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" Thiophène-3.5-disulfamides porteurs de substituants et procédé pour leur préparation ".
Le 2-acétamino-1.3.4-thiodiazol-5-sulfamide a gagné de l'importance comme substance diurétique bien efficace à cause de sa capacité d'inhiber l'enzyme d'anhydrase carbonique. (Comparer
J.Am.Chem.Soc.72 (1950), page 4893). En outre, on a déjà décrit - comme substances diurétiques efficaces le diphényl-méthane-4,4'- disulfamide (brevet allemand 1.003.208 au nom de Farbenkabriken
Bayer A.G. en date du 14 août 1957), les benzène-m-disulfamides @
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(J.Am.Chem.Soc.79 (1957), page 2028), ainsi que les disulfamides de la série hétérocyclique, comme, par exemple, le 1.3.4-thiodia- zol-2.5-disulfamide et le 4-phényl-1.2.4-trioazol-3.5-disulfamide (brevet américain n 2.554.816 au nom de James W.Clapp et al en date du 29 mai 1951).
Eu égard à la présente invention, on peut mention- ner comme connus surtout deux m-disulfamides, c'est-à-àire le thio- phéne-2.4-disulfamide et le thiophène-2.5-disulfamide (comparer Liebigs Ann.Chem.501 (1933), page 174 et Berichte dtsch.Chem.Ges.
19 (1886), page 184), ainsi .que le 2-bromo-thiophène-3.5-disulfami- de (comparer Liebigs Ann.Chem.512 (1934),,page 148). Une efficacité diurétique n'a pas été décrite jusqu'ici.
La présente invention a pour objet des thiophène- 3.5-disulfamides répondant à la formule générale
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@ dans laquelle R est un atome de chlore ou un reste alcoylique con- tenant jusqu'à 6 atomes de carbone, et un procédé de préparation de ces substances et de leurs sels. Ce procédé consiste à synthétiser ces composés d'une manière connue pour des cas analogues. Ces sul- famides constituent des substances inhibant fortement l'anhydrase carbonique et caractérisées par une action diurétique excellente.
Comme substances de départ pour le procédé objet de l'invention,on utilisera le 2-chloro-thiophène-3.5-disulfochlorure et le 2-alcoyl-thiophène-3.5-disulfochlorure. Comme restes alcoyli- ques ont fait leurs preuves les groupes méthylique, éthylique, pro- pylique, butylique, pentylique ou hexylique. Au lieu de restes al- coyliques à chaîne droite, on peut aussi utiliser les restes rami- fiés correspondants.
On peut préparer les substances de départ selon di-
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verses méthodes connues par la littérature. Par exemple, on peut obtenir le 2-chloro-thiophène par réaction de thiophène avec du chlore ou du chlorure de sulfuryle. (Comparer J.Am.Chem.Soc.76, 2564 (1948), J. Am.Chem.Soc. 70 415 (1948)). On peut obtenir des 2-alcoyl-thiophènes à partir de thiophène-2-aldéhyde ou des alcoyl- 2-thiényl-cétones correspondantes par une réduction Wolff-Kishner modifiée (ébullition du composé de carbonyle avec de l'hydrate d'hydrazine/solution d'hydroxyde de potassium dans du triéthylène- glycol). On obtient des rendements supérieurs à 90 % de la théorie.
(Comparer J. Am.Chem.Soc.67, 2064 (1945) et J. Am.Chem.Soc. 68, 2487 (1956)1.
Pour la préparation des thiophène-3.5-disulfochlo- rures, il existe plusieurs modes opératoires convenables qui doi- vent tenir compte de l'importance du substituant R dans la molé- cule de thiophène.
En partant du 2-chloro-thiophène, il est favorable d'opérer comme suit :
On fait réagir du 2-chloro-thiophène avec de l'aci- de chloro-sulfonique en vue d'obtenir de l'acide 2-chloro-thiophè- ne-5-sulfonique et,à partir de ce composé,on prépare le sel alca- lin correspondant par neutralisation au moyen d'une solution de carbonate alcalin. Puis,on chlorure le sel alcalin au moyen de pentachlorure de phosphore et on sulfone le 2-chloro-thiophène- sulfochlorure ainsi obtenu au moyen d'oléum. On obtient d'abord comme produit intermédiaire l'acide 2-chloro-thiophène-5-sulfochlo- rure-3-sulfonique. On neutralise ce composé au moyen de carbonate alcalin et on le chlorure au moyen de pentachlorure de phosphore.
De cette manière,on obtient le 2-chloro-thiophène-3.5-disulfochlo- et rure désiré, avec un bon rendement/à l'état très pur.
En utilisant comme substances de départ des thio- phènes alcoyl-substitués, on procède favorablement comme suit : on fait réagir de l'acide chlorosulfonique avec un
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2-alcoyl-thiophène et on obtient,dans la première phase de réac- tion, comme produit principal,l'acide 2-alcoyl-thiophène-3.5-disul- foniqueque l'on transforme en le sel alcalin correspondant en ajoutant une solution de potasse caustique en excès, en neutrali- sant la solution, en évaporant le solvant et en chlorurant le ré- sidu au moyen de pentachlorure de phosphore. De cette manière, on obtient avec de bons rendements le 2-alcoyl-thiophène-3.5-disulfo- chlorure puisque l'on peut soumettre à d'autres réactions.
Selon le procédé objet de l'invention, on transfor- me, à l'aide d'ammoniac ou de ses dérivés, les substances de dé- part obtenues de la manière décrite ci-après, c'est-à-dire le 2- chloro-thiophène-3.5-disulfochlorure ou les 2-alcoyl-thiophène-
3.5-disulfochlorures, en les thiophène-3.5-disulfamides substitués.
On peut effectuer la réaction de manière à traiter les disulfochlorures au moyen d'un excès d'ammoniac. Il est parti- culièrement favorable d'utiliser de l'ammoniaque liquide et d'in- troduire les disulfochlorures par petites portions et avec agita- tion mécanique vigoureuse dans l'excès de l'ammoniaque liquide.
Comme dérivés de l'ammoniac,entrent en considération des composés qui réagissent avec les atomes de chlore des disulfochlorures d'u- ne manière telle que le chlore se sépare et qu'il se forme des pro- duits intermédiaires que l'on peut facilement transformer en les disulfamides correspondants. Comme tels produits intermédiaires, on peut prendre en considération par exemple les thiophène-disul- fonyl-uréthanes obtenus par réaction de 2-chloro-thiophène-3.5- disulfo-halogénures ou des 2-alcoyl-thiophène-3.5-disulfo-halogénu- res avec des uréthanes alcalins ou les thiophène-3.5-disulfonyl- isocyanates obtenus par réaction avec des isocyanates.
En outre, on mentionneracomme produits intermédiaires,les thiophène-3.5- dicyanamides obtenus par réaction de 2-chloro-thiophène-3.5-halo- génures ou de 2-alcoyl-thiophène-3.5-halogénures avec du cyanamide.
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Les produits obtenus selon le procédé de l'inven- tion sont des médicaments précieux caractérisés par une très bonne tolérance ainsi que par de bonnes propriétés diurétiques,par com- paraison avec des substances connues de structure comparable. Par exemple, le 2-chloro-thiophène-3.5-disulfamide montre une efficaci- té d'inhibition de l'anhydrase carbonique cinq à dix fois supérieu- re à celle du 2-acétamino-1.3.4-thiodiazol-5-sulfamide connu dans l'examen selon F.J.Philpot et J.St.Philpot décrit dans Biochem.
Journ.30 (1936),page 2191. En examinant l'efficacité diurétique chez le rat, on a déterminé un facteur Lipschütz de 3, tandis que les 2-acétamino-1.3.4-thiodiazol-5-sulfamide et 2 bromo-thiophène, 3.5-disulfamide ont des facteurs Lipschütz s'élevant seulement à 1 et à 1,9,respectivement. Dans des essais effectués par la deman- deresse elle-même, on a trouvé pour les composés connus et men- tionnés dans le deuxième alinéa du mémoire descriptif, à savoir le thiophène-2.4-disulfamide et le thiophéne-2.5-disulfamide, un fac- teur Lipschütz de 1.45 et de 2. On détermine le facteur Lipschûtz en laissant 2 fois 6 rats avoir soif pendant 24 heures.
Au premier groupe de 6 rats, on donne, par kilogramme de poids de rat, 1 gram- me d'urée chacun,et au deuxième groupe on donne 25 milligrammes/ kilogramme de la préparation en question. Ensuite, tous les rats reçoivent 5 cm3 de solution de sel marin physiologique par 100 grammes de poids de rat. On détermine la quantité d'urine des ani- maux traités toutes les heures et on fixe la valeur trouvée au bout de 5 heures pour 100 grammes de poids du rat traité.Le fac- teur Lipschütz représente le quotient de la quantité d'urine obte- nue après application d'urée au dénominateur et de la quantité d'urine obtenue après application de la préparation d'essai au nu- mérateur. Plus le facteur Lipschütz est grand, meilleur est l'ef- fet diurétique de la préparation d'essai.
Les produits obtenus selon le procédé de l'invention sont aussi supérieurs aux composés connus à cause de leur toléran-
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ce. Par exemple, la dose léthale 50 (DL 50) de 2-chloro-thiophène- 3.5-disulfamide s'élève à 3 grammes/kilogramme,tandis que la DL 50
2- du/bromo-thiophène-3.5-disulfamide s'élève seulement à 2 grammes/ kilogramme, c'est-à-dire le nouveau composé obtenu selon le procé- dé objet de l'invention est beaucoup plus toléré que la prépara- tion de comparaison déjà mentionnée. On a effectué les examens @ pharmacologiques chez des souris blanches ayant un poids de 20 grammes en moyenne. Les préparations d'examen furent données aux animaux par voie buccale.
On peut appliquer les composés tels quels ou sous forme de leurs sels ou en présence de substances provoquant la for- mation de sel. Pour la formation de sel, on peut utiliser des a- gents alcalins, par exemple des hydroxydes alcalins ou alcalino- terreux, des carbonates ou des bicarbonates alcalins, en outre des bases organiques physiologiquement tolérées.
On peut appliquer les composés tels quels ou sous forme de leurs sels, le cas échéant avec addition de supports usuels, comme l'amidon, la lactose, la tragacanthe, le stéarate de magnésium, etc. On peut donc les utiliser sous forme de comprimés, de dragées, de capsules, de gouttes, de jus et de suppositoires ou d'ampoules. De préférence, on les utilise sous forme de compri- més par voie buccale.
EXEMPLE 1 a) 5-sulfochlorune de 2-chlorothiophène
On ajoute goutte à goutte, à -10 , pendant 20 minu- tes, 150 gr de 2-chlorothiophene (= 1,25 molécule) à de l'acide chlorosulfonique industriellement pur, ensuite on verse le mélange réactionnel rouge-brun obtenu sur de la glace et on épuise, par secouage au moyen d'éther, le sulfochlorure qui s'est séparé sous forme huileuse. On neutralise la phase aqueuse au moyen d'une so- lution de carbonate de potassium à 50 %, et on l'évapore à siccité,
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finalement à une température de 1100 sous pression réduite. On mélange intimement le mélange de sels sec, finement pulvérisé et passé par un tamis avec 416 gr de pentachlorure de phosphore (= 2 molécules) et on chauffe le mélange pendant 30 minutes sur le bain-marie.
On obtient un mélange réactionnel finement liquide, que l'on introduit par de petites portions dans de l'eau. Il faut faire attention à ce que la température ne dépasse pas une gamme de 40 à 50 . On isole le sulfochlorure séparé par extraction avec de l'éther et on sèche les solutions d'éthers combinées au-dessus de sulfate de sodium. Après séchage, on élimine d'abord le sol- vant et ensuite le résidu par distillation sous pression réduite.
Après un petit écoulement préliminaire, la fraction principale distille à 64-66 sous une pression de 0,05 mm de mercure. On ob- tient 190 gr de 5-sulfochlorure de 2-chlorothiopène sous forme d'une huile incolore (70 % de la théorie). b) 3.5-disulfochlorure de 2-chlorothiophène.
On ajoute goutte à goutte, à -10 , pendant 30 minu- tes, 95 gr de 5-sulfochlorure de 2-chlorothiophène (0,44 molécule) à 310 gr d'oléum à 11,3 %. Ensuite, on chauffe le mélange réaction- nel pendant encore 1 heure à une température de 40 et puis on le verse sur de la glace. On neutralise la solution aqueuse au moyen de carbonate de potassium et on l'évapore, on pulvérise finement le résidu et on le.mélange avec 250 gr de pentachlorure de phospho- re. On chauffe le mélange pendant 3 heures sur le bain-marie et on le décompose au moyen d'eau, avec pour résultat que le 3.5-disulfo- chlorure de 2-chlorothiophène désiré se sépare. On essore la sub- stance et on la sèche. Le rendement s'élève à 105 gr (= 75 % de la théorie).
Le 3.5-disulfochlorure de 2-chlorothiophène ainsi obtenu cristallise sous forme de prismes incolores, que l'on peut faire réagir facilement et sans purification ultérieure avec de l'ammoniac. La substance fond à 80-82 (après recristallisation
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dans de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole). c) 3.5-disulfonamide de 2-chlorothiophène.
On introduit 100 gr de 3.5-disulfochlorure de 2- chlorothiophène (0,32 molécule),par petites portions, pendant 15 minutes, dans 500 cm3 d'ammoniaque liquide. Après évaporation de l'ammoniac (finalement sous pression réduite), on reprend le rési- du dans 200 cm3 d'eau et on élimine une petite quantité de matiè- re non dissoute par filtration. On ajuste la solution aqueuse à pH 2 au moyen d'acide chlorhydrique cinq fois normal. Au bout de
2 heures, on essore à 0 le disulfamide séparé sous forme de cris- taux et on le lave au moyen d'eau glaciale. On recristallise les ,
70 gr de 3.5-disulfonamide de 2-chlorothiophène obtenu comme matiè- re première et fondant à 210-215 dans 1 litre d'eau avec addition de charbon.
On obtient 63 gr (= 71 % de la théorie) du composé dé- siré sous forme de petites feuilles incolores. Elles fondent à
219-220 .
Une variante du mode opératoire décrit sous c) se déroule comme suit :
A une solution de 8.9 grammes d'éthyl-uréthane (0.1 ' molécule) dans 100 cm3 d'éther absolu,on ajoute 2. 3 grammes de so- dium pulvérisé (0,1 molécule). Après une agitation de 3 heures à la température ambiante,toute la quantité de sodium s'est dissoute avec évolution d'hydrogène et le sel sodique d'uréthane s'est sé- paré sous forme d'une poudre incolore et amorphe. Après avoir ajou- té une solution de 7,9 grammes de 2-chloro-thiophène-3.5-disulfo- chlorure dans 100 cm3 d'éther absolu,on agite la suspension enco- re pendant 5 heures à la température du local. Puis,on la secoue avec 100 cm3 d'eau et on ajuste la solution aqueuse à pH 2 au moyen d'acide chlorhydrique 5 fois normal.
On reprend le disulfonyl- uréthane,qui s'est séparé sous forme d'une résine,immédiatement dans 20 cm3 de solution d'hydroxyde de sodium 5 fois normale et on chauffe la solution pendant une heure sur le bain-marie. A l'aci-
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dification,le disulfamide cristallise immédiatement en formant de petites feuilles incolores fondant à 213-215 . Après recristal- lisation dans de l'eau (avec addition de charbon),la substance in- colore fond à 217-219 . Le point de fusion mixte avec le produit obtenu selon c) ne montre pas de dépression.
EXEMPE 2.
3.5-disulfonamide de 2-méthylthiophène. a) On ajoute 36 gr de 2-méthylthiophène, tout en agitant, pendant 15 minutes à environ la , goutte à goutte,dans 140 gr d'acide chlorosulfonique industriellement pur et on agite le mélange encore pendant 30 minutes à 25 . On introduit le mélan- ge réactionnel dans de l'eau glaciale, on ajuste un pH 10 au moyen de solution d'hydroxyde de sodium et on libère le mélange de sub- stances neutres par extraction à l'éther. Puis, on neutralise au moyen d'acide chlorhydrique dilué et on évapore le mélange à sic- cité. Le mélange de sels finement pulvérisé réagit avec 145 gr de pentachlorure de phosphore avec un fort développement de cha- leur. Au bout d'un chauffage de 1 heure sur le bain-marie, la mas- se pâteuse est décomposée au moyen d'eau à 40-50 .
On isole le 3.5-disulfochlorure de 2-méthylthiophène par secouage avec du chlo- roforme. On obtient 40 gr d'une huile que l'on peut traiter ulté- rieurement (40 % de la théorie). b) On introduit 40 gr de 3.5-disulfochlorure de 2- méthylthiophène brut en petites portions dans 500 cm3 d'ammoniaque liquide. Après évaporation de l'ammoniac, on traite le résidu au moyen de 100 cm3 d'eau chaude. Par acidification du filtrat aqueux au moyen d'acide chlorhydrique concentré et refroidissement à en- viron 0 , il se sépare du filtrat aqueux'le 3.5-disulfonamide de 2-méthylthiophène désiré sous forme cristalline. Par recristalli- sation unique dans de 1!eau avec addition de charbon, on obtient des prismes incolores qui fondent à 195-197 . Le rendement s'élève à 24 gr.
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EXEMPLE 3.
3.5-disulfonamide de 2-éthylthiophène a) On ajoute goutte à goutte et en agitant à envi- ron 10 , 112 gr d'éthylthiophène dans 465 gr d'acide chlorosulfo- nique. On chauffe le mélange réactionnel,pendant encore 30 minutes, à 20 et on le traite ultérieurement suivant la prescription donnée dans l'exemple 1. Par réaction du mélange de sels obtenu avec 420 gr de pentachlorure de phosphore, on obtient 133 gr de 3.5-disul- fochlorure de 2-éthylthiophène sous forme d'une huile brunâtre, que l'on peut traiter ultérieurement. b) On introduit 133 gr de 3.5-disulfochlorure de 2-éthylthiophène goutte à goutte dans 1,5 litre d'ammoniaque liqui- de et ensuite on élimine la majeure partie de l'ammoniac par éva- poration. On reprend le sirop résiduaire brun dans 300 cm3 d'eau chaude, on traite la solution avec du charbon et on la filtre.
On ajuste le filtrat à pH 2 au moyen d'acide chlorhydrique concentré.
Après un repos de deux heures à 0 , le 3.5-disulfonamide de 2- éthyle se sépare sous forme de prismes incolores. On l'essore et on le lave bien avec de l'eau. Le rendement s'élève à 75 gr ; substance fond à 204-206 .
EXEMPLE 4.
3.5-disulfonamide de 2-n-butyl-thiophène. a) en ajoutegoutte à goutte, pendant 15 minutes, à + 10 , 42 gr de 2-n-butylthiophène (0,3 molécule) dans 140 gr d'a- cide chlorosulfonique industriellement pur (1,2 molécule) et on agite le mélange encore pendant 30 minutes à 25 . Après avoir versé le mélange réactionnel dans de l'eau glaciale, on ajuste la solu- tion aqueuse à pH 10 au moyen de solution d'hydroxyde de sodium et le on/libère de substances neutres par extraction avec de l'éther.
Après neutralisation au moyen d'acide chlorhydrique dilué, on l'é- vapore à siccité. Le mélange de sels finement pulvérisé réagit avec 145 gr de rentachlorure de phosphore (0,7 molécule) avec un fort développement de chaleur. A la décomposition du mélange réac-
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tionnel au moyen d'eau, il se sépare le 3.5-dis:-lfochlorure de 2-n-butylthiophène sous forme d'une huile brunat@@Re, que l'on isc le par secouage avec du chloroforme.
On peut fairire réagir le pr@ duit brut sans purification ultérieure avec de 17:1'ammoniac afin d'obtenir le 3.5-disulfonamide de 2-n-butylthioph@@hène désiré. b) On ajoute goutte à goutte, en a @agitant, pendant
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10 minutes, 33,8 gr de '.5-disulfochlorure de 2-butylthiophèn (= 0,1 molécule) à 400 cm3 d'ammoniaque liquide. Après évaporati de l'ammoniac, on recristallise le résidu dans unme large quantit d'eau avec addition de charbon. Le 3.5-disulfonamamide de 2-n-but-- thiophène cristallise sous forme de petites aigui@@ill@s incolores à qui fondent/155-157 . Le rendement s'élève à 24,2.2 gr (= 81% de théorie).
EXEMPLE 5
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3.5-disulfonamide de 2-(3'-méthyl-butyl)-thiophe.
Comme indiqué dans l'exemple 4, os fait réagir 35,2 gr de 3.5-disulfochlorure de 2-(3'-méthyl-bu=atyl)-thiophène (= 0,1 molécule) avec 400 cm3 d'ammoniaque liquid de et on recrist lise le produit brut dans beaucoup d'eau, en ajou@@utant du charbor
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Le 3.5-disulfonamide de 2-(3'-méthyl-butyl)-thiapzphéne obtenu soi forme de petites aiguilles incolores fond à 123-1-125 sous press: réduite après avoir été séché au-dessus de chlormure de potassiur Le rendement s'élève à 20 gr (64 % de la thérie). On obtient le
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3.5-disulfochlorure de 2-(3'-méthyl-butyl)-thiotrhhène, utilisé cc me matière première, selon l'exemple 4,à partir de 2- (3'-méthyl butyl)-thiophène sous forme d'huile jaune.
Le redement s'élève 81 %. On peut faire réagir le produit brut sans purification ult rieure avec de l'ammoniac.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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"Substituent-bearing thiophene-3.5-disulfonamides and process for their preparation".
2-Acetamino-1.3.4-thiodiazol-5-sulfonylurea has gained prominence as a very effective diuretic because of its ability to inhibit the enzyme carbonic anhydrase. (Compare
J. Am. Chem. Soc. 72 (1950), page 4893). In addition, diphenyl-methane-4,4'-disulfamide has already been described as effective diuretic substances (German patent 1.003.208 in the name of Farbenkabriken
Bayer A.G. dated August 14, 1957), benzene-m-disulfonamides @
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(J. Am. Chem. Soc. 79 (1957), page 2028), as well as disulfonamides of the heterocyclic series, such as, for example, 1.3.4-thiodiazol-2.5-disulfamide and 4-phenyl- 1.2.4-trioazol-3.5-disulfamide (U.S. Patent No. 2,554,816 in the name of James W. Clapp et al dated May 29, 1951).
With regard to the present invention, two m-disulfonamides, namely thiophene-2.4-disulfamide and thiophene-2.5-disulfamide (compare Liebigs Ann. Chem. 501 (1933), page 174 and Berichte dtsch.Chem.Ges.
19 (1886), page 184), as well as 2-bromo-thiophene-3.5-disulfamide (compare Liebigs Ann. Chem. 512 (1934), page 148). Diuretic efficacy has not been described so far.
The present invention relates to thiophene-3.5-disulfonamides corresponding to the general formula
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@ wherein R is a chlorine atom or an alkyl residue containing up to 6 carbon atoms, and a process for the preparation of these substances and their salts. This process consists in synthesizing these compounds in a manner known for analogous cases. These sulphides are substances which strongly inhibit carbonic anhydrase and are characterized by excellent diuretic action.
As starting substances for the process which is the subject of the invention, 2-chloro-thiophene-3.5-disulfochloride and 2-alkyl-thiophene-3.5-disulfochloride will be used. The methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexyl groups have proved their worth as alkyl residues. Instead of straight chain alkyl residues, the corresponding branched residues can also be used.
The starting substances can be prepared according to di-
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various methods known from the literature. For example, 2-chloro-thiophene can be obtained by reacting thiophene with chlorine or sulfuryl chloride. (Compare J. Am. Chem. Soc. 76, 2564 (1948), J. Am. Chem. Soc. 70 415 (1948)). 2-alkyl-thiophenes can be obtained from thiophene-2-aldehyde or corresponding alkyl-2-thienyl-ketones by modified Wolff-Kishner reduction (boiling of the carbonyl compound with hydrazine hydrate / solution of potassium hydroxide in triethylene glycol). Yields greater than 90% of theory are obtained.
(Compare J. Am. Chem. Soc. 67, 2064 (1945) and J. Am. Chem. Soc. 68, 2487 (1956) 1.
For the preparation of thiophene-3.5-disulfochlorides, there are several suitable procedures which should take into account the importance of the R substituent in the thiophene molecule.
Starting from 2-chloro-thiophene, it is favorable to operate as follows:
2-Chloro-thiophene is reacted with chloro-sulfonic acid to obtain 2-chloro-thiophene-5-sulfonic acid, and from this compound is prepared corresponding alkaline salt by neutralization with an alkali carbonate solution. Then, the alkali salt is chlorinated with phosphorus pentachloride and the 2-chloro-thiophenesulphochloride thus obtained is sulfonated with oleum. As an intermediate product, 2-chloro-thiophene-5-sulfochloride-3-sulfonic acid is first obtained. This compound is neutralized with alkali carbonate and chloride with phosphorus pentachloride.
In this way, the desired 2-chloro-thiophene-3.5-disulfochloride is obtained in good yield / in a very pure state.
Using alkyl-substituted thiophenes as starting materials, the following procedure is favorably carried out: chlorosulfonic acid is reacted with a
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2-alkyl-thiophene and in the first reaction phase, 2-alkyl-thiophene-3.5-disulfonic acid is obtained as the main product, which is converted into the corresponding alkali salt by adding a solution of excess caustic potash, neutralizing the solution, evaporating the solvent and chlorinating the residue with phosphorus pentachloride. In this way, 2-alkyl-thiophene-3.5-disulfochloride is obtained in good yields since it can be subjected to other reactions.
According to the process which is the subject of the invention, the starting substances obtained in the manner described below are transformed using ammonia or its derivatives, that is to say the 2 - chloro-thiophene-3.5-disulfochloride or 2-alkyl-thiophene-
3.5-disulfochlorides, substituted thiophene-3.5-disulfonamides.
The reaction can be carried out so as to treat the disulfochlorides with an excess of ammonia. It is particularly favorable to use liquid ammonia and to introduce the disulfochlorides in small portions and with vigorous mechanical agitation into the excess of the liquid ammonia.
As derivatives of ammonia, consideration may be given to compounds which react with the chlorine atoms of disulphochlorides in such a way that the chlorine separates out and intermediate products are formed which can easily be obtained. transform into the corresponding disulfonamides. As such intermediate products, consideration may be given, for example, to thiophene-disulfonyl-urethanes obtained by reaction of 2-chloro-thiophene-3.5-disulfo-halides or 2-alkyl-thiophene-3.5-disulfo-halides. with alkali urethanes or thiophene-3.5-disulfonylisocyanates obtained by reaction with isocyanates.
In addition, there may be mentioned as intermediates, thiophene-3.5-dicyanamides obtained by reaction of 2-chloro-thiophene-3.5-halides or of 2-alkyl-thiophene-3.5-halides with cyanamide.
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The products obtained according to the process of the invention are valuable medicaments characterized by very good tolerance as well as by good diuretic properties, in comparison with known substances of comparable structure. For example, 2-chloro-thiophene-3.5-disulfamide shows an inhibition efficiency of carbonic anhydrase five to ten times greater than that of known 2-acetamino-1.3.4-thiodiazol-5-sulfonamide. in the examination according to FJPhilpot and J.St.Philpot described in Biochem.
Journ.30 (1936), page 2191. By examining diuretic efficacy in rats, a Lipschütz factor of 3 was determined, while 2-acetamino-1.3.4-thiodiazol-5-sulfonamide and 2-bromo-thiophene , 3.5-disulfamide have Lipschütz factors of only 1 and 1.9, respectively. In tests carried out by the applicant itself, it was found for the compounds known and mentioned in the second paragraph of the specification, namely thiophene-2.4-disulfamide and thiophene-2.5-disulfamide, a fac - Lipschütz rate of 1.45 and 2. The Lipschutz factor is determined by letting 6 rats be thirsty twice for 24 hours.
The first group of 6 rats is given, per kilogram of rat weight, 1 gram of urea each, and the second group is given 25 milligrams / kilogram of the preparation in question. Then, all the rats are given 5 cc of physiological sea salt solution per 100 grams of rat weight. The quantity of urine of the treated animals is determined every hour and the value found after 5 hours is fixed per 100 grams of weight of the treated rat. The Lipschütz factor represents the quotient of the quantity of urine obtained. - naked after application of urea to the denominator and of the quantity of urine obtained after application of the test preparation to the numerator. The greater the Lipschütz factor, the better the diuretic effect of the test preparation.
The products obtained according to the process of the invention are also superior to the known compounds because of their tolerance.
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this. For example, the lethal dose 50 (LD 50) of 2-chloro-thiophene-3.5-disulfamide is 3 grams / kilogram, while the LD 50
2- du / bromo-thiophene-3.5-disulfamide amounts only to 2 grams / kilogram, that is to say the new compound obtained according to the process object of the invention is much more tolerated than the preparation. already mentioned comparison. The pharmacological examinations were carried out in white mice having an average weight of 20 grams. The exam preparations were given to the animals orally.
The compounds can be applied as such or in the form of their salts or in the presence of substances which induce salt formation. For the salt formation, alkaline agents can be used, for example alkali or alkaline earth hydroxides, alkali carbonates or bicarbonates, in addition physiologically tolerated organic bases.
The compounds can be applied as they are or in the form of their salts, where appropriate with the addition of customary carriers, such as starch, lactose, tragacanth, magnesium stearate, etc. They can therefore be used in the form of tablets, dragees, capsules, drops, juice and suppositories or ampoules. Preferably, they are used in the form of tablets orally.
EXAMPLE 1 a) 2-chlorothiophene 5-sulfochlorune
150 g of 2-chlorothiophene (= 1.25 molecules) are added dropwise at -10 over 20 minutes to industrially pure chlorosulfonic acid, then the resulting red-brown reaction mixture is poured into ice and the sulfochloride which separated in oily form is exhausted by shaking with ether. The aqueous phase is neutralized with a 50% solution of potassium carbonate, and evaporated to dryness,
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finally at a temperature of 1100 under reduced pressure. The dry salt mixture, finely pulverized and passed through a sieve is mixed intimately with 416 g of phosphorus pentachloride (= 2 molecules) and the mixture is heated for 30 minutes on the water bath.
A finely liquid reaction mixture is obtained, which is introduced in small portions into water. Care should be taken that the temperature does not exceed a range of 40 to 50. The separated sulfochloride is isolated by extraction with ether and the combined ether solutions are dried over sodium sulfate. After drying, the solvent is first removed and then the residue is distilled off under reduced pressure.
After a small preliminary flow, the main fraction distils at 64-66 under a pressure of 0.05 mm of mercury. 190 g of 2-chlorothiopene 5-sulfochloride are obtained in the form of a colorless oil (70% of theory). b) 2-chlorothiophene 3.5-disulfochloride.
95 g of 2-chlorothiophene 5-sulfochloride (0.44 molecules) are added dropwise at -10 over 30 minutes to 310 g of 11.3% oleum. Then, the reaction mixture is heated for a further 1 hour at a temperature of 40 and then poured onto ice. The aqueous solution is neutralized with potassium carbonate and evaporated, the residue is finely pulverized and mixed with 250 g of phosphorus pentachloride. The mixture is heated for 3 hours on the water bath and decomposed with water, with the result that the desired 2-chlorothiophene 3,5-disulfochloride separates out. The substance is filtered off and dried. The yield amounts to 105 gr (= 75% of theory).
The 2-chlorothiophene 3.5-disulfochloride thus obtained crystallizes in the form of colorless prisms, which can be reacted easily and without subsequent purification with ammonia. The substance melts at 80-82 (after recrystallization
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in ethyl acetate / petroleum ether). c) 2-chlorothiophene 3.5-disulfonamide.
100 g of 2-chlorothiophene 3.5-disulfochloride (0.32 molecules) are introduced in small portions for 15 minutes in 500 cm3 of liquid ammonia. After evaporation of the ammonia (finally under reduced pressure), the residue is taken up in 200 cm 3 of water and a small amount of undissolved material is removed by filtration. The aqueous solution is adjusted to pH 2 with five times normal hydrochloric acid. At the end of
The disulfamide separated in crystalline form is filtered off with suction for 2 hours and washed with ice water. We recrystallize them,
70 g of 2-chlorothiophene 3.5-disulfonamide obtained as raw material and melting at 210-215 in 1 liter of water with the addition of charcoal.
63 g (= 71% of theory) of the desired compound are obtained in the form of small colorless leaves. They melt at
219-220.
A variant of the procedure described under c) proceeds as follows:
To a solution of 8.9 grams of ethyl urethane (0.1 'molecule) in 100 cm3 of absolute ether is added 2.3 grams of powdered sodium (0.1 molecule). After stirring for 3 hours at room temperature, the entire quantity of sodium dissolved with evolution of hydrogen and the sodium urethane salt separated out as a colorless and amorphous powder. After adding a solution of 7.9 grams of 2-chloro-thiophene-3.5-disulfochloride in 100 cm3 of absolute ether, the suspension is stirred for a further 5 hours at room temperature. Then, it is shaken with 100 cm3 of water and the aqueous solution is adjusted to pH 2 using 5 times normal hydrochloric acid.
The disulfonyl urethane, which has separated out as a resin, is taken up immediately in 20 cm3 of 5 times normal sodium hydroxide solution and the solution is heated for one hour on the water bath. At aci-
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dification, the disulfamide immediately crystallizes forming small colorless sheets melting at 213-215. After recrystallization from water (with addition of charcoal) the colorless substance melts at 217-219. The mixed melting point with the product obtained according to c) does not show any depression.
EXEMP 2.
2-methylthiophene 3.5-disulfonamide. a) 36 g of 2-methylthiophene are added, while stirring, for about 15 minutes at a drop by drop, in 140 g of industrially pure chlorosulfonic acid and the mixture is stirred for a further 30 minutes at 25. The reaction mixture is introduced into ice-cold water, the pH is adjusted to 10 with sodium hydroxide solution and the mixture of neutral substances is released by extraction with ether. The mixture is then neutralized with dilute hydrochloric acid and the mixture is evaporated to dryness. The finely pulverized salt mixture reacts with 145 g of phosphorus pentachloride with a strong development of heat. After heating for 1 hour on the water bath, the pasty mass is decomposed with 40-50 water.
2-Methylthiophene 3.5-disulfochloride is isolated by shaking with chloroform. 40 g of an oil are obtained which can be treated subsequently (40% of theory). b) 40 g of crude 3.5-disulfochloride 2-methylthiophene are introduced in small portions into 500 cm3 of liquid ammonia. After evaporation of the ammonia, the residue is treated with 100 cm3 of hot water. Upon acidification of the aqueous filtrate with concentrated hydrochloric acid and cooling to about 0, the desired 2-methylthiophene 3.5-disulfonamide is separated from the aqueous filtrate in crystalline form. A single recrystallization from water with the addition of charcoal gives colorless prisms which melt 195-197. The yield is 24 gr.
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EXAMPLE 3.
2-Ethylthiophene 3.5-disulfonamide a) About 10, 112 g of ethylthiophene in 465 g of chlorosulfonic acid are added dropwise with stirring. The reaction mixture is heated for a further 30 minutes at 20 and is subsequently treated according to the prescription given in Example 1. By reacting the mixture of salts obtained with 420 g of phosphorus pentachloride, 133 g of 3.5- are obtained. 2-Ethylthiophene disulfochloride as a brownish oil, which can be further processed. b) 133 g of 2-ethylthiophene 3.5-disulfochloride are introduced dropwise into 1.5 liters of liquid ammonia and then most of the ammonia is removed by evaporation. The brown residual syrup is taken up in 300 cm3 of hot water, the solution is treated with charcoal and filtered.
The filtrate is adjusted to pH 2 using concentrated hydrochloric acid.
After standing for two hours at 0, the 2-ethyl 3.5-disulfonamide separates out as colorless prisms. It is wrung out and washed well with water. The yield amounts to 75 gr; substance melts at 204-206.
EXAMPLE 4.
2-n-butyl-thiophene 3.5-disulfonamide. a) by adding dropwise, over 15 minutes, to + 10.42 g of 2-n-butylthiophene (0.3 molecules) in 140 g of industrially pure chlorosulphonic acid (1.2 molecules) and the mix again for 30 minutes at 25. After pouring the reaction mixture into ice water, the aqueous solution is adjusted to pH 10 by means of sodium hydroxide solution and neutral substances are liberated by extraction with ether.
After neutralization with dilute hydrochloric acid, it is evaporated to dryness. The finely pulverized salt mixture reacts with 145 g of phosphorus rentachloride (0.7 molecules) with a strong development of heat. Upon decomposition of the reaction mixture
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tional with water, it separates the 3.5-dis: -lfochloride of 2-n-butylthiophene in the form of a browned oil @@ Re, which isc the by shaking with chloroform.
The crude product can be reacted without further purification with 17: ammonia to obtain the desired 2-n-butylthiophhen 3.5-disulfonamide. b) Add dropwise, with stirring, for
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10 minutes, 33.8 g of 2-butylthiophen '.5-disulfochloride (= 0.1 molecule) in 400 cm3 of liquid ammonia. After evaporating the ammonia, the residue is recrystallized from a large amount of water with the addition of charcoal. 2-n-but-thiophene 3.5-disulfonamamide crystallizes in the form of small, colorless ills which melt / 155-157. The yield amounts to 24.2.2 gr (= 81% of theory).
EXAMPLE 5
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2- (3'-methyl-butyl) -thiophe 3.5-disulfonamide.
As indicated in Example 4, os reacts 35.2 g of 3.5-disulfochloride of 2- (3'-methyl-bu = atyl) -thiophene (= 0.1 molecule) with 400 cm3 of liquid ammonia and the crude product is recryst lized in a lot of water, adding charbor
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The 3.5-disulfonamide of 2- (3'-methyl-butyl) -thiapzphene obtained by itself forms small colorless needles melts at 123-1-125 under press: reduced after being dried over potassium chloride The yield s' raises to 20 gr (64% of the therapy). We get the
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2- (3'-methyl-butyl) -thiotrhene 3.5-disulfochloride, used as raw material, according to Example 4, from 2- (3'-methyl butyl) -thiophene in the form of a yellow oil.
The rebate amounts to 81%. The crude product can be reacted without further purification with ammonia.
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