BE549420A - - Google Patents
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Description
<Desc/Clms Page number 1> EMI1.1 <Desc/Clms Page number 2> - La dernière formule de la page 10 est : EMI2.1 . La première formule de la page 11 est : EMI2.2 = A la ligne 6 de La même page, il faudrait lire : Point d'ébullition de la base 218-221 C/0,01 mm Hg. La quatrième formule de la même page est : EMI2.3 <Desc/Clms Page number 3> Il est connu que des composés de formule EMI3.1 O CH-0-CH2CH2N ,CH2CH2", N-R' Formule '## "CH....O-CH OH2N /CH2CH2 N....R' Formule <)/ CHO-CHCH2N, CH2CH2i N-R1 Formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halo- gène, un groupe alcoyle ou alcoyloxy en position para, et R' un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoyle, cycloalcoyle, aralcoyle, substitués ou non, possèdent une activité antihistaminique considérable. L'examen pharmacodynamique approfondi de ces sub- stances a permis de mettre en évidence que ces substances possédaient également une action antiulcér.eus;e non négli- geable. Il a été maintenant trouvé que cette action antiul- céreuse est considérablement exaltée par le déplacement du substituant R de la position para à la position ortho dans le groupement benzhydryle. <Desc/Clms Page number 4> Ainsi, en prenant comme test l'essai pharmacologique de SHAY /H. SHAY, S.A. KOMAROV, S. FELS, D. MERANZE, EMI4.1 M. GRUIDNSTIDIN, H. SIPLET, Gastroenterology ,J? (194?) ,43-63 /, on trouve que les substances de formule générale c-dessus possèdent une activité antiulcéreuse significative pour des quantités de substances variant de 100 mgr à 20 mgr/kg, ad- ministrées par voie sous-cutanée ou "per os". D'autre part, les produits de formule générale B EMI4.2 #X CH-0-CH2CH2N' fCH2CH2\ N-R' Formule B \CH2CH2/ - l\ dans laquelle R et R' ont la même signification que plus haut, possèdent une activité antiulcéreuse significative, dans le test de SHAY, pour des quantités de substances al- lant de 0,1 mgr à 1 mgr/kg administrées par voie sous-cuta- née ou "per os". Le mode d'action pharmacologique de ces substances, au point de vue activité antiulcéreuse, n'est pas connu. En effet, ces composés ne possèdent ni une action anticholiner- gique, ni une action ganglioplégique parasympathique. Ces actions sont considérées généralement comme indispensables pour le traitement des ulcères gastriques. Du fait de l'absence de ces propriétés, les sub- stances de la présente invention présentent l'avantage in- contestable de ne pas provoquer les effets secondaires dé- sagréables (par ex. sécheresse de la bouche et mydriase) comme le font les médicaments utilisés jusqu'à présent com- me antiulcéreux. La présente invention se rapporte à des dérivés nouveaux de la pipérazine de structure générale EMI4.3 \¯¯/\ CH-Q-CH2CH2-N CH2CH2 N-R Formule CH-Q--CH2CH2-N CH 2CH 2 Pd-R' For"iule \ R <Desc/Clms Page number 5> où R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un grou- pe alcoyle ou alcoyloxy, en position ortho, R' désigne un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, hydro- xyalcoyle, cycloalcoyle, aralcoyle, ou un reste d'aci- de carboxylique, substitués ou non. Elle se rapporte également à différents modes de préparation de ces produits, ainsi que de leurs sels d'aci- des minéraux ou organiques et leurs dérivés d'ammonium qua- ternaire. Les substances de la présente invention ne présen- tent qu'une faible activité antihistaminique mais possèdent une activité antiulcéreuse considérable. La préparation de ces produits est effectuée selon la présente invention, EMI5.1 - soit par l'action d'une 1-mono-/'-(o-R-benzhydryloxy)- éthyl7-pipérazine sur un halogénure de R', éventuellement en présence d'un accepteur d'acide halogénohydrique O-R-C6H4 EMI5.2 Cs HS,, CH--CH2CH2N(C4H8)NH + Hlg R' C6H5 - soit en faisant réagir un halogénure de 2-(o-R-benzhydrylo- xy)-éthyle sur une l-mono-R'-pipérazine EMI5.3 o¯R-C6H4 o-R-OcH4\ CH-0--CH2CH2Hlg +-HN(C4lÎ8)N-R' C 6 H 5/ - soit en mettant en réaction un halogénure de o-R-benzhy- EMI5.4 dryle et une 1-(2-hydroxyéthyl)-4-Rpipérazine EMI5.5 o-R"CsH4\ C6Hs/ CH H.g + HOCH2CH2N(C.H)N-R' éventuellement en présence d'un accepteur d'acide halogénohydrique. EMI5.6 - soit par réaction d'une l-(2-halogénoethyl)-4-H'-riperazi- EMI5.7 ne sur un o-t-nenznyarol 0-R-C H4", C6H5 H-dH + Hlg CH2CH2N(C4H8)N-RI <Desc/Clms Page number 6> soit en transformant une 1-mono-/2-(o-R-benzhydryloxy)- éthyl]-pipérazine au moyen d'un chlorure d'acide et en ré- duisant l'amide formée au moyen de l'hydrure de lithium- aluminium. EMI6.1 o-R-C 6 H4"" CH-0-CH 2CH 2-N- (C aH8 ) NH + X.-C OC 1 ------- CsHSi o-R-CaH4, 0H-0-0H20HgN (C4H8)N-CO-X LiA1H4 . CH-0-CH 2CH 2IJ (C a H 8 ) N-CO-X ----CsH5/ o-R-06H4, 'CH-O-CH2CH2N(C4Ha)N-CH2¯X C6 H 5/ Dans ce cas -CH2-X est égal à R' - soit encore en faisant réagir un aldhéhyde sur une l-mono-[2. (o-R-benzhydryloxy)-éthylJ-pipérazine et en réduisant le produit obtenu par l'hydrogène en présence de Ni de Raney. EMI6.2 o.R-CaH4, CH-O-CH2CH2N(C4HaH z 5 CH-O-CH2CH2N(C4H8)MH /H C.C6HS #### OH o.R¯C6H4 CH-O-OHzOHzN(C4Ha)N-O-OeHs . 1 H2 OeHs/ 1 Ni de Raney H o.R-CH4 CH.-0-CHzCH2N (C 4Ha ) N.-CH2.CBH5 eHs D'autre part, on peut concevoir le fixation de la chaîne R' sur la pipérazine en plusieurs stades. Ainsi, par exemple dans le cas où R' = CH2CH2OCH2CH2OH, on peut synthétiser d'abord le composé suivant o.R-C6H4, CH-O-CH2CH2N(C4H8)N-CH2CH2OH C6H5 et ensuite condenser ce produit avec la chlorhydrine du gly- col ou l'oxyde d'éthylène. De telles synthèses particulières sont évidemment comprises dans la présente invention. <Desc/Clms Page number 7> i EMI7.1 Exemple 1. l-/-(p-çhlorpbenzhydryloxyl)-ëthl7-4-/2-(2" hydroxy-éthoxy)-étBY.f7-pipérazine. EMI7.2 On chauffe pendant 15 heures à 100 C et avec agi- EMI7.3 tation mécanique un mélange de 0,1 mole de l¯mono-/2- (o-1 chlorobenzhydryloxy)-éthy!7-pipérazine de 0,11 mole de tri- éthylamine et de 0,1 mole de 2-(2--chloroéthoxy)éthanol dans 100 cm3 de toluène. Après réaction, on filtre le chlorhydrate de tri- éthylamine et on lave la solution toluénique à l',eau. On évapore le solvant et on rectifie le résidu sous vide. On obtient le produit de condensation désiré de point d'ébullition 230 C/0,1 mm Hg avec un rendement de 80%. Le dichlorhydrate correspondant est préparé en traitant une solution alcoolique de la base par un courant d'acide chlorhydrique sec et en ajoutant un excès d'éther anhydre. Point de fusion du dichlorhydrate: 150 C. EMI7.4 Exemple 2. 1-/-(O-Chlorobenzh dr loxy -p,th 17-4-isopropyl- pipérazine. EMI7.5 On.chauffe à reflux pendant 18 heures un mélange de 1 mole de 1-mono-isopropyl-pipérazine, de 1,1 mole de triéthylamine et de 1 mole d'éther-oxyde de 2-chloréthyle et de o-chlorobenzhydryle dans 600 cm3 de xylène. On filtre le chlorhydrate de triéthylamine et on lave la solution xylénique par une solution aqueuse de sou- de caustique, puis à l'eau. On chasse le solvant et on rectifie le résidu sous vide. Le produit de condensation dis- EMI7.6 tillant à 184-186OC/0,04 mm Hg est obtenu avec un rendement de 88%. <Desc/Clms Page number 8> Le dichlorhydrate correspondant est préparé en milieu alcoolique. Point de fusion: 203 C. EMI8.1 Exemple 3. 1-/2-(o-chlorobenzhdlo-.xy)-éthTl7-4-m-méth,yl- benzyl-pipérazine . EMI8.2 On chauffe pendant 3 heures, à 160 C et sous azo- te, un mélange de 0,1 mole de 1-m-méthylbenzyl-4-(2-hydro- xyéthyl)-pipérazine et de 0,1 mole de chlorure de Q-chloro- benzhydryle. Après refroidissement, on reprend la masse par du benzène et une solution aqueuse de soude caustique à 20%. On décante la solution benzénique puis on lave à l'eau et on la concentre. Le produit de condensation est rectifié sous vide poussé. Point d'.ébullition: 240 C/0,1 mm Hg. Rendement : 50%. Le dichlorhydrate correspondant est préparé en mi- lieu alcoolique. Point de fusion: 224-226 0. EMI8.3 La préparation de la 1-m-méthylbenzyl-4-(2-hydroxy éthyl)-pipérazine est décrite dans un article de H. MORREN et coll. /Ind. chim. Belge ,jy? (1954) ,1176-96/* Exemple 4. 1-l2-(o-chlorobenzhydryl4--xy)-éthyl7-4-/2-(pt. jiuty lben zy loxy ) - et hyl7-p ip ér a z ine . EMI8.4 Suivant le procédé décrit dans l'exemple 3 on fait réagir 0,1 mole de o-chlorobenzhydrol et 0,1 mole de 1-[2- (p-t.butylbenzyloxy)-éthyl7-4-(2-chloréthyl)-pipérazine. La <Desc/Clms Page number 9> préparation de ce produit est décrite dans Ind.chim.Belge, EMI9.1 JL9(1954),1176-96. Le produit de condensation est obtenu avec un ren- dement de 50%. Point d'ébullition 275 C/0,1 mm Hg. Le dichlorhydrate correspondant a été préparé dans un mélange alcool-éther. EMI9.2 Exemple 5. l¯/2-(o-chlorobenzhydryloxy)-éthyl/-4-acéty 1- pipérazine. EMI9.3 On prépare ce composé suivant le procédé décrit EMI9.4 dans l'exemple 1 à partir de 1-mono-,2-(o-chlorobenzhydryloxy)-éthyl7-pipérazine et de chlorure d'acétyle, en pré- sence de triéthylamine et en solution toluénique. Le temps de chauffage est de 1 heure. Le produit est obtenu, avec un rendement de 94%. EMI9.5 Point d'6ullition: 220 C/0,02 mm Hg. De même, à partir de l¯mono-Z2-(o¯chlorobenzhydry- loxy)-éthyl7-pipérazine et de chlorure de o-chlorobenzoyle on prépare la l-L2-(o-chlorobenzhydryloxy)-éthyl1-4-(o-chlo- robenzoyl)-pipérazine de point d'ébullition: 255 C/0,1 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate: 210-212 C. EMI9.6 Exemple 6. 1-2-(o-ehlorobenzhtdrj lox ).-éth 1%-4-éth, 1- pipérazine. EMI9.7 <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 On ajoute 0,1 mole de 1-±2-(o-chlorobenzhydryloxy)-éthy!7-4-acétyl-pipérazine préparée selon le procédé décrit dans l'exemple 5, à une suspension dans l'éther de 0,15 mole d'hydrure de lithium-aluminium et on chauffe à reflux pendant 18 heures sous un courant d'azote. On pro- cède ensuite à la décomposition du complexe formé par ad- dition prudente, sous refroidissement énergique, d'une so- lution saturéade sel de Seignette. Le produit de réaction est extrait à l'éther, sé- ché et rectifié sous vide poussé. EMI10.2 On obtient la 1--(o-chlorobenzhydryloxy)éthyl- 4-éthyl-pipérazine de point d'ébullition 178-18000/0,03 mm Hg avec un rendement de 88%. Point de fusion du dichlorhydrate: 186-188 C. EMI10.3 Exemple 7. 1-/-2-(o-chlorobenzhydryloxy)-éthylZ-4-méthVl pipérazine. EMI10.4 EMI10.5 u,i mole ae i-mono-/2-o-cniorobenzuydryloxy)- éthyl7-pipérazine est traité par une solution de 24 cm3 de formaldéhyde en solution aqueuse à 40% dans 100 cm3 d'al- cool éthylique et on hydrogène le tout en autoclave en pré- sence de nickel de Raney sous une pression de 50 kg d'hy- drogène pendant 3 heures à 60 C. On évapore l'alcool et le résidu est extrait au benzène. Par distillation, on obtient le dérivé méthylé EMI10.6 avec un rendement de 95%. Point d'ébullition 185-19000/0l mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate: 200 C. <Desc/Clms Page number 11> Exemple 8. Préparation de dérivés divers. Les produits dont les formules suivent ont été pré- parés selon les procédés décrits dans les exemples 1 à 4 ou 6: EMI11.1 EMI11.2 roint a,eouiizzion ne la c,ase- ziu-u/ ,j. mm ng. Point de fusion du dichlorhydrate: 200-203 C. EMI11.3 Point d'ébullition de la base : 188-190 C. EMI11.4 Point d'ébullition de la base: 230 C/0,1 mm Hg, Point.de fusion du dichlorhydrate: 150 C. EMI11.5 Point d'ébullition de la base: le produit se décompose. Point de fusion du dichlorhydrate: 147-150 C. EMI11.6 EMI11.7 Point d'ébullition de la base:235-240oC/0,05 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate: 230-233 C. <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 Point d'ébullition de la base: 230-232 C/0,01 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate: 214-215 C. EMI12.2 Point d'ébullition de la base: 230-235 C/0,1 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate: 210 C, EMI12.3 Foint d'ébullition de la base: 240-241 C/0,1 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate: 208-209 C. EMI12.4 Point d'ébullition de la base: 235 C/0,005 mm Hg. EMI12.5 Point d'ébullition de la base: 245-250 C/0,1 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate: 212-214 C. <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 Point d'ébullition de la base: 234-23600/0,01 mm Hg. EMI13.2 Point d'ébullition de la base: 175 C/0,002 mm Hg. EMI13.3 Point d'ébullition de la base: 2218-220 /0,01 mm Hg. EMI13.4 Point d'ébullition de la base: 224 C/0,015 mm Hg. Comme produits de départ on peut utiliser éventuellement: EMI13.5 - Ether-oxyde de 2chloréthle¯et d¯e ¯ o- qh lovope nz hydrjr 1 e . EMI13.6 Ce composé est obtenu avec un rendement de 90% en faisant réagir le 2-chloréthanol avec le chlorobenzhy- drol, en présence d'acide sulfurique, suivant le procédé <Desc/Clms Page number 14> décrit pour le dérivé analogue du benzhydrol dans Org. EMI14.1 Synth.B , Q-Cs 53) p. 11-12. Point d'ébullition: 143 0/0,1 mm Hg. - Ether-oxyde de 2¯ chloréthyle et de¯o-méthylbenzhydryle. EMI14.2 Même procède que ci-dessus mais a partir de o-me- thylbenzhydrol. Point d'ébullition: 137 C/0,04 mm Hg. EMI14.3 - 1-mono-/2-(o-chlorobenzhydryloxy)-é hà/-pi±érazine. EMI14.4 On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 3,5 moles de pipérazine anhydre, 1 mole d'éther-oxyde EMI14.5 de 2-chloréthyle et de o-chlorobonzhydryle, dans 100 cm3de xylène. On obtient, avec un rendement de 85%, le dérivépi- per3.zinj.queonosubstitué souhaité de point d'ébullition: 185 C/0,007 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate, préparé dans l'alcool: 105-107 C. EMI14.6 1=mono/2-- (o-méthylbenahydryloxy)-éthy-pipérazine. EMI14.7 Préparé selon la méthode décrite pour le dérivé chloré correspondante EMI14.8 Point d'ébullition: l6S-170oc/0,005 mm Hg. <Desc/Clms Page number 15> - 1-mono-cyclohexyl-pipérazine. EMI15.1 On chauffe à reflux pendant plusieurs heures une solu- tion xylénique de bromure de cyclohexyle avec un excès de pipérazine anhydre. Point d'ébullition : 129-131 C/12 mm Hg. Rendement : 30%. - 1-mono-(3-méthylcyclohexyl)-pipérazine. EMI15.2 Comme le précédent mais en utilisant le bromure de EMI15.3 3-m6thylcyclohaxyle. Point d'ébullition: 132-13400/11 mm Hg. 1-mono-(o-mélthylbenzyl)-pipérazine. EMI15.4 Comme le précédent en utilisant le bromure de o-méthyl-benzyle. Point d'ébullition: 88 C/0,1 mm Hg. - l-mono-(2,3-dihydroxypropyl)-pipérazine, EMI15.5 CH20H-CHOH-CH.-N (C4H8)NH Obtenue en ajoutant, à température inférieure à 300ce 1 mole d.'époxypropanol à une solution de 2 moles <Desc/Clms Page number 16> d'hexahydrate de pipérazine dans 750 cm3 d'eau. La masse est agitée pendant plusieurs heures à cette température et ensuite laissée au repos pendant 24 heures. On concentre sous vide et on rectifie le résidu. Le produit, de point d'ébullition 146 C/0,1 mm Hg, est obtenu avec un rendement de 40%. Point de fusion: 70 C.
Claims (1)
- R é s u m é.1 Dérivés nouveaux de la pipérazine de structure générale EMI17.1 où R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoyle ou alcoyloxy en position ortho; R'représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle, cycloalcoyle,araicoyle ou un reste d'acide carboxylique, substitué ou non.2 Sels d'acides minéraux ou organiques et dérivés d'ammo- nium quaternaire obtenus à partir des composés définis en 1 .3 Procédé de préparation des composés selon 1 , caractérisé EMI17.2 en ce que l'on fait réagir une l-mono-/2-(o-R'-benzhydryloxy)-éthy17pipérazine avec un halogénure de R' éven- tuellement en présence d'un accepteur d'acide halogène- hydrique.4 Procédé de préparation des composés selon 1 , caractérisé EMI17.3 en ce que l'on fait réagir une 1-rriono-RI-pipérazine avec un halogénure de 2-(o-R-benzhydryloxy)-éthyle. 5 Procédé de préparation des composés selon 1 , caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure de o-R-benzhy- EMI17.4 dryle avec une 1-(2-hydroxyéthyl)--R'--pipérazâ.ne, éven- tuellement en présence d'un accepteur.d'un acide halogé- nohydrique.6 Procédé de préparation des composés selon 1 , caractérisé en ce que l'on fait réagir une l-(2-halogénoéthyl)-4-R'- pipérazine avec un o-R-benzhydrol.7 Procédé de préparation des composés selon 1 , caractérisé EMI17.5 en ce que l'on fait réagir une l-mono-/2-(o¯R-benzhydry¯ Ioxy)-éthyl7¯pipér?azine avec un chlorure d'acide carboxy- lique et en ce que le composé intermédiaire obtenu est réduit au moyen de l'hydrure de lithium-aluminium. <Desc/Clms Page number 18> EMI18.18 Procédé de préparation des composés selon 1 , caractérisé EMI18.2 en ce que l'on fait réagir une l-mono-¯/2- (o-R-benzhydryl¯ Ioxy)-éthyl7-pipérazine .avec un aldéhyde et en ce que EMI18.3 le composé intermédiaire est réduit par l'hydrogène en présence de nickel de Raney.9 Procédé de préparation des composés selon 1 , caractérisé en ce que, dans le cas où R' représente le radical EMI18.4 -OH2CH2-0-CH2CH20H, on fait réagir une 1-/2-(o-R-benzhydryloxy)-6thy!7-4-(2-hydroxyéthyl)-pip--'razine avec la EMI18.5 chlorhydrine du glycol ou l'oxyde d'éthylène. 10 Procédé de préparation des composés selon 1 ,caractérisé EMI18.6 en ce que, dans le cas où R' représente le radical¯OC¯x on fait réagir une l-mono-/â-r (o-R¯benzhydryloxy)¯éthyl7- EMI18.7 pipérazine avec un chlorure d'acide.11 En tant que composés nouveaux: EMI18.8 - 1/2-(o-chlorobenzhydryloxy)-éthy¯1%¯4¯méthyl-pzpérazine, - 1¯/2-(o-chlorobenzhydryloxy}¯éthy¯1%¯-éthyl-pipérazine, - -l-L2-(0-chlorobenzhydryloxy)-éthY17-4-isopropyl-pipéra EMI18.9 zine, EMI18.10 - 1-/2y(o¯chlorobenzhydryloxy)-éthy¯l-4¯n-butyl-pipérazine, - l-L2-(0-chlorobenZhYdrYloxy)-éthy7-4-isobutYl-pipéra- EMI18.11 zine, EMI18.12 - l-/2-(o-chlorobenzhydryloxy)-éthyjL7'-4-(2-hydroxyéthyl)'- EMI18.13 pipérazine, EMI18.14 - 1-/¯(o-chlorobenzhydryloxy)-éthyl7-4¯/2-(2¯hydroxyé¯ thoxy)-éthy7-pipérazine, EMI18.15 - l-/2-(o-chlorobenzhydryloxy)-éthyl7-4-/2-(p-t.butylben- EMI18.16 zyloxy)¯éthy¯1%¯pipérazine, - 1-/2-(o-chlorobenzhydryloxy)éthyl-4-(2,3-dihydroxypro- EMI18.17 pyl)-pipérazine, EMI18.18 - l/2-(o-chlorobenzhydryloxy)-éthyl%4-cyclohexyl-pipé- EMI18.19 razine,EMI18.20 - 1-/-(o¯chlorobenzhydryloxy)-éthyl¯4-(3¯méthylcyclohe- xyD-pipërazine#- - 1-2-(o-chlorobenzhydryioxyl¯éthyl%¯4-benzyl¯pipérazine - l-/2-(o-chlorobenzhydryloxy)-éthyl7-4-(o-chlorobenzyl)- EMI18.21 pipérazine, EMI18.22 - -l-L2-(o-chlorobenzhydryloxy)-éthy17-4-(0-méthylbenzyl) EMI18.23 pipérazine, <Desc/Clms Page number 19> EMI19.1 - l-/2-(o-chlorobenzhydî?yloxy)-éthyl7-4-(m-méthylbenzyl)- EMI19.2 pipérazine, EMI19.3 - 1-/2- (o-chlorobenzhydryloxy)-éthyl7-4-(p¯t .butylbenzyl)- EMI19.4 pipérazine, EMI19.5 - )1-/2-(o-chlorobenzhydryloxy)-éthy17-4-(0-méthoxybenzyl- EMI19.6 pipérazine, EMI19.7 - l-/2-(o-Ghlor-obenzhydryloxy)-éthyl7"-acétyl-pipérazine, - 1-/-(o-chlorobonzhydryloxy)-éthylt-4-(o-chlorobenzoyl)- EMI19.8 pipérazine, EMI19.9 - l¯/2-(o-méthylbenzhydryloxy)éthy¯1%--4--isopropyl-pipérazine, - -1-2-(0-méthylbenzhydryloxy)-éthY17-4-(o-méthylbenzyl) EMI19.10 pipérazine, EMI19.11 1-/2- (o-naéthylbenzhydryloxy)-éthyl7-4>- (m-métîiylbenzyl)- EMI19.12 pipérazine, 12 En tant que produits nouveaux: - Ether-oxyde de 2-chloréthyle et de o-chlorobenzhydryle, - Ether-oxyde de 2-chloréthyle et de o-méthylbenzhydryle, EMI19.13 - 1-moncr¯/2--(o-chloobenzhydryloxy)--éthy¯1%-pzpérazine, - 1--mono-/2--(o-méthylbenzhydryloxy)--éthyl,,'--pipérazine EMI19.14 - 1-mono-(2,3-dihydroxypropyl)-pipérazine, - 1-mono-cyclohexylpipérazine, EMI19.15 - .-mono-(3-méthylcyclohexyl)--pipéraz,ne, - 1-mono- (o-méthylbenzyl) -pipérazine.
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3238209A (en) * | 1961-02-22 | 1966-03-01 | Yoshitomi Pharmaceutical | (phenyl-methylthio)ethyl-piperazines and related compounds |
DE1212091B (de) * | 1961-02-22 | 1966-03-10 | Yoshitomi Pharmaceutical | Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten |
FR2024775A1 (fr) * | 1968-09-21 | 1970-09-04 | Boehringer Mannheim Gmbh | |
US4874765A (en) * | 1986-04-22 | 1989-10-17 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar | 1,4-Disubstituted piperazines having dopaminergic activity |
JP2011144140A (ja) * | 2010-01-15 | 2011-07-28 | Tosoh Corp | N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)ピペラジンの製造方法 |
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- BE BE549420D patent/BE549420A/fr unknown
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3238209A (en) * | 1961-02-22 | 1966-03-01 | Yoshitomi Pharmaceutical | (phenyl-methylthio)ethyl-piperazines and related compounds |
DE1212091B (de) * | 1961-02-22 | 1966-03-10 | Yoshitomi Pharmaceutical | Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten |
FR2024775A1 (fr) * | 1968-09-21 | 1970-09-04 | Boehringer Mannheim Gmbh | |
US4874765A (en) * | 1986-04-22 | 1989-10-17 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar | 1,4-Disubstituted piperazines having dopaminergic activity |
JP2011144140A (ja) * | 2010-01-15 | 2011-07-28 | Tosoh Corp | N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)ピペラジンの製造方法 |
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