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Le chloramphénicol, par exemple le D-(-)-thréo-l-(p-nitro- phényl)-2-dichloracétamino-1,3-propane diol est un composé très amer.
On sait que les esters de chloramphénicol formés avec les acides gras en C7-C19 sont des composés cristallins insipides, convenant pour l'administration per os. Ces esters insipides de chloramphénicol sont préparés en général en faisant réagir le chloramphénicol dans un milieu anhydre en présence d'amines tertiaires avec les halogénures ou anhydrides des acides gras cités plus haut. L'amine tertiaire, avantageusement de la pyri- dine, est utilisée en grand excès, servant en même temps de diluant pour le milieu de réaction. Dans un autre procédé connu l'acylation est effectuée en présence de pipéridine et de diméthylformamide. Le rendement n'est pas très bon et les pro- duits ainsi obtenus ont une couleur rougeâtre.
On n'arrive à
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obtenir un produit incolore que par recristallisation répétée et par décoloration avec du charbon actif. Ce procédé comporte une perte considérable de matière et les solvants utilisés, par exemple la diméthylformamide, sont relativement coûteux.
L'invention est un procédé suivant lequel on peut obtenir un.composé complètement insipide avec un très bon rendement, le produit brut étant lui-même déjà incolore.
Suivant l'invention on fait réagir du 1-(p-nitrophényl)-2- dichloracétamino-1,3-propane diol avec des halogénures ou anhy- drides d'acides gràs avec 7 à 19 atomes de carbone en présence de moins de 2 moles d'amine tertiaire, avantageusement 1,1-1,3 moles, par rapport au dérivé de propane diol, la réaction étant effectuée dans un hydrocarbure aliphatique chloré comme diluant.
Comme hydrocarbures aliphatiques chlorés on utilise avanta geusement le chloroforme ou le 1,2-dichloréthane, et comme amines tertiaires de la pipéridine ou de la diméthylaniline.
Le produit cristallisé brut ainsi obtenu est purifié par re- cristallisation dans un mélange benzène-essence. Si le produit ainsi purifié devait encore contenir des traces de propane diol non estérifié et avoir un goût amer, la purification selon l'invention s'effectue alors en traitant la solution avec un gel d'hydroxyde d'aluminium (aluminium hydroxidatum colloïdale) au cours de la recristallisation; ainsi les dernières traces du propane diol amer sont absorbées par l'hydroxyde d'aluminium.
Il est avantageux d'effectuer la purification avec un gel d'hydroxyde d'aluminium dans des hydrocarbures chlorés, par exemple du dichloréthane ou du chloroforme. La quantité utili- sée de gel d'hydroxyde d'aluminium est avantageusement de 3 à 25% par'rapport à l'ester de propane diol.
Au lieu de la purification mentionnée avec de l'hydroxyde d'aluminium, on peut aussi effectuer la purification en lavant le produit recristallisé avec du méthanol ou éthanol dilué à-
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@ 50 - 70%, avantageusement à 66%. L'éthanol ou méthanol dilué dissout le propane diol lui-même, tandis que l'ester de propane diol ne se dissout pas.
On peut employer le procédé décrit plus haut avec la modification thréo ou érythro, de même que sous la forme racé- mique et optiquement active du 1-(p-nitrophényl)-2-dichloracéta- mino-1,3-propane diol.
Ci-après on décrit à l'aide d'exemples les procédés de mise en oeuvre de l'invention.
Exemple 1.
On met 13 g (0,04 mole) de D-(-)-thréo-l-(p-nitrophényl)- 2-dichloracétamino-1,3-propane diol (chloramphénicol) en sus- pension dans un mélange de 19,5 cm3 de 1,2-dichloréthane et de 3,95 cm3 de pyridine, et l'on ajoute lentement tout en agitant 12,1 g (0,044 mole) de chlorure de palmitoyle. Après addition de toute la quantité de chlorure de palmitoyle, la solution devient limpide. On agite le mélange de réaction pendant 4 1/2 heures à 35 C et pendant 1 heure supplémentaire à 45 - 48 C.
Après cela on ajoute 50 'cm3 de méthanol au mélange de réaction et l'on chasse le dichloréthane par distillation sous vide sous la forme d'un mélange azéotropique. Puis on ajoute de nouveau 25 cm3 de méthanol au mélange de réaction et l'on répète la distillation. Le sirop restant est versé dans 200 cm3 d'eau contenant 3 cm3 d'acide chlorhydrique concentré tout en agitant et en refroidissant efficacement. Le produit huileux ainsi précipité se solidifie durant l'agitation. Le palmitate de chloramphénicol cristallin est séparé par filtration et on éli- mine la pyridine par lavage avec de l'eau, puis l'on sèche dans des conditions modérées. Le rendement en produit brut ainsi obtenu s'élève à 21,5 g.
On dissout le produit ainsi obtenu dans 60 cm3 de benzèno chaud, on filtre à chaud et l'on ajoute 72 cm3 d'éther de p
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trole. Le palmitate de chloramphénicol est lentement précipité et, après un jour de repos, on le sépare par filtration et on le lave avec un peu d'essence froide. Si le produit ainsi obte- nu devait encore conserver un goût amer, on le laverait avec 20 cm3 de méthanol dilué froid à 66% puis l'on sécherait.
Le poids du produit cristallisé lavé s'élève à 17,2 g, point de fusion 90 C (ÓD20 + 24,6 ) en solution à 5% dans l'éthanol.
Exemple 2.
On met en suspension 13 g de D-(-)-thréo-1-(p-initrophényl) 2-dichloroacétamino-l,3-propane diol dans un mélange de 19,5 cm3 de chloroforme et de 3,95 cm3 de pyridine, et l'on ajoute 12,1 g de chlorure de palmitoyle goutte à goutte à 35 C tout en agi- tant. Après addition de toute la quantité de chlorure de palmi- toyle, 'la solution devient limpide. On agite alors le mélange de réaction pendant 4 heures à 35 C. Après celà on ajoute 50 cm3 de méthanol et l'on chasse le chloroforme par distillation sous vide sous la forme d'un mélange azéotropique. On ajoute ensuite de nouveau 25 cm3 de méthanol au mélange de réaction et l'on répète la distillation. On verse le sirop restant dans 200 cm3 d'eau contenant 3 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, tout en agitant et en refroidissant efficacement.
Le produit .huileux ainsi précipité se solidifie durant l'agitation. On sépare par filtration le palmitate de chloramphénicol cristal- lisé après quelques heures de repos. On élimine la pyridine par lavage avec de l'eau et l'on sèche dans des conditions modérées. Rendement.: 18,8 g de produit brut.
On met le produit ainsi obtenu en solution dans 60 cm3 de benzène chaud, on ajoute 3 g d'hydroxyde d'aluminium colloidal à 50 C, on agite pendant 15 minutes, on filtre à chaud, on lave avec un peu de benzène et l'on ajoute alors 75 cm3 d'éther de pétrole à la solution. Le palmitate de chloramphénicol est pré-
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cipité lentement et on le sépare par filtration après 1 jour de repos, on le lave avec un peu d'essence froide et on le sèche.
Rendement : 15,1 g de produit cristallin insipide. P.F. 90 C.
(ÓD20 + 24,6 ) en solution éthanolique à 5%.
Exemple 3.
On met en suspension 13 g (0,04 mole) de chloramphénicol dans un mélange de 19,5 g de chloroforme et de 3,95 cm3 de pyridine, et l'on ajoute goutte à goutte 13,3 g (0,044 mole) de chlorure de stéaroyle tout en agitant à 35,5 C. Après addition de toute la quantité de chlorure de stéaroyle, la solution de- vient limpide. On agite le mélange de réaction pendant 4,5 heu- res à 35 C et de nouveau pendant une heure à 45 - 48'0. Après cela on ajoute 50 cm3 de méthanol et 3 g d'hydroxyde d'aluminium colloïdal et l'on agite durant 15 minutes à 50 C, on filtre à chaud et ensuite on chasse le dichloréthane par distillation sous vide sous forme de mélange azéotropique. Puis on ajoute de nouveau 25 cm3 de méthanol et l'on répète la distillation.
Le sirop restant est versé dans 200 cm3 d'eau contenant 3 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, tout en agitant et en refroi- dissant efficacement. Le produit huileux ainsi précipité se solidifie durant l'agitation. On sépare par filtration le stéa- rate de chloramphénicol cristallisé et on élimine la pyridine par lavage avec de l'eau et l'on sèche dans des conditions modérées. Rendement : 22,2 g de produit brut.
On dissout le produit brut ainsi obtenu dans 70 cm3 de benzène chaud, on filtre à chaud et l'on ajoute 72 cm3 d'éther de pétrole. Le stéarate de chloramphénicol est lentement préci- pité et, après 1 jour de repos, on le sépare par filtration et on le lave avec un peu d'essence froide, puis l'on sèche.
Rendement : 17,0 g de produit cristallisé, P.F. 90-91 C.
(ÓD20 + .5,75 ) en solution à 5% dans l'éthanol.
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Exemple 4.
On met 13 g de DL-thréo-l-(p-nitrophényl)-2-dichloracéta- mino-l,3-propane diol en suspension dans un mélange de 19,5 cm3 de 1,2-dichloréthane et de 3,95 cm3 de pyridine, et l'on ajoute goutte à goutte tout en agitant 12,1 g de chlorure de palmitoy- le. Après addition de toute la quantité de chlorure de palmito- yle la solution devient limpide. Le mélange de réaction est ensuite traité comme décrit dans l'exemple 3. Rendement : 21,3 g de produit brut. Le produit ainsi obtenu est dissous dans 60 cm3 de benzène chaud, on filtre à chaud et on ajoute 72 cm3 d'éther de pétrole. Le DL-thréo-l-(p-nitrophényl)-2-dichloracé- tamino-3-palmitoyloxypropane-1-ol est lentement précipité.
Après 1 jour de repos on le sépare par filtration et on le lave avec un peu d'essence froide. Rendement : 16,8 g de produit cristallisé, P.F. 90-91 C.
REVENDICATIONS.
1.- Procédé de préparation de dérivés de propane diol de formule
EMI6.1
(R désignant un reste hydrocarbure en C7-C19) en faisant réagir
EMI6.2
du 1-(p-nitrophényl)-2-dichloracéta.mino=1,3-propane diol en présence d'une amine tertiaire avec des halogénures d'acides @ gras ou avec des anhydrides d'acides gras, la réaction 'effec- tuant avec un halogéhure d'acide gras ou avec un anhydride en présence de moins de 2 moles d'une amine tertiaire, avantageuse, ment 1,1-1,3 moles, par rapport au dérivé de propane diol, dans un hydrocarbure aliphatique chloré comme diluant.
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Chloramphenicol, for example D - (-) - threo-1- (p-nitro-phenyl) -2-dichloroacetamino-1,3-propane diol is a very bitter compound.
It is known that the chloramphenicol esters formed with the C7-C19 fatty acids are tasteless crystalline compounds, suitable for oral administration. These tasteless esters of chloramphenicol are generally prepared by reacting chloramphenicol in an anhydrous medium in the presence of tertiary amines with the halides or anhydrides of the fatty acids mentioned above. Tertiary amine, preferably pyridine, is used in large excess, at the same time serving as a diluent for the reaction medium. In another known process the acylation is carried out in the presence of piperidine and of dimethylformamide. The yield is not very good and the products thus obtained have a reddish color.
We do not manage to
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obtain a colorless product only by repeated recrystallization and discoloration with activated carbon. This process involves a considerable loss of material and the solvents used, for example dimethylformamide, are relatively expensive.
The invention is a process whereby a completely tasteless compound can be obtained in a very good yield, the crude product itself already being colorless.
According to the invention, 1- (p-nitrophenyl) -2-dichloracetamino-1,3-propanediol is reacted with halides or anhydrides of fatty acids with 7 to 19 carbon atoms in the presence of less than 2 moles of tertiary amine, advantageously 1.1-1.3 moles, relative to the propane diol derivative, the reaction being carried out in a chlorinated aliphatic hydrocarbon as diluent.
Chlorinated aliphatic hydrocarbons advantageously used are chloroform or 1,2-dichloroethane, and as tertiary amines piperidine or dimethylaniline.
The crude crystalline product thus obtained is purified by recrystallization from a benzene-gasoline mixture. If the product thus purified should still contain traces of unesterified propane diol and have a bitter taste, the purification according to the invention is then carried out by treating the solution with an aluminum hydroxide gel (colloidal aluminum hydroxidatum) at during recrystallization; thus the last traces of the bitter propane diol are absorbed by the aluminum hydroxide.
It is advantageous to carry out the purification with an aluminum hydroxide gel in chlorinated hydrocarbons, for example dichloroethane or chloroform. The amount of aluminum hydroxide gel used is preferably 3 to 25% based on the propane diol ester.
Instead of the mentioned purification with aluminum hydroxide, the purification can also be carried out by washing the recrystallized product with methanol or ethanol diluted to-.
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@ 50 - 70%, preferably 66%. Dilute ethanol or methanol dissolves the propane diol itself, while the propane diol ester does not dissolve.
The process described above can be used with the threo or erythro modification, as well as in the racemic and optically active form of 1- (p-nitrophenyl) -2-dichloracetamino-1,3-propanediol.
The methods for carrying out the invention are described below, using examples.
Example 1.
13 g (0.04 mole) of D - (-) - threo-l- (p-nitrophenyl) - 2-dichloracetamino-1,3-propane diol (chloramphenicol) are suspended in a mixture of 19, 5 cm3 of 1,2-dichloroethane and 3.95 cm3 of pyridine, and slowly added while stirring 12.1 g (0.044 mole) of palmitoyl chloride. After addition of the entire amount of palmitoyl chloride, the solution becomes clear. The reaction mixture is stirred for 4 1/2 hours at 35 C and an additional 1 hour at 45 - 48 C.
After that, 50 cm 3 of methanol was added to the reaction mixture and the dichloroethane was removed by vacuum distillation as an azeotropic mixture. Then again 25 cm3 of methanol is added to the reaction mixture and the distillation is repeated. The remaining syrup is poured into 200 cm3 of water containing 3 cm3 of concentrated hydrochloric acid while stirring and cooling effectively. The oily product thus precipitated solidifies during stirring. The crystalline chloramphenicol palmitate is filtered off and the pyridine is washed off with water, followed by drying under moderate conditions. The yield of crude product thus obtained amounts to 21.5 g.
The product thus obtained is dissolved in 60 cm3 of hot benzene, filtered while hot and 72 cm3 of p ether are added.
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trole. The chloramphenicol palmitate is slowly precipitated and, after standing for a day, it is separated by filtration and washed with a little cold gasoline. If the product thus obtained should still retain a bitter taste, it would be washed with 20 cc of cold 66% dilute methanol and then dried.
The weight of the washed crystalline product is 17.2 g, melting point 90 ° C. (OD20 + 24.6) in a 5% solution in ethanol.
Example 2.
13 g of D - (-) - threo-1- (p-initrophenyl) 2-dichloroacetamino-1,3-propane diol are suspended in a mixture of 19.5 cm3 of chloroform and 3.95 cm3 of pyridine , and 12.1 g of palmitoyl chloride are added dropwise at 35 ° C. while stirring. After addition of the entire quantity of palmitoyl chloride, the solution becomes clear. The reaction mixture is then stirred for 4 hours at 35 ° C. After this, 50 cm3 of methanol are added and the chloroform is distilled off under vacuum in the form of an azeotropic mixture. Then again 25 cm3 of methanol is added to the reaction mixture and the distillation is repeated. The remaining syrup is poured into 200 cm3 of water containing 3 cm3 of concentrated hydrochloric acid, while stirring and cooling effectively.
The oily product thus precipitated solidifies during stirring. The crystallized chloramphenicol palmitate is filtered off after standing for a few hours. The pyridine was washed off with water and dried under moderate conditions. Yield: 18.8 g of crude product.
The product thus obtained is dissolved in 60 cm3 of hot benzene, 3 g of colloidal aluminum hydroxide are added at 50 C, stirred for 15 minutes, filtered hot, washed with a little benzene and the mixture is 75 cm3 of petroleum ether are then added to the solution. Chloramphenicol palmitate is pre-
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It is slowly precipitated and filtered off after standing for 1 day, washed with a little cold gasoline and dried.
Yield: 15.1 g of tasteless crystalline product. P.F. 90 C.
(ÓD20 + 24.6) in 5% ethanolic solution.
Example 3.
13 g (0.04 mole) of chloramphenicol are suspended in a mixture of 19.5 g of chloroform and 3.95 cm3 of pyridine, and 13.3 g (0.044 mole) of pyridine are added dropwise. stearoyl chloride while stirring at 35.5 ° C. After addition of the entire quantity of stearoyl chloride, the solution becomes clear. The reaction mixture is stirred for 4.5 hours at 35 ° C. and again for one hour at 45-48 ° C. After that 50 cm3 of methanol and 3 g of colloidal aluminum hydroxide are added and the mixture is stirred for 15 minutes at 50 ° C., filtered hot and then the dichloroethane is removed by vacuum distillation in the form of an azeotropic mixture. Then 25 cm3 of methanol are added again and the distillation is repeated.
The remaining syrup is poured into 200 cm3 of water containing 3 cm3 of concentrated hydrochloric acid, while stirring and cooling effectively. The oily product thus precipitated solidifies during stirring. The crystallized chloramphenicol stearate was filtered off and the pyridine washed off with water and dried under mild conditions. Yield: 22.2 g of crude product.
The crude product thus obtained is dissolved in 70 cm3 of hot benzene, filtered while hot and 72 cm3 of petroleum ether are added. The chloramphenicol stearate is slowly precipitated and, after standing for 1 day, it is filtered off and washed with a little cold gasoline, then dried.
Yield: 17.0 g of crystalline product, m.p. 90-91 C.
(ÓD20 + .5.75) in 5% solution in ethanol.
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Example 4.
13 g of DL-threo-l- (p-nitrophenyl) -2-dichloracetamino-1,3-propane diol are suspended in a mixture of 19.5 cm3 of 1,2-dichloroethane and 3.95 cm3 of pyridine, and 12.1 g of palmitoyl chloride are added dropwise while stirring. After addition of the entire quantity of palmitoyl chloride the solution becomes clear. The reaction mixture is then worked up as described in Example 3. Yield: 21.3 g of crude product. The product thus obtained is dissolved in 60 cm3 of hot benzene, filtered while hot and 72 cm3 of petroleum ether are added. DL-threo-1- (p-nitrophenyl) -2-dichloracean-tamino-3-palmitoyloxypropan-1-ol is slowly precipitated.
After standing for 1 day, it is separated by filtration and washed with a little cold gasoline. Yield: 16.8 g of crystalline product, m.p. 90-91 C.
CLAIMS.
1.- Process for the preparation of propane diol derivatives of formula
EMI6.1
(R denoting a C7-C19 hydrocarbon residue) by reacting
EMI6.2
1- (p-nitrophenyl) -2-dichloroaceta.mino = 1,3-propanediol in the presence of a tertiary amine with fatty acid halides or with fatty acid anhydrides, the reaction effecting killing with a fatty acid halide or with an anhydride in the presence of less than 2 moles of a tertiary amine, advantageously 1.1-1.3 moles, relative to the propane diol derivative, in a chlorinated aliphatic hydrocarbon as a thinner.