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Publication number: BE613662A
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Description


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  "Procédé de préparation de dérivés 
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 des 2-imino-7 ,5-aiaza-cyclpa.caneav Il s'est avéré que des dérivés de formule géné- 
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 raie : RI r N - Z R"N.J..,j (I) t CH2CH2R 

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 constituent des agents de valeur pour augmenter la ten- sion artérielle. Dans cette formule, Z signifie un reste éthylène ou propylène. Ceux-ci peuvent porter comme substituants des restes alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, ces   substituants   pouvant former, en commun avec Z, un cycle   carbocyclique.   R signifie soit un reste aryle pouvant porter comme   substituants   des atomes d'halogènes, ou des groupes alkyle, alcoxy, 
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 benzyle, oxy, hydroxy, al3!ylmercapto ou trihalogënc- méthyle, ou bien un reste cyclohexyle, pouvant porter comme substituants des groupes alkyle.

   R' et R" signi- 
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 ien.t de l'hydrogène ou bien des groupes alkyle com- -......---... --- - --tJ---o---- ---....... ",""",g 5..t.v,"",.t:''''''''' --"'-tl-- -¯.a.u. prenant de 1 à 4 atomes de carbone. 



   Les atomes de carbone de la chaîne latérale .fixée sur l'atome d'azote, ainsi que R, peuvent de leur côté porter comme substituants des groupes hydro- 
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 xyle, alkyle, cycloalkyle ou aryle. 



   Selon l'invention, on prépare ces nouveaux com- posés en transformant d'une manière en elle-même con- nue, des composés de formule générale : 
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 R - CH2CH2 - Ii - Z - '''rI - R' (II) en composés répondant à la formule I. Ceci peut se fire d'après un/des procédés ci-après : (1) On fait réagir les composés II avec un halogénure de cyanogène, au besoin à température élevée. Il y a avantage à effectuer cette réaction en ajoutant du chlorure ou du bromure de cyanogène à une solution ou à une suspension de la diamine dans un milieu inerte, comme du benzène, du toluène, du   cyclohexane,   du méthanol ou de l'eau. 

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     (2)   On   fait   réagir les composés   divines   II 'avec des sels de S-alkyl-isothiourées avec formation de dérivés de la   guanidine   et au besoin on cyclise ceux-ci à haute température, sans les isoler, avec élimination d'ammo- niac. 



  (3) On cyclise les composés   dianinés   II avec du   sulfure   de carbone ou du thiophosgène avec formation de 2-thio-1,3-diaza-cycloalcanes substitués, puis on alkyle ceu::-ci sur l'atone de soufre. Ensuite, ou bien on fait réagir avec   -le   l'ammoniac ou avec des aminés primaires de formule R"-NH2, ou bien on échange le groupe S-alkyle, à l'aide   d'un     alcoolate   alcalin, contre un groupe 0-alkyle et on fait ensuite réagir avec de l'ammoniac ou avec une aminé de formule R"-NH2. 



  (4) On fait réagir les composés   dianinés   II avec de la nitroguanidine, puis on fait réagir les produits de la réaction avec de l'ammoniac ou des amines de formule R"-NH2. 



  (5) On alkyle sur l'atome d'azote les   2-imino-1,3-     diazcycloalcanes.   



  (6) Dans les composés de formule I, dans lesquels R représente le reste benzyloxyphényle, on élimine le reste   bensyle   par hydrogénation. 



   Les produits du procédé conforme à l'invention sont des bases, que l'on peut facilement transformer, avec des acides, en sels correspondants. Les acides convenant dans ce but sont par exemple les acides : chlorhydrique, sulfurique,   bromhydrique,   iodhydrique, 

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 phosphorique, méthanesulfonique, citrique, lactique,   maléique,     benzoïque,   fumarique,   naliquc,   cinnamique, ascorbique, glucuronique, etc. 



   Les bases libres, lorsqu'on les a éventuelle-   ment   obtenues sous forme de sels, peuvent   être   isolées avantageusement en ayant   recours 1\   des échangeurs   d'ions.   



   On connaît déjà d'après la littérature quel- ques dérivas des 2-imino-1,3-diaza-cycloaloanes (voir les brevets des Etats-Unis d'Amérique M  2 689 249 du 14   Septembre   1954, et 2 675 387 du 13   Avril    1954,   et les brevets de la République Fédérale   d'Allemagne   N  1   069   634 du 27 Décembre 1957 et 1 056 869 du 3 Avril 1958. On a alors connu les effets fongicides, bactéricides, algicides et de défense contre les in- sectes, de ces composés.

   Par contre, on ne connais- sait pas jusqu'ici l'effet d'augmentation de la ten- sion artérielle exercé par ces composés, comme cela se produit dans une large mesure pour les produits de la présente   inv&ntion.   Les produits du procédé con- forme à   l'invention   doivent donc être utilisés comme médicaments pour le traitement de l'hypertonie. 



   Exemple 1 
On ajoute goutte à goutte entre 20 et 30  et en   refroidissant,   10,6 g de bromure de cyanogène dans 100 ml de benzène à 18 g de   N-(bêta-phényléthyl)-   éthylènediamine dans 100 ml de benzène . On filtre le produit de réaction séparé et on le   recristallise   dans un mélange d'alcool et d'acétate d'éthyle. On obtient 26 g de   bromhydrate   pur de la 2-imino-3- 

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 (beta-ph-yléthyl)-imidsolidine dont le point de fu- sion est de 145-146 . 



   Exemple 2 
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 On fait réagir 15 g de H-(bt2.-phénylÓthyl)-:::r- TI10thyl-ét;:ylènedic.::line avec 9 g de bromure de cyano- gène, dans du benzène. On obtient 19 g de bromhydrate pur de la 1-méthyl-2-imino-3-(bêta-phényléthyl)-imida- zolidine, dont le point de fusion est de 180 . 



  On obtient la N-(bêta-phényléthyl)-N'-méthyl- étlènedi2!ine, bouillant à 84-86  sous 12 mm, néces- saire comme produit de départ, en 'faisant réagir l'es- ter éthylique de 11,7.cide athylènedia.: .ine-tlonoc2.rboxy- liquo avec du chlorure de bta-ph0nyléthyle, avec for- ration de 17-(bêta-phényléthyl)-E!-carbéthoxy-éthylène- diamine, bouillant à 140  sous 0,05 mm et en réduisant   ensuite   avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium. 



   Exemple 3 
On mélange à 20  19,4 g de N-(p-méthoxyphényl- 
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 é-;;hyl)-6thylènedic.,.:ine, dissous dans 100 cm3 de ben- z ène , avec 10,8 g de bromure de cyanogène. L'] bromhy- drate de 2-imino-3-(bt,p-méthoxy-phényé-¯u.rl)-iri-- dazolidine sépare par filtrat ion, fond à 166-167 . On obtient la R-(bêta-LP-méthoxy-phény17éthyl)-éthylène-   dianine,   bouillant à 140  sous 0,1 mm, utilisée comme produit de   départ,   en faisant réagir du bromure de p-   méthoxyphényléthyle   avec de l'éthylène-diamine. 



   Exemple 4 
On fait réagir entre 20 et 30 , 28,2 g de N-   (bêta-phényléthyl)-isopropylènediamine,   dissous dans 

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 100   cet'   de benzène, avec 16 g de bromure de cyanogène. 
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  On obtient le bromhydrato de 2-iui.no-:-(bta-phénylét.;1)-- 4-méthyl-inidazolidine ; point de fusion 186-187 . 



   Exemple 5 On mélange à 20  36 g de   N-(bêta-phényl-alpha-   
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 hydroryéthyl)-étnylènediamine dans 100 cm5 d'alcool, avec 21 g de BrCN, dissous dans 100 cm7) dtéth±!...'1.ol. On concentre sous vide, on sépare par filtration le pro- 
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 duit de la réaction et on obtient 50 g de brom.hydrate de la 2-imi: o-3-(b-'ca--hényl-al;,hc.-hydroxyéthyl)-iû.ido.- zolidine; point de fusion 173 . 



   Exemple 6 
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 A 18 g de N-(bêta-phënylëthyl)-propylënediaEiino- (1,), dissous dans 100 cm'' de wéth#nol, on ajoute goutte a goutte à 20 C une solution de 10,5 g de br o-- mure de cyanogène dans 50   ce?   de   uéthanol.   On chauffe pendant une heure à 50 , on concentre sous vide et on 
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 sépare par filtration le bromhyèrate de 2-imino-3-- (btta-phény!-'L-.1-iZrl)-hexchydropyr:U,,idine, dont le point de - fusion est de 163 . Rendement : 25 g. 



  On obtient la 2r-(b#'cu-hén;;léthyl)-propylèneciu- raine, bouillant à   1120   sous   0,08   mm, utilisée corme produit de départ, en faisant réagir du chlorure de phényléthyle avec   de/la     propylènediamine.   



   Exemple 7 
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 On chauffe 60 g de monosulfate de bttn-phényl- éthylanino-bêta-éthyl-guanidine pendant 90 minutes entre 150 et   170 C.   Il se dégage alors de l'ammoniac.    



  On ajoute ensuite 200 cm3 d'alcool amylique et l'on   

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 chauffe pendant 5 heures au reflux; après refroidis- soment, on sépare par filtration le produit de la 
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 réaction et on obtient après rocristallisation dans de l'alcool, 28 g de sulfate pur de 2-imino-3-(b6ta- phényléthyl)-imidazottdino; point de fusion 207-208 C. 
Exemple 8 On ajoute à 20  une solution de 4,0 g de Na OH 
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 dans 50 ml d'eau à une solution de 27 g de broulryirate de 2-imino-3-(b6ta-phényléthyl)-iQidazolidine dans 100 parties d'eau. On ajoute une solution alcoolique de 9,5 g de bromure de méthyle e t on secoue pendant 24 heures dans un petit autoclave. Après concentration 
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 sous vide, on sépare par filtration le bro:11Ydrate de 1-mé thyl-2-imino-3-(b ta-phényîéciyl)-irsida.zolidir¯e; point de fusion 180 C. 



     Exemple   9 
On ajoute goutte à goutte à 20  une   solution   
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 de 2,35 g de bromure de cypr;ocne dans 50 cm3 de benzène à 4,6 g de IT-(bCta-, 4-néth,Ylènedioxyphén;-éthtTl)¯ éthylène-diamine dans 50 cm3 de benzène. On sépare par filtration le produit de la action et on le recris- tallise dans de l'alcool. On obtient 6 g de bromhy- 
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 drate de 2-iNino-3-(b$ta-/3\4-acthylèncdioxyphény;jJ''- cahyl)-i.ida zo3line; point de fusion 217 . 
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  On obtient la 3-(bta-L, °-méthylénedio-,phé- -e-;±1..y ny#-éthylènediamine, bouillant à 1300 sous 0,2 mm, utilisée comme produit de départ , en faisant réagir 
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 la bta-(,4-méthylènGdioxyphényl)- ethylamine -- avec du nitrile glycolique pour former la N-cyanomé- 

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 t'^y 1- w-::t.-( 3 , 4-mé'cbylènL-c' io=yphényl ) -éthylamine, bouillant   166  sous 0,4 raB et on réduisant ensuite avec do l'hydrure de lithium et d'aluminium. 
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  En opérant d'une manière correspondante, on 
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 obtient le bromhydrate do 2-ir3ino3-(béta -méthor- phàny17-alpha,alpha-diméthyléthyl)-imidnzolidine; point de fusion 156 C; la 1V-(b-ca -méthoxyphényJ alphtz, alpha-d1éthylGthyl)-éthylènediamine, bouillant à 120- 130 /sous 0,05 mm; la îfr-cyanonéthyl-bêta-(ra-mctIiO3!yphé- r¯:1)-c.lp ;a, alpha-diméthyléthylamine, bouillant à 145- 
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 150  sous 0,3 mm. En opérant d'une manière correspondante, on ob- 
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 tient le bronhydrate de 2-imino-3-(bêta-/S-methoxyphé- ny-ét:yl )-7.Ii1Clc'7..Zl.i.ûir , fonder!: a 139 ; la 27-(î>*ta- /métho:;yphényl7-ét3iyl)-étnylèncdiamine, bouillant à 122-126  sous 0,1 mm; la N-cyanouethyl-bêta-(a-aétho- xyphén:-l)-éthyl8.1rlne, bouillant à 140  sous 0,6 mm. 
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  En opérant d'une manière correspondante, on 
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 obtient le bromhydrate de 2-imino-3-(b t. --chlorophé- ny7'-éthyl)-inidazolidine; point de'fusion i87 ; la E-(bêta-LP-chlorophény17-éthyl)-éthylènediamini bouillant à 110  sous 0,1 mm; la 2-cya.omé t¯,;-1-bL ;,a - 
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 (p-chlorophényl)-éthylamine, bouillant à 1460 sous 0,4 mm. 



  En opérant d'une manière correspondante, on ob- 
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 tient le bro1hydrate de 2-iQino-3-(b6ta-p-métho yphô- nyß-éthyl)-imidazolidi.'I1o; point de fusion 139 ; la N-(bt-L -uéthoxyphé17-éthyl)-éthylèncdiJe, bouillant à 1100 sous 0,1 mm ; la 17-cyanométhyl-be'ta- (o-méthoyphén3'-l)-éthylanine; point cl ' ébullition 148  

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 sous 0,3   mm.   



   En opérant d'une manière correspondante, on 
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 obtient le broinhydrate de 2- ::Zi..o-3-(b ta-Lr.chlozo- phényl7-éthyl)-imda2olidine, point de fusion 1380; la N-(bta-Lm-chlophény!7-6thyl)-ét:lèncdiamine, bouillant à 110  sous 0,05 mm; la Ii.-cyanométhyl-.bt3ta-- (m-oh3-oro-oh6nyl)-dthylamine, bouillant à 140  sous 0,3 mm. 



   En opérant d'une manière correspondante, on 
 EMI9.2 
 obtient le bronhydrate de ,.-imino-3-(bta, b#ta-diphé- n,ytéthyl)-imida zo7.ne, fondant à 211  ; la iT-(bêta, bLva-c:iphényléty3)-ëthylènodiain.e, bouillant à lu'oxo sous 0,1 mm et la 11-oyanométli,,1-jtta,btta-diphé-iyl- éthylamine, sous forme d'une huile, que l'on réduit à l'état brut avec de   l'hydrure   de lithium et d'alu- minium. 



   En opérant d'une manière   correspondante,   on 
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 obtient le bronhydrate de 2-imino-3-(alplia-nétlayl- bi;-crclohe:.y 1-étlyl)-iidaolidine, fondant à 115- 117 ; la i-{c,lpna-méthyl-bi;a-cyclohe::1-éthyl)-éthy- lènedianine, bouillant à 1260 sous 12 me; la IT-cyano- méthyl- ( alpha-mL thyl-b# ta-cyclohexyl-éthrl ) ,-6thylamL>ie, bouillant à 95  sous 0,1mm. 



   En opérant d'une manière correspondante, on ob- 
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 tient le bromhydrate de la 2-imino-3-(bta-cyclorexyl- éthyl)-1r1idazo2.idinc, fondant à 153 ; la Il-(bdta- cyclohexylct:hyl)-ethylènediasine, bouillant à. 100  sous 0,1 mm; la î7-cyanoméohyl-(bêt±-cyclohexyléthyl)-éthy-   lanine;   le bromure de   bôta-hoxahydrophényléthyle ,   bouillent à 82  sous 12 mm. 

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  En opérant d'une i'.l1if::'G analogue, on ob.ict le bronhydrate de 2-imino-3-(c.lpha=iérl.yl-b'to.-phényl- 
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 éthyl)-imidazolidine, fondant à 111 -113 ; la N-(alpha- 
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 méihyl-bte.-éthy2)-éthylénediamâ.¯rite, bouillant à 80 C sous 0,1 mm; la N-cyanomÉ.1thyl-(,-.lpha-mL'It.tiyl-btt-- phé-iylétl-lyl)-.r-"thylamine, bouillant à 106 C sous 0,1 ma. 
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 En opérant d'une manière correspondante, on 
 EMI10.5 
 obtient le bromhydrate do 2-imino-3-(bta--trifluoro- néthylph3ny7'-éthyl)-imidazolidine, fondant à 169 - 170 ; la 17-(bêta-/i-trifluoromdtliylphJnyl7-étiiyl)- 
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 éthylènediamine, bouillant à 96  sous 0,1 on ! le bro- 
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 mure de bêta-Lm-trifluorométhylphny!7éthyle, bouil- lant à 92-94  sous 12 mm;

   le beta-(m-trifluoronéthylphé"nyl)-6thanol, bouillant . 102-106  sous 12 nm (pré- 
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 paré d'après Grignard, à partir de m-bromo-trifluoro- 
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 f.1(3t1Ylbenzènc, de -1a3TIésium et d'oxyde- d'éthylène).

Claims

EMI10.10 - RESUME - EMI10.11 1 Proc6dû de prúp2rtion do dérivés de 2-inino- 1,9-diaza-cycloalcanos, caractérisé par le fait que l'on transforme des composés dianinés dc formule : R - CH2CH2 - lm - Z - lm - R (dans laquelle Z signifie un groupe 6tliylèno ou pro- EMI10.12 pylène, portant éventuellement comme substituants des restes alkyle, qui peuvent également, en commun avec EMI10.13 Z former un cycle carbocyclique ;

R. os un reste EMI10.14 aryle portant éventuellement comme substituants des atomes d'halogène ou des groupes alkyle, alcoxy, EMI10.15 bcnzyloJ, hydroxy, alky3cr capto ou trihalogénomé- <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 thyls, ou bien un res'.;c cyclohcxyle port:l2¯;, -'J. besoin cornue sb8citQnts de 3 groupes alkyle c0ß3nQnt due 1 2. 4 atones de c¯.xbcn e, e-c R1 représente c:

e l'hydro- gène ou des groupes alkylo comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, les atomes de carbone de la chaîne latérale entre l'atome -l'azote et R pouvant porter comme subs- tituants des groupes alkyle, cycloalkyle, aryle ou hydroxyle), d'une manière en elle-même connue en com- posés de formule générale : EMI11.2 dans laquelle Z et R ont la signification indiquée EMI11.3 ci-.dessus et R' ?J' représentent de l'hydrogène ou des groupes alkyle comprenant de 1 à 4 atones de carbone.

2 A titre de produits industriels nouveaux, des composés de la formule générale: EMI11.4 et leurs sels, formule dann laquelle R représente un atome d'hydro- gène, un reste hydroxy, alkyle, cycloalkyle et aryle; R2 est un reste cyclohexyle, un reste cyclohexyle à substituant alkyle, un reste aryle et un reste aryle portant comme substituants un atome d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy, benzyloxy, hydroxy, alkylmer- capto, trihalométhyle et méthylène-dioxy; R3 et R4 représentent un atone d'hydrogène et un reste alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ; et Z est un reste éthylénique et propylénique non substi- tué ou à substituants alkyle, les substituants alkyle de ces restes alkyléniques ayant de 1 à 4 atomes de carbone. o