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La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de pipéridyl- 2 phénylméthanols, leurs sels d'addition et leur procédé de préparation.
Ces nouveaux composés peuvent être représentés par la formule généra- le
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,dans laquelle Ar représente un radical phényle éventuellement substitué et R un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou acyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,, Ces dérivés possèdent deux atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous deux formes stéréoisomères thréo et érythro à l'effet racémique comme à l'état de composés optiquement actifs.
Les nouveaux dérivés peuvent être obtenus par benzylation, selon les méthodes classiques., d'un composé de formule
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de forme thréo ou érythro utilisé à l'état racémique ou optiquement actif. Ce procédé peut être mis en oeuvre par exemple par l'action d'un halogénure de ben- zyle sur un composé de formule (II)
Quand R rèprésente un radical alcoyle ou acyle, les nouveaux dérivés peuvent être obtenus par éthérification ou estérification selon les méthodes clas- siques des N-benzyl pipéridyl-2 phényl méthanols de formule (I) dans laquelle R-H.
Ce procédé peut être mis en oeuvre, pour les dérivés pour lesquels R= alcoy- le, par exemple par action d'un sulfate d'alcoyle sur un N-benzylpipéridyl-2 phé- nyl méthanol en présence d'amidure de sodium et pour les dérivés'pour lesquels R = acyle , par exemple par action de l'anhydride de l'acide R-COOH sur,le N-ben- zyl-pipéridyl-2 phényl méthanol.
Les nouveaux dérivés possèdent des propriétés pharmaco-dynamiques in- téressantes ; ce sont, en particulier, d'excellents analeptiques.
Pour l'emploi thérapeutique, ces composés, racémiques ou optiquement actifs, sont utilisés de préférence à l'état de base ou de sel non toxique tel que chlorhydrate,sulfate, citrate, tartrate ou oxalate.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent com- ment l'invention peut être mise en pratique : EXEMPLE 1.-
A une solution de 28,6 g de phényl pipéridyl-2 méthanol de forme é- rythro dans 200 cm3 de benzène anhydre, on ajoute, en agitant, 9,5 g de chlorure de benzyle et chauffe à reflux pendant 5 heures et demieo Après refroidissement et filtration, on lave la solution benzénique avec 3 fois 50 cm3 d'eau, la sèche sur sulfate de sodium anhydre et évapore le solvant au bain-marie sous une pres- sion de 20 mm de mercure. L'huile résiduelle est distillée sous vide èt l'on re- cueille¯12,3 g de phényl (benzyl-1 pipéridyl-2) méthanol de forme érythro bouil- lant à 185-190 sous 1 mm de mercure.
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A une solution de 4 g de ce composé dans 125 dm3 d'éther, on ajoute 7 cm3 d'une solution à 15% (poids/volume) d'acide chlorhydrique dans l'éther.
Le précipité formé est cristallisé dans 200 cm3 d'un mélange de butanone (95%)
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et d'isopropanol (5,)a essoré, lavé à l'éther et séché. On recueille 3,17 g de chlorhydrate de phényl (benzyl-1 pipéridyl-2) méthanol fondant à 222 .
Le phényl pipéridyl-2 méthanol, forme érythro, de départ se prépare de la façon suivante :
On hydrogène à 23 , sous pression atmosphérique, 785,4 g de benzoyl-
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2 pyridine dissous dans 5 litres d'acide acétique enBrésanoede 40 g de platine Adams préalablement hydrogéné. On filtre le catalyseur et on évapore l'acide acétique sous vide en chauffant au bain-marie. On reprend le résidu d'évapora- tion par 7 litres d'eau et on alcalinise en ajoutant peu à peu 2 litres de sou- de (d = 1,33) en agitant et en refroidissant extérieurement. On essore le préci- pité formé et on le lave abondamment à l'eau. Après séchage, on obtient 781 g d'une base fondant à 138 .
On purifie cettè base par passage au chlorhydrate par action d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol sur la base dis- soute dans l'éthanol. Le chlorhydrate ainsi obtenu fond à 195-200 .
Par recristallisation dans un mélange d'alcool et d'éther, il fond
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à 202-203 . La base préparée à partir de ce chlorhydrate fond à l°11°2 .
EXEMPLE 2. -
On chauffe à ébullition pendant 24 heures une solution de 66,3 g de (méthoxy-4 phényl) pipéridyl-2') méthanol, forme thréo fondant à 180 (P.F. du
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chlorhydrate s I53-155 ) 1,32 g d'iodure de potassium et 19 g de chlorure de benzyle dans 1,4 litre d'éthanol absolu. Après évaporation du solvant, on reprend le résidu par 0,8 litre de benzène bouillant. Après filtration, lavage à l'eau et évaporation à sec de la phase benzénique, le résidu est recristallisé dans 150
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cm3 de cyclohexane.
On obtient ainsi 39,6 g de (métboxy-4 phényl) (benzyl-l' pi- péridyl-2') méthanol, forme thréo fondant à 9°,5ri95,5 p Par addition d'une so- lution d'acide chlorhydrique dans l'éther à la solution cyclohexanique de la ba- se, on obtient le chlorhydrate qui, recristallisé dans l'eau, cristallise sous forme hydratée et fond à 94-96 .
EXEMPLE 3.-
On chauffe à ébullition pendant 24 heures 5 g de (méthylènedioxy-3,4 phényl) (pipéridyl-2') méthanol, forme thréo, fondant à 145 (P.F. du chlorhydra-
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te = 19o-rI92 ) 3,5 g d'iodure de potassium et 2,7 g de chlorure de benzyle dans 100 cm3 d'éthanol. Après évaporation de l'alcool et reprise du résidu par 60 cm3 de benzène bouillant, on sépare par filtration 9 g'de précipité qui, dissous dans l'eau, alcalinisé et extrait au chloroforme, conduit, par-évaporation à sec de
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la phase chloroformique séchée, à 4e2 g de (méthylène-dioxY-3e4 phényl) (benzyl- l' pipéridyl-2') méthanol forme thréo qui, recristallisé dans l'hexane, fond à 95 . Le chlorhydrate, recristallisé dans l'eau fond à 218-219 .
EXEMPLE 4.-
On chauffe 6 g d'(éthoxy-4 phényl) (pipéridyl-2) méthanol
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forme thréo fondant à 157-1580e z3 g d'iodure de potassium et 3,2 g de chlorure de benzyle dans 150 cm3 d'éthapo1o Après évaporation du solvant et re- prise du résidu par 80 cm3 de benzène, on sépare 9,8 g de précipité qui, dissous dans l'eau, alcalinisé, extrait au chloroforme et évapore à sec, conduit à 5,4 g
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d'(éthoxy-4 phényl) (benzyl-1' pipéridyl-2') méthanol, forme thréo. Le chlorhy- drate, obtenu par dissolution des 5,4 g de base dans 18 cm3 d'acide chlorhydrique normal à ébullition, donne un produit hydraté qui, recristallisé dans l'eau, fond à 71-73 .
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EXEMPLE 5.-
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Après 24 heures d'ébullition de 15 g de (méthylène-dioicy3j4'phényl) (pipéridyl-2) méthanol, forme érythro (P.F. du chlorhydrat = 190 ), 10,6 g d'io- dure de potassium et 8 g de chlorure de benzyle dans 250 cm3 d'éthanol, on évapo- re le solvant, reprend le résidu par 300 cm3 de benzène et essore 30 g de préci- pité. Celui-ci, dissous dans l'eau, alcalinisé, extrait au chloroforme et évapo- ré à sec, conduit à 17 g de (méthylènedioxy-3,4 phényl) (benzyl-1' pipéridyl-2') méthanol, forme érythro.
Le chlorhydrate, obtenu par addition d'une solution dl acide chlorhydrique dans l'éther à la solution de la base dans l'éther, fond, après recristallisation dans l'eau, à 227-228 o
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Le (méthylènedioxy3',4' phényl) (pipéridyl-2) méthanol, forme érythro de départ se prépare de la façon suivante:
On hydrogène catalytiquement, en présence de Platine Adams, 31,6 g de méthylènedioxy-3',4' phényl) (pyridyl-2) méthanol de P.F. = 70-71 (picrate : P.F. = 158-159 ) dissous dans 950 cm3 d'acide acétique, à pression et températu- re ordinaires. Après filtration du catalyseur, évaporation du solvant, reprise à l'eau du résidu, alcalinisation par la soude 10 N et essorage du précipité, on
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obtient 31 g de (méthylênedioxy3;q.
phényl) (pipéridyl-2) méthanol, mélange des formes érythro et thréo de P.P. = 134-1350- (L'hydrogénation de la (méthylènedioxy-31,41 benzoyl)-2 pyridine de P.F. = 1390 (picrate P.F. = 177-178 ) conduit, dans les mêmes conditions, à un produit de réduction identique)o
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30 g du mélange des bases de PoFo 134-135 sont dissous dans 150 cm3 d'éthanol; additionnés de 36 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 3,85 N dans l'éther et de 900 cm3 d'éther.
Le chlorhydrate de (méthylènedioxy-3',4' phényl) (pipéridyl-2) méthanol, forme érythro, peu soluble, précipite., On sépa-
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re ainsi par filtration,28,5gde ce chlorhydrate de PaFo 190% la base correspondante fond à 234-2350- EXEMPLE 6.-
On fait bouillir pendant 6 heures un mélange de 100 g de phényl pipé- ridyl-2 méthanol de forme thréo fondant à 173 et de 35 g de chlorure de benzyle dans 1 litre de benzène anhydreo On refroidit et filtre le précipité. Puis on lave le filtrat benzénique par de l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore.
On obtient 57 g de phényl (benzyl-1 pipéridyl-2) méthanol de forme thréo fondant,
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après recristallisation dans l'hexane, à 91-92 o Le chlorhydrate fond à 188 m EXEMPLE7.-
Après 24 heures d'ébullition d'une solution de 22 g de (chloro-4 phé- nyl) (pipéridyl-2') méthanol de forme thréo fondant à 155 , 500 mg d'iodure de potassium et 7,5 g de chlorure de benzyle dans 300 cm3 d'alcool absolu, on évapo- re le solvant et on traite le résidu par 100 om3 de benzène. Le produit se dis- sout. On ajoute-100 cm3 d'éther de pétrole et laisse cristalliser. Après filtra- tion et évaporation du filtraty on recueille 14,5 g de (chloro-4 phényl) (benzyl-
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lU pipéridyl-21) méthanol de forme thréo qui peut être recristallisé dans l'éther de pétrole.
La base fond alors à 100-101 . Le chlorhydrate fond à 230 .
EXEMPLE 8.-
On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 193 g de phényl (benzyl-1 pipéridyl-2) méthanol de forme thréo fondant à 91 et de 29,5g d'ami- dure de sodium dans 3,75 litres de benzène anhydre. On ajoute peu à peu, en 330 minutes, une solution de 180 g de para toluène sulfonate d'éthyle dans 150 cm de benzène anhydre et on poursuit l'ébullition pendant 3 heures. Le mélange réac- tionnel refroidi est lavé à l'eau et extrait à la température de 50 par de l'aci-
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de chlorhydrique dilué (acide 0,5 N, 500 cm3 en 5 fuis)0 Le chlorhydrate hydraté
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du phényl (benzyl-1 pipéridyl-2) éthoxyméthane de forme thréo précipite dans les solutions CI! acide. dilué servant à l'extraction.
Après filtration et séchage, on obtien 179 g de produit qui, recristallisé dans la méthyléthylcétone, fond entre 110 et 1200.
EXEMPLE 9.-
On chauffe à reflux pendant 3 heures, en agitant, un mélange de 36 g de phényl (benzyl-1 pipéridyl-2) méthanol de forme thréo et de 5,5 g d'amidure de sodium dans 550 cm3 de benzène anhydre puis on ajoute peu à peu, toujours en agitant, une solution de 26 g de sulfate neutre de n propyle dissous dans 50 cm3 de benzène anhydre. On poursuit l'ébullition pendant 3 h 30.
On laisse refroidir, lave par 3 fois 100 cm3 d'eau et extrait la so- lution benzénique par 500 om3 d'acide chlorhydrique 0,5 N en 4 fois. Le chlor- hydrate du phényl (benzyl-1 pipéridyl-2 n propoxy méthane de forme thréo cris- tallise peu à peu dans les solutions aqueuses d'extraction. On en receuille 38,8 g fondant à 95-110 . Après recristallisation dans l'eau en présence de noir décolorant, il fond à 111-115 et contient d'après l'analyse 1,5 molécules d'eau par molécule.
EXEMPLE 10.-
On chauffe à reflux en agitant pendant 2 h 1/4 un mélange de 4,3 g d' amidure de sodium et de 28 g de phényl (benzyl-l-@péridyl-2) méthanol de forme thréo dans 550 cm3 de benzène anhydre puis on ajoute peu à peu toujours en agitant une solution de 25 g de sulfate neutre de butyle normal dans 75 cm3 de benzène.
On poursuit le chauffage pendant 3 h 1/2.
On laisse refroidir, lave le mélange réactionnel par 3 fois 100 cm3 d'eau et reprend la phase benzénique par 400 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5 N.
Le chlorhydrate du phényl (benzyl-1 pipéridyl-2) n butoxy méthane hydraté de forme thréo précipite. On en obtient 27,6 g fondant à 80-90 . Après en avoir recris- tallisé 4,8 g dans 20 om3 d'eau, on obtient 3,9 g fondant à 91-94 . D'après 1' analyse, il cristallise avec 1,5 molécules d'eau par molécule.
EXEMPLE 11.-
On chauffe à l'ébullition 21 g de phényl (benzyl-1 pipéridyl-2) mé- thanol, forme érythro, de P.E.1 = 185-190 (chlorhydrate P.F. = 222 ) en présence de 3,6 g d'amidure de sodium dans 550 cm3 de benzène pendant 3 heures. On coule alors 15,0 g de paratoluènesulfonate d'éthyle dissous dans 30 cm3 de benzène et poursuit pendant 5 heures le chauffage à ébullition. La phase organique est la- vée à l'eau, extraite à l'acide chlorhydrique 4 N (6 fois 30 cm3). L'extrait chlorhydrique, lavé au benzène, alcalinisé par la soude 10 N, est extrait par 3 fois 50 cm3 d'éther. L'extrait éthéré, lavé à l'eau, séché sur carbonate de potassium, filtré, évaporé à sec, conduit à 12 g d'huile.
Par addition de la quantité théorique d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther à la solution de cette huile dans l'heptane, on obtient 12,7 g de chlorhydrate de phényl (ben- zyl-1 pipéridyl-2) éthoxy méthane, forme érythro, qui, recristallisé dans l'acéta- te d'éthyle, fond à 164-165 .
EXEMPLE 12.-
On dissout 16,2 g de phényl (benzyl-1 pipéridyl-2) méthanol de forme thréo fondant à 92 dans 30 cm3 d'anhydride acétique et laisse reposer pendant une nuit. On reprend la suspension obtenue par 100 cm3 d'eau en refroidissant et en agitant. On alcalinise par de la soude (d = 1,33) et on extrait par 400 om3 de chloroforme en 4 fois. Après lavage de cet extrait par l'eau et.séchage, on é- vapore le chloroforme et on obtient 18,3 g d'un solide incolore fondant à 105 .
On dissout cette base dans 100 cm3 d'isopropanol et on prépare le chlorhydrate
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par addition de 16 cm3 d'une solution à 15% (poids/volume) d'acide chlorhydrique anhydre dans l'éther.' On ajoute 250 cm3 d'éther anhydre et on filtre le chlorhy- drate de phényl (benzyl-1 pipéridyl-2) acétoxy méthane de forme thréo fondant à 2000 obtenu avec un rendement de 92% (19,2 g)o EXEMPLE 13.-
12,5 g de (diméthoxy-3',4' phényl) (pipéridyl-2) méthanol, forme éry- thro, sont chauffés à ébullition pendant 40 heures dans. 200 cm3 d'éthanol en pré- sence de 6 om3 de chlorure de benzyle et 8,5 g d'iodure de potassium.
Après éva- poration de l'éthanol et reprise du résidu par 300 cm3 de benzène, on sépare 24,6 g d'un précipité qui est dissous dans 800 cm3 d'eau et alcalinisé par la soude 10 N ; on extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche sur carbonate de potassium et évapore à sec. On obtient ainsi 14,1 g de (diméthoxy-3', 4' phényl) (benzyl-1 pipéridyl-2) méthanol, forme érythro. Le chlorhydrate obtenu par addition en quantité théorique d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther à la solution éthérée de la base, fond, après recristallisation dans un mélange éthanol/éther (2/5), à 191-192 .
EXEMPLE 14.-
35 g du chlorhydrate du (diméthoxy-3',4' phényl) (pipéridyl-2) métha- nol, mélange des formes érythro et thréo sont traités à température ordinaire pendant une heure par le chlorure de thîonyle dans le chloroforme (7,5 cm3 dans 200 cm3). Après évaporation à sec on obtient 36 g d'une huile brute qu'on dissout dans 400 cm3 d'eau. On ajoute 400 cm3 d'une solution aqueuse 0,6 N de nitrate d' argent et porte 3/4 d'heure au bain-marie.
Après filtration du chlorure d'argent, alcalinisation et extraction au chloroforme du filtrat, on obtient, après évaporation à sec de l'extrait chlo- roformique, 20 g de (diméthoxy-3',4' phényl)(pipéridyl-2) méthanol, forme thréo qui, recristallisé dans l'éther isopropylique, fond à 149-150 .
10 g de (diméthoxy-3',4' phényl) (pipéridyl-2) méthanol, forme thréo, sont chauffés à ébullition pendant 40 heures dans 160 cm3 d'éthanol, en présence de 4,8 cm3 de chlorure de benzyle et 6,8 g d'iodure de potassium. Après évapora- tion du solvant, reprise du résidu par 250 cm3 de benzène, on sépare 15,8 g d'un précipité qui, repris par 500 cm3 d'eau et alcalinisé par la soude 10 N est ex- trait au chloroformée L'extrait, lavé à l'eau, séché sur carbonate de potassium, évaporé à sec conduit à 8,4 g de (diméthoxy-3',4' phényl) (benzyl-l pipéridyl-2) méthanol, forme thréo dont le chlorhydrate, obtenu par addition en quantité théo- rique d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther à la solution éthérée de la base, fond,
après recristallisation dans le mélange éthanol/éther (1/2), à 114- 116 .
Le (diméthoxy-3',4' phényl) (pipéridyl-2) méthanol forme érythro uti- lisé à l'exemple 13 et le mélange des formes érythro et thréo utilisé à l'exemple 14 peuvent être préparés de la façon suivante :
On chauffe à 170 pendant 20 heures une solution de 1.024 g d'aldéhy- de vératrique (P.E. 0,8 = 143-146 ) et 151 g d'acide picolinique dans 620 cm3 de p-cymène. On extrait la phase organique par 300 cm3 puis 5 fois 100 cm3 d'acide chlorhydrique 6 N.
L'extrait chlorhydrique est lavé à l'éther, alcalinisé par la soude 10 N, extrait à l'éther puis au chloroforme; on réunit les solutions éthé- rées et chloroformiques, évapore à sec, reprend par 500 cm3 d'éthanol, acidifie par 250 cm3 d'une solution à 17% (p/v) d'acide chlorhydrique dans l'éther, et a- joute 750 cm3 d'éther. On sépare ainsi par filtration, 83 g de chlorhydrate brut de (diméthoxy-3',4' - phényl) (pyridyl-2) méthanol fondant à 159-161 .
On hydrogène catalytiquement en présence de platine Adams la base libérée de 70 g de ce chlorhydrate brut, dissous dans 700 om3 d'acide acétique, à pression et température ordinaires. Après filtration du catalyseur, évapora-
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tion du solvant, reprise du résidu à l'eau, alcalinisation, extraction au chloro- forme et évaporation à sec de l'extrait chloroformique, on obtient 60 g de (di- méthoxy-3',4'-phényl) (pipéridyl-2) méthanol, mélange brut des bases de formes érythro et thréo.
Ce mélange de bases dissous dans 300 cm3 d'éthanol est acidifié par 50 cm3 d'une solution à 17% (p/v) d'acide chlorhydrique dans l'éther et addition- né de 200 cm3 d'éther. Le chlorhydrate de (diméthoxy-3',4' phényl) (pipéridyl-2) méthanol, forme érythro, peu soluble, précipite. Par filtration, on obtient 44 g de ce chlorhydrate qui, recristallisé dans le mélange éthanol/éther (3/2), fond à 204-205 .
Par aloalinisation et extraction au chloroforme de la solution aqueu- se de 15 g de chlorhydrate (P.F. = 204-205 ), on obtient, après évaporation à sec, 13 g de (diméthoxy-3',4' phényl) (pipéridyl-2) méthanol, forme érythro, fondant à 113-115 .
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The present invention relates to novel derivatives of piperidyl-2-phenylmethanols, their addition salts and their preparation process.
These new compounds can be represented by the general formula
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, in which Ar represents an optionally substituted phenyl radical and R represents a hydrogen atom or an alkyl or acyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms, These derivatives have two asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in two stereoisomeric forms threo and erythro with a racemic effect as well as in the form of optically active compounds.
The new derivatives can be obtained by benzylation, according to conventional methods., Of a compound of formula
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of threo or erythro form used in the racemic or optically active state. This process can be carried out for example by the action of a benzyl halide on a compound of formula (II).
When R represents an alkyl or acyl radical, the new derivatives can be obtained by etherification or esterification according to the conventional methods for N-benzyl piperidyl-2 phenyl methanols of formula (I) in which R-H.
This process can be implemented, for the derivatives for which R = alkyl, for example by the action of an alkyl sulfate on an N-benzylpiperidyl-2 phenyl methanol in the presence of sodium amide and for derivatives' for which R = acyl, for example by the action of the acid anhydride R-COOH on, N-benzyl-piperidyl-2 phenyl methanol.
The new derivatives have interesting pharmacodynamic properties; they are, in particular, excellent analeptics.
For therapeutic use, these compounds, racemic or optically active, are preferably used in the form of the base or of a non-toxic salt such as hydrochloride, sulfate, citrate, tartrate or oxalate.
The following examples, given without limitation, show how the invention can be put into practice: EXAMPLE 1.-
To a solution of 28.6 g of 2-phenyl piperidyl methanol in erithro form in 200 cm3 of anhydrous benzene is added, with stirring, 9.5 g of benzyl chloride and refluxed for 5 and a half hours. cooling and filtration, the benzene solution is washed with 3 times 50 cm3 of water, dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is evaporated off in a water bath under a pressure of 20 mm of mercury. The residual oil is distilled off under vacuum and 12.3 g of erythro-form phenyl (1-benzyl-piperidyl-2) methanol boiling at 185-190 under 1 mm of mercury are collected.
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To a solution of 4 g of this compound in 125 dm3 of ether, 7 cm3 of a 15% (weight / volume) solution of hydrochloric acid in ether is added.
The precipitate formed is crystallized in 200 cm3 of a mixture of butanone (95%)
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and isopropanol (5,) filtered off, washed with ether and dried. 3.17 g of phenyl (1-benzyl-piperidyl-2) methanol hydrochloride is collected, melting at 222.
The starting erythro form phenyl piperidyl-2 methanol is prepared as follows:
785.4 g of benzoyl- are hydrogenated at 23 at atmospheric pressure.
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2 pyridine dissolved in 5 liters of Brazilian acetic acid and 40 g of previously hydrogenated Adams platinum. The catalyst is filtered off and the acetic acid is evaporated off in vacuo while heating in a water bath. The evaporation residue is taken up in 7 liters of water and basified by adding little by little 2 liters of sodium hydroxide (d = 1.33) while stirring and cooling externally. The precipitate formed is filtered off and washed with copious amounts of water. After drying, 781 g of a base melting at 138 are obtained.
This base is purified by passage with the hydrochloride by the action of a solution of hydrochloric acid in ethanol on the base dissolved in ethanol. The hydrochloride thus obtained melts at 195-200.
By recrystallization from a mixture of alcohol and ether, it melts
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at 202-203. The base prepared from this hydrochloride melts at 11 ° 2.
EXAMPLE 2. -
A solution of 66.3 g of (4-methoxyphenyl) piperidyl-2 ') methanol, threo form, melting at 180 (m.p. of
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hydrochloride (I53-155) 1.32 g of potassium iodide and 19 g of benzyl chloride in 1.4 liter of absolute ethanol. After evaporation of the solvent, the residue is taken up in 0.8 liter of boiling benzene. After filtration, washing with water and evaporation to dryness of the benzene phase, the residue is recrystallized from 150
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cm3 of cyclohexane.
There is thus obtained 39.6 g of (4-metboxyphenyl) (benzyl-1 'peridyl-2') methanol, threo form, melting at 9.55.5 p By addition of an acid solution hydrochloric acid in ether with the cyclohexane solution of the base, the hydrochloride is obtained which, recrystallized from water, crystallizes in hydrated form and melts at 94-96.
EXAMPLE 3.-
5 g of (3,4-methylenedioxy-phenyl) (piperidyl-2 ') methanol, threo form, melting at 145 (m.p. of hydrochloride) are heated to boiling for 24 hours.
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te = 19o-rI92) 3.5 g of potassium iodide and 2.7 g of benzyl chloride in 100 cm3 of ethanol. After evaporating off the alcohol and taking up the residue in 60 cm3 of boiling benzene, 9 g of precipitate are separated by filtration which, dissolved in water, basified and extracted with chloroform, leads, by evaporation to dryness of
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the dried chloroform phase, at 4e2 g of (methylene-dioxY-3e4 phenyl) (benzyl-1 'piperidyl-2') methanol forms threo which, recrystallized from hexane, melts at 95. The hydrochloride, recrystallized from water, melts at 218-219.
EXAMPLE 4.-
6 g of (4-ethoxyphenyl) (2-piperidyl) methanol are heated
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threo form melting at 157-1580e: 3 g of potassium iodide and 3.2 g of benzyl chloride in 150 cm3 of ethanol After evaporation of the solvent and the residue taken up in 80 cm3 of benzene, 9.8 are separated. g of precipitate which, dissolved in water, alkalinized, extracted with chloroform and evaporated to dryness, gives 5.4 g
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of (4-ethoxyphenyl) (benzyl-1 'piperidyl-2') methanol, threo form. The hydrochloride, obtained by dissolving the 5.4 g of base in 18 cm3 of normal boiling hydrochloric acid, gives a hydrated product which, recrystallized from water, melts at 71-73.
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EXAMPLE 5.-
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After 24 hours of boiling of 15 g of (methylene-dioicy3j4'phenyl) (piperidyl-2) methanol, erythro form (PF of the hydrochloride = 190), 10.6 g of potassium iodide and 8 g of chloride of benzyl in 250 cm3 of ethanol, the solvent is evaporated off, the residue is taken up in 300 cm3 of benzene and 30 g of precipitate is filtered off. This, dissolved in water, alkalinized, extracted with chloroform and evaporated to dryness, yields 17 g of (3,4-methylenedioxy-phenyl) (1-benzyl-2-piperidyl) methanol, erythro form.
The hydrochloride, obtained by adding a solution of hydrochloric acid in ether to the solution of the base in ether, melts, after recrystallization in water, at 227-228 o
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The (methylenedioxy3 ', 4' phenyl) (piperidyl-2) methanol, starting erythro form is prepared as follows:
Catalytically hydrogenated, in the presence of Platinum Adams, 31.6 g of methylenedioxy-3 ', 4' phenyl) (pyridyl-2) methanol of mp = 70-71 (picrate: mp = 158-159) dissolved in 950 cm3 of acetic acid, at ordinary pressure and temperature. After filtration of the catalyst, evaporation of the solvent, the residue taken up in water, alkalinization with 10N sodium hydroxide and draining of the precipitate, it is
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obtains 31 g of (methylenedioxy3; q.
phenyl) (piperidyl-2) methanol, mixture of erythro and threo forms of PP = 134-1350- (The hydrogenation of (methylenedioxy-31,41 benzoyl) -2 pyridine of PF = 1390 (picrate PF = 177-178 ) leads, under the same conditions, to an identical reduction product) o
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30 g of the mixture of the bases of PoFo 134-135 are dissolved in 150 cm3 of ethanol; added with 36 cm3 of a 3.85 N hydrochloric acid solution in ether and 900 cm3 of ether.
(Methylenedioxy-3 ', 4' phenyl) (piperidyl-2) methanol hydrochloride, erythro form, sparingly soluble, precipitates.
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Re thus by filtration, 28.5g of this PaFo hydrochloride 190% the corresponding base melts at 234-2350. EXAMPLE 6.-
A mixture of 100 g of phenyl piperidyl-2 methanol in threo form, melting at 173, and 35 g of benzyl chloride in 1 liter of anhydrous benzene is boiled for 6 hours. The precipitate is cooled and filtered. Then the benzene filtrate is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
57 g of phenyl (1-benzyl-2-piperidyl) methanol in the threo form are obtained,
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after recrystallization from hexane, at 91-92 o The hydrochloride melts at 188 m EXAMPLE 7.-
After 24 hours of boiling of a solution of 22 g of (4-chloro-phenyl) (2-piperidyl) methanol in threo form melting at 155, 500 mg of potassium iodide and 7.5 g of chloride of benzyl in 300 cm3 of absolute alcohol, the solvent is evaporated and the residue is treated with 100 µm3 of benzene. The product dissolves. 100 cm3 of petroleum ether are added and allowed to crystallize. After filtration and evaporation of the filtrate, 14.5 g of (4-chlorophenyl) (benzyl-
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lU piperidyl-21) methanol in the threo form which can be recrystallized from petroleum ether.
The base then melts at 100-101. The hydrochloride melts at 230.
EXAMPLE 8.-
A mixture of 193 g of phenyl (1-benzyl-piperidyl-2) methanol in threo form, melting at 91, and 29.5 g of sodium amide in 3.75 liters of anhydrous benzene, is refluxed for 4 hours. A solution of 180 g of ethyl para toluene sulfonate in 150 cm of anhydrous benzene is added little by little, over 330 minutes, and the boiling is continued for 3 hours. The cooled reaction mixture is washed with water and extracted at a temperature of 50 with acid.
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of dilute hydrochloric acid (0.5 N acid, 500 cm3 in 5 leaks) 0 Hydrochloride hydrate
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phenyl (benzyl-1 piperidyl-2) ethoxymethane in the threo form precipitates in the CI solutions! acid. diluted for extraction.
After filtration and drying, 179 g of product are obtained which, recrystallized from methyl ethyl ketone, melts between 110 and 1200.
EXAMPLE 9.-
A mixture of 36 g of phenyl (1-benzyl-2-piperidyl) methanol in threo form and 5.5 g of sodium amide in 550 cm3 of anhydrous benzene is heated at reflux for 3 hours, with stirring, then added. little by little, still stirring, a solution of 26 g of neutral propyl sulfate dissolved in 50 cm3 of anhydrous benzene. Boiling is continued for 3 h 30 min.
Allowed to cool, washed with 3 times 100 cm3 of water and the benzene solution extracted with 500 om3 of 0.5N hydrochloric acid in 4 times. Phenyl hydrochloride (benzyl-1-piperidyl-2 n propoxy methane in the threo form gradually crystallizes in the aqueous extraction solutions. 38.8 g of it, melting point 95-110, are collected. After recrystallization in 1). water in the presence of decolorizing black, it melts at 111-115 and contains, according to analysis, 1.5 molecules of water per molecule.
EXAMPLE 10.-
A mixture of 4.3 g of sodium amide and 28 g of phenyl (benzyl-1- @ peridyl-2) methanol in the threo form in 550 cm3 of anhydrous benzene is then refluxed with stirring for 2 1/4 hours. a solution of 25 g of normal neutral butyl sulphate in 75 cm3 of benzene is added gradually, still with stirring.
Heating is continued for 3 1/2 hours.
Allowed to cool, the reaction mixture is washed with 3 times 100 cm3 of water and the benzene phase is taken up in 400 cm3 of 0.5N hydrochloric acid.
The hydrochloride of phenyl (1-benzyl-2-piperidyl) n butoxy methane hydrate in threo form precipitates. 27.6 g are obtained, melting at 80-90. After having recrystallized 4.8 g of it in 20 om3 of water, 3.9 g, melting point 91-94, are obtained. According to analysis, it crystallizes with 1.5 molecules of water per molecule.
EXAMPLE 11.-
21 g of phenyl (1-benzyl-piperidyl-2) methanol, erythro form, of PE1 = 185-190 (hydrochloride PF = 222) are heated to the boiling point in the presence of 3.6 g of sodium amide. in 550 cc of benzene for 3 hours. Then poured 15.0 g of ethyl paratoluenesulphonate dissolved in 30 cm3 of benzene and heating to boiling continued for 5 hours. The organic phase is washed with water, extracted with 4N hydrochloric acid (6 times 30 cm3). The hydrochloric extract, washed with benzene, basified with 10 N sodium hydroxide, is extracted with 3 times 50 cm3 of ether. The ethereal extract, washed with water, dried over potassium carbonate, filtered, evaporated to dryness, yields 12 g of oil.
By adding the theoretical amount of a solution of hydrochloric acid in ether to the solution of this oil in heptane, 12.7 g of phenyl (benzyl-1 piperidyl-2) ethoxy hydrochloride are obtained. methane, erythro form, which, recrystallized from ethyl acetate, melts at 164-165.
EXAMPLE 12.-
16.2 g of phenyl (1-benzyl-piperidyl-2) methanol in threo form, melting at 92, are dissolved in 30 cm3 of acetic anhydride and left to stand overnight. The suspension obtained is taken up in 100 cm3 of water while cooling and stirring. It is alkalinized with sodium hydroxide (d = 1.33) and extracted with 400 om3 of chloroform in 4 times. After washing this extract with water and drying, the chloroform is evaporated off and 18.3 g of a colorless solid, melting point 105, are obtained.
This base is dissolved in 100 cm3 of isopropanol and the hydrochloride is prepared.
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by adding 16 cm3 of a 15% (w / v) solution of anhydrous hydrochloric acid in ether. ' 250 cm3 of anhydrous ether are added and the phenyl (1-benzyl-piperidyl-2) acetoxy methane hydrochloride in threo form, melting at 2000, obtained with a yield of 92% (19.2 g), is filtered off. EXAMPLE 13. -
12.5 g of (3 ', 4' dimethoxy) (2 'piperidyl) methanol, erythro form, are heated to boiling for 40 hours in. 200 cm3 of ethanol in the presence of 6 om3 of benzyl chloride and 8.5 g of potassium iodide.
After evaporating off the ethanol and taking up the residue in 300 cm3 of benzene, 24.6 g of a precipitate are separated, which is dissolved in 800 cm3 of water and made alkaline with 10N sodium hydroxide; extracted with chloroform, washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated to dryness. 14.1 g of (3 ', 4' phenyl) (1-benzyl-piperidyl-2) methanol, erythro form, are thus obtained. The hydrochloride obtained by adding a theoretical quantity of hydrochloric acid in ether to the ethereal solution of the base, melts, after recrystallization from an ethanol / ether mixture (2/5), at 191-192.
EXAMPLE 14.-
35 g of (3 ', 4' phenyl) (piperidyl-2) methanol hydrochloride, a mixture of erythro and threo forms are treated at room temperature for one hour with thionyl chloride in chloroform (7.5 cm3 in 200 cm3). After evaporation to dryness, 36 g of a crude oil are obtained which are dissolved in 400 cm3 of water. 400 cm3 of a 0.6 N aqueous solution of silver nitrate are added and the mixture is carried for 3/4 of an hour in a water bath.
After filtration of the silver chloride, alkalinization and extraction of the filtrate with chloroform, after evaporation to dryness of the chloroform extract, 20 g of (3 ', 4' dimethoxy phenyl) (piperidyl-2) methanol are obtained. , threo form which, recrystallized from isopropyl ether, melts at 149-150.
10 g of (dimethoxy-3 ', 4' phenyl) (piperidyl-2) methanol, threo form, are heated to boiling for 40 hours in 160 cm3 of ethanol, in the presence of 4.8 cm3 of benzyl chloride and 6 , 8 g of potassium iodide. After evaporating off the solvent, taking up the residue in 250 cm3 of benzene, 15.8 g of a precipitate are separated off which, taken up in 500 cm3 of water and made alkaline with 10 N sodium hydroxide, is extracted with chloroform L '. extract, washed with water, dried over potassium carbonate, evaporated to dryness yields 8.4 g of (3 ', 4' dimethoxy) (2-benzyl-piperidyl) methanol, threo form including the hydrochloride, obtained by adding in theoretical quantity a solution of hydrochloric acid in ether to the ethereal solution of the base, melt,
after recrystallization from an ethanol / ether mixture (1/2), at 114-116.
The (3 ', 4' dimethoxy) (2 'piperidyl) methanol erythro form used in example 13 and the mixture of erythro and threo forms used in example 14 can be prepared as follows:
A solution of 1.024 g of veratric aldehyde (P.E. 0.8 = 143-146) and 151 g of picolinic acid in 620 cm3 of p-cymene is heated at 170 for 20 hours. The organic phase is extracted with 300 cm3 and then 5 times 100 cm3 of 6N hydrochloric acid.
The hydrochloric acid extract is washed with ether, basified with 10 N sodium hydroxide, extracted with ether and then with chloroform; the ethereal and chloroform solutions are combined, evaporated to dryness, taken up in 500 cm3 of ethanol, acidified with 250 cm3 of a 17% (w / v) solution of hydrochloric acid in ether, and a- jousting 750 cm3 of ether. 83 g of crude hydrochloride of (3 ', 4' - dimethoxy) (2 'pyridyl) methanol, melting point 159-161, is thus separated by filtration.
The liberated base of 70 g of this crude hydrochloride, dissolved in 700 µm3 of acetic acid, is hydrogenated catalytically in the presence of Adams platinum at ordinary pressure and temperature. After filtration of the catalyst, evaporate
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After dissolving the solvent, taking up the residue in water, basifying, extracting with chloroform and evaporating the chloroform extract to dryness, 60 g of (3 ', 4'-phenyl) (piperidyl) are obtained. 2) methanol, a crude mixture of the bases of erythro and threo forms.
This mixture of bases dissolved in 300 cm3 of ethanol is acidified with 50 cm3 of a 17% (w / v) solution of hydrochloric acid in ether and added with 200 cm3 of ether. (Dimethoxy-3 ', 4' phenyl) (piperidyl-2) methanol hydrochloride, erythro form, sparingly soluble, precipitates. By filtration, 44 g of this hydrochloride are obtained which, recrystallized from an ethanol / ether mixture (3/2), melts at 204-205.
By aloalinization and extraction with chloroform of the aqueous solution of 15 g of hydrochloride (mp = 204-205), 13 g of (3 ', 4' phenyl) (piperidyl-2) are obtained after evaporation to dryness. ) methanol, erythro form, melting at 113-115.