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Préparation de dérivés naphtaléniques thérapeutiques et compositions les contenant .
La présente invention concerne la préparation de déri- vés naphtaléniques qui ont d'intéressantes propriétés thérapeu- tiques.
Le brevet principal n 603*416 décrit entre autre un procédé de préparation de dérivés naphtaléniques de formule @
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où R1 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 est un radical butyle ou propyle ramifié et le noyau naphtalénique pout porter un ou plusieurs substituants halogène et/ou un ou plu- alkyle sieurs substituants/ou alkoxy ne comptant pas plus de 4 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels non toxiques acceptables en phar- macie,
suivant lequel on réduit un amino-scétylnaphtalène de formule
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où R1 et R2 ont les significations qui leur ont été données pré- cédemment, et le noyau naphtalénique peut porter des substituants comme indiqué plus haut, ou un sel correspondant. Ce brevet signale que la réduction peut être exécutée par emploi de boro- hydrure de sodium comme réducteur en présence d'un diluant ou d'un solvant, comme le méthanol aqueux, ou par hydrogénation catalytique, par exemple en présence d'un catalyseur au palladium sur carbone en présence d'un diluant ou d'un solvant inerte, comme le méthanol aqueux.
On a découvert 4 présent que le procédé décrit ci-dessus peut être exécuté avantageusement à l'aide d'hydrure de lithium- aluminium comme réducteur.
La présente invention a pour objet la préparation des dérivés naphtaléniques précités par un procédé qui constitue une modification du procédé décrit dans le brevet principal et lui- vant lequel on réduit un aminoacéthylnaphtalène de formule ci-dessus à l'aide d'hydrure de lithium-aluminium.
Ce procédé utilisant l'hydrure de lithium-aluminium peut être exécuté avantageusement dans un solvant ou un dillaant, par exemple l'éther, le tétrahydrofurane ou l'éther diméthylique du diéthylène glycol, et il peut être avantageusement accéléré ou achevé par chauffage.
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Le sub#tîtuant.112 de @tg dérivé napht l4niquei ptut être un radical 1soprpyl., 1'outyl., #'butyU eu tmbutyle Des substituants éventuels appropriée que porte le noyau naphtalge nique sont, par exemple, des ato#¯. de chlore ou de brome, et de radicaux méthyle, éthyle, mêthôxy eu 4thOKy. te brevet principal décrit également entre autre# un prooddd de préparation de ceux ded dérivés naphtalln1qul.
dam lesquels al est un atome d* hydrogéné et R2 un radîoal 1.0propy18, isobutyle ou butyle secondaire, suivant lequel on fait réagir dans des conditions réductrices un composé aminé de formule
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où A est le radical CO ou CHOH et le noyau naphtalénique peut porter des substituants comme indiqué plus haut, avec un composé carbonylé de formule R.CO.R, où R est un atome d'hydrogène et R un radical isopropyle, ou bien où R3 est un radical méthyle et R4 un radical méthyle ou éthyle.
Suivant ce brevet, des condi- tions réductrices appropriées pour le procédé faisant appel à un dérivé carbonylé sont assurées par la présence d'hydrogène, d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple le platine, et d'un excès du composé carbonylé, par exemple l'acétone.
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On a découvert à présent que le procédé oîwdesous uti- lisant un dérivé carbonylé peut être exécuté avantageusement en recourant au borohydrure de sodium comme réducteur.
La présente invention a également pour objet la prépa-
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ration des dérivés nAphtal'n1que. où R est un .tom.,4'hT4ro.n. et R2 ont un radical loopropylop îoobutyle ou butyle ## ônââirt, par un procédé qui est une modification du procédé décrit dans le brevet principal, et suivant lequel on fait réagir un composé
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aminé de formule ci-desousp ou un sel correspondant, ave ci un eem"
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posé carbone de formule ci-dessus et un berohydruï1* alcalin.
Un borohydrure alcalin approprié est par exemple le borohydrure de sodium ou celui de potassium. La procédé uti- lisant un borohydrure alcalin peut avantageusement être exécuté dans un solvant ou un diluant, par exemple l'eau ou un alcool aliphatique Inférieur, éventuellement en mélange, comme le
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méthanol ou le méthanol aqueux et/ou dans un exe es du composé carbonylé.
Il peut être avantageusement conduit à une tempéra* ture comprise entre -10 C et 4000p par exemple entre 0 0 et la température ordinaire, Des dérivés naphtal4niquea qui peuvent être prépares suivant la présente invention sont, par exemple le 2-isopropyl- imino-1-napht -2-yléthanol, le 2-isobutylaoino-l-napht -2- yléthanol et le 2-'s-butylamlno"l-napht-2-yléthanol et leurs sels non toxiques pharmaoeutiquement acceptables. Des sels appro- priés des dérivés naphtanéliques sont, par exemple, les sels non
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toxiques pharmacoutiquement acceptables qui dérivent d'acides inorganiques, comme les chlorhydrates, les bromhydrates, les phosphates ou les sulfates, ou d'acides organiques, comme les oxalates, les lactates, les tartrates, les acétates, les sali- cylates ou les citrates.
Les aminoacétylnaphtalènes de départ peuvent s'obtenir en faisant réagir l'halogénure de naphtacyle correspondant, par exemple le bromure de naphtacyle, avec l'aminé correspondante dans un diluant ou un solvant, par exemple l'éthanol.
Les dérivés naphtaléniques considérés sont des agents de
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blocage p-adrénergique et donc intéressants pour le traitement ou la prophylaxie des affections coronariennes.
L'invention est illustrée, sans être limitée, par les exemples suivants dans lesquels les parties sont exprimées en poids.
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EXEMPLE 1.-
On ajoute, en 1 heurt, 1 partie de borohydrure de
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sodium à une solution agitée de 1 partie der2am1no-l-napht 2-yléthanol dans 16 parties de méthanol ot*.4 parties dyac4tont, à OOC. On chasse le solvant et on ajoute 50 parties d'acide chlorhydrique In au résidu puis on extrait le mélange à l'aide de 30 parties d'éther.
On ajoute 75 parties d'une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium ':la phase aqueuse acide et on extrait le mélange à l'aide de 75 parties d'éther. L'extrait éthéré est lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium anhydre
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et l'éther est ohaoo4, Le résidu est rooristalligé dans 1'&04. tut* d'éthyle pour donner 14 2-lsopropylamlno*l napht-2-yl4thinoi, point de fusion 105-106*Cê Son Chlorhydrate a un point de fusion de 184 0, son bromhydrate a un point de fusion de 177-11900 et son gel avec l'acide (+)tatt1que a un point de fusion de 172-17,bC (tous roceistalllods dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle).
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mM- ' Le procédé de 1,.tmp1.
1 bât rïpriop 1&18 en utilisant le breahydr&tê de 3-&minoaeéV/inaphtaline au lieu du Amenow, 1-naphtyléthanol. On obtient dt siècle le itepMpsâne.4 napht-2-yléthanol# point de fusion 105-106000 Une solution de 2 part!., d'hydrure de lithium- aluminium et de 3,5 parties de 2-l80propylaminoaoétylnaphtalen dans 200 parties d'éther est chauffée au reflux pendant 19 heures puis refroidie. On ajoute prudetmeat 20 parties de cla08 AU mélange de réaction. Le mélange est ensuite additionné de 20
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-parties d'une solution aqueuse IN d'hydroxyde de SOd1, agité et décanté.La phase éthérée est extraite par 75 parties d'acide chlorhydrique aqueux 1N.
On ajoute 60 parties d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium à l'extrait aqueux acide et on
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extrait le mélange à l'aide de 100 parties d'éther. L'extrait éthéré est lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium anhydre puis l'éther est évaporé. Le résidu est recristallisé dans
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l'acétate d'éthyle pour donner le 2-isopropylamino-1-napht-2- yléthanol, point de fusion 105-106 0.
Le 2-isopropylaminoacétylnaphtalbne de départ peut être
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obtenu comme suit
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On agite 5 parties de bromhydrate de 2-ïsopropylamîno- acétylnaphtaléne et 50 parties d'une solution aqueuse b 5% en poids/poids de bicarbonate de sodium avec 50 parties d'4ther. Le mélange est décanté et la phase éthérée eut lavé@ à l'eau, mi- chée sur sulfate de magnésium anhydre, puis l'éther est évaporé.
La gomme résiduelle est constituée par le 2-l8opropylajnlnoaoéfcyl*
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naphtalène*
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Le bromhydrate de 2-isopropylinoacét11haphtalne lui**
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même peut .'obtenir comme suit On dissout 30 parties de bromure de 2-naphtacyle dans
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une solution agitée de 7,1 parties d'1.opropram1n. dans 50 parties d'éthanol, et on conserve la golutïon à la température ordinaire pendant 16 heures. Le mélange est filtre et le résidu
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solide est recristallisé dans un mélange de méthanol et d'acétate
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d'éthyle. On obtient ainsi le bromhydrate de 2-loopropylamino- aoétylnaphtalène, point de fusion 2'ÓC, avec décomposition. mm.
V- On ajoute, n 1/2 heure, 1 partie de borohydrure de sodium à une solution agitée de 1 partie d',2-aminn-l-napht-2- yléthanol dans 50 parties de méthanol et 5 parties de m4thrléthyl-
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cétone à OOC. En procédant suivant l'exemple 1, on obtient le
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2-s-butylamlno-l-napht-2-yléthanol/point de fusion 82-8,oC
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-recristallisé dans l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition
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60-800C) J .
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EXEMPLE 3,- @
On ajoute, en 1,5 heure, 1.partie de borohydrure de sodium' une solution agitée de 1 partie de 2-aminc-l-mapht-2- yléthanol dans 40 parties de méthanol et 8 parties d'isobutyral- déhyde à 0 C. En procédant suivant l'exemple 1, on obtient le 2-isobtylaminc-l-napht-2-yléthanol sous la forme d'une huile.
Cette huile est dissoute dans 20 parties d'éther et additionnée, goutte à goutte, d'une solution éthérée saturée d'acide chlorhy- drique gazeux jusqu'à précipitation pratiquement complète du solide.
Le mélange est filtré et le résidu solide est recris- tallisé dans un mélange de méthanol et d'acétone. On obtient ainsi le chlorhydrate de 2-isobutylamino-l-napht-2-yléthanol, point de fusion 198 C.
EXEMPLE 6. -
On ajoute en 2 heures, 28,5 parties de borohydrure de sodium à une solution agitée de 266 parties de bromhydrate de é-aminoacétylnaphtalène dans un mélange de 970 parties de métha. nol et de 87 parties d'acétone à 5 C. La solution est maintenue ensuite pendant 30 minutes à cette température. On ajoute à la solution 2400 parties d'eau, 105 parties d'acide-acétique et 20 parties de charbon activé et on agite le mélange obtenu pendant 30 minutes. On filtre le mélange et on ajoute au filtrat uns solution aqueuse 8N d'hydroxyde de sodium jusque ce que le mé- lange ait un pH de 12-13. Le mélange est filtré et le résidu solide est lavé à l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient pratiquement exemptes d'ions bromure puis séché.
On obtient ainsi le 2-isoproyylamino-1-napht-2-yléthanol, point de fusion 106 C.
EXEMPLE 7. -
On ajoute, en 1 heure, 14,25 parties de borohydrure de sodium à une solution agitée de 266 parties de bromhydrate de
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é-aminoacétylnaphtalène dans 970 parties de méthanol à 5 C, La solution ait ensuite agitée pendant 30 minutée. On ajouté 37 parties d'acétone à la solution puise en 1 heurt, 14,25 partit de borohydrure de sodium. La solution est agitée pendant 30 nouvelles minutes. On ajoute alors à la solution 2400 parties l'eau, 105 parties d'acide acétique et 20 partie de charbon activé et on agite le mélange obtenu pendant 30 minutes.
On fil- tre ensuite le mélange et on ajoute au filtrat une solution aqueuse 8N d'hydroxyde de sodium jusqu'à ce que le mélange ob- tenu ait un pH,de 12-13. Le mélange est filtré et le résidu solide est lavé à l'eau jusque ce que les eaux de lavage soient pratiquement exemptes d'ions bromure, puis séché. On obtient ain- si le 2-isopropylamino-1-napht-2-yléthanol, point de fusion
106 C.
REVENDICATIONS @
1.- Procédé de préparation de dérivés naphtaléniques de formule :
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**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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Preparation of therapeutic naphthalene derivatives and compositions containing them.
The present invention relates to the preparation of naphthalene derivatives which have valuable therapeutic properties.
Main patent No. 603 * 416 describes, among other things, a process for the preparation of naphthalene derivatives of formula @
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where R1 is a hydrogen atom or a methyl radical, R2 is a branched butyl or propyl radical and the naphthalene ring can carry one or more halogen substituents and / or one or more alkyl substituents / or alkoxy having no more than 4 carbon atoms, as well as their non-toxic salts acceptable in pharmacies,
according to which an amino-scetylnaphthalene of formula
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where R1 and R2 have the meanings given to them previously, and the naphthalene ring may bear substituents as indicated above, or a corresponding salt. This patent indicates that the reduction can be carried out by using sodium borohydride as a reducing agent in the presence of a diluent or a solvent, such as aqueous methanol, or by catalytic hydrogenation, for example in the presence of a sodium catalyst. palladium on carbon in the presence of a diluent or an inert solvent, such as aqueous methanol.
It has now been found that the process described above can be advantageously carried out using lithium aluminum hydride as a reducing agent.
The subject of the present invention is the preparation of the abovementioned naphthalene derivatives by a process which constitutes a modification of the process described in the main patent and in which an aminoacethylnaphthalene of the above formula is reduced with the aid of lithium hydride. aluminum.
This process using lithium aluminum hydride can be carried out advantageously in a solvent or a diluent, for example ether, tetrahydrofuran or diethylene glycol dimethyl ether, and it can be advantageously accelerated or completed by heating.
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The l4nic naphtha derivative 112 substituent may be an 1soprpyl., Outyl., # 'ButyU or tmbutyl. Suitable optional substituents which the naphthalgenic ring carries are, for example, ato # ¯. of chlorine or of bromine, and of methyl, ethyl, methoxy and 4thOKy radicals. The main patent also describes among other things # a method of preparing those of naphthaln1qul derivatives.
where al is a hydrogen atom and R2 a 1.0propyl, isobutyl or secondary butyl radical, wherein an amino compound of the formula is reacted under reducing conditions
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where A is the CO or CHOH radical and the naphthalene ring may bear substituents as indicated above, with a carbonyl compound of formula R.CO.R, where R is a hydrogen atom and R an isopropyl radical, or else where R3 is a methyl radical and R4 a methyl or ethyl radical.
According to this patent, suitable reducing conditions for the process using a carbonyl derivative are ensured by the presence of hydrogen, a hydrogenation catalyst, for example platinum, and an excess of the carbonyl compound, for example acetone.
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It has now been found that the sub process using a carbonyl derivative can be carried out advantageously by using sodium borohydride as a reducing agent.
The present invention also relates to the preparation
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ration of nAphthal'n1que derivatives. where R is a .tom., 4'hT4ro.n. and R2 have a loopropylopiobutyl or butyl radical ## ônââirt, by a process which is a modification of the process described in the main patent, and in which a compound is reacted.
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amine of the formula below or a corresponding salt, with an eem "
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posed carbon of the above formula and an alkaline berohydruï1 *.
A suitable alkali borohydride is, for example, sodium or potassium borohydride. The process using an alkali borohydride can advantageously be carried out in a solvent or diluent, for example water or a lower aliphatic alcohol, optionally in admixture, such as
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methanol or aqueous methanol and / or in an exe es of the carbonyl compound.
It can be advantageously carried out at a temperature of between -10 ° C. and 4000p, for example between 0 0 and room temperature. Naphthalic derivatives which can be prepared according to the present invention are, for example 2-isopropyl-imino-1 -naphth -2-ylethanol, 2-isobutylaoino-1-naphth -2-ylethanol and 2-'s-butylamlno-l-naphth-2-ylethanol and their pharmaceutically acceptable non-toxic salts. Suitable salts of the derivatives naphthalelics are, for example, salts not
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Pharmaceutically acceptable toxicants derived from inorganic acids, such as hydrochlorides, hydrobromides, phosphates or sulfates, or organic acids, such as oxalates, lactates, tartrates, acetates, salicylates or citrates.
The starting aminoacetylnaphthalenes can be obtained by reacting the corresponding naphtacyl halide, for example naphtacyl bromide, with the corresponding amine in a diluent or a solvent, for example ethanol.
The naphthalene derivatives considered are agents of
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p-adrenergic blockade and therefore useful for the treatment or prophylaxis of coronary heart disease.
The invention is illustrated, without being limited, by the following examples in which the parts are expressed by weight.
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EXAMPLE 1.-
1 part of borohydride is added in 1 shock.
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sodium to a stirred solution of 1 part of ammonium-1-naphth 2-ylethanol in 16 parts of methanol ot *. 4 parts of ac4tont, to OOC. The solvent is removed and 50 parts of 1N hydrochloric acid are added to the residue and the mixture is extracted with 30 parts of ether.
75 parts of an IN aqueous solution of sodium hydroxide are added: the acidic aqueous phase is added and the mixture is extracted with 75 parts of ether. The ethereal extract is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate.
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and the ether is ohaoo4, The residue is rooristalligated in 1 '& 04. ethyl tut * to give 14 2-lsopropylamlno * l naphth-2-yl4thinoi, melting point 105-106 * Cê Its hydrochloride has a melting point of 184 0, its hydrobromide has a melting point of 177-11900 and its gel with the acid (+) tatt1que has a melting point of 172-17, bC (all roceistalllods in a mixture of methanol and ethyl acetate).
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mM- 'The process of 1, .tmp1.
1 pack 1 & 18 using 3- & minoaeV / inaphthaline breahydrate instead of Amenow, 1-naphthylethanol. This gives itepMpsâne. 4 naphth-2-ylethanol # melting point 105-106000 A solution of 2 part !, of lithium aluminum hydride and 3.5 parts of 2-l80propylaminoaoetylnaphthalen in 200 parts of ether is heated at reflux for 19 hours then cooled. Prudetmeat 20 parts of Cla08 is added to the reaction mixture. The mixture is then added with 20
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- parts of an IN aqueous solution of SOd1 hydroxide, stirred and decanted. The ethereal phase is extracted with 75 parts of 1N aqueous hydrochloric acid.
60 parts of a 2N aqueous sodium hydroxide solution are added to the acidic aqueous extract and
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extract the mixture with 100 parts of ether. The ethereal extract is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and then the ether is evaporated off. The residue is recrystallized from
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ethyl acetate to give 2-isopropylamino-1-naphth-2-ylethanol, mp 105-1060.
The starting 2-isopropylaminoacetylnaphthalbne can be
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obtained as follows
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5 parts of 2-isopropylamine-acetylnaphthalene hydrobromide and 50 parts of a 5% w / w aqueous solution of sodium bicarbonate are stirred with 50 parts of 4 ether. The mixture is decanted and the ethereal phase has been washed with water, mixed over anhydrous magnesium sulfate, then the ether is evaporated off.
The residual gum consists of 2-l8opropylajnlnoaoéfcyl *
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naphthalene *
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2-isopropylinoacet11haphthalne hydrobromide **
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same can be obtained as follows. 30 parts of 2-naphtacyl bromide are dissolved in
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a stirred solution of 7.1 parts of 1.opropram1n. in 50 parts of ethanol, and the golution is stored at room temperature for 16 hours. The mixture is filtered and the residue
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solid is recrystallized from a mixture of methanol and acetate
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ethyl. There is thus obtained 2-loopropylamino-aoetylnaphthalene hydrobromide, melting point 2 ° C, with decomposition. mm.
V- Is added, n 1/2 hour, 1 part of sodium borohydride to a stirred solution of 1 part of, 2-aminn-1-naphth-2-ylethanol in 50 parts of methanol and 5 parts of m4thrlethyl-
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ketone to OOC. By proceeding according to example 1, we obtain the
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2-s-butylamlno-1-naphth-2-ylethanol / melting point 82-8, oC
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- recrystallized from petroleum ether (boiling range
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60-800C) J.
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EXAMPLE 3, - @
A stirring solution of 1 part of 2-amin-1-mapht-2-ylethanol in 40 parts of methanol and 8 parts of isobutyraldehyde at 0 is added over 1.5 hours, 1 part of sodium borohydride. C. By proceeding according to Example 1, 2-isobtylaminc-1-naphth-2-ylethanol is obtained in the form of an oil.
This oil is dissolved in 20 parts of ether and added, dropwise, with a saturated ethereal solution of hydrochloric acid gas until almost complete precipitation of the solid.
The mixture is filtered and the solid residue is recrystallized from a mixture of methanol and acetone. There is thus obtained 2-isobutylamino-1-naphth-2-ylethanol hydrochloride, melting point 198 C.
EXAMPLE 6. -
28.5 parts of sodium borohydride are added over 2 hours to a stirred solution of 266 parts of β-aminoacetylnaphthalene hydrobromide in a mixture of 970 parts of metha. nol and 87 parts of acetone at 5 C. The solution is then maintained for 30 minutes at this temperature. 2400 parts of water, 105 parts of acetic acid and 20 parts of activated charcoal are added to the solution, and the resulting mixture is stirred for 30 minutes. The mixture is filtered and to the filtrate is added an 8N aqueous solution of sodium hydroxide until the mixture has a pH of 12-13. The mixture is filtered and the solid residue is washed with water until the washings are practically free of bromide ions and then dried.
This gives 2-isoproyylamino-1-naphth-2-ylethanol, melting point 106 C.
EXAMPLE 7. -
14.25 parts of sodium borohydride are added over 1 hour to a stirred solution of 266 parts of sodium hydrobromide.
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E-aminoacetylnaphthalene in 970 parts of methanol at 5 ° C. The solution was then stirred for 30 minutes. 37 parts of acetone were added to the solution drawn in 1 stroke, 14.25 part of sodium borohydride. The solution is stirred for another 30 minutes. 2400 parts of water, 105 parts of acetic acid and 20 part of activated charcoal are then added to the solution and the resulting mixture is stirred for 30 minutes.
The mixture is then filtered and to the filtrate an 8N aqueous solution of sodium hydroxide is added until the resulting mixture has a pH of 12-13. The mixture is filtered and the solid residue is washed with water until the washings are practically free of bromide ions, then dried. This gives 2-isopropylamino-1-naphth-2-ylethanol, melting point
106 C.
CLAIMS @
1.- Process for the preparation of naphthalene derivatives of formula:
EMI8.1
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.