Procédé de préparation de nouveaux dérivés d'aralcoylaminoalcoylcyclohexanes substitués
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés d'aralcoylaminoalcoylcyclohexanes substitués qui sous forme de base libre, peuvent être représentés par la formule générale suivante :
EMI1.1
dans laquelle G représente -CH2-NRi-Alk-,
-CH2-NRt-CO-,
-CH2-NR1 ¯ CO-Alk-,
-CH2-N = CH-, -CH2-N = CH-Alk-,
-CH2-N = CR5-Alk-, ou -CO-NRi-Alk-, dans laquelle les deux substituants du noyau du cyclohexane central sont fixés en position 1, 3 ou 1, 4 et dans laquelle RI et R5 représentent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R2, R3 et R4 représentent de l'hydrogène ou un halogène ou encore un groupe alcoyle inférieur, hydroxyle, alcoxy inférieur, benzyloxy, amino, acylamino, dialcoylamino inférieur, nitro ou alcoylthio inférieur, et Alk représente une chaîne alcoylène droite ou ramifiée de 1 à 3 atomes de carbone.
Les composés de formule ci-dessus existent sous deux formes stéréo-isomères, cis et trans, suivant l'orientation des deux chaînes latérales reliées au noyau du cyclohexane central. En outre, lorsque les chaînes latérales sont en position 1, 3-trans les composés existent sous deux formes énantiomères optiques.
Il est entendu que les deux stéréo-isomères de tous les composés englobés par la formule ci-dessus ainsi que, le cas échéant, leurs énantiomères optiques, sont englobés par l'invention.
Conformément à l'invention, on prépare les composés de formule I en chauffant ensemble, de préférence en présence d'un solvant, un équivalent molaire d'un composé de formule générale II :
EMI1.2
dans laquelle D représente-CH2-NH-Ri,-CO-X ou-CUL-Y, X représentant un halogène et Y représentant un halogène ou un groupe méthanesulfonyle, toluènesulfonyle ou un groupe temporaire similaire, avec deux équivalents molaires d'un composé de formule générale III :
EMI1.3
dans laquelle, lorsque D représente-CH2-NHRt,
E représente-Alk-Y,-CO-X,-Alk-CO-X, -CHO ou-Alk-CO-R5 et, lorsque E représente -ASk-NHRl, D représente-COX ou-CH2Y.
Ceux des composes ainsi obtenus dans la formule desquels G représente
CH2-NR1-CO-,
-
-CHS-CO-Alk ¯,
-CH2-N = CH-,
-CH2-N = CH-Alk-,
-CH2-N = CR5-Alk-, ou -CO-NRi ¯ Alk ¯, sont des amides et des bases de Schiff qui peuvent être transformées en amines secondaires ou tertiaires correspondantes par traitement par un agent réduc- teur. Ces amines, de même que les amines secondaires et tertiaires qui résultent directement du procédé selon l'invention, sont, tant sous forme de base libre que sous forme de sel d'acide pharmacologiquement acceptable, des agents pharmacologiques utiles qui inhibent la biosynthèse du cholestérol in vitro et qui abaissent le taux de cholestérol sanguin in vivo.
En outre, lesdites amines sont utiles comme agents antibactériens, trichomonicides et fongistatiques. On a constaté qu'ils inhibent les organismes gram-positifs, comme par exemple Staph. pyogenes (aussi bien les souches résistantes à la pénicilline que les souches sensibles à la pénicilline), Sarcina lutea et Strept. faecalis, et des organismes gramnégatifs, comme par exemple E. coli No 198, S. pullorum Aer. aerogenes, Ps. aeruginosa, Pr. mirabilis et Pr. vulgaris à des dilutions allant jusqu'à plus de 1 : 20 X 10-G. La souche O1 de Trichomonas vaginalis est inhibée à des dilutions allant jusqu'à 1 :
40 000 et les champignons pathogènes, comme par exemple Candida albicans, Microsporum gypseum et
Trichophyton granulosum sont inhibés à des dilu- tions allant jusqu'à 1 : 32 000.
Les amines secondaires et tertiaires de formule I peuvent être transformées en leurs sels d'addition d'acide par réaction avec des acides pharmacologiquement acceptables, de la manière usuelle.
Dans une mise en oeuvre particulière du présent procédé, on chauffe du 1, 3 ou du 1, 4-bis (aminométhyl)-cyclohexane avec deux équivalents molaires d'un aldéhyde ou d'une cétone aromatique, en élimi- nant deux molécules d'eau du mélange réactionnel.
La benzylidine ou la benzylidine substituée ainsi obtenue, qui est une base de Schiff, est ensuite réduite en amine secondaire correspondante au moyen d'un agent réducteur, par exemple par traitement par le borohydrure de sodium, l'hydrogène en présence d'oxyde de platine ou l'hydrure de lithiumaluminium. Cette suite de réactions est représentée schématiquement ci-dessous :
EMI2.1
R5 représentant de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur.
Le 1, 3-ou 1, 4-bis (aralcoylaminométhyl)-cyclohexane, ou 1, 3-ou 1, 4-bis (aralcoylaminométhyl)cyclohexane N, N'-disubstitué ainsi obtenu peut ensuite être transformé en un sel d'addition d'acide pharmacologiquement acceptable. Par exemple, les chlorhydrates peuvent être facilement obtenus par traitement de la base par l'acide chlorhydrique anhydre en solution éthérée.
Les composes de formule I peuvent également être prépares par réaction des composés V et VI ci-dessous.
EMI3.1
Dans ces formules, lorsque A représente Alk-NH -R1, B représente-Alk-Y ou-CO-X et lorsque
B représente-Alk-NH-Ri, A représente-Alk-Y ou-CO-X, X étant un halogène, Y étant un halogène ou un groupe méthanesulfonyle, toluènesulfonyle ou analogue et les chaînes latérales A pouvant être fixées au noyau du cyclohexane dans les positions 1, 3 ou 1, 4.
Le produit de cette réaction est un amide ou une amine, et les amides peuvent être réduits en amines correspondantes, de préférence au moyen d'hydrure de lithium-aluminium.
Ces amides peuvent avoir les formules générales suivantes :
EMI3.2
Lorsque Ri est de l'hydrogène, les amines secondaires préparées par ces procédés peuvent être transformées en amines tertiaires correspondantes (RI = alcoyle inférieur) par acylation du groupe amino secondaire au moyen d'un halogénure d'acyle inférieur, suivie de réduction de 1'amide résultante, de préférence au moyen d'hydrure de lithium-aluminium.
Ces amides ont les formules générales suivantes :
EMI3.3
dans lesquelles Rs est un groupe alcoyle inférieur contenant de 1 à 3 atomes de carbone. Lorsque RI doit être un groupe méthyle, on peut également traiter les amines secondaires par du formaldéhyde et de l'acide formique, suivant la méthode bien connue d'Eschweiler et Clarke, pour obtenir l'amine tertiaire désirée. Les amines secondaires et tertiaires peuvent aussi être transformées en sels d'acides pharmacologiquement acceptables.
Exemple 1
1, 4-bis (aralcoylideneiminomethyl)-cyclohexanes
On transforme de l'o-bromo-benzaldéhyde (9, 25 g) et du 1, 4-bis-aminométhyl-cyclohexane en base de
Schiff double correspondante en les chauffant à reflux en solution benzénique jusqu'à ce que le volume théorique d'eau ait été recueilli dans une trappe de Dean-Stark. On chasse le benzène par distillation sous vide et on cristallise le résidu dans du méthanol pour isoler le 1, 4-bis (o-bromo-benzyli dèneiminométhyl)-cyclohexane, p. f. 102-106 C.
En travaillant de manière semblable, on prépare les bases de Schiff correspondantes à partir des aldéhydes et de la cétone suivants : benzaldéhyde, v max. 1645 cm t ; forme trans 7 ; max.
278 m (#=35800); forme cis # max. 278 my
(E = 34000). o-fluoro-benzaldéhyde, v max. 1642 cm-1. is2-fluoro-benzaldéhyde, v max. 1646 cl 1. p-fluoro-benzaldéhyde, X max. 246mst (E= 34350). o-chloro-benzaldéhyde, v max. 1638 cm-1 ; forme
trans v max. 1636 cm-1 ; forme cis v max.
1638 cm-w. m-chloro-benzaldéhyde. p-chloro-benzaldéhyde. m-bromo-benzaldéhyde, X max. 247 m (s = 29400). p-bromo-benzaldéhyde, p. f. 120 C.
2, 4-dichloro-benzaldéhyde.
2, 6-dichloro-benzaldéhyde, p. f. 142-144 C, v max.
1650 cm-1.
3, 4-dichloro-benzaldéhyde, v max. 1648 cm-1.
2-chloro-5-méthyl-benzaldéhyde, p. f. 125-130 C,
v max. 1639 cm-1.
2-chloro-6-méthyl-benzaldéhyde, v max. 1640 cm-1. o-méthyl-benzaldéhyde. p-méthyl-benzaldéhyde, 2, 4, 6-triméthyl-benzaldéhyde, p. f. 110-112 C, v max.
1645 cm 1. o-méthoxy-benzaldéhyde. p-isopropyl-benzaldéhyde, v max. 1645 cm-1.
2, 3-diméthoxy-benzaldéhyde.
3, 4-diméthoxy-benzaldéhyde, v max. 1645 cm-1.
3, 4, 5-triméthoxy-benzaldéhyde.
3, 4-dibenzyloxy-benzaldéhyde. o-amino-benzaldéhyde, X max. 228 m (E= 25000),
v max. 1633 cm-1. o-hydroxy-benzaldéhyde, p. f. 117-119 C, v max.
1633 cm-1. p-acétamido-benzaldéhyde, v max. 1652 cm-1. p-diméthylamino-benzaldéhyde, v max. 1642 cm-1. o-nitro-benzaldéhyde, p. f. 148-155 C.
2-phényl-propionaldéhyde. phénylacétone, v max. 1660 cm-1.
Exemple 2 1, 4-bis (aralcoylaminométhyl)-cyclohexanes
On suspend 11, 9g de 1, 4-bis (o-bromo-benzyli dèneiminométhyl)-cyclohexane dans du méthanol et on le traite par 1, 9 g de borohydrure de sodium, ajouté peu à peu. On chauffe le mélange à reflux pendant 4 h, puis on chasse le méthanol par distillation sous vide. On distribue le résidu entre de 1'eau et du benzène, on lave la couche benzénique à 1'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on distille le benzène sous vide pour isoler le 1, 4-bis (o-bromobenzylaminométhyl)-cyclohexane, p. f. 117-121 C.
On prépare le dichlorhydrate en dissolvant la base libre dans de l'éther et en ajoutant du gaz chlorhydrique éthéré. On isole le précipité par filtration.
P. f. 274-2750 C après cristallisation dans un mélange méthanol-éther. L'analyse a confirmé la formule brute C22H3oN2Br2CI2. forme trans, # max. 262 m (# = 528), 274 mpt
(#=378), p. f. dichlorhydrate 286-2880 C ; forme cis, # max. 262 m (#=503), 268 m (#=514),
p. f. dichlorhydrate 218-220 C.
En travaillant de manière semblable, les bases de
Schiff de 1'exemple 1 peuvent être réduites en N, N'bis (aralcoyl)-1, 4-bis (aminométhyl)-cyclohexanes suivants : benzyl ; A max. 247 mpt (s = 274), 253 m (# = 343),
259 m (#=408), p. f. dichlorhydrate 358 d ; forme trans, X max. 258 mpt (a = 467), p. f. dichlor
hydrate 3580 ; forme cis, A max. 258 m (#=446), p. f. dichlor
hydrate 307 . o-fluoro-benzyl ; A max. 263 mR (E =1810), p. f.
dichlorhydrate 308-3090 ;
forme trans, 7 max. 263 mst (a = 1990), 269 m
(#=1890), p. f. dichlorhydrate 301-302 . m-fluoro-benzyl ; X max. 257 m (E 1290), p. f.
dichlorhydrate 336-337 . p-fluoro-benzyl ; A max. 264 mpt (E =1465), p. f.
dichlorhydrate 364-365 . o-chloro-benzyl ; ? max. 285 m (e = 463), 264 m
(#=487), 273 m (#=311), p. f. dichlorhydrate
286-288" ; forme trans, p. f. 101-103 , p. f. dichlorhydrate 298
3OOo ;
forme cis, A max. 272 m (#= 353), p. f. dichlor
hydrate 232-234 . m-chloro-benzyl ; A max. 255 m (# = 526), 262 m
(# = 628), 276 m (#= 610), p. f. dichlorhydrate
314-315 . p-chloro-benzyl ; A max. 262 m (#= 578), 268 m
(e = 671), 277 m (# = 480), p. f. dichlorhydrate
> 360 . m-bromo-benzyl ; A max. 253 mu (e = 448), 267 mst
(#=552), 276 m (#=387), p. f. dichlorhydrate
312 . p-bromo-benzyl ;
# max. 261 m (#=815), p. f.
dichlorhydrate > 3600.
2, 4-dichloro-benzyl, p. f. 156-160 , p. f. dichlor
hydrate 308-3090 C.
2, 6-dichloro-benzyl, p. f. 114-115 , p. f. dichlor
hydrate 263-264 C.
3, 4-dichloro-benzyl, A max. 264 m (#=884),
273 m (#=956), 283 m (#=826), p. f. di
chlorhydrate 328-330 .
2-chloro-5-méthyl-benzyl, p. f. 122-123 , p. f. di
chlorhydrate 275-2760.
2-chloro-6-méthyl-benzyl, p. f. 105-1070, p. f. di
chlorhydrate > 3600. o-méthyl-benzyl, X max. 263 mKt (e = 535), 272 m
(#=408), p. f. dichlorhydrate 3200 d. p-méthyl-benzyl, A max. 259 m (#= 506), 264 mpt
(e=631), 274 m (s =532), p. f. dichlorhydrate
357-358 .
2, 4, 6-triméthyl-benzyl, A max. 268 m (#=580),
p. f. dichlorhydrate > 3600. o-méthoxy-benzyl, X max. 273 m (E = 4200), 280 m
(e = 3940), p. f. dichlorhydrate 250-2520. p-isopropyl-benzyl, X max. 264 m (s = 593), p. f.
dichlorhydrate 321-322 .
2, 3-diméthoxy-benzyl, A max. 277 m (#=3240),
p. f. dichlorhydrate 2350 d.
3, 4-diméthoxy-benzyl, # max. 230 m (#=1600),
281 mpt (# = 5690), p. f. dichlorhydrate 239-241 .
3, 4, 5-triméthoxy-benzyl, p. f. 133 , p. f. dichlor
hydrate 248-249 .
3, 4-dibenzyloxy-benzyl, A max. 228 m (#=19200),
284 mpt (s = 5320), p. f. dichlorhydrate 186-188 . o-amino-benzyl, p. éb. 2600 (0, 5 mm), p. f. di-maléate
acide 1940 d. o-hydroxy-benzyl, p. f. 146-149 , p. f. diacétate 195
196 . p-acétamido-benzyl, # max. 247 m (#=35800),
p. f. dichlorhydrate > 360 . p-diméthylamino-benzyl, A max. 263 m (e= 37100),
305mpt (e=4060), p. f. tétrachlorhydrate > 3600. o-nitro-benzyl, p. f. 105-108 , p. f. dichlorhydrate
259-260 .
2-phényl-propyl, X max. 258 mt (e = 480), 297 mu
(e = 99), p. f. dichlorhydrate 291-292 .
1-phényl-2-propyl, X max. 248 mp. (E = 1250), p. f.
dichlorhydrate > 3600.
Tous les sels des composés ci-dessus ont été également identifiés par analyse élémentaire.
Exemple 3
1, 3-bis (aralcoylidèneiminométhyl)-cyclohexanes
En travaillant de la manière décrite dans l'exem- ple 1, des 1, 3-bis (aralcoylidèneiminométhyl)-cyclo- hexanes (bases de Schiff) ont été préparés à partir des
aldéhydes suivants : benzaldéhyde, v max. 1648 cm-1. o-chloro-benzaldéhyde, v max. 1636 cm-1.
Exemple 4
1, 3-bis (aralcoylaminomethyl)-cyclohexanes
En travaillant de la manière décrite dans l'exem- ple 2, les bases de Schiff de 1'exemple 3 peuvent être réduites en les composés suivants : 1, 3-bis (benzylaminométhyl)-cyclohexane, # max.
258 mF (e = 412), p. f. dichlorhydrate 160-162 .
1, 3-bis (o-chloro-benzylaminométhyl)-cyclohexane,
X max. 265 mR (E = 695), p. f. di-maléate acide
179-179, 50.
Les sels ci-dessus ont été identifiés par analyse élémentaire.
Exemple 5 2-chloro-S-methyl-benzaldehyde
Cet aldéhyde peut être préparé à partir de 2chloro-5-méthyl-aniline par un procédé décrit, pour des composés analogues, par Jolad et Rajagopal,
Naturwiss. 48 645 (1961).
Sa semi-carbazone a un p. f. de 248-250|B.
L'analyse a confirmé la formule brute CgHION3OCl.
Exemple 6 2-chloro-6-méthyl-benzaldéhyde
Ce composé peut être préparé de la même manière que dans 1'exemple 5. II a un p. éb. de 740/ 0, 4 mm et sa semi-carbazone a un p. f. de 234-236 .
L'analyse a confirmé la formule brute C9HI OCI.
Exemple 7
1, 3-bis (aminométhyl)-cyclohexane
On hydrogène 13, 6g de m-xylylènediamine en solution éthanolique avec 272 mg de bioxyde de ruthénium comme catalyseur, à 200 C et sous une pression de 100 atmosphères. La quantité théorique d'hydrogène est absorbée en 12 h. On filtre le mélange réactionnel pour éliminer le catalyseur et, par distillation fractionnée du filtrat, on isole le produit sous forme d'une huile bouillant à 1200/15mm. II peut être transformé en dichlorhydrate au moyen de gaz chlorhydrique éthéré. P. f. 252-40 après cristallisation dans un mélange éthanol-éther.
L'analyse a confirmé la formule brute
C8H20N2Cl2.
Exemple 8
1,4-bis(ss-phénéthylaminométhyl)-cyclohexane
On chauffe è reflux sous agitation pendant 18 h 27, 8 g de bromure de p-phénéthyle, 64, 0 g de 1, 4bis (aminométhyl)-cyclohexane et 20, 0 g de carbonate de potassium anhydre dans du benzène sec. On sépare la matière solide par filtration et on fractionne le résidu pour isoler le produit. P. éb. 2240 C/0, 4 mm.
On le transforme en dichlorhydrate au moyen de gaz chlorhydrique éthéré. P. f. > 360 .
L'analyse a confirmé la formule brute C2gH36N2Cl. n j
Exemple 9
Trans-1, 4-bis (o-chloro-benzylaminométhyl)-
cyclohexane
On chauffe à 130 C pendant 6 h 4, 73g d'o chloro-benzylamine avec 9, 0 g de trans-1, 4-bis (mé thanesulfonylméthyl)-cyclohexane. On refroidit le mélange, on le dissout dans du benzène, on lave la solution benzénique avec de l'hydroxyde de sodium aqueux dilué et on 1'extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué.
On alcalinise 1'extrait acide avec de l'hydroxyde de sodium et on 1'extrait au benzène pour isoler le produit, identique à celui obtenu dans 1'exemple 2.
On peut le transformer en dichlorhydrate, et ce dernier peut être cristallisé dans un mélange métha nol-éther. Il est identique à celui décrit dans l'exemple 2.
Exemple 10 1, 4-bis (benzoylaminomethyl)-cyclohexane
On prépare ce composé par réaction de 7, 1 g de 1, 4-bis (aminométhyl)-cyclohexane et 17, 5 g de chlo- rure de benzoyle dans les conditions de la réaction de Schotten-Baumann. Il a un p. f. de 263-265o C.
On prépare les bis-amides suivants en procédant de manière semblable : 1, 4-bis (o-méthylthio-benzoylaminométhyl)-cyclo-
hexane, p. f. 172-1730.
Cis-1, 4-bis (o-fluoro-benzoylaminométhyl)-cyclo-
hexane, p. f. 171, 5-172, 5 .
Tous les composés ci-dessus ont été également identifiés par analyse élémentaire.
Exemple 11
1,4-bis(aralcoylaminométhyl)-cyclohexanes
On suspend 14,0 g de 1,4-bis(benzoylaminométhyl)-cyclohexane dans du tétrahydrofuranne et on chauffe à reflux avec 2, 5 g d'hydrure de lithiumaluminium pendant 18 h. On détruit l'hydrure en excès avec de 1'eau et on évapore la couche organique, obtenant ainsi le 1, 4-bis (benzylaminométhyl) cyclohexane, v max. 2920 cm-1 et 1455 cm¯t, p. f. du dichlorhydrate 3570 d.
On peut préparer de manière semblable les bisamines suivantes : 1, 4-bis (o-méthylthio-benzylaminométhyl)-cyclo-
hexane, v max. 3340cm-1 et 1593cl-1, p. f.
dichlorhydrate 271-272 .
Cis-1, 4-bis (o-fluoro-benzylaminométhyl)-cyclo
hexane, X max. 262 mst (#=1850), 268 ms
(E = 1705), p. f. dichlorhydrate 287-9 .
Tous les sels de ces composés ont été également identifiés par analyse élémentaire.
Exemple 12
1, 4-bis (N-méthyl-benzylaminométhyl)
cyclohexane
On ajoute peu à peu 21, 4g de 1, 4-bis (benzyl aminométhyl)-cyclohexane à 17, 85 g d'acide formique à 90%, en refroidissant. On ajoute ensuite 13, 16 g de formol à 35 O/o et on chauffe le mélange au bain-marie pendant 6 h. On observe un fort dégagement de gaz pendant les 30 premières minutes de chauffage. Après le chauffage, on ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et on évapore le mélange presque à sec sous vide. On dissout le résidu dans de l'eau, on extrait la solution aqueuse trois fois au benzène, on alcalinise la couche aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait le produit au benzène.
Ce dernier est isolé sous forme d'un liquide visqueux de couleur jaune paille ; X max.
252 m (e=490), 259 mu (E = 482) et 265 m (e = 349).
Le produit peut être transformé en dichlorhydrate, fondant à 246-248o C après cristallisation dans un mélange isopropanol-éther.
L'analyse a confirmé la formule brute
C24H36N2Cl2.
Exemple 13
Trans-1,4-bis[N-(n-butyryl)-o-chloro benzylaminométhyl7-cyclohexane
On ajoute 15, 0 g de trans-1, 4-bis (o-chloro-benzyl- aminométhyl)-cyclohexane à un mélange de 3, 3 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau et 200 ml de chlorure d'éthylène. A ce mélange à la température ordinaire, on ajoute, en 45 mn et en agitant énergiquement, 9, 7 g de chlorure de n-butyryle dissous dans 30 ml de chlorure d'éthylène. On chauffe le mélange à reflux pendant 2 h, on le refroidit, on sépare la couche organique, on la sèche et on l'éva- pore, obtenant ainsi un résidu solide que l'on cristallise dans du dioxane. P. f. 146-148 .
L'analyse a confirmé la formule brute CgNsCLOs.
Exemple 14
Trans-1, 4-bistN-(n-butyl)-o-chloro- benzylaminométhyl7-cyclohexane
On réduit le diamide de l'exemple 13 au moyen de 2, 2 g d'hydrure de lithium-aluminium en chauffant à reflux dans du dioxane pendant 16 h. On obtient le produit sous forme d'une huile. Son spectre infrarouge présente des bandes à 3065 cm-1, 2930 cm-1 et 1575 cl-1. Le dichlorhydrate fond à 213-215 C après cristallisation dans un mélange méthanol-éther.
L'analyse a confirmé la formule brute C30H46NeC14.
Exemple 15
N, N'-di (o-chloro-benzyl)-trans-1, 4-cyclohexane
bis-carboxamide
On ajoute peu à peu 5, 0 g de bichlorure de cyclohexane-trans-1, 4-bicarbonyle à une solution de 29, 5 g d'o-chloro-benzylamine dans 250 ml de benzène. On chauffe le mélange à reflux pendant 3 h et on le refroidit. On sépare le précipité par filtration, on le triture avec de l'eau, on le sèche et on le cristallise dans du diméthylformamide. P. f. 325 3270 C.
L'analyse a confirmé la formule brute
C22H24N2Cl2O2.
Exemple 16
N, N'-di (o-chloro-benzyl)-trans-1, 4-cyclohexane bis-méthylamine
On réduit 1, 0g du diamide de 1'exemple 15 au moyen de 1, 0 g d'hydrure de lithium-aluminium dans du dioxane par la technique Soxhlet. On isole le produit de la manière usuelle, et celui-ci est identique à celui de 1'exemple 2.
Le dichlorhydrate, cristallisé dans un mélange méthanol-éther, est identique à celui décrit dans 1'exemple 2.
REVENDICATIONS
I. Procédé de préparation des composés de formule :
EMI6.1
dans laquelle les deux substituants sont fixés au noyau du cyclohexane central dans les positions 1, 3 ou 1, 4, G représente -CH2-N, Rl-Alk-,
-CH2-NR1-CO-,
-CH2-NR1-CO-Alk-,
-CH,-N=CH-, -CH2-N=CH-Alk-,
-CH2-N = CR5-Alk-, ou -CO-NRi-Alk-,
RI et R5 représentant de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et Alk représentant une chaîne alcoylène droite ou ramifiée renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, R2, RS et RA représentent de
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.