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La Demanderesse a trouvé que l'on pouvait préparer le p-n-butoxybenzoate de méthyl-1 pipéridyle-4 (formule 3) en faisant agir des composés répondant à la formule générale 1( dans laquelle R représente OCH3, OC2H5, OC3H7, Clou Br) sur la méthyl-1 hydroxy-4 pipéridine (formule 2).
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Pour exécuter le procédé, on peut, par exemple, chauffer à une température élevée , telle que 150-200 , un mélange de p-n-butoxy benzoate de méthyle et de méthyl-4 hydroxy-4 pipéridine en présence d'un agent de condensation, par exemple d'éthylate de sodium. On évapore ensuite l'alcool méthylique formé au cours de la réaction et distille le résidu sous pression réduite.
Si R signifie Cl ou Br dans la formule générale 1, la réaction s'opère en mélangeant un composé de la formule générale 1 avec un composé de la formule générale 2 dans un solvant organique inerte, du benzène par exemple et en laissant reposer à température ordinaire durant quelque; temps, par exemple une nuit ; onchauffe enfin un moment au bain-marie. Au moyen d'un alcali approprié, tel que le carbonate de sodium, on libère de son chlorhydrate de p-n-butoxy benzoate de méthyl-1 pipéridyle-4 qui s'est formé et l'isole selon la méthode connue.
Le p-n-butoxy benzoate de méthyl-1 pipéridyle-4, inconnu jusqu'ici, est un corps cristallin à la température ordinaire, fondant à 55-57 et bouillant à 160-165 sous une pression de 0,05 mm Hg. Il forme avec les acides des sels stables; le chlorhydrate de p-n-butoxy benzoate de méthyl-1 pipéridyle-4 se présente en cristaux incolores fondant à 202-204 .
Le p-n-butoxy benzoate de méthyl-1 pipéridyle-4 a fait l'objet d'une étude pharmacologique et clinique approfondie dont il ressort qu'il possède des propriétés remarquables comme anesthésique local. Il se distingue en effet dans l'essai pharmacologique et clinique par une haute efficacité, accompagnée d'une toxicité particulièrement faible et d'une très bonne tolérance.
EXEMPLE 1. -
On chauffe au réfrigérant descendant un mélange de 40,0 g de p-n-butoxy benzoate de méthyle (1 mole), 88,5 g de méthyl-1 hydroxy-4 pipéridine (4 moles) et 1,0 g d'éthylate de sodium pulvérulent durant 2 heures dans un bain d'huiler à la température de 200 C. Après distillation de l'alcool méthylique, on refroidit, met à digérer dans 500 cm3 d'acétone, et filtre la solution. On chasse l'acétone à 50 sous pression réduite et distille le résidu. Le p-n-butoxy- benzoate de méthyl-1 pipéridyle-4 passe à 160-165 sous 0,05 mm de pression.
Point de fusion 55-57 après cristallisation dans l'alcool dilué.
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EMI2.1
<tb>
<tb> C17H25O3N <SEP> calculé <SEP> C <SEP> 70,07 <SEP> H <SEP> 8,65 <SEP> N <SEP> 4,81%
<tb> trouvé <SEP> C <SEP> 69,76 <SEP> H <SEP> 8954 <SEP> N <SEP> 5,19%
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Pour préparer le monochlorhydrate,, on dissout le composé dans la quantité équimoléculaire d'acide chlorhydrique normale évapore à siccité à 50 sous pression réduite, dissout le résidu dans 10 fois sa quantité d'alcool absolu et évapore à nouveau sous pression réduite, à la même température. On dissout enfin le résidu dans 10 fois sa quantité d'alcool absolu bouillant, filtre la solution et ajoute au filtrat un volume égal d'éther.
Le monochlorhydrate cristallisé de p-n-butoxy benzoate de méthyl-1 pipéridyle-4 fond à 202-2040.
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<tb>
C17H25O3N. <SEP> HCI <SEP> calculé <SEP> C <SEP> 62,28 <SEP> H <SEP> 7,99 <SEP> N <SEP> 4,27 <SEP> % <SEP>
<tb> Trouvé <SEP> C <SEP> 62,61 <SEP> H <SEP> 8,03 <SEP> N <SEP> 4,56%
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EXEMPLE 2.-
On mélange à température ordinaire une solution de 43,0 g de chlorure de p-n-butoxy (1 mole) dans 100 cm3 de benzène et une solution de 23,4 g de méthyl-1 hydroxy-4 pipéridine (1 mole) dans 100 cm3 de benzène, -Laisse reposer une nuit et chauffe ensuite à 80 durant une heure. On évapore à siccité à 50 sous pression réduite, dissout le résidu dans 450 cm3 d'eau et 50 cm3 d'acide chlorhydrique 3 normale et traite par 120 g de carbonate de sodium solide en refroidissant à la glace.
Il se sépare une huile qu'on dissout dans 600 cm3 d'éther; on sèche la solution sur du sulfate de sodium et la filtre, distille l'éther à 30 sous pression réduite, puis le résidu, qui passe à 160-165 sous une pression de 0,05 mm Hg. Le p-n-butoxy benzoate de méthyl-1 pipéridyle-4 ainsi obtenu fond à 55-57 après cristallisation dans l'alcool dilué.
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The Applicant has found that it is possible to prepare 1-methyl-4-piperidyl pn-butoxybenzoate (formula 3) by reacting compounds corresponding to general formula 1 (in which R represents OCH3, OC2H5, OC3H7, Clou Br) on 1-methyl-4-hydroxy piperidine (formula 2).
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To carry out the process, one can, for example, heat to an elevated temperature, such as 150-200, a mixture of methyl pn-butoxy benzoate and 4-methyl-4-hydroxy piperidine in the presence of a condensing agent, for example sodium ethoxide. The methyl alcohol formed during the reaction is then evaporated off and the residue distilled off under reduced pressure.
If R signifies Cl or Br in general formula 1, the reaction is carried out by mixing a compound of general formula 1 with a compound of general formula 2 in an inert organic solvent, for example benzene and leaving to stand at temperature ordinary for some; time, for example one night; finally heat for a while in a double boiler. By means of a suitable alkali, such as sodium carbonate, one frees from its hydrochloride of p-n-butoxy benzoate of methyl-1 piperidyl-4 which has formed and is isolated according to the known method.
Hitherto unknown 1-methyl-piperidyl-pn-butoxy benzoate is a crystalline body at room temperature, melting at 55-57 and boiling at 160-165 under a pressure of 0.05 mm Hg. It forms with acids, stable salts; methyl-1-piperidyl-4 p-n-butoxy benzoate hydrochloride occurs as colorless crystals melting at 202-204.
Methyl-1-piperidyl-4 p-n-butoxy benzoate has been the subject of an extensive pharmacological and clinical study showing that it has remarkable properties as a local anesthetic. It is distinguished in pharmacological and clinical trials by its high efficacy, accompanied by particularly low toxicity and very good tolerance.
EXAMPLE 1. -
A mixture of 40.0 g of methyl pn-butoxy benzoate (1 mole), 88.5 g of 1-methyl-4-hydroxy-piperidine (4 moles) and 1.0 g of sodium ethoxide is heated in a descending condenser. powdery for 2 hours in an oil bath at a temperature of 200 C. After distillation of methyl alcohol, cooled, digested in 500 cm3 of acetone, and the solution filtered. The acetone is removed at 50 under reduced pressure and the residue is distilled off. The 1-methylpiperidyl-4 p-n-butoxybenzoate increases to 160-165 at 0.05 mm pressure.
Melting point 55-57 after crystallization from dilute alcohol.
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<tb> C17H25O3N <SEP> calculated <SEP> C <SEP> 70.07 <SEP> H <SEP> 8.65 <SEP> N <SEP> 4.81%
<tb> found <SEP> C <SEP> 69.76 <SEP> H <SEP> 8954 <SEP> N <SEP> 5.19%
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To prepare the monohydrochloride, the compound is dissolved in the equimolecular amount of normal hydrochloric acid evaporated to dryness at 50 under reduced pressure, the residue dissolved in 10 times its amount of absolute alcohol and evaporated again under reduced pressure, at same temperature. Finally, the residue is dissolved in 10 times its quantity of boiling absolute alcohol, the solution is filtered and an equal volume of ether is added to the filtrate.
Crystallized 1-methyl-piperidyl-4 p-n-butoxy benzoate monohydrochloride melts at 202-2040.
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<tb>
<tb>
C17H25O3N. <SEP> HCI <SEP> calculated <SEP> C <SEP> 62.28 <SEP> H <SEP> 7.99 <SEP> N <SEP> 4.27 <SEP>% <SEP>
<tb> Found <SEP> C <SEP> 62.61 <SEP> H <SEP> 8.03 <SEP> N <SEP> 4.56%
<tb>
EXAMPLE 2.-
A solution of 43.0 g of pn-butoxy chloride (1 mole) in 100 cm3 of benzene and a solution of 23.4 g of 1-methyl-4-hydroxy-piperidine (1 mole) in 100 cm3 is mixed at room temperature. of benzene, -Let stand overnight and then heat to 80 for one hour. Evaporated to dryness at 50 under reduced pressure, the residue dissolved in 450 cm3 of water and 50 cm3 of normal hydrochloric acid 3 and treated with 120 g of solid sodium carbonate while cooling in ice.
An oil separates which is dissolved in 600 cm3 of ether; the solution was dried over sodium sulfate and filtered, the ether distilled off under reduced pressure, then the residue, which rose to 160-165 under a pressure of 0.05 mm Hg. Methyl pn-butoxy benzoate -1 piperidyl-4 thus obtained melts at 55-57 after crystallization from diluted alcohol.