Procédé de préparation de nouveaux éthers de pipéridyl-2 aryl méthanols La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux éthers de pipéridyl-2 aryl méthanols de forme thréo, racémiques ou opti- quement actifs, et de leurs sels.
Ces éthers répondent à la formule
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dans laquelle R représente un radical alcoyle ou alcényle de 1 à 4 atomes de carbone et Ar un radical phényle ou un radical phényle substitué par au moins un atome d'halogène ou radical alcoyle ou alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone ou méthylène- dioxy.
Les pipéridyl-2 aryl méthanols de formule
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possèdent deux atomes de carbone asymétriques et peuvent donc existez sous deux formes stéréoisomères appelées ci-après forme érythro et forme thréo. La forme érythro est généralement obtenue en quantité prépondérante par réduction catalytique des ben- zoyl-2 pyridmes convenablement substituées sur le noyau
benzénique. Lorsqu'on traite l'une ou l'autre des deux formes ou leur mélange par du chlorure de thionyle à froid et qu'on. hydrolyse le dérivé chloré ainsi formé, par exemple au moyen d'une solution aqueuse d'un acide minéral ou de nitrate d'argent, on obtient une seule forme qui, par convention,
est désignée sous le nom de forme thréo. Ces deux formes des pipéridyl-2 phényl méthanol se distinguent également par des différences systéma tiques dans leurs spectres infrarouge.
L'invention concerne uniquement les éthers de la forme thréo à l'état de produits racémiques ou de leurs isomères optiquement actifs.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de la pipéridine, forme thréo, de formule
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ou un sel de celui-ci, avec un composé de formule Y-R,
X et Y étant des restes qui s'éliminent au cours de la réaction à l'exception d'un atome d'oxygène contenu dans l'un d'eux et Q étant un atome d'hydro gène ou un substituant remplaçable par un atome d'hydrogène et en ce que, s'il y a lieu, on remplace ledit substituant parc un atome d'hydrogène.
X et Y peuvent être respectivement un groupe OH et le reste d'un estes réactif, ou X peut être un atome de chlore et Y un groupe OH ou un dérivé alcalin de celui-ci. Le substituant représenté par Q peut être un .radical benzyle ou acyle.
Les éthers racémiques obtenus peuvent éventuel lement être dédoublés en leurs isomères optiquement actifs par résolution directe.
Les éthers de formule (1) de forme thréo possè dent des propriétés stimulantes centrales très intéres- santes qui se manifestent en particulier chez l'animal (rat) par une hyperactivité motrice et par une aug mentation de l'aptitude psychique à exécuter certains tests.
Du fait de ces propriétés, ces éthers sont donc utilisables en thérapeutique dans le traitement des états de fatigue et de dépression.
<I>Exemple 1</I> On chauffe à reflux en agitant pendant 2 heures un mélange de 19,5 g de phényl (benzyl-1 pipé- ridyl-2) méthanol de forme thréo et de 2,9 g d'ami- dure de sodium dans 450 emS de toluène anhydre. On laisse refroidir,
introduit 20 g d'iodure de mé thyle et poursuit le chauffage pendant 2 heures. Après refroidissement, on extrait les bases par 5 fois 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5 N. Les solutions aqueuses sont lavées à l'éther, puis alcalinisées par de la soude.
On extrait à l'éther (huile jaunâtre formée. Les extraits éthérés lavés à l'eau, puis séchés et évaporés, laissent 12,5 g d'une huile orangée que l'on dissout dans 200 cors d'acide acétique.
On débenzyle par hydrogénation en présence de 1,3 g de palladium à 5 % sur noir à 80o sous une pression de 20 kg/cm2. On filtre le catalyseur, évapore l'acide acétique sous vide, reprend par de l'eau et alcali nise.
Les bases débenzylées libéa7ées sont extraites au chloroforme. Les solutions chloroformiques lavées à l'eau, séchées, puis évaporées .sous vide, laissent une huile que l'on triture avec 20 cm3 d'éther de pétrole. II se forme un précipité que l'on essore et sèche. Il est constitué par 2,32 g de phényl (pipéridyl-2)
mé- thanol de forme thréo, c'est-à-dire pas du produit non éthérifié.
Le filtrat est repris par 30 ce d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther à 150 g par litre. Le solide précipité est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle (215 cm3) et d'éthenol (10 cm3). On obtient ainsi 2,8 g de chlorhydrate de phényl méthoxy (pipéridyl-2) méthane de forme thréo fon dant à<B>2190.</B> Par concentration des liqueurs mères,
on recueille encore 1,7 g de produit fondant à 217o.
Le phényl (benzyl 1 pipéridyl-2) méthanol de forme thréo utilisé comme matière première peut être obtenu par benzylation du phényl (pipéridyl-2) mé thanol au moyen de chlorure de benzyle.
Il fond à <B>910</B> après recristallisation dans l'hexane. <I>Exemple 2 .</I> En opérant comme dans l'exemple précédent, mais en remplaçant l'iodure de méthyle par de l'iodure d'éthyle, on obtient le chlorhydrate de phényl éthoxy (pipéridyl-2)
méthane de forme thréo fondant à 234o. <I>Exemple 3</I> On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 193 g de phényl (benzyl-1 pipéridyl-2) méthanol de forme thréo fondant à 91o et de 29,5 g d'amidure de sodium dans 3,75 litres de benzène anhydre.
On ajoute peu à peu, en 30 minutes, une solution de <B>180</B> g de paratoluène sulfonate d'éthyle dans 150 cm3 de benzène anhydre et on poursuit l'ébullition pen dant 3 heures. Le mélange réactionnel refroidi est lavé à l'eau et extrait par de l'acide chlorhydrique dilué à 50o (acide 0,5 N 500 cm3 en 5 fois).
Le chlorhydrate hydraté du phényl éthoxy (be:nzyl-1 pipéridyl-2) méthane de forme thréo précipite dans les solutions d'acide dilué servant à l'extraction. Après filtration et séchage, il fond vers<B>1100.</B> On en obtient 179 g. On libère la base à la soude et on l'extrait à l'éther.
On obtient 140 g d'une huile inco- lore que l'on dissout dans 1,1 litre d'acide acétique pur. On débenzyle en hydrogénant dans un autoclave à<B>700</B> sous une pression de 20 kg/cm2 en présence de 15 g de palladium à 3,2 % de palladium sur du noir pendant 3 heures.
On filtre le catalyseur, lave 2 fois par 50 cm3 d'acide acétique et évapore sous vide à une température inférieure à<B>500.</B> On reprend le résidu d'évaporation par 500 em3 d'eau distillée, alcalinise par 250 ce de lessive de soude (d = 1,33) et extrait par 1,5 litre d'éther en 3 fois. Après lavage à l'eau et séchage, les solutions éthérées sont évapo rées, laissant une huile que l'on reprend par 120 em3 d'éther contenant environ 15 % d'acide chlorhydri que.
Le précipité obtenu est recristallisé dans 1,7 litre d'acétate d'éthyle contenant 20 % d'éthanol. On obtient 74 g de chlorhydrate de phényl éthoxy (pipé- ridyl-2) méthane de forme thréo fondant à 234-235o. En concentrant les liqueurs de recristallisation, on obtient un deuxième jet de 16 g fondant à 231,1. <I>Exemple 4</I> En opérant comme dans l'exemple 3,
mais en remplaçant le paratoluène sulfonate d'éthyle par du sulfate neutre de propyle normal, on obtient le chlorhydrate hydraté du phényl (n) propoxy (benzyl-1 pipéridyl-2) méthane de forme thréo avec un rende ment de 84,5 %.
Ce chlorhydrate (22,4 g) a été directement dé benzylé à 20o au sein de l'acide acétique (250 cm3) sous une légère surpression d'hydrogène (environ 10 cm d'eau), en présence de palladium (à 3,2 % ) sur noir (8 g).
Après filtration, évaporation de l'acide acétique et lavage à l'éther, on obtient 15,8 g de chlorhydrate de phényl (n) propoxy (pipéridyl-2) méthane de forme thréo fondant à 205 et donnant après recristallisation dans la butanone 13,2 g de produit fondant à 210o. <I>Exemple 5</I> En opérant comme dans l'exemple 4,
mais en remplaçant le sulfate de propyle par du sulfate neu tre de butyle normal, on obtient le chlorhydrate hydraté du phényl (n) butoxy (benzyl-1 pipéridyl-2) méthane avec un rendement de 74 %.
On libère la base correspondante (16,5 g) par de la soude, on l'extrait à l'éther, sèche, évapore et on débenzyle le résidu d'évaporation à 20o dans l'acide acétique en présence de palladium (à 3,2 %) sur noir sous une légère pression d'hydrogène. On évapore l'acide acé tique, reprend par de l'eau, alcalinise par de la soude et extrait à l'éther. Après séchage, on évapore l'éther et reprend l'huile jaune résiduelle (11,5 g) par 200 cm3 d'acétate d'éthyle.
L'addition de 18 cm3 d'une solution à 15 % d'acide chlorhydrique dans l'éther provoque la précipitation de 9,5 g de chlor- hydrate de phényl (n) butoxy (pipéridyl-2) méthane de forme thréo, fondant à 189o.
<I>Exemple 6</I> On chauffe à reflux pendant une heure un mé lange de 9,5 g de .phényl pipéridyl-2 méthanol de forme thréo et de 2,4 g d'amidure de sodium dans 200 cm3 de benzène anhydre.
On introduit goutte à goutte une solution de 12,3 g de paratolui < ne sul- fonate d'éthyle dans 30 cm3 de benzène anhydre. On poursuit l'ébullition pendant 2 heures. On lave le mélange réactionnel refroidi par 100 cm3 d'eau, puis on l'extrait par 100 cm3 d'acide chlorhydrique 2N en 3 fois.
On lave les extraits acides par de l'éther, on les alcalinise par 30 em3 de lessive de soude (d = 1,33) et on extrait les bases libérées par du chloroforme. Après lavage, séchage sur du carbo nate de potassium et évaporation, on obtient un résidu semi-cristallin que l'on triture avec 100 cm3 d'éther de pétrole.
Les cristaux insolubles sont du phényl pipéridyl-2 méthanol de départ (4,5 g - P. F. = 1720. L'huile obtenue par évaporation du filtrat (4,5 g) a été dissoute dans 30 cm3 de butanone et reprise par 6 cm3 d'une solution à 15 % d'acide chlorhydrique dans l'éther. On obtient 2 g de chlor hydrate de phényléthoxy (pipéridyl-2) méthane de forme thréo identique à celui décrit à l'exemple 2.
<I>Exemple 7</I> On fait bouillir pendant 3 heures un mélange de 11 g de phényl (formyl-1 pipéridyl-2) méthanol de forme thréo (P. F. = 133o) et de 2,15 g d'amidure de sodium dans 300 cm3 de benzène anhydre. On refroidit et on introduit 9,4 g d'iodure d'éthyle en solution dans 40 crus de benzène anhydre. On fait bouillir à nouveau pendant 4 heures.
Après refroi dissement, on lave le mélange réactionnel successive ment par de l'eau distillée, de l'acide dilué (HCl 0,5 N), du bicarbonate de sodium et enfin à nouveau par de l'eau. On sèche sur du sulfate de sodium, on évapore et on obtient 6,7 g de phényl éthoxy (formyl-1 pipéridyl-2) méthane de forme thréo.
On porte à reflux pendant 24 heures une solu tion de 1,35 g de ce phényl éthoxy (formyl-1 pipéri- dyl-2) méthane dans 50 cm3 d'une solution à environ 6 % d'acide chlorhydrique dans l'éthanol absolu, puis on évapore l'éthanol. On reprend le résidu d'évaporation par de l'eau, on lave par du benzène, puis alcalinise avec de la lessive de soude (d = 1,33).
On extrait à l'éther, sèche et évapore. Le résidu ob tenu (1,2 g) est -trituré avec de l'éther de pétrole. La fraction insoluble fond vers 1500 (0,14 g). Le résidu d'évaporation de l'éther de pétrole (0,8 g) filtré donne, après addition d'une solution d'acide chlor hydrique dans l'éther, du chlorhydrate de phényl éthoxy (pipéridyl-2) méthane de forme thréo (0,9 g) identique à celui décrit dans les exemples 3 et 6.
<I>Exemple 8</I> On fait bouillir pendant 2 heures un mélange de 29,6 g phényl (formyl-1 pipéridyl-2) méthanol de forme thréo (P. F.
=133o) et de 5,9 g d'amidure de sodium dans 500 cm3 de benzène anhydre. On ajoute 19,5 g de bromure d'allyle dissous dans 50 em3 de benzène et on poursuit l'ébullition pendant 3 heu res. Il se forme un précipité blanc.
Après une nuit de repos à la température ambiante, on lave le mé lange réactionnel successivement par de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué, une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et de l'eau.
On sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. On obtient 29 g de phényl allyloxy (formyl-1 pipéridyl-2) méthane sous forme d'une huile orangée que l'on déformyle par ébullition pendant 24 heures dans 700 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique à environ 7 % (p/v) dans le méthanol anhydre.
On évapore le méthanol, on reprend le résidu par de l'eau, on lave à l'éther et an alcalinise la phase aqueuse. On extrait les bases libérées par 400 cm3 d'éther (en 4 fois), sèche sur du carbonate de potassium et évapore. On obtient ainsi 16,3 g de phényl allyloxy (pipéridyl-2) méthane sous forme d'huile.
Pour préparer le chlor- hydrate, on dissout cette huile dans 200- cm3 d'acé tate d'éthyle et on traite par 20 cm3 d'une solution à 15 % d'acide chlorhydrique (p/v) dans l'éther anhydre. Il. précipite 17,3 g du chlorhydrate de phényl allyloxy (pipéridyl-2)
méthane de forme B fondant à<B>180-1810</B> et dont le picrate fond à 174o. <I>Exemple 9</I> On porte à l'ébullition pendant 1 h 30 un mé- lange de 14,5 g de phényl (benzoyl-1 pipéridyl-2) méthanol de forme thréo lévogyre et de 2,
03 g d'amidure de sodium dans 500 cm3 de toluène an- hy & e. On ajoute une solution de 10,4 g d'iodure d'éthyle dans 30 cmB de toluène anhydre et on poursuit le chauffage pendant 2 heures.
Après une nuit de repos, on lave la solution toluén'que succes sivement à l'eau (200 cm3), à l'acide chlorhydrique 2N (250 cm3) et à l'eau. On sèche en présence de carbonate de potassium et on évapore le toluène sous vide à une température ne dépassant pas 500. Le résidu d'évaporation est une huile pesant 12 g.
On la dissout dans 20 crus de benzène et on ajoute 180 cm3 d'éther de pétrole. Il précipite 8,7 g de. phényl éthoxy (benzoyl-1 pipéridyl-2) méthane de forme thréo lévogyre fondant à 120-1221) et avant un pouvoir rotatoire spécifique
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chloroforme).
Une nouvelle recristallisation dans 50 cm3 de cyclohexane donne 7,53 g de produit fon dant à 122o de pouvoir rotatoire
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(c = 1, chloroforme). On peut récupérer des liqueurs mères 1,08 g de produit ayant les mêmes constantes. Le phényl éthoxy (benzoyl-1 pipéridyl-2)
méthane de forme thréo lévogyre ainsi obtenu (8,6 g) a été dé- benzoylé par 4 h d'ébullition en présence dlydrure de lithium et d'aluminium (0,67 g) dans du t6tra- hydrofuranne fraîchement distillé sur sodium (260 cm3). On refroidit à 00 et on ajoute successi vement sous agitation 0,67 cm3 d'eau distillée, 0,67 cm,
de soude 4N et 2,01 cm3 d'eau. On pour suit l'agitation pendant 20 minutes à 00. On essore le précipité minéral que l'on reprend par 50 cm3 de tétrahydrofuranne bouillant pendant 15 minutes. On filtre à nouveau, et on évapore les solutions tétra- hydrofuranniques. réunies à une température infé rieure à 40 (sous 20 mm de mercure). Le résidu huileux obtenu (9 g) est repris par l'éther et extrait par de l'acide chlorhydrique 2N.
La phase aqueuse est alcalinisée et les bases libérées sont extraites par de l'éther. On lave à l'eau, sèche sur du carbonate de potassium et évapore. L'huile résiduelle (4,7 g) est dissoute dans de l'acétate d'éthyle contenant 10 % d'éthanol (60<I>ce-)</I> et transformée en chlorhydrate par addition de 4,8 cm3 d'une solution à 15 % d'acide chlorhydrique dans l'éther anhydre.
On obtient 2,55 g de chlorhydrate de phényl éthoxy (pipéridyl-2) méthane de forme thréo, lévo- gyre fondant à 260-265 et ayant un pouvoir rota toire spécifique 1
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chloroforme).
Le phényl (benzoyl-1 pipéridyl-2) méthanol de forme thréo lévogyre qui sert de matière première a été préparé par action sur le phényl pipéridyl-2 méthanol de même configuration, d'un poids égal de chlorure de benzoyle pur au sein d'un mélange de potasse demi-normale et d'éther.
Il fond à 170o et a un pouvoir rotatoire spécifique [a]D = -108,1 (c = 1, chloroforme). <I>Exemple 10</I> Le chlorhydrate de phényl éthoxy (pipéridyl-2) méthane de forme thréo dextrogyre fondant à 260 2650 (Maquenne) et ayant un pouvoir rotatoire spécifique
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chloroforme)
peut être préparé comme son antipode par débenzoylation du phényl éthoxy (benzoyl-1 pipéridyl-2) méthane de forme thréo dextrogyre fondant à 122o et ayant un pouvoir rotatoire spécifique [a]D = -f- 1020 '(c = 1, chloroforme)
obtenu lui-même à partir du phényl (benzoyl-1 pipéridyl-2) méthanol de même configuration P. F. = 170() [a]D = -I- 1080 (c = 1, chloroforme). <I>Exemple 11</I> On chauffe à l'ébullition pendant 2 heures une solution de 3 g de chlorydrate de p-méthoxyphényl (pipéridyl-2) chlorométhane, de forme thréo de P.
F. = 206-208 dans 150 cm2 d'éthanol ; on éva pore alors l'éthanol, triture le résidu avec de l'éther et obtient 3 g de chlorhydrate de p-méthoxyphényl éthoxy (pipéridyl-2) méthane de forme thréo qui, recristallisé dans la méthyléthylcétone ou l'acétone, fond à 237 .
Dans cet -exemple et les suivants, les dérivés chlorés servant de matière première sont obtenus par action du chlorure de thionyle sur les alcools correspondants.
<I>Exemple 12</I> On chauffe à l'ébullition pendant 2 heures une solution de 8,8 g de chlorhydrate de (méthylène- dioxy-3', 4' phényl) chloro (pipéridyl-2) méthane, forme thréo de P.
F. = 160,5-161,5o dans 50 cm3 d'éthanol ; on observe la formation d'un solide blanc ; par filtration, on obtient 7 g de chlorhydrate de (méthylènedioxy-3',4' phényl) éthoxy (pipéridyl- 2) méthane de forme thréo qui, recristallisé dans l'isopropanol, fond à 260 . <I>Exemple 13</I> En opérant de la même manière qu'à l'exem ple 12,
mais dans l'isopropanol, à partir de 2 g de chlorhydrate de (méthylènedioxy-3',4' phényl)-(pipé- ridyl - 2) - chloro méthane, forme thréo de P. F.
= 160,5-161,5o, on obtient 1,8 g de chlorhydrate de (méthylènedioxy-3'4' phényl) isopropyloxy (pipé- ridyl-2) méthane de forme thréo qui, recristallisé dans l'éthanol, fond à 303o-3050. <I>Exemple 14</I> On chauffe pendant 2 heures à l'ébullition une solution de 6,5 g de chlorhydrate de p-éthoxyphényl (pipéridyl-2) chloro méthane, forme thréo de P. F.
= 168 -169o dans 50 cm3 d'éthanol. Après concen tration et addition d'éther, on obtient 6 g de chlor- hydrate de p-éthoxy phényl éthoxy (pipéridyl-2) méthane de forme thréo qui, recristallisé dans le mélange isopropanol/éther isopropylique, fond à 232 .
Process for the preparation of novel ethers of 2-piperidyl aryl methanols The present invention relates to a process for the preparation of novel ethers of 2-piperidyl-aryl methanols in the threo form, racemic or optically active, and of their salts.
These ethers correspond to the formula
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in which R represents an alkyl or alkenyl radical of 1 to 4 carbon atoms and Ar a phenyl radical or a phenyl radical substituted by at least one halogen atom or alkyl or alkoxy radical of 1 to 4 carbon atoms or methylene-dioxy .
2-piperidyl aryl methanols of the formula
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have two asymmetric carbon atoms and can therefore exist in two stereoisomeric forms called hereafter erythro form and threo form. The erythro form is generally obtained in a preponderant amount by catalytic reduction of the 2-benzoyl pyridmes suitably substituted on the ring.
benzene. When one or the other of the two forms or their mixture is treated with cold thionyl chloride and that. hydrolysis of the chlorinated derivative thus formed, for example by means of an aqueous solution of a mineral acid or of silver nitrate, a single form is obtained which, by convention,
is referred to as the threo form. These two forms of 2-piperidyl phenyl methanol are also distinguished by systematic differences in their infrared spectra.
The invention relates only to ethers of the threo form in the form of racemic products or their optically active isomers.
The process according to the invention is characterized in that one reacts a derivative of piperidine, threo form, of formula
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or a salt thereof, with a compound of formula Y-R,
X and Y being residues which are eliminated during the reaction with the exception of an oxygen atom contained in one of them and Q being a hydrogen atom or a substituent which can be replaced by an atom hydrogen and in that, if necessary, the said substituent is replaced by a hydrogen atom.
X and Y may be an OH group and the remainder of a reactive estes, respectively, or X may be a chlorine atom and Y an OH group or an alkali derivative thereof. The substituent represented by Q can be a benzyl or acyl radical.
The racemic ethers obtained can optionally be resolved into their optically active isomers by direct resolution.
The ethers of formula (1) in the threo form have very interesting central stimulating properties which are manifested in particular in animals (rats) by motor hyperactivity and by an increase in the psychic ability to carry out certain tests. .
Due to these properties, these ethers can therefore be used therapeutically in the treatment of states of fatigue and depression.
<I> Example 1 </I> A mixture of 19.5 g of phenyl (1-benzyl-piperidyl-2) methanol in threo form and 2.9 g of ami is heated to reflux with stirring for 2 hours. - sodium hard in 450 emS of anhydrous toluene. We let cool,
introduced 20 g of methyl iodide and continued heating for 2 hours. After cooling, the bases are extracted with 5 times 50 cm3 of 0.5N hydrochloric acid. The aqueous solutions are washed with ether, then basified with sodium hydroxide.
Extracted with ether (yellowish oil formed. The ethereal extracts, washed with water, then dried and evaporated, leave 12.5 g of an orange oil which is dissolved in 200 cores of acetic acid.
Debenzylated by hydrogenation in the presence of 1.3 g of 5% palladium on black at 80 ° under a pressure of 20 kg / cm 2. The catalyst is filtered off, the acetic acid evaporated under vacuum, taken up in water and made alkaline.
The libéa7ées debenzylated bases are extracted with chloroform. The chloroform solutions washed with water, dried and then evaporated under vacuum, leave an oil which is triturated with 20 cm3 of petroleum ether. A precipitate forms which is filtered off and dried. It consists of 2.32 g of phenyl (piperidyl-2)
methanol in the threo form, that is to say not of the non-etherified product.
The filtrate is taken up in 30 cc of a solution of hydrochloric acid in ether at 150 g per liter. The precipitated solid is recrystallized from a mixture of ethyl acetate (215 cm3) and ethenol (10 cm3). 2.8 g of phenyl methoxy (piperidyl-2) methane hydrochloride in threo form is thus obtained, melting at <B> 2190. </B> By concentration of the mother liquors,
another 1.7 g of product melting at 2170 is collected.
Phenyl (1-piperidyl-2) methanol in the threo form used as a raw material can be obtained by benzylation of phenyl (2-piperidyl) methanol using benzyl chloride.
It melts at <B> 910 </B> after recrystallization from hexane. <I> Example 2. </I> By operating as in the previous example, but replacing methyl iodide with ethyl iodide, phenyl ethoxy hydrochloride (piperidyl-2) is obtained
methane in threo form, melting at 234o. <I> Example 3 </I> A mixture of 193 g of phenyl (1-benzyl-piperidyl-2) methanol in threo form, melting at 91o, and 29.5 g of sodium amide, is refluxed for 4 hours in 3.75 liters of anhydrous benzene.
A solution of <B> 180 </B> g of ethyl paratoluenesulphonate in 150 cm3 of anhydrous benzene is gradually added over 30 minutes and the boiling is continued for 3 hours. The cooled reaction mixture is washed with water and extracted with hydrochloric acid diluted to 50 ° (acid 0.5 N 500 cm3 in 5 times).
The hydrochloride hydrate of phenyl ethoxy (be: nzyl-1 piperidyl-2) methane in the threo form precipitates in the dilute acid solutions used for the extraction. After filtration and drying, it melts at around <B> 1100. </B> 179 g are obtained. The base is released with sodium hydroxide and it is extracted with ether.
140 g of a colorless oil are obtained which are dissolved in 1.1 liters of pure acetic acid. Debenzylated by hydrogenating in an autoclave at <B> 700 </B> under a pressure of 20 kg / cm2 in the presence of 15 g of palladium at 3.2% palladium on black for 3 hours.
The catalyst is filtered off, washed twice with 50 cm3 of acetic acid and evaporated under vacuum at a temperature below <B> 500. </B> The evaporation residue is taken up in 500 em3 of distilled water, made alkaline by 250 cc of sodium hydroxide solution (d = 1.33) and extracted with 1.5 liters of ether in 3 times. After washing with water and drying, the ethereal solutions are evaporated, leaving an oil which is taken up in 120 em3 of ether containing about 15% hydrochloric acid.
The precipitate obtained is recrystallized from 1.7 liter of ethyl acetate containing 20% ethanol. 74 g of phenyl ethoxy (piperidyl-2) methane hydrochloride in threo form is obtained, melting at 234-235o. By concentrating the recrystallization liquors, a second stream of 16 g is obtained, melting at 231.1. <I> Example 4 </I> By operating as in example 3,
but by replacing the ethyl paratoluenesulphonate with normal neutral propyl sulphate, the hydrochloride hydrate of phenyl (n) propoxy (1-benzyl-piperidyl-2) methane in threo form is obtained with a yield of 84.5%.
This hydrochloride (22.4 g) was directly de-benzylated at 20 ° in acetic acid (250 cm3) under a slight overpressure of hydrogen (about 10 cm of water), in the presence of palladium (at 3, 2%) on black (8 g).
After filtration, evaporation of the acetic acid and washing with ether, 15.8 g of phenyl (n) propoxy (piperidyl-2) methane hydrochloride in threo form, melting at 205, giving after recrystallization from butanone 13, is obtained. , 2 g of product melting at 210o. <I> Example 5 </I> By operating as in example 4,
but by replacing the propyl sulphate with normal neutral butyl sulphate, the hydrochloride hydrate of phenyl (n) butoxy (1-benzyl piperidyl-2) methane is obtained with a yield of 74%.
The corresponding base (16.5 g) is released with sodium hydroxide, extracted with ether, dried, evaporated and the evaporation residue is debenzylated at 20 ° in acetic acid in the presence of palladium (at 3 , 2%) on black under a slight hydrogen pressure. The acetic acid is evaporated off, taken up in water, made alkaline with sodium hydroxide and extracted with ether. After drying, the ether is evaporated off and the residual yellow oil (11.5 g) is taken up in 200 cm3 of ethyl acetate.
The addition of 18 cm3 of a 15% solution of hydrochloric acid in ether causes the precipitation of 9.5 g of phenyl (n) butoxy (piperidyl-2) methane hydrochloride in threo form, melting at 189o.
<I> Example 6 </I> A mixture of 9.5 g of .phenyl piperidyl-2 methanol in threo form and 2.4 g of sodium amide in 200 cm3 of benzene is refluxed for one hour. anhydrous.
A solution of 12.3 g of paratolui <ethyl sulphonate in 30 cm 3 of anhydrous benzene is introduced dropwise. Boiling is continued for 2 hours. The cooled reaction mixture is washed with 100 cm3 of water and then extracted with 100 cm3 of 2N hydrochloric acid in 3 times.
The acid extracts are washed with ether, basified with 30 em3 of sodium hydroxide solution (d = 1.33) and the liberated bases are extracted with chloroform. After washing, drying over potassium carbonate and evaporation, a semi-crystalline residue is obtained which is triturated with 100 cm3 of petroleum ether.
The insoluble crystals are the starting 2-phenyl piperidyl methanol (4.5 g - PF = 1720. The oil obtained by evaporation of the filtrate (4.5 g) was dissolved in 30 cm3 of butanone and taken up in 6 cm3 of a 15% solution of hydrochloric acid in ether to give 2 g of phenylethoxy (2-piperidyl) methane hydrochloride of threo form identical to that described in Example 2.
<I> Example 7 </I> A mixture of 11 g of phenyl (1-piperidyl-2) methanol in threo form (PF = 133o) and 2.15 g of sodium amide is boiled for 3 hours in 300 cm3 of anhydrous benzene. Cooled and 9.4 g of ethyl iodide dissolved in 40 mg of dry benzene are introduced. Boil again for 4 hours.
After cooling, the reaction mixture is washed successively with distilled water, dilute acid (0.5 N HCl), sodium bicarbonate and finally again with water. Dried over sodium sulfate, evaporated and 6.7 g of phenyl ethoxy (1-piperidyl-2) methane in threo form are obtained.
A solution of 1.35 g of this phenyl ethoxy (1-piperidyl-2) methane in 50 cm3 of a solution of approximately 6% hydrochloric acid in absolute ethanol is refluxed for 24 hours. , then the ethanol is evaporated off. The evaporation residue is taken up in water, washed with benzene and then basified with sodium hydroxide solution (d = 1.33).
Extracted with ether, dried and evaporated. The residue obtained (1.2 g) is triturated with petroleum ether. The insoluble fraction melts around 1500 (0.14 g). The evaporation residue of the filtered petroleum ether (0.8 g) gives, after addition of a solution of hydrochloric acid in ether, phenyl ethoxy (piperidyl-2) methane hydrochloride in the threo form. (0.9 g) identical to that described in Examples 3 and 6.
<I> Example 8 </I> A mixture of 29.6 g of phenyl (1-piperidyl-2) methanol in threo form (P.F.) is boiled for 2 hours.
= 133o) and 5.9 g of sodium amide in 500 cm3 of anhydrous benzene. 19.5 g of allyl bromide dissolved in 50 em3 of benzene are added and boiling is continued for 3 hours. A white precipitate forms.
After standing overnight at room temperature, the reaction mixture is washed successively with water, dilute hydrochloric acid, 2% sodium bicarbonate solution and water.
It is dried over sodium sulfate and evaporated. 29 g of phenyl allyloxy (formyl-1 piperidyl-2) methane are obtained in the form of an orange oil which is deformylated by boiling for 24 hours in 700 cm3 of a solution of hydrochloric acid at about 7% (p / v) in anhydrous methanol.
The methanol is evaporated off, the residue is taken up in water, washed with ether and the aqueous phase is made alkaline. The liberated bases are extracted with 400 cm3 of ether (in 4 times), dried over potassium carbonate and evaporated. In this way 16.3 g of phenyl allyloxy (piperidyl-2) methane is obtained in the form of an oil.
To prepare the hydrochloride, this oil is dissolved in 200-cm3 of ethyl acetate and treated with 20 cm3 of a 15% solution of hydrochloric acid (w / v) in anhydrous ether. He. 17.3 g of phenyl allyloxy (piperidyl-2) hydrochloride precipitates
form B methane melting at <B> 180-1810 </B> and the picrate of which melts at 174o. <I> Example 9 </I> A mixture of 14.5 g of phenyl (1-benzoyl-piperidyl-2) methanol in the threo-levorotatory form and 2, is brought to the boil for 1 hour 30 minutes.
03 g of sodium amide in 500 cm3 of anhydrous toluene. A solution of 10.4 g of ethyl iodide in 30 cmB of dry toluene is added and heating is continued for 2 hours.
After standing overnight, the toluene solution is washed successively with water (200 cm3), 2N hydrochloric acid (250 cm3) and water. It is dried in the presence of potassium carbonate and the toluene is evaporated in vacuo at a temperature not exceeding 500. The evaporation residue is an oil weighing 12 g.
It is dissolved in 20 crus of benzene and 180 cm3 of petroleum ether are added. It precipitates 8.7 g of. phenyl ethoxy (benzoyl-1 piperidyl-2) methane of threo-levorotatory form melting at 120-1221) and before a specific optical rotation
EMI0003.0208
chloroform).
A new recrystallization in 50 cm3 of cyclohexane gives 7.53 g of product melting at 122o of optical rotation.
EMI0003.0215
(c = 1, chloroform). 1.08 g of product having the same constants can be recovered from the mother liquors. Phenyl ethoxy (benzoyl-1 piperidyl-2)
methane in the threo-levorotatory form thus obtained (8.6 g) was de-benzoylated by boiling for 4 h in the presence of lithium aluminum lydride (0.67 g) in freshly distilled sodium t6trahydrofuran (260 cm3). Cooled to 00 and then added successively with stirring 0.67 cm3 of distilled water, 0.67 cm,
of 4N soda and 2.01 cm3 of water. Stirring is continued for 20 minutes at 00. The inorganic precipitate is filtered off and taken up in 50 cm3 of boiling tetrahydrofuran for 15 minutes. It is filtered again, and the tetrahydrofuran solutions are evaporated. combined at a temperature below 40 (under 20 mm of mercury). The oily residue obtained (9 g) is taken up in ether and extracted with 2N hydrochloric acid.
The aqueous phase is basified and the liberated bases are extracted with ether. Washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated. The residual oil (4.7 g) is dissolved in ethyl acetate containing 10% ethanol (60 <I> ce-) </I> and converted into the hydrochloride by addition of 4.8 cm3 of a 15% solution of hydrochloric acid in anhydrous ether.
2.55 g of phenyl ethoxy (piperidyl-2) methane hydrochloride in threo form is obtained, levogyre melting at 260-265 and having a specific rotational power 1.
EMI0004.0032
chloroform).
Phenyl (1-benzoyl-piperidyl-2) methanol of threo-levorotatory form which serves as a starting material was prepared by action on phenyl-piperidyl-2 methanol of the same configuration, with an equal weight of pure benzoyl chloride in a mixture of semi-normal potash and ether.
It melts at 170o and has a specific optical rotation [a] D = -108.1 (c = 1, chloroform). <I> Example 10 </I> Phenyl ethoxy (piperidyl-2) methane hydrochloride of threo dextrorotatory form melting at 260 2650 (Maquenne) and having specific optical rotation
EMI0004.0055
chloroform)
can be prepared as its antipode by debenzoylation of phenyl ethoxy (benzoyl-1 piperidyl-2) methane of threo dextrorotatory form melting at 122o and having a specific optical rotation [a] D = -f- 1020 '(c = 1, chloroform)
itself obtained from phenyl (benzoyl-1 piperidyl-2) methanol of the same configuration P. F. = 170 () [a] D = -I-1080 (c = 1, chloroform). <I> Example 11 </I> A solution of 3 g of p-methoxyphenyl (piperidyl-2) chloromethane hydrochloride, of the threo form of P.
Mp = 206-208 in 150 cm2 of ethanol; the ethanol is then evaporated off, the residue is triturated with ether and 3 g of p-methoxyphenyl ethoxy (piperidyl-2) methane hydrochloride in threo form is obtained which, recrystallized from methyl ethyl ketone or acetone, melts at 237 .
In this -example and the following, the chlorinated derivatives serving as raw material are obtained by the action of thionyl chloride on the corresponding alcohols.
<I> Example 12 </I> A solution of 8.8 g of (methylene-dioxy-3 ', 4' phenyl) chloro (2-piperidyl) methane hydrochloride, threo form is heated to boiling for 2 hours by P.
Mp = 160.5-161.5o in 50 cc of ethanol; the formation of a white solid is observed; by filtration, 7 g of (methylenedioxy-3 ', 4' phenyl) ethoxy (piperidyl-2) methane hydrochloride of threo form is obtained which, recrystallized from isopropanol, melts at 260. <I> Example 13 </I> By operating in the same way as in Example 12,
but in isopropanol, from 2 g of (methylenedioxy-3 ', 4' phenyl) - (piperidyl - 2) - chloro methane hydrochloride, threo form of P. F.
= 160.5-161.5o, 1.8 g of (methylenedioxy-3'4 'phenyl) isopropyloxy (piperidyl-2) methane hydrochloride of threo form is obtained which, recrystallized in ethanol, melts at 303o -3050. <I> Example 14 </I> A solution of 6.5 g of p-ethoxyphenyl (piperidyl-2) chloro methane hydrochloride, threo form of P.F. is heated for 2 hours at the boiling point.
= 168 -169o in 50 cm3 of ethanol. After concentration and addition of ether, 6 g of p-ethoxy phenyl ethoxy (piperidyl-2) methane hydrochloride in threo form are obtained which, recrystallized from an isopropanol / isopropyl ether mixture, melts at 232.