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* NOUVELLES DIBENSO (\,e.7 MEXIPIM MUR PREPARATION lue LBUR UTILISATION war
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La présente invention est relative aux'ibenso ,'.7th1'p:l.n In particulier, l'invention concerne les 6,11-dihydrodibenso ,("',e"''th3épl,rree eubetitueee dans la position 11 par un radical eai.naprapr3. secondaire* Slle concerne aussi un procédé pour la préparation de ces cvn.. posée ainei que de nouveaux composés intermédiaires et leur préparation*
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Les 6,ll-d1hydro-ll-(3-alkylam1noprOP71)-d1benso ,..7thi'p1ne8 qui tombent dans la portée de la présente invention peuvent être représentées par la for- mule générale suivante :
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1 dace laquelle R désigne un radical alkyle intérieure de
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préférence méthyle ou éthyle et X et Xt qui peuvent .'1'" identiques ou différents désignent chacun de l'hydrogène,
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un halogène ou un radical alkjrle inférieur, perfluoroal- kyle, alkoxy inférieur, <tlkyl(iaf<tï'i<ur)Btye<ptc, alkyl (1nt'r1tur)lu1tonyl., lultama11., alk,1(1nt'rt.ur).u1t..
merle, dialkyl(i)fif trieur )eulf<LNoyl<t ou acyle Lorsque l'un et/ou l'autre dois substituant$ cycliques contiennent un radical alkyle, celui-ei ne con-
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tient, de préférence, Pas plus de 4 atomes de carbone* Au surplus les composée peuvent également porter des sub-
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etituanta sur la chaîne propylique, notamment des radicaux alkyle intérieurs comptant, de préférence 1 à 4 atouts de carbone* Lorsqu'un ou plusieurs des atomes d'hydrogène
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du radical propyle sont substituée par un radical alkyle, un de ces substituants alkyle peut être 11' . R, de Ban- nière à forcer un noyau hâtérocyclique contenant l'atome d'azote.
Comme exemples de composés répondant à la for- mule générale 1 donnée plus haut et faisant partie de la présente invention, on peut citer les suivante :
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6,1liihydro,i mthylxminopropy, ) .di,benso,¯b, e""" tri épine , .ld,hydro.1 3.éthy,xcainopropy, id,ben:o"b, a"",%. thlépine ..oh3.oro6,,l.dihydro-,1-( 3méthylxminapropyl )di,benso S,e""7 tri épine 6,11dihydro..,l( 3ndthplxrn,inopropy. -2tri'huoramthyl dibenzo b,t.7thi'p1n.
6,1,1dihydro11C mbthrlam,nopropyly9asthylauli'aarl dibenzo Z"b,eJ7 thi épine
Lea composée représentés par la formule de structure I peuvent être avantageusement utilités dans des applications pharmaceutique., parce qu'ils possèdent, ainsi
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qu'on a pu le constater, une activité antid6preeeiye. A cette fin, les composés peuvent être administrés par la voie buccale ou par la voie parentérale, soue force de solutions ou de suspensions aqueuses, mais on préfère les administrer par la voie buccale soue forme de tablettes, de poudres, de pastilles à libération graduelle des ingré- dients actifs, etc.
Lorsqu'ils sont administrés par la
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voie buccale ou par la voie parentérale, les composés suivant l'Invention donnent des résultats satisfaisants à
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une dose journalière d'environ 15 mg z1 500 uge cette dose étant, de préférence, répartie en plusieurs prises ou administrée dans une pastille ou une dragée à libération lente de l'ingrédient actif. Les composés sont, de prêté. rence, administrés sous forme de leurs sels d'addition avec des acides non toxiques, ces sels faisant partie de la présente invention.
Les composée représentés par la formule de structure I donnée plus haut se préparent par condensation
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de 6,11-dihydro-dibenao b,t.7th1épin.-ll-one ou d'un dérivé substitué dans le noyau de manière appropriée de ce composé avec un halogénure de dialkylaminopropylmagné- ,r,r ",'o:!.
., .:1.UD1 . ./on hydrolyse le produi d'addition de Cirignard obte- nu,de manière à formor le dérivé 11-hydroxy-ll-(3-dïalkyl- aanopropyleque)-aorreapondant, puis on réduit le oarbinol de manière à former la 6,ll-dihydro-ll-(3-dialkylamino- propyly-dibeno /¯b,eJ7 thiépine correspondante et on désalkyle cette dernière, de manière à obtenir le com- posé désiré. Ce procédé peut être illustré de manière générale, comme suit :
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Dans et procédés Mal d..1enl un hâlez, de pr6tênnoe du chlore ou du bromes tandis que R * 1..1pi- fication donnée plus haut.
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Le stade 1 du procédé implique le traitement
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d'une 6,,ldihrdrodibenao /*, J7 thiépîne-11-one avoue un réactif de Grognard, tel qu'un halogdnurs de dialkyl- tmiMpropyl magnésium et lhydrolyse du produit d'tddi- tion de Qrignard obtenu, de maniére à former la 6,11- d3,hydrolihydroxy,lw dirlkyleincpropyl )dibenao n se.7 thiépina correspondant*. Le réactif de Orignard peut et préparer par des procèdés connu mais il a été constaté que l'on peut l'obtenir avec des rendement* éle- vés comme euit :
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m # H41OH2cH2oH2N(R)2 tétrahydrofurMt HalmECH2cH2oH2N(R)Z où Hal et R ont les significations indiquées plus haut.
Il a été également constaté que l'emploi de tétrahydro- Ùrane comme solvant pour la réaction donne lieu à la
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production rapide du réactif de Grignard avec un rendement élevé.
La réaction avec le réactif de Grilnard s'ef- fectue, de préférence, initialement à température réduite, par exemple à la température obtenue en utilisant un bain de glace, cette réaction étant finalement poursuivie à température ambiante. Il a été constaté que le tétrahydro- l'exécution de
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, !urane constitue un solvant excellent a réaction.
En conséquence, la cétone peut être ajoutée directement au
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mélange réactionnel dans lequel le réactif de Grignard est préparé. Cependant, on peut utiliser n'importe quel sol- vent sensiblement inerte pour les réactif.. Lorsque la réaction d'addition est terminée, la majeure partie du
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solvant est chassée par distillation sous vide et lhYclsro lyse du produit d'addition de Crignard est effectuée d'une manière telle que les conditions fortement acides soient évitées.
Ainsi, par exemple, le produit d'addition de
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Grignard est dissous dans un solvant approprié, tel que le benzène, et hydrolysé par addition d'une solution aqueu- et de chlorure ammonique, tout en refroidissant bien que l'emploi d'eau coule puisse être suffisant' . Le oarbinol est récupéré par évaporation du solvant, après séparation de la matière organique insoluble éventuelle par filtration.
La réduction (Stade 2) du carbinol en 6,11- dihydro-ll- ("-dialkylaminopropyl)-dibenso [b,e,]thié- pine correspondante peut se faire en utilisant de l'hydro. gène iodé ou n'importe quel réactif produisant de l'hydro- gène iodé in eitu. La réduction du carbinol se fait avan- die- tageusement en le/solvant dans un solvant, tel que l'acde acétique, en ajoutant l'agent réducteur et en chauffant ensuite nous reflux, juqu'à et que la réaction soit ter- minée.
Un agent réducteur pour l'iode, tel que le phosphore ou l'acide hypophosphoreux peut être utilisé, si on le dé- aire, pour retransformer l'iode libéré en hydrogène iodé,
Le produit désiré *et récupéré de la manière habituelle, par exemple par extraction dans un solvant approprié et par évaporation du solvant*
La désalkylation (stade 3) du dérivé aminopro- pylique tertiaire obtenu (stade 2) de manière à former le dérivé aminopropylique secondaire correspondant se fait, de préférence, en condensent l'aminé tertiaire avec un ha- loformiate, de façon à former le composé intermédiaire urdthant correspondant,
ce dernier étant soumis à une hy- drolyse, pour transformer le groupe carbamoyle substitut de l'uréthane en un atome d'hydrogène. Ce procédé peut être schématisé comme suit :
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Dans ces formules Hal, X, X' et R ont la signification indiquée plus haut et R' peut être un radical alkyle, aral- kyle ou aryle* Cependant, les spécialistes comprendront que, du fait que le substituant R' est élimina au cours du stade de désalkylation, le choix de l'haleter- miate particulier est limité uniquement par la facilité avec laquelle on peut se le procurer et par l'aisance subséquente de l'hydrolyse du composé Intermédiaire uréthanique produit.
Bien que la réaction dans laquelle intervient l'haloformiate puisse se dérouler en absence d'un solvant, on préfère utiliser un solvant. Comme solvant approprie, on peut citer les hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène et le toluène, les hydrocarbures aliphatiques, tels que l'heptane et l'hexane et les hydrocarbures halogènes,
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tels que le chloroforme et le tétrachlorure de carbone.
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La réaction peut N'effectuer a température ambiante, bien que des températures élevées soient préférées. A la fin de la réaction, l'uréthane est récupère, après élimination des impuretés, par évaporation du solvant.
Le composé intermédiaire uréthanique ainsi obtenu est alors soumis à une hydrolyse. Celle-ci peut t'effectuer dana des conditions acides ou basiques, bien que l'on pré- fère opérer dans des conditions basiques* Lorsque l'hydro- lyse est terminée, le produit désiré est récupéré de la manière habituelle, par exemple par extraction dans un solvant approprié et par évaporation du solvant.
Lorsqu'on désire qu'un substituant alkoxy soit présent sur le noyau de la thiépine, il est préférable de
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modifier le procédé ausd4crit# parce que l'hydrogène iodé utilisé dans la réaction du carbinol (stade 2) attaque aussi le radical alkoxy. Lors de la préparation de ces com- posés, le carbinol du stade 1 est déshydraté, de manière
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à former le composé 6,ll-dihydro-ll-(3-dialkylamlnopropy lique) correspondant. La déshydratation peut se faire par des procédés connus, en utilisant des agents de déshydra- tation connus.
Comme agents de déshydratation qui se soit révélés spécialement intéressants, on peut citer le chlo- rure d'acétyle, le chlorure de thionyle et l'anhydride acé- tique. D'autres agents déshydratants, tels que le bisul- fate de potassium, l'acide chlorhydrique concentré, etc, peuvent également être utilisés. Des solvants qui convien- nent bien aux besoins de cette phase opératoire, lorsqu'on utilise du chlorure d'acétyle ou un agent de déshydrata- tion similaire sont le chloroforme et le chlorure de méthy-
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lène. Le composé oléfinique obtenu est alors transformé en dérivé 6,11dihydro.l,x-I3-dialkyl.aa,noprapyl)aorreapon dant par hydroboration.
L'hydroboration s'effectue, de
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préférence, par traitement du composé oléfinique avec du diborane et le composé intermédiaire de borane est traité par un acide gras, tel que l'acide propionique, de manière à former le composé saturé, de la manière décrite par H.C.
Brown et K. Murray, J. Am. Chem. Soc. 81, 4108-9 (1959).
Le composé oléfinique peut aussi Atre réduit par hydrogé-
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nation catalytique sur un catalyseur oultactite La trans- formation de 6,ll-dihydro-ll-(3-dialyklaminopropyl)-di- benzo /*b,eJ7'-thiépine en 6, 11-dihydro11-(3dialkylaaino propyl)-d1benI0 Zb l7 thiépine te fait par désalkylation de la manière décrite pour le stade A décrit plue haut.
Les composés de départ, à savoir la 6,11-di-
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hydrodibenzo ,e-7thiép1n.-ll-one et ses dérivée substi- tués dans le noyau, peuvent ale préparer par déshydratation des acides 6 (phénylmercaptométhyl)benio±ques substitué. de manière approprié avec de l'acide polypho.phorique 1 100 - 15000P de la manière décrite dans la littérature.
L'acide o-'(phénylmercaptométhyl)benzofque et ses dérivés substitués dans le noyau peuvent se préparer par réaction d'un ester de l'acide w-bromo-o-to1uique ou d'un dérivé substitué dans le noyau de manière appropriée de cot ester avec le sel de sodium du thiophénol ou un dérivé approprié de celui- ci, et par saponification subséquente, de la manière décrite dans la littérature. La préparation de ces cétones substi.
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tuées dans le noyqu et de ces acides bensofq9t., bien que n'étant pas décrite de manière spécifique dans la litté- rature, peut se faire de manière analogue, en utilisant les réactifs appropriée
Un procédé préféré pour préparer les composés
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de départ consiste à traiter de l'acide o-'(phényl-mercapto- méthyl)
benaofque ou un dérivé substitué dans le noyau.de cet acide avec un réactif tel que le chlorure de thionyle ou le pentéchlorure de phosphore, de mainère à former
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l'halogénure d'acide organique correspondant, et à exécu- ter ensuite une réaction de Fricdel-drafts, de façon à opérer une cyclisstio et à obtenir la cétons désirée.
Ce procédé peut être schématisé comme suit
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La réaction avec l'halogénure décide inéralqui est de préférence utilisé en excès, peut es taire à la température ambiante ou à de* températures élevées en présence d'un solvant approprié ou en l'absence d'un tel avivant. L'halogénure d'acide organique peut être récupéré après élimination de l'excès éventuel des réactifs par des procédés classiques. La réaction de Friedel-Crafts et l'iso- lotion de la cétone désirée se font de la manière habituelle,
Les nouveaux composés sont obtenus sous forme de mélanges racémiques.
Les composés énanthiomorphes peuvent être séparés par des procédés connus, par exemple par pré- paration de sels avec des acides optiquement actifs, tels que
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les acides tartriques dextrogyre, et lévogyre ou des dérivés appropriée de ceux-ci. Bien que les mélanges ra- cémiques présentent des propriétés thérapeutiques du genre de celles que possèdent les nouveaux composés,il arrive, dans certains cas, que l'activité d'un énantiomorphe pur soit plue grande que celle de l'autre.
La préparation de composés suivant la présente invention est décrite dans les exemples suivants qui sont purement illustratifs et qui ne doivent pas être considérés comme limitant la portée de l'invention.
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exemple 4.
6 #Il -dihydro-11- (3-mèthylami no pro pyl) -M b enso ,a7.thi'p:l.ne lu 6,11-dihydrodibenso /"b, J7thiépine-ll-one.
De l'acide 2-benzylmercaptobenzo!que (24,43 go 0,1 mole) et du chlorure de thionyle (51,3 g, 0,432 mole) sont agitée et chauffés sous reflux pendant 1,5 heure.
L'excès de chlorure de thionyle est distillé sous pression réduite, le résidu est dissous dans du benzène et la solu- tion est évaporée jusqu'à siccité sous pression réduite* Le chlorure d'acide résiduel est dissous dans 100 ml de nitrobenzène, après quoi une solution de 31,2 g (0,12 mole) de chlorure stannique dans 75 ml de nitrobenzène est ajou- tée et la solution rouge foncée obtenue est laissée au repos a température ambiante. Après 3 jours, la solution
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vert foncé est versée dans 300 ml d'eau et le nitrobencène est chassé par distillation avec entraînement a la vapeur d'eau.
Le mélange résiduel est refroidi et extrait au moyen de fractions d'éther Après lavage de l'extrait éthéré avec de l'eau, avec une solution diluée d'hydroxyde de so- dium et avec de l'eau, le produit est séché sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant est distillé sous pression
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réduite L'huil. résiduelle '.i.til14e tous pression réduite.On recueille la traction bouillant à 160-170 C/ 0,2 ni . Par cristallisation du distillat huileux solide dans un mélange de benzène et d'hexane, on obtient de la
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6,ll-dihydrodibtnlO not.7thiêpine 11ane, Pue?.
73-78 #0 avec un rendement de 5 3 g bzz), Un échantillon provenant d'un essai similaire fond & -6C, après plusieurs re cristallisations dans des mélanges bens6nomhoxano4 Analyses calculé pour C14H100S 1 Os 74t30%t H, 4<43%! Trouvé 1 0 74,10%! H, 4,39.
B. 6,,i,d3,hydro.,-t 3-diradthy.am.noprapyl wxlhrarixyw dibonso b,e.7th14p1n..
Des tournures de magnésium (1,53 g, 0,0628 atome. gramme) sont placées dans un récipient équipé d'un agita. teur, d'un condenseur A reflux et d'un entonnoir. On fait passer de l'azote sec dans le système et on le protège *contre l'humidité atmosphérique à l'aide d'un tube dessica-
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tour. Ou tétrahydrofurane (5 nul) un cristal d'iode et 1 ni d'une solution de chlorure de ,3d,adthyharainopropy, magnésium dans du tétrahydrofurane sont alors ajouta* et le mélange est chauffé au reflux.
Une solution de chlorure de 3-diméthylaminopropyle (7#65 go 0,0628 mole) dans 10 1 de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte à une al- lure telle qu'un reflux soit maintenu sans chauffage exté- rieur. Le mélange est alors agité sous reflux penduzt 1 heur., de manière à dissoudre sensiblement tout le magné-
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sium. LAaél&njsw réactionnel est refroidi au bain de glace et agitée tandis que 7,1 g (0,0314 mole) de 6,l1-dihydro- dib.nlo /*b eJ7 thiépin 1,1-one sont ajoutée par fractions* Après agitation du mélange réactionnel pendant 1 heure à la température ambiante, la majeure partie du tétrahy-
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drofurane est distillé* à 50*0 tous pression réduite.
On
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ajoute 50 ml de benzène au résidu* Le produit d'addition de Qrignard est hydrolyse à froid, en ajoutant goutte à goutte 15 tal d'eau* La couche benzénique est décantée et le précipité gélatineux cet lavé avec trois Tractions de
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20 ml de benzène bouillant Les extraits bonséniquen réunit sont lavée à l'eau et extraits avec 35 ml d'acide citrique à 10% en trois fractions.
L'extrait acide est rendu basi- que à l'aide d'hydroxyde de sodium et la base huileuse est tarait* dans du benzène* Après lavage à l'eau, le solvant est évaporé et le résidu est cristallisé dans un mélange
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dt1.opronol et d'eau* Le rendement en produit cristallisé blanc, l.r 13n 13zC, est de 5,3 g (549). Un échantillon analytique fond à 131-132,5"0, après 2 recristallisations dans de l'ieopropanol Analyse Calculé pour CHNOS C, ?2,811 H, zozo Trouvé : s C, 72069%; H, 7#22%; N, 44%- C. 6#11-dihydro-ll-(3-diméthylamînopropyl)-dibonso- n;o¯7 thiépint.
De la 6,1,ydihydro1..(,dimithylaminapraprl ) llhydr0cyrdibenco ,..7th1'pin. (4,5 Se 0,0144 noie) 15 ail d'acide iodhydrique à 55% et 15 ni d'acide acétique mont placée dans un récipient équipé d'un condenseur à reflux et d'un tube d'entrée d'azote qui aboutit presqu'au
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fond du récipient. Du phosphore rouge (lpg 8, 0#059 ittout-o gramme) est ajouté et, tandis que l'on 1 fait passer un courant d'asots, le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures. Le phosphore est séparé par filtration de la solution chaude et lavé avec de l'acide acétique glacial.
Le filtrat est concentré jusqu'à environ un tiers de son volume et dilué jusqu'à un volume de 200 ml à l'aide d'eau.
Il se sépare une gomme rouge. Le mélange est rendu basique à l'aide d'hydroxyde de sodium, digéré au bain de vapeur,
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en agitant occasionnellement, pendant 45 minutes, refroidi et extrait à l'aide de benzène. L'extrait benzénique laré est évaporé jusqu'à siccité sous pression réduite, en sorte
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que l'on obtent de la 6,ll-dihydro-ll-(3 diméthylanino propyl)-dibento n#0,7 th.épine sous forme d'un résidu huileux fondant 4,5 g. La base peut être transformée en bromhydrate , par traitement d'une solution dans de l'éther 4 absolu avec un léger excès /Hydrogène brome anhydre.
Le bromhydrate est obtenu sous forme d'une matière solide crie- .
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talline hygroscopique, P.F. 71-ÔO*C, déc, avec un rendement de 3,9 g (71,5% ) après une recristallisation dans un mélange de éthanol absolu et d'éther. Des recristallisations répétées dans des mélanges d'éthanol et d'éther élèvent le point de fusion jusqu'à 75-80*0 (déc.).
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Analyse calculé pour 19H2jNS.HBr: C, 60,30%! H, 6,39%! N, 3o70%t Trouvé t C, 60,'41 H, 6069%1 Ir 3071%.
D. 6,,.-d.hydro11-""3-(N-mdthyl-NaarbéGhoxtrjaminopro pyl7-dibenzo /"b,e..7thl épine.
Une solution de 1,1 g ( 0,0037 mole) de 6,11-
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dihydro1,..(3..3imdthylamt,nopropyl)dibenso ,..7.th1'- pine dans 5 ml de benzène est ajoutée goutte à goutte à une solution agitée de 1,2 g (0,011 mole) de chloroformiate d'éthyle dans 4 ml de benzène. Il se sépare un précipité gommeux blanc et il se produit une quantité considérable de mousse. Le mélange est chauffé sous reflux pendant 18 heures, puis refroidi et extrait avec du benzène et de l'eau. La couche benzénique est séparée, lavée avec de l'acide chlorhydrique 2N et avec de l'eau, puis évaporée jusqu'à siccité sous pression réduite.
Le produit est obtenu sous forme d'un résidu huileux et visqueux avec un rendement de 650 mg (49,5%).
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3. 6,11-àihydrolI-(3-méthIaminapropll-dibenxa..
[b.e] thiépine.
L'uréthane huileux, (650 mg, 0,00183 mole) obtenu en D, et 700 mg (0,0125 mole)d'hydroxyde de po- tassium sont dissous dans 10 ml de n-butanol. Le mélange est agité et chauffé sous reflux dans une atmosphère d'a- zote pendant 18 heures. Le solvant est évaporé sous pres- sion réduite et le résidu est extrait avec de l'eau et avec du benzène. La couche d'hexane est séparée, lavée & l'eau et extraite à l'aide de deux fractions de 10 ml d'a- cide citrique 0,5N. L'extrait acide est alcalinisé au moyen d'hydroxyde de sodium et la base huileuse est extrai- te dans du benzène.
Après lavage de l'extrait avec de l'eau, le benzène est distillé et l'on obtient un produit huileux comme résidu, avec un rendement de 350 mg (68%). La base peut être transformée en chlorhydrate par traitement d'une solution dans de l'éthanol absolu avec un léger excès d'une solution d'hydrogène chloré anhydre dans de l'étha- nol absolu. Le chlorhydrate cristallisé blanc de 6,11-
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dihydro-11-(3-méthylaminopropyl)-dibenzo ,e.7-thi'p1ne est précipité par addition d'éther absolu avec un rendement de 325 mg, P.F. 170-175.C. die# Après des recristallisations répétées dans des mélanges éthanol-éther et isopropanol - éther, on obtient une matière fondant A 173-175 C., déco Analyse. Calculé pour C,SH21NS.H011 C, b',58;i H, z1 Ne 4,3.
Trouvé s C, 67,95%! H, 6,70%; N, 4930%.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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* NEWS DIBENSO (\, e.7 MEXIPIM WALL PREPARATION read LBUR USE war
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The present invention relates to 'ibenso,'. 7th1'p: ln In particular, the invention relates to 6,11-dihydrodibenso, ("', e"' 'th3épl, rree eubetitueee in position 11 by a radical eai Secondary .naprapr3. * It also relates to a process for the preparation of these cvn .. posed as well as new intermediates and their preparation *
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The 6, ll-d1hydro-ll- (3-alkylaminoprOP71) -d1benso, .. 7thi'p1ne8 which fall within the scope of the present invention can be represented by the following general formula:
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1 dace which R denotes an interior alkyl radical of
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preferably methyl or ethyl and X and Xt which may be identical or different each denote hydrogen,
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halogen or lower alkyl, perfluoroalkyl, lower alkoxy, <tlkyl (iaf <tï'i <ur) Btye <ptc, alkyl (1nt'r1tur) lu1tonyl., lultama11., alk, 1 (1nt'rt. ur) .u1t ..
merle, dialkyl (i) fif sorter) eulf <LNoyl <t or acyl When one and / or the other substituent $ cyclics contain an alkyl radical, this one does not
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preferably not more than 4 carbon atoms * In addition, the compounds can also carry sub-
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etituanta on the propyl chain, in particular interior alkyl radicals having, preferably 1 to 4 carbon assets * When one or more of the hydrogen atoms
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of the propyl radical are substituted by an alkyl radical, one of these alkyl substituents may be 11 '. R, de Banner to force a heterocyclic ring containing the nitrogen atom.
As examples of compounds corresponding to the general formula 1 given above and forming part of the present invention, the following may be mentioned:
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6,1liihydro, i mthylxminopropy,) .di, benso, ¯b, e "" "tri thorn, .ld, hydro.1 3.ethy, xcainopropy, id, ben: o" b, a "",%. thleepine ..oh3.oro6,, l.dihydro-, 1- (3methylxminapropyl) di, benso S, e "" 7 tri thorn 6.11dihydro .., l (3ndthplxrn, inopropy. -2tri'huoramthyl dibenzo b, t. 7thi'p1n.
6,1,1dihydro11C mbthrlam, nopropyly9asthylauli'aarl dibenzo Z "b, eJ7 thi thorn
The compound represented by the structural formula I can be advantageously used in pharmaceutical applications, because they thus possess
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as we have seen, anti-seizure activity. For this purpose, the compounds can be administered orally or parenterally, in strength of aqueous solutions or suspensions, but it is preferred to be administered orally in the form of tablets, powders, gradual release lozenges. active ingredients, etc.
When administered by the
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orally or parenterally, the compounds according to the invention give satisfactory results to
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a daily dose of about 15 mg to 1500 µge, this dose being preferably divided into several divided doses or administered in a lozenge or a slow release dragee of the active ingredient. The compounds are, of loaned. rence, administered in the form of their addition salts with non-toxic acids, these salts forming part of the present invention.
The compounds represented by the structural formula I given above are prepared by condensation
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of 6,11-dihydro-dibenao b, t.7th1epin.-ll-one or an appropriately substituted derivative of this compound with a dialkylaminopropylmagnesium halide, r, r ", 'o:!.
.,.: 1.UD1. The obtained Cirignard adduct is hydrolyzed so as to form the 11-hydroxy-ll- (3-dïalkyl-aanopropyleque) -aorreapondant derivative, then the oarbinol is reduced to form 6, ll -dihydro-ll- (3-dialkylamino-propyly-dibeno / ¯b, eJ7 thiepin corresponding to the latter and dealkylated to obtain the desired compound. This process can be illustrated generally as follows:
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In and processes Mal d..1enl a hâlez, claiming chlorine or bromine while R * 1..1pication given above.
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Stage 1 of the process involves processing
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of a 6,, ldihrdrodibenao / *, J7 thiepine-11-one has a Grognard reagent, such as a dialkyl-tmiMpropyl magnesium halide, and hydrolysis of the resulting Qrignard derivative, so as to form the 6,11-d3, hydrolihydroxy, lw dirlkyleincpropyl) dibenao n se. 7 corresponding thiepina *. Orignard's reagent can and can be prepared by known methods, but it has been found that it can be obtained with high yields * such as:
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m # H41OH2cH2oH2N (R) 2 tetrahydrofurMt HalmECH2cH2oH2N (R) Z where Hal and R have the meanings indicated above.
It has also been found that the use of tetrahydro- Ùrane as a solvent for the reaction gives rise to the
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rapid production of Grignard reagent with high yield.
The reaction with Grilnard's reagent is preferably carried out initially at reduced temperature, for example at the temperature obtained using an ice bath, this reaction finally being continued at room temperature. It was found that tetrahydro- performing
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,! uranium is an excellent reaction solvent.
As a result, the ketone can be added directly to the
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reaction mixture in which the Grignard reagent is prepared. However, any substantially inert solvent can be used for the reactants. When the addition reaction is complete, most of the
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solvent is removed by vacuum distillation and the hydrolysis of the Crignard adduct is carried out in such a way that strongly acidic conditions are avoided.
Thus, for example, the adduct of
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Grignard is dissolved in a suitable solvent, such as benzene, and hydrolyzed by adding an aqueous solution and ammonium chloride, while cooling, although the use of flowing water may be sufficient. The oarbinol is recovered by evaporation of the solvent, after separation of the possible insoluble organic material by filtration.
The reduction (Stage 2) of the carbinol to the corresponding 6,11-dihydro-ll- ("-dialkylaminopropyl) -dibenso [b, e,] thiepin can be done using iodinated hydrogen or any other method. which reagent produces iodinated hydrogen in eitu. The reduction of the carbinol is advantageously done by the / solvent in a solvent, such as acetic acid, by adding the reducing agent and then heating us reflux, until and the reaction is complete.
A reducing agent for iodine, such as phosphorus or hypophosphorous acid can be used, if de-aerated, to convert the liberated iodine back to iodized hydrogen.
The desired product * and recovered in the usual way, for example by extraction in an appropriate solvent and by evaporation of the solvent *
The dealkylation (stage 3) of the tertiary aminopropyl derivative obtained (stage 2) so as to form the corresponding secondary aminopropyl derivative is carried out, preferably, by condensing the tertiary amine with a haloformate, so as to form the compound. corresponding urdthant intermediary,
the latter being subjected to hydrolysis, in order to convert the substitute carbamoyl group of the urethane into a hydrogen atom. This process can be schematized as follows:
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In these formulas Hal, X, X 'and R have the meanings given above and R' can be an alkyl, aralkyl or aryl radical. However, those skilled in the art will appreciate that because the R 'substituent is removed during the course of In the dealkylation step, the choice of the particular haletermiate is limited only by the ease with which it can be obtained and by the subsequent ease of hydrolysis of the urethane intermediate compound produced.
Although the reaction in which the haloformate is involved can proceed in the absence of a solvent, it is preferred to use a solvent. As suitable solvents, mention may be made of aromatic hydrocarbons, such as benzene and toluene, aliphatic hydrocarbons, such as heptane and hexane and halogenated hydrocarbons,
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such as chloroform and carbon tetrachloride.
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The reaction can only take place at room temperature, although elevated temperatures are preferred. At the end of the reaction, the urethane is recovered, after removal of the impurities, by evaporation of the solvent.
The urethane intermediate compound thus obtained is then subjected to hydrolysis. This can be carried out under acidic or basic conditions, although it is preferred to operate under basic conditions. When the hydrolysis is complete, the desired product is recovered in the usual manner, for example by extraction in a suitable solvent and by evaporation of the solvent.
When it is desired that an alkoxy substituent be present on the thiepin ring, it is preferable to
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modify the process ausd4crit # because the iodinated hydrogen used in the reaction of the carbinol (step 2) also attacks the alkoxy radical. During the preparation of these compounds, the carbinol of stage 1 is dehydrated, so
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forming the corresponding 6, 11-dihydro-ll- (3-dialkylamlnopropyl) compound. Dehydration can be accomplished by known methods, using known dehydrating agents.
As dehydrating agents which have proved to be especially useful, there may be mentioned acetyl chloride, thionyl chloride and acetic anhydride. Other dehydrating agents, such as potassium bisulfate, concentrated hydrochloric acid, etc., can also be used. Solvents which are well suited to the needs of this process phase, when acetyl chloride or a similar dehydrating agent is used are chloroform and methyl chloride.
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lene. The olefinic compound obtained is then converted into a derivative 6,11dihydro.l, x-I3-dialkyl.aa, noprapyl) aorreapon dant by hydroboration.
Hydroboration is carried out, from
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preferably, by treating the olefinic compound with diborane and the intermediate borane compound is treated with a fatty acid, such as propionic acid, so as to form the saturated compound, as described by H.C.
Brown and K. Murray, J. Am. Chem. Soc. 81, 4108-9 (1959).
The olefinic compound can also be reduced by hydrogenation.
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catalytic nation on an oultactite catalyst The transformation of 6, ll-dihydro-ll- (3-dialyklaminopropyl) -di- benzo / * b, eJ7'-thiepin into 6, 11-dihydro11- (3dialkylaaino propyl) -d1benI0 Zb Thiepin is made by dealkylation as described for Step A described above.
The starting compounds, namely 6,11-di-
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hydrodibenzo, β-7thiep1n-ll-one and its substituted derivatives in the ring, can be prepared by dehydration of the substituted 6 (phenylmercaptomethyl) benioal acids. suitably with 1 100 - 15000P polyphoric acid as described in the literature.
O - (Phenylmercaptomethyl) benzofque acid and its ring substituted derivatives can be prepared by reacting an ester of w-bromo-o-toluic acid or a suitably substituted ring substituted derivative of esterated with the sodium salt of thiophenol or a suitable derivative thereof, and by subsequent saponification, as described in the literature. The preparation of these substi.
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killed in nuclei and these bensofq9t acids., although not specifically described in the literature, can be done in an analogous manner, using the appropriate reagents
A preferred method for preparing the compounds
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starting point is to treat o - '(phenyl-mercaptomethyl) acid
benaofque or a substituted derivative in the nucleus of this acid with a reagent such as thionyl chloride or phosphorus pentechloride, to form
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the corresponding organic acid halide, and then carrying out a Fricdel-drafts reaction, so as to carry out a cyclisstio and to obtain the desired ketons.
This process can be schematized as follows
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The reaction with the halide decides inal which is preferably used in excess, can be carried out at room temperature or at elevated temperatures in the presence of a suitable solvent or in the absence of such an enhancer. The organic acid halide can be recovered after removing any excess reagents by conventional methods. The Friedel-Crafts reaction and the isolation of the desired ketone are carried out in the usual manner,
The new compounds are obtained in the form of racemic mixtures.
The enanthiomorphic compounds can be separated by known methods, for example by the preparation of salts with optically active acids, such as
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dextrorotatory, and levorotatory tartaric acids or appropriate derivatives thereof. Although racemic mixtures exhibit therapeutic properties similar to those possessed by the new compounds, in some cases the activity of one pure enantiomorph is greater than that of the other.
The preparation of compounds according to the present invention is described in the following examples which are purely illustrative and which should not be considered as limiting the scope of the invention.
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example 4.
6 #Il -dihydro-11- (3-methylamine no pro pyl) -M b enso, a7.thi'p: l.ne lu 6,11-dihydrodibenso / "b, J7thiepin-ll-one.
2-Benzylmercaptobenzoic acid (24.43 g, 0.1 mole) and thionyl chloride (51.3 g, 0.432 mole) are stirred and heated under reflux for 1.5 hours.
The excess thionyl chloride is distilled off under reduced pressure, the residue is dissolved in benzene and the solution is evaporated to dryness under reduced pressure * The residual acid chloride is dissolved in 100 ml of nitrobenzene, after whereupon a solution of 31.2 g (0.12 mol) of stannic chloride in 75 ml of nitrobenzene is added and the dark red solution obtained is allowed to stand at room temperature. After 3 days, the solution
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dark green is poured into 300 ml of water and the nitrobencene is removed by distillation with steam stripping.
The residual mixture is cooled and extracted with fractions of ether. After washing the ether extract with water, with a dilute solution of sodium hydroxide and with water, the product is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is distilled off under pressure
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Reduced Oil. residual '.i.til14e all reduced pressure. The traction is collected boiling at 160-170 C / 0.2 ni. By crystallization of the solid oily distillate from a mixture of benzene and hexane, one obtains
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6, ll-dihydrodibtnlO not.7thiepine 11ane, Pue ?.
73-78 # 0 with a yield of 5 3 g bzz), A sample from a similar test melts at -6C, after several recrystallizations in bens6nomhoxano4 mixtures Analyzes calculated for C14H100S 1 Os 74t30% t H, 4 <43 %! Found 1 0 74.10%! H, 4.39.
B. 6,, i, d3, hydro., - t 3-diradthy.am.noprapyl wxlhrarixyw dibonso b, e.7th14p1n ..
Magnesium turnings (1.53 g, 0.0628 atom. Gram) are placed in a container equipped with a stirrer. tor, a reflux condenser and a funnel. Dry nitrogen is passed through the system and protected * against atmospheric moisture using a drying tube.
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tower. Or tetrahydrofuran (5 nil) a crystal of iodine and 1 nl of a solution of .3d, adthyharainopropy, magnesium chloride in tetrahydrofuran are then added and the mixture is heated to reflux.
A solution of 3-dimethylaminopropyl chloride (7 # 65 g0.0628 mol) in 10 l of tetrahydrofuran is added dropwise at an alure such that reflux is maintained without external heating. The mixture is then stirred under reflux for 1 hour, so as to dissolve substantially all of the magnesium.
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sium. The reaction is cooled in an ice bath and stirred while 7.1 g (0.0314 mole) of 6.1-dihydro-dib.nlo / * b eJ7 thiepin 1.1-one are added in fractions * After stirring the reaction mixture for 1 hour at room temperature, most of the tetrahy-
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drofuran is distilled * at 50 * 0 all reduced pressure.
We
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adds 50 ml of benzene to the residue * The Qrignard adduct is cold hydrolysed, adding 15 tal of water dropwise * The benzene layer is decanted and the gelatinous precipitate washed with three Tractions of
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20 ml of boiling benzene The combined bonséniquen extracts are washed with water and extracted with 35 ml of 10% citric acid in three fractions.
The acid extract is made basic with sodium hydroxide and the oily base is tared * in benzene * After washing with water, the solvent is evaporated and the residue is crystallized from a mixture.
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dt1.opronol and water * The yield of white crystalline product, l.r 13n 13zC, is 5.3 g (549). Analytical sample melts at 131-132.5 "0, after 2 recrystallizations from ieopropanol Analysis Calculated for CHNOS C,? 2.811 H, zozo Found: s C, 72069%; H, 7 22%; N, 44 % - C. 6 # 11-dihydro-ll- (3-dimethylaminopropyl) -dibonson; ō7 thiepint.
From 6,1, ydihydro1 .. (, dimithylaminapraprl) llhydr0cyrdibenco, .. 7th1'pin. (4.5 Se 0.0144 drown) 15 garlic of 55% hydriodic acid and 15 µl of mounted acetic acid placed in a container fitted with a reflux condenser and a nitrogen inlet tube which almost ends at
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bottom of the container. Red phosphorus (lpg 8.0 # 059 all-o gram) is added and, while a stream of asots is passed, the mixture is heated at reflux for 2 hours. The phosphorus is filtered off from the hot solution and washed with glacial acetic acid.
The filtrate is concentrated to about a third of its volume and diluted to a volume of 200 ml with water.
It separates a red eraser. The mixture is made basic using sodium hydroxide, digested in a steam bath,
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with occasional stirring for 45 minutes, cooled and extracted with benzene. The laré benzene extract is evaporated to dryness under reduced pressure, so
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which is obtained 6, ll-dihydro-ll- (3 dimethylanino propyl) -dibento n # 0.7 th.épine in the form of an oily residue melting 4.5 g. The base can be converted into hydrobromide, by treating a solution in absolute ether 4 with a slight excess / anhydrous hydrogen bromine.
The hydrobromide is obtained as a Cree solid.
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Hygroscopic talline, m.p. 71-60 ° C, dec, with a yield of 3.9 g (71.5%) after recrystallization from a mixture of absolute ethanol and ether. Repeated recrystallizations from mixtures of ethanol and ether raise the melting point to 75-80 ° 0 (dec).
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Analysis calculated for 19H2jNS.HBr: C, 60.30%! H, 6.39%! N, 3070% Found t C, 60.41H, 6069% 1 Ir 3071%.
D. 6 ,, .- d.hydro11 - "" 3- (N-mdthyl-NaarbéGhoxtrjaminopro pyl7-dibenzo /"b,e..7thl thorn.
A solution of 1.1 g (0.0037 mol) of 6.11-
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dihydro1, .. (3..3imdthylamt, nopropyl) dibenso, .. 7.th1'- pine in 5 ml of benzene is added dropwise to a stirred solution of 1.2 g (0.011 mole) of ethyl chloroformate in 4 ml of benzene. A white gummy precipitate separates and a considerable amount of foam is produced. The mixture is heated under reflux for 18 hours, then cooled and extracted with benzene and water. The benzene layer is separated, washed with 2N hydrochloric acid and with water, then evaporated to dryness under reduced pressure.
The product is obtained in the form of an oily and viscous residue with a yield of 650 mg (49.5%).
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3.6,11-αihydrolI- (3-methIaminapropll-dibenxa ..
[b.e] thiepin.
The oily urethane (650 mg, 0.00183 mole) obtained in D, and 700 mg (0.0125 mole) of potassium hydroxide are dissolved in 10 ml of n-butanol. The mixture is stirred and heated under reflux in an atmosphere of nitrogen for 18 hours. The solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is extracted with water and with benzene. The hexane layer is separated, washed with water and extracted with two 10 ml fractions of 0.5N citric acid. The acid extract is alkalized with sodium hydroxide and the oily base is extracted into benzene.
After washing the extract with water, the benzene is distilled off and an oily product is obtained as a residue, with a yield of 350 mg (68%). The base can be converted to the hydrochloride by treating a solution in absolute ethanol with a slight excess of a solution of anhydrous chlorinated hydrogen in absolute ethanol. The white crystalline hydrochloride of 6.11-
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dihydro-11- (3-methylaminopropyl) -dibenzo, e.7-thi'p1ne is precipitated by adding absolute ether in a yield of 325 mg, m.p. 170-175. C. die # After repeated recrystallizations from ethanol-ether and isopropanol-ether mixtures, a material melting at 173-175 ° C. is obtained, deco Analysis. Calculated for C, SH21NS.H011 C, b ', 58; i H, z1 Ne 4.3.
Found s C, 67.95%! H, 6.70%; N, 4930%.
CLAIMS.
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