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"Procédé pour l'obtention d'acide3 stëroïde-17-carboxyliquea/'
La présente invention concerne un procédé permettant d'obtenir de façon avantageuse des acides stéroide-17-carboxy- liques. Ce procédé consiste à dégrader la chaîne latérale des
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..2a'2-21-oxaholadines par oxydation pour obtenir l'étio- acide correspondant.
On obtient les ,C 2C'23-21-oxycholadines servant de matières de départ, par exemple en traitant les # 20;23-21-
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halogène-choladiènes par des agents au moyen desquels un atome d'halogène en liaison aliphatique est remplacé par un
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groupe oxhydrile libre. Les '-21-halogene-choladlènes eux-mêmes peuvent être préparés de facon simple, de manière connue, par exemple en faisant agir du N-bromosuccinimide sur les composés # 20;23-choladiéniques correspondants, dans du tétrachlorure de carbone, avec exposition à la lumière, et ils peuvent être de n'importe quelle configuration stérique.
Ils contiennent dans la chaîne latérale des liaisons doubles conjuguées entre atomes de carbone et sont sans cela saturés ou non saturés, par exemple en position 4; 5; 7; 9; 11; 14 et/ou 16. En plus de l'atome d'halogène en position 21, ils peuvent contepir d'autres substituants quelconques, notamment des groupes oxhydriles, des groupes acyl-oxy, alcoxy, et/ou des groupes cétoniques, par exemple en position 3; 7; 11 et,'ou 12. des atomes d'halogène par exemple en position 4 ; ou 6, ainsi que des groupes aryles ou alcoyles, par exemple en posi- tion 24.
Le mode de préparation mentionné ci-dessus des
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. '23-2ï-oaychoîadiènes, peut avoir lieu de différentes tapons.
20 ;23 On transforme par exemple directement les # 20;23-21- halogène-choladiènes en composés 21-oxhydrilés, au moyen d'agents hydrolysants, par exemple de solvants aqueux, c'est- à-dire de mélanges d'eau et de solvants organiques inertes,
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tels que l'acétone diluée ou le dioxane dilué.
On peut aussi tout d'abord transformer les composés 21-halogénés en composés 21-oxhydrilés estérifiés, au moyen d'agents permettant de transformer un ester en ester d'un autre acide, par exemple au moyen de sels d'acides carboxyliques ou d'acides sulfoniques, par exemple d'acétates, de propionates, de benzoates, de méthane-sulfonates, de toluène-sufonates, ou bien en composés 21-oxhydrilés éthérifiés, au moyen d'agents éthérlfiants, par exemple au moyen d'alcools ou de phénols, tels que le méthanol, l'éthanol, l'alcool benzylique, le glucose tétra-acylé ou le lactose hepta-acylé, ou au moyen d'alcoolates ou de phénolates appropriés.
Les esters ou les éthers en position 21 sont en- suite transformés en composés 21-oxhydrilés libres, au meyen d'agents hydrolysants, par exemple au moyen de réactifs alcalins ou acides.
Ces transformations se font en général facilement par suite de la grande capacité de réaction des substituants en position 21, soit à température ordinaire, soit a chaud. Lors- qu'on fait agir des solvants aqueux, des alcools ou des phénols sur les halogénures en position 21, on peut ajouter des agents permettant de fixer les acides pour éliminer l'hydracide nalo- géné qui se forme, par exemple dea solutions ou des suspension de carbonates métalliques ou d'hydroxydes métalliques, par exemple de carbonates ou d'hydroxydes de métaux alcalino- terreux, de métaux alcalins ou d'argent.
Le traitement par les
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agents permettant de transformer un ester en un ester d'un autre acide a lieu en suspension ou en solution, par exemple dans les acides carboxyliques correspondants, le cas échéant au moyen d'anhydrides d'acides, en présence de solvants ou de diluants organiques, par exemple aqueux-organiques ou inertes.
On fait aussi réagir d'une façon analogue les alcoolates ou le*} phénolates en solution, notamment dans l'alcool correspon- dant, ou en suspension, par exemple dans un solvant inerte.
On % constaté qu'il se forme probablement au cours 20 ;23 de cette opération, en plus des #20;23-21-oxy-choladiènes et de leurs esters, des composés isomères pouvant être retrans- formés, par traitement au moyen d'agents isomérisants, par exemple par chauffage avec de l'acide acétique aqueux en #20;23-21-oxy-choladiènes ci-dessus et en leurs esters. On peut aussi empêcher en bonne partie que des composés isomères ne se forment par un choix approprié des diluants employés, par exemple en faisant réagir les 21-halogène-choladiènes avec de l'acétate de potassium dans de l'acétone.
La chaîne latérale diénique des composés 21-oxhydrilés définis ci-dessus est dégradée, suivant le présent procédé, par des oxydants, de façon à donner des étio-acides. On men- tionnera ici en particulier par exemple l'oxydation par un composé du chrome hexavalent, par exemple par l'acide chromique, ou par un permanganate, ainsi que l'ozonisation et la scission oxydante des ozonides, l'action de peroxydes tels que l'acide
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perbenzoique. le monoperacide phtalique, ou l'eau oxygénée, avantageusement en présence de tétroxyde d'osmium, ainsi que la scission par l'acide chromique ou le permanganate des glycols formés par hydrolyse de noyaux époxy ou par addition directe de deux groupes oxhydriles à chacune des doubles liai- sons des composés initiaux.
Pour cette oxydation, il convient que les liaisons
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doubles du noyau cyciopentanopolyhydrophénanthrniqae soient protégées par exemple au moyen d'un halogène ou d'un hydracide halogéné, lorsqu'une protection de ce genre n'est pas rendue superflue par les propriétés particulières au système non saturé, par exemple pour une liaison double avec un groupe cétonique en position ou une liaison double en position 11, 12. On peut en outre protéger les substituants oxydables, par exemple les groupes oxhydriles en liaison nucléaire, d'une manière en elle-même connue, par exemple par estérification ou éthérification, puis le cas échéant les transformer en groupes libres, partiellement ou en totalité, après oxydation, par exemple par action d'agents hydrolysants.
Toutefois, si l'on désire qu'une transformation de groupes carbinoliques libres, en liaison nucléaire.en groupes cétoniques ait lieu, on peut l'effectuer de manière en elle-même connue, en même temps que la dégradation par oxydation de la chaîne latérale, ou par une réaction particulière, notamment par action d'agents oxydants ou déshydrogénants. Comme agents oxydants, on peut
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aussi employer ici par exemple l'acide chromique, les perman- ganates, etc., et comme agents déshydrogénants notamment les alcoolates ou les phénolates métalliques et les composés carbonylés (échange des degrés d'oxydation) ou par exemple des Doudres métalliques avec action simultanée de la chaleur et du vide.
Les liaisons doubles entre atomes de carbone nucléaires éventuellement présentes sont également protégées le cas échéant, de la façon indiquée, pour l'oxydation de groupes carbinoliques en liaison mucléaire.
En outre, avant ou après l'oxydation, tous les groupes oxhydriles estérifiés ou éthérifiés présents, ou une partie seulement de ces groupes, peuvent être mis en liberté ou scindés avec formation de liaisons doubles entre atomes de carbone. Ceci a lieu par exemple pour les groupes oxhydriles acylés et éthérifiés, par l'action d'agents hydrolysants tels que les réactifs alcalins ou acides, ou par voie thermique, pour les esters d'hydracides halogénés par l'action d'agents alcalins. de sels d'acides carboxyliques, ou d'amines tertiaires, et, pour les esters d'acides sulfoniques, au moyen d'amines tertiaires ou par voie thermique.
Enfin, il est également possible, avant ou après oxydation, de convertir les groupes oxhydriles libres fixés au noyau, au moyen d'agents escérifiants ou éthérifiants. C'est ainsi par exemple que l'on peut obtenir de façon en elle-même connue, des dérivés acyles, par exemple des acétates, des
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propionates, des benzoates ou des esters d'acides anthraquinone- carboxyliques et d'acide sulfoniques, tels que les méthylsul- fonates ou des p-toluènesufonates, des esters de l'acide car- bonique tels que les carbonates d'alcoyles , ou d'autre part des éthers, tels que les éthers méthyliques, éthyliques ou triphénylméthyliques, les glucosides,etc.
Les produits obtenus par le présent procédé peuvent être séparés et purifiés comme d'habitude, par exemple par recristallisation., transformation en leurs esters et par chromatographie, sublimation.saponification partielle, trans- formation en leurs sels et utilisation de leur différence de solubilité ou, s'ils contiennent des groupes cétoniques, par conversion au moyen de réactifs des cétones. Les produits obtenus par le présent procédé, produits qui sont des acides saturés et des acides non saturés du type de l'acide étio- cholanique, sont des produira intermédiaires précieux pour la préparation de médicaments, notamment de l'hormone du corps jaune et des hormones cortico-surrénales.
Le nouveau procédé de dégradation de la chaîne latérale de la présente invention permet d'éliminer directement au moins quatre atomes de carbone de la chaîne latérale, par une réaction claire et avec un bon rendement. C'est la meilleure transition entre les acides biliaires et les étio-acides.
Les exemples suivants feront mieux comprendre la présente invention sans toutefois la limiter. Sauf mention
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spéciale les quantités indiquées s'entendent en poids.
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¯¯Exeg!:..¯1¯¯- 20-25
Pour préparer le produit initial #23;23-3,12- diacétoxy-21-oxy-24,24-diphénylcholadiène, on prend 3 parties
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de ., 1,0'23-3,12-diacétoxg-21-bromo-24,24-diphénylcholadiéne pouvant âtre obtenu par l'action de N-bromosuccinimide sur le
20 ;23
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.l.U'23-t.12-diacétoxg-24,2+-diphény3-choladiène dans le tétrachlorure de carbone, avec exposition à la lumière, et on les chauffe au bain-marie, pendant deux heures, avec 10 parties d'eau, 90 parties en volume d'acétone et 3 parties de carbonate de calcium. On évapore l'acétone de la solution.dans le vide, on agite avec de l'éther la suspension aqueuse obtenue, on lave la solution éthérée à l'acide chlorhydrique étendu et à l'eau,
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on la sèche et on évapore l'éther.
Le -3-L2-dlacétoxy- 2i-oxy-P4.24-diphényl-chnladiéne cristallise dans le méthanol en aiguilles laineuses, fondant à 123 - 125 C, se solidifiant de nouveau et fondant finalement à 167 - 169 C.
On dissout à froid 2 parties de ce composé dans 50 parties en volume d'acide acétique à 90% et on ajoute à 15 C une solution de 1,5 partie de trioxyde de chrome dans 20 parties en volume d'acide acétique à 90%. Après avoir abandonné le mélange réactionnel pendant 15 heures à lui-même,on le refroidit, puis on décompose avec précaution, par une solution de bisulfite de sodium, l'acide chromique qui n'a pas réagi et on concentre la solution dans le vide en ajoutant encore de l'eau à
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plusieurs reprises. On extrait la suspension aqueuse avec un mélange d'éther et de chloroforme (4:1), on lave l'extrait à l'eau, puis on extrait les acides de la solution dans l'éther et le chloroforme au moyen d'une solution diluee de carbonate de sodium.
On acidifie les solutions de carbonate de sodium réunies avec de l'acide chlorhydrique et on extrait à l'éther.
On lave la solution éthérée a l'eau, on la sèche et on évapore l'éther. L'acide 3,12-diacétoxy-étio-cholanique connu cristallise dans un mélange d'éther et de pentane. Il fond à 196 - 198 C.
Pour le purifier on le méthyle, de préférence dans de l'éther, avec une solution de diazométhane en excès, puis on recristallise dans du méthanol aqueux l'ester méthylique obtenu de l'acide
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3j.l2"diacétoxy"étio-cholanique. Il fond alors à 149 - 150 00.
Exem le 2a On dissout 8 parties de .,Uy 23a3,12, 21-trioxy- 24,2-diphényl--choladine dans 100 parties en volume d'acide acétique à 90%. on ajoute à cette solution une solution de 5 parties de trioxyde de chrome dans 50 parties en volume d'acide acétique à 90% et on laisse reposer à 15 pendant 8 heures. On décompose ensuite avec préceution, en refroidissant, l'acide chromique qui n'a pas réagi, en ajoutant une faible quantité d'une solution de bisulfite de sodium, puis on con- centre la solution dans le vide en ajoutant de l'eau à plusieurs reprises et l'on extrait la suspension aqueuse restante avec un mélange d'éther et de chloroforme (4;1). Un lave la solution
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d'éther et de chloroforme avec de l'eau et on extrait avec une solution étendue de carbonate de sodium.
On acidifie les solutions de carbonate de sodium avec de l'acide chlorhydrique et on les extrait à l'étner. On lave ensuite la solution éthérée à l'eau, on la sèche et on la concentre. L'acide 312-dicéto-étio-cholanique connu cristallise peu à peu du résidu. Après recristallisation dans l'éther, il fond à 176 - 177 C.
Par traitement de ce composé avec du diazométhane dans un mélange de benzène et d'éther, on obtient l'ester méthylique de l'acide 3,12-dicéto-étio-cholanique qui, recri- stallisé au moyen d'acétone et d'éther, fond à 169 - 171 C.
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Le h.2'23-3,:2.21-trioxy-2,2-diphényl-choladièn: employé comme produit initial dans cet exemple peut être pré- paré par exemple de la façon suivante
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On chauffe 10 parties de .r.20'23-3,12-diacétoxy-21bromo-24,24-diphényl-eholadiène et 10 parties d'acétate de potassium anhydre avec 100 parties en volume d'acide acétique eristallisable, au bain-marie bouillant, pendant deux heures, dans un récipient avec une fermeture au chlorure de calcium.
On évapore ensuite la solution claire dans le vide, on ajoute de l'eau au résidu et on extrait à l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau. on la sèche et on évapore l'éther. On recristallise le résidu dans un mélange d'acétone et de mthanol
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et on obtient ainsi le éE,-5,12,21-triacétoxy-24,24-ài- phényl-choladiène, qui fond à 175 - 177 C.
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On évapore ensuite les eaux-mères dont il ne se sépare plus de cristaux, on chauffe le résidu au bain-marie, pendant une heure, dans 50 parties en volume d'acide acétique à 80% et on continuele traitement comme on l'a indiqué ci-
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dessus. Une nouvelle quantité de OQ . " p*X "-3,12,21-triacétoxy- 24 24.diphénvl-choiaàiène cristallise dans un mélange d'un peu d'acétone et de méthanol. On traite ensuite par de l'acide acétique à 80%, comme ci-dessus, le résidu des eaux-mères qui ne cristallisent plus, jusqu'à ce qu'il ne se produise plus de cristallisation par ce traitement.
On obtient aussi le même composé par exemple en
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chauffant à l'ébullition 10 parties de r f''23-3.12-diacétoxy- 21-bromo-24,24-diphényl-eholadiène et 20 parties d'acétate de potassium anhydre, dans 200 parties en volume d'acétone, au réfrigérant à reflux, pendant 6 heures, dans un récipient avec au chlorure de calcium une fermeture/' Le traitement du mélange réactionnel est ensuite effectué comme pour la conversion dans l'acide acétique cri- stallisable.
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A 10 parties de . 2U' 23-3,12, 2î-triacétoxy-2+9 2+- diphényl-choladiène dans 90 parties en volume de méthanol et 10 parties en volume de benzène, on ajoute 3 parties d'hydroxyde de potassium et un peu d'eau et on chauffe au bain-marie, au reflux, pendant une heure. On évapore la solution réactionnelle dans le vide, après avoir ajouté un peu d'eau, on extrait la suspension aqueuse aven de l'éther, on lave la solution
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éthérée avec de l'eau, on la sèche, on évapore l'éther et on
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obtient un résidu qui est le '23-3,12,21-trioxp-24,2+- diphényl-choladiène.
Exemple 5.
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On prend 10 parties de 20'23-3-céto-12-acétoxp- 2l-bromo-24 24-diphényl-choladiane que l'on peut obtenir en faisant agir du N-bromosuceinimide sur le .d..20'23-3-céto-12- acétoxy-24,24-diphényl-choladiène dans du tétrachlorure de carbone, avec exposition à la lumière, et on les chauffe au bain-marie, au réfrigérant à reflux, pendant deux heures, avec 180 partiesn volume d'acétone, 20 parties d'eau et 3 parties de carbonate de calcium. On concentre la suspension dans le vide, on l'extrait à l'éther on lave la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis de l'eau, on la sèche et on évapore l'éther.
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On dissout à U le f 2U'23-3-céto-12-acétoxp-21-oxy- ?4,24-diphényl-choladiéne obtenu dans 50 parties en volume de chlorure d'éthylène et 100 parties en volume d'acide acétique à 90%, on ajoute 4,2 parties de trioxyde de chrome et on laisse reposer à 0 pendant 20 heures. On décompose ensuite avec précaution l'excès d'acide chromique avec un peu d'une solution de bisulfite de sodium et on concentre la solution dans le vide en ajoutant de l'eau à plusieurs reprises. On extrait la suspension aqueuse avec un mélange d'éther et de chloroforme (4:1),on lave la solution dans l'éther et le chloroforme avec
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de l'eau et on l'extrait avec une solution diluée de carbonate de sodium.
Les solutions de carbonate de sodium sont acidifiées avec de l'acide sulfurique et extraites à l'éther. On lave les solutions éthérées à l'eau, on les sèche et on évapore l'éther.
L'acide 3-céto-12-acétoxy-étio-cholanique ainsi obtenu est transformé de préférence en son ester méthylique avec du diazo- méthane, et on recristiallise l'ester au moyen d'éther et d'éther de pétrole. L'ester méthylique de l'acide 3-céto-12- acétoxy-étio-cholanique ainsi obtenu fond à 95 -96 C.
Exemple 4.
Pour préparer le produit initial utilisé dans cet exemple, on procède par exemple de la façon suivante :
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Le .-' 20 23-3-céto-21-.bromo-24, 2F-diphényl-chola- triène obtenu de manière connue, par action de N-bromo-succini-
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mide sur 10 parties de * " "-.3-céto-24,24-dlphényl-chola- briène, dans du tétrachlorure de carbone, avec exposition à la lumière, est chauffé au bain marie pendant 6 heures, avec 20 parties d'acétate de potassium sec, dans 100 parties en volume d'acétone. On concentre ensuite la suspension dans le vide on ajoute de l'eau au résidu et on extrait à l'éther.
On lave la solution éthérée à l'eau, on la sèche et on évapore l'éther.
On dissout 5 parties de ce #4,20,23-3-céto-21-
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acétoxy-24.24-diphényl-cholatriêne dans 10 parties en volume de méthanol et 10 parties en volume de benzène, on ajoute une
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solution de 2 parties de carbonate de potassium dans un peu d'eau et on chauffe au bain-marie, au reflux, pendant une heure.
On concentre ensuite la solution dans le vide, après avoir ajouté de lteau, on extrait à l'éther la solution aqueuse ob- tenue, on lave lsolution éthérée à l'eau, on la sèche et on
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évapore l'éther. On obtient ainsi le ,'20'33-céto-27.-oay-- 24,24-diphényl-cholatriéne.
On peut aussi obtenir le même composé directement à partir de ,, ' 20, 23-3-céto-21-bromo-2, 24-diphényl-cho.a- triéne de la façon suivante. On dissout 20 parties de ce composé dans 180 parties en volume d'acétone (ou de dioxane) et 20 parties d'eau, on ajoute 10 parties de carbonate de calcium et on chauffe au bain.-marie au reflux, pendant 2 heures. On évapore ensuite dans le vide, après avoir ajouté de l'eau,'on extrait à l'éther, on lave la solution éthérée à l'acide chlor- hydrique, puis à l'eau, on la sèche et on évapore l'éther; on
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obtient ainsi le même '20'23-3-cêto-21-oxy--2,24-diphényl- cholatriène.
On reprend ensuite le composé 21 oxhydrilé obtenu ainsi d'une façon ou de l'autre, on le dissout dans 50 parties en volume de chlorure d'éthylène et 50 parties en volume d'acide acétique à 90%, on ajoute à -5 une solution de 3 parties de trioxyde de chrome dans 50 parties en volume d'acide acétique à 90% et on laisse reposer à 0 CI pendant 20 heures. On décompose l'excès d'acide chromique avec précaution, en
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refroidissant, au moyen d'une solution de bisulfite de sodium, et on concentre la solution dans le vide en ajoutant de l'eau à plusieurs reprises.. On extrait la solution aqueuse avec un mélange d'éther et de chloroforme (4:1) et on lave la solution dans l'éther et le chloroforme avec de l'eau.
On extrait ensuite les acides par une solution diluée de carbonate de sodium. On extrait à l'éther les solutions de carbonate de aodium acidifiées avec de l'acide chlorhydrique, on lave les solutions éthérées à l'eau, on les sèche et on évapore l'éther.
Après recristallisation dans un peu d'acétone et d'éther,
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l'acide b 4- -;-céto-étio-cholanique fond à 237 - 240 0 C. La méthylation par le diazométhane donne son ester méthylique qui, recristallisé dans le méthanol, fond à 129 - 131 C.
Exemple 5¯.,
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10 parties de '-3--a.cétoxy-5-chloro--2l-bromo-' 24,24-dîphénr,l-choladiêne obtenu defmanière connue, par exemple 20 ;23 en faisant agir du N-bromosuccinimide sur le #20;23-3-acétoxy-
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5--chloro-24"24--diphényl-ehol ine, dans du tétrachlorure de carbone, avec exposition à la lumière, sont dissoutes dans 300 parties en volume d'acétonej on ajoute ensuite 30 parties d'eau et 10 parties de carbonate de calcium, puis on chauffe le mélange au bain-marie pendant une heure. On dilue la suspension avec de l'eau, on la concentre dans le vide et on extrait à l'éther. On lave la solution éthérée à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau, on la sèche et on évapore l'éther.
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On dissout le . 20'23-3-acétoxy-5-chloro-21-oxy- 2,2-diphényl-choladine ainsi obtenu dans 50 parties en volume de chlorure d'éthylène et 100 parties en volume d'acide acétique et on oxyde à 0 , pendant 20 heures, avec une solution de 5 parties de trioxyde de chrome dans 10 parties d'eau. On traite le mélange d'oxydation comme on l'a indiqué dans les exemples précédents.
L'acide 3-acétoxY-5-chloro-étio-cholanique obtenu est ensuite chauffé au bain-marie, au reflux, pendant une heure, avec une solution de 3,5 parties d'hydroxyde de potassium dans 100 parties en volume d'éthanol. un ajoute ensuite de l'eau à la solution, on la concentre dans le vide, on l'acidifie à l'acide chlorhydrique, on essore le précipité, on le lave avec de l'eau et un peu d'acétone et on recristallise
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dans du dioxane. L'acide /->5-3-oxy-étio-cholanique obtenu fond à 2800 C. Il peut être transformé en son ester méthylique par traitement avec du diazométhane. Cet ester cristallise dans le méthanol en aiguilles fondant à 178 - 180 C .
Exemple6.
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3 parties de .1. 0' 25-3-11-dicéto-21-bromo-2+, 24- diphényl-choladiène obtenu de manière connue, par exemple en faisant agir du N-bromosuccinimide sur le #20;23-3,11-dicéto-
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2, 2--diphényï-chOiadi;ne dans du tétrachlorure de carbone, avec exposition à la lumière.. sont dissoutes dans 50 parties en volume d'un mélange d'acétone et d'eau (9:1) et on chauffe au bain-marie, au reflux, pendant une heure et demie, avec 2,5
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parties de carbonate de calcium. On ajoute un peu d'eau à la suspension on la concentre dans le vide, on l'extrait avec un mélange d'éther et de chloroforme (4:1), on lave la solution dans l'éther et le chloroforme à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau, on la sèche et on évapore l'éther.
On dissout le résidu, qui est le #20;23-3-11-dicéto-
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21-oxy-24,24-diphényl-eholadiêne, dans 25 parties en volume de chlorure d'éthylène et 50 parties en volume diacide acétique, on ajoute à -5 une solution de 1,7 partie de trioxyde de chrome dans 5 parties d'eau et on laisse reposer à 0 pendant 15 heures. On termine le traitement du mélange d'oxydation somme on l'a décrit dans les exemples précédents. On traite
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l'acide 3r11-dicéto-ëtio-cholanique ainsi obtenu, pendant 10 minutes, avec un excès d'une solution éthérée de diazométhane.
On lave ensuite avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution diluée de carbonate de sodium, puis de l'eau, on sèche et l'on concentre. Lorsqu'on laisse reposer, l'ester
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méthylique de l'acide 3,11-dicéto-étio-choianique se sépare à l'état cristallin. Il fond à 185 C.
Exemple 7.
On transforme 10 parties de #20;23-3-acétoxy-
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,3,24diphény.aßlo-choladine, au moyen de bromo-succinimide, de manière connue, en 20;23-3-acétoxy-21-bromo-24,24- diphénylallo-cholad1ène.dans du tétrachlorure de carbone, avec exposition à la lumière. On fait bouillir ce composé pendant
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deux heures, au reflux, au bain-marié, dans 100 parties en volume d'un mélange d'acétone et d'eau (9:1) avec 10 parties de carbonate de calcium.
On traite ensuite la suspension obtenue comme on l'a décrit dans les exemples précédents et
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l'on obtient le .0'23-3-acétoay--21-oxym2,2-diphényl-allo- @
On dissout ce dernier dans 50 parties en volume de chlorure d'éthylène et 100 parties en volume d'acide acétique, on ajoute à -5 une solution de 6,1 parties de trioxyde de chrome dans 10 parties d'eau et on laisse reposer à 0 pendant 20 heures. On termine également le traitement du mélange d'oxydation comme on l'a décrit dans les exemples
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précédents. L'acide 3-acétoxy--étio-allo-cho"Lanique cristallise lorsque le résidu est recouvert avec de l'éther;il fond à 245 -247 C.
On le traite par une solution éthérée de diazo- méthane en excès, on lave la solution au bout de 10 minutes avec de l'acide chlorhydrique dilué, evec de l'eau, avec une solution diluée de carbonate de sodium, puis avec de l'eau, on sèche et l'on concentre. L'ester méthylique de l'acide
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3Tacétoxy-étio-aî.io-choîanique cristallise dans le méthanol et fond à 143 - 1440 C.
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"Process for obtaining steroid-17-carboxylic acid3 / '
The present invention relates to a process for advantageously obtaining steroid-17-carboxylic acids. This process consists of degrading the side chain of
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..2a'2-21-oxaholadines by oxidation to obtain the corresponding etioacid.
The, C 2C'23-21-oxycholadines serving as starting materials are obtained, for example by treating # 20; 23-21-
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halogen-choladienes by agents by means of which an aliphatically bonded halogen atom is replaced by a
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free oxhydril group. The '-21-halogen-choladlenes themselves can be prepared in a simple way, in a known manner, for example by causing N-bromosuccinimide to act on the corresponding # 20; 23-choladienic compounds, in carbon tetrachloride, with exposure in the light, and they can be of any steric configuration.
They contain in the side chain conjugated double bonds between carbon atoms and are otherwise saturated or unsaturated, for example in position 4; 5; 7; 9; 11; 14 and / or 16. In addition to the halogen atom in position 21, they may contain any other substituents, in particular oxhydril groups, acyl-oxy groups, alkoxy, and / or ketone groups, for example. in position 3; 7; 11 and, 'or 12. halogen atoms, for example in position 4; or 6, as well as aryl or alkyl groups, for example in position 24.
The method of preparation mentioned above of
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. '23 -2ï-oaychoîadiènes, can take place from different tapons.
20; 23 For example, # 20; 23-21-halogen-choladienes are converted directly into 21-oxhydril compounds, by means of hydrolysing agents, for example aqueous solvents, i.e. water mixtures and inert organic solvents,
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such as dilute acetone or dilute dioxane.
It is also possible first of all to convert the 21-halogenated compounds into esterified 21-oxhydril compounds, by means of agents which make it possible to convert an ester into an ester of another acid, for example by means of salts of carboxylic acids or of d 'sulfonic acids, for example of acetates, of propionates, of benzoates, of methanesulfonates, of toluene-sulfonates, or in etherified 21-oxhydril compounds, by means of etherlfying agents, for example by means of alcohols or phenols, such as methanol, ethanol, benzyl alcohol, tetra-acylated glucose or hepta-acylated lactose, or by means of suitable alcoholates or phenolates.
The esters or ethers in position 21 are then converted into free 21-oxhydril compounds, by means of hydrolysing agents, for example by means of alkaline or acid reagents.
These transformations are generally easily carried out owing to the great reactivity of the substituents in position 21, either at room temperature or under heat. When aqueous solvents, alcohols or phenols are made to act on the halides at position 21, acid binding agents can be added to remove the nalogenous hydracid which forms, for example from solutions or suspensions of metal carbonates or metal hydroxides, for example carbonates or hydroxides of alkaline earth metals, alkali metals or silver.
Treatment with
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agents for converting an ester into an ester of another acid takes place in suspension or in solution, for example in the corresponding carboxylic acids, optionally by means of acid anhydrides, in the presence of organic solvents or diluents , for example aqueous-organic or inert.
Alcoholates or phenolates are also reacted in an analogous manner in solution, in particular in the corresponding alcohol, or in suspension, for example in an inert solvent.
It has been found that probably during 20; 23 of this operation, in addition to # 20; 23-21-oxy-choladienes and their esters, isomeric compounds which can be retransformed are formed by treatment with Isomerizing agents, for example by heating with aqueous acetic acid C # 20; 23-21-oxy-choladienes above and their esters. The formation of isomeric compounds can also be largely prevented by an appropriate choice of the diluents employed, for example by reacting the 21-halogen-choladienes with potassium acetate in acetone.
The diene side chain of the 21-oxhydril compounds defined above is degraded, according to the present process, by oxidants, so as to give etio-acids. Mention will be made here in particular, for example, of the oxidation by a hexavalent chromium compound, for example by chromic acid, or by a permanganate, as well as the ozonization and the oxidative scission of ozonides, the action of peroxides such as than acid
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perbenzoic. phthalic monoperacid, or hydrogen peroxide, advantageously in the presence of osmium tetroxide, as well as the cleavage by chromic acid or permanganate of the glycols formed by hydrolysis of epoxy rings or by direct addition of two oxhydril groups to each of the double bonds of the initial compounds.
For this oxidation, the bonds
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doubles of the cyciopentanopolyhydrophénanthrniqae ring are protected, for example by means of a halogen or a halogenated hydracid, when such protection is not made superfluous by the properties peculiar to the unsaturated system, for example for a double bond with a ketone group in position or a double bond in position 11, 12. It is also possible to protect the oxidizable substituents, for example the oxhydril groups in nuclear bond, in a manner known per se, for example by esterification or etherification, then optionally converting them into free groups, partially or in full, after oxidation, for example by the action of hydrolysing agents.
However, if it is desired that a transformation of free, nuclear-bonded carbinolic groups into ketone groups takes place, it can be carried out in a manner known per se, at the same time as the oxidative degradation of the chain. lateral, or by a particular reaction, in particular by the action of oxidizing or dehydrogenating agents. As oxidizing agents, one can
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also use here for example chromic acid, permanganates, etc., and as dehydrogenating agents in particular metal alcoholates or phenolates and carbonyl compounds (exchange of oxidation degrees) or for example metal powders with simultaneous action heat and vacuum.
Double bonds between nuclear carbon atoms which may be present are also protected, where appropriate, as indicated, for the oxidation of carbinolic groups in a muclear bond.
Furthermore, before or after the oxidation, all esterified or etherified oxhydril groups present, or only a part of these groups, can be liberated or cleaved with formation of double bonds between carbon atoms. This takes place, for example, for acylated and etherified oxhydril groups, by the action of hydrolysing agents such as alkaline or acidic reagents, or thermally, for esters of halogenated hydracids by the action of alkaline agents. of salts of carboxylic acids, or of tertiary amines, and, for esters of sulfonic acids, by means of tertiary amines or by thermal route.
Finally, it is also possible, before or after oxidation, to convert the free oxhydril groups attached to the nucleus, by means of escifying or etherifying agents. Thus, for example, it is possible to obtain, in a manner known per se, acyl derivatives, for example acetates,
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propionates, benzoates or esters of anthraquinone-carboxylic acids and sulfonic acids, such as methylsulfonates or p-toluenesufonates, esters of carbonic acid such as alkyl carbonates, or d on the other hand ethers, such as methyl, ethyl or triphenylmethyl ethers, glucosides, etc.
The products obtained by the present process can be separated and purified as usual, for example by recrystallization, transformation into their esters and by chromatography, sublimation, partial saponification, transformation into their salts and use of their difference in solubility or , if they contain ketone groups, by conversion with ketone reagents. The products obtained by the present process, which are saturated acids and unsaturated acids of the etiocholanic acid type, are valuable intermediates for the preparation of medicaments, especially of the yellow body hormone and adrenal cortex hormones.
The novel side chain degradation process of the present invention allows at least four carbon atoms to be removed from the side chain directly, through a clear reaction and in good yield. It is the best transition between bile acids and etio acids.
The following examples will make the present invention better understood without, however, limiting it. Unless mentioned
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special quantities indicated are by weight.
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¯¯Exeg!: .. ¯1¯¯- 20-25
To prepare the initial product # 23; 23-3,12-diacetoxy-21-oxy-24,24-diphenylcholadiene, we take 3 parts
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de., 1,0'23-3,12-diacetoxg-21-bromo-24,24-diphenylcholadiene which can be obtained by the action of N-bromosuccinimide on the
20; 23
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.l.U'23-t.12-diacetoxg-24,2 + -dipheny3-choladiene in carbon tetrachloride, with exposure to light, and heated in a water bath, for two hours, with 10 parts of water, 90 parts by volume of acetone and 3 parts of calcium carbonate. The acetone is evaporated from the solution. In a vacuum, the aqueous suspension obtained is stirred with ether, the ethereal solution is washed with extended hydrochloric acid and with water,
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it is dried and the ether is evaporated off.
-3-L2-dlacetoxy-2-oxy-P4.24-diphenyl-chloridene crystallizes in methanol in woolly needles, melting at 123 - 125 C, solidifying again and finally melting at 167 - 169 C.
2 parts of this compound are dissolved in 50 parts by volume of 90% acetic acid and a solution of 1.5 parts of chromium trioxide in 20 parts by volume of 90% acetic acid is added at 15 ° C. . After leaving the reaction mixture for 15 hours on its own, it is cooled, then the unreacted chromic acid is carefully decomposed with a solution of sodium bisulfite and the solution is concentrated in vacuo. adding more water to
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many times. The aqueous suspension is extracted with a mixture of ether and chloroform (4: 1), the extract is washed with water, then the acids are extracted from the solution in ether and chloroform with a dilute sodium carbonate solution.
The combined sodium carbonate solutions are acidified with hydrochloric acid and extracted with ether.
The ethereal solution is washed with water, dried and the ether evaporated. The known 3,12-diacetoxy-etio-cholanic acid crystallizes from a mixture of ether and pentane. It melts at 196 - 198 C.
To purify it, it is methylated, preferably in ether, with an excess diazomethane solution, then the methyl ester obtained from the acid is recrystallized from aqueous methanol.
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3j.12 etio-cholanic "diacetoxy". It then melts at 149 - 150 00.
Example 2a 8 parts of., Uy 23a3,12,21-trioxy-24,2-diphenylcholadine are dissolved in 100 parts by volume of 90% acetic acid. To this solution is added a solution of 5 parts of chromium trioxide in 50 parts by volume of 90% acetic acid and the mixture is left to stand at 15 for 8 hours. The unreacted chromic acid is then precutively decomposed with cooling, adding a small amount of sodium bisulphite solution, then the solution is concentrated in vacuum by adding water. several times and the remaining aqueous suspension is extracted with a mixture of ether and chloroform (4; 1). Wash the solution
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ether and chloroform with water and extracted with an extensive solution of sodium carbonate.
The sodium carbonate solutions are acidified with hydrochloric acid and extracted with ether. The ethereal solution is then washed with water, dried and concentrated. The known 312-diketo-etio-cholanic acid gradually crystallizes from the residue. After recrystallization from ether, it melts at 176 - 177 C.
By treatment of this compound with diazomethane in a mixture of benzene and ether, the methyl ester of 3,12-diketo-etio-cholanic acid is obtained which, recrystallized by means of acetone and ether, melts at 169 - 171 C.
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The h.2'23-3: 2.21-trioxy-2,2-diphenyl-choladien: used as the initial product in this example can be prepared for example in the following way
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10 parts of .r.20'23-3,12-diacetoxy-21bromo-24,24-diphenyl-eholadiene and 10 parts of anhydrous potassium acetate are heated with 100 parts by volume of eristallizable acetic acid, in a bath. Boiling water for two hours in a container with a calcium chloride closure.
The clear solution is then evaporated in vacuo, water is added to the residue and extracted with ether. The ethereal solution is washed with water. it is dried and the ether is evaporated off. The residue is recrystallized from a mixture of acetone and methanol.
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and thus obtained eE, -5,12,21-triacetoxy-24,24-α-phenyl-choladiene, which melts at 175 - 177 C.
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The mother liquors are then evaporated from which no more crystals separate, the residue is heated in a water bath for one hour in 50 parts by volume of 80% acetic acid and the treatment is continued as described above. shown below
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above. A new amount of OQ. "p * X" -3,12,21-triacetoxy-24 24.diphenvl-choiaàiene crystallizes from a mixture of a little acetone and methanol. The residue of the mother liquors which no longer crystallize is then treated with 80% acetic acid, as above, until no further crystallization takes place by this treatment.
The same compound is also obtained, for example by
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heating to boiling 10 parts of r f''23-3.12-diacetoxy-21-bromo-24,24-diphenyl-eholadiene and 20 parts of anhydrous potassium acetate, in 200 parts by volume of acetone, in the condenser at reflux for 6 hours in a vessel with a calcium chloride closure. Work-up of the reaction mixture is then carried out as for the conversion into crystallizable acetic acid.
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Has 10 parts of. 2U '23-3,12, 2î-triacetoxy-2 + 9 2 + - diphenyl-choladiene in 90 parts by volume of methanol and 10 parts by volume of benzene, 3 parts of potassium hydroxide and a little of water and heated in a water bath at reflux for one hour. The reaction solution is evaporated in vacuo, after adding a little water, the aqueous suspension is extracted with ether, the solution is washed.
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ethereal with water, we dry it, we evaporate the ether and we
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obtains a residue which is '23 -3,12,21-trioxp-24,2 + - diphenyl-choladiene.
Example 5.
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We take 10 parts of 20'23-3-keto-12-acetoxp-2l-bromo-24 24-diphenyl-choladiane which can be obtained by causing N-bromosuceinimide to act on .d..20'23- 3-keto-12-acetoxy-24,24-diphenyl-choladiene in carbon tetrachloride, with exposure to light, and heated in a water bath, in reflux condenser, for two hours, with 180 parts by volume of acetone, 20 parts water and 3 parts calcium carbonate. The suspension is concentrated in vacuo, extracted with ether, the ethereal solution washed with dilute hydrochloric acid, then with water, dried and the ether evaporated.
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Is dissolved in U 2U'23-3-keto-12-acetoxp-21-oxy-? 4,24-diphenyl-choladiene obtained in 50 parts by volume of ethylene chloride and 100 parts by volume of acetic acid at 90%, 4.2 parts of chromium trioxide are added and the mixture is left to stand at 0 for 20 hours. The excess chromic acid is then carefully decomposed with a little sodium bisulfite solution and the solution is concentrated in vacuo by adding water several times. The aqueous suspension is extracted with a mixture of ether and chloroform (4: 1), the solution in ether and chloroform is washed with
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water and extracted with dilute sodium carbonate solution.
The sodium carbonate solutions are acidified with sulfuric acid and extracted with ether. The ethereal solutions are washed with water, dried and the ether evaporated.
The 3-keto-12-acetoxy-etio-cholanic acid thus obtained is preferably converted into its methyl ester with diazomethane, and the ester is recrystallized with ether and petroleum ether. The 3-keto-12-acetoxy-etio-cholanic acid methyl ester thus obtained melts at 95 -96 C.
Example 4.
To prepare the initial product used in this example, the following procedure is carried out for example:
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The .- '20 23-3-keto-21-.bromo-24, 2F-diphenyl-cholatriene obtained in known manner by the action of N-bromo-succini-
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A mixture of 10 parts of * "" -.3-keto-24,24-dlphenyl-chola-briene, in carbon tetrachloride, with exposure to light, is heated in a water bath for 6 hours, with 20 parts of dry potassium acetate, in 100 parts by volume of acetone. The suspension is then concentrated in vacuo, water is added to the residue and extracted with ether.
The ethereal solution is washed with water, dried and the ether evaporated.
Dissolve 5 parts of this # 4,20,23-3-keto-21-
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acetoxy-24.24-diphenyl-cholatriene in 10 parts by volume of methanol and 10 parts by volume of benzene, a
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solution of 2 parts of potassium carbonate in a little water and heated in a water bath, at reflux, for one hour.
The solution is then concentrated in vacuo, after adding water, the aqueous solution obtained is extracted with ether, the ethereal solution is washed with water, dried and dissolved.
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the ether evaporates. There is thus obtained, '20'33-keto-27.-oay-- 24,24-diphenyl-cholatriene.
The same compound can also be obtained directly from ,, 20, 23-3-keto-21-bromo-2, 24-diphenyl-cho.a-triene as follows. 20 parts of this compound are dissolved in 180 parts by volume of acetone (or dioxane) and 20 parts of water, 10 parts of calcium carbonate are added and the mixture is heated in a water bath at reflux for 2 hours. It is then evaporated in vacuo, after adding water, extracted with ether, the ethereal solution washed with hydrochloric acid, then with water, dried and evaporated. ether; we
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thus obtains the same '20'23-3-keto-21-oxy - 2,24-diphenylcholatriene.
The oxhydril compound 21 thus obtained in one way or the other is then taken up, it is dissolved in 50 parts by volume of ethylene chloride and 50 parts by volume of 90% acetic acid, added to -5 a solution of 3 parts of chromium trioxide in 50 parts by volume of 90% acetic acid and allowed to stand at 0 ° C. for 20 hours. The excess chromic acid is carefully broken down into
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cooling, using sodium bisulfite solution, and the solution is concentrated in vacuo by adding water several times. The aqueous solution is extracted with a mixture of ether and chloroform (4: 1 ) and the solution in ether and chloroform is washed with water.
The acids are then extracted with a dilute solution of sodium carbonate. The sodium carbonate solutions acidified with hydrochloric acid are extracted with ether, the ethereal solutions are washed with water, dried and the ether evaporated.
After recrystallization from a little acetone and ether,
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b 4- -; - keto-etio-cholanic acid melts at 237 - 240 0 C. Methylation with diazomethane gives its methyl ester which, recrystallized from methanol, melts at 129 - 131 C.
Example 5¯.,
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10 parts of '-3 - a.cetoxy-5-chloro - 2l-bromo-' 24,24-dîphénr, 1-choladiene obtained in a known manner, for example 20; 23 by causing N-bromosuccinimide to act on # 20; 23-3-acetoxy-
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5 - chloro-24 "24 - diphenyl-ehol ine, in carbon tetrachloride, with exposure to light, are dissolved in 300 parts by volume of acetone, then 30 parts of water and 10 parts of carbonate are added of calcium, then the mixture is heated in a water bath for one hour The suspension is diluted with water, concentrated in vacuo and extracted with ether. The ethereal solution is washed with hydrochloric acid. diluted with water, dried and the ether evaporated.
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We dissolve it. 20'23-3-acetoxy-5-chloro-21-oxy-2,2-diphenyl-choladine thus obtained in 50 parts by volume of ethylene chloride and 100 parts by volume of acetic acid and oxidized to 0, for 20 hours, with a solution of 5 parts of chromium trioxide in 10 parts of water. The oxidation mixture is treated as indicated in the previous examples.
The 3-acetoxy-5-chloro-etio-cholanic acid obtained is then heated in a water bath, at reflux, for one hour, with a solution of 3.5 parts of potassium hydroxide in 100 parts by volume of ethanol. A then adds water to the solution, it is concentrated in vacuo, acidified with hydrochloric acid, the precipitate is filtered off, washed with water and a little acetone and recrystallized
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in dioxane. The β-3-oxy-etio-cholanic acid obtained melts at 2800 C. It can be converted into its methyl ester by treatment with diazomethane. This ester crystallizes in methanol in needles melting at 178-180 C.
Example 6.
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3 parts of .1. 0 '25-3-11-diketo-21-bromo-2 +, 24-diphenyl-choladiene obtained in a known manner, for example by causing N-bromosuccinimide to act on # 20; 23-3,11-diketo.
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2, 2 - diphenyï-chOiadi; ne in carbon tetrachloride, with exposure to light .. are dissolved in 50 parts by volume of a mixture of acetone and water (9: 1) and heated to water bath, at reflux, for an hour and a half, with 2.5
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parts of calcium carbonate. A little water is added to the suspension, concentrated in vacuo, extracted with a mixture of ether and chloroform (4: 1), the solution is washed in ether and chloroform with water. dilute hydrochloric acid and water, dried and the ether evaporated.
Dissolve the residue, which is # 20; 23-3-11-diketo.
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21-oxy-24,24-diphenyl-eholadiene, in 25 parts by volume of ethylene chloride and 50 parts by volume of diacetic acid, a solution of 1.7 parts of chromium trioxide in 5 parts of acetic acid is added to -5. water and allowed to stand at 0 for 15 hours. The treatment of the oxidation mixture is completed as described in the preceding examples. We treat
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the 3r11-diketo-etio-cholanic acid thus obtained, for 10 minutes, with an excess of an ethereal solution of diazomethane.
Then washed with dilute hydrochloric acid, water, dilute sodium carbonate solution, then water, dried and concentrated. When left to stand, the ester
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methyl of 3,11-diketo-etio-choianic acid separates in the crystalline state. It melts at 185 C.
Example 7.
10 parts of # 20; 23-3-acetoxy- are converted
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, 3,24diphenylaßlo-choladine, by means of bromo-succinimide, in a known manner, in 20; 23-3-acetoxy-21-bromo-24,24-diphenylallo-cholad1ene. In carbon tetrachloride, with exposure to the light. This compound is boiled for
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two hours, at reflux, in a water bath, in 100 parts by volume of a mixture of acetone and water (9: 1) with 10 parts of calcium carbonate.
The suspension obtained is then treated as described in the previous examples and
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we obtain .0'23-3-acetoay - 21-oxym2,2-diphenyl-allo- @
The latter is dissolved in 50 parts by volume of ethylene chloride and 100 parts by volume of acetic acid, a solution of 6.1 parts of chromium trioxide in 10 parts of water is added to -5 and left to stand. to 0 for 20 hours. The treatment of the oxidation mixture is also completed as described in the examples.
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previous ones. 3-Acetoxy - etio-allo-cho "Lanique acid crystallizes when the residue is covered with ether; it melts at 245 -247 C.
It is treated with an ethereal solution of excess diazomethane, the solution is washed after 10 minutes with dilute hydrochloric acid, with water, with dilute sodium carbonate solution, then with sodium hydroxide solution. water, dry and concentrate. The methyl ester of the acid
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3Tacetoxy-etio-a.io-choîanique crystallizes from methanol and melts at 143 - 1440 C.