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On sait qu'il est possible d'obtenir des p-toluène -sulfonyl uréthanes en faisant réagir des alcools avec le p-toluène-sulfonyl isocyanate. Par exemple, le brevet français n 1.055.907 en date du 9 juin 1954.au nom de Badische Anilin- und Sodafabrik,décrit la préparation du N-(p-toluène-sulfonyl)-isopropyl-uréthane par réaction du p-toluène-sulfonyl-isocyanate avec l'alcool isopropyli-
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que. Dans le même brevet,le N-(p-toluène-sulfonyl)-mfthyluréthqne' est aussi mentionné. En outre, ce brevet décrit l'alcoolyse du T-(p-toluène-sulfonylj-isopropyl-nréthane ou du N"(p-toldène-sulfo
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nyl)-méthyluréthane avec l'alcool dodécylique en vue d'obtenir le N-(p-toluène-sulfonyl)-dodécyluréthane.
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On connaît également par "NatunMissensohaften", 4 (1956) page 93, des benzène -sulfony1urées provoquant une diminution impor- tante et prolongée du taux de sucre sanguin. De nombreux autres dérivés de la sulfonylurée ont encore été proposés comme antidia- bétiques administrables par voie buccale.
Or, la demanderesse a trouvé, contrairement à ce que l'on avait supposé en se basant sur les résultats des recherches effec- tuées jusqu'ici,que l'abaissement du taux de sucre sanguin n'était pas lié au groupement sulfonylurée et que des sulfonyluréthanes produisaient aussi cet abaissement.
La présente invention concerne la préparation de ces sulfo- nyluréthanes par traitement de sulfonyl-isocyanates répondant à la forme générale
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R - 2 N00 dans laquelle le symbole R est un reste phénylique portant éventuel- lement> comme substîtuantsl ou 2 groupes alcoyliques ou alcoxyli- ques, analogues ou différents,à 6 atomes de carbone au plus.,ou l'un des restes suivants :
2-naphtylique, 5.6.7.8-tétrahydronaphtylique- (2), 4-phénoxy-benzénique, 4-biphénylique ou alcoylique, cycloal- coylique ou cycloaleoyl-alcoy-lique de à 8 atomes de carbone,avec des alcools aliphatiques de 4 à 8 atomes de carbone ou avec des alcools araliphatiques dont le groupe alcoylénique contient 2 à 4 atomes de carbone
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ou par alcoolyse des sulfonyluréthanes portant les substituants cor- respondants et dérivant d'autres alcools avec des alcools aliphati- ques de 4 à 8 atomes de carbone ou avec des alcools araliphatiques dont le groupe alcoylènique contient 2 à 4 atomes de carbone ou par.scission de sulfonylurées substituées de manière correspon-
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dante , dont le groupe%aminé libre est bisubstitué,
avec des alcools aliphatiques de 4 à 8 atomes de carbone ou avec des alcools arali-
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phatiques dont le groupe alcoylénique contient 2 à 4 atomes de carbone ou par réaction de sulfamides substituées de manière correspondante . de préférence sous forme de leurs sels alcalins, avec des esters d'acides halogéno-formiques dérivant d'alcools araliphatiques dont le groupe alcoylénique contient 2 à 4 atomes de carbone.
D'autres composés qui réagissent ici, comme les isocyanates, peuvent aussi être utilisés pour la réaction.
On ne pouvait s'attendre à ce que les produits obtenus selon le procédé de la présente invention abaissent le taux de sucre sanguin car des modifications dans la molécule des dérivés de sulfonylurées connus jusqu'ici pour cette propriété, par exemple l'échange du groupe carbonylique de l'urée contre le groupe sulfo- nylique ou thio-carbonylique ou un remplacement du groupe sulfony lique par un autre groupe carbonylique, provoquaient une perte d'ef- ficacité spécifique.
Comme substances de départ utilisables dans ce procède, on mentionnera, à côté du composé ne portant pas de substituants, des benzène -sulfamides contenant un ou deux groupes alcoyliques ou alnoxyliques de 6 atomes de carbone au plus, à chaîne droite ou ramifiée. Citons par exemple : les o-, m- et p-toluène-sulfamides, les o-, m et p-éthyl-benzène-sulfamides, les o-, m- et p-n-propyl-. benzène-sulfamides, les o-, m- et p-isopropyl-sulfamides, les dif- férentes o-, m- et p-butyl-, -pentyl- et -hexyl-benzène-sulfamides, en outre des o-, m- et p-alcoxy-benzène-sulfamides,comme les o-, m- et p-méthoxy-benzène-sulfamides, les dialcoyl-benzène-sulfamides, les dialcoxy-benzène-sulfamides et les alcoyl-alcoxy-sulfamides.
Les composés portant des substituants en position méta ou para sont particulièrement appropriés. Comme substances de départe on peut envisager aussi des alcane-sulfamides, comme la n-propane-sulf- amide, l'isopropane-sulfamide, la n-butane-sulfamide, l'isobutane- sulfamide, la secondo-butane-sulfamide, la. tertio-butane-sulfamide,
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la 5-méthyl-butane-sulfqmÎde, la n-hoxane-sulfamide, la n-heptane sulfamide, la n-octane-sulfanlide, des cycloalcane-sulfamides, par exemple la cyclopentene-sulfamide, la cyclohe7Kane-sulfepiide) la cycloheptane-sulfamide, des cycloalcoyl-alcane-sulfamides comme 1 cyclohexyl-méthane-sulfamide ainsi que les naphtyl-(2)- ou bzz -tétrahydronaphtyl-(2)- ou 4-phénoxy-benzène- ou 4-biphényl-sult- amides.
Au lieu des sulfamides décrites plus haut on peut aussi employer,comme substances de départ,les sulfonyl-isocyanates et les halogénures de l'acide sulfonyl-carbamique. Enfin, on peut encore envisager des sulfonyl-uréthanes, en particulier les méthyl- ou éthyl-uréthanesque l'on peut soumettre à une alcoolyse avec des alcools aliphatiques de 4 à 8 atomes de carbone ou avec des alcools araliphatiques dont le groupe alcoylénique contient 2 à 4 atomes de carbone.
Pour la réaction avec les composés mentionnés ci-avant, on
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peut utiliser des alcools) comme le butanol-(l), le butanol-( 2 ) , le méthyl-propanol-(1), le méthyl-propanol-(2),. le pentanol-(l), le
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pentanol2)J le pentanol-(3), le 2-méthyl-butanol-(1), le 2-méthyl- butanol-(2), le 2-méthyl-butanol-(3), le 2-méthyl-butanol-(4), le diméthyl-propanol, en outre des alcools hexyliques, heptyliques,
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octyliques ainsi que des alcools araliphatiques) comme le phényl- éthanol, des phényl-propanols comme le 3-phényl-propanol-(1), des phényl-butanols comme le 4-phényl-butanol.-(l)
. Comme esters d'aci-
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des halogéno-formiqueston peut utiliser des composés dérivés des alcools mentionnés plus haut.
La réaction se fait de la manière usuelle, Pour la trans- estérification, il est utile d'opérer en présence de bases organi- ques tertiaires douées d'effet catalytique. En partant des sulfa- mides correspondantes, on les fait réagir favorablement sous forme de leurs sels alcalins avec les esters d'acides halogéno-formiques correspondants.
Les produits obtenus selon le procédé de l'invention for-
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ment, ce qui était inconnu jusqu'à présent, des sels alcalins, en particulier des sels de sodium, bien cristallisés et faciles à pu- rifier, ce qui est d'une grande importance pour l'utilisation de ces produits comme anti-diabétiques administrables par voie buccale, d'autant que ces sels sont caractérisés par une grande stabilité, une bonne solubilité dans l'eau et une,réaction presque neutre.
Les produits obtenus selon le procédé de l'invention que l'on peut utiliser, comme déjà mentionné, à l'état de sels mais aussi en présence de substances conduisant à la formation de sels, sont des médicaments précieux qui abaissent fortement la teneur en sucre du sang.
Leur effet sur le taux de sucre sanguin peut être montré par exemple sur le lapin et le chien. En appliquant par exemple à des. lapins normalement alimentés les composés de structure revendiquée en une dose unique d'en moyenne 400 mg/kg, par exemple sous forme de sels alcalins, on observe une rapide diminution du taux de sucre sanguin qui tombe en 3 à 4 heures environ à 20-35% de sa valeur primitive. On peut déterminer les valeurs du taux de sucre du sang par des analyses effectuées toutes les heures selon la mé- thode Hagedorn-Jensen. La diminution du sucre dans le sang est a .déterminée par compati son avec les valeurs trouvées sur des ani- maux témoins maintenus dans les mêmes conditions, mais non traités.
L'expérimentation des composés sur le chien offre l'avantage que les conditions de résorption dans l'estomac et l'intestin sont sensiblement les mêmes que chez l'homme, et que le taux de sucre du sang présente des fluctuations individuelles moindres que chez le lapin. On obtient des valeurs bien reproductibles chez le chien, même à faibles doses, avec les uréthanes libres. En administrant les composés en question à des chiens à jeun en une dose unique de 100 mgfkg, par exemple sous forme. de leurs sels, et en détermi- nant la teneur en sucre du sang au bout de 24 heures, on observe des diminutions de la teneur en sucre du sang allant jusqu'à 40%.
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Les composés mentionnés sont très bien supportés et n'exercent pas les actions secondaires des sulfamides, comme les troubles de digestion déterminés par la flore bactérienne de l'intestin.
On peut les utiliser par exemple pour obtenir des préparations administrables par voie buccale et provoquant une diminution du sucre du sang dans le traitement du diabètes mellitus.
Le tableau suivant montre l'efficacité de certains produits de l'invention.
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<tb>
N <SEP> Composé <SEP> sous <SEP> forme <SEP> du <SEP> sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> Abaissement <SEP> ma-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> : <SEP> ximum <SEP> du <SEP> taux <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> sucre <SEP> du <SEP> sang
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> chez <SEP> le <SEP> lapin
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> pour <SEP> 400 <SEP> mg/kg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> par <SEP> voie <SEP> buccale
<tb>
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###################-######.##.### à 1 1 N-p-toluène-sulfonyl-isobutyl- : uréthane 25% 2 1 N-p-toluéne-sulfonyl-butyl-uréthane 25% 3 : N-(p-méthoxy-benzêne-sulfonl)- butyl-uréthane 35% 4 : N--(4¯méthyl-benzène-sulfonyl)-( S¯ j: phényl-propyl)=uréthane ¯ 20% 5 : N-(4isopropyl¯'benzène-sulfonyl)¯ : hexyl-(1-uréthane 20 6 N-(4-1sopropyl-benzène-suifonyï)- : butyl-uréthane 20e, ' 7 N-cyclohexane-sulfonyl-'hexyl- uréthane'(+) 25d' 8 :
N-(naphtalène-2-sulfonyl)-butyl uréthane 20% 9 t N-(5.8.?.8-tétrahydro-naphtalène.-2- .-,¯ salfonyl)-butyl.;.uréthane 20% 10 ; N-cyclohexyl.-méthane-sulfonyl-butyl- uréthane (+) 25 fll ;: N (3,,4--diméthoxy-benzène-sulfonyl)-
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<tb> butyl-uréthane <SEP> 30%
<tb>
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12 : N-.
(3.4-diméthyl-benzène-stlfonyl )- , 'hexyl-uréthane 25% 13 N-isoamyl-sulfonyl-butyl-uréthane 30%
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<tb>
<tb>
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<tb> N <SEP> : <SEP> Composé <SEP> sous <SEP> forme <SEP> du <SEP> sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> Abaissement <SEP> maxi-
<tb>
<tb> mun <SEP> du <SEP> taux <SEP> de <SEP> sa
<tb>
<tb> : <SEP> cre <SEP> du <SEP> sang <SEP> chez
<tb>
<tb> le <SEP> lapin <SEP> pour <SEP> 400
<tb>
<tb> mg/kg <SEP> par <SEP> voie
<tb>
<tb> : <SEP> buccale <SEP>
<tb>
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14 N-isoamyl-sulf onyl-hexyl-uréthane 25% 15 N-benzène-sulfonyl-hexyl-uréthane 40f sous forme de sel de potassium
EXEMPLE 1 :
N-(p-toluène-sulfonyl)-isobutyl-uréthane.
On introduit 19,7 g d'isocyanate de p-toluène-sulfonyle dans un excès d'alcool isobutylique primaire, ce qui provoque un échauffement. Après un repos d'une nuit, on élimine l'excès d'alcool sous pression réduite, on reprend le résidu dans de l'ammoniaque dilué,on filtre et on additionne le filtrat d'un excès d'une solu- tion concentrée d'hydroxyde de sodium. On obtient une bouillie cristalline du sel sodique de N-(p-toluène-sulfonyl)-isobutyl- uréthane, que l'on essore. On lave avec un peu de solution d'hydro- xyde de sodium deux fois normale et on sèche à l'exsiccateur sur ' de l'anhydride phosphorique.
Par dissolution dans de l'alcool bu- tylique chaud, neutralisation de la solution avec quelques gouttes d'acide sulfurique concentré, filtrage et refroidissement, on ob- tient le sel sodique de N-(p-toluène-sulfonyl)- isobutyl-uréthane à l'état pur et avec un bon rendement, point de fusion : 201 - 203
On obtient de façon analogue, à partir de l'isocyanate de p-toluène-sulfonyle et de pentanol-1, le N-(p-toluène-sulfonyl)- amyl-uréthane sirupeux, que l'on transforme en sel sodique de la manière décrite pour la préparation du composé d'isobutyle. Point de fusion du composé de sodium 207-208 .
On obtient de façon analogue, à partir d'isocyanate de
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para-toluène-sulx"onyle et de 2-méthyl-butanol-4 le N-Tp-toluène- sulfonyl)-isoamyl-uréthane sirupeux dont le sel sodique, après
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recristallisation dans de l'alcool isoamylique, fond à 195-196 .
On obtient de façon analogue, à partir d'isocyanate de para-toluène-sulfonyle et d'hexanol-1, le N-(p-toluène-sulfonyl)- hexyl-uréthane sirupeux dont le se; védique, après recristallisa-. tion dans de l'acétate d'éthyle, fond à 178-180 .
EXEMPLE 2 :
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N-(p-toluène-sulfonyl)-a-butyl-uréthane.
On chauffe,pendant environ 16 heures à l'ébullition au reflux)114$5 g de N-(p-toluène-sulfonyl)-méthyl-uréthane en présen- ce de 50,5 g de triéthylamine dans 1 litre de butanol. On élimine sous pression réduite l'excès d'alcool n-butylique et on triture le résidu avec de l'acide chlorhydrique dilué. -Après concentration par distillation, on reprend le sirop obtenu dans de l'ammoniaque dilué. Après addition d'un excès d'une solution concentrée d'hy- droxyde de sodium, on obtient spontanément et avec un bon rendement
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des cristaux du sel sodique de N-(p-toluène-sulfonyl)-a-butyl- uréthaneque l'on essore.
On lave avec une solution d'hydroxyde de sodium deux fois normale et avec de l'acétone, on sèche dans l'ex- siocateur et on fait recristalliser dans du butanol, en neutrali- sant un excès d'alcali par quelques gouttes d'acide sulfurique. On
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obtient le sel sodique de N-(p-toluène-sulfonyl)-n-butyl-uréthane sous forme de cristaux fondant à 200-203 , La substance est bien soluble dans l'eau et montre une réaction presque neutre.
EXEMPLE 3 :
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1(p-méthoxy-benzène-sulfonyl)-n-butyl-uréthane, On chauffe à l'ébullitj.on au reflux, pendant 17 heures, 50 g de N-(p-méthoxy-benzène-sulfonyi)-méthyl-uréthane (préparé à partir de p-méthoxy-benzène-sulfonyl-amide et de chloroformiate de méthyle) avec 400 cm3 d'alcool n-butylique et 20 g de triéthyla- mine. On concentre la solution sous pression réduite, on triture le résidu avec de l'acide chlorhydrique, on décante et on dissout le résidu obtenu dans de l'ammoniaque.
Par addition d'un excès d'une
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solution concentrée d'hydroxyde de sodium-, on obtient une bouillie
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cristalline du sel sodique de N-(p-mêthoxy-benzène-sulfonyl)-n- butyl-uréthane,que'll'on essore et qu'on lave avec une solution di- luée d'hydroxyde de sodium et de l'acétone, On dissout le sel de sodium brut dans de l'acétone contenant un peu d'eau, on neutrali- se la solution avec un peu d'acide sulfurique concentré, on filtre
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et on précipite le sel sogique de N-(p--raétho:xy-bonzène-sulfony-l)-' n-butyl-urétbane avec de' l'éther. La substance, que l'on obtient sous forme cristalline, fond à 186-187 .
EXEMPLE 4 :
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N-(3-méthyl-benzéne-sulfonyl)-butyl-uréthane.
On chauffe, 17 heures,,à l'ébullition à reflux mélanBeÂè 57,3 g de N-(3-méthyl-benzène-sulfonyl)-méthyl-uréthaet 600 oma de butanol-1 et 25,3 g de triéthylamine, On élimine sous pression réduite l'excès de butanol, on triture le résidu obtenu avec de -l'acide chlorhydrique dilué et on décante le liquide aqueux. On dissout le résidu sirupeux obtenu dans de l'ammoniaque dilué, on filtre la solution et on l'additionne d'un excès d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium, On obtient des cristaux du sel
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sodique de T-(3-méthyl-.benzéne.-sulfonyl)-buy.-uréthane g,ue l'on essore et qu'on lavec avec un peu d'acétone, On fait recristalliser le sel dans de l'alcool butylique pour le purifier. Il fond alors . à 163-164 . exemple 5 :
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N-benzène-su1fonyl-hexyl-uréthane.
On dissout 31 g de benzène-sulfamide dans 300 cm3 d'acétone,, on additionne la solution de 56 g de carbonate de potassium fine- ment pulvérisé et on chauffe le mélange avec agitation, pendant 2 heures,au reflux à l'ébullition. Puis on ajoute, tout en continuant l'agitation et l'ébullition pendant 90 minutes, 52,9 g de ohloro- formiate d'hexyle et on chauffe pendent encore 8'heures. Après refroidissement,on essore les sels de potassium solides, on les
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lave avec de l'acétone et on les dissout dans 500 cm3 d'eau. Après clarification au noir animale on acidifie le filtrat au moyen d'aoi' de chlorhydrique dilué.
On obtient un précipité huileux de N-ben- zène-sulfonyl-hexyl-uréthane, que l'on reprend dans de l'éther.
On lave la solution d'éther à l'eau et,après séchage sur du sulfa-' te de sodium, on la concentre. On dissout le résidu dans un peu de méthanol, on neutralise avec une solution de méthylate de sodium et' on précipite le sel sodique du N-benzène-sulfonly-hexly-uréthane par addition d'éther. On peut faire recristalliser les cristaux obtenus dans de l'hexancl. Ils fondent à 194-195 .
EXEMPLE 6 : N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)- # -phényl- propyl-uréthane.
On mélange 59,1 g d'isocyanate de 4-méthyl-benzène-sulfony- le avec 40,8 g de 3-phényl-propanol-(1) et, lorsque le dégagement de chaleur a cessé, on laisse reposer le mélange pendant encore
3 heures à la température du local. On dissout, le produit de réac- l'aide tion dans de l'ammoniaque aqueuse à 2%, on clarifie la solution à de charbon et on acidifie le filtrat par de l'acide chlorhydrique dilué. On rassemble l'huile visqueuse séparée au moyen d'acétate d'éthyle, on lave la solution d'acétate d'éthyle à l'eau et on la sèche.sur du sulfate de sodium. Après avoir éliminé l'acétate d'é- thyle par distillation, on dissout le résidu dans 150 cm de mé- thanol et on ajoute goutte à goutte une solution de méthylate de sodium jusqu'à réaction juste alcaline.
On essore à la trompe le sel sodique du N-(4-méthyl-benzène-sulfonly)- # -phényl-propyl- uréthane qui a cristallisé et on le fait recristalliser dans de l'éthanol. Point de fusion 241-242 .
De façon analogue et en utilisant de l'alcool ss -phényl- éthylique, on obtient le sel sodique¯ du N-(4-méthylbenzène-sulfonyl) ss -phényl-éthyl-uréthane qui, après recristallisation dans de l'alcool ss -phényl-éthylique, fond # 254 avec décomposition par- tielle.
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E:#I'.:P::.2. : N- ( 5 a4-di m cthoxy-ben zëne -sulf onyl ) -c arba mat de 2-phényl-éthyle.
On chauffe) pendant ? heures, à 150 2,5 g de N-(;.4-dimé thoxyr-benzène-sulfonyl)-carba,mate de méthyle, 10,1 g de triéthyla-' mine et 200 cm3 de 2- phényl- éthanol- (1) . On élimine) par évaporation sous pression réduitele plus complètement possible l'excès de phé- nyl-éthanol, on secoue le résidu solide avec de l'acide chlorhydri- que dilué et on l'extrait à l'éther. On lave la solution d'éther avec de l'acide chlorhydrique dilué puis à l'eau et après séchage sur du sulfate de sodium, on élimine l'éther par distillation.
On dissout le résidu dans un peu d'éthanol, on neutralise par addi- tion d'une solution d'éthylate de sodium et on fait précipiter le
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sel sodique du N-(3.4:-diméthoxy-benzène-sulfonyl)-oarbamate de 2-phényl-éthyle sous forme cristalline en ajoutant lentement de l'éther sec. Après recristallisation dans de léthanol dilué, il fond à 248.
EXEMPLE 8 : N-(4-isopropyl-benzène-sulfonyl)-hexyl-(l)- uréthane.
On dissout 39,8 g de 4-isopropyl-benzène-sulfamide dans 300 cm3 d'acétone. Après addition de 56 g de carbonate de potassium finement pulvérisé, on chauffe,. pendant encore 3 heures, avec agita- tion'et au reflux) puis on ajoute goutte à goutte, en 90 minutes, 37,4 g de chloroformiate d'hexyle. Après avoir laissé reposer la solution pendant la nuit,on essore, on/dissout le résidu dans de l'eau et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique. On reprend l'huile visqueuse qui a précipité avec de l'éther, on lave la so- lution d'éther à l'eau et on élimine l'éther par distillation après séchage sur du sulfate de sodium.
On dissout le résidu dans, un
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peu de m6thanolpLii--- on ajoute goutte à goutte une solution de méthylate de sodium jusqu'à réaction neutre et on élimine le métha- nol par distillation sous pression réduite. On obtient, comme rési-
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du, avec un bon rendement, le sel sodique i z Nw(4-isop=orr1-benzè- ne--sulfonylj-hexyl-(1)-uréthane qui, apr. recristallisation dans de l'hexanol, fond à 1&e .
De façon analogue et en partant de 4-isopropyl-benzène-su amide et de chloroformiate de butyle, on obtient le sel sodique du N-(4-isopropyl-benzène-sulfonyl)-butyl-(1)-uréthane fondant à 228 avec décomposition partielle
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'E¯ T I: 9 : N- ( 4--é thyl-ber z ene- s uli'onyl ) -n-.butyl-uréthane .
On fait bouillir penàai;t 13 3 heures, au reflux48,6 g de N-(4-éthyl-benzène-sulfr ,lL)-i Ge de m6thyle (préparé par réaction de 4-éthyl-ben ène-sulfamide avec du chloroformiate de méthyle en présence de carbonate de potassium anhydre et d'acétone)
20,5 g de triéthylamine et 600 cm3 de n-butanol. On élimine l'excès de butanol aussi complètement que possible par évaporation sous re pression réduite, on/prend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on secoue la solution d'acétate d'éthyle d'abord avec de l'acid' chlorhydrique dilué puis avec de l'eau. On élimine de la solution d'acétate d'éthyle, au moyen d'ammoniaque dilué (1:25), le sulfo- nyl-uréthane qui s'est formé.
On clarifie les extraits ammoniacaux au moyen de charbon et on additionne le filtrat, lentement et avec refroidissement, d'une lessive de soude concentrée. On essore le précipité cristallin formé, on le lave avec un peu d'eau glacée et on le fait recristalliser dans 150 cm3 d'eau en présence de noir animal, On obtient ainsi le sel sodique du N-(4-éthyl-benzène-sulfo' nyl)-n-butyl-uréthane avec un bon rendement; il fond à 210-212 /
EXEMPLE 10 :
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N-(4-butoxy-benzène-salfonyl)-batyl-(1)- uréthene.
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A 19,5 g de 4-butoxy-benzène-sulfFmide et 20 g de carbonate de potassium pulvérisé dans 250 cm3 d'acétone, on ajoute goutte à goutte, lentement et en agitant, à la température d'ébullition,
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11,5 g de chloroformiate de butyle. Après avoir agité le mélange de réaction pendant encore deux heures au reflux, on essore et on concentre la solution-mère par évaporation. On dissout le résidu et le précipité essoré dans de l'eau, on extrait la solution aqueu- se en la secouant avec de l'éther et,après séparation des couches, on acidifie à l'acide chlorhydrique. On rassemble au moyen d'éther l'huile précipitée et., après séparation de la couche aqueux on se- coue la solution d'éther avec de.l'ammoniaque aqueuse à 2%, ce qui refait passer en phase aqueuse le sulfonyl-uréthane formé.
On cla- puis rifie la solution ammoniacale au moyen de charbon/on -avec! de l'acide chlorhydrique. On rassemble avec de l'éther l'huile précipitée et on élimine l'éther par distillation après séchage sur du sulfate de sodium. Pour le transformer en sel de sodium.,on dissout dans de l'alcool absolu le N-(4-butoxy-benzène-sulfonyl)- butyl-(1)-uréthane obtenu avec un bon rendement comme résidu sous forme d'huile et on neutralise la solution en lui ajoutant avec: précaution une solution de méthylate de sodium. on concentre sous pression réduite jusqu'à commencement de cristallisation et on fait précipiter le sel sodique par addition d'éther absolu. Après recristallisation dans du butanol,il fond à 147-148 .
EXEMPLE 11 :
N-(S-méthyl-butane-(1)-sulfonyl)-hexyl-(1)- uréthane.
On mélange par agitation 60,4 g de 3-méthyl-butane-sulfa- mide avec 600 cm3 d'acétone et on fait bouillir la solution deux heures au reflux après avoir ajouté 110 g de carbonate de potassium finement pulvérisé, On ajoute ensuite goutte à goutte,. en 2 heures encore et tout en agitant, 70 g de chloroformiate d'hexyle. Après evoir agité le mélange de réaction pendant encore deux heures, on le laisse refroidir et on l'essore. On dissout le résidu solide dans de' l'eau, on clarifie la solution au moyen de charbon et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué, tout en agitant,
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On isole l'huile visqueuse précipitée et on la dissout dans de l'ammoniaque aqueux à 2%.
On clarifie la solution au moyen de charbon et on fait précipiter sous forme de cristaux, en acidifiant
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avec précaution par de l'acide chlorhydrique, le N-(3-méthyl-buta- ne-(1)-sulfonyl-hexyl-(1)-uréthane. La substance obtenue avec un très bon rendement fond à 78-80 après, recristallisation dans de l'alcool isopropylique. De façon analogue et à partir de 3-méthyl- sulfamide et de chloroformiate de butyle, on obtient le N-(3-méthyl
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butene-(1)-sulfonyl)-butyl(l)-uréthane,qui fond à 44-46 après re- cristallisation dans de .l'acétate d'éthyle.
EXEMPLE 12 :
EMI14.3
N-cyclohexane-sulfonyl-butyl-(1)-uréthane, Dans 400 em3 d'alcool n-butylique..... on dissout 45 g de N-cy- clohexane-sulfonyl-méthyl-uréthane (préparé à partir de cyclo- hexane-sulfamide et de chloroformiate de méthyle en présence de carbonate de potassium dans de l'acétone) puis on fait bouillir la solution au reflux pendant 17 heures. Après concentration sous pression réduite, on dissout le produit dans de l'ammoniaque aqueux à 2%. On clarifie la solution avec du charbon et on l'acidifie avec
EMI14.4
de l'acide chlorhydrique. On rassemble le N-oyclohexane-sulfonyl- butyl-(l)-uréthane précipité au moyen d'éther et, l'évaporation de l'éther achevée, on distille le N-cyclohexane-sulfonyl-butyl-(1)- uréthane sous pression réduite.
Il bout à 175-180 sous une pressiof de 0,08 mm de mercure. Le produit de distillation cristallise per traitement avec de l'éther isopropylique et fond à 63-65 .
EXEMPLE 13 :
N-cyclohexane-sulfonyl-hexyl-(1)-uréthane.
A 32,6 g de cyclohexane-sulfamide et 42 g de carbonate de potassium pulvérisé dans 300 cm3 d'acétone, on ajoute lentement goutte à goutte, à la température d'ébullition et en agitant, 35 g de chloroformiate d'hexyle,puis on fait bouillir le mélange pendant encore 3 heures au reflux. Puis on le refroidit à 0 , on essore le
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précipité et on le lave avec un peu d'acétone glacé. Après séchage on fait bouillir le précipité dans 180 cm3 d'eau, on refroidit, on essore et on fait recristelliser dans de l'alcool éthylique. On obtient ainsi avec un bon rendement le sel de potassium du N-cyclo-
EMI15.1
hexane-sulfonyl-hexyJ.-(l)--uréthane de point de fusion 164-165 .
L --:;:. J?L3 14 : %(-(±-phénoxy-benzène-salfonyl)-butyl-(1)- uréthane.
On fait bouillir, une heure, au reflux) 2,5 g de 4-phénoxy- benzène-sulfamide et 2,76 g de carbonate de potassium finement pul- vérisé dans 60 cm3 d'acétone,puis on ajoute goutte à goutte 1,6 g de chloroformiate de butyle et on fait bouillir le mélange deux heures au reflux. Après refroidissement,on essore le précipité,'on le lave avec de l'acétone et on le dissout dans 80 cm3 d'eau. On clarifie la solution avec du charbon et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On rassemble au moyen d'éther l'huile visqueuse précipitée, on lave la solution d'éther avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium.
Après évaporation de l'é- ther on dissout le résidu dans de l'alcool absolu et on neutralise la solution en ajoutant avec précaution une solution de méthylate de sodium. On essore le sel de sodium du N-(4-phénoxy-benzène-sul-
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fonyï)-butyl-(1)-urGthane cristallisé et on le fait recristalliser dans du butanol, (point de fusion 200-202 ).
EMI15.3
:''.'."P H 15 : N-(naphtalène-2-salfonyl)-n-batyl-aréthane.
On chauffe à ltébu.lit3.on pendant 20 heures.44,2g de N-(naphtalène-3-sulfonyl)-carbamate de méthyle, 16,8g de triéthyl- . amïne et 400 cm3 de n-butanol puis on chasse le butanol par dis- tillation sous pression réduite aussi complètement que possible.
On additionne le résidu d'un excès d'acide chlorhydrique dilué et on reprend la partie organique dans de l'acétate d'éthyle. On épui- se les extraits d'acétate d'éthyle combinés en les secouant succès- o sivement avec de l'acide chlrhydrique deux fois normal,-puis avec
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de l'eau,et on agite la solution à'acétate d'éthyle avec de ltarrmo. niaque dilué (proportion 1 : 25) pour refaire passer en phase aqueu-' se le sulfonyl-uréthane formé. On clarifie la solution aqueuse au moyen de charbon et on additionne le filtrat faiblement jaunâtre, en refroidissant et en secouant d'une solution d'hydroxyde de so- dium concentrée.
On essore le précipité blanc formé, on le lave à l'eeu froide et on le fait recristalliser dans 400 cm3 d'eau en présence de noir animal. On obtient ainsi le sel sodique du N-(naphtalène-2-sulfonyl)-n-butyl-uréthane avec un bon rendement.
Il fond à 221-223
De façon analogue et avec l'hexanol normal, on obtient le
EMI16.2
sel sodique de N-(naphtalène-2-sulfonyl)-n-hexyl-uréthane avec un bon rendement et fondant à 214-216 .
EMI16.3
Eg'::'¯PLE 16 : N-(5,ô,7.8tétrahyàro-naphtalène--i-sulfonyl)-n- butyl-uréthane.
On fait bouillir pendant 20 heures,au reflux,20 g de N-
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(5.6.'7.8-tëtrahydxo-naphtalène-2-salfonyl)-carbamate de méthyle, 7,5 g de triéthylamine et 16D cm3 de butanol normal. On concentre le plus possible sous pression réduite le mélange de réaction, , après refroidissement on l'additionne d'acide chlorhydrique deux fois normal et on reprend la partie organique dans de l'acétate' d'éthyle. On secoue successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué puis avec de l'eau les solutions d'acétate d'éthyle combinées et on refait passer en phase aqueuse le sulfonyl-uréthane'formé en extrayant la solution d'acétate d'éthyle par agitation avec de l'ammoniaque dilué (proportion 1 :25).
On clarifie à l'aide de char- bon et on additionne le filtrat, en le refroidissant et secouant, d'une solution d'hydroxyde de sodium concentrée. Il se sépare len- tement un précipité cristallisé en paillettes. Après refroidisse- ment,on essore le précipité, on le lave plusieurs fois avec un peu d'eau placée,puis on le fait recristalliser dans 50 cm3 d'eau
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en présence de noir animzl. Te sel sodique du N-(5.6.7.8-tétrahy-
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dro-naphtalène-3-sulfonyl)"n-butyl-uréthane obtenu avec un bon rendement fond à 184-186 .
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E1.'"E? :PLE 17 : N- ( biphényl-4:-sulfonyl ) -n-butyl-uréthane.
On chauffe à 1 ébulli.tion, pendant 20 heures,29 g de N-(biphényl-4-sulfonyl}-carbamate de méthyle (point de fusion 136-138 , préparé par réaction de biphényl-4-sulfamide avec du chloroformiate de méthyle en présence de carbonate de potassium et d'acétone), Il g de triéthylamine et 250 cm3 de butanol normal-, puis on chasse aussi. complètement que possible l'excès de butanol par distillation, et on traite le résidu comme décrit plus haut.
Après recristallisation dans de l'eau, on obtient le sel sodique du N-(biphényl-4-sulfonyl)-carbamate de butyle normal fondant à 268-270 .
EXEMPLE 18 :
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N-cy.lohexyl,-méthane-sulf onyl¯utyl- ( 1 ) -uréthane ,
A la température d'ébullition et tout en agitant, on ajoute lentement, goutte à goutte, 18 g de chloroformiate de butyle à 16 g de cyclohexyl-méthane-sulfamide et 30 g de carbonate de Dotas- sium pulvérisé dans 200 cm3 d'acétone,nuis on fait bouillir le mé- lange de réaction pendant encore 4 heures au reflux. On essore, on fait digérer le précipité un certain temps à chaud dans 200 cm3 d'eau, on refroidit et on essore. En vue de le purifier, on fait recristalliser dans de l'éthanol le sel de potassium du N-cyclohe- xyl-méthane-sulfonyl-butyl-(l)-uréthane ainsi obtenu avec un bon rendement. Point de fusion 211-213 .
EXEMPLE 19 :
EMI17.4
bl-(5.4-àiméthoxy-benzène-sulfonyl)-n-butyl-uréthane. On chauffe à l'ébUllition) 3 heures,uu reflux, tout en agi- tant, un mélange de 25,5 g de 3.4-diméthoxy-benzène-sulfamide, 200 cm3 d'acétone et 30 g de carbonate de potassium finement pulvé- risé, puis on ajoute goutte à goutte en 90 minutes, 16,5 g de chle-
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roformiate de méthyle. Après avoir chauffé pendant encore 3 heures en poursuivant l'agitation, on essore le précipité, on le lave avec un peu d'acétone, on le dissout dans l'eau, on filtre en présence de noir animal et on précipite du filtrat, par acidification à l'aide d'acide chlorhydrique dilué, le N-(3.4-diméthoxy-benzène-sulfonyl)- n-butyl-uréthane sous forme d'une graisse.
On reprend la substance dans de l'éther, on sèche la solution éthérée sur du sulfate de so- dium et on la concentre. On reprend le résidu dans un peu de métha- nol, on neutralise avec la quantité équivalente de solution de méthylate -de sodium et on fait cristalliser le sel sadique du N-(3.4-diméthoxy-benzène-sulfonyl)-butyl-uréthane par addition d'éther. On essore le produit et on le fait recristalliser dans du butanol. Point de fusion 191-192 .
De façon analogue et à partir de 3.4-diméthoxy-benzène- sulfamide et de chloroformiate de n-hexyle,on obtient le N-(3.4- diméthoxy-benzène-sulfonyl)-n-hexyl-uréthane sous forme de son sel sodique. Cette substance fond à 182-184 après recristallisation dans de l'hexanol.
De façon analogue, on obtient, par réaction de 3.4-diméthyl. benzène-sulfamide avec du chloroformiate de n-hexyle en présence d'acétone et de carbonate de potassium, le N-(3.4-diméthyl-benzène sulfonyl) -n-hexyl-uréthane dont le sel sodique, après recristalli- sation dans de l'hexanol, fond à 145-147 .
EXEMPLE 20 :
N- (isoamyl-sulfonyl)-n-butyl-uréthane.
On chauffe à l'ébullition à reflux.pendant 2 heures, avec , agitation, un mélange de 60,4 g d'isoamyl-sulfamide, 600 cm3 d'acé- tone et 110 g de carbonate de potassium finement pulvérisé. Au mélange bouillante on ajoute ensuite goutte à goutte, en 2 heures,
60 g de chloroformiate de butyle. On agite le mélange pendant en- core 2 heures, on le refroidit et on essore. On dissout dans de l'eau les cristaux débarrassés de l'acétone et on filtre la solu-
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tion en présence de charbon.
Par acidification à l'acide chlorhy- drique, on obtient un précipité d'abord huileux qui se solidifie
EMI19.1
par la suite en formant des cristaux de N-(isoamyl-sulfonyl}-n- butyl-uréthane. Pour les purifier,on les dissout dans de l'ammonie que à 1% environ, on filtre la solution et on refait cristalliser avec de l'acide chlorhydrique dilué. On peut faire recristalliser
EMI19.2
le N-(isoamyl-sulfonyl)-n7butyl-uréthane dans de l'acétate d'éthyle Il fond à 44-46 . ;
EMI19.3
De façon analogue on obtient à partir d'isoamyl-sulfam.ide o et de chl roformiate de n-hexyle, le N-(isoamyl-sulfonyl)-n-hexyl- uréthane fondant à 78-80 après recristallisation dans de l'alcool isopropylique.
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EMI1.1
It is known that it is possible to obtain p-toluene -sulfonyl urethanes by reacting alcohols with p-toluene-sulfonyl isocyanate. For example, French Patent No. 1,055,907 dated June 9, 1954 in the name of Badische Anilin- und Sodafabrik, describes the preparation of N- (p-toluene-sulfonyl) -isopropyl-urethane by reaction of p-toluene- sulfonyl-isocyanate with isopropyl alcohol
EMI1.2
than. In the same patent, N- (p-toluene-sulfonyl) -mthylurethqne is also mentioned. In addition, this patent describes the alcoholysis of T- (p-toluene-sulfonylj-isopropyl-nrethane or N "(p-toldene-sulfo
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nyl) -methylurethane with dodecyl alcohol in order to obtain N- (p-toluene-sulfonyl) -dodecylurethane.
EMI2.1
Also known from "NatunMissensohaften", 4 (1956) page 93, benzene sulfonylureas causing a large and prolonged decrease in blood sugar level. Numerous other sulfonylurea derivatives have also been proposed as anti-diabetics which can be administered by the buccal route.
However, the Applicant has found, contrary to what had been assumed based on the results of research carried out so far, that the lowering of the blood sugar level was not linked to the sulfonylurea group and that sulfonylurethanes also produced this lowering.
The present invention relates to the preparation of these sulfonylurethanes by treatment of sulfonylisocyanates of the general form
EMI2.2
R - 2 N00 in which the symbol R is a phenyl residue optionally bearing> as substituents1 or 2 alkyl or alkoxylic groups, analogous or different, with 6 carbon atoms at most., Or one of the following residues:
2-naphthyl, 5.6.7.8-tetrahydronaphthyl- (2), 4-phenoxy-benzene, 4-biphenyl or alkyl, cycloalkyl or cycloaleoyl-alkyl of to 8 carbon atoms, with aliphatic alcohols of 4 to 8 carbon atoms or with araliphatic alcohols the alkyl group of which contains 2 to 4 carbon atoms
EMI2.3
or by alcoholysis of sulfonylurethanes bearing the corresponding substituents and derived from other alcohols with aliphatic alcohols of 4 to 8 carbon atoms or with araliphatic alcohols whose alkylene group contains 2 to 4 carbon atoms or by scission correspondingly substituted sulfonylureas
EMI2.4
dante, in which the% free amino group is bisubstituted,
with aliphatic alcohols of 4 to 8 carbon atoms or with arali alcohols
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phatics in which the alkyl group contains 2 to 4 carbon atoms or by reaction of correspondingly substituted sulfonamides. preferably in the form of their alkali metal salts, with esters of halo-formic acids derived from araliphatic alcohols, the alkyl group of which contains 2 to 4 carbon atoms.
Other compounds which react here, such as isocyanates, can also be used for the reaction.
The products obtained according to the process of the present invention could not be expected to lower the blood sugar level because modifications in the molecule of sulfonylurea derivatives known hitherto for this property, for example the exchange of the group carbonyl of the urea against the sulfonyl or thio-carbonyl group or replacement of the sulfonyl group by another carbonyl group, caused a loss of specific efficiency.
As starting materials which can be used in this process, there will be mentioned, alongside the compound not bearing any substituents, benzene sulfonamides containing one or two alkyl or alnoxylic groups of at most 6 carbon atoms, straight or branched chain. For example: o-, m- and p-toluene-sulfonamides, o-, m and p-ethyl-benzene-sulfonamides, o-, m- and p-n-propyl-. benzene-sulfonamides, o-, m- and p-isopropyl-sulfonamides, the various o-, m- and p-butyl-, -pentyl- and -hexyl-benzene-sulfonamides, in addition to o-, m - And p-alkoxy-benzenesulfonamides, such as o-, m- and p-methoxy-benzenesulfonamides, dialkyl-benzenesulfonamides, dialkoxy-benzenesulfonamides and alkyl-alkoxy-sulfonamides.
Compounds bearing substituents in the meta or para position are particularly suitable. As starting substances it is also possible to envisage alkane-sulfonamides, such as n-propane-sulfonamide, isopropane-sulphonamide, n-butane-sulphonamide, isobutane-sulphonamide, secondo-butane-sulphonamide, . tert-butane-sulfonamide,
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EMI4.1
5-methyl-butane-sulfonamide, n-hoxane-sulfonamide, n-heptane-sulfonamide, n-octane-sulfonamide, cycloalkane-sulfonamide, for example cyclopentene-sulfonamide, cyclohe7Kane-sulfepiide) cycloheptane-sulfonamide , cycloalkyl-alkane-sulfonamides such as cyclohexyl-methan-sulfonamide as well as naphthyl- (2) - or bzz -tetrahydronaphthyl- (2) - or 4-phenoxy-benzen- or 4-biphenyl-sult-amides.
Instead of the sulfonamides described above, it is also possible to use, as starting substances, sulfonyl-isocyanates and sulfonyl-carbamic acid halides. Finally, it is also possible to envisage sulfonyl-urethanes, in particular methyl- or ethyl-urethanes, which can be subjected to alcoholysis with aliphatic alcohols of 4 to 8 carbon atoms or with araliphatic alcohols in which the alkyl group contains 2 with 4 carbon atoms.
For the reaction with the compounds mentioned above, we
EMI4.2
can use alcohols) such as butanol- (1), butanol- (2), methyl-propanol- (1), methyl-propanol- (2) ,. pentanol- (l),
EMI4.3
pentanol2) J pentanol- (3), 2-methyl-butanol- (1), 2-methyl-butanol- (2), 2-methyl-butanol- (3), 2-methyl-butanol- (4), dimethyl-propanol, in addition to hexyl and heptyl alcohols,
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octylic as well as araliphatic alcohols) such as phenylethanol, phenyl-propanols such as 3-phenyl-propanol- (1), phenyl-butanols such as 4-phenyl-butanol .- (1)
. As acid esters
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halo-formiquestons can use compounds derived from the alcohols mentioned above.
The reaction is carried out in the usual manner. For the transesterification, it is useful to operate in the presence of tertiary organic bases endowed with a catalytic effect. Starting from the corresponding sulfamides, they are reacted favorably in the form of their alkali metal salts with the corresponding halo-formic acid esters.
The products obtained according to the process of the invention form
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ment, which was hitherto unknown, alkali salts, in particular sodium salts, well crystallized and easy to purify, which is of great importance for the use of these products as anti-diabetics can be administered orally, especially as these salts are characterized by high stability, good solubility in water and an almost neutral reaction.
The products obtained according to the process of the invention which can be used, as already mentioned, in the form of salts but also in the presence of substances leading to the formation of salts, are valuable drugs which greatly reduce the content of blood sugar.
Their effect on the blood sugar level can be shown, for example, on rabbits and dogs. By applying for example to. rabbits normally fed the compounds of the claimed structure in a single dose of an average of 400 mg / kg, for example in the form of alkali salts, a rapid decrease in blood sugar level is observed which falls in about 3 to 4 hours to 20- 35% of its original value. Blood sugar values can be determined by hourly tests using the Hagedorn-Jensen method. The decrease in blood sugar is a .determined by compatibility with the values found in control animals kept under the same conditions, but not treated.
Experimentation with the compounds on dogs offers the advantage that the resorption conditions in the stomach and intestine are much the same as in humans, and that the blood sugar level shows less individual fluctuations than in humans. the rabbit. Well reproducible values are obtained in dogs, even at low doses, with free urethanes. By administering the compounds in question to fasting dogs in a single dose of 100 mg / kg, for example as. of their salts, and by determining the blood sugar content after 24 hours, reductions in blood sugar content of up to 40% are observed.
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The compounds mentioned are very well tolerated and do not exert the secondary actions of sulfonamides, such as digestive disorders determined by the bacterial flora of the intestine.
They can be used, for example, to obtain preparations which can be administered by the buccal route and which induce a reduction in blood sugar in the treatment of diabetes mellitus.
The following table shows the effectiveness of certain products of the invention.
EMI6.1
<tb>
N <SEP> Compound <SEP> in <SEP> form <SEP> of <SEP> salt <SEP> of <SEP> sodium <SEP> Lowering <SEP> ma-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>: <SEP> ximum <SEP> of <SEP> rate <SEP> of
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> blood <SEP> sugar
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> at <SEP> the <SEP> rabbit
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> for <SEP> 400 <SEP> mg / kg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> by <SEP> oral <SEP> route
<tb>
EMI6.2
################### - ######. ##. ### à 1 1 Np-toluene-sulfonyl-isobutyl-: urethane 25% 2 1 Np-toluene-sulfonyl-butyl-urethane 25% 3: N- (p-methoxy-benzenesulfonl) - butyl-urethane 35% 4: N - (4¯methyl-benzene-sulfonyl) - (S¯ j: phenyl-propyl) = urethane ¯ 20% 5: N- (4isopropyl¯'benzene-sulfonyl) ¯: hexyl- (1-urethane 20 6 N- (4-1sopropyl-benzene-sulfonyl) -: butyl-urethane 20e, ' 7 N-cyclohexane-sulfonyl-'hexyl- urethane '(+) 25d' 8:
N- (Naphthalene-2-sulfonyl) -butyl urethane 20% 9 t N- (5.8.?. 8-tetrahydro-naphthalene.-2- .-, ¯ salfonyl) -butyl.;. Urethane 20% 10; N-cyclohexyl.-methane-sulfonyl-butyl-urethane (+) 25 fll;: N (3,, 4 - dimethoxy-benzene-sulfonyl) -
EMI6.3
<tb> butyl-urethane <SEP> 30%
<tb>
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12: N-.
(3.4-dimethyl-benzene-stlfonyl) -, 'hexyl-urethane 25% 13 N-isoamyl-sulfonyl-butyl-urethane 30%
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<tb>
<tb>
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
<tb> N <SEP>: <SEP> Compound <SEP> in <SEP> form <SEP> of <SEP> salt <SEP> of <SEP> sodium <SEP> Lowering <SEP> maximum
<tb>
<tb> mun <SEP> of <SEP> rate <SEP> of <SEP> sa
<tb>
<tb>: <SEP> create <SEP> from <SEP> blood <SEP> at
<tb>
<tb> the <SEP> rabbit <SEP> for <SEP> 400
<tb>
<tb> mg / kg <SEP> by <SEP> route
<tb>
<tb>: <SEP> buccal <SEP>
<tb>
EMI7.2
14 N-isoamyl-sulfonyl-hexyl-urethane 25% 15 N-benzene-sulfonyl-hexyl-urethane 40f as potassium salt
EXAMPLE 1:
N- (p-toluene-sulfonyl) -isobutyl-urethane.
19.7 g of p-toluenesulphonyl isocyanate are introduced into an excess of primary isobutyl alcohol, which causes heating. After standing overnight, the excess alcohol is removed under reduced pressure, the residue is taken up in dilute ammonia, filtered and the filtrate is added with an excess of a concentrated solution of 'sodium hydroxide. A crystalline slurry of the sodium salt of N- (p-toluene-sulfonyl) -isobutyl-urethane is obtained, which is filtered off. Wash with a little twice normal sodium hydroxide solution and dry in an desiccator over phosphorus pentoxide.
By dissolving in hot butyl alcohol, neutralizing the solution with a few drops of concentrated sulfuric acid, filtering and cooling, the sodium salt of N- (p-toluene-sulfonyl) - isobutyl-urethane is obtained. in the pure state and with a good yield, melting point: 201 - 203
In a similar fashion, from p-toluenesulfonyl and pentanol-1 isocyanate, syrupy N- (p-toluene-sulfonyl) - amyl-urethane is obtained, which is converted into sodium salt of manner described for the preparation of the isobutyl compound. Melting point of sodium compound 207-208.
In a similar fashion, from isocyanate of
EMI7.3
para-toluene-sulx "onyl and of 2-methyl-butanol-4 N-Tp-toluene-sulfonyl) -isoamyl-urethane syrupy including the sodium salt, after
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recrystallization from isoamyl alcohol, melts at 195-196.
Is obtained in a similar manner, from isocyanate of para-toluene-sulfonyl and hexanol-1, N- (p-toluene-sulfonyl) - hexyl-urethane syrupy; Vedic, after recrystallisa-. tion in ethyl acetate, melts at 178-180.
EXAMPLE 2:
EMI8.1
N- (p-toluene-sulfonyl) -α-butyl-urethane.
114.5 g of N- (p-toluenesulfonyl) -methyl-urethane are heated for about 16 hours at the boiling point under reflux in the presence of 50.5 g of triethylamine in 1 liter of butanol. The excess n-butyl alcohol is removed under reduced pressure and the residue is triturated with dilute hydrochloric acid. -After concentration by distillation, the syrup obtained is taken up in dilute ammonia. After addition of an excess of a concentrated solution of sodium hydroxide, one obtains spontaneously and with a good yield
EMI8.2
crystals of the sodium salt of N- (p-toluene-sulfonyl) -a-butyl-urethane which are filtered off.
Wash with twice normal sodium hydroxide solution and with acetone, dry in the exsionator and recrystallize from butanol, neutralizing excess alkali with a few drops of sodium hydroxide. sulfuric acid. We
EMI8.3
obtains the sodium salt of N- (p-toluene-sulfonyl) -n-butyl-urethane as crystals melting at 200-203. The substance is well soluble in water and shows an almost neutral reaction.
EXAMPLE 3:
EMI8.4
1 (p-methoxy-benzene-sulfonyl) -n-butyl-urethane, 50 g of N- (p-methoxy-benzene-sulfonyl) -methyl-urethane are heated at reflux for 17 hours (prepared from p-methoxy-benzene-sulfonyl-amide and methyl chloroformate) with 400 cm3 of n-butyl alcohol and 20 g of triethylamine. The solution is concentrated under reduced pressure, the residue is triturated with hydrochloric acid, decanted and the residue obtained is dissolved in ammonia.
By adding an excess of one
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concentrated sodium hydroxide solution, a slurry is obtained
EMI9.1
crystalline sodium salt of N- (p-methoxy-benzene-sulfonyl) -n-butyl-urethane, which will be filtered off and washed with dilute sodium hydroxide solution and acetone , Dissolve the crude sodium salt in acetone containing a little water, neutralize the solution with a little concentrated sulfuric acid, filter
EMI9.2
and precipitating the sodium salt of N- (p-raetho: xy-bonzene-sulfony-1) - 'n-butyl-urethbane with ether. The substance, which is obtained in crystalline form, melts at 186-187.
EXAMPLE 4:
EMI9.3
N- (3-methyl-benzenesulfonyl) -butyl-urethane.
57.3 g of N- (3-methyl-benzene-sulfonyl) -methyl-urethaet 600 oma of 1-butanol and 25.3 g of triethylamine are heated, 17 hours, to the boiling point at reflux melanBeÂè. under reduced pressure the excess of butanol, the residue obtained is triturated with dilute hydrochloric acid and the aqueous liquid is decanted. The syrupy residue obtained is dissolved in dilute ammonia, the solution is filtered and an excess of a concentrated solution of sodium hydroxide is added. Crystals of the salt are obtained.
EMI9.4
sodium T- (3-methyl-.benzene.-sulfonyl) -buy.-urethane g, which is filtered off and washed with a little acetone, the salt is recrystallized in butyl alcohol to purify it. It then melts. at 163-164. example 5:
EMI9.5
N-benzene-sulfonyl-hexyl-urethane.
31 g of benzene sulfonamide are dissolved in 300 cm 3 of acetone, the solution of 56 g of finely pulverized potassium carbonate is added and the mixture is heated with stirring for 2 hours at reflux to the boil. Then, while continuing stirring and boiling for 90 minutes, 52.9 g of hexyl chloroformate is added and the mixture is heated for a further 8 hours. After cooling, the solid potassium salts are filtered off,
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washed with acetone and dissolved in 500 cm3 of water. After clarification with animal charcoal, the filtrate is acidified by means of dilute hydrochloric acid.
An oily precipitate of N-benzene-sulfonyl-hexyl-urethane is obtained, which is taken up in ether.
The ether solution was washed with water and, after drying over sodium sulfate, concentrated. The residue is dissolved in a little methanol, neutralized with a solution of sodium methoxide and the sodium salt of N-benzene-sulfonly-hexly-urethane is precipitated by addition of ether. The crystals obtained can be recrystallized from hexancl. They founded in 194-195.
EXAMPLE 6: N- (4-methyl-benzene-sulfonyl) - # -phenyl-propyl-urethane.
59.1 g of 4-methyl-benzene-sulfonyl isocyanate is mixed with 40.8 g of 3-phenyl-propanol- (1) and, when the evolution of heat has ceased, the mixture is allowed to stand for again
3 hours at room temperature. The reaction product is dissolved in 2% aqueous ammonia, the charcoal solution is clarified and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid. The viscous oil separated with ethyl acetate is combined, the ethyl acetate solution washed with water and dried over sodium sulfate. After having removed the ethyl acetate by distillation, the residue is dissolved in 150 cm 3 of methanol and a solution of sodium methoxide is added dropwise until the reaction is just alkaline.
The sodium salt of N- (4-methyl-benzene-sulfonly) - # -phenyl-propyl-urethane which has crystallized is filtered off with suction and recrystallized from ethanol. Melting point 241-242.
Analogously and using ss -phenyl-ethyl alcohol, the sodium salt of N- (4-methylbenzene-sulfonyl) ss -phenyl-ethyl-urethane is obtained which, after recrystallization from ss alcohol - phenyl-ethyl, background # 254 with partial decomposition.
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E: #I '.: P ::. 2. : 2-phenyl-ethyl N- (5 a4-di mthoxy-ben zene -sulfonyl) -c arba mat.
We heat) during? hours, at 150 2.5 g of N - (;. 4-dimethoxyr-benzene-sulfonyl) -carba, methyl mate, 10.1 g of triethylamine and 200 cm3 of 2-phenyl-ethanol- ( 1). The excess phenyl ethanol is removed by evaporation under reduced pressure as completely as possible, the solid residue is shaken with dilute hydrochloric acid and extracted with ether. The ether solution is washed with dilute hydrochloric acid and then with water and after drying over sodium sulfate, the ether is removed by distillation.
The residue is dissolved in a little ethanol, neutralized by the addition of sodium ethoxide solution and the mixture is precipitated.
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Sodium salt of 2-phenyl-ethyl N- (3.4: -dimethoxy-benzene-sulfonyl) -oarbamate in crystalline form by slowly adding dry ether. After recrystallization from dilute ethanol, it melts at 248.
EXAMPLE 8: N- (4-isopropyl-benzene-sulfonyl) -hexyl- (1) - urethane.
39.8 g of 4-isopropyl-benzene-sulfonamide are dissolved in 300 cm3 of acetone. After addition of 56 g of finely pulverized potassium carbonate, the mixture is heated. for a further 3 hours, with stirring and at reflux), then 37.4 g of hexyl chloroformate are added dropwise over 90 minutes. After allowing the solution to stand overnight, it is filtered off, the residue is dissolved in water and acidified with hydrochloric acid. The viscous oil which has precipitated is taken up with ether, the ether solution washed with water and the ether removed by distillation after drying over sodium sulfate.
The residue is dissolved in a
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little methanolpLii --- a solution of sodium methoxide is added dropwise until neutral reaction and the methanol is removed by distillation under reduced pressure. We obtain, as resi-
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du, in good yield, the sodium salt i z Nw (4-isop = orr1-benzen-sulfonylj-hexyl- (1) -urethane which, after recrystallization from hexanol, melts at 1 & e.
Similarly and starting from 4-isopropyl-benzene-su amide and butyl chloroformate, the sodium salt of N- (4-isopropyl-benzene-sulfonyl) -butyl- (1) -urethane, melting point 228 with partial decomposition
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'E¯ T I: 9: N- (4-ethyl-ber z ene- s uli'onyl) -n-.butyl-urethane.
48.6 g of methyl N- (4-ethyl-benzene-sulphon, 1 L) -i Ge (prepared by reacting 4-ethyl-ben ene-sulphonylurea with chloroformate) are boiled for 3 hours at reflux. methyl in the presence of anhydrous potassium carbonate and acetone)
20.5 g of triethylamine and 600 cm3 of n-butanol. The excess of butanol is removed as completely as possible by evaporation under reduced pressure, the residue is taken in ethyl acetate and the ethyl acetate solution is shaken first with acid. hydrochloric acid diluted then with water. The sulfonyl urethane which has formed is removed from the ethyl acetate solution using dilute ammonia (1:25).
The ammoniacal extracts are clarified with charcoal and the filtrate is added, slowly and with cooling, with a concentrated sodium hydroxide solution. The crystalline precipitate formed is filtered off with suction, washed with a little ice-water and recrystallized from 150 cm3 of water in the presence of animal charcoal.This gives the sodium salt of N- (4-ethyl-benzene- sulfonyl) -n-butyl-urethane in good yield; it melts at 210-212 /
EXAMPLE 10:
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N- (4-Butoxy-benzene-salfonyl) -batyl- (1) - urethene.
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To 19.5 g of 4-butoxy-benzene-sulfFmide and 20 g of potassium carbonate pulverized in 250 cm3 of acetone, are added dropwise, slowly and with stirring, at the boiling temperature,
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11.5 g of butyl chloroformate. After stirring the reaction mixture for a further two hours at reflux, it is filtered off and the stock solution is concentrated by evaporation. The residue and the filtered precipitate were dissolved in water, the aqueous solution extracted by shaking it with ether and, after separation of the layers, acidified with hydrochloric acid. The precipitated oil is combined with ether and, after separation of the aqueous layer, the ether solution is mixed with 2% aqueous ammonia, which returns the sulfonyl to the aqueous phase. urethane formed.
The ammoniacal solution is then clarified by means of charcoal / on -with! hydrochloric acid. The precipitated oil is combined with ether and the ether is removed by distillation after drying over sodium sulfate. In order to convert it into the sodium salt, the N- (4-butoxy-benzenesulfonyl) - butyl- (1) -urethane obtained in good yield is dissolved in absolute alcohol in the form of an oil and the solution is neutralized by adding to it carefully a solution of sodium methoxide. the mixture is concentrated under reduced pressure until crystallization begins and the sodium salt is precipitated by adding absolute ether. After recrystallization from butanol, it melts at 147-148.
EXAMPLE 11:
N- (S-methyl-butane- (1) -sulfonyl) -hexyl- (1) - urethane.
60.4 g of 3-methyl-butane-sulfamide are mixed by stirring with 600 cm3 of acetone and the solution is boiled for two hours at reflux after adding 110 g of finely pulverized potassium carbonate. by drip ,. over 2 hours again and while stirring, 70 g of hexyl chloroformate. After stirring the reaction mixture for a further two hours, it is allowed to cool and filtered off. The solid residue is dissolved in water, the solution is clarified by means of charcoal and acidified with dilute hydrochloric acid while stirring,
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The viscous precipitated oil is isolated and dissolved in 2% aqueous ammonia.
The solution is clarified with charcoal and precipitated in the form of crystals, acidifying
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cautiously with hydrochloric acid, N- (3-methyl-butane- (1) -sulfonyl-hexyl- (1) -urethane. The substance obtained with a very good yield melts at 78-80 after, recrystallization from isopropyl alcohol In an analogous manner and from 3-methyl-sulfonamide and butyl chloroformate, N- (3-methyl
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butene- (1) -sulfonyl) -butyl (1) -urethane, which melts at 44-46 after recrystallization from ethyl acetate.
EXAMPLE 12:
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N-cyclohexane-sulfonyl-butyl- (1) -urethane, In 400 em3 of n-butyl alcohol ..... 45 g of N-cy-clohexane-sulfonyl-methyl-urethane (prepared from cyclo - hexanesulphamide and methyl chloroformate in the presence of potassium carbonate in acetone) then the solution is boiled under reflux for 17 hours. After concentration under reduced pressure, the product is dissolved in 2% aqueous ammonia. The solution is clarified with charcoal and it is acidified with
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hydrochloric acid. The N-oyclohexane-sulfonyl-butyl- (1) -urethane precipitated with ether is combined and, when the ether has evaporated, the N-cyclohexane-sulfonyl-butyl- (1) - urethane is distilled off under reduced pressure.
It boils at 175-180 under a pressure of 0.08 mm of mercury. The distillation product crystallizes on treatment with isopropyl ether and melts at 63-65.
EXAMPLE 13:
N-cyclohexane-sulfonyl-hexyl- (1) -urethane.
To 32.6 g of cyclohexane sulfonamide and 42 g of potassium carbonate pulverized in 300 cm3 of acetone, are added slowly dropwise, at the boiling temperature and with stirring, 35 g of hexyl chloroformate, then the mixture is boiled for a further 3 hours at reflux. Then we cool it to 0, we wring it
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precipitated and washed with a little ice-cold acetone. After drying, the precipitate is boiled in 180 cm3 of water, cooled, filtered off and recrystellized in ethyl alcohol. The potassium salt of N-cyclo is thus obtained with a good yield.
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hexane-sulfonyl-hexyJ .- (1) - urethane of melting point 164-165.
L -:;:. J? L3 14:% (- (± -phenoxy-benzene-salfonyl) -butyl- (1) - urethane.
2.5 g of 4-phenoxybenzene sulfonamide and 2.76 g of potassium carbonate finely pulverized in 60 cm3 of acetone are boiled for one hour at reflux, then added dropwise 1, 6 g of butyl chloroformate and the mixture is boiled for two hours at reflux. After cooling, the precipitate is filtered off, washed with acetone and dissolved in 80 cm3 of water. The solution is clarified with charcoal and acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitated viscous oil is combined with ether, the ether solution is washed with water and dried over sodium sulphate.
After evaporation of the ether the residue is dissolved in absolute alcohol and the solution is neutralized by cautiously adding sodium methoxide solution. The sodium salt of N- (4-phenoxy-benzene-sul-
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fonyï) -butyl- (1) -urGthane crystallized and recrystallized from butanol, (melting point 200-202).
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: ''. '. "P H 15: N- (naphthalene-2-salfonyl) -n-batyl-arethane.
Heated to ltébu.lit3.on for 20 hours 44.2g of N- (naphthalene-3-sulfonyl) -carbamate methyl, 16.8g of triethyl-. amine and 400 cc of n-butanol and then the butanol is distilled off under reduced pressure as completely as possible.
The residue of an excess of dilute hydrochloric acid is added and the organic part is taken up in ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts were drained by shaking them successfully with twice normal hydrochloric acid, then with
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water, and the ethyl acetate solution was stirred with tarmor. Niac diluted (proportion 1: 25) to return to the aqueous phase the sulfonyl-urethane formed. The aqueous solution is clarified with charcoal and the weak yellowish filtrate is added, cooling and shaking with a concentrated sodium hydroxide solution.
The white precipitate formed is filtered off, washed with cold water and recrystallized from 400 cm 3 of water in the presence of animal charcoal. The sodium salt of N- (naphthalene-2-sulfonyl) -n-butyl-urethane is thus obtained in good yield.
It melts at 221-223
Similarly and with normal hexanol, we obtain
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N- (Naphthalene-2-sulfonyl) -n-hexyl-urethane sodium salt in good yield and melting at 214-216.
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Eg '::' ¯PLE 16: N- (5, 6, 7.8tetrahyàro-naphthalene - i-sulfonyl) -n-butyl-urethane.
20 g of N- are boiled for 20 hours at reflux.
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(5.6.'7.8-tetrahydxo-naphthalene-2-salfonyl) -methylcarbamate, 7.5 g of triethylamine and 16D cm3 of normal butanol. The reaction mixture is concentrated as much as possible under reduced pressure, after cooling, twice normal hydrochloric acid is added and the organic part is taken up in ethyl acetate. The combined ethyl acetate solutions are shaken successively with dilute hydrochloric acid and then with water and the sulfonyl-urethane formed is returned to the aqueous phase, extracting the ethyl acetate solution by stirring. with diluted ammonia (proportion 1:25).
The mixture is clarified with charcoal and the filtrate is added, while cooling and shaking, with concentrated sodium hydroxide solution. A precipitate crystallized into flakes slowly separated. After cooling, the precipitate is filtered off, washed several times with a little water, then recrystallized in 50 cm3 of water.
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in the presence of black animzl. Te sodium salt of N- (5.6.7.8-tetrahy-
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dro-naphthalene-3-sulfonyl) "n-butyl-urethane obtained in good yield melts at 184-186.
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E1. '"E?: PLE 17: N- (biphenyl-4: -sulfonyl) -n-butyl-urethane.
29 g of N- (biphenyl-4-sulfonyl} -carbamate (melting point 136-138, prepared by reacting biphenyl-4-sulfonylurea with methyl chloroformate) are heated to 1 boiling for 20 hours. in the presence of potassium carbonate and acetone), 11 g of triethylamine and 250 cm3 of normal butanol, then the excess butanol is removed as completely as possible by distillation, and the residue is treated as described above.
After recrystallization from water, the sodium salt of normal butyl N- (biphenyl-4-sulfonyl) -carbamate is obtained, melting at 268-270.
EXAMPLE 18:
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N-cy.lohexyl, -methane-sulfonyl¯utyl- (1) -urethane,
At the boiling temperature and while stirring, 18 g of butyl chloroformate are added slowly, dropwise, to 16 g of cyclohexyl-methanesulfonylurea and 30 g of Dotasium carbonate sprayed in 200 cm3 of acetone. Then the reaction mixture is boiled for a further 4 hours at reflux. It is filtered off, the precipitate is digested for a certain time in hot water in 200 cm3 of water, it is cooled and filtered off. In order to purify it, the potassium salt of N-cyclohe-xyl-methane-sulfonyl-butyl- (1) -urethane thus obtained is recrystallized from ethanol in a good yield. Melting point 211-213.
EXAMPLE 19:
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b1- (5.4-imethoxy-benzene-sulfonyl) -n-butyl-urethane. A mixture of 25.5 g of 3,4-dimethoxy-benzene-sulfonamide, 200 cm3 of acetone and 30 g of finely pulverized potassium carbonate is heated to the boil for 3 hours, uu reflux, while stirring. is added dropwise over 90 minutes, 16.5 g of chle-
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methyl roformate. After heating for a further 3 hours with continued stirring, the precipitate is filtered off, washed with a little acetone, dissolved in water, filtered in the presence of animal charcoal and the filtrate is precipitated by acidification with dilute hydrochloric acid, N- (3.4-dimethoxy-benzene-sulfonyl) - n-butyl-urethane in the form of a fat.
The substance is taken up in ether, the ethereal solution is dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is taken up in a little methanol, neutralized with the equivalent amount of sodium methoxide solution and the sadistic salt of N- (3.4-dimethoxy-benzene-sulfonyl) -butyl-urethane is crystallized by addition. ether. The product is filtered off and recrystallized from butanol. Melting point 191-192.
Analogously and from 3.4-dimethoxy-benzenesulfonamide and n-hexyl chloroformate, N- (3.4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -n-hexyl-urethane is obtained in the form of its sodium salt. This substance melts at 182-184 after recrystallization from hexanol.
In an analogous manner, one obtains, by reaction of 3.4-dimethyl. benzene sulfonylurea with n-hexyl chloroformate in the presence of acetone and potassium carbonate, N- (3.4-dimethyl-benzene sulfonyl) -n-hexyl-urethane, the sodium salt of which, after recrystallization from l 'hexanol, melts at 145-147.
EXAMPLE 20:
N- (isoamyl-sulfonyl) -n-butyl-urethane.
A mixture of 60.4 g of isoamyl sulfonylurea, 600 cm3 of acetone and 110 g of finely pulverized potassium carbonate is heated to the boiling point at reflux for 2 hours, with stirring. To the boiling mixture is then added dropwise over 2 hours,
60 g of butyl chloroformate. The mixture is stirred for a further 2 hours, cooled and filtered off. The crystals freed from acetone are dissolved in water and the solution filtered.
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tion in the presence of charcoal.
Acidification with hydrochloric acid gives a first oily precipitate which solidifies.
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subsequently by forming crystals of N- (isoamyl-sulfonyl} -n-butyl-urethane. To purify them, they are dissolved in only about 1% ammonia, the solution is filtered and crystallized again with dilute hydrochloric acid can be recrystallized
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N- (isoamyl-sulfonyl) -n7butyl-urethane in ethyl acetate It melts at 44-46. ;
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Similarly, from isoamyl-sulfam.ide o and n-hexyl chl roformate, N- (isoamyl-sulfonyl) -n-hexyl-urethane is obtained, melting at 78-80 after recrystallization from alcohol. isopropyl.