DE2453083A1 - Substituierte thiazol-2-carbonsaeureamidderivate und ihre salze sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Substituierte thiazol-2-carbonsaeureamidderivate und ihre salze sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben

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DE2453083A1
DE2453083A1 DE19742453083 DE2453083A DE2453083A1 DE 2453083 A1 DE2453083 A1 DE 2453083A1 DE 19742453083 DE19742453083 DE 19742453083 DE 2453083 A DE2453083 A DE 2453083A DE 2453083 A1 DE2453083 A1 DE 2453083A1
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acid
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radical
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Lajos Dr Farkas
Endre Dr Kasztreiner
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Description

DR. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT
806"DAOHAU bei MQNGHEN
"OSTFACH 1163
AM HEIDEWEG 2
TELEPHON: DACHAU 43 71
Postscheckkonto München 1368 71 Bankkonto Nr. 90 637 bei der Kreis- und Stadtsparkasse Dachau-Indsradorf
P 751
Beschreibung
zur Patentanmeldung
EGYT GYdGYSZERVEGYESZETI GYiLR
Budapest, Ungarn
betreffend
Substituierte Thiazol-2-carbonsaureamidderivate und ihre Salze sowie ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung der-
selben
Die Erfindung betrifft neue substituierte Thiazol-2- -carbonsäureamidderivate einschließlich ihrer Salze, ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Mittel zur Hemmung der Magensekretion und gegen Magengeschwüre sowie als. entzündungshemmende Mittel, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
— 2 —
509821/1006
Es wurde nun festgestellt, daß substituierte Thiazol- -2-carbonsäureamidderivate, bei denen in der 2-Stellung des Thiazolringes eine Carbonsäureamidgruppe, gegebenenfalls über eine Methylenbrücke, hängt und in der ^--Stellung des Thiazolringes ein Phenyl- oder Pyridylrest ist sowie gegebenenfalls die 5-Stellung des Thiazolringes durch einen niederen Alkylrest substituiert ist, pharmazeutisch, vor allem in Bezug auf die Hemmung der Magensekretion und gegen Magengeschwüre sowie gegen Entzündungen, überlegene Verbindungen sind.
Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte Thiazol-2-carbonsäureamidderivate der allgemeinen Formel
"2 S
G = O
v5 Rz
509821/1086
Rx, für einen Phenyl- oder Pyridylrest steht,
Rp Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet,
m 0 oder 1 ist und
R^ und R4. unabhängig voneinander für Wasserstoff, niedere Alkylreste, Allylreste, Hydroxyalkylreste, Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Gliedern, ß-Dimethylaminoäthylreste, ß-Diäthylaminoäthylreste, Fur-2-ylmethylreste, Benzylreste, Phenylreste oder Reste der allgemeinen Formel
Cf "D T7**T"
I Il 6
Rc ο
in welchletzterer
R1- Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder einen Benzylrest bedeutet und
R^ einen Hydroxyrest, einen niederen Alkoxyrest oder eine Aminogruppe darstellt,
stehen . oder
R, und R^, zusammen mit dem Stickstoffatom der Säureamidgruppe, an welches sie gebunden sind,
509821/10 8 6
gesättigte heterocyclische Hinge der allgemeinen Formeln
)n
"beziehungsweise
-N Y · VIII ,
in welchletzteren
η eine Zahl von 4 bis 7 ist und
X Sauerstoff oder eine Gruppe der Formeln "^N-H, ^N- CH5, oder
N^ ^ bedeutet, darstellen,
sowie ihre Säureadditionssalze.
Es ist erfindungsgemäß bevorzugt, daß die niederen Alkylreste, für die R2 , E, , R^ und/oder R^ stehen kann
509821/1086
beziehungsweise können, 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweisen.
Weiterhin weisen die Hydroxyalkylreste, für die E, und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können, 1 bis 4-, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatome auf.
Ferner ist es bevorzugt, daß die Cycloalkylreste, für die E^ und/oder B^. stehen kann beziehungsweise können, Cyclopropyl-, Cyclopentyl- beziehungsweise Cyclohexylreste sind.
Der niedere Alkoxyrest, für den Eg stehen kann, weist vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome auf.
Es ist auch bevorzugt, daß η 5 his 7> insbesondere 5τ ist.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 beziehungsweise mehr der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen, enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen substituierten Thiazol-2-carbonsäureamidderivate der Formel I haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungen. Wie es durch Versuche an Eatten nachgewiesen wurde, zeigen sie eine bedeutende Hemmwirkung auf die Magensäureproduktion beziehungsweise -Sekretion und wirken außerdem auf verschiedene experimentell hervorgerufene Geschwüre stark hemmend. Einer ihrer wesentlichsten Vorteile gegenüber den in der Therapie bisher angewandten die Magensäureproduktion hemmenden Mitteln besteht darin, daß sie ihre Wirkung nicht über das ParaSympathikus- beziehungsweise Cholinergsystem ausüben.
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Da sie also nicht parasympathikuslähmend beziehungsweise parasympatholytisch wirken, bleiben die zahlreichen unerwünschten Nebenwirkungen der Atropinderivate (wie Mundtrockenheit, Pupillenerweiterung und Störungen des Akkomodationsvermögens) aus und eine Kontraindikation für die erfindungsgemäJßen Verbindungen liegt nicht vor.
Die Magensäuresekretion und die Hemmung von Shay-Geschwüren wurden nach der Methode von H. Shay und Mitarbeitern (Gastroenterology, 5 [194-5], 4-3), die Hemmung von auf Immobilisation und von auf Insulin zurückgehenden Geschwüren nach der Methode von Borsy und Mitarbeitern (Acta Pharm. Hung. 38 [19683, 151) und die pupillenerweiternde beziehungsweise mydriatische Wirkung, auf Grund welcher entschieden werden kann, ob die Verbindung eine aatachoünepgeWirkung .hat -oder nicht, nach der Methode von P. Pulewka (Arch. f. exp. Path, u. Pharm. 168 [1932], 307) bestimmt.
Die durch diese Untersuchungen erhaltenen kennzeichnenden pharmakologischen Daten sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Als Vergleichssubstanz diente Xanthen-9- -carbonsäure-(diäthylmethylammoniumäth-2-yl)-esterbromid {Diäthyl-(2-hydroxyäthyl)-methylammoniumbromid-xanthen-9- -carboxylat} [kethanthelin].
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Tabelle
OT CD CD OO
Untersuchte Hemmung der Hemmung von Geschwüren bei in bei Anticholinerge Wirkung Kfert nach Akute Toxizität peroral
Verbindung Magensäure Peroraler ED150-Wert Shay- mg/kg Insulin Pulewka LD50'
absonderung -Geschwüren bei geschwüren im Krumm— in :
Peroraler Immobilisa- darm be mg/kg -Wert
EDcO-Wert • >40 tionsgeschwüren 20 ziehungs Ln 860
in >40 15 weise mg/kg 640
mg/kg 35 25 28 Ileum >100 intra- 750
• >40 > 40 25 . in > 100 peri- 1 100
Verbindung Nr. 2
(Beispiel 2)		 45 >40 >40· > 40 >\- > 100 toneal 650
Verbindung Nr. 3
(Beispiel 2)		 40 > 40 >40 > 40 ■ >1 . >100 910
Verbindung Nr. 4
(Beispiel 2)		 >40 - >-. > 100 190
Verbindung Nr. 5
(Beispiel 2)		 40 - > 1 > 100 220
Verbindung Nr. 8
(Beispiel 2)		 >40 > 1 260 '
Verbindung Nr. 9
(Beispiel 2)		 >40 > 1 300
240
170
OO O OO
_ 8 Fortsetzung der Tabelle
Untersuchte Hemmung der Hemmung von Geschwüren bei in • >40 bei Anticholinerge Wirkung nach Akute Toxizität peroral
Verbindung Magensäure Peroraler ED^Q-Wert Shay- mg/kg Insulin EDcO-Wert Pulewka LD50-Wert
absonderung -Ge schwüren bei geschwüren im Krumm— in in
Peroraler Immobilisa- darm be mg/kg mg/kg
ED,-n-Wert >40 tionsgeschwüren 20,7 >40 ziehungs intra- >800
in weise peri-
mg/kg >40 _ >40 Ileum ' >100 toneal > 1' 500
in
Verbindung Nr. 13 40 >1 >100 300
(Beispiel 2)
Verbindung Nr. 17 >40 15,2 11,5 >i Λ 100 • 320
(Beispiel 4)
Xanthen-9-carbon- 17,0
säure-(diäthy1-
me thy lammoniumäth- 20 5.1Ο"5 76
»2-yl)-esterbromid
£MethanthelirTJ
Aus der obigen Tabelle 1 geht hervor, daß die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl bei intraperitonealer als auch bei peroraler Anwendung wesentlich geringer als die des als Vergleichssubstanz verwendeten Xanthen-9-carbonsäure- -(diäthylmethylammoniumäth-2-yl)-esterbromides ist. Bei manchen Verbindungen beträgt der Unterschied fast 1 Größenordnung zu Gunsten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Darüberhinaus sind die therapeutischen Indices der erfindungsgemäßen Verbindungen günstiger als oar der Vergleichssubstanz Xanthen-9-carbonsäure-(diäthylmethylammoniumäth-2- -yl)-e sterbromid.
Zusammenfassend ist festzustellen, daß die Vorteile der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den gegenwärtig in der Therapie angewandten sekretions- und geschwürhemmenden Substanzen im Fehlen der anticholinergen Wirkung, in den geringen Toxizitäten und in den überlegenen therapeutischen Indices bestehen.
Ein Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt außer der auf die Sekretion und Geschwüre ausgeübten Hemmwirkung noch bedeutende entzündungshemmende Eigenschaften. Hinsichtlich der entzündungshemmenden Wirkung ist es außerordentlich günstig, daß gleichzeitig· eine Hemmwirkung in Bezug auf Geschwüre besteht, da, wie es allgemein bekannt ist, die in der Pharmazie.bewährten und verwendeten entzündungshemmenden Mittel als Nebenwirkung Magengeschwüre veranlassen.
Die entzündungshemmende Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mittels des Oarraghenin-Versuches an Ratten untersucht (Methode nach Winter (Proc. Soc. Exp. Med., ITI! [1962], 544}). Den Ratten wurde 0,1 cm5 einer -fjS-igen Carragheninlösung in die Sohle der Hinterpfote injiziert und nach 3 Stunden wurde der Volumzuwachs der
" - 10 -
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- ίο -
Sohle gemessen. Die Verbindungen wurden in einer Dosis von 100 mg/kg peroral verabreicht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.
- 11 50982 1/1086
- 11 Tabelle Hemmwirkung der Verbindungen auf das Carraghenin-Ödem an Ratten
CD CD OO
Untersuchte
Verbindung		 Perorale Dosis
in
mg/kg		 Hemmwirkung
in
%
Verbindung Ur. 2
(Beispiel 2)		 100 64·
Verbindung Hr. 5
(Beispiel 3)		 100 19
CD CO CO
Als wirksamste Verbindung erwies sich das 4-(3'-Pyridyl)- -thiazol^-carbonsäure-N-methylamid (Verbindung Nr. 2), dessen entzündungshemmende Wirkung auch durch den Wattegranulom-Versuch untersucht wurde. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Hemmung in Bezug auf
: Ii
?4 mg/kg;
das Carraghenin-Ödem: Intraperitonealer ED,-Q-Wert
Hemmung in Bezug auf das Wattegranulom: Intraperitonealer ED,-Q-Wert «
■ 91 mg/kg.Tag (während einer 1-wöchigen Behandlung).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von üblichen Arzneimittelpräparaten, zum Beispiel Pillen, Tabletten, Pasten, Granulaten, Lösungen oder Emulsionen, vorliegen. Zu ihrer Herstellung können die in der Pharmazie üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffe mittels in der Pharmazie üblicher Verfahren verwendet werden. Die Tagesdosis der erfindungsgemäßen Verbindungen ist zweckmäßigerweise 10 bis 500 mg.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßeη Verbindungen der Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
a) Halogenketone der allgemeinen Formel
R C-C R9 II
Il I
OX
- 13 509821/1086
worin R,- und R2 wie oben festgelegt sind und X für Halogen steht, mit Monothiodicarbonsäurediamidderivaten der allgemeinen Formel
σ - jsr
Il
Χ3
III
worin R, , R* und m wie oben festgelegt sind, umgesetzt werden oder
b) substituierte Q}hiazol-2-earbonsäure- beziehungsweise Thiazol-2-ylessigsäurederivate der allgemeinen Formel '
'2'm G = O
IV ,
509 82 1/10 86
worin R/| , Ro urui m wie oben festgelegt sind und Z für Halogen, einen niederen Alkoxyrest oder eine Azidogruppe steht, mit Aminen beziehungsweise Ammoniak der allgemeinen Formel
H-N
worin R, und R^ wie oben festgelegt sind, umgesetzt werden,
worauf gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die erhaltenen Basen der Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren in Säureadditionssalze überführt werden beziehungsweise die erhaltenen Säureadditionssalze der Basen der Formel I durch Umsetzen mit basischen Substanzen in die freien Basen der Formel I oder durch Umsetzen mit anderen Säuren in andere Säureadditionssalze überführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßigerweise in Gegenwart von inerten Lösungs- beziehungsweise Verdünnungsmitteln durchgeführt. Als Lösungs- beziehungsweise Verdünnungsmittel können beispielsweise Wasser, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanole oder Butanole, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder Äther beziehungsweise ätherartige Verbindungen, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Di-n-butyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Äthylenglykoldimethyläther, beziehungsweise Gemische derselben verwendet werden. Bei der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann auch der eine Reaktionsteilnehmer, das Amin, als Lösungs- beziehungsweise Verdünnungsmittel dienen.
- 15 509821/1086
Die Umsetzung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zweckmäßigerweise "bei einer Temperatur von O0C bis zum Siedepunkt des Lösungs- "beziehungsweise Verdünnungsmittels durchgeführt φ
Die erfindungsgemäßen Thiazol-^-carbonsäure- "beziehungsweise (Thiazol-2-yl-essigsäureamide der Formel I fallen je nach der Art des. Substituenten R. und den Reaktionsbedingungen als Basen oder als Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren ani Die erhaltenen Basen beziehungsweise Salze können aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise abgetrennt werden. Sie können ohne weitere Umsetzung angewandt werden.
Wenn aus einem Säureadditionssalz einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I die entsprechende Base hergestellt werden· soll, kann so vorgegangen werden, daß das Salz in Wasser gelöst, die wäßrige Lösung alkalisch gemacht und die Amidbase in an sich bekannter Weise isoliert wird. Als basische Substanzen können dabei die Alkali- und Erdalkalihydroxyde, -carbonate und -bicarbonate sowie ferner Lösungen von Ammoniak in Wasser oder organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Alkoholen, verwendet werden.
Wenn das Endprodukt in Form eines Salzes hergestellt werden soll, dann kann die Amidbase in an sich bekannter Weise mit der entsprechenden Säure zum gewünschten Salz umgesetzt werden.
Als Säureadditionssalze kommen solche mit anorganischen Säuren, in erster Linie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und solche mit organischen Säuren, vor allem Maleinsäure, Fumarsäure und D-Weinsäure, in Betracht.
- 16 509821/108 6
Die Erfindung wird an Hand der folgenden, nicht-"als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel Λ ' -■ >
4-(3'-Pyridyl)-thiazol-2-carbonsäureamid (Verbindung Kr. 1)
Es wurden 8,5 g 4-(3'--Pyridyl)-thiazol-2-carbonsäure-
äthylester unter Rühren beziehungsweise Schütteln zu einem
•5 3
Gemisch aus 25 cnr Methanol und 25 cnr einer wäßrigen
Ammoniaklösung zugegeben. Es wurde eine dunkelgelbe Lösung, aus der sich bald gelbweiße Kristalle abschieden, erhalten. Diese wurden abgetrennt und bei 600C getrocknet. So wurden 7»1 g (95% der Theorie) 4-(3l-Pyridyl)-thiazol-2-carbonsäureamidi das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Isopropanol einen Schmelzpunkt von 247 bis 2500C hatte, erhalten.
Beispiel 2
4-(3'-Pyridyl)-thiazol-2-carbonsäure-N-(methyl)-amid
(Verbindung Nr. 2)
Es wurden 7»05 g 4-(3'-Pyridyl)-thiazol-2-carbonsäureäthylester in 25 car Methanol gelöst und zu 25 omy einer 17%-igen methanolischen Methylaminlösung zugegeben. Die Lösung wurde gut verschlossen 4 Tage lang bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abgetrennt und durch Einengen der Mutterlauge wurde eine weitere Fraktion gewonnen. So wurden 3»7 S (56% der Theorie)
- 17 509821/1086
- Λ7' -.
4~(3' -Pyridyl)-thiazol^-carbonsäure-N-Cmethyl)-amid, das nach dem Umkristallisieren.aus Methanol einen Schmelzpunkt von 154· "bis 1560C hatte, erhalten.
Bei Verwendung von Xthylamin,■Isopropylamin, n-Butylamin, Allylamin, Cyclopropylamin, ß-Dimethylaminoäthylamin, . , ß-Diäthylaminoäthylamin, ß-Hydroxyäthylamin, Furfur-2-ylamin (Pur-2-ylmethylamin), Benzylamin, Cyclopentylamin, Morpholin beziehungsweise Piperidin als Amin wurden in der vorstehend "beschriebenen Weise die in der folgenden Tabelle 3 zusammengestellten Verbindungen erhalten.
- 18 -
5 098217 1 086
- 18 Tabelle
Ver
Nr.		 bindung
Bezeichnung		 Schmelzpunkt
in
0C		 Ausbeute
in
%
3 4-(3'-Pyridyl)-tliiazol-2-carbonsäure-
-N-(äthyl)-amidhydrochlorid		 170 bis 176 67
4 4-(3'-Pyridyl)-thiazol-2-carbonsäure-
-N-(isopropyl)-amidhydrochlorid		 183 Ms 186 80
5 4— (3'-Pyridyl)-thiazol-2-carbonsäure-
-N-(n-butyl)-amidhydrochlorid		 146 bis 152 64
6 4— (3'-Pyridyl)-thiazol-2-carbonsäure-
-N-(allyl)-amid		 97 bis 98 86
7 4~(3t-Pyridyl)-thiazol-2-carbonsäure-
-N-(cyc1opropy1)-amid		 128 bis 131 80
8 4-(3'-Pyridyl)-thiazol-2-carbonsäure-
-N-(ß-dimethylaminoäthyl)-amiddihydro-
chlorid		 200 bis 204 63
Ol CD OJ
Fortsetzung der Tabelle
Verb
Ur.		 indung
Bezeichnung		 Schmelzpunkt
in
■ ■ ■ ■ °c :■ ■ :: ;; 		Ausbeute ;
;■ ' in ■ ■ ;
■■'■"■ % ; ■;' ■■'■ 1I
9 4-(3' -Pyridyl)-thiazol-2-carbonsäure-
-N-(ß-diäthylaminoäthyl)-amiddihydro-
chlorid		 209 "bis 216
10 4- ( 3' -pyridyl) -thiazöl^-carbonsäur e-
-N-(ß-hydroxyäthy1)-amid		 132 bis 134 84
11 4-(3''-Pyridyl)-thiazol-2-carbonsäure-
-N-(I'ur-2' -ylmethyl)-amid		 98 bis 100 53
12 4-(3' -Pyridyl)-thiazol-2-carl)onsäure-
-N-(benzyl)-amid		 103 bis 105 55
13 4-(3' -Pyridyl)-thiazol-2-carTDonsäure-
-N-(eyeIopentyl)-amid		 124 bis 126 48
cn co ο
- 20 -
Fortsetzung der Tabelle 3
on
ο
co
Vert
Nr.		 iindung
Bezeichnung		 Schmelzpunkt
in
0O		 Ausbeute
in
%
14 IT-14-(3' -Pyridyl )-thiazol-2~carbony I]-
-morpholin		 144 bis 146 84
15 Ü_[4_.(3 · -Pyridyl)-thiazol-2-carbonyl] -
-piperidin		 94 bis 96 73
OJ O CX) CaJ
2453G83
Beispiel 3
4-(4'-Pyridyl)-thia zo1-2-earbons äure-N-(cyclopropyl)-amid-
hydrochlorid
(Verbindung Nr. 16)
Es wurden 6,63 g 4-(4l-Pyridyl)-thiazol-2-carbonsäure-
7.
äthylesterhydrobromid in 50 cnr Methanol suspendiert und der Suspension wurden 5 cnr Oyclopropylamin zugesetzt. Die erhaltene rote Lösung wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Anschließend wurden der Aminüberschuß und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
7.
abgedampft. Der Rückstand wurde in 20 cur Isopropanol aufgenommen und der pH-Wert wurde mit salzsaurem Isopropanol auf eingestellt. Das Salz wurde in bekannter Weise abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert. So wurden 2,41 g (73»7% der Theorie) 4-(4'-Pyridyl)-thiazol-2-carbonsäure-N-(cyclopropyl)- -amidhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 269 bis 2720C erhalten.
Beispiel 4
4·- (3' -Pyridyl)-thiazol-2-ylacetamid (Verbindung Nr. 17)
Es wurden zu einem Gemisch aus 20 cnr einer 25%-igen wäßrigen Ammoniaklösung und 12 cnr Methanol unter Rühren beziehungsweise Schütteln und Eiskühlung 11,6 g 4-(3'-Pyridyl)- -thiazol-2-ylessigsäureäthylesterhydrobromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6.Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann über Nacht in einem Kühlschrank gehalten. Am nächsten Tag wurden 5»2 g
- 22 509821/1086
(68% der Theorie) 4-(3'-Pyridyl)-thiazol-2-ylacetamid isoliert. Das aus Aceton umkristallisierte Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 170 "bis 1720C.
Beispiel 5
4_(31-pyridyl)-thiazο1-2-ylessigsäure-N- -(cyc1opropyl)-amidhydrοchiorid
(Verbindung Nr. 18)
Es wurden 9t5 g 4-(3*-Pyridyl)-th iazol-2-ylessigsäuremethylesterhydrobromid in 30 cnr Methanol 48 Stunden lang bei Zimmertemperatur mit 9 cnr Cyclopropylamin umgesetzt. Dann wurden das Lösungsmittel und der Aminüberschuß unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und das ausgeschiedene ölartige Produkt wurde mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Ghloroformphase wurde getrocknet, das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Isopropanol aufgenommen. Die Lösung wurde mit salzsaürem Isopropanol behandelt und auf diese Weise wurde das Salz gebildet. So wurden 5» 14- S (57»9% der Theorie) 4-(3'-Pyridyl)-thiazol-2-ylessigsäure-N-(cyclopropyl)-amidhydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 198 bis 2010C hatte, erhalten.
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Beispiel 6
4- ( 3' -Pyridyl) -thiazol-2-ylessigsäure-lT-(aLlyl) -amid (Verbindung Nr. 19)
Es wurde wie im Beispiel 5 "beschrieben gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß als Amin Allylamin verwendet und das !Produkt nicht zum Salz umgesetzt wurde. Ausbeute: 5 »β? S (75,4% der Theorie)■ 4-(3·-Pyridyl)-thiazol-2-ylessigsäure- -N-(allyl)-amid mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 1060G.
Beispiel 7
4-Phenyl-5-me thylthiazol-2-ylace tamid (Verbindung Nr. 20)
Es wurden 6,9 g 4-Phenyl~5~2iethylthiazol-2-'ylessigsäuremethyiesterhydrobromid 48 Stunden lang bei Zimmertemperatur mit einem Gemisch aus 30 cur Methanol und 10 cnr einer 25%-igen wäßrigen Ammoniaklösung umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle geklärt und zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert. So wurden 2,67 S (57i5% äesr Theorie) 4-Phenyl-5-methylthiazol- -2-ylacetamid mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 1160G erhalten.
- 24 -
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Beispiel 8
4-(2'-Pyridyl)-thiazol-2-ylessigsäure-N-(cyclopropyl)-amid
(Verbindung Nr. 21)
Es wurden 7,05 g 4-(2'-Pyridyl)-thiazol-2-ylessigsäuremethylesterhydrobromid in 30 cnr Methanol 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur mit 5 cnr Cyclopropylamin umgesetzt. Das Lösungsmittel und der Aminüberschuß wurden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Äther umkristallisiert. So wurden 1t46 g (24,5% der Theorie) 4-(2'-Pyridyl)-thiazol-2-ylessigsäure~N-(cyclopropyl)-amid mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 1450C erhalten.
Patentansprüche
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Claims (8)

Patentansprüche
1.) Substituierte Thiazol-2-carbonsäureamidderivate der allgemeinen Formel
C = O
worin
für einen Phenyl- oder Pyridylrest steht,
Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet,
m O oder 1 ist
und
- 26 -
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I-, und R^ unabhängig voneinander für Wasserstoff, niedere Alkylreste, Allylreste, Hydroxyalkylreste, Oycloalkylreste mit 3 bis 6 Gliedern, ß-Dimethylaminoäthylreste, ß-Diäthylaminoäthylreste, Fur-2-ylmethylreste, Benzylreste, Phenylreste oder Reste der allgemeinen Formel
H
- C - C - R6 VI ,
in welchletzterer
Rc Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder einen Benzylrest bedeutet und
Rg einen Hydroxyrest, einen niederen Alkoxyrest oder eine Aminogruppe darstellt,
stehen oder
und R^, zusammen mit dem Stickstoffatom der Säureamidgruppe, an welches sie gebunden sind, gesättigte heterocyclische Ringe der allgemeinen Formeln
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- N (CEU).. VII
beziehungsweise
-N Y VIII ,
in welchletzteren
η eine Zahl von 4- bis 7 ist und
Y Sauerstoff oder eine Gruppe der
"""""N - CHx oder
bedeutet, darstellen,
sowie ihre Säureadditionssalze.
2«) Thiazol-2-earbonsäureamidderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die niederen Alkylreste,■
für die Ep » R5 ' ^4 UB-ä/oder E,- stehen kann beziehungsweise können, 1 oder
2 Kohlenstoffatome aufweisen.
- 28 -
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3.) Thiazol-2-carbonsäureamidderivate nach. Anspruch. 1
oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxyalkylreste, für die R, und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können, 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoff atome aufweisen.
4·.) Thiazol-2-carbonsäureamidderivate nach Anspruch 1
bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Cycloalkylreste, für die R, und/oder R2, stehen kann beziehungsweise können, Cyclopropyl-, Cyclopentyl- beziehungsweise Cyclohexylreste sind.
5.) Thiazol-2-carbonsäureamidderivate nach Anspruch 1 bis 4-, dadurch gekennzeichnet, daß der niedere Alkoxyrest, für den Rg stehen kann, 1 oder 2 Kohlenstoff atome aufweist.
6.) Thiazol-2-carbonsäureamidderivate nach Anspruch 1
oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß η 5 bis 7> insbesondere 5» ist.
7.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
8.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Halogenketone der allgemeinen Formel
R,, G-G R0 II ,
Il I
0 X
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worin R^ und Rp wie im Anspruch 1 oder 2 festgelegt sind und X für Halogen steht, mit Monothiodicarbonsäurediamidderivaten der allgemeinen Formel
I5X, - C (-C-] C - N
s ο
III ,
worin R^ , R^. und m wie in den Ansprüchen 1 bis festgelegt sind, umsetzt . oder
b) substituierte Thiazol-2-carbonsäure- beziehungsweise Thiazol-2-ylessigsäurederivate der allgemeinen Formel
V"
IV ,
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worin R^ , Sp und m wie im Anspruch. 1 oder 2 festgelegt sind und Z für ilalogen, einen niederen Alkoxyrest oder eine Azidogruppe steht, mit Aminen beziehungsweise Ammoniak der allgemeinen Formel
H-N V
worin R, und R1. wie in den Ansprüchen 1 bis 6 festgelegt sind, umsetzt,
worauf man gegebenenfalls in an sich bekannter V/eise die erhaltenen Basen der Formel I mit anorganischen oder organischen .Säuren in Säureadditionssalze überführt beziehungsweise die erhaltenen Säureadditionssalze der Basen der Formel I durch Umsetzen mit basischen Substanzen in die freien Basen der Formel I oder durch Umsetzen mit anderen Säuren in andere Säureadditionssalze überführt.
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