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La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nou- veaux dérivés'hydrosolubles de ¯1-corticostéroïdes comme la prednisone(¯ 1-déhydrocortisone) ou prednisolone(¯1-déhydroeortisol) permettant l'emploi de ces hormones sous forme de solutions aqueuses. L'avantage particulier du reste sulfo- benzoylé est, dans ce cas,-de conférer une plus grande solubilité du sel sodique dans l'eau et, également, de conférer à la solution des propriétés notablement antiseptiques avantageuses dans des formes pharmaceutiques telles que les collyres.
Selon l'invention, on transforme ces composés en 21-o-sulfobenzoates de formule I:
EMI1.1
(dans cette formule R =>H OH ou 0 et M = métal alcalin) solubles dans l'eau, en faisant réagir un dérivé fonctionnel de 1 acide o-sulfobenzoique comme son anhy- dride ou son dichlorure en présence d'une base tertiaire su le ¯1-corticostéroï- de dans un solvant inerte. Après chauffage, la fonction alcool primaire du ¯1-corti- costéroide est estérifiée par le carboxyle de l'acide o-sulfobenzoïque, en même temps que la fonction acide sulfonique est salifiée par l'amine tertiaire employée.
Le composé formé cristallise et est transformé après acidification en sel d'un métal alcalin. Ainsi, en partant du sel de triéthylamine de l'ester o-sulfoben- zoique de la prednisolone ou de la prednisone, on aboutit après traitement par la soude en présence d'acétate de sodium, au sel de sodium de l'ester o-sulfoben- zoique de l'une ou l'autre de ces hormones, en effectuant la réaction au-dessus des limites de solubilité, en milieux aqueux. Le sel formé est purifié par re- cristallisation dans un solvant organique. Ces sels se distinguent grâce à la pré- sence d'une fonction acide sulfonique par une solubilité très grande dans l'eau.
L'exemple suivant illustre l'invention, sans toutefois la limiter. On peut notamment faire varier la nature de la base tertiaire ou du solvant employé sans s'éloigner pour cela du cadre de l'invention.
EXEMPLE : Préparation du sel de sodium du 21-o-sulfobenzoate de ¯ 1,4 -prégnadiène 11 ss .17 a , 21-triol 3,20-dione , .
(I,R =>H OH, M = Na).
Sous agitation mécanique, on porte au reflux un mélange de : ¯1-déhydrocortisol 5 gt anhydride o-sulfobenzoique 5,1 gr chloroforme anhydre 60 am3
On arrête le chauffage et introduit 5 cm3 de triéthylamine anhydre à une vitesse telle que l'addition maintienne le reflux. En fin d'addition, il y a dissolution complète suivie de cristallisation. On chauffe et maintient le reflux et l'agitation. Au bout de deux heures de chauffage, on refroidit, glace et filtre le sel de triéthylamine du 21-o-sulfobenzoate de ¯1-déhydrocortisol formé, qu'on lave au chloroforme, essore et sèche. On obtient 8,8 gr (soit un rendement de 98, 3 %) du composé cherché, F, = 230 , pouvant être recristallisé en éthanol.
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Analyse <SEP> : <SEP> C34H47O9NS <SEP> = <SEP> 645,79
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<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C%: <SEP> 63,23 <SEP> H%:7,34 <SEP> 0%:22,29 <SEP> N:2,17 <SEP> S%:4,96
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 63,0 <SEP> 7,4 <SEP> 22,3 <SEP> 2,1 <SEP> 5,3
<tb>
Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
La totalité du sel de triéthylamine ainsi obtenu est dissoute à chaud dans 30 cm3 d'eau. On filtre la solution chaude, laisse refroidir et ajoute 0,6 gr d'acide acétique cristallisable et, aussit8t après, 2,35 cm3 de soude 10N. A la solution ainsi obtenue, on ajoute 60 cm3 d'une solution aqueuse d'acétate de so- dium préparée à partir de 50 gr d'acétate de sodium cristallisé et de 50 am3 d'eau Le sel de sodium du 21-o-sulfobenzoate de¯1-déhydrocortisol, précipite à l'état gommeux. On décante la phase aqueuse et reprend la gomme, en triturant, avec 60 cm3 d'une solution aqueuse d'acétate de sodium à 50 %.
Le produit passe à l'état semicristallin. Après essorage, lavage à la solution d'acétate de sodium à 50 %, on obtient après séchage 7,3 gr de sel de sodium brut cherché que l'on purifie par recristallisation dans 10 volumes d'isopropanol bouillant. Après avoit glacé, on l'essore et le lave par empâtages consécutifs à l'isopropanol, puis à l'éthanol et, enfin, à l'éther isopropylique et obtient, après séchage sous vide, 5,6 gr de sel pur cherché se présentant en aiguilles blanches, F. = 338-340 (déc.), soit un rendement de 72,7 % par rapport au ¯1-déhydrocortisol de départ. Une recris- tallisation par dissolution dans l'acétone aqueuse et addition d'acétone pure ne change pas le point de fusion, ( = + 125,5 . 1,5 (c = 1%, eau).
Le spectre U. V. montre un max 289m (@-@ = 16 400, eau).
Le produit est soluble à environ 20 % dans l'eau. La solution aqueuse à 1 % montre un pH = 6,7. Il est soluble à chaud dans 50 volumes d'alcool chaud, peu soluble dans l'alcool froid, insoluble dans l'acétone, le benzène et le chlo- roforme.
EMI2.2
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Analyse <SEP> : <SEP> C28H31O9SHa <SEP> = <SEP> 566,6
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<tb> Calculé: <SEP> C%: <SEP> 59,34 <SEP> H%: <SEP> 5,51 <SEP> S%: <SEP> 5,66
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<tb> Touvé <SEP> 59,5 <SEP> 5,7 <SEP> 5,9
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Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
En opérant de la même façon que celle décrite dans cet exemple avec la prednisone, on obtient le 21-o-sulfobenzoate de prednisone et de sodium.
REVENDICATIONS. l.Un procédé de préparation de 21-o-sulfobenzoates de ¯ -déhydrocortisone ou de ¯1-déhydrocortisol et de leurs sels de métaux alcalins dans lequel on fait réagir un dérivé fonctionnel de l'acide o-sulfobenzoïque, notamment son anhydride sur le ¯,-déhydrcocorticostéroïde à chaud en présence d'un solvant inerte et d'une amine tertiaire, on sépare par cristallisation le sel d'amine tertiai- re de l'ester acide formé et on le transforme après acidification en sel d'un mé- tal alcalin avec un sel de celui-ci.
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The present invention relates to a process for the preparation of new water-soluble derivatives of ¯1-corticosteroids such as prednisone (¯ 1-dehydrocortisone) or prednisolone (¯1-dehydroeortisol) allowing the use of these hormones in the form of solutions. watery. The particular advantage of the sulfobenzoyl residue is, in this case, to confer greater solubility of the sodium salt in water and, also, to give the solution notably advantageous antiseptic properties in pharmaceutical forms such as eye drops.
According to the invention, these compounds are converted into 21-o-sulfobenzoates of formula I:
EMI1.1
(in this formula R => H OH or 0 and M = alkali metal) soluble in water, by reacting a functional derivative of 1 o-sulfobenzoic acid as its anhydride or its dichloride in the presence of a tertiary base su ¯1-corticosteroid in an inert solvent. After heating, the primary alcohol function of ¯1-corticosteroid is esterified with the carboxyl of o-sulfobenzoic acid, at the same time as the sulfonic acid function is salified with the tertiary amine used.
The compound formed crystallizes and is transformed after acidification into the salt of an alkali metal. Thus, starting with the triethylamine salt of the o-sulfobenzoic ester of prednisolone or prednisone, after treatment with sodium hydroxide in the presence of sodium acetate, the sodium salt of the o- ester is obtained. sulfobenzoic of either of these hormones, carrying out the reaction above the limits of solubility, in aqueous media. The salt formed is purified by recrystallization from an organic solvent. These salts are distinguished by the presence of a sulphonic acid function by a very high solubility in water.
The following example illustrates the invention, without however limiting it. The nature of the tertiary base or of the solvent employed can in particular be varied without departing for this from the scope of the invention.
EXAMPLE: Preparation of the sodium salt of ¯ 1,4-Pregnadiene 21-o-sulfobenzoate 11 ss. 17 a, 21-triol 3,20-dione,.
(I, R => H OH, M = Na).
With mechanical stirring, a mixture of: ¯1-dehydrocortisol 5 gt o-sulfobenzoic anhydride 5.1 gr anhydrous chloroform 60 am3 is brought to reflux
Heating is stopped and introduced 5 cm3 of anhydrous triethylamine at a rate such that the addition maintains reflux. At the end of the addition, there is complete dissolution followed by crystallization. The reflux and agitation are heated and maintained. After two hours of heating, cooled, ice and filtered the triethylamine salt of ¯1-dehydrocortisol 21-o-sulfobenzoate formed, washed with chloroform, filtered and dried. 8.8 g are obtained (ie a yield of 98.3%) of the desired compound, F, = 230, which can be recrystallized from ethanol.
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EMI2.1
<tb>
Analysis <SEP>: <SEP> C34H47O9NS <SEP> = <SEP> 645.79
<tb>
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> C%: <SEP> 63.23 <SEP> H%: 7.34 <SEP> 0%: 22.29 <SEP> N: 2.17 <SEP> S %: 4.96
<tb> Found <SEP>: <SEP> 63.0 <SEP> 7.4 <SEP> 22.3 <SEP> 2.1 <SEP> 5.3
<tb>
This product is not described in the literature.
All of the triethylamine salt thus obtained is dissolved hot in 30 cm3 of water. The hot solution is filtered, allowed to cool and 0.6 g of crystallizable acetic acid is added and, immediately afterwards, 2.35 cm3 of 10N sodium hydroxide. To the solution thus obtained, 60 cm3 of an aqueous solution of sodium acetate prepared from 50 g of crystallized sodium acetate and 50 am3 of water are added. The sodium salt of 21-o- 1-dehydrocortisol sulfobenzoate, precipitates in a gummy state. The aqueous phase is decanted and the gum is taken up, triturating, with 60 cm3 of a 50% aqueous sodium acetate solution.
The product changes to the semi-crystalline state. After filtering, washing with 50% sodium acetate solution, after drying 7.3 g of the desired crude sodium salt are obtained, which are purified by recrystallization from 10 volumes of boiling isopropanol. After icing, it is drained and washed by consecutive mashing with isopropanol, then with ethanol and, finally, with isopropyl ether and, after drying under vacuum, 5.6 g of pure salt sought is obtained. showing in white needles, F. = 338-340 (dec.), ie a yield of 72.7% relative to the starting ¯1-dehydrocortisol. Recrystallization by dissolving in aqueous acetone and adding pure acetone does not change the melting point, (= + 125.5.1.5 (c = 1%, water).
The U. V. spectrum shows a max 289m (@ - @ = 16,400, water).
The product is approximately 20% soluble in water. The 1% aqueous solution shows a pH = 6.7. It is hot soluble in 50 volumes of hot alcohol, sparingly soluble in cold alcohol, insoluble in acetone, benzene and chloroform.
EMI2.2
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Analysis <SEP>: <SEP> C28H31O9SHa <SEP> = <SEP> 566.6
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<tb> Calculated: <SEP> C%: <SEP> 59.34 <SEP> H%: <SEP> 5.51 <SEP> S%: <SEP> 5.66
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<tb> Found <SEP> 59.5 <SEP> 5.7 <SEP> 5.9
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This product is not described in the literature.
By operating in the same way as that described in this example with prednisone, prednisone sodium 21-o-sulfobenzoate is obtained.
CLAIMS. 1. A process for the preparation of ¯ -dehydrocortisone or ¯1-dehydrocortisol 21-o-sulfobenzoates and their alkali metal salts in which a functional derivative of o-sulfobenzoic acid, in particular its anhydride, is reacted with ¯, -dehydrcocorticosteroid when hot in the presence of an inert solvent and a tertiary amine, the tertiary amine salt is separated by crystallization from the acid ester formed and it is converted after acidification into a salt of a metal. - alkaline tal with a salt thereof.