DE1212091B

DE1212091B - Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten

Info

Publication number: DE1212091B
Application number: DEY559A
Authority: DE
Inventors: Michio Nakanishi; Tomio Muro
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1961-02-22
Filing date: 1962-02-21
Publication date: 1966-03-10

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07d

Deutsche Kl.: 12p-6

Nummer: 1212091

Aktenzeichen: Y 559 IV d/12 ρ

Anmeldetag: 21. Februar 1962

Auslegetag: 10. März 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten

CH₉ — CH₉

CH- S — (CH₂)₂—N

N ■—

— (CH₂),, — R₃

(D

in der R₁ und R₂ gegebenenfalls durch Halogenatome substituierte Phenylreste, R₃ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierte Phenylgruppe und η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und von ihren Hydrochloriden.

Diese Verbindungen werden hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise ein Piperazinderivat der allgemeinen Formel

R₁ CH₂-CH₂

CH-S—(CH₂)₂—N NH

/
IX2 CH2 CH2

(Π)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R₃-(CH₂^-X

in der X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Basen mit Salszäure in ihre Hydrochloride überführt.

R₃ kann z. B. eine durch Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylreste substituierte Phenylgruppe und X ein Jod- oder Bromatom oder vorzugsweise ein Chloratom sein. In den Resten R₁ und R₂ sind die Halogenatome vorzugsweise Chloratome.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie Alkalihydroxyden und Alkalicarbonate^ unter Erhitzen und Rühren Anmelder:

Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.,

Osaka (Japan)

Vertreter:

Dr.-Ing. A. v. Kreisler, Dr.-Ing. K. Schönwald,

Dr.-Ing. Th. Meyer

und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. J. F. Fues,

Patentanwälte, Köln 1, Deichmannhaus

Als Erfinder benannt:

Michio Nakanishi,

Tomio Muro, Nakatsu, Oita (Japan)

Beanspruchte Priorität:

Japan vom 22. Februar 1961 (6367)

in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Benzol, Toluol und Xylol sowie deren Gemische.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise hergestellt werden, indem man Diarylmethylmercaptane mit N-(co-Halogenäthyl)-piperazinen oder Diarylmethyl-(c'j-halogenäthyl)-sulfide mit Piperazin umsetzt.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Piperazinderivate der allgemeinen Formel I sind gegen Ulzera wirksam und zur Prophylaxe und Therapie von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren geeignet. Das erfindungsgemäß erhältliche l-[2'-(o-Chlorphenyl-phenyl-methylmercapto)-äthxl]-4-(o-methylbenzyl)-piperazin-dihydrochlorid (B) wurde mit dem bekannten l-[2'-(o-Chlorbenzhydryloxy)-äthyl]-4-(o-methylbenzyl)-piperazin-dihydrochlorid (A) verglichen.

Die Prüfung der Verbindungen auf antiulzeröse Wirksamkeit wurde mit Ratten durchgeführt, die je etwa 120 g schwer waren. Das experimentelle Ulkus der Ratten wurde mittels der Shay-Methode (Gastro-

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enterol, 5 [1945], S. 43) oder durch Immobilisation (Arzneimittel-Forschung, 10 [1960], S.. 588) .erzeugt. Es wurden jeder Ratte täglich I mg/kg der Verbindung A bzw. B während drei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Beide Verbindungen wurden subcutan

gegeben, und die Anzahl und das Entwieklungsstadiurn der Geschwüre wurde im Vergleich mit Kontrollversuchen nach Verabreichung der Mittel beobachtet. Die Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen I 5 und II aufgeführt. .

Tabelle I · -

mittels der Shay-Methode hervorgerufenes Ulkus

Verbindungen	Anzahl der Tiere	Anzahl der Magengeschwüre Mittelwert (Streuung der Meßwerte)	Verminderung der Anzahl der Magengeschwüre (%)	Entwicklungs stadium der Magengeschwüre*) .Mittelwert (Streuung der Meßwerte)	Rückbildung der Magengeschwüre (7o)
Kontrollversuch A Kontrollversuch B	A 5 (S3 $2) B5 S A 5 (£3 O₂) B5 J A5 J B4 052 $2) A5 £ B 4 (J2 $2)	53,5 (15 bis 72) 30,4 (8 bis 42) 18,6 (3 bis 33) 20,2 (7 bis 34) 41,6 (21 bis 68) 20,0 (7 bis 31) 23,8 (0 bis 81) 15,5 (11 bis 21)	65,0 33,6 42,8 22,5	4,5 (3 bis 5)" 3,8 (2 bis 5) ' 3,2 (1 bis 5) 4,0 (1 bis 5) 4,2 (2 bis 6) 4,0 (3 bis 6) 2,0 (0 bis 4) 3,3 (2 bis 6)	29 — 5 53 17

Kennzahl

Entwicklungsstadium der Magengeschwüre

0 "

1: 2

3 4 5 6

kein Anzeichen von Ulzeration

merkliche Hyperämie

geringes Ulkus (< 0,5 mm Durchmesser)

mittelmäßig (0,5 bis 1 mm)

groß (1 bis 2 mm)

sehr groß (> 2 mm), jedoch keine Perforation

Perforation

Tabelle II
mittels der Immobilisationsmethode erzeugtes Ulkus

Verbindungen	Anzahl der Tiere	Anzahl der Magengeschwüre Mittelwert (Streuung der Meßwerte)	Verminderung der Anzahl der Magengeschwüre (°/o)	Entwicklungs stadium der Magengeschwüre*) Mittelwert (Streuung der Meßwerte)	Rückbildung der Magengeschwüre (°/o)
Kontrollversuch A Kontrollversuch B	5 5 ^: 5 5 -..'■- 5- '" - . .. . 5 5 5	24,6 (14 bis 35) 23,4 (14 bis 31) 15;4 (5 bis 24) .15,0 (Ibis 23) 20,6' (6 bis 42) 19,4. (10 bis 32) 13,8 (OMs 18) 12,2 (10 bis 15)	37,4 35,9 33,1 37,1	3,2 (2 bis 4) 3,8 (3 bis 4) 2,8 (1 bis 4) 3,0 (2 bis 5) 4,4 (2 bis 6) 3,σ (2 bis 4) 2,8 (Ibis4) 2,0 (2 bis 2)	12,5 21,1 36,4 33,3

Kennzahl

1 2 3 4

;5

7

Entwicklungsstadium der Magengeschwüie

kein Anzeichen von Ulzeration

merkliche Hyperämie

stellenweise Hämorrhagie:.-.:.

geringes Ulkus (< 0,5 mm Durchmesser)

mittelmäßig (0,5 bis 1 mm)

groß (1 bis 2 mm) -

sehr groß (> 2 mm), jedoch keine Perforation

Perforation ,, .. - .

Die LD₅₀ (bei intraperitonealer Verabfolgung an Mäuse nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode betrug 340 mg/kg (183,8 bis 629,0 mg/kg) für die Verbindung A und 850 mg/kg (607,2 bis 1190 mg/kg) für die Verbindung B.

Aus diesen Ergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung B einen besseren therapeutischen Index besitzt als die Verbindung A.

Beispiel 1

20 cm³ einer 5 °/_oigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung wurde zu einer Lösung von 5 g l-[2'-(Diphenylmethylmercaptoäthylj-piperazin in 20 cm³ Benzol gegeben. Das Gemisch wurde auf 40 bis 50° C erwärmt. Darauf wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 2,3 g o-Methylbenzylchlorid in 10 cm³ Benzol zugegeben. Nach erfolgter Zugabe wurde noch 20 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt und die Mischung dann 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde die Benzollösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der ölige Rückstand wurde mit 15cm³ 20%ig^er äthanolischer Salzsäure angesäuert. Man erhielt 5 g rohes l-[2'-(Diphenyl-methylmercaptoäthyl] - 4 - (o - methylbenzyl) - piperazin - dihydrochlorid, das bei 215 bis 22O⁰C schmolz. Nach Umkristallisation aus Methanol wurden plättchenförmige Kristalle erhalten, die einen Schmelzpunkt von 228 ⁰C (Zersetzung) hatten; Ausbeute: 76%; Siedepunkt der Base: 215 bis 218°C bei 0,05 mm Hg.

Elementaranalyse für C₂₇H₃₄N₂SCl₂ · V₃ H₂O: Berechnet ... C 65,04%, H 7,08%, N 5,62%; gefunden ... C 64,84%, H 7,26%, N 5,63%.

Beispiel 2

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wurden 5,56 g l-[2'-(o-Chlorphenyl-phenyl-methylmercapto)-äthyl]-piperazin mit 20 cm³ 5 %igar Natriumhydroxydlösung und 2,3 g o-Methylbenzylchlorid umgesetzt. Nach Behandlung des Reaktionsprodukts mit äthanolischer Salzsäure wurden als Rohprodukt 6 g 1-[2'-(o-Chlorphenyl-phenyl-methylmercapto)-äthyl]-4 - (o - methylbenzyl) - piperazin - dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 210⁰C erhalten. Das Rohprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei nadeiförmige Kristalle erhalten wurden, die einen Schmelzpunkt von 215 bis 217°C (Zersetzung) hatten; Ausbeute: 85%; Siedepunkt der Base: 230 bis 235°C bei 0,05 mm Hg.

Elementaranalyse für C₂₇H₃₃N₂SCl₃: Berechnet ... C 61,89%, H 6,348%, N 5,348%; gefunden ... C 61,54%, H 6,34 %, N 5,33 %. äthyl]-piperazin mit 20 cm³ einer 5 %ig^en Natriumhydroxydlösung und 2,3 g Äthyljodid umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde mit äthanolischer Salzsäure behandelt. Als Rohprodukt wurden 4,5 g l-[2'-(o-Chlorphenyl-phenyl-methylmercapto)-äthyl]-4-äthyl- piperazin-dihydrochlorid, das bei 22O⁰C schmolz, erhalten. Nach Umkristallisation aus einer Äthanol-Äther-Mischung betrug der Schmelzpunkt 23O⁰C (Zersetzung); Ausbeute: 86%; Siedepunkt der Base: bis 200⁰C bei 0,4 mm Hg.

Elementaranalyse für C₂₁H₃₃N₂SCl₃:

Berechnet ... C 56,30%, H 6,525%, N 6,256%;
gefunden ... C 55,90 %, H 6,34 %, N 6,47%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel

Rj CH a — Ctia

CH-S-(CHa)₂-N N-

R-2 GH₂ — OH2

55

Beispiel 3

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wurden 5 g 1 - [2' - (o - Chlorphenyl - phenyl - methylmercapto)-— (CH₂)?* — R₃ (D

in der R₁ und R₂ gegebenenfalls durch Halogenatome substituierte Phenylreste, R₃ ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierten Phenylrest und η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und von ihren Hydrochloriden, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Piperazinderivat der allgemeinen Formel

GH? — CHo

CH—S — (CH₂)₂—N

CH₂ — CH₂

(Π)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R3 — (CH₂)_n — X

in der X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Basen mit Salzsäure in ihre Hydrochloride überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Belgische Patentschrift Nr. 549 420;
Chemical Abstracts, 53 (1959), Spalte 2242 g.

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