<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention a pour objet de nouveaux éthers de pipéridyl-2 aryl méthanol, leurs sels et leurs procédés de préparation.
Ces éthers répondent à la formule générale :
EMI1.1
dans laquelle R représente un radical alcoyle ou alcoylènyle inférieur et Ar un radical phényle portant facultativement un ou plusieurs substituants tels que par exemple atomes d'halogènes ou radicaux alcoyles inférieurs, alcoxyles infé- rieurs, méthylènedioxyo Par radical alcoyle ou alcoxyle inférieur, il faut entendre un radical contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
Les pipéridyl- 2 aryl méthanols de formule générale :
EMI1.2
possèdent deux atomes de carbones asymétriques et peuvent donc exister sous deux formes stéréoisomères appelées ci-après forme A et forme B. La forme A est géné- ralement obtenue en quantité prépondérante par réduction catalytique des ben- zoyl-2 pyridines convenablement substituées sur le noyau benzénique. Lorsqu'on traite l'une ou l'autre des deux formes ou leur mélange par du chlorure de thio- nyle à froid et qu'on hydrolyse le dérivé chloré ainsi formé, par exemple au moyen d'une solution aqueuse d'un.acide minéral ou de nitrate d'argent, on ob- tient une seule forme qui par convention est désignée sous le nom de forme B.
Ces deux formes A et B des pipéridyl-2 phényl méthanol se distin- guent également par des différences systématiques dans leurs spectres infrarou- geo
L'invention concerne uniquement les éthers de la forme B à l'état de produits racémiques ou de leurs isomères optiquement actifs.
Selon l'invention, les nouveaux éthers racémiques ou optiquement ac- tifs de la forme B peuvent être obtenus par l'une des méthodes suivantes réali- sées à partir de matières premières racémiques ou optiquement actives :
1 ) Ethérification selon les méthodes classiques des pipéridyl-2 aryl méthanols forme B répondant à la formule générale (II) dans laquelle éven- tuellement l'atome d'azote peut être protégé par un substituant capable de s'é- liminer facilement en fin de réaction, tel qu'un radical benzyle ou acyle.
2 ) Condensation d'un dérivé chloré de formule générale :
EMI1.3
sur un alcool R-OH ou un dérivé alcalin de cet alcool, le radical NH pouvant
<Desc/Clms Page number 2>
éventuellement être substitué provisoirement par un radical benzyle ou acyle fa- cile à éliminer.
Les éthers racémiques obtenus peuvent éventuellement être dédoublés en leurs isomères optiquement actifs par résolution directe.
Les éthers de formule (I) possèdent des propriétés stimulantes cen- trales très intéressantes qui se manifestent en particulier chez l'animal (rat) par une hyperactivité motrice et par une augmentation de l'aptitude psychique à exécuter certains tests.
Du fait de ces propriétés les éthers de la forme B sont donc utili- sables en thérapeutique dans le traitement des états de fatigue et de dépression.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent com- ment ces différents procédés peuvent être mis en oeuvre : EXEMPLE 1 -
On chauffe à reflux en agitant pendant 2 heures un mélange de 19,5 g de phényl (benzyl-1 pipéridyl-2) méthanol de forme B et de 2,9 g d'amidure de sodium dans 450 cm3 de toluène anhydre. On laisse refroidir, introduit 20 g d'iodure de méthyle et poursuit le chauffage pendant 2 heures. Après refroidis- sement, on extrait les bases par 5 fois 50 ep d'acide chlorhydrique 0,5 N. Les solutions aqueuses sont lavées à l'éther puis alcalinisées par de la soude.-On extrait à l'éther l'huile jaunâtre formée. Les extraits éthérés lavés à l'eau, puis séchés et évaporés, laissent 12,5 g d'une huile orangée que l'on dissout dans 200 cm3 d'acide acétique.
On débenzyle par hydrogénation en présence de 1,3 g de palladium à 5% sur noir à 80 sous une pression de 20 kg/cm2. On filtre le catalyseur, évapore l'acide acétique sous vide, reprend par de l'eau et al- caliniseo Les bases débenzylées libérées sont extraites au chloroforme. Les solu- tions chloroformiques lavées à l'eau, séchées, puis évaporées sous vide, lais- sent une huile que l'on triture avec 20 cm 3 d'éther de pétrole. Il se forme un précipité que l'on essore et sèche. Il est constitué par 2,32 g de phényl (pi- péridyl-2) méthanol de forme B, c'est-à-dire par du produit non éthérifié.
Le filtrat est repis par 30 cm3 d'une solution d'acide chlorhydri- que dans l'éther à 150 g par litre. Le solide précipité est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle (215 cm3) et d'éthanol (10 cm3). On obtient ain- si 2,8 g de chlorhydrate de phényl méthoxy (pipéridyl-2) méthane de forme B fondant à 219 . Par concentration des liqueurs-mères on recueille encore 1,7 g de produit fondant à 217 .
Le phényl (benzyl-1 pipéridyl-2) méthanol de forme B utilisé comme matière première peut être obtenu par benzylation du phényl (pipéridyl-2) métha- nol au moyen de chlorure de benzyle. Il fond à 91 après recristallisation dans l'hexane.
EXEMPLE 2.-
En opérant comme dans l'exemple précédent mais en remplaçant l'io- dure de méthyle par de l'iodure d'éthyle, on obtient le chlorhydrate de phényl éthoxy (pipéridyl-2) méthane de forme B fondant à 234 .
EXEMPLE 3.-
On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 193 g de phényl (benzyl-1 pipéridyl-2) méthanol de forme B fondant à 91 et de 29,5 g d'amidure de sodium dans 3,75 litres de benzène anhydre. On ajoute peu.,. à peu, en 30 mi- nutes, une solution de 180 g de paratoluène sulfonate d'éthyle dans 150 cm3 de benzène anhydre et on poursuit l'ébullition pendant 3 heures. Le mélange réactionnel refroidi est lavé à l'eau et extrait par de l'acide chlorhydrique dilué à 50 (acide 0,5 N 500 cm3 en 5 fois). Le chlorhydrate hydraté du phényl éthoxy (benzyl-1 pipéridyl-2) méthane de forme B précipite dans les solutions d'acide dilué servant à l'extraction.
Après filtration et séchage, il fond vers
<Desc/Clms Page number 3>
110 o On en obtient 179 g. On libère la base à la soude et on l'extrait à l'éther.
On obtient 140 g d'une huile incolore que l'on dissout dans 1,1 litre d'acide acétique pur. On débenzyle en hydrogénant dans un autoclave à 70 sous une pres- sion de 20 kg/cm2 en présence de 15 g de palladium à 3,2% de palladium sur du noir pendant 3 heures. On filtre le catalyseur, lave 2 fois par 50cm3 d'acide acétique et évapore sous vide à une température inférieure à 50 . On reprend le résidu d'évaporation par 500 cm3 d'eau distillée, alcalinise par 250 cm3 de les- sive de soude (d=1,33) et extrait par 1,5 litre d'éther en 3 fois. Après la- vage à l'eau et séchage les solutions éthérées sont évaporées, laissant une huile que l'on reprend par 120 cm3 d'éther contenant environ 15% d'acide chlorhydrique.
Le précipité obtenu est recristallisé dans 1,7 litre d'acétate d'éthyle conte- nant 20% d'éthanol. On obtient 74 g de chlorhydrate de phényl éthoxy (pipéridyl- 2) méthane de forme B fondant à 234-235 . ,En concentrant les liqueurs de recris- tallisation, on obtient un deuxième jet de 16 g fondant à 231 .
EXEMPLE 4.-
En opérant comme dans l'exemple 3 mais en remplaçant le paratoluène sulfonate d'éthyle par du sulfate neutre de propyle normal on obtient le chlor- hydrate hydraté du phényl (n) propoxy (benzyl-1 pipéridyl-2) méthane de forme B avec un rendement de 84,5%'
Ce chlorhydrate (22,4 g) a été directement débenzylé à 20 au sein de l'acide acétique (250 cm3) sous une légère surpression d'hydrogène (environ 10 cm d'eau), en présence de palladium (à 3,2 %) sur noir (8 g). Après filtra- tion, évaporation de l'acide acétique et lavage à l'éther, on obtient 15,8 g de chlorhydrate de phényl (n) propoxy (pipéridyl-2) méthane de forme B fondant à 205 et donnant après recristallisation dans la butanone 13,2 g de produit fon- dant à 210 .
EXEMPLE 5.-
En opérant comme dans l'exemple 4 mais en remplaçant le sulfate de propyle par du sulfate neutre de butyle normal, on obtient le chlorhydrate hy- draté du phényl (n) butoxy (benzyl-1 pipéridyl-2) méthane avec un rendement de 74%. On libère la base correspondante (16,5 g) par de la soude, on l'extrait à l'éther, sèche, évapore et on débenzyle le résidu d'évaporation à 20 dans l'a- cide aoétique en présence de palladium (à 3,2 %) sur noir sous une légère pres- sion d'hydrogène. On évapore l'acide acétique, reprend par de l'eau, alcalinise par de la soude et extrait à l'éther.
Après séchage, on évapore l'éther et re- prend l'huile jaune résiduelle (11,5 g) par 200 cm3 d'acétate d'éthyle. L'addi- ' tion de 18 cm3 d'une solution à 15% d'acide chlorhydrique dans l'éther provoque la précipitation de 9,5 g de chlorhydrate de phényl (n) butoxy (pipéridyl-2) méthane de forme B, fondant à 189 EXEMPLE 60-
On chauffe à reflux pendant une heure un mélange de 9,5 g de phé- nyl pipéridyl-2 méthanol de forme B et de 2,4 g d'amidure de sodium dans 200 cm3 de benzène anhydre. On introduit goutte à goutte une solution de 12,3 g de para- toluène sulfonate d'éthyle dans 30 cm3 de benzène anhydre. On poursuit l'ébul- lition pendant 2 heures. On lave le mélange réactionnel refroidi par 100 cm3 d'eau puis on l'extrait par 100 cm3 d'acide chlorhydrique 2N en 3 fois.
On lave les extraits acides par de l'éther, on les alcalinise par 30 cm3 de lessive de soude (d = 1,33) et on extrait les bases libérées par du chloroforme. Après lavage, séchage sur du carbonate de potassium et' évaporation, on obtient un ré- sidu semi-cristallin que l'on triture avec 100 cm3 d'éther de pétrole. Les cris- taux insolubles sont du phényl pipéridyl-2 méthanol de départ (4,5 g - P.F. =
172 ). L'huile obtenue par évaporation du filtrat (4,5 g) a été dissoute dans
30 cm3 de butanone et reprise par 6 cm3'd'une solution à 15% d'acide chlorhy- drique dans l'éther. On obtient 2 g de chlorhydrate de phényl-éthoxy (pipéri- dyl-2) méthane de forme B identique à celui décrit à l'exemple 2.
<Desc/Clms Page number 4>
EXEMPLE 7.-
On fait bouillir pendant 3 heures un mélange de 11 g de phényl (formyl-1 pipéridyl-2) méthanol de forme B (P.F. = 133 ) et de 2,15 g d'amidure de sodium dans 300 cm3 de benzène anhydre. On refroidit et on introduit 9,4 g d'iodure d'éthyle en solution dans 40 cm3 de benzène anhydre. On fait bouillir à nouveau pendant 4 heures. Après refroidissement on lave le mélange réactionnel successivement par de l'eau distillée, de l'acide dilué (HCL 0,5 N), du bicarbo- nate de sodium et enfin à nouveau par de l'eau. On sèche sur du sulfate de so- dium, on évapore et on obtient 6,7 g de phényl éthoxy (formyl-1 pipéridyl-2) méthane de forme B.
On porte à reflux pendant 24 heures une solution de 1,35 g de ce phényl éthoxy (formyl-1 pipéridyl-2) méthane dans 50 cm3 d'une solution à envi- ron 6% d'acide chlorhydrique dans l'éthanol absolu puis on évapore l'éthanol. On reprend le résidu d'évaporation par de l'eau, on lave par du benzène, puis alca- linise avec de la lessive de soude (d = 1,33). On extrait à l'éther, sèche et évapore. Le résidu obtenu (1,2 g) est trituré avec de l'éther de pétrole. La fraction insoluble fond vers 150 (0,14 g). Le résidu d'évaporation de l'éther de pétrole (0,8 g) filtré donne, après addition d'une solution d'acide chlorhy- drique dans l'éther, du chlorhydrate de phényl éthoxy (pipéridyl-2) méthane de forme B (0,9 g) identique à celui décrit dans les exemples 3 et 6.
EXEMPLE 8.-
On fait bouiller pendant 2 heures un mélange de 29,6 g de phényl (formyl-1 pipéridyl-2) méthanol de forme B (PF : 133 ) et de 5,9 g d'amidure de sodium dans 500 cm3 de benzène anhydre. On ajoute 19,5 g de bromure d'allyle dis- sous dans 50 cm3 de benzène et on poursuit 1¯ ébullition pendant 3 heures. Il se forme un précipité blanc. Après une nuit de repos à la température ambiante on lave le mélange réactionnel successivement par de l'eau, de l'acide chlorhydri- que dilué, une solution à 2% de bicarbonate de sodium et de l'eau. On sèche sur du sulfate de sodium et on évapore.
On obtient 29 g de phényl allyloxy (formyl- 1 pipéridyl-2) méthane sous forme d'une huile orangée que l'on déformyle par ébullition pendant 24 heures dans 700 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique à environ 7% (p/v) dans le méthanol anhydre. On évapore le méthanol, on reprend le résidu par de l'eau, on lave à l'éther et on alcalinise la phase aqueuse. On extrait les bases libérées par 400 cm3 d'éther (en 4 fois), sèche sur du carbo- nate de potassium et évapore. On obtient ainsi 16,3 g de phényl allyloxy (pipé- ridyl-2) méthane sous forme d'huile. Pour préparer le chlorhydrate, on dissout cette huile dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle et on traite par 20 cm3 d'une solu- tion à 15% d'acide chlorhydrique (p/v) dans l'éther anhydre.
Il précipite 17,3 g du chlorhydrate de phényl allyloxy (pipéridyl-2) méthane de forme B fondant à 180-181 et dont le picrate fond à 174 .
EXEMPLE 9.-
On porte à l'ébullition pendant 1 h 30 un mélange de 14,5 g de phé- nyl (benzoyl-1 pipéridyl-2) méthanol de forme B lévogyre et de 2,03 g d'amidure de sodium dans 500 cm3 de toluène anhydre. On ajoute une solution de 10,4 g d'iodure d'éthyle dans 30 cm3 de toluène anhydre et on poursuit le chauffage pen- dant 2 heures. Après une nuit de repos on lave la solution toluénique successive- ment à l'eau (200 cm3), à l'acide chlorhydrique 2N (250 cm3) et à l'eau. On sè- che en présence de carbonate de potassium et on évapore le toluène sous vide à une température ne dépassant pas 50 . Le résidu d'évaporation est une huile pe- sant 12 g. On la dissout dans 20 cm3 de benzène et on ajoute 180 cm3 d'éther de pétrole.
Il précipite 8,7 g de phényl éthoxy (benzoyl-1 pipéridyl-2)-méthane de forme B lévogyre fondant à 120-122 et ayant un pouvoir rotatoire spécifique [[alpha]]D 20 = -99,4 (c = l,chloroforme). Une nouvelle recristallisation dans 50 cm320 de cyclohexane donne 7,53 g de produit fondant à 122 de pouvoir rotatoire la-] D = -106 (c = 1, chloroforme). On peut récupérer des liqueurs mères 1,08 g de pro- duit ayant les mêmes constantes. Le phényl éthoxy (benzoyl-1 pipéridyl-2) méthane
<Desc/Clms Page number 5>
de forme B lévogyre ainsi obtenu (8,6 g) a été débenzoylé par 4 h. d'ébullition en présence d'hydrure de lithium et d'aluminium (0,67 g) dans du tétrahydrofu- ranne fraîchement distillé sur sodium (260 cm3).
On refroidit à 0 et on ajoute successivement sous agitation 0,67 cm3 d'eau distillée, 0,67 cm3 de soude 4N et 2,01 cm3 d'eau. On poursuit l'agitation pendant 20 minutes à 0 . On essore le précipité minéral que l'on reprend par 50 cm3 de tétrahydrofuranne bouillant pen- dant 15 minutes. On filtre à nouveau, et on évapore les solutions tétrahydrofu- ranniques réunies à une température inférieure à 40 (sous 20 mm de mercure). Le résidu huileux obtenu (9 g) est repris par l'éther et extrait par de l'acide cnlorhydrique 2N. La phase aqueuse est alcalinisée et les bases libérées sont ex- traites par de l'éther. On lave à l'eau, sèche sur du carbonate de potassium et évapore.
L'huile résiduelle (4,7 g) est dissoute dans de l'acétate d'éthyle con- tenant 10% d'éthanol (60 cm3) et transformée en chlorhydrate par addition de 4,8 cm3 d'une solution à 15% d'acide chlorhydrique dans l'éther anhydre.
On obtient 2,55 g de chlorhydrate de phényl éthoxy (pipéridyl-2) méthane de forme B, lévogyre fondant à 260-265 et ayant un pouvoir rotatoire spé- cifique : [[alpha]]D 20 = - 70 (c = 1, chloroforme).
Le phényl (benzoyl-1 pipéridyl-2) méthanol de forme B lévogyre qui sert de matière première a été préparé par action sur le phényl pipéridyl-2 mé- thanol de même configuration, d'un poids égal de chlorure de benzoyle pur au sein d'un mélange de potasse demi-normale et d'éther. Il fond à 170 et a un pouvoir rotatoire spécifique.
[[alpha]]D 20 = - 108 (c = 1, chloroforme).
EXEMPLE 10.-
Le chlorhydrate de phényl éthoxy (pipéridyl-2) méthane de forme B dextrogyre fondant à 260-265 (Maquenne) et ayant un pouvoir rotatoire spécifique [[alpha]]D 20 = +70 (c= 1, chloroforme) peut être préparé comme son antipode par débenzoylation du phényl éthoxy (benzoyl-1 pipéridyl-2) méthane de forme B dextrogyre fondant à 122 et ayant un pouvoir rotatoire spécifique [[alpha]]D 20 = +102 (c = 1, chloroforme) obtenu lui-même à partir du phényl (benzoyl-1 ppéridyl-2) méthanol de même configuration P.F. = 170 [[alpha]]D 20 = +108 (c = 1,chloroforme).
EXEMPLE 11.-
On chauffe à l'ébullition pendant 2 heures une solution de 3 g de chlorhydrate de p-méthoxyphényl (pipéridyl-2) chlorométhane, de forme B de P.F.
= 206-208 dans 150 cm3 d'éthanol; on évapore alors l'éthanol, triture le rési- du avec de l'éther et obtient 3 g de chlorhydrate de p-méthoxyphényl éthoxy (pipéridyl-2') méthane, forme B qui, recristallisé dans la méthyléthyloétone ou l'acétone, fond à 237 .
Dans cet exemple et les suivants, les dérivés chlorés servant de matière première sont obtenus par action du chlorure de thionyle sur les al- cools correspondants.
EXEMPLE 12.-
On chauffe à l'ébullition pendant 2 heures une solution de 8,8 g de chlorhydrate de (méthylènedioxy-3',4' phényl) chloro (pipéridyl-2) méthane forme B de P.F. = 160 5-161 5 dans 50 cm3déthanol; on observe la formation d'un soli- de blanc ; filtration on obtient 7 g de chlorhydrate de (méthylènedioxy-3', 4' phényl) éthoxy (pipéridyl-2) méthane de forme B qui, recristallisé dans l'isopropanol, fond à 260 .
EXEMPLE 13.-
En opérant de la même manière qu'à l'exemple 12, mais dans l'isopro- panol, à partir de 2 g de chlorhydrate de (méthylène-dioxy-3',4'phényl)-(pipé-
<Desc/Clms Page number 6>
ridyl-2)-ohloro méthane, forme B de P. F. = 160 C-161 5, on obtient 1,8 g de chlorhydrate de (méthylènedioxy-3',4' phényl) isopropyloxy (pipéridyl-2) méthane, de forme B qui, recristallisé dans l'éthanol, fond à 303-305 .
EXEMPLE 14.-
On chauffe pendant 2 heures à l'ébullition une solution de 6,5 g de chlorhydrate de p-éthoxyphényl (pipéridyl-2) chloro méthane, forme B de P.F. = 168-169 dans 50 cm3 d'éthanol. Après concentration et addition d'éther, on ob- tient 6 g de chlorhydrate de p-éthoxy phényl éthoxy (pipéridyl-2) méthane de forme B qui, recristallisé dans le mélange isopropanol/éther isopropylique, fond à 232 .
<Desc / Clms Page number 1>
The present invention relates to novel ethers of piperidyl-2 aryl methanol, their salts and their preparation processes.
These ethers correspond to the general formula:
EMI1.1
in which R represents an alkyl or lower alkylene radical and Ar a phenyl radical optionally bearing one or more substituents such as, for example, halogen atoms or lower alkyl radicals, lower alkoxyls, methylenedioxyo By alkyl or lower alkoxyl radical is meant a radical containing 1 to 4 carbon atoms.
Piperidyl-2 aryl methanols of general formula:
EMI1.2
have two asymmetric carbon atoms and can therefore exist in two stereoisomeric forms hereinafter referred to as form A and form B. Form A is generally obtained in predominant amount by catalytic reduction of the 2-benzoyl pyridines suitably substituted on the ring benzene. When one or the other of the two forms or their mixture is treated with cold thionyl chloride and the chlorinated derivative thus formed is hydrolyzed, for example by means of an aqueous solution of a. mineral acid or silver nitrate, a single form is obtained which by convention is referred to as the B form.
These two forms A and B of piperidyl-2 phenyl methanol are also distinguished by systematic differences in their infrared spectra- geo
The invention relates only to ethers of form B as racemic products or their optically active isomers.
According to the invention, the new racemic or optically active ethers of form B can be obtained by one of the following methods produced from racemic or optically active raw materials:
1) Etherification according to the conventional methods of piperidyl-2 aryl methanols form B corresponding to the general formula (II) in which optionally the nitrogen atom can be protected by a substituent capable of being easily eliminated at the end. reaction, such as a benzyl or acyl radical.
2) Condensation of a chlorinated derivative of general formula:
EMI1.3
on an alcohol R-OH or an alkaline derivative of this alcohol, the NH radical possibly
<Desc / Clms Page number 2>
optionally be substituted temporarily by a benzyl or acyl radical which is easy to remove.
The racemic ethers obtained can optionally be resolved into their optically active isomers by direct resolution.
The ethers of formula (I) have very interesting central stimulating properties which are manifested in particular in animals (rats) by motor hyperactivity and by an increase in the psychic ability to carry out certain tests.
Owing to these properties, the ethers of form B can therefore be used therapeutically in the treatment of states of fatigue and depression.
The following examples, given without limitation, show how these different processes can be implemented: EXAMPLE 1 -
A mixture of 19.5 g of phenyl (1-benzyl-2-piperidyl) methanol of form B and 2.9 g of sodium amide in 450 cm3 of anhydrous toluene is refluxed with stirring for 2 hours. Allowed to cool, introduced 20 g of methyl iodide and heating continued for 2 hours. After cooling, the bases are extracted with 5 times 50 ep of 0.5N hydrochloric acid. The aqueous solutions are washed with ether and then basified with sodium hydroxide. The yellowish oil is extracted with ether. formed. The ethereal extracts washed with water, then dried and evaporated, leave 12.5 g of an orange oil which is dissolved in 200 cm3 of acetic acid.
Debenzylated by hydrogenation in the presence of 1.3 g of 5% palladium on black at 80 under a pressure of 20 kg / cm 2. The catalyst is filtered off, the acetic acid is evaporated off in vacuo, taken up in water and alkalinized. The debenzylated bases liberated are extracted with chloroform. The chloroform solutions, washed with water, dried and then evaporated under vacuum, leave an oil which is triturated with 20 cm 3 of petroleum ether. A precipitate forms which is filtered off and dried. It consists of 2.32 g of phenyl (piperidyl-2) methanol of form B, that is to say of the non-etherified product.
The filtrate is taken up with 30 cm 3 of a solution of hydrochloric acid in ether at 150 g per liter. The precipitated solid is recrystallized from a mixture of ethyl acetate (215 cm3) and ethanol (10 cm3). 2.8 g of phenyl methoxy (2-piperidyl) methane hydrochloride of form B, melting point 219, are thus obtained. By concentrating the mother liquors, another 1.7 g of product melting at 217 are collected.
Form B phenyl (1-piperidyl-2) methanol used as a raw material can be obtained by benzylation of phenyl (2-piperidyl) methanol with benzyl chloride. It melts at 91 after recrystallization from hexane.
EXAMPLE 2.-
By operating as in the previous example, but replacing the methyl iodide with ethyl iodide, the phenyl ethoxy (2-piperidyl) methane hydrochloride of form B is obtained, melting at 234.
EXAMPLE 3.-
A mixture of 193 g of phenyl (1-benzyl-piperidyl-2) methanol, form B, melting at 91, and 29.5 g of sodium amide in 3.75 liters of anhydrous benzene, is refluxed for 4 hours. Little is added.,. gradually, over 30 minutes, a solution of 180 g of ethyl paratoluene sulfonate in 150 cm3 of anhydrous benzene and the boiling is continued for 3 hours. The cooled reaction mixture is washed with water and extracted with hydrochloric acid diluted to 50 (acid 0.5 N 500 cm3 in 5 times). The hydrochloride hydrate of phenyl ethoxy (1-benzyl-2-piperidyl) methane form B precipitates in the dilute acid solutions used for the extraction.
After filtration and drying, it melts towards
<Desc / Clms Page number 3>
110 o We obtain 179 g. The base is released with sodium hydroxide and it is extracted with ether.
140 g of a colorless oil is obtained which is dissolved in 1.1 liters of pure acetic acid. It is debenzylated by hydrogenating in an autoclave at 70 under a pressure of 20 kg / cm 2 in the presence of 15 g of 3.2% palladium on black for 3 hours. The catalyst is filtered, washed twice with 50 cm3 of acetic acid and evaporated under vacuum at a temperature below 50. The evaporation residue is taken up in 500 cm3 of distilled water, basified with 250 cm3 of sodium hydroxide solution (d = 1.33) and extracted with 1.5 liter of ether in 3 times. After washing with water and drying, the ethereal solutions are evaporated, leaving an oil which is taken up in 120 cm3 of ether containing about 15% hydrochloric acid.
The precipitate obtained is recrystallized from 1.7 liter of ethyl acetate containing 20% ethanol. 74 g of phenyl ethoxy (piperidyl-2) methane hydrochloride of form B, melting point 234-235, are obtained. By concentrating the recrystallization liquors, a second stream of 16 g is obtained, melting at 231.
EXAMPLE 4.-
By operating as in Example 3 but replacing the paratoluene ethyl sulfonate with normal neutral propyl sulfate, the hydrochloride hydrate of phenyl (n) propoxy (1-benzyl piperidyl-2) methane of form B is obtained with a yield of 84.5% '
This hydrochloride (22.4 g) was directly debenzylated at 20 in acetic acid (250 cm3) under a slight overpressure of hydrogen (about 10 cm of water), in the presence of palladium (at 3.2 %) on black (8 g). After filtration, evaporation of the acetic acid and washing with ether, 15.8 g of phenyl (n) propoxy (piperidyl-2) methane hydrochloride of form B, melting point 205 and giving, after recrystallization from sodium hydroxide, are obtained. butanone 13.2 g of product melting at 210.
EXAMPLE 5.-
By operating as in Example 4 but replacing the propyl sulfate with normal neutral butyl sulfate, the hydrochloride hydrate of phenyl (n) butoxy (1-benzyl piperidyl-2) methane is obtained with a yield of 74. %. The corresponding base (16.5 g) is released with sodium hydroxide, it is extracted with ether, dried, evaporated and the evaporation residue is debenzylated at 20 in aoetic acid in the presence of palladium ( 3.2%) on black under slight hydrogen pressure. The acetic acid is evaporated off, taken up in water, made alkaline with sodium hydroxide and extracted with ether.
After drying, the ether is evaporated off and the residual yellow oil (11.5 g) is taken up in 200 cm3 of ethyl acetate. The addition of 18 cm3 of a 15% solution of hydrochloric acid in ether causes the precipitation of 9.5 g of phenyl (n) butoxy (piperidyl-2) methane hydrochloride of form B, melting at 189 EXAMPLE 60-
A mixture of 9.5 g of 2-phenyl piperidyl methanol of form B and 2.4 g of sodium amide in 200 cm 3 of anhydrous benzene is refluxed for one hour. A solution of 12.3 g of ethyl para-toluenesulphonate in 30 cm3 of anhydrous benzene is introduced dropwise. Boiling is continued for 2 hours. The cooled reaction mixture is washed with 100 cm3 of water and then extracted with 100 cm3 of 2N hydrochloric acid in 3 times.
The acid extracts are washed with ether, made alkaline with 30 cm3 of sodium hydroxide solution (d = 1.33) and the liberated bases are extracted with chloroform. After washing, drying over potassium carbonate and evaporation, a semi-crystalline residue is obtained which is triturated with 100 cm3 of petroleum ether. The insoluble crystals are starting phenyl piperidyl-2 methanol (4.5 g - M.P. =
172). The oil obtained by evaporation of the filtrate (4.5 g) was dissolved in
30 cm3 of butanone and taken up in 6 cm3 of a 15% solution of hydrochloric acid in ether. 2 g of phenyl-ethoxy (piperidyl-2) methane hydrochloride of form B identical to that described in Example 2 are obtained.
<Desc / Clms Page number 4>
EXAMPLE 7.-
A mixture of 11 g of phenyl (1-formyl-piperidyl-2) methanol of form B (m.p. = 133) and 2.15 g of sodium amide in 300 cm3 of anhydrous benzene is boiled for 3 hours. Cooled and 9.4 g of ethyl iodide dissolved in 40 cm3 of anhydrous benzene are introduced. Boil again for 4 hours. After cooling, the reaction mixture is washed successively with distilled water, dilute acid (0.5 N HCl), sodium bicarbonate and finally again with water. It is dried over sodium sulphate, evaporated to give 6.7 g of phenyl ethoxy (1-formyl-piperidyl-2) methane of form B.
A solution of 1.35 g of this phenyl ethoxy (1-piperidyl-2) methane in 50 cm3 of a solution of approximately 6% hydrochloric acid in absolute ethanol is then refluxed for 24 hours. the ethanol is evaporated off. The evaporation residue is taken up in water, washed with benzene and then made alkaline with sodium hydroxide solution (d = 1.33). Extracted with ether, dried and evaporated. The residue obtained (1.2 g) is triturated with petroleum ether. The insoluble fraction melts at around 150 (0.14 g). The residue of evaporation of the filtered petroleum ether (0.8 g) gives, after addition of a solution of hydrochloric acid in ether, phenyl ethoxy (piperidyl-2) methane hydrochloride of the form B (0.9 g) identical to that described in Examples 3 and 6.
EXAMPLE 8.-
A mixture of 29.6 g of phenyl (1-formyl-piperidyl-2) methanol of form B (mp: 133) and 5.9 g of sodium amide in 500 cm3 of anhydrous benzene is boiled for 2 hours. 19.5 g of allyl bromide dissolved in 50 cm3 of benzene are added and the boiling is continued for 3 hours. A white precipitate forms. After standing overnight at room temperature, the reaction mixture is washed successively with water, dilute hydrochloric acid, 2% sodium bicarbonate solution and water. It is dried over sodium sulfate and evaporated.
29 g of phenyl allyloxy (formyl-1-piperidyl-2) methane are obtained in the form of an orange oil which is deformylated by boiling for 24 hours in 700 cm3 of a solution of hydrochloric acid at about 7% (p / v) in anhydrous methanol. The methanol is evaporated off, the residue is taken up in water, washed with ether and the aqueous phase is basified. The liberated bases are extracted with 400 cm3 of ether (in 4 times), dried over potassium carbonate and evaporated. In this way 16.3 g of phenyl allyloxy (piperidyl-2) methane is obtained in the form of an oil. To prepare the hydrochloride, this oil is dissolved in 200 cm3 of ethyl acetate and treated with 20 cm3 of a 15% solution of hydrochloric acid (w / v) in anhydrous ether.
It precipitates 17.3 g of phenyl allyloxy (piperidyl-2) methane hydrochloride of form B, melting at 180-181 and the picrate of which melts at 174.
EXAMPLE 9.-
A mixture of 14.5 g of phenyl (1-benzoyl-piperidyl-2) methanol of levorotatory form B and 2.03 g of sodium amide in 500 cm3 of toluene is brought to the boil for 1 hour 30 minutes. anhydrous. A solution of 10.4 g of ethyl iodide in 30 cm3 of dry toluene is added and heating is continued for 2 hours. After standing overnight, the toluene solution is washed successively with water (200 cm 3), 2N hydrochloric acid (250 cm 3) and water. It is dried in the presence of potassium carbonate and the toluene is evaporated off in vacuo at a temperature not exceeding 50. The evaporation residue is an oil weighing 12 g. It is dissolved in 20 cm3 of benzene and 180 cm3 of petroleum ether is added.
It precipitates 8.7 g of phenyl ethoxy (benzoyl-1 piperidyl-2) -methane of levorotatory form B, melting at 120-122 and having a specific optical rotation [[alpha]] D 20 = -99.4 (c = l ,chloroform). Further recrystallization from 50 cm320 of cyclohexane gives 7.53 g of product melting at 122 rotatory power 1a-] D = -106 (c = 1, chloroform). 1.08 g of product having the same constants can be recovered from the mother liquors. Phenyl ethoxy (benzoyl-1 piperidyl-2) methane
<Desc / Clms Page number 5>
of levorotatory form B thus obtained (8.6 g) was debenzoylated over 4 h. boiling in the presence of lithium aluminum hydride (0.67 g) in freshly distilled sodium tetrahydrofuran (260 cm3).
Cooled to 0 and added successively with stirring 0.67 cm3 of distilled water, 0.67 cm3 of 4N sodium hydroxide and 2.01 cm3 of water. Stirring is continued for 20 minutes at 0. The inorganic precipitate is filtered off and taken up in 50 cm3 of boiling tetrahydrofuran for 15 minutes. It is filtered again, and the combined tetrahydrofurann solutions are evaporated at a temperature below 40 (under 20 mm of mercury). The oily residue obtained (9 g) is taken up in ether and extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous phase is basified and the liberated bases are extracted with ether. Washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated.
The residual oil (4.7 g) is dissolved in ethyl acetate containing 10% ethanol (60 cm3) and converted to the hydrochloride by addition of 4.8 cm3 of a 15% solution. hydrochloric acid in anhydrous ether.
2.55 g of phenyl ethoxy (piperidyl-2) methane hydrochloride of form B is obtained, levorotatory melting at 260-265 and having a specific optical rotation: [[alpha]] D 20 = - 70 (c = 1 , chloroform).
The levorotatory form B phenyl (1-piperidyl) methanol which serves as a raw material was prepared by action on phenyl piperidyl-2 methanol of the same configuration, with an equal weight of pure benzoyl chloride in the breast of a mixture of semi-normal potash and ether. It melts at 170 and has specific optical rotation.
[[alpha]] D 20 = - 108 (c = 1, chloroform).
EXAMPLE 10.-
Phenyl ethoxy (piperidyl-2) methane hydrochloride dextrorotatory form B melting at 260-265 (Maquenne) and having a specific optical rotation [[alpha]] D 20 = +70 (c = 1, chloroform) can be prepared as its antipode by debenzoylation of phenyl ethoxy (benzoyl-1 piperidyl-2) methane of dextrorotatory form B melting at 122 and having a specific optical rotation [[alpha]] D 20 = +102 (c = 1, chloroform) obtained itself from phenyl (1-benzoyl-peridyl-2) methanol of the same configuration PF = 170 [[alpha]] D 20 = +108 (c = 1, chloroform).
EXAMPLE 11.-
A solution of 3 g of p-methoxyphenyl (2-piperidyl) chloromethane hydrochloride, of form B of P.F. is heated to the boil for 2 hours.
= 206-208 in 150 cm3 of ethanol; the ethanol is then evaporated off, the residue is triturated with ether and 3 g of p-methoxyphenyl ethoxy (piperidyl-2 ') methane hydrochloride, form B, which, recrystallized from methyl ethyl ketone or acetone, melts to 237.
In this example and the following ones, the chlorinated derivatives serving as raw material are obtained by the action of thionyl chloride on the corresponding alcohols.
EXAMPLE 12.-
A solution of 8.8 g of (methylenedioxy-3 ', 4' phenyl) chloro (piperidyl-2) methane hydrochloride form B of m.p. = 160 5-161 5 in 50 cc of ethanol is boiled for 2 hours; the formation of a white solid is observed; filtration, 7 g of (methylenedioxy-3 ', 4' phenyl) ethoxy (piperidyl-2) methane hydrochloride of form B is obtained which, recrystallized from isopropanol, melts at 260.
EXAMPLE 13.-
By operating in the same manner as in Example 12, but in isopropanol, from 2 g of (methylene-dioxy-3 ', 4'phenyl) - (pipé) hydrochloride.
<Desc / Clms Page number 6>
ridyl-2) -ohloro methane, form B of PF = 160 C-161 5, 1.8 g of (methylenedioxy-3 ', 4' phenyl) isopropyloxy (piperidyl-2) methane hydrochloride is obtained, of form B which , recrystallized from ethanol, melts at 303-305.
EXAMPLE 14.-
A solution of 6.5 g of p-ethoxyphenyl (piperidyl-2) chloromethane hydrochloride, form B of m.p. = 168-169 in 50 cm3 of ethanol is heated for 2 hours at boiling point. After concentration and addition of ether, 6 g of p-ethoxy phenyl ethoxy (piperidyl-2) methane hydrochloride of form B are obtained which, recrystallized from an isopropanol / isopropyl ether mixture, melts at 232.