CH475246A - Procédé de préparation d'un naphtalène substitué - Google Patents
Procédé de préparation d'un naphtalène substituéInfo
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Description
Procédé de préparation d'un naphtalène substitué La présente invention concerne un procédé de pré paration d'un naphtalène substitué dans les positions 1 et 6 qui exhibe des activités analogues à celles des sté roïdes.
Les composés obtenus par le procédé selon la pré sente invention sont des dérivés de naphtalène de for mule
EMI0001.0000
dans laquelle le noyau B dans la formule I a la struc ture partielle
EMI0001.0001
et dans laquelle R est H(CH2)n, n est un nombre entier de 1 à 4 et m est un nombre entier de 0 à 2 inclus, ainsi que les sels d'addition d'acide desdits composés. Ces dérivés de naphtalène présentent une activité biologique en tant qu'inhibiteurs de la croissance, réduisant l'acti vité métabolique des animaux à sang chaud.
Les nouveaux composés de formule I sont préparés par le procédé selon la présente invention par conden- sation d'une 6-alkoxy inférieur-1-tétralone avec une py- ridine de formule:
EMI0001.0005
dans laquelle m est un nombre entier de 0 à 2 et M est un métal alcalin, en présence d'un solvant organique inerte anhydre à une température comprise entre 0 et 1000 C dans des conditions anhydres pendant une pé riode de temps d'au moins 15 minutes. Le produit de condensation résultant peut ensuite être mélangé avec de l'eau et séparé de la matière minérale.
Le solvant sera ensuite chassé par distillation laissant un mélange de deux composés isomères, l'un portant une double liai son dans le système cyclique entre les positions 1 et 2 du noyau naphtalène, l'autre portant une double liai son entre le noyau naphtalène et l'atome de carbone exocyclique.
Le terme solvant organique inerte utilisé ci-dessus désigne un solvant qui ne réagit pas avec les réactifs, les intermédiaires ou le produit final présent dans le système, et qui dissout au moins 2 % de la matière or ganique de départ à la température ambiante. Parmi les solvants utiles on peut citer le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'éther monométhylique du diéthylène glycol et leurs équivalents. L'expression solvant organique inerte anhydre veut dire que le milieu réactionnel doit être exempt d'eau et choisi de telle façon qu'il ne ré agisse pas avec la matière de départ ou avec le produit final.
Des exemples de solvants de ce type compren nent le toluène, le benzène ou un dérivé de pyridine de formule II illustrée ci-dessus dans laquelle M est un atome d'hydrogène.
On illustre la préparation des nouveaux composés par des exemples non limitatifs qui suivent. Exemple 1 6-méthoxy-1-(4-pyridylméthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro- naphtalène et 6-méthoxy-1-(4-pyridylméthyl)-3,4-dihydro- naphtalène.
Pour la préparation du dérivé pyridylique sodé, on peut opérer ainsi A 250 ml d'ammoniaque liquide contenant un cris tal de nitrate ferrique on ajoute 10,05 g de sodium par petites portions sous agitation et refroidissement dans un bain de glace sèche-acétone. A la fin de l'addition du sodium, 42,5 ml (40,65 g) de g-picoline sont ajoutés goutte à goutte sous agitation sur une période de 10 minutes. Au bout de 15 minutes, le bain de refroidisse ment est enlevé et le condenseur à glace sèche initiale ment présent est remplacé par un condenseur à air. De l'éther sec (100 ml) est ajouté goutte à goutte pendant que l'ammoniaque s'évapore. Le récipient de réaction est ensuite placé dans un bain d'eau chaude pour chas ser l'ammoniaque résiduelle.
L'huile foncée résiduelle est refroidie dans un bain de glace et 25 g de 6-mé- thoxy-1-tétralone dans 85 ml de γ-picoline sont ajoutés rapidement. Le mélange est agité pendant une nuit à la température ambiante et versé ensuite dans de la glace. L'huile foncée obtenue est extraite à l'éther contenant une petite portion de chloroforme pour maintenir un solide blanc insoluble dans l'éther en solution. L'extrait éthéré est lavé à l'eau et séché sur du sulfate de magné sium anhydre. L'élimination du solvant sous pression réduite laisse 38 g d'une huile ambrée.
Les dernières traces de γ-picoline sont chassées par distillation sous une pression de 1,3 mm de Hg jusqu'à ce que la température de vapeur atteigne 1300 C. Le résidu est repris dans de l'acide chlorhydrique aqueux à 10 0/o et filtré avec aspi ration pour éliminer la tétralone n'ayant pas réagi.
Le filtrat acide est alcalinisé par addition d'une solu tion aqueuse de soude à 20 % et extraite à l'éther. L'ex trait éthéré est lavé à l'eau et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. L'élimination du solvant sous pres sion réduite laisse 25,68 g d'un mélange de 6-méthoxy-1- (4-pyridylméthylidène)- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène et de 6-méthoxy-1-(4-pyridylméthyl)-3,4-dihydronaphtalène sous la forme d'une huile brun-jaune qui est dissoute dans l'éthanol absolu.
Après addition d'acide chlor hydrique éthéré, on obtient un solide jaune brut qui est identifié par l'analyse, les spectres infrarouge et de ré sonance magnétique nucléaire (RMN), comme étant un mélange à 50-50 de chlorhydrates de 6-méthoxy-1-(4- pyridylméthylidène)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène et de 6-méthoxy-1-4-pyridylméthyl)-3,4-dihydronaphtalène.
Si l'on répète ce procédé, en employant de l'amidure de sodium commercialement disponible, on obtient le même mélange de produit mais avec un rendement lé gèrement inférieur.
Exemple 2 6-méthoxy-1-(4-pyridyl-1-éthyl)-3,4-dihydronaphtalène. En remplaçant dans la proportion du dérivé pyridi- lique sodé, la γ-picoline, comme mentionné à l'exemple 1, par la 4-éthylpyridine, on obtient un produit brut dont le spectre RMN confirme la présence de sous-produits. Le mélange est placé sur une colonne de gel de silice et élué à l'éther. Les matières contaminantes demeurent sur la colonne et l'éluat à l'éther est traité pour donner des cristaux blancs de 6-méthoxy-1-(4-pyridyl-1-éthyl)- 3,4-dihydronaphtalène fondant à 73-75 C après recris- tallisation dans un mélange de benzène-hexane.
Les va leurs analytiques concordent avec celles calculées pour la formule empirique C18H19NO. Le chlorhydrate fond à 150-153 C. Le spectre RMN de la base libre montre un doublet correspondant au groupe méthyle à 88,5 cps (J = 7 cps), un quartet à 1 proton à 242,5 cps (J = 7 cps) et un triplet d'hydrogène vinylique à 356 cps (J = 4 cps).
De même, en remplaçant la 4-éthylpyridine dans le procédé ci-dessus par la 4-propylpyridine, on obtient le 6-méthoxy-1-(4-pyridyl-1-n-propyl)-3,4-dihydronaphta- lène.
Il est entendu que les composés décrits précédem ment forment facilement des sels d'addition d'acide avec des acides forts tels que les acides minéraux. Parmi les sels d'acides minéraux, ceux qui sont pharmaceuti- quement acceptables sont préférés, par exemple les sels chlorhydrate, sulfate et phosphate.
Les nouveaux composés, sous la forme de bases li bres ou de sels d'addition d'acide, peuvent être admi nistrés par voie orale, intramusculaire ou sous-cutanée sous la forme de suspension ou solution dans l'eau ou dans les huiles végétales contenant entre 0,5 et 2 n/o de matière active ; en particulier, ils inhibent la croissance des organes de reproduction lorsqu'ils sont administrés à des doses de 0,1 à 5 mg/kg par jour.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé pour la préparation d'un dérivé du naphta lène répondant à la formule suivante EMI0002.0027 dans laquelle le noyau B a la structure partielle EMI0002.0028 et dans laquelle R représente H(CH2)n, n est un nombre entier de 1 à 4 et m est un nombre entier de 0 à 2 in clus, caractérisé en ce qu'on condense un dérivé de py- ridine de formule EMI0002.0032 dans laquelle m est un nombre entier de 0 à 2 et M est un métal alcalin avec une 6-alkoxy-1-tétralone en présence d'un solvant organique inerte anhydre à une température comprise entre 0 et 1000 C, dans des condi tions anhydres pendant une période de temps d'au moins 15 minutes.SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on emploie, comme solvant organique, le dérivé de pyridine de formule: EMI0003.0001 dans laquelle m est un nombre entier de 0 à 2. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on emploie le dérivé de pyridine, le 4-pyridylméthyl- sodium et, comme solvant organique, la γ-picoline. 3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on transforme les composés obtenus, de formule I, en leurs sels.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51754965A | 1965-12-30 | 1965-12-30 | |
| US517849A US3453283A (en) | 1965-12-30 | 1965-12-30 | Novel 6-substituted-1-(piperidyl-alkyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes |
| US517818A US3386996A (en) | 1965-12-30 | 1965-12-30 | Process for producing certain 8-hydroxy or lower-alkoxy-(4-pyridyl lower-alkylidene)-, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalenes; 8-hydroxy or lower-alkoxy-(4-pyridyl lower-alkyl)-3, 4-dihydro-naphthalenes and derivatives thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH475246A true CH475246A (fr) | 1969-07-15 |
Family
ID=27414668
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1865266A CH475246A (fr) | 1965-12-30 | 1966-12-28 | Procédé de préparation d'un naphtalène substitué |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH475246A (fr) |
-
1966
- 1966-12-28 CH CH1865266A patent/CH475246A/fr not_active IP Right Cessation
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