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tProcédé pour la production de 4-alkyl-5-hyàroxyalkylthiazols"
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On a trouvé qu'on arrive à des 4-alkyl-5-hydroxyalkyl- thiazols, en faisant réagir des cétones qui contiennent fixé sur l'atome de carbone occupant la position a par rapport au groupe .
cétonique un substituant échangeable, par exemple des atomes d'ha- logène, et dans lesquelles l'atome de carbone substitué de ladite manière est en même temps substitué par un reste alkylique conte-- nant de son côté an groupe hydroxylique ou un groupe susceptible d'être transformé en hydroxyle, avec de l'acide rhodanique ou bien ses sels pour obtenir les composés 2-hydroxythiazoliques correspon- dants, en remplaçant le groupe 2-hydroxy suivant des méthodes con- nues en soi par de l'hydrogène et en transformant en groupe h,ydro- xyle, suivant des méthodes connues, le substituant éventuellement présent dans le groupe 5-alkylique et susceptible d'être transfor- mé en hydroxyle.
Des cétones appropriées de l'espèce indiquée ci-
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dessus sont par exemple les 1-byàroxy-2-halogéno-J-oxobntanes ou les esters correspondants, par exemple avec des acides halogénhy- driques ou des acides organiques, tels que l'acide acétique ou l'acide benzoique. On peut aussi employer les homologues desdits composés, dans lesquels le groupe oxo et l'atome d'halogène ou un autre substituant échangeable se trouvent en position adjacente''' Au cas où l'on utilise des composés dans lesquels le groupe hydro- xyle est estérifié, le reste acide est scindé lorsque la transfor- mation au thiazol est achevée.
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Au lieu des composés hydroxy et de leurs dérivés on peut aussi partir de composés portant à la place du groupe hydroxyle un groupe carboxyle, le cas échéant un groupe carboxyle estérifié ou un groupe amino. On peut utiliser par exemple des esters de l'acide
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µ-halogéno-4-oxopentane-carboxylique ou leurs homologues, dans les- quels le groupe cétonique et l'atome d'halogène se trouvent en po- sition adjacente, pour la condensation avec l'acide rhodanique ou bien ses sels et transformer en les composés 4-alkyl-5-alkylolthia- zoliques les esters de l'acide 2-hydroxy-4-alkylthiazolyl-5-alkyl- carboxylique se formant d'abord,
avec substitution du groupe 2-hy- droxy par de l'hydrogène et par exemple par réduction du groupe ester carboxylique ou en passant par les amines produites suivant la dégradation d'Hoffmann et Curtius.
La condensation aux thiazols se fait opportunément en pré- sence d'un agent dissolvant ou diluant, tel que de l'eau, de l'al- cool, de l'acétone, avec utilisation des sels alcalins ou alcalino- terreux de l'acide rhodanique. Les cétorhodanures qui en résultent d'abord sous élimination d'un halogénure métallique sont condensés aux thiazols par traitement avec des acides forts, tels que des aci- des halogénhydriques et de l'acide sulfurique.
Exemple' 1.
144 grs. d'acétate de l'acétopropanol (voir Berichte der deutschen Chemischen Gesellsohaft, vol. 22, page 1196) sont dissous dans 300 cm3 d'éther absolu et 160 grs. de brome y sont ajoutés,
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en refroidissant. goutte àgoutta La bromuration une fois terminée, on lave l'éther avec de l'eau refroidie à la glace et une solution de carbonate de sodium, on sèche sur du chlorure de calcium et l'on évapore l'éther dans le vide. Le résidu est délayé dans 100 cm3 d'alcool avec 200 grs. de rhodanure de barium durant 24 heures. La réaction a lieu sous échauffement. Après addition d'eau jusqu'à la dissolution du bromure de barium séparé, on extrait à l'éther, on lave avec de l'eau et l'on évapore l'éther.
On dissout le résidu dans 100 cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute 5 cm3 d'acide sulfurique con- centré et l'on chauffe durant 2 heures à 90-10000. On verse le li- quide de réaction dans de l'eau refroidie à la glace, on neutralise avec des alcalis en refroidissant et l'on extrait à l'éther le thiazol formé. En concentrant et refroidissant la solution éthérée,
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le 2-hyàroxy-4-méthyl-5-acétoxyéthylthiazol se sépare sous forme de cristaux. Il fond à 870C.
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20,1 parties en poids du 2-hydroxy-4-méthyl-5-acétoxi- éthylthiazol sont portées à l'ébullition durant 2 heures avec 100 parties en poids d'oxychlorure de phosphore. L'oxychlorure de phos- phore en excès est éliminé par distillation dans le vide, et le résidu est traité par de l'eau froide et du carbonate de sodium.
Ensuite on extrait à l'éther, on dessèche la solution éthérée sur du chlorure de calcium et l'on distille. On obtient le 2-chloro- 4-méthyl-5-acétoxyéthylthiazol sous forme d'une huile incolore bouil lant à 104 C. à une pression de 0,2 mm.
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4 parties en poids de ce produit sont dissoutes dans 15 parties en poids d'acide acétique glacial à 60 C. et réduites par petites portions avec 5 parties de poudre de zinc. La réaction une fois terminée, on dilue avec de l'eau, on neutralise sous refroi= dissement avec du carbonate de sodium et l'on sépare le 4-méthyl- 5-acétoxyéthylthiazol par extraction avec de l'éther et par évapora- tion de l'agent dissolvant. Son picrate fond à 133 C
Pour scinder le groupe acétylique on fait bouillir l'acé- tate pendant une heure dans de la lessive de potasse alcoolique, on chasse l'alcool par de la vapeur d'eau et l'on extrait le résidu au moyen d'éther.
Après séchage sur du carbonate de potassium, l'a- gent dissolvant est évaporé et la base brute est purifiée par dis- tillation. Le 4-méthyl-5-oxyéthylthiazol forme une huile incolore de consistance épaisse, qui bout à 135 C à une pression de 7 mm.
Son picrate forme de longues aiguilles fondant à 164 C
Les réactions décrites dans ce qui précède peuvent être
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représentées par le schéma suivant: BE(GNS)2 CR3.CO.GHBr.CH2.CH2.0.co.CH3 ######
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Exemple 2.
--------------
158 grammes d'éther#-acétobutyrique (voir Helv.Chim. acta II (1919), page 152) sont bromées comme décrit à l'exemple 1 avec 160 grs. de brome dans 300 car d'éther absolu et' transformées au moyen de 200 grs. de rhodanure de barium en l'éther rhodane-#-acétobutyrique brut. La cyclisation au thiazol se fait par chauffage durant 2 heures avec de l'acide sulfurique alcoolique à 10% environ.
40 parties de l'éther éthylique de l'acide 2-hydroxy- méthyl-thiazolyl-5-propionique sont chauffées à l'ébullition sous reflux pendant 2 heures avec 160 grs. d'oxychlorure de phosphore.
Apres avoir évaporé dans le vide l'oxychlorure de phosphore en excès on traite avec de l'eau froide et du carbonate de sodium sous re- froidissement et l'on purifie l'éther éthylique de l'acide 2-chlo- ro-4-méthylthiazolyl-5-propionique séparé.par distillation. Il bout à 148-150 c. à une pression de 7 mm.
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L'atome de chlore dans la position 2 est remplacé par de l'hydrogène par traitement avec de la poudre de zinc et de l'acide acétique glacial comme décrit à l'exemple 1. L'éther éthylique de
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l'acide 4pméthylthiaolyl-5-propionique ainsi obtenu bout à 130- 132 C. à une pression de 7 mm.
19,9 parties en poids de ce produit sont chauffées pendant 12 heures à 120-130 C. dans l'autoclave avec 250 cm3 d'ammoniaque méthylalcoolique saturée à 0 C. Après refroidissement l'alcool mé- thylique est évaporé. Le résidu devient cristallin par trituration avec de l'éther. On obtient des cristaux incolores de l'amide de
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l'acide 4métbyl-5=thiazolyl-pxopionique, qui fondent à 96 C.,eprès recristallisation dans un mélange d'alcool et d'éther.
7,7 parties en poids de ce composé sont finement pulvé- risées et arrosées avec une solution froide de 7,3 parties en poids de brome dans 100 parties en poids de solution d'hydroxyde de potas- sium aqueuse 2,5 normale.et le tout est agité jusqu'à ce que la dis- solution soit complète. Ensuite on ajoute 15 parties d'hydroxyde de potassium et on chauffe à 90-100 C. pendant 2 heures. La solution est saturée avec du carbonate de potassium et extraite à plusieurs reprises par de l'éther. Après dessiccation sur du carbonate de po- tassium calciné, le dissolvant est évaporé et l'on distille. Le 4- méthyl-5-aminoéthylthiazol bout à 103 C. à une pression de 7 mm.
$on chlorhydrate forme des aiguilles incolores fondant à 246 C.
Son picrate fond à 227 C.
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Le même composé peut être obtenu, si l'on chauffe à l'ébullition durant trois heures de l'éther éthylique de l'acide
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4-méthylthiazolyl-5=propionique en solution alcoolique avec de l'hy- drate d'hydrazine en excès, si l'on chasse l'alcool et l'hydrazine et si l'on additionne l'hydrazide de l'acide 4-méthylthiazolyl-5- propionique brut formé dans de l'acide chlorhydrique à 20%, sous refroidissement de la quantité calculée de nitrite de sodium et si l'on scinde l'azide par un chauffage durant 2 heures à 90-100 C Sous dégagement d'azote il se forme le 4-méthyl-5-aminoéthylthia- zol qai peut être séparé par de l'hydroxyde de potassium solide en excès -
14,
3 parties en poids de 4-méthyl-5-aminoéthylthiazol sont dissoutes dans 120 parties en poids d'acide sulfurique 15 fois normal et additionnées à froid d'une solution concentrée de 7,5 parties en poids de nitrite de sodium. On laisse reposer pendant la nuit et ensuite l'on sursature avec du carbonate de potassium
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et l'on extrait le 4-méthyl-5-hydroxyéthylthiazol formé par de l'éther. Les propriétés sont les mêmes que celles indiquées à l'exemplel.
Exemple 3.
223 parties en poids d'éther éthylique de l'acide B-bromolévulique (voir Berichte der deutschen Chemischen Gesell- schaft 17, page 2285) et 200 parties en poids de rhodanure de ba-
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rium sont délayées durant 15 heures dans 100 parties d'alcool. On ajoute de l'eau et l'on extrait à l'éther. Après évaporation de l'éther il reste de l'éther éthylique de l'acide ss-rhodane-lévuli- que. 83 parties en poids en sont introduites, goutte à goutte, dans une solution bouillante de 30 parties en poids d'acide sulfurique concentré dans 300 parties d'alcool et chauffées sous reflux à l'ébullition durant 2 heures.
L'aloool est distillé sous pression réduite, le résidu est additionné d'eau et de carbonate de sodium,
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et l'éther éthylique de l'acide 2-hydroxy-4-méthylthiazolyl-5-acé- tique séparé est filtré. Il fond à 97 C
8 parties en poids de cet éther sont portées à l'ébul- lition durant 2 heures avec 40 parties d'oxychlorure de phosphore et transformées à la manière décrite à l'exemple 1. On obtient
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l'éther éthylique de l'acide -chloro.4-méthylthiazolyl-5-acétique qui bout à 132 C à une pression de 8 mm.
Par réduction avec de la poudre de zinc, comme décrit à l'exemple 1, ou avec de l'hydrogène en présence de palladium, on obtient l'éther éthylique de l'acide 4-méthylthiazol-5-acétique sous forme d'une huile bouillant à 123 C à une pression de 8 mm.
Pour la réduction du groupe ester de l'éther éthyli- que de l'acide 4-méthyl-5-acétique on dissout 9,3 parties en poids de ce composé dans 15Q parties en poids d'alcool absolu bouillant e1 l'on réduit par addition de 10 parties en poids de natrium métal- lique. Après avoir chassé l'alcool par de la vapeur d'eau, on ex- et l'on purifie
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trait le 4-méthYl-5-hydroxyétbylthiazol par de l'éther7comme dé- crit à l'exemple 1.
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Exemple 4.
--------------
206 grs. de benzoate de l'acétopropanol (à obtenir par action de benzoylchlorure sur l'acétopropanol en présence de pyridine, poin' d'ébullition à 167-168 C. à une pression de 3 mm) sont dissoutes dans 600 cm3 d'éther et additionnées graduellement à 0-5 C de 160 grs. de brome. La solution éthérée est lavée avec de l'eau et = l'éther est distillé sous pression réduite. Le résidu est agité pendant 15 heures à 30 C. dans 200 cm3 d'alcool avec de 120 grs de rhodanure de potassium. On ajoute de l'eau et l'on extrait par de l'éther. Après l'évaporation de l'éther, on fait couler le ré- sidu, goutte à goutte à 30-35 C. dans 100 cm3 d'acide sulfurique concentré, on verse la solution sulfurique sur de la glace et l'on extrait à l'éther.
En concentrant la solution, on obtient le 2-hy-
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droxym4-méthylm5-benzoyloxyéthyl thiazol sous forme de cristaux.
A partir de l'alcool on obtient des cristaux incolores fondant à 148 C.
On obtient le même composé, en utilisant à la place de 120- grs. de rhodanure de potassium 130 grs. de rhodanure de calcium tout en travaillant de la même fapon.
15 grs. de ce composé sont chauffés à l'ébullition sous re- flux pendant une demi-heure avec 40 grs. d'oxychlorure de phosphore.
L'oxychlorure de phosphore en excès est éliminé par distillation, et le résidu est additionné d'eau et d'ammoniaque sous refroidisse-
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ment. Il se sépare le 2-ohloro-4-méthYl-5-benzoyloxyétlayl-thïazol sous forme d'une huile claire. Celle-ci est dissoute dans de l'éther
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l'éther est évaporé. On chauffe à 80 C dans 30 grs. d'acide acé- tique glacial et l'on ajoute peu à peu 10 grs de poudre de zinc.
Ensuite on chauffe encore pendant une demi-heure à 80-90 C., on dilue avec de l'eau et l'on neutralise à 0 C avec de la lessive de soude caustiquePar extraction en secouant avec de l'éther,
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on obtient le 4méthyl5benzoyloxyétylthiazol dont le picrate fond à 189 C.
Pour scinder le reste benzoylique, on porte durant une heure à l'ébullition avec de la lessive de potassium alcooli- que, on chasse l'alcool par distillation à la vapeur d'eau et l'on
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sépare le 4méthyl=SAhydroxyéthylthiazol de la solution saturée avec du carbonate de potassium comme décrit à l'exemple 1. Il pos- sède les mêmes propriétés que le produit de l'exemple l.
Exemple 5.
58 grs. de bromopropylméthylcétone (voir Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft, 22 (1899), page 1206) sont graduellement, 'additionnés à 0 C. dans 200 cm3 d'éther de 57 grs. de brome, 1 éther est libéré de l'acide bromhydrique par lavage avec de l'eau et du carbonate de sodium et desséché sur du chlorure de calcium. Après évaporation de l'éther on obtient la méthl-1,3-dibromopropyl-cé- tone sous forme d'une huile bouillant à 85 C. à une pression de 5 mm.
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81 grs. de ce produit sont agités durant 12 heures avec 60 grs. de rhodanure de plomb. On reprend dans de l'éther, on lave avec de l'eau et l'on sèche sur du chlorure de calcium- Après éva- poration de l'éther, on obtient comme résidu le l-bromo-3-rhodane- 4-cétopentane brut sous forme d'une huile rougeâtre. Il a la compo- sition suivante: Br.CH2.CH2.CH.CO.CH3
S. CN
On obtient le même produit, si l'on utilise à la place du rhodanure de plomb environ 22 grs. d'acide rhodanique avec addi- tion de la quantité équivalente d'une base comme l'hydroxyde de ba- rium, l'ammoniaque, la triéthylamine etc. en travaillant d'ailleurs de la manière déjà décrite.
On peut aussi obtenir le composé en partant de la quan- tité correspondante de l-bromo-3-iodo-4-oxopentane qui de son côté
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peut être préparé à partir de la méti.yl-l, 3.-dibrom,opropylcétone avec une proportion moléculaire d'iodure de sodium dans de l'acé- tone à la température de chambre.
63 grs. de ce composé sont introduits, goutte à goutte à 10-200C. dans 100 grs. d'acide sulfurique concentré. On verse la solution sur 200 grs.de glace, on essore et l'on lave avec de l'eau' Le produit brut est purifié par cristallisation dans beaucoup d'éther
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On obtient de cette façon le 2-hydroxy-ciéthyl-5-(B-bromoéthyl)- thiazol sous forme de cristaux incolores fondant à 17000.
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5 grs. de ce composé sont chauffés à l'ébullition sous reflux pendant 2 heures avec 5 grs. d'acétate de potasse déshydraté et 20 cm3 d'acide acétique glacial. On dilue avec de l'eau, on sa- turp la solution avec du carbonate de potassium et l'on extrait à l'éther. La solution éthérée est fortement concentrée et refroidie.
Il se sépare alors le 2-hydroxy-4-méthyl-5-acétoxyéthylthiazol sous forme de cristaux incolores fondant à 86 C. Il est identioue avec le produit intermédiaire décrit à l'exemple 1 et est traité ulté- rieurement à la manière y décrite. -
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tProcess for the production of 4-alkyl-5-hydroxyalkylthiazols "
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It has been found that 4-alkyl-5-hydroxyalkylthiazols are obtained by reacting ketones which contain attached to the carbon atom occupying the a-position with respect to the group.
ketone an exchangeable substituent, for example halogen atoms, and in which the carbon atom substituted in said way is at the same time substituted by an alkyl residue containing on its side a hydroxyl group or a susceptible group to be transformed into hydroxyl, with rhodanic acid or its salts to obtain the corre- sponding 2-hydroxythiazole compounds, by replacing the 2-hydroxy group according to methods known per se with hydrogen and in transforming into an h, ydro-xyl group, according to known methods, the substituent optionally present in the 5-alkyl group and capable of being converted into hydroxyl.
Appropriate ketones of the species indicated above
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above are, for example, 1-by-hydroxy-2-halo-J-oxobntanes or the corresponding esters, for example with halohydric acids or organic acids, such as acetic acid or benzoic acid. It is also possible to employ homologues of said compounds, in which the oxo group and the halogen atom or another exchangeable substituent are in an adjacent position '' 'In the case of using compounds in which the hydroxyl group is esterified, the acid residue is cleaved when the conversion to thiazol is complete.
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Instead of hydroxy compounds and their derivatives, it is also possible to start from compounds bearing in place of the hydroxyl group a carboxyl group, where appropriate an esterified carboxyl group or an amino group. Acid esters can be used, for example.
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µ-halo-4-oxopentane-carboxylic or their homologues, in which the ketone group and the halogen atom are in adjacent position, for condensation with rhodanic acid or its salts and transform into 4-alkyl-5-alkylolthiazolic compounds esters of 2-hydroxy-4-alkylthiazolyl-5-alkylcarboxylic acid forming first,
with substitution of the 2-hydroxy group by hydrogen and for example by reduction of the carboxylic ester group or by passing through the amines produced following the degradation of Hoffmann and Curtius.
Condensation with thiazols is conveniently carried out in the presence of a dissolving or diluting agent, such as water, alcohol, acetone, with use of the alkali or alkaline earth salts of. rhodanic acid. The resulting cetorhodanides first under removal of a metal halide are condensed to thiazols by treatment with strong acids, such as hydrohalic acids and sulfuric acid.
Example '1.
144 grs. acetate of acetopropanol (see Berichte der deutschen Chemischen Gesellsohaft, vol. 22, page 1196) are dissolved in 300 cm3 of absolute ether and 160 grs. of bromine are added to it,
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while cooling. When the bromination is complete, the ether is washed with ice-cold water and sodium carbonate solution, dried over calcium chloride and the ether evaporated in vacuo. The residue is diluted in 100 cm3 of alcohol with 200 grs. of barium rhodanide for 24 hours. The reaction takes place under heating. After adding water until the separated barium bromide has dissolved, it is extracted with ether, washed with water and the ether evaporated.
The residue is dissolved in 100 cm3 of glacial acetic acid, 5 cm3 of concentrated sulfuric acid are added and the mixture is heated for 2 hours at 90-10000. The reaction liquid is poured into ice-cold water, neutralized with alkalis while cooling and the thiazol formed is extracted with ether. By concentrating and cooling the ethereal solution,
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2-hydroxy-4-methyl-5-acetoxyethylthiazol separates out as crystals. It melts at 870C.
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20.1 parts by weight of 2-hydroxy-4-methyl-5-acetoxiethylthiazol are boiled for 2 hours with 100 parts by weight of phosphorus oxychloride. The excess phosphorus oxychloride is removed by vacuum distillation, and the residue is treated with cold water and sodium carbonate.
Then it is extracted with ether, the ethereal solution is dried over calcium chloride and distilled. 2-chloro-4-methyl-5-acetoxyethylthiazol is obtained in the form of a colorless oil boiling at 104 ° C. at a pressure of 0.2 mm.
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4 parts by weight of this product are dissolved in 15 parts by weight of glacial acetic acid at 60 ° C. and reduced in small portions with 5 parts of zinc powder. When the reaction is complete, the mixture is diluted with water, neutralized under cooling with sodium carbonate and the 4-methyl-5-acetoxyethylthiazol is separated by extraction with ether and by evaporation. of the dissolving agent. Its picrate melts at 133 C
To cleave the acetyl group, the acetate is boiled for one hour in alcoholic potassium hydroxide solution, the alcohol is removed with steam and the residue is extracted with ether.
After drying over potassium carbonate, the solvent agent is evaporated and the crude base is purified by distillation. 4-Methyl-5-oxyethylthiazol forms a colorless oil of thick consistency, which boils at 135 C at a pressure of 7 mm.
Its picrate forms long needles melting at 164 C
The reactions described in the above may be
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represented by the following diagram: BE (GNS) 2 CR3.CO.GHBr.CH2.CH2.0.co.CH3 ######
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Example 2.
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158 grams of # -acetobutyric ether (see Helv.Chim. Acta II (1919), page 152) are brominated as described in Example 1 with 160 grs. of bromine in 300 car of absolute ether and 'transformed by means of 200 grs. of barium rhodanide in rhodane ether - # - acetobutyric acid crude. Cyclization with thiazol is carried out by heating for 2 hours with approximately 10% alcoholic sulfuric acid.
40 parts of 2-hydroxy-methyl-thiazolyl-5-propionic acid ethyl ether are heated to boiling under reflux for 2 hours with 160 grs. phosphorus oxychloride.
After having evaporated in a vacuum the phosphorus oxychloride in excess, one treats with cold water and sodium carbonate under cooling and one purifies the ethyl ether of 2-chloro-4 acid. -methylthiazolyl-5-propionic separated by distillation. It boils at 148-150 c. at a pressure of 7 mm.
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The chlorine atom in position 2 is replaced by hydrogen by treatment with zinc powder and glacial acetic acid as described in Example 1. Ethyl ether.
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4 pmethylthiaolyl-5-propionic acid thus obtained boils at 130-132 ° C. at a pressure of 7 mm.
19.9 parts by weight of this product are heated for 12 hours at 120-130 ° C. in the autoclave with 250 cm3 of saturated methylalcoholic ammonia at 0 ° C. After cooling, the methyl alcohol is evaporated off. The residue becomes crystalline on trituration with ether. Colorless crystals of the amide of
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4metbyl-5 = thiazolyl-pxopionic acid, which melts at 96 C., after recrystallization from a mixture of alcohol and ether.
7.7 parts by weight of this compound are finely sprayed and sprinkled with a cold solution of 7.3 parts by weight of bromine in 100 parts by weight of 2.5 normal aqueous potassium hydroxide solution. And the whole is stirred until the dissolution is complete. Then 15 parts of potassium hydroxide are added and heated to 90-100 ° C. for 2 hours. The solution is saturated with potassium carbonate and extracted several times with ether. After drying over calcined potassium carbonate, the solvent is evaporated and distilled. 4-Methyl-5-aminoethylthiazol boils at 103 ° C. at a pressure of 7 mm.
$ on hydrochloride forms colorless needles melting at 246 C.
Its picrate melts at 227 C.
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The same compound can be obtained if the ethyl ether of the acid is heated to the boil for three hours.
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4-methylthiazolyl-5 = propionic in alcoholic solution with excess hydrazine hydrate, if alcohol and hydrazine are removed and if the hydrazide of 4- acid is added Crude 5-methylthiazolyl-propionic formed in 20% hydrochloric acid, under cooling of the calculated amount of sodium nitrite and if the azide is split by heating for 2 hours at 90-100 C Under evolution of nitrogen forms 4-methyl-5-aminoethylthia- zol which can be separated with solid potassium hydroxide in excess -
14,
3 parts by weight of 4-methyl-5-aminoethylthiazol are dissolved in 120 parts by weight of 15 times normal sulfuric acid and cold added with a concentrated solution of 7.5 parts by weight of sodium nitrite. It is left to stand overnight and then supersaturated with potassium carbonate
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and the 4-methyl-5-hydroxyethylthiazol formed is extracted with ether. The properties are the same as those shown in the example.
Example 3.
223 parts by weight of B-bromolevulic acid ethyl ether (see Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft 17, page 2285) and 200 parts by weight of rhodanide de ba
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rium are diluted for 15 hours in 100 parts of alcohol. Water is added and extracted with ether. After evaporation of the ether, there remains ethyl ether of ss-rhodan-levulic acid. 83 parts by weight are introduced, dropwise, into a boiling solution of 30 parts by weight of sulfuric acid concentrated in 300 parts of alcohol and heated under reflux at boiling for 2 hours.
The aloool is distilled under reduced pressure, the residue is added with water and sodium carbonate,
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and the separated 2-hydroxy-4-methylthiazolyl-5-acetic acid ethyl ether is filtered. It melts at 97 C
8 parts by weight of this ether are brought to the boil for 2 hours with 40 parts of phosphorus oxychloride and converted in the manner described in Example 1. One obtains
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4-chloro-4-methylthiazolyl-5-acetic acid ethyl ether which boils at 132 C at a pressure of 8 mm.
By reduction with zinc powder, as described in Example 1, or with hydrogen in the presence of palladium, the ethyl ether of 4-methylthiazol-5-acetic acid is obtained in the form of a oil boiling at 123 C at a pressure of 8 mm.
To reduce the ester group of 4-methyl-5-acetic acid ethyl ether, 9.3 parts by weight of this compound are dissolved in 15Q parts by weight of boiling absolute alcohol and reduced. by adding 10 parts by weight of metallic natrium. After having expelled the alcohol with water vapor, we ex- and purify
EMI9.3
treats 4-methYl-5-hydroxyetbylthiazol with ether7 as described in Example 1.
<Desc / Clms Page number 10>
Example 4.
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206 grs. of acetopropanol benzoate (to be obtained by the action of benzoylchloride on acetopropanol in the presence of pyridine, boiling point at 167-168 C. at a pressure of 3 mm) are dissolved in 600 cm3 of ether and added gradually at 0-5 C of 160 grs. bromine. The ethereal solution is washed with water and = the ether is distilled off under reduced pressure. The residue is stirred for 15 hours at 30 ° C. in 200 cm3 of alcohol with 120 g of potassium rhodanide. Water is added and extracted with ether. After the ether has evaporated, the residue is poured dropwise at 30-35 ° C. into 100 cm3 of concentrated sulfuric acid, the sulfuric solution is poured onto ice and the mixture is extracted with ether.
By concentrating the solution, we obtain 2-hy-
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droxym4-methylm5-benzoyloxyethyl thiazol in the form of crystals.
From alcohol we obtain colorless crystals melting at 148 C.
The same compound is obtained, using instead of 120g. of potassium rhodanide 130 grs. of calcium rhodanide while working in the same way.
15 grs. of this compound are heated to the boil under reflux for half an hour with 40 grs. phosphorus oxychloride.
The excess phosphorus oxychloride is removed by distillation, and the residue is added with water and ammonia under cooling.
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is lying. It separates 2-ohloro-4-methYl-5-benzoyloxyetlayl-thazol as a clear oil. This is dissolved in ether
<Desc / Clms Page number 11>
the ether is evaporated. Heated to 80 C in 30 grs. of glacial acetic acid and 10 grams of zinc powder are gradually added.
Then again heated for half an hour at 80-90 C., diluted with water and neutralized at 0 C with caustic soda lye. By extraction, shaking with ether,
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4methyl5benzoyloxyétylthiazol is obtained, the picrate of which melts at 189 C.
To split the benzoyl residue, the mixture is brought to the boil for one hour with alcoholic potassium lye, the alcohol is removed by distillation with water vapor and the alcohol is removed.
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separates 4methyl = SAhydroxyethylthiazol from saturated solution with potassium carbonate as described in Example 1. It has the same properties as the product of Example 1.
Example 5.
58 grs. of bromopropyl methyl ketone (see Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft, 22 (1899), page 1206) are gradually added at 0 ° C. in 200 cm3 of ether of 57 grs. of bromine, 1 ether is liberated from hydrobromic acid by washing with water and sodium carbonate and dried over calcium chloride. After evaporation of the ether, methl-1,3-dibromopropyl-ketone is obtained in the form of an oil boiling at 85 ° C. at a pressure of 5 mm.
<Desc / Clms Page number 12>
81 grs. of this product are stirred for 12 hours with 60 grs. of lead rhodanide. The residue is taken up in ether, washed with water and dried over calcium chloride. After evaporation of the ether, the residue is obtained 1-bromo-3-rhodane-4-. Crude cetopentane as a reddish oil. It has the following composition: Br.CH2.CH2.CH.CO.CH3
S. CN
We obtain the same product, if we use instead of lead rhodanide about 22 grs. rhodanic acid with the addition of the equivalent amount of a base such as barium hydroxide, ammonia, triethylamine, etc. by working moreover in the manner already described.
The compound can also be obtained starting from the corresponding amount of 1-bromo-3-iodo-4-oxopentane, which in turn
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can be prepared from methyl-1,3-dibrom, opropyl ketone with a molecular proportion of sodium iodide in acetone at room temperature.
63 grs. of this compound are introduced dropwise at 10-200C. in 100 grs. concentrated sulfuric acid. The solution is poured onto 200 grams of ice, filtered off and washed with water. The crude product is purified by crystallization from a lot of ether.
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In this way, 2-hydroxy-ciethyl-5- (B-bromoethyl) - thiazol is obtained in the form of colorless crystals melting at 17000.
<Desc / Clms Page number 13>
5 grs. of this compound are heated to boiling under reflux for 2 hours with 5 g. of dehydrated potassium acetate and 20 cm3 of glacial acetic acid. Dilute with water, saturate the solution with potassium carbonate and extract with ether. The ethereal solution is strongly concentrated and cooled.
The 2-hydroxy-4-methyl-5-acetoxyethylthiazol then separates in the form of colorless crystals melting at 86 ° C. It is identical with the intermediate product described in Example 1 and is subsequently treated in the manner described therein. . -