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Publication number: BE632613A
Authority: BE

Description


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  Préparation de dérivés naphtaléniques thérapeutiques et compositions les contenant . 



   La présente invention   concerne   la   préparation   de déri- vés naphtaléniques qui ont d'intéressantes   propriétés   thérapeu- tiques. 



   Le brevet   principal   n    603*416   décrit entre   autre    un procédé de préparation de dérivés naphtaléniques de formule   @   
 EMI1.1 
 

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   où   R1 est un atome   d'hydrogène   ou un radical méthyle, R2 est un radical butyle ou propyle   ramifié   et le noyau naphtalénique pout porter un ou plusieurs substituants halogène et/ou un ou plu- alkyle sieurs substituants/ou   alkoxy   ne   comptant   pas plus de   4   atomes de carbone, ainsi que de leurs sels non toxiques acceptables en phar- macie,

   suivant lequel on réduit un amino-scétylnaphtalène de   formule   
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 où R1 et R2 ont les significations qui leur ont été données pré-   cédemment,   et le noyau naphtalénique peut porter des substituants comme indiqué plus haut, ou un sel correspondant. Ce brevet signale que la réduction peut être exécutée par emploi de boro- hydrure de sodium comme réducteur en présence d'un diluant ou d'un solvant, comme le méthanol aqueux, ou par hydrogénation catalytique, par exemple en présence d'un catalyseur au palladium sur carbone   en     présence   d'un diluant ou   d'un   solvant   inerte,   comme le méthanol aqueux. 



   On a découvert 4 présent que le procédé décrit ci-dessus peut être exécuté avantageusement à l'aide d'hydrure de   lithium-   aluminium comme réducteur. 



   La présente invention a pour objet la préparation des dérivés   naphtaléniques   précités par un procédé qui constitue une modification du procédé décrit dans le brevet principal et   lui-   vant lequel on réduit un aminoacéthylnaphtalène de formule ci-dessus à l'aide d'hydrure de lithium-aluminium. 



   Ce procédé utilisant l'hydrure de lithium-aluminium peut être exécuté avantageusement dans un solvant ou un dillaant, par exemple   l'éther,   le   tétrahydrofurane   ou l'éther   diméthylique   du diéthylène glycol, et il peut être avantageusement accéléré ou achevé par chauffage. 

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  Le sub#tîtuant.112 de @tg dérivé  napht l4niquei ptut être un radical 1soprpyl., 1'outyl.,   #'butyU eu tmbutyle Des substituants éventuels appropriée que porte le noyau naphtalge nique sont, par exemple, des ato#¯. de chlore ou de brome, et de  radicaux méthyle, éthyle, mêthôxy eu 4thOKy. te brevet principal décrit également entre autre# un prooddd de préparation de ceux ded dérivés naphtalln1qul.

   dam lesquels al est un atome d* hydrogéné et R2 un radîoal 1.0propy18,   isobutyle   ou butyle secondaire,   suivant   lequel on fait   réagir   dans des conditions réductrices un composé aminé de formule 
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   où   A est le radical CO ou CHOH et le noyau naphtalénique peut porter des substituants comme indiqué plus haut, avec un composé carbonylé de formule   R.CO.R,   où R est un atome d'hydrogène et R un radical isopropyle, ou bien   où   R3 est un radical méthyle et R4 un radical méthyle ou éthyle.

   Suivant ce brevet, des condi- tions réductrices appropriées pour le procédé faisant appel à un dérivé carbonylé sont assurées par la présence d'hydrogène, d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple le platine, et d'un excès du composé carbonylé, par exemple l'acétone. 
 EMI3.3 
 



  On a découvert à présent que le procédé oîwdesous uti- lisant un dérivé carbonylé peut être exécuté avantageusement en recourant au borohydrure de sodium comme   réducteur.   



   La présente invention a également pour objet la   prépa-   
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 ration des dérivés nAphtal'n1que. où R est un .tom.,4'hT4ro.n. et R2 ont un radical loopropylop îoobutyle ou butyle ## ônââirt, par un procédé qui est une modification du procédé décrit dans le brevet principal, et suivant lequel on fait réagir un composé 
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 aminé de formule ci-desousp ou un sel correspondant, ave ci un eem" 

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 posé carbone de formule ci-dessus et un berohydruï1* alcalin. 



   Un borohydrure alcalin approprié est par exemple le borohydrure de sodium ou celui de potassium. La procédé uti- lisant un   borohydrure   alcalin peut avantageusement être exécuté dans   un   solvant ou un diluant, par exemple   l'eau   ou un alcool aliphatique   Inférieur,   éventuellement en   mélange,   comme le 
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 méthanol ou le méthanol aqueux et/ou dans un exe es du composé carbonylé.

   Il peut être avantageusement conduit à une tempéra*  ture comprise entre -10 C et 4000p par exemple entre 0 0 et la température ordinaire, Des dérivés naphtal4niquea qui peuvent être prépares suivant la présente invention sont, par exemple le 2-isopropyl- imino-1-napht -2-yléthanol, le 2-isobutylaoino-l-napht -2- yléthanol et le 2-'s-butylamlno"l-napht-2-yléthanol et leurs sels non toxiques   pharmaoeutiquement   acceptables. Des sels appro- priés des dérivés   naphtanéliques   sont, par exemple, les sels non 
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 toxiques pharmacoutiquement acceptables qui dérivent d'acides inorganiques, comme les chlorhydrates, les   bromhydrates,   les phosphates ou les sulfates, ou d'acides organiques, comme les oxalates, les lactates, les tartrates, les acétates, les sali- cylates ou les citrates. 



   Les   aminoacétylnaphtalènes   de départ peuvent s'obtenir en faisant réagir l'halogénure de naphtacyle correspondant, par exemple le bromure de naphtacyle, avec l'aminé correspondante dans un diluant ou un solvant, par exemple   l'éthanol.   



   Les dérivés   naphtaléniques   considérés sont   des   agents de 
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 blocage p-adrénergique et donc intéressants pour le traitement ou la prophylaxie des affections coronariennes. 



   L'invention est illustrée, sans être limitée, par les exemples suivants dans lesquels les parties sont exprimées en poids. 

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    EXEMPLE 1.-   
On ajoute, en 1   heurt,   1 partie de borohydrure de 
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 sodium à une solution agitée de 1 partie der2am1no-l-napht 2-yléthanol dans 16 parties de méthanol ot*.4 parties dyac4tont, à OOC. On chasse le solvant et on ajoute 50 parties d'acide chlorhydrique In au résidu puis on extrait le mélange à l'aide de 30 parties d'éther.

   On ajoute 75 parties d'une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium   ':la   phase aqueuse acide et on extrait le mélange à l'aide de 75 parties   d'éther.   L'extrait éthéré est lavé à   l'eau,     séché   sur sulfate de magnésium anhydre 
 EMI5.2 
 et l'éther est ohaoo4, Le résidu est rooristalligé dans 1'&04. tut* d'éthyle pour donner 14 2-lsopropylamlno*l napht-2-yl4thinoi, point de fusion 105-106*Cê Son Chlorhydrate a un point de fusion de 184 0, son bromhydrate a un point de fusion de 177-11900 et son gel avec l'acide (+)tatt1que a un point de fusion de 172-17,bC (tous roceistalllods dans un mélange de méthanol et   d'acétate   d'éthyle). 
 EMI5.3 
 mM- ' Le procédé de 1,.tmp1.

   1 bât rïpriop 1&18 en utilisant le breahydr&tê de 3-&minoaeéV/inaphtaline au lieu du Amenow, 1-naphtyléthanol. On obtient dt siècle le itepMpsâne.4 napht-2-yléthanol# point de fusion 105-106000 Une solution de 2 part!., d'hydrure de lithium- aluminium et de 3,5 parties de 2-l80propylaminoaoétylnaphtalen  dans 200 parties d'éther est chauffée au reflux pendant 19 heures puis refroidie. On ajoute prudetmeat 20 parties de cla08 AU mélange de réaction. Le mélange   est   ensuite additionné de 20 
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 -parties d'une solution aqueuse IN d'hydroxyde de SOd1, agité et décanté.La phase éthérée est extraite par 75 parties d'acide chlorhydrique aqueux 1N.

   On ajoute 60 parties d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium à l'extrait aqueux acide et on 

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 extrait le mélange à l'aide de 100 parties d'éther. L'extrait éthéré est lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium anhydre puis l'éther est évaporé. Le résidu est recristallisé dans 
 EMI6.2 
 l'acétate d'éthyle pour donner le 2-isopropylamino-1-napht-2- yléthanol, point de fusion 105-106 0. 



  Le 2-isopropylaminoacétylnaphtalbne de départ peut être 
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 obtenu comme suit 
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 On agite 5 parties de bromhydrate de 2-ïsopropylamîno- acétylnaphtaléne et 50 parties d'une solution aqueuse b 5% en poids/poids de bicarbonate de sodium avec 50 parties d'4ther. Le mélange est décanté et la phase éthérée eut lavé@ à l'eau, mi- chée sur sulfate de magnésium anhydre, puis l'éther est évaporé. 



  La gomme résiduelle est constituée par le 2-l8opropylajnlnoaoéfcyl* 
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 naphtalène* 
 EMI6.6 
 Le bromhydrate de 2-isopropylinoacét11haphtalne lui** 
 EMI6.7 
 même peut .'obtenir comme suit On dissout 30 parties de bromure de 2-naphtacyle dans 
 EMI6.8 
 une solution agitée de 7,1 parties d'1.opropram1n. dans 50 parties d'éthanol, et on conserve la golutïon à la température ordinaire pendant 16 heures. Le mélange est filtre et le résidu 
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 solide est recristallisé dans un mélange de méthanol et d'acétate 
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 d'éthyle. On obtient ainsi le bromhydrate de 2-loopropylamino- aoétylnaphtalène, point de fusion 2'ÓC, avec décomposition. mm.

   V- On ajoute,  n 1/2 heure, 1 partie de borohydrure de sodium à une solution agitée de 1 partie d',2-aminn-l-napht-2- yléthanol dans 50 parties de méthanol et 5 parties de m4thrléthyl- 
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 cétone à OOC. En procédant suivant l'exemple 1, on obtient le 
 EMI6.12 
 2-s-butylamlno-l-napht-2-yléthanol/point de fusion 82-8,oC 
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 -recristallisé dans l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 
 EMI6.14 
 60-800C) J . 

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    EXEMPLE 3,- @   
On ajoute, en   1,5 heure,     1.partie   de borohydrure de   sodium'   une solution   agitée   de 1 partie de 2-aminc-l-mapht-2- yléthanol dans 40 parties de méthanol et 8 parties d'isobutyral- déhyde à 0 C. En procédant   suivant   l'exemple 1, on obtient le 2-isobtylaminc-l-napht-2-yléthanol sous la forme   d'une   huile. 



  Cette huile est dissoute dans 20 parties d'éther et additionnée, goutte à goutte, d'une solution éthérée saturée d'acide chlorhy-   drique   gazeux jusqu'à précipitation pratiquement   complète   du   solide.   



   Le mélange est filtré et le résidu solide est recris- tallisé dans un mélange de méthanol et   d'acétone.   On obtient ainsi le chlorhydrate de 2-isobutylamino-l-napht-2-yléthanol, point de fusion 198 C. 



    EXEMPLE   6. - 
On ajoute en 2 heures, 28,5 parties de borohydrure de sodium à une solution agitée de 266 parties de bromhydrate de é-aminoacétylnaphtalène dans un mélange de 970 parties de métha. nol et de 87 parties d'acétone à 5 C. La solution est maintenue ensuite pendant 30 minutes à cette température. On ajoute à la solution 2400 parties d'eau, 105 parties d'acide-acétique et 20 parties de charbon activé et on agite le mélange obtenu pendant 30 minutes. On filtre le mélange et on ajoute au filtrat uns solution aqueuse 8N d'hydroxyde de   sodium   jusque ce que le mé- lange ait un pH de 12-13. Le mélange est filtré et le   résidu   solide est lavé à l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient pratiquement exemptes d'ions bromure puis séché.

   On obtient ainsi le 2-isoproyylamino-1-napht-2-yléthanol, point de fusion 106 C. 



  EXEMPLE 7. - 
On ajoute, en 1 heure, 14,25 parties de borohydrure de sodium à une solution agitée de 266 parties de bromhydrate de 

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 é-aminoacétylnaphtalène dans 970 parties de méthanol à 5 C, La solution   ait   ensuite agitée pendant 30   minutée.     On   ajouté 37 parties d'acétone à la solution puise en   1     heurt,   14,25 partit de borohydrure de sodium. La solution est agitée pendant 30 nouvelles minutes. On ajoute alors à la solution   2400   parties l'eau, 105 parties d'acide acétique et 20 partie  de charbon activé et on agite le mélange obtenu pendant 30 minutes.

   On fil- tre ensuite le mélange et on ajoute au filtrat une solution aqueuse 8N d'hydroxyde de sodium jusqu'à ce que le mélange ob- tenu ait un   pH,de     12-13.   Le mélange est filtré et le résidu solide est lavé à l'eau jusque ce que les eaux de lavage soient pratiquement exemptes d'ions bromure, puis séché. On obtient ain- si le 2-isopropylamino-1-napht-2-yléthanol, point de fusion 
106 C. 



   REVENDICATIONS   @   
1.- Procédé de préparation de dérivés   naphtaléniques   de formule : 
 EMI8.1 
 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

où R1 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 est un radical propyle ou butyle lamifié et le noyau naphtalénique peut porter un ou plusieurs substituants halogène et/ou alkyle ou alkoxy ne contenant pas plus de 4 atomes de carbone, et de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, caractérise en ce qu'on réduit à l'aide d'hydrure de lithium-aluminium un amincacéthylnaphtalèns de formule EMI8.2 <Desc/Clms Page number 9> où R1 et R2 ont les significations qui leur ont été données plus haut et le noyau naphtalénique peut porter des substituants com- me indiqué plus haut, ou un de ses sels.

2.- Procédé suivant la revendication 1/ caractérisé en ce qu'il est exécuté en présence d'un solvant ou d'un diluant, 3.- Procéda suivant la revendication 2, caractérise en ce que le diluant ou le solvant est l'éther, le tétrahydrofurane ou l'éther diméthylique du diéthylène glycol.

4..- Procéda de préparation de ceux des dérives naphta- Ioniques définis dans¯la revendication 1, dans lesquels R1 est un atome d'hydrogène et R2 radical isopropyle, iscubytle eu ,butyle secondaire, caractérisa on ce qu'on fait réagir un com- posé aminé de formule EMI9.1 où A est le radical CO ou CHOH et le noyau naphtalénique peut porter des substituants comme indiqué dans la revendication le ou un de ses sels, avec un composé carbonylé de formule R3.CO.R4, où R3 est un atome d'hydrogène et R4 un radio isopropyle, ou bien où R3 est un radical méthyle et R4 un radi- cal méthyle ou éthyle, et avec un borohydrure alcalin.

5.- Procédé suivant la revendication 4, caractérise en ce que le borohydrure alcalin est le borohydrure de sodium ou de potassium.

6.- Procédé suivant l'une- ou l'autre des revendications 5 ou 6, caractérisé en ce qu'il est exécuté en présence d'un sol- vant ou d'un diluant.

7. - Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant ou le diluant est l'eau ou un alcool ali- phatique inférieur, un mélange de ces composés ou un excès du <Desc/Clms Page number 10> composé oarbonyle défini dans la revendication 4.

8.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendica- tions 4 à 7, caractérisa en ce que la réaction est effectuée à une température comprise entre -10 C et 40 C.