v
<EMI ID=1.1>
véhiculée usuels.
En outre, la présente invention a pour objet la préparation
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
dans laquelle R et R. ont lea significations mentionnées ci-dessus, par un procédé qui consiste à faire réagir de manière connue un aoide oarboxylique répondant à la formule générale IV
R-COOH (IV)
dana laquelle R a la signification mentionnée ci-dessus ou un dérivé réactif de celui-ci avec une pipérazine répondant à la formule générale V
<EMI ID=4.1>
dana laquelle R. a la signification mentionnée ci-dessus, à soumetre ensuite, le cas échéant, le produit à l'hydrogénation catalytique et/ou à l'alkylation et à convertir, le cas échéant, les produits obtenus en lea sels correspondants au moyen d'acides tolérés par
<EMI ID=5.1>
Le^ acides carboxyliques à utiliser comme matières de départ et répondant d la formule générale VI
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1> peuvent avoir la signification
suivantes
<EMI ID=8.1>
ou 2.6- ou 3.4- ou 3.5-dichloro- ou diLro�o- ou difluorobenzylid�ne, le 2.3.5- ou 2.4.5- ou 3.4.5-trichloro- ou
<EMI ID=9.1>
procédés connus, par exemple, d partir de leurs nitriles
(préparés, par exemple, selon les procédés faisant :'objet des brevets allemands 1 088 972 en date du 11 décembre 1958
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
comme solvant.
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
formule générale VII
<EMI ID=16.1>
sont substituée l'atome de carbone 5 par des rente@ phényles
qui peuvent porter dans le noyau un ou plusieurs atomes d'halogène, le groupe alkyle ou alkoxy de bas poids moléculaire, le ces échéant des groupes phényle et/ou phényloxy qui peuvent être substitués*
Aussi le reste 2-phényl-vinyle qui peut être présent en pool" tion 2 de l'acide oarboxylique de formule VII peut être substitué dana le noyau benzénique par un ou plusieurs atomes d'halogène, des groupes alkyle et/ou alcoxy de bas poids moléculaire. Pour les sub-
<EMI ID=17.1>
peut mentionner comme atomes d'halogène tous les halogènes, en particulier le chlore, et le fluoré, des groupes alkylea de bas poids
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
par un ou plusieurs atomes d'halogène, des groupes alkyle et/ou alcoxy de bas poids moléculaire on mentionnera, par exemple, les restes phényle, 4-chloro- ou bromo- ou fluoro-phényle, 2.4-dichlorophényle, 4-méthoxy-phényle, phénoxy- et 4-chloro-phénoxy.
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
et imidazoles d'acide carboxylique etc.
Comme deuxième composante réactionnelle selon le procède
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
par de l'halogène, des groupes hydroxy ou alcoxy de bas poids molé-
<EMI ID=25.1>
l'acide carboxylique, se fait avec séparation de 1 mole d'eau. C'est pourquoi, il est utile d'opérer en présence d'une substance fixant l'eau. A ce but, il se prête, par exemple, des carbodiimides, par exemple, le dicyclohexyl-carbodiimide, qui sont convertis en les urées correspondantes. De manière favorable, on effectue la réaction
<EMI ID=26.1>
ou aromatiques ainsi que dans des étheis aliphatiques ou aromatiques.
Cn mentionnera, par exemple, le dioxane, le tétrahydrofurane, le chlorure de méthylène, le diméthyl-formamide ou l'acétonitrile. La
<EMI ID=27.1>
faiblement élevée, de préférence d la température ambiante. Dans la ORIGINAL
<EMI ID=28.1>
et peut ainsi être séparée
<EMI ID=29.1>
concentration du filtrat.
Il est utile d'utiliser au lieu des acides carboxylique3 répondant aux formules VI et VII leurs dérivés réactifs, surtout les chlorures d'acide, mais aussi d'autres dérivés des acides carboxyliques comme, par exemple, les fluorures, bromures, esters, anhydrides de l'acide carboxylique, les anhydrides
<EMI ID=30.1>
ou les imidazolides de l'acide carboxylique.
O
Si l'on utilise des chlorures d'acide que l'on
peut obtenir, par exemple, de manière usuelle d partir des acides correspondants par réaction avec du chlorure de thionyle, on peut réaliser le procédé objet de l'invention de manière à
faire réagir ces chlorures d'acide avec la base de pipérazine
en présence d'un solvant. A ce but, on utilisera, par exemple,
<EMI ID=31.1>
benzine, le benzène ou le toluène, des éthers cornue, par exemple, les étheis diéthylique et diisopropylique, l'anisol,
<EMI ID=32.1>
et de l'achever par chauffage, par exemple, jusqu'au point d'ébullition du solvant.
<EMI ID=33.1>
pipérazide libre. Il est aussi possible de capturer l'hydracide
halogène qui s'est formé pendant la réaction par un agent fixant l'acide. A cette fin, on utilise, par exemple, des bases minérales telles que le carbonate de sodium ou des aulnes tertiaires
<EMI ID=34.1>
cas, il se forme les pipérazides libres de l'acide carboxylique
<EMI ID=35.1>
être obtenus de la manière usuelle, par exemple, par évaporation
<EMI ID=36.1>
pour la réaction, il est utile d'ajouter l'agent fixant l'acide
<EMI ID=37.1>
pipérazine, Dans un tel cas on obtient aussi les pipérazides
<EMI ID=38.1>
conditions particulièrement protectrices et on l'applique favorablement quand il y a le danger que les chlorures diacide réagissent
<EMI ID=39.1> température ambiante. Après avoir éliminé le chlorhydrate de la
<EMI ID=40.1>
ou l'ester d'acide acétique, au moyen d'acide chlorhydrique aqueu De ceu chlorhydrates bruts on obtient les pipérazides libres par dissolution dans de l'eau et par addition d'agents alcalins, comme, par exemple, de la lessive de soude diluée, de l'ammoniaque ou
de l'hydroxyde de barium. Dans le cas de formes stéréo-
<EMI ID=41.1>
seulement par trituration avec la baguette en verre et addition
<EMI ID=42.1>
ou le benzène et, après évaporation, faire cristalliser le résidu par addition, par exemple, d'hydrocarbures satures tels que l'hexane ou un mélange de ses homologues supérieurs. En dissolvant et faisant cristalliser de nouveau le résidu, le
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
il restent, cependant, d'une consistance huileuse et ne peuvent être plus purifiés par distillation.
Selon le procédé objet de l'invention il est aus3i
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
entre 180 et 250[deg.]C. Dans quelques cas il peut être favorable d'utiliser un solvant ou diluant. A cette fin on utilise, par
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
réaction possède dans sa chaîne aliphatique une liaison double,
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1> éliminer encore par hydrogénation. Dans un tel cas, il est utile d'opérer en présence d'un solvant. On mentionnera, par exemple, des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
grande.
Pour cette raison, il peut être avantageux d'opter à une
<EMI ID=55.1>
beaucoup de cas, cependant, des conditions normales suffisent.
<EMI ID=56.1>
obtenu selon le procédé de l'invention n'est pas substitue, on
<EMI ID=57.1>
réagir la base selon des méthodes connues avec des agents d'alkylation coince, par exemple, des halogénures d'alkyle,
des sulfates de dialkyle, des esters alkyliques d'acides sulfoniques ou des epoxydes.
Les produits obtenus selon le procédé de 1 invention sont des substances incolores solides ou des huiles visqueuses non-
<EMI ID=58.1>
etc.
<EMI ID=59.1>
encore de noyer, spécifiquement actif contre la petite douve (dicrocoelium dendriticum). Des examens expérimentaux pouvaient âtre réalisés jusqu'ici seulement sur une petite échelle chez des moutons infectas naturellement étant donné que les résultats d'examens scientifiques obtenus jusqu'à présent sur la biologie
<EMI ID=60.1>
le cycle de dicrocoelium dendriticum dans le laboratoire. Seulement les nouvelles connaissances de Honorât et Graefe
<EMI ID=61.1>
concernant la qualification de différents animaux de laboratoire corsée hâtes finals pour dicrocoelium dendriticum rendaient
<EMI ID=62.1>
Au cours de tels examens on a trouvé l'action ex-
<EMI ID=63.1>
préparés selon le procédé de l'invention. On détermine le succès du traitement chez des hamsters dorés par un examen des excréments avant et 2 autres examens apr�s le traitement
<EMI ID=64.1>
dorés on détermine la dose suffisant pour éliminer l'infesta-
<EMI ID=65.1>
trouvées chez l'hamster doré pour plusieurs produits préparés
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
On peut appliquer les produits de l'invention par voie buccale ou parentéraie -de préférence par voie buccale- tels quels ou sous forme de sels correspondants, le cas échéant en ajoutant
<EMI ID=75.1>
peut contenir, par exemple, comme adjuvants et véhicules, par exemple,
de l'acide silicique bien réparti ou du sulfate coco-lorolique
<EMI ID=76.1> <EMI ID=77.1>
substances connues comme, par exemple, l'amidon de mais,
le lactose, la pectine, en particulier l'ultra-amylopectine
(glycolate de Na-amylopectine), le talc etc. Les préparations galéniquea sont fabriquées selon des méthodes usuelles.
Si l'on utilise les produits objet de l'invention sous forme de poudres capables d'être formées en suspensions, cellesci peuvent contenir, par exemple, environ 5 à 90%, de préférence
<EMI ID=78.1>
La teneur en substance active de comprimés dont on peut former,'le cas échéant, des suspensions, se situe, par exemple,
<EMI ID=79.1>
les substances actives aussi sous forme de leurs solutions ou suspensions, la teneur en substance active de ces préparations
<EMI ID=80.1>
aucunement en limiter la portée.
EXEMPLE 1
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
il se forme la dicyclohexyl-urée qui se précipite. On l'essore à la trompe et on évapore le filtrat à sitcité. On dissout le résidu dans de l'éther, on le lave avec de l'eau et on le sèche au dessus de sulfate de sodium. Après évaporation répétée on reprend la base restante dans de l'alcool, on la neutralise au moyen d'une solution alcoolique d'acide chlorhydrique et on fait cristalliser le chlor-
<EMI ID=84.1>
acétique par addition d'éther jusqu'au trouble. On peut le dissoudra
<EMI ID=85.1>
incolores
<EMI ID=86.1>
méthyl-pipérazide de l'acide bis-(3.4-dichlorobenzyl)-acétique libre
cristallise dans de la benzine et fond à 114-116[deg.] c.
EXEMPLE 2
<EMI ID=87.1>
A une solution de 32.8 grammes de chlorure de bis-(4-chloro-benzyl)acétyle (préparé à partir d'acide bis-(4-chlorobenzyl)-acétique d'un point de fusion de 124 - 126[deg.]C) dans 40 cm<3> d'acétone on ajoute goutte à goutte 11 grammes de N-méthyl-pipérazine par quoi la
<EMI ID=88.1>
sans chauffage, on concentre la solution par évaporation et on dissout le résidu huileux dans de l'eau. De cette solution on libère la base par addition de solution d'hydroxyde de sodium 2 foie normale et on la reprend dans de l'acétate d'éthyle. Après lavage avec de l'eau et séchage au dessus de sulfate de sodium on chasse le
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
�e manière analogue on obtient!
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
Le maléate (dans de l'éthanol) fond à 208-210[deg.]C. EXEMPLE 3
<EMI ID=93.1>
lque Dana 90 cm d'acétone on dissout 50.2 grammes (0.1 mole de chlorure
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
diluer
<EMI ID=97.1>
après avoir été reoristallieée dana de l'acétate d'éthyle fond à
<EMI ID=98.1> <EMI ID=99.1>
;i
i;..
<EMI ID=100.1> <EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
pipérazine..
EXEMPLE 4
<EMI ID=104.1> On dissout 60 grammes de chlorure d'acide B.B-bis-(4-chloro-
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
refluxe, on le traite avec de la solution d'hydroxyde de sodium diluée ou de la solution de carbonate de sodium et on lave
la couche de benzine séparée avec de l'eau. La base libre
obtenu après concentration de la phase benzénique fond à
157-158[deg.]C après avoir été recristallisée dans de l'éthanol.
Au moyen d'acide chlorhydrique méthanolique et d'éther on obtient
<EMI ID=108.1>
MAI
<EMI ID=109.1>
f
<EMI ID=110.1> <EMI ID=111.1>
on introduit de l'acide chlorhydrique gazeux ,jusqu' ce que
faiblement
<EMI ID=112.1> pour 2 heures avec reflux, après refroidissement on ajoute de l'eau et de la lessive de soude, on lave la phase benzénique séparée avec de l'eau, on sèche au dessus de sulfate de sodium et on la concentre. Au moyen d'acide chlorhydrique alcoolique on obtient
<EMI ID=113.1>
piperazine.
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
refroidissement du mélange on ajoute de l'eau et on rend la substance alcaline au moyen de solution d'hydroxyde de sodium deux fois normale, on sépare la couche benzénique. On lave la solution benzénique avec de l'eau, on la sèche au dessus de sulfate de
<EMI ID=116.1>
De manière analogue on obtient:
<EMI ID=117.1>
on concentre le filtrat et on libère la base au moyen de solution
d'hydroxyde de sodium. On ajoute à la base de l'éther et de l'acide <EMI ID=118.1>
De manière analogue on obtient:
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
bia-(4-chlorophényl)-B-phényl-propionique d'un point de
<EMI ID=121.1>
phényl-propionique et de N-benzyl-pipérazine. On en obtient
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
0
de 169-170 C (dans un mélange d'alcool et d'éther).
<EMI ID=124.1>
triphényl-propionique d'un point de fusion de 229-231[deg.]C
<EMI ID=125.1>
<EMI ID=126.1>
nation on en obtient le chlorhydrate de pipérazide d'acide
<EMI ID=127.1>
(dans de l'alcool). EXEMEE 10 <EMI ID=128.1>
d'un point de fusion de 125-126[deg.]C) d 60 cm<3> d'acétone.
<EMI ID=129.1> <EMI ID=130.1> <EMI ID=131.1> On la reprend avec de l'éther, on lave la solution avec de l'eau et on la concentre par évaporation. Le résidu de la solution d'éther cristallise dans du cyclohexane. On obtient <EMI ID=132.1>
On dissout 21.5 grammes de N'-benzyl-pipérazide d'acide bis-(4-
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
visqueuse (15'grades). L'oxalate (dans de l'alcool) se décompose
<EMI ID=135.1> <EMI ID=136.1>
après évaporation est dissous et on l'acidifie au moyen d'acide chlorhydrique méthanolique. On obtient le chlorhydrate
<EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
été recristallisée dans un mélange d'alcool et d'éther la substance
<EMI ID=139.1>
b) On chauffe pour 4 heures avec reflux et tout en agitant <EMI ID=140.1>
propionique avec 2 grammes de chlorhydrine d'éthylène, 1.4 gramme d'hydroxyde de potassium et 50 cm de benzène. Après refroidissement, on lave avec de l'eau, on sèche au dessus de sulfate de sodium et
+) dan
<EMI ID=141.1>
on concentre la solution. De la ba3e obtenue sous forme huileuse,
<EMI ID=142.1>
<EMI ID=143.1>
EXEMPLE 13
<EMI ID=144.1>
de benzène et on maintient le mélange réactionnel 'encore pour 3 heures à 75[deg.]C.
Après refroidissement on essore à la trompe, on concentre le solvant
<EMI ID=145.1>
avec de l'eau on extrait le pipérazide de la solution d'éther
au coyen d'acide acétique deux fois normale. On le libère de nouveau au moyen de solution d'hydroxyde de aodium diluée on le reprend avec de l'éther at on le convertit en maléate. Il e forme
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
on ajoute goutte à goutte une solution de 2.2 grades de N-
<EMI ID=148.1>
heures a 1 'ébullition, on chasse le benzène par distillation.
On traite le résidu avec de la solution d'hydroxyde de sodium
2 fois normale et avec de l'acétate d'éthyle et on lave la couche
<EMI ID=149.1> recristallise dans 200 millilitres d'un mélange se
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
foncé, et il solidifie finalement. Après refroidissement on
<EMI ID=154.1>
impuretés restantes et on fait précipiter l'acide libre en ajoutant un excès d'acide acétique. On essore 1 la trompe, on lave avec de l'eau et on fait cristalliser le produit brut obtenu
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1> bien. On poursuit l'agitation pour 10 minutes. Ensuite on ajoute
en
<EMI ID=168.1>
<EMI ID=169.1>
le mélange pour 1 heure à 0[deg.]C et pour encore 3 heures à la température ambiante. Ensuite on essore à la trompe le chlorhydrate de tribthylamine qui s'est précipité, on concentre le filtrat
pur évaporation sous pression réduite, on ajoute de l'eau et de l'éther au résidu huileux et on secoue la couche d'éther séparée au moyen d'acide chlorhydrique dilué. Par addition de solution d'hydroxyde de sodium jusqu'à ce que la massa contre une réaction alcaline, on libère la base et on la reprend avec de l'éther.
Après élimination de l'éther par évaporation et au traitement du
<EMI ID=170.1>
l'éther de pétrole). Le chlorhydrate préparé selon l'exemple 1 fond d 206[deg.]C est est très facilement soluble dans l'eau,
<EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
<EMI ID=176.1>
<EMI ID=177.1>
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1>
EXEMPLE 57
<EMI ID=183.1>
de dioxane on ajoute 5 grammes de N-méthyl-pipérazine et ensuite, en agitant, 10.2 grammes de cyclohexylamine-carbodiimide.
On agite le mélange réactionnel encore pour 4 heures à 25[deg.] C.
On élimine l'urée qui s'est formée, par essorage à la trompe,
on concentre le filtrat par évaporation sous pression réduite, on ajoute de l'eau et de l'éther au résidu huileux et on secoue la couche d'éther séparée avec de l'acide chlorhydrique dilué. Par addition de solution d'hydroxyde de sodium jusqu'à ce que
la réaction soit alcaline on libère la base et on la reprend avec de l'éther. Après élimination de l�ther par évaporation
<EMI ID=184.1>
<EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
v
<EMI ID = 1.1>
conveyed usual.
In addition, the present invention relates to the preparation
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
in which R and R have the meanings mentioned above, by a process which consists in reacting in a known manner an oarboxylic acid corresponding to the general formula IV
R-COOH (IV)
in which R has the meaning mentioned above or a reactive derivative thereof with a piperazine of the general formula V
<EMI ID = 4.1>
in which R. has the meaning mentioned above, to then subject, where appropriate, the product to catalytic hydrogenation and / or to alkylation and to convert, where appropriate, the products obtained into the salts corresponding to the medium of acids tolerated by
<EMI ID = 5.1>
The carboxylic acids for use as starting materials and having the general formula VI
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1> can have the meaning
following
<EMI ID = 8.1>
or 2.6- or 3.4- or 3.5-dichloro- or diLro � o- or difluorobenzylid � ne, 2.3.5- or 2.4.5- or 3.4.5-trichloro- or
<EMI ID = 9.1>
known processes, for example, from their nitriles
(prepared, for example, according to the processes forming the subject of German patents 1,088,972 dated December 11, 1958
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
as a solvent.
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
general formula VII
<EMI ID = 16.1>
the carbon 5 atom is substituted by annuities @ phenyls
which may carry in the ring one or more halogen atoms, the alkyl or alkoxy group of low molecular weight, where appropriate phenyl and / or phenyloxy groups which may be substituted *
Also the 2-phenyl-vinyl residue which may be present in pool 2 of the arboxylic acid of formula VII may be substituted in the benzene ring by one or more halogen atoms, low alkyl and / or alkoxy groups. molecular weight.
<EMI ID = 17.1>
may mention as halogen atoms all halogens, in particular chlorine, and fluorine, low weight alkyl groups
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
by one or more halogen atoms, alkyl and / or alkoxy groups of low molecular weight, mention will be made, for example, of the phenyl, 4-chloro- or bromo- or fluoro-phenyl, 2.4-dichlorophenyl, 4-methoxy- residues. phenyl, phenoxy- and 4-chloro-phenoxy.
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
and carboxylic acid imidazoles etc.
As the second reaction component according to the procedure
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
by halogen, hydroxy or alkoxy groups of low molecular weight
<EMI ID = 25.1>
carboxylic acid, is done with separation of 1 mole of water. This is why it is useful to operate in the presence of a water-fixing substance. For this purpose, for example, carbodiimides, for example, dicyclohexyl-carbodiimide, are suitable, which are converted into the corresponding ureas. Favorably, the reaction is carried out
<EMI ID = 26.1>
or aromatic as well as in aliphatic or aromatic etheis.
Cn will be mentioned, for example, dioxane, tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethylformamide or acetonitrile. The
<EMI ID = 27.1>
slightly high, preferably at room temperature. In the ORIGINAL
<EMI ID = 28.1>
and can thus be separated
<EMI ID = 29.1>
concentration of the filtrate.
It is useful to use instead of carboxylic acids3 corresponding to formulas VI and VII their reactive derivatives, especially acid chlorides, but also other derivatives of carboxylic acids such as, for example, fluorides, bromides, esters, anhydrides carboxylic acid, anhydrides
<EMI ID = 30.1>
or the carboxylic acid imidazolides.
O
If acid chlorides are used which are
can be obtained, for example, in the usual way from the corresponding acids by reaction with thionyl chloride, the process which is the subject of the invention can be carried out so as to
react these acid chlorides with the piperazine base
in the presence of a solvent. For this purpose, we will use, for example,
<EMI ID = 31.1>
benzine, benzene or toluene, retort ethers, for example, diethyl and diisopropyl etheis, anisol,
<EMI ID = 32.1>
and terminating it by heating, for example, to the boiling point of the solvent.
<EMI ID = 33.1>
piperazide free. It is also possible to capture the hydracid
halogen which formed during the reaction with an acid-binding agent. For this purpose, for example, mineral bases such as sodium carbonate or tertiary alders are used.
<EMI ID = 34.1>
case, the free piperazides of the carboxylic acid are formed
<EMI ID = 35.1>
be obtained in the usual manner, for example, by evaporation
<EMI ID = 36.1>
for the reaction it is useful to add the acid binding agent
<EMI ID = 37.1>
piperazine, In such a case we also obtain piperazides
<EMI ID = 38.1>
particularly protective conditions and it is favorably applied when there is the danger that the diacid chlorides will react
<EMI ID = 39.1> ambient temperature. After removing the hydrochloride from the
<EMI ID = 40.1>
or the ester of acetic acid, by means of aqueous hydrochloric acid From crude hydrochlorides, the free piperazides are obtained by dissolving in water and by adding alkaline agents, such as, for example, sodium hydroxide solution diluted, ammonia or
barium hydroxide. In the case of stereo-
<EMI ID = 41.1>
only by trituration with the glass rod and addition
<EMI ID = 42.1>
or benzene and, after evaporation, crystallize the residue by adding, for example, saturated hydrocarbons such as hexane or a mixture of its higher homologues. By dissolving and crystallizing the residue again, the
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
they remain, however, of an oily consistency and can no longer be purified by distillation.
According to the method which is the subject of the invention, it is also
<EMI ID = 45.1>
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
between 180 and 250 [deg.] C. In some cases it may be beneficial to use a solvent or diluent. For this purpose we use, for
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
reaction has a double bond in its aliphatic chain,
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1> further remove by hydrogenation. In such a case, it is useful to operate in the presence of a solvent. Mention will be made, for example, of lower alcohols such as methanol, ethanol
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
big.
For this reason, it may be advantageous to opt for a
<EMI ID = 55.1>
many cases, however, normal conditions suffice.
<EMI ID = 56.1>
obtained according to the process of the invention is not substituted, we
<EMI ID = 57.1>
reacting the base according to known methods with jamming alkylating agents, for example, alkyl halides,
dialkyl sulfates, alkyl esters of sulfonic acids or epoxides.
The products obtained according to the process of the invention are solid colorless substances or viscous non-viscous oils.
<EMI ID = 58.1>
etc.
<EMI ID = 59.1>
again of walnut, specifically active against the small fluke (dicrocoelium dendriticum). Up to now, experimental examinations could only be carried out on a small scale in naturally infected sheep, since the results of scientific examinations obtained so far on biology
<EMI ID = 60.1>
the cycle of dicrocoelium dendriticum in the laboratory. Only the new acquaintances of Honorât and Graefe
<EMI ID = 61.1>
concerning the qualification of different full bodied laboratory animals final haste for dicrocoelium dendriticum made
<EMI ID = 62.1>
During such examinations we have found the ex-
<EMI ID = 63.1>
prepared according to the process of the invention. The success of the treatment in golden hamsters is determined by an examination of the feces before and 2 other examinations after the treatment.
<EMI ID = 64.1>
gilded we determine the dose sufficient to eliminate the infesta-
<EMI ID = 65.1>
found in the golden hamster for several prepared products
<EMI ID = 66.1>
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
<EMI ID = 72.1>
<EMI ID = 73.1>
<EMI ID = 74.1>
The products of the invention can be applied orally or parenterally - preferably orally - as they are or in the form of corresponding salts, where appropriate by adding
<EMI ID = 75.1>
may contain, for example, as adjuvants and vehicles, for example,
well distributed silicic acid or coco-lorolic sulfate
<EMI ID = 76.1> <EMI ID = 77.1>
substances known as, for example, corn starch,
lactose, pectin, especially ultra-amylopectin
(Na-amylopectin glycolate), talc etc. The galenical preparations are manufactured according to the usual methods.
If the products object of the invention are used in the form of powders capable of being formed into suspensions, these may contain, for example, approximately 5 to 90%, preferably
<EMI ID = 78.1>
The active substance content of tablets which can be formed into suspensions, for example, is
<EMI ID = 79.1>
active substances also in the form of their solutions or suspensions, the active substance content of these preparations
<EMI ID = 80.1>
in no way limit its scope.
EXAMPLE 1
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1>
<EMI ID = 83.1>
dicyclohexyl urea is formed which precipitates. It is filtered off with a suction tube and the filtrate is evaporated to sitcity. The residue is dissolved in ether, washed with water and dried over sodium sulfate. After repeated evaporation, the remaining base is taken up in alcohol, neutralized with an alcoholic hydrochloric acid solution and the chlor-
<EMI ID = 84.1>
acetic by addition of ether until cloudy. We can dissolve it
<EMI ID = 85.1>
colorless
<EMI ID = 86.1>
free bis- (3.4-dichlorobenzyl) -acetic acid methyl piperazide
crystallizes from benzine and melts at 114-116 [deg.] c.
EXAMPLE 2
<EMI ID = 87.1>
Has a solution of 32.8 grams of bis- (4-chloro-benzyl) acetyl chloride (prepared from bis- (4-chlorobenzyl) -acetic acid with a melting point of 124 - 126 [deg.] C ) in 40 cm <3> of acetone are added dropwise 11 grams of N-methyl-piperazine whereby the
<EMI ID = 88.1>
without heating, the solution is concentrated by evaporation and the oily residue is dissolved in water. The base is freed from this solution by adding normal sodium hydroxide solution 2 and taken up in ethyl acetate. After washing with water and drying over sodium sulfate, the
<EMI ID = 89.1>
<EMI ID = 90.1>
� e analogous way we get!
<EMI ID = 91.1>
<EMI ID = 92.1>
The maleate (in ethanol) melts at 208-210 [deg.] C. EXAMPLE 3
<EMI ID = 93.1>
lque Dana 90 cm of acetone are dissolved 50.2 grams (0.1 mole of chloride
<EMI ID = 94.1>
<EMI ID = 95.1>
<EMI ID = 96.1>
dilute
<EMI ID = 97.1>
after being reoristallied in ethyl acetate melts at
<EMI ID = 98.1> <EMI ID = 99.1>
; i
i; ..
<EMI ID = 100.1> <EMI ID = 101.1>
<EMI ID = 102.1>
<EMI ID = 103.1>
piperazine ..
EXAMPLE 4
<EMI ID = 104.1> 60 grams of B.B-bis- (4-chloro-
<EMI ID = 105.1>
<EMI ID = 106.1>
<EMI ID = 107.1>
refluxed, treated with dilute sodium hydroxide solution or sodium carbonate solution and washed
the gasoline layer separated with water. The free base
obtained after concentration of the benzene phase melts at
157-158 [deg.] C after being recrystallized from ethanol.
By means of methanolic hydrochloric acid and ether we obtain
<EMI ID = 108.1>
MAY
<EMI ID = 109.1>
f
<EMI ID = 110.1> <EMI ID = 111.1>
gaseous hydrochloric acid is introduced, until
weakly
<EMI ID = 112.1> for 2 hours with reflux, after cooling, water and sodium hydroxide solution are added, the separated benzene phase is washed with water, dried over sodium sulphate and it is concentrated. By means of alcoholic hydrochloric acid we obtain
<EMI ID = 113.1>
piperazine.
<EMI ID = 114.1>
<EMI ID = 115.1>
After cooling the mixture, water is added and the substance is made alkaline by means of twice normal sodium hydroxide solution, the benzene layer is separated. The benzene solution is washed with water, dried over sodium sulfate.
<EMI ID = 116.1>
In a similar way we obtain:
<EMI ID = 117.1>
the filtrate is concentrated and the base is released by means of solution
of sodium hydroxide. Ether and acid are added to the base <EMI ID = 118.1>
In a similar way we obtain:
<EMI ID = 119.1>
<EMI ID = 120.1>
bia- (4-chlorophenyl) -B-phenyl-propionic of a point
<EMI ID = 121.1>
phenyl-propionic and N-benzyl-piperazine. We get
<EMI ID = 122.1>
<EMI ID = 123.1>
0
of 169-170 C (in a mixture of alcohol and ether).
<EMI ID = 124.1>
triphenyl-propionic with a melting point of 229-231 [deg.] C
<EMI ID = 125.1>
<EMI ID = 126.1>
nation we get the acid piperazide hydrochloride
<EMI ID = 127.1>
(in alcohol). EXEMEE 10 <EMI ID = 128.1>
with a melting point of 125-126 [deg.] C) d 60 cm <3> acetone.
<EMI ID = 129.1> <EMI ID = 130.1> <EMI ID = 131.1> It is taken up in ether, the solution is washed with water and concentrated by evaporation. The residue of the ether solution crystallizes from cyclohexane. We get <EMI ID = 132.1>
21.5 grams of bis- (4- acid N'-benzyl-piperazide
<EMI ID = 133.1>
<EMI ID = 134.1>
viscous (15'grades). Oxalate (in alcohol) breaks down
<EMI ID = 135.1> <EMI ID = 136.1>
after evaporation is dissolved and acidified with methanolic hydrochloric acid. The hydrochloride is obtained
<EMI ID = 137.1>
<EMI ID = 138.1>
was recrystallized from a mixture of alcohol and ether the substance
<EMI ID = 139.1>
b) Heat for 4 hours with reflux and while stirring <EMI ID = 140.1>
propionic with 2 grams of ethylene chlorohydrin, 1.4 grams of potassium hydroxide and 50 cm of benzene. After cooling, washed with water, dried over sodium sulfate and
+) dan
<EMI ID = 141.1>
we concentrate the solution. Ba3e obtained in oily form,
<EMI ID = 142.1>
<EMI ID = 143.1>
EXAMPLE 13
<EMI ID = 144.1>
of benzene and the reaction mixture is maintained for another 3 hours at 75 [deg.] C.
After cooling, the suction is filtered off, the solvent is concentrated
<EMI ID = 145.1>
with water the piperazide is extracted from the ether solution
with acetic acid coyen twice normal. It is released again by means of dilute sodium hydroxide solution, taken up in ether and converted into the maleate. It forms
<EMI ID = 146.1>
<EMI ID = 147.1>
a solution of 2.2 grades of N- is added dropwise
<EMI ID = 148.1>
At the boiling point, the benzene is distilled off.
The residue is treated with sodium hydroxide solution
2 times normal and with ethyl acetate and the layer washed
<EMI ID = 149.1> recrystallizes from 200 milliliters of a mixture
<EMI ID = 150.1>
<EMI ID = 151.1>
<EMI ID = 152.1>
<EMI ID = 153.1>
dark, and it eventually solidifies. After cooling we
<EMI ID = 154.1>
remaining impurities and the free acid is precipitated by adding excess acetic acid. The pump is filtered off, washed with water and the crude product obtained is crystallized.
<EMI ID = 155.1>
<EMI ID = 156.1>
<EMI ID = 157.1>
<EMI ID = 158.1>
<EMI ID = 159.1>
<EMI ID = 160.1>
<EMI ID = 161.1>
<EMI ID = 162.1>
<EMI ID = 163.1>
<EMI ID = 164.1>
<EMI ID = 165.1>
<EMI ID = 166.1>
<EMI ID = 167.1> fine. Stirring is continued for 10 minutes. Then we add
in
<EMI ID = 168.1>
<EMI ID = 169.1>
mixing for 1 hour at 0 [deg.] C and for a further 3 hours at room temperature. Then the tribthylamine hydrochloride which precipitated is filtered off with suction, the filtrate is concentrated.
Pure evaporation under reduced pressure, water and ether are added to the oily residue and the separated ether layer is shaken with dilute hydrochloric acid. By addition of sodium hydroxide solution until the massa against an alkaline reaction, the base is liberated and taken up in ether.
After removal of the ether by evaporation and treatment of
<EMI ID = 170.1>
petroleum ether). The hydrochloride prepared according to Example 1 background d 206 [deg.] C is very easily soluble in water,
<EMI ID = 171.1>
<EMI ID = 172.1>
<EMI ID = 173.1>
<EMI ID = 174.1>
<EMI ID = 175.1>
<EMI ID = 176.1>
<EMI ID = 177.1>
<EMI ID = 178.1>
<EMI ID = 179.1>
<EMI ID = 180.1>
<EMI ID = 181.1>
<EMI ID = 182.1>
EXAMPLE 57
<EMI ID = 183.1>
of dioxane are added 5 grams of N-methyl-piperazine and then, with stirring, 10.2 grams of cyclohexylamine-carbodiimide.
The reaction mixture is stirred for a further 4 hours at 25 ° C.
The urea which has formed is removed by suction suction,
the filtrate is concentrated by evaporation under reduced pressure, water and ether are added to the oily residue and the separated ether layer is shaken with dilute hydrochloric acid. By adding sodium hydroxide solution until
the reaction is alkaline, the base is released and it is taken up in ether. After removal of the ther by evaporation
<EMI ID = 184.1>
<EMI ID = 185.1>
<EMI ID = 186.1>
<EMI ID = 187.1>
<EMI ID = 188.1>
<EMI ID = 189.1>
<EMI ID = 190.1>