DE2530894A1 - Chinanzolinderivate - Google Patents
ChinanzolinderivateInfo
- Publication number
- DE2530894A1 DE2530894A1 DE19752530894 DE2530894A DE2530894A1 DE 2530894 A1 DE2530894 A1 DE 2530894A1 DE 19752530894 DE19752530894 DE 19752530894 DE 2530894 A DE2530894 A DE 2530894A DE 2530894 A1 DE2530894 A1 DE 2530894A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- radical
- lower alkyl
- compound according
- alkyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 84
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 39
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 10
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical class [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical class [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical class S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 claims 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 73
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 10
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- PHPSLBMIXITAGH-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperidin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N1CCC(N)CC1 PHPSLBMIXITAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 7
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 3
- FYMQPWWNOCENRN-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 FYMQPWWNOCENRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 3
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- IZWQYPFXJMTLHZ-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;hydroxide Chemical compound O.C1CCNCC1 IZWQYPFXJMTLHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HSNFGCCSNYIPRR-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperidin-4-yl]-1-methyl-3-propylurea Chemical compound C1CC(N(C)C(=O)NCCC)CCN1C1=NC=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 HSNFGCCSNYIPRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanate group Chemical group [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- TVWATMRQKCTKAU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O TVWATMRQKCTKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POBDBYGSGKMZPH-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(C)C)C(=O)ON1C(=O)CCC1=O POBDBYGSGKMZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical compound C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCNCC1 KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOYBJPNBFNGLRY-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-N-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCC1NCC1=CC=CC=N1 SOYBJPNBFNGLRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIYXGXFZZLJSV-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-methylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(NC)CCN1C1=NC=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 SZIYXGXFZZLJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKYFWKZYIZCLOH-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperidin-4-ol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N1CCC(O)CC1 CKYFWKZYIZCLOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZHWXCGXKMISHV-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperidin-4-one Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N1CCC(=O)CC1 PZHWXCGXKMISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQPTYTXPUASFIN-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)pyrrolidin-3-ol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N1CCC(O)C1 UQPTYTXPUASFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPZHDDGPHQRMEJ-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-[1-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperidin-4-yl]urea Chemical compound C1CC(NC(=O)NCCCC)CCN1C1=NC=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 CPZHDDGPHQRMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSAFKRSMGOSHRK-UHFFFAOYSA-N 1-diethoxyphosphorylpropan-2-one Chemical compound CCOP(=O)(CC(C)=O)OCC RSAFKRSMGOSHRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOCMPGVMJXIMS-UHFFFAOYSA-N 1-quinazolin-4-ylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1C1=NC=NC2=CC=CC=C12 WTOCMPGVMJXIMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZZPLJJYVMWODK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-piperidin-4-ylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C(=O)NC1CCNCC1 DZZPLJJYVMWODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXBJJJRDAVIDNL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N1CCC(CC(O)=O)=CC1 AXBJJJRDAVIDNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHVVSKCXWMEDRW-UHFFFAOYSA-N 3-isocyanatopyridine Chemical compound O=C=NC1=CC=CN=C1 SHVVSKCXWMEDRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinazoline Chemical class C1=CC=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIMMTIWARBDYNN-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylquinazoline Chemical compound C1CCCCN1C1=NC=NC2=CC=CC=C12 VIMMTIWARBDYNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- QVXQREGOOZSVJI-UHFFFAOYSA-N CCCCCNC(=O)NC1CCN(CC1)C2=NC=NC3=CC(=C(C=C32)OC)OC Chemical compound CCCCCNC(=O)NC1CCN(CC1)C2=NC=NC3=CC(=C(C=C32)OC)OC QVXQREGOOZSVJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- RFEMCZOSGHYUKT-UHFFFAOYSA-N Cl.C(CCC)NC(NC1CCNCC1)=O Chemical compound Cl.C(CCC)NC(NC1CCNCC1)=O RFEMCZOSGHYUKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 1
- 241000134884 Ericales Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 1
- AHOBKPOOALVJBQ-UHFFFAOYSA-N [1-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperidin-4-yl] n-pyridin-3-ylcarbamate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCC1OC(=O)NC1=CC=CN=C1 AHOBKPOOALVJBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- IOBZQNIZTIZHJY-UHFFFAOYSA-N ethyl N-[1-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperidin-4-yl]-N-ethylcarbamate Chemical compound C1CC(N(CC)C(=O)OCC)CCN1C1=NC=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 IOBZQNIZTIZHJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HHRBQYHEQBIGQW-UHFFFAOYSA-N n-[1-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperidin-4-yl]butanamide Chemical compound C1CC(NC(=O)CCC)CCN1C1=NC=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 HHRBQYHEQBIGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002674 obstructive nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical compound O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- LHEVGABTVFRLJG-UHFFFAOYSA-N propyl n-[1-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1CC(NC(=O)OCCC)CCN1C1=NC=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 LHEVGABTVFRLJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Chinanz ο1inderivate
Die Erfindung betrifft therapeutische Mittel, welche neue Derivate von Chinazolin sind, und insbesondere betrifft sie
solche Derivate, welche eine substituierte, heterocyclische Gruppe in der 4—Stellung besitzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Herzstimulantien,
wovon eine bevorzugte Klasse selektiv die Kraft der myocardialen Kontraktion erhöht, ohne daß nennenswerte Steigerungen der
Herzschlaggeschwindigkeit erzeugt werden. Die Verbindungen sind bei der heilenden oder prophylaktischen Behandlung von
Herzkrankheiten brauchbar, z. B. bei Herzversagen durch Blutandrang, Angina Pectoris, Herzarrhythmien und akutem Herzversagen.
Die erfindungsgemäßen, neuen Chinazolinverbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel:
fcnnaoö /1 1~/ **
ORIGINAL INSPECTED
15 3 G 8 9 U
(ι)
(i) R ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alky 1-
gruppe ist; (R )n 1 bis 3 wahlweise Substituen-
ten darstellt, wobei jeder Rest R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Niederalkoxygruppe
ist, und η 1 bis 3 bedeutet, oder zwei der
2
Einheiten R eine in benachbarten Stellungen des Ringes A gebundene Methylendioxy- oder Äthyl en-
Einheiten R eine in benachbarten Stellungen des Ringes A gebundene Methylendioxy- oder Äthyl en-
dioxygruppe bilden;
(ii) X den Rest -(CH2) -,worin ρ = 1 bis 3 ist, -CH=CH-
(ii) X den Rest -(CH2) -,worin ρ = 1 bis 3 ist, -CH=CH-
oder -CH2-CH=CH- bedeutet;
(iii) Y in der 3- oder 4-Stellung des Ringes C gebunden
(iii) Y in der 3- oder 4-Stellung des Ringes C gebunden
ist und entweder darstellt:
eine Gruppe der Formel -Z-COR^, Λ
worin Z
-CH0- oder -N-2 *
ist
R^ ein niederer Alkylrest ,der gegebenenfalls durch
einen Aminorest (wie im folgenden noch definiert), Hydroxyrest, niederen Alkoxyrest, Arylrest oder
Heteroarylrest substituiert sein kann; ein niederer Alkenyl- oder niederer Alkinyl-methylrest; ein
niederer Alkoxyrest, der gegebenenfalls durch einen Aminorest (wie im folgenden noch näher
definiert), einen Arylrest, einen Heteroarylrest, einen niederen Alkoxyrest oder einen Hydroxyrest
509886/1U3
substituiert sein kann; ein Arylrest; ein Aryloxy-
rest; oder ein Heteroarylrest ist;
4.
und R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl-
und R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl-
rest, der gegebenenfalls durch einen Aminorest (wie im folgenden noch definiert), einen niederen
Alkoxyrest, einen Hydroxyrest, einen Carbäthoxyrest, einen Arylrest oder einen Heteroarylrest
substituiert sein kann; ein niederer'Alkenyl- oder niederer Alkinyl-methylrest, ein Arylrest oder
ein Heteroarylrest ist;
(b) eine Gruppe der 3?ormel
worin R^ ein Rest mit"der für S? zuvor gegebenen
Definition oder ein Rest der Formel:
7
ist, in welchem R' ein Wasserstoffatom oder ein
ist, in welchem R' ein Wasserstoffatom oder ein
niederer Alkylrest ist und R ein Rest mit der
für R zuvor gegebenen Definition ist, oder worin
6 7
R und R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an
welches sie gebunden sind, einen gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Ring bilden;
(c) eine Gruppe der Formel
R7 ^-R7
-Z2-C0-N\ r oder -Z2-CS-NCL <-
XV. ^ Xl
ο λ 6 7
worin Z=Z oder -0- ist und R und R' die zu
vor angegebene Bedeutung besitzen, vorausgesetzt,
ρ h. Π
daß wenn Z = -N- , ist R und Rf zusammen den
509886/1U3
Rest -(CH2)2-, -(CH2),- oder eine ortho-Phenylengruppe
darstellen können;
und · (iv) R. ein Wasserstoff atom oder ein niederer Alkylrest
ist, der an dasselbe Kohlenstoffatom wie Y gebunden ist; mit der Maßgabe, daß wenn X = -CH=CH-
oder -CH2CH=CH- ist, R fehlt und Y = -CH2COR5,
-CH0CO N(R6XR7) oder -CH0CS N(R6)(R7), worin R5,
6 7
R und R' die zuvor angegebene Definition besitzen,
R und R' die zuvor angegebene Definition besitzen,
darstellt, Y an ein ungesättigtes Ringkohlenstoffatom gebunden ist;
sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck "niederer", der sich auf einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Alkoxyrest bezieht,
bedeutet, daß eine solche Gruppe bis zu 6 Kohlenstoff atome und vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, und daß solche
Gruppen geradkettig oder - falls möglich - verzweigtkettig sind.
Die in der Beschreibung verwendeten Ausdrücke "Aryl" und "Heteroaryl"
umfassen nicht-substituierte Aryl- und Heteroarylgruppen und durch niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-, Halogenoder
Acetamidogruppen substituierte Aryl- und Heteroarylgruppen.
Unter dem in der Beschreibung verwendeten Ausdruck "Amino" ist eine Gruppe der folgenden Formel zu verstehen:
worin R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest
bedeutet, R7 Wasserstoff, ein niederer Alkylrest
oder ein durch Niederalkyl substituierter Aryl-
8 Q rest ist, oder R und R7 zusammen mit dem
509886/1 U3
Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen
Rest bilden, z. B. den Piperidinorest.
Unter dem in der Beschreibung verwendeten Ausdruck "Halogen" ist Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche eine oder mehrere,
asymmetrische Zentren enthalten, existieren als ein oder mehrere Paare von Enantiomeren, und solche Paare oder individuellen
Isomeren können durch physikalische Methoden spaltbar sein, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatografie
der freien Basen oder geeigneter Salze. Die Erfindung umfaßt die gespaltenen Paare wie auch Mischungen hiervon, und zwar als
racemische Mischungen oder als die gespaltenen, optisch aktiven D- und L-isomeren Formen.
Die pharmazeutisch annehmbaren Saureadditionssalze der erfindungsgemäßen
Verbindungen sind solche, die mit Säuren gebildet wurden, welche nicht toxische Saureadditionssalze mit pharmazeutisch
annehmbaren Anionen bilden, z. B. die Hydrochiorid-,
Hydrobromid-, Hydrojodid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphatoder
sauren Phosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Oxalat-, Lactat-, Tartrat-, Zitrat-, Gluconat-, Saccharat- und p-Toluolsulfonatsalze.
Es sei darauf hingewiesen, daß Verbindungen der Formel (I), in denen der Ring C ungesättigt ist, in den im folgenden angegebenen
tautomeren Formen existieren können:
HC Ring C CH0 CH Rinn
C / ^C/
CH_^ CH
509886/1143
Die herz stimulierende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
wird durch ihre Wirksamkeit bei einem oder mehreren der folgenden Tests gezeigt:
(a) Erhöhung der Kontraktionskraft an der isolierten, spontan schlagenden Doppelatriumpräparation von Meerschweinchen;
(b) Erhöhung der myocardialen Kontraktilität (linksventrikular
am anaes"khisierten Hund mit einem implantier
t max
ten linksventrikularen Katheter;
ten linksventrikularen Katheter;
(c) Erhöhung der myocardialen Kontraktilität am Hund im Zustand des Bewußtseins mittels eines linksventrikular implantierten
Übermittlers (Transducers). - '
Bei dem Test (a) werden die positiven inotropen und chronotropen Ansprechwerte der Vorhöfe gegenüber der Testverbindung bei
mehreren Dosiswerten gemessen und mit den Ansprechwerten verglichen, welche durch Isoprenalin erreicht werden. Der
Vergleich der erhaltenen ,Dosisansprechkurven gibt ein Maß der Kraft gegenüber der Schlagselektivität der Testverbindung.
Bei dem Test (b) wird die positive, inotrope Wirkung der Testverbindung
im Anschluß an die intravenöse Applikation beim anaesthisierten Hung gemessen und mit derjenigen von Isoprenalin
verglichen. Die Potenz der inotropen Wirkung, wie Selektivität der Steigerung der Kraft gegenüber der Kontraktionsfrequenz
und die Wirkungsdauer des positiven inotropen Effektes der Testverbindung werden erhalten ebenso ihre peripheren Wirkung,
z. B. die Wirkung auf den Blutdruck.
Bei dem Test (c) wird die positive, inotrope Wirkung der Testverbindung
im Anschluß an die intravenöse oder orale Applikation beim Hund im Zustand des Bewußtseins mittels eines linksventrikular
implantierten Meßfühlers (Transducers) gemessen
B09886/1U3
und mit derjenigen von Isoprenalin verglichen. Die Potenz
der inotropen Wirkung, die Selektivität der Erhöhung der Kraft gegenüber der Kontraktionsfrequenz und die Wirkungsdauer'
des inotropen Effektes der Testverbindung werden alle
erhalten.
Als Folge der Leistungsfähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
in den oben angegebenen Tests stellten sich folgende Gruppen und Verbindungen als bevorzugt heraus:
(R ) bedeutet vorzugsweise 6,7-Di(niederalkoxy),
: besonders bevorzugt 6,7-Dimethoxy;
X bedeutet vorzugsweise -CIL,-, -(CHp)~- oder -CH=CH-;
X ist besonders bevorzugt -(CH9)P-;
1 R ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom;
Wenn der Ring C gesättigt ist, ist R vorzugsweise Wasserstoff;
Bevorzugte Y-Gruppen sind folgende:
-CHpCOR , worin R* ein Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest
ist;
-NR .COR*, worin Έ? eine niedere Alkylgruppe, eine durch
einen Amino- oder Alkoxyrest substituierte, niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine durch einen
Arylrest substituierte, niedere Alkoxygruppe, eine Aryloxygruppe oder eine Heteroarylgruppe ist, und R ein
Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine durch einen Hydroxyrest substituierte niedere Alkylgruppe
ist;
5 4-
^ worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere
Alkylgruppe ist und R^ eine niedere Alkyl-, Aryl- oder
Heteroarylgruppe oder eine Gruppe der Formel -N(R )(R') ist, worin R ein niederer Alkylrest und R' ein Wasserstoff
atom oder ein niederer Alkylrest sind;
509886/1143
>7 6 7
, worin E em niederer Alkylrest und E'
ein Wasserstoffatom sind;
TD ( £\
-N-CONC3O , worin E ein Wasserstoff atom, ein niederer
Alkylrest,ein durch einen Heteroarylrest, Arylrest, Aminorest oder Hydroxyrest substituierter, niederer
Alkylrest oder ein Heteroarylrest ist, E ein Wasserstoff atom, ein niederer Alkylrest, ein durch einen
Hydroxy-, Carbathoxy- oder Heteroarylrest substituierter,
niederer Alkylrest, eine niedere Alkenyl-methylgruppe,
eine niedere Alkinyl-methy1gruppe, eine Arylgruppe oder
7 eine Heteroarylgruppe xst; und E' ein Wasser stoff atom
Il 7
oder ein niederer Alkylrest ist, oder E und E' zusam-
6 7 men eine ο -Phenyl engruppe darstellen, oder E und E'
zusammen den Best -(CH2)C- darstellen;
/E 6
-0-CONs, Ώ6 , worin E ein Wasser stoff atom, ein niederer
-0-CONs, Ώ6 , worin E ein Wasser stoff atom, ein niederer
7 Alkylrest oder ein Heteroarylrest und E' ein Wasserstoff
atom sind, und
R7
-N-CS-N*-ß , worin E ein Wasserstoffatom oder ein
-N-CS-N*-ß , worin E ein Wasserstoffatom oder ein
niederer Alkylrest ist, E ein niederer Alkylrest ist
7
und E' ein Wasserstoffatom ist.
und E' ein Wasserstoffatom ist.
Y ist besonders bevorzugt eine aus den folgenden Gruppen ausgewählte
Gruppe:
-N-CO.(Niederalkyl oder -alkoxy), worin E ein Wasserstoff
atom oder ein niederer Alkylrest ist; -OCONH.(Niederalkyl);
509888/1143
-N-CONH.(Niederalkyl) , worin R ein Wasserstoff atom,
ein niederer Alkylrest oder ein durch einen 2-, 3- oder 4-Pyridylrest substituierter, niederer Alkylrest ist;
-N.SO0NH.(Niederalkyl), worin R ein Wasserstoffatom
oder ein niederer Alkylrest ist, und
-N-S0o-(2-, 3- oder 4-Pyridyl), worin R^ ein Wasserstoff-
E4
atom oder ein niederer Alkylrest ist.
atom oder ein niederer Alkylrest ist.
Der bevorzugte Arylrest ist ein Phenylrest, und der bevorzugte Heteroarylrest ist ein 2-, 3- oder 4~Pyridylrest. Die bevorzugte
Aryloxygruppe ist ein Phenoxyrest. Die bevorzugten Alkenyl-
bzw. Alkinylgruppen sind:
-CH=CH2 und -CsCH.
Die besonders bevorzugten Verbindungen der Erfindung besitzen folgende Struktur:
(II)
worin Y die zuvor angegebene Bedeutung besitzt. Die bevorzugten individuellen Verbindungen der Formel (I)
besitzen folgende Struktur:
609886/1143
- ΊΟ -
(HA)
' Y
worin Y ist: . ·
(a) -NHCONH(CH2)^CH3, ά. h. 4-(4-{3-n-Bu ty 1-ureidoJ-piperidino )-6,7-dimethoxy-chinazolin;
(b) -N(CH,).CONH(CH2)2CH5, d. h. 4-[-{i-Methyl-3-n-Propyl-ureido}
piperidino]-6,7-dimethoxychinazolin;
(c) -NHCOOCH2CH5, d. h. 4-[4-[Athoxycarbonylamino}-piperidino]-6,7-dimethoxy-chinazolin;
(d) -0.CONHCH2CH5, d. h. 4-[4-{Äthylcarbamoyloxy3: piperidino]-6,7-dimethoxy-chinazolin;
(e) -NiCHj^SOgNHiCH^CH,, d. h. 4-C4-{N-Metliyl-N-<n-propylsulfamoyl)-amino}-piperidino]-6,7-dimethoxy-chinazolin;
(f).-N(CH5)XOOCH2CH5, d. h. 4-[4-{N-Methyl-N-äthoxycarbonyl-
amino}-piperidino]-6,7-dimethoxy-chinazolin;
(g) -NHCOOCH2.CH(CH5)2, d. h. 4-[4-{iso-ButoxycarbonylaminoJ--piperidino]-6,7-dimethoxy-chinazolin;
(h) -NHCOO(CH2)2CH5, d. h. 4-[4-{n-Propoxycarbonylamino} -piperidino]
-6,7-dimethoxy-chinazolin;
(i) -N(Et).COOEt, d. h. 4-[4-{N-Äthyl-N-äthoxycarbonylamino}-piperidino]-6,7-dimethoxy-chinazolin;
(i) -N(Et).COOEt, d. h. 4-[4-{N-Äthyl-N-äthoxycarbonylamino}-piperidino]-6,7-dimethoxy-chinazolin;
(g) -N.CONH(CH2)5CH5, d. h. 4-[4-i3-n-Butyl-1-(2-pyrid-4-yl-CH2CH2.(4-Pyridyl)
äthylj-ureido J-piperidino]-6,7-dimethoxy-chinazolin;
(k) -N.CONHCH5, d. h. 4-[4-{3-Methyl-1-n-propyl-ureido}-
(CH2) 2CH5
piperidino]-6,7-dimethoxy-chinazolin;
piperidino]-6,7-dimethoxy-chinazolin;
509886/1U3
(1) -NCONH(CH2),CH5 , d. hi 4-[4-(ΐ >3-:Di-n-"butyl-ureido]-
(CH2)5CH3
piperidino]-6,7-dimethoxy-chinazolin; (m) -OCONH(CH2)^H3, d. h. 4-[4-{n-Propylcarbamoyloxy]-
piperidino] -6,^-dimethoxy-chinazolin;
(n) -NHSO^iCH^CHj, d. h. 4-[4-{N-(n-Propylsulfamoyl)-
amino}-piperidino]-6,7-dimethoxy-chinazolin;
(0) -NHSO2.(3-pyridyl), d. h. 4-[4-{3-Pyridin-sulfonamido}-
piperidino]-6,7-dimethoxy-chinazolin; (p) -N-SO2.(3-pyridyl), d. h. 4-[4-{N-Methyl-3-pyridin-sulfon-
amido}-piperidino]-6,7-dimethoxy-chinazolin;
(q) -WCO^OH2J2CH3 , d. h. 4-[4-£N-Methylbutyramido}-piperidino3-
CHx
3
3
, 6,7-dimethoxy-chinazolin; und
(r) -NHCO(CH2)2CH3, d. h. 4-[4-{Butyramido}-piperidino] -6,7-dimethoxy-chinazolin.
Eb = Äthyl
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für sich alleine appliziert werden, jedoch werden sie im allgemeinen in Mischung
mit einem pharmazeutischen Träger appliziert, der im Hinblick auf den beabsichtigten Applikationsweg und entsprechend der
üblichen pharmazeutischen Praxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, welche Träger bzw.
Verdünnungsmittel wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln für sich alleine oder in Mischung mit Verdünnungsmitteln
oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, welche Geschmacks- und Farbstoffe enthalten, appliziert werden. Sie
können parenteral injiziert werden, z. B. intravenös, intramuskulär oder subkutan. Für die parenterale Applikation werden
sie am besten in Form einer sterilen, wäßrigen Lösung verwendet,
609886/1143
welche andere gelöste Stoffe enthalten kann, z. B. ausreichend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch einzustellen.
Für die Applikation beim Menschen bei der heilenden oder
prophylaktischen Behandlung von Herzbeschwerden wie Herzversagen durch Blutandrang, wird angenommen, daß die oralen Dosismengen
der am stärksten aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung im Bereich von etwa 20 mg bis 1 g täglich, genommen in Form von
2 bis 4 unterteilten Dosen pro Tag, für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg) betragen.
Dosismengen für die intravenöse Applikation werden innerhalb des Bereiches von 1 bis 300 mg pro Einzeldosis erwartet, wie
sie z. B. bei der Behandlung von akutem Herzversagen erforderlich ist. Daher können für einen typischen erwachsenen
Patienten die Einzeltabletten oder -kapseln von etwa 5 bis 500 mg der aktiven Verbindung in einem geeigneten, pharmazeutisch
annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel betragen.
Die Erfindung betrifft daher auch ein pharmazeutisches Mittel, welches eine Verbindung der Formel (I) mit der zuvor angegebenen
Definition zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine Methode zur Stimulierung des Herzens eines Tieres, wobei diese die Applikation einer
Verbindung der Formel (I) der zuvor angegebenen Definition bei einem Tier, oder eines pharmazeutischen Mittels der zuvor
angegebenen Definition in ausreichender Menge zur Stimulierung des Herzens des Tieres umfaßt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf einer Reihe von
Vegen hergestellt werden:
509886/1143
Weg A
Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung eines geeignet substituierten Chinazolins der folgenden Formel:
(III)
worin Q eine gut abspaltbare Gruppe wie Chlor, Brom, Jod,
Niederalkoxy oder (Niederalkyl)thio bedeutet, mit 'einem Amin
der folgenden Formel:
(IV)
unter der sich hierbei ergebenden Abspaltung von HQ hergestellt werden. Der Rest Q ist vorzugsweise Chlor oder Brom. Dxe
Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten, organischen Lösungsmittel wie Äthanol oder Dimethylformamid unter Erhitzen, z. B.
unter Rückfluß, in einem Temperaturbereich von 75 bis 150 0C
für eine oder mehrere Stunden, im allgemeinen 1 bis 8 Stunden, durchgeführt. Wenn Q Chlor, Brom oder Jod bedeutet, ist die
Anwesenheit einer Base wie Triäthylamin oder von überschüssigem Reagens der Formel (IV) vorteilhaft.
Irgendwelche substituierenden Gruppen in den Reaktionsteilnehmern,
welche zur Verdrängung der abspaltenden Gruppe Q in der Lage sind und die nicht die , -Gruppe der Verbindung der Formel (IV)
sind, d. h. Hydroxy-, primäre Amino- und sekundäre Aminogruppen, sollten im allgemeinen vor der Reaktion nach konventionellen
Nethoden geschützt werden, wobei die schützenden Gruppen nach
509886/1143
der Reaktion nach Standardsarbeitsweisen entfernt werden.
Irgendwelche vorhandenen Hydroxyreste können, falls erforderlich^
geschützt werden durch z. B. einen Benzylrest, wobei dieser Rest nach der Reaktion durch Wasserstoffabspaltung
entfernt werden kann. Irgendwelche primären oder sekundären
Aminogruppen können, falls erforderlich, geschützt werden durch z. B. einen Benzyl- oder t-Butoxycarbonylrest, wobei
diese Reste nach der Reaktion durch Hydrierung bzw. milde saure Hydrolyse entfernt werden können.
Das Produkt wird typischerweise durch Abdampfen des Lösungsmittels
im Vakuum mit anschließendem Basismachen des Rückstandes mit einer Base wie wäßrigem Natriumcarbonat und Extraktion
des Produktes in ein geeignetes, organisches Lösungsmittel, z. B. Chloroform, isoliert und gereinigt. Nach Abdampfen des
organischen Lösungsmittels bleibt das Rohprodukt als Rückstand zurück, der entweder in ein Salz umgewandelt und anschließend
gereinigt oder als freie Base umkristallisiert wird.
Wep; B
Verbindungen der Formel (I), in denen X = -(CH2)P- und Y =
-NR4CONHR6 oder -NR4CSNHR6 sind, können durch Umsetzung eines
Chinazoline der folgenden Formel:
(V)
worin X = -(CHo)P- ist, mit entweder einem Isocyanat
oder Isothiocyanat RTiCS, wobei R ein anderer Rest als Wasserstoff
ist, oder zur Herstellung von Verbindungen in denen R = H
509886/1U3
ist, Natrium- oder Kaliumcyanat oder-thiocyanat in Anwesenheit
von Säure hergestellt werden. Zur Herstellung von Verbindungen, in denen R ein anderer Rest als Wasserstoff ist, wird die
Reaktion vorzugsweise so durchgeführt, daß die Reaktionsteilnehmer
zusammen "bei Zimmertemperatur bis zu drei Stunden in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Chloroform stehengelassen
werden. Das Produkt kann dann durch Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation des so gebildeten Rückstandes
aus einem geeigneten Lösungsmittel nach normalen Methoden isoliert werden. Alternativ kann der Rückstand mit
einer Säure zur Bildung eines Salzes umgesetzt und anschließend als solcher gereinigt werden. Zur Herstellung von Verbindungen,
in denen R° Wasserstoff ist, werden die Reaktionsteilnehmer vorzugsweise zusammen unter Rückfluß in einem geeigneten
Lösungsmittel, z. B. wäßrigem Äthanol, und in Anwesenheit von Säure erhitzt. Die Säure kann durch Verwendung eines Säureadditionssalzes
der Verbindung der Formel (Y) als Ausgangsmaterial angeliefert werden.
Irgendwelche Gruppen, welche zur Reaktion mit Isocyanat- oder
Isothiocyanatgruppen oder, falls gegeben, mit dem Cyanat oder Thiocyanat in der Lage sind und die selbstverständlich andere
Reste als die -NH-Gruppe von -KHR im Ring C sind, sollten im allgemeinen durch übliche, schützende Gruppen vor der Reaktion
geschützt werden, wobei die schützende Gruppe mittels Standardarbeitsweisen nach der Reaktion entfernt wird. Gruppen, die
gegebenenfalls geschützt werden müssen, umfassen Hydroxy-, primäre Amino- und sekundäre Aminogruppen, wobei diese Gruppen
in den Resten R , R und R vorliegen können.
Weg C
Verbindungen der Formel (I), in denen X = -(CH2)P- ist und
Y entweder -NR4COR5, -NR4SO2R5 oder -NR4CONR6R' ist, können
509886/1U3
7530894
durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit der zuvor angegebenen Definition mit -je nach Eignung - einer
der folgenden Verbindungen hergestellt werden:
(a) einem Halogenformiat oder Acylhalogenid der Formel Q COR^,
worin Q Chlor oder Brom bedeutet;
(b) einem Halogensulfonat, Sulfonylhalogenid oder SuIfamyl-
2 5 2 halogenid der Formel Q SOpR^, worin Q Chlor oder Brom
ist;
(c) einem Carbamylhalogenid der Formel R R'NCOQ^, worin R
7 2
und R' beide andere Reste als Wasserstoff sind und Q
Chlor oder Brom bedeutet; oder ·
(d) einem Anhydrid oder Pyrocarbonat der Formel (R^CO)pO.
Vorzugsweise werden die Reaktionsteilnehmer zusammen bei Zimmertemperatur für eine Zeitspanne bis zu wenigen Stunden
in einem inerten, organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform, in Anwesenheit einer Base, wie Triäthylamin, stehengelassen.
2 7
Irgendwelche Gruppen R bis R , die jenachdem mit dem Anhydrid,
Irgendwelche Gruppen R bis R , die jenachdem mit dem Anhydrid,
Pyrocarbonat oder dem Rest Q in Reaktion treten oder verdrängen können, z. B. Hydroxy-, primäre Amino- und sekundäre Aminogruppen
sollten, falls erforderlich, vor der Reaktion durch konventionelle, schützende Gruppen geschützt werden, welche
nach der Reaktion durch Standardarbextsweisen entfernt werden können.
Das Produkt wird typischerweise nach der unter Weg A beschriebenen
Methode isoliert und gereinigt.
Weg; D
Verbindungen der Formel (I), worin X = -(CHo)p- ist und Y =
CL
CL
-OCONHR oder -OCSNHR ist, können durch Umsetzung eines Chinazoline
der folgenden Formel:
509886/ 1 U3
(VI)
worin X = -(C^)P- ist, mit einem Isocyanat IT3NCO oder einem
Isothiocyanat R^TCS, wobei R ein anderer Rest als Wasserstoff
ist, oder zur Herstellung von Verbindungen, in denen R Wasserstoff ist, mit Natrium- oder Kaliumcyanat oder -thiocyanat
in Anwesenheit einer Säure hergestellt werden. Im allgemeinen werden die Reaktionsteilnehmer zusammen auf Temperaturen von
etwa 100 bis 200 0C, z. B. in einer Bombe aus rostfreiem Stahl,
für eine Zeitspanne von etwa 24- bis 48 Stunden in einem inerten, organischen Lösungsmittel erhitzt. .
Irgendwelche Gruppen, welche mit Isocyanat- oder Isothiocyanatgruppen
oder gegebenenfalls mit dem Cyanat oder dem Isocyanat reagieren könnten und die selbstverständlich von dem OH-Rest
des Ringes C verschieden sind, sollten, falls erforderlich, vor der Reaktion geschützt werden, z. B. in der gleichen Weise
wie sie bei Weg B beschrieben wurde. In gleicher Weise kann das Endprodukt typischerweise nach der unter Weg B beschriebenen
Methode isoliert werden.
Verbindungen der !Formel (I), worin X = "(^Ho) -■ ^s* und Y =
-NHCONR6R? oder -NHCSNR6R? ist, können hergestellt werden,
indem zunächst ein Chinazolin der folgenden Formel:
509886/1 U3
253089Λ
(VII)
worin X = -(CH2)-- i'st, mit Phosgen, COCl2, oder Thiophosgen,
CSCl2, in Anwesenheit einer Base, z. B. Triathylamin und in
Anwesenheit eines inerten, organischen Lösungsmittels wie Chloroform oder Toluol umgesetzt wird, wodurch der -NHp-Rest
im Ring C zu einer Gruppe -NCO oder -NCS umgewandelt wird. Im allgemeinen ist ein starkes Rühren des Reaktionsgemisches
bei Zimmertemperatur erforderlich, danach wird das Gemisch für einige Stunden stehengelassen. Dann wird eine Verbindung der
6 π
Formel R R'NH zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, um mit der Gruppe -NCO oder -NCS in Reaktion zu treten, wobei das entstan dene Gemisch im allgemeinen für wenige Stunden bei Zimmertempe ratur zum Abschluß der Reaktion stehengelassen wird. Gegebenen falls kann das als Zwischenprodukt erhaltene Chinazolin mit der Gruppe -NCO oder -NCS isoliert und gegebenenfalls gereinigt w
folgt.
Formel R R'NH zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, um mit der Gruppe -NCO oder -NCS in Reaktion zu treten, wobei das entstan dene Gemisch im allgemeinen für wenige Stunden bei Zimmertempe ratur zum Abschluß der Reaktion stehengelassen wird. Gegebenen falls kann das als Zwischenprodukt erhaltene Chinazolin mit der Gruppe -NCO oder -NCS isoliert und gegebenenfalls gereinigt w
folgt.
ft 7 nigt werden, bevor die Reaktion mit der Verbindung R R'NH erIrgendwelche
Hydroxygruppen, primäre Aminogruppen (selbstverständlich andere als die -NH2-Gruppe des Ringes C) und
sekundäre Aminogruppen sollten gegebenenfalls durch konventionelle, schützende Gruppen vor der Reaktion geschützt werden,
wobei die Gruppen nach Standardarbeitsweisen nach der Reaktion entfernt werden.
Typischerweise kann das Produkt nach der unter Weg A beschriebenen
Arbeitsweise isoliert und gereinigt werden.
Verbindungen der Formel (I), in denen X = -(CH0) - ist und Y =
-NR COR^ ist, wobei R^ ein anderer Rest als ein niederer Alkoxyrest,
substituierter niederer Alkoxyrest oder Aryloxyrest ist,
509886/1143
7530894
können durch Umsetzung eines Chinazoline der Formel (V)
entsprechend der zuvor gegebenen Definition mit einem Ester von N-Hydroxy-succinimid der Formel:
R3COO
I 1
(VIII),
worin R^ ein anderer Rest als ein niederer Alkoxyrest, substituierter
Alkoxyrest oder Aryloxyrest ist, hergestellt werden. Die Reaktion wird im allgemeinen durch gemeinsames Rühren der
Reaktionsteilnehmer bei Zimmertemperatur in einem inerten, organischen Lösungsmittel, z. B. trockenem Chloroform, für
wenige Stunden durchgeführt.
Irgendwelche Hydroxygruppen oder primäre oder sekundäre Amino-
2 4-gruppen in den Resten R bis R sollten, falls erforderlich,
vor der Reaktion durch konventionelle, schützende Gruppen geschützt werden, welche nach der Reaktion nach Standardarbeitsweisen
entfernt werden können.
Das Produkt kann allgemein nach dem unter Weg A beschriebenen Methode isoliert werden.
Alle Verbindungen der Formel (I), worin Y = -CH2CONR0R^ ist,
können durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel:
(IX)
509886/ 1 U3
?53Π89Α
7.
worin Q-^ eine gut abspaltende Gruppe wie ein Niederalkoxy-,
Chlor- oder Bromrest ist, mit einer Verbindung E E'NH hergestellt
werden. Die Eeaktionsteilnehmer werden im allgemeinen
in unverdünntem Zustand miteinander erhitzt, z. B. bei Abwesenheit irgendeines zusätzlichen Lösungsmittels, vorzugsweise
in einer verschlossenen Bombe aus rostfreiem Stahl bei etwa 50 bis 200 0C für bis zu 4-8 Stunden. Das Erhitzen kann jedoch
nicht erforderlich sein, wenn der Eest Q^ eine sehr gut abspaltbare
Gruppe ist wie Chlor oder Brom. Ein inertes, organisches Lösungsmittel kann jedoch erforderlichenfalls zugesetzt
werden, und die Anwesenheit einer Base wie Triäthylamin oder
CL Π
von überschüssigem Eeaktionsteilnehmer E E'NH ist vorteilhaft,
7.
wenn ψ Chlor oder Brom bedeutet.
Irgendwelche substituierenden Gruppen in E , E und E, die zur
Umsetzung mit der Gruppe -CHoCOQ* in der Lage sind, z. B.
primäre oder sekundäre Aminogruppen, sollten, falls erforderlich, vor der Eeaktion geschützt und nach der Eeaktion von
der schützenden Gruppe befreit werden.
Das Produkt wird typischerweise nach der unter Weg A beschriebenen
Methode isoliert und gereinigt.
Verbindungen der Formel (I), in denen X = -(CH0) - ist und Y =
-NE COE , worin E^ eine durch eine Aminogruppe (wie zuvor
definiert) substituierte, niedere Alkylgruppe ist, können durch Umsetzung eines Chinazoline der folgenden Formel:
(R2)n
NR4COQ4 <X>
R
S09886/1 U3
253089A
worin X = -(CHo) - ist und Q durch Chlor oder Brom substituiertes
P 8 α
Niederalkyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel E E7H
hergestellt werden. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Zimmertemperatur in einem inerten, organischen Lösungsmittel, z. B.
Chloroform, in Anwesenheit einer Base wie Triäthylamin oder überschüssiger Verbindung R R^NH für eine Zeitspanne von wenigen
Stunden durchgeführt.
2 4-Irgendwelche substituierenden Gruppen in R und R , die zur
h.
Verdrängung der Gruppe Q in der Lage sind, z. B.. Hydroxy- und primäre und sekundäre Aminogruppen, sollten vor der
Reaktion geschützt und nach der Reaktion von der schützenden Gruppe befreit werden.
Das Produkt wird typischerweise nach der unter Weg A beschriebenen
Methode isoliert und gereinigt.
Verbindungen der Formel (I), in welchen der Ring C ungesättigt
ist und Y damit -CH2COR5, -CH2CONR6R7 oder -CH2CSNR6R7 ist,
können durch Umsetzung eines Chinazolins der folgenden Formel:
(XI)
worin X = -(CH2)2- oder -(CH2),- ist, mit einem Phosphonat
der folgenden Formel:
509886/1143
(Niederalkoxy)0.P.Y oder (Aryloxy)o.P.Y
^- Il - t- Il
0 O
worin Y = -CH2COR5., -CH2CONE6R7 oder -CH2CSNR6R7 ist, hergestellt
werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion bei mäßigen Temperaturen bei einer Zeitspanne von bis zu wenigen Stunden und in einem
inerten, organischen Lösungsmittel wie Dimethoxyäthan in Anwesenheit
einer Base, z. B. von Natriumhydrid, durchgeführt.
Das Produkt kann nach der unter Weg B beschriebenen Reinigungsmethode gereinigt werden und es kann ein Gemisch der Tautomeren
sein.
Weg J
Alle Verbindungen der Formel (I), in der Y = -CH2CONR6R7 ist,
können hergestellt werden, indem anfänglich ein Chinazolin der folgenden Formel:
(XII)
CH-COOH
2
2
mit einem dehydratisierenden Mittel wie Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid unter Bildung eines "aktivierten"
Esters, der folgende Gruppierung enthält:
, umgesetzt wird.
509886/1 U3
Vorzugsweise wird diese Reaktion durchgeführt, indem die
Reaktionsteilnehmer einige wenige Stunden bei Zimmertemperatur in einem inerten, organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform,
stehengelassen werden. Eine Verbindung der Formel R R'KH wird
dann zu dem Gemisch hinzugegeben, um das gewünschte Produkt zu erhalten, wobei das Gemisch wiederum im allgemeinen bei
Zimmertemperatur einige wenige Stunden zum Abschluß der Reaktion stehengelassen wird. Das Reaktionsgemisch wird dann
filtriert, und das Produkt wird aus dem Filtrat gewonnen, vorzugsweise nach der unter Weg B beschriebenen Arbeitsweise zur
Isolierung»
ρ C.
Irgendwelche substituierenden Gruppen in den Resten R und R ,
welche mit dem Rest -CHpCOOH oder der "aktivierten" Estergruppe reagieren könnten, z. B. primäre und sekundäre Aminogruppen,
sollten, falls erforderlich, vor der Reaktion geschützt und nach der Reaktion von der schützenden Gruppe befreit werden.
Säureadditxonssalze der Verbindungen der Formel (I) können aus dem rohen oder reinen Produkt in Form der freien Base nach
konventionellen Arbeitsweisen der Umsetzung der freien Base mit der Säure in einem inerten Lösungsmittel, z. B. durch
Vermischen von alkoholischen Lösungen von jedem Reaktionsteilnehmer und Abtrennen des entstandenen Niederschlages durch
Filtration hergestellt werden. Das Produkt kann dann zur Reinigung umkristallisiert werden.
Bei den oben angegebenen Verfahrensweisen sollte auf die Möglichkeit geachtet werden, daß carbäthoxy-substituierte,
niedere Alkylgruppen durch primäre und sekundäre Aminogruppen angegriffen werden können, und dies sollte bei der Herstellung
von Verbindungen, bei denen die Reste R oder R eine Carbäthoxy· gruppe enthalten, beachtet werden.
60988671143
Die als Ausgangsmaterialien bei den zuvor beschriebenen
Wegen verwendeten 4-substituierten Chinazoline sind entweder bekannte Verbindungen, oder sie sind nach analogen Arbeitsweisen
des Standes der Technik, z. B. denen der britischen Patentschrift 1 199 768, oder den in der Beschreibung gegebenen
Arbeitsweisen erhältlich. Beispielsweise ist die Herstellung einer Verbindung der Formel (V) aus einem Ketonausgangsmaterial
der Formel (XI) in Teil A des Beispiels 10 beschrieben, und zahlreiche andere Verbindungen der Formel (V) sind
■in analoger Weise erhältlich. Weiterhin ist die Herstellung
eines Ketonausgangsmaterxals für diesen Weg in Teil A des Beispiels 91 beispielhaft beschrieben, und andere dieser Ketone
sind in analoger Weise erhältlich.
Ein Weg zur Herstellung eines Amins der Formel (VII) ist in Teil A des Beispiels 4-4 beschrieben und andere unter diese
Formel fallende Amine sind in analoger Weise erhältlich. Ein alternativer Weg zur Herstellung der Amine der Formel (VII)
könnte über die katalytische Hydrierung der entsprechenden Verbindungen der Formel (V), in denen R ein Benzylrest ist,
erfolgen.
Weiterhin sind zahlreiche der Verbindungen der Formel (IX) über den hier beschriebenen Weg ,A oder in analoger Weise erhältlich,
wobei das Beispiel 5 die Herstellung einer Verbindung der Formel (IX) beschreibt, wobei die abspaltbare Gruppe Q-^
eine Äthoxygruppe ist.
In gleicher Weise können Ausgangsmaterialien der Formel (X) im allgemeinen in analoger Weise zum Weg C, wie er hier beschrieben
ist, erhalten werden.
Ausgangsmaterialien der Formel (XII), wobei diese Materialien
eine Gruppe -CHpCOOH besitzen, sind im allgemeinen durch
509366/1U3
Hydrolyse des entsprechenden Esters, z. B. des Esters -CHoCOOEt,
erhältlich, wobei der Ester über den hier beschriebenen Weg I, wenn der Ring C ungesättigt ist, oder über den Weg A, wenn
der Ring C gesättigt ist, erhältlich ist.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert:
45 g ^-Chlor-ö^-dimethoxychinazolin, 80 g 4-(3-n-Butylureido)-piperidinmonohydrochlorid
und 140 ml Triäthylamin wurden in 450 ml Äthanol für 1,25 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das
Gemisch wurde dann im Vakuum eingeengt, und der erhaltene Feststoff wurde in Wasser gerührt, welches dann auf einen
pH-Wert von 11 mit 5N NaOH-Lösung basisch gemacht wurde. Die
Suspension wurde mit Chloroform geschüttelt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na^CO,) und zur
Trockene im Vakuum unter Bildung eines gelben, öligen Feststoffes eingedampft. Das Verreiben mit Äther und anschließende
Umkristallisation aus Äthanol ergab 37 6 4-(4-[3-n-Butylureido]-piperidino)-6,7-dimethoxychinazolin.
Gefinge Spuren von Verunreinigungen wurden entfernt, indem eine Chloroformlösung des
Produktes durch eine mit Florisil gepackte Säule durchlaufen gelassen und mit 10 % Isopropanol in Chloroform eluiert wurde.
Nach dem Abdampfen wurden geeignete Fraktionen zusammengefaßt
und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 21 g eines Produktes erhalten wurden, F. = 204-5 0C.
| Analyse auf C, | >0H2< | 3 5 3 | ,0; | H = 7 | ,5; | N = | 18, | 1 |
| berechnet: | C | = 62 | B = 7 | ,6; | K = | 18, | 3 | |
| gefunden: | C | = 62 | ||||||
509886/1U3
Das Monomaleatsalz wurde durch Behandlung einer alkoholischen
Lösung der freien Base mit einer alkoholischen Lösung von Maleinsäure hergestellt. Das ausgefällte Salz wurde aus.
Ithanol umkristallisiert; I1 = 195-197 °C
Die in der folgenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen wurden unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 1 aus dem geeigneten
4-Chlorchinazolinderivat und dem geeigneten Amin hergestellt,
und sie wurden in der angegebenen Form isoliert· Es sind sowohl die berechneten als auch die gefundenen Analysenwerte der Verbindungen angegeben, wobei die gefundenen Analysenwerte in Klammern aufgeführt sind'.
£09886/1143
ID
CO
CO
4»
Bsp
3
4
5
6
R1
CH;
H
H
H
H
H
CH_O
Stellung von Y und R im Piperidinring
Salz/freie Base/ Analyse (%) Hydrat F.(0C) (gefundene Werte in
• Klammern)
C H N
H -NHCOCH,
4-Steilung
CH5CH2
(CHj)2CH
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
-NHCONH(CH2)5CH5 4-Stellung
-NHCOCH
-CH2COOC2H5
3-Steilung 4-Stellung -NHCONH(CH2J)5CH5 3-Stellung
-NHCONH(CH2)5CH5 4-Stellung
-NHCONH(CH0)XCH* 4-Stellung
4-Stellung HN-
Monohydrochlorid- 53,05 6,55
monohydrat, (53,43 6,19 236 - 238
Monomaleat 58,01 6,82
210 - 212 (57,77 6,72
freie Base 61,80 6,71
172 - 173 (62,10 6,78
Monohydrochlorid 57,64 6,62
192 - 194 (57,13 6,52
freie Base 61,99 7,54
124 - 126 (62,02 7,68
1/2-Hydrat '62,24 8,07
154 ·- 156 (62,14 7,92
Monohydrochlorid- 57,07 7,91
monohydrat (56,78 7,45 205 - 209
freie Base 65,17 5,72
242 - 245 (64,96 5,89
14,56 14.92) ,
13,53 Λ
13,26) ι
16,96 £ 16,86)^
1O;61 10,73)
18,08 18,02)
16,49 16,34)
14,47 14,38)K> cn
17,27 ο
16,92)00
2S30894
Teil_A - Herstellung von 4- [4-(2-Pyridylmethyl.amino)-piperidino ]-6,7-dimethoxychinazolin
2,9 6 1-(6,7-Dimethoxych.inazolin-4-yl)-piperid-4-on (welche nach
den Angaben in Teil A des folgenden Beispiels 91 hergestellt werden können) und 1,19 g 2-Aminomethylpyridin wurden zwei
Stunden in 50 ml Benzol zusammen unter Rückfluß in einem mit
einer Dean-Stark-Falle ausgerüsteten Kolben gekocht. Zu der
abgekühlten Lösung wurden 50 ml Äthanol hinzugegeben, woran sich die langsame Zugabe von 0,76 g Natriumborhydrid unter
Rühren anschloß. Beim Abschluß der Zugabe wurde das Rühren weitere zwei Stunden fortgeführt, daran schloß sich die Zugabe
von überschüssiger Essigsäure an. Das Gemisch wurde in Wasser eingegossen, mit 5N Natriumhydroxid basisch gemacht und mit
Chloroform extrahiert. Das Eindampfen der Chloroformschicht ergab ein gelbes öl, welches sich beim Verreiben mit Äther
verfestigte. Die Umkristallisation aus Äthylacetat ergab 2 g 4-[4- (2-Pyridylmethyl-amino)-pip eridino]-6,7-dimethoxychinazolin
mit F. = 151 - 155 °C
Teil_B - Herstellung von 4-[4-{3-n-Butyl-1-(2-pyridylmethyl)-ureidp}
-piperidino]-6,7-dimethoxychinazolin
1 g n-Butylisocyanat wurde langsam zu einer gerührten Lösung
von 1,4 g 4-[4-(2-Pyridylmethylamino)-piperidino]-6,7-dimeth-Gxychinazc-lin,
die entsprechend Teil A zuvor hergestellt waren,, in trockenem Chloroform hinzugegeben, daran schloß sich das
Stehenlassen bei Zimmertemperatur für 30 Minuten an. Die Lösung
wufde im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei ein gelbes öl
erhalten wurde, das beim Verreiben mit Äther kristallisierte. Die Umkristallisation aus Äthylacetat ergab 1,2 g 4-[4-[3-n-Bu
tyl-1-(2-pyridylmethyl)-ureidoj·-piperidino]-6,7-dimethoxychinazolin
in Form von blaßgelben Kristallen mit F. = 162-4 0C.
609886/1143
253089A
Analyse auf
berechnet: C = 65,25; H = 7,2; N= 17,6% ,gefunden:. C = 65,2 ; H - 7,2; N = 17,4 %
A. Herstellung von 4-[4-(Methylamino)-piperidino]-6,7-diNethoxychinazolinacetat
14,35 g 1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-piperid-4-on (hergestellt
wie in Beispiel 91, Teil A im folgenden beschrieben) und äthanolisches
Methylamin (33 Gew./Gew.-%, 23,5 g) wurden zusammen in 150 ml trockenem Äthanol über Nacht gerührt. Dann wurden
langsam unter einer Stickstoffatmosphäre und Kühlung 2,0 g
Natriumborhydrid hinzugegeben. Das Gemisch wurde dann eine Stunde unter Rückfluß gekocht, auf Zimmertemperatur abgekühlt
und sorgfältig mit überschüssiger Essigsäure behandelt.
Das Gemisch wurde nach Verdünnung mit Wasser und Basischmachen mit 5N NaOH mit Chloroform extrahiert. Nach der Abtrennung wurde
die Chloroformphase getrocknet (MgSO^) und eingedampft, wobei 10 g rohes, öliges Produkt erhalten wurden, welches beim Verreiben
mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Äther kristallisiere
Die Umkristallisation aus Acetonitril und dann aus Äthylacetat
ergab reines 4-[4-(Methylamino)piperidino]-6,7-dimethoxychinazolinacetat
mit F. = 169 - 172 0C.
Analyse auf C
berechnet: C = 59,7; H = 7,2; N = 15,5 % gefunden: C » 59,2; H = 7,5; N = 15,7 %
B. Herstellung von 4-[4-(1-Methyl-3-n-propyl-ureido)-piperidino]
6,7-dimethoxychinazolin
1»7 g4-[4-(Methylamino)-piperidino]-6,7-dimethoxychinazolin
wurden in 10 ml Chloroform aufgelöst und mit 0,5 g n-Propylisocyanat
behandelt. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei
SGS88S/1143
Zimmertemperatur wurde das Gemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand verfestigte sich, beim Yerreiben mit Äthylacetat.
Die Umkristallisation aus Äthanol ergab 0,4 g reines 4-[4-{,-1-Methyl-3-n-propyl-ureido}-piperidino]-6,7-dimethoxychinazolin
mit F. = 209-11 0C.
Analyse auf C20H2QN5O5.1/4H2O:
berechnet: C = 61,3; H= 7,6; N = 17,9 % gefunden: C = 61,3; H= 7,6; N = 17,4 %
Die in der folgenden Tabelle II angegebenen Verbindungen wurden unter Anwendung der Arbeitsweise der Beispiele 10
und 11 aus dem entsprechenden 4-Piperidinochinazolin und Isocyanat oder Isothiocyanat hergestellt und in der angegebenen
Form isoliert. Bei Beispiel 18 wurde Natriumcyanat verwendet.
Sowohl die berechneten als auch die gefundenen Analysenwerte der Produkte sind angegeben, wobei die gefundenen
Analysenwerte in Klammern angegeben sind.
5Q9886/1U3
«Ο
CO
CD
CO
CD
Bsp.
13 14 15 16
17 18
H H H H H H
Tabelle II '
Stellung von Y und R im Piperidinring
Salz/freie Base/
Hydrat E(o)
Hydrat E(o)
H H H H H H
-NHCONHCH, 4-Stellung -NHCSNH(CH2)5CHj 4-Stellung
-NHCONH(CH2)2CH5 4-Stellung
4-Stellung NHCONH.Phenyl 4-Stellung
NHCONHCH2Ch5
-N-CH2C4-Pyridyl)4-Stellung
CONH(CH2).
H -NHCONH,
4-Stellung Monomaleat
205-207
205-207
Monomaleat
195-198
195-198
freie Base
212-214
212-214
freie Base
214-216
214-216
freie Base
225-227
225-227
freie Base
202-204
202-204
freie Base
237,5-240
237,5-240
Analyse (%) (gefundene Werte in Klammern) CHN
54,66 (54,95
55,47 (55,35
61,10 (61,25
60,15 (59,88
64,85 (64,61
65,25 (65,06
,57,99 (57,57
5,90 5,76
6,40 6,36
7,29 7,33
7,01 7,07
6,18 6,32
7,16 7,20
6,39 6,43
15,18 14,78)
13,48^
13,10)
18,75^
19,22)
19,49N 19,45)
17,19N
16,86)
21,15 20;62
Tabelle II (Fortsetzung)
Bsp.
cn
ο
«ο
ο
«ο
19
20
21 22 23
25 26
27
H H
H H H
H H
Stellung von Y im Piperidinring
Salz/freie Base/ Analyse (%) Hydrat F.(0C) (gefundene Werte in
Klammern)
C HN
H .H
H H H
H H
-NHC0NH(3-pyridyl)
-N-CH2(3-pyridyl)
CONH(CHp),
Cm J
-N-CH2.Phenyl
CONH(CH2)55
-N-(3-pyridyl)
COHH(CHg)3CH5
-N-(CH2)2N(CH3)2
CONH(CH2),OH,
-NHCONHCH2COOc2H5
-N-CH5
CONH(CH2)jCH5
-N-(CH2)2N—CH2Ph
()^Y (
4-Stellung 4-Stellung
4-Stellung 4-Stellung 4-Stellung
4-Stellung 4-Stellung
4-Stellung
H -NCONHCH,
4-Stellung
Dimaleat-1/2-hydrat, 152-144
freie Base
167-169
167-169
freie Base
196-198
196-198
freie Base
175-177
175-177
freie Base
140-142
140-142
freie Base
209-211
209-211
freie Base
178-181
178-181
freie Base
121-124
121-124
freie Base
196-198
196-198
53,61 5,12 12,94
(53,31 5,14 12,98)
. 65,25 7,16 17,56
(64,04 7,17 17,69)
67,90 7,39 14,66
(67,55 7,47 14,72)
64,63 6,94 18,09
(64,57 7,22 18,09) '
62,85 (62,95
57,54 (57,70
62,82 (62,65
68,72 (68,63
62,82 (62,51
8,35 8,40
6,52 6,56
7,78 7,79
8,39 8,07
7,78 7,91
18,33 M 18,31) '
,7n 16,50)
17,44 17,39)
14,27)
17,44 17,03)
Tabelle II.(Fortsetzung)
Bsp. R
Stellung von Y Salz/freie Base/ Analyse (%)
im Pipe- Hydrat F-(0C) (gefundene Werte in
ridinring Klammern) '
CHN
| 28 | H | H | -NCONH(CH2)5CH5 (CH2)5CH5 |
4-Stellung | freie Base 151-153 |
64,98 (64,58 " |
8,41 8,51 |
15,79s 15,58) |
I |
| 29 I |
H | H | -NCONHCH2CH5 CH2.(4-pyridyl) |
4-Stellung | freie Base 232-255 |
65,98 (65,87 |
6,71 6,85 |
18,65n 18,46) |
VM VM I |
| 50 | H | H | -NCONHCH5 CH(CH5)2 |
4-Stellung . | freie Base 186-188 |
61,99 (61,25 |
7,54 7,59 |
18,08 18,19) |
|
| 51 | H | H | -NCONHCH5 (CH2)2CH5 |
4-Stellung | freie Base 204-207 |
61,99 (61,25 |
7,54 7,65 |
18,08 17,83) |
|
| 52 | H | H | -NCONHCH0CH, (CH2)2CH5 |
4-Stellung | freie Base 174-176 |
62,82 (65,01 |
7,78 7,28 |
17,44 17,49) |
|
| 55 | H | H | -NCONH(CH2)3CH5 CH2CH2.(4-pyridyl) |
4-Stellung | freie Base 169-172 |
65,85 (65,80 |
7,37 7,38 |
17,06 17,23) |
NJ cn CO O CX) CD |
| 54 | H | H | -NCONHCH2CH5 CH(CH5)2 |
4-Stellung | freie Base 174-175 |
62,82 (63,13 |
7,78 7,75 |
17,44 17,08) |
|
| 55 | H | H | -NCONH(CH2)2CH5 CH(CH5)2 |
4-Stellung | freie Base 161-162 |
. 65,59 (65,57 |
8,00 8,13 |
16,86 16,60) |
|
Tabelle II (Fortsetzung)
Bsp. R
cn
ο
co
ο
co
Stellung von Y Salz/freie Base/ Analyse (%)
im Pipe- Hydrat F-(0C) gefundene Werte in
ridinring Klammern) ·
CHN
| 36 | H | H | -NCONH(CH2) 3CH3 CH2CH2.(2-pyridyl) |
4-Stellung | freie Base- 1/2-Hydrat 130-133 |
64,64 (64,48 |
7,44 7,44 |
16,76 16,80) |
| 37 | H | H | -NCONH(CH2)3CH3 f~\ YT ^tTT Vy XX (""-ι V-/Xl-y |
4-Stellung | freie Base 155-159 |
63,59 (63,03 |
8,00 7,89 |
16,85 16,56) |
| 38 | H | H | -NCONHCH0CHx ι 2 3 |
4-Stellung | freie Base 192-194 |
61,11 (61,46 |
7,29 7,29 |
18,75 18,62) |
| 39 | H | H. | -NCONH(CH2)2CH3 CH2CH3 |
4-Stellung | freie Base 173-175 |
62,82 (63,04 |
7,78 7,95 |
17,44 ' 17,38) v£ |
| 40 | H | H | -.N-CONHCH2CH3 CH0CHx |
4-Stellung | freie Base 182.-184 |
61,99 (62,08 |
7,54 7,59 |
18,07 ' 17,99) |
| 41 | H | H | -NCSNHCH3 CH3 |
4-Stellung | freie Base 212-220 |
57,58 (57,18 |
6,71 6,79 |
18^70) |
| 42 | H | H | -NC0NH(CH2)2CH3 CH2CH2OH |
4-Stellung | freie Base 161-165 |
60,41 (60,10 |
7,48 7,63 |
16,77 16,81) |
| 43 | H | H | -NCSNH(CH2)2CH3 CHx 3 |
4-Stellung | freie -Base 229-231 |
59,53 (59,28 |
7,25 7,20 |
17,36 k> 17,58) cn co |
O CO CD 4>
Teil A - Herstellung von 4-[4-Aminopiperidino]-6,7-cLiniethoxy-
chinazolin
0,9 g^-Chlor-o^-dimethoxychinazolin, 1,25 g 4-(Trifluoracetylamino)-piperidinhydrochlorid
(75 % rein), 2,2 ml Triäthylamin und 25 ml Äthanol wurden zusammen für etwa 0,75 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, anschließend wurde es mit wäßriger 5N Natriumhydroxidlösung
basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft,
wobei - nach Umkristallisation aus Äthanol - 1,5 g'4-(4-Trifluoracetamido-piperidino)-6,7-
<ümethoxychinazolin mit F. 217-220 0C
erhalten wurden.
Analyse auf C^H^qF^N^O^:
berechnet: C = 50,7; H = 5,3; N = 13,9 %
gefunden: C = 50,8; H = 4,75; N = 13,9 %
59,5 g 4-(4-Trifluoracetamido-piperidino)-6,7-cLimethoxychinazolin,
250 ml 5N Natriumhydroxidlösung und 500 ml Tetrahydrofuran
wurden zusammen unter Rühren 2,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die THIf-Schicht wurde dekantiert und auf ein kleines Volumen
eingeengt, daran schloß sich die Behandlung mit Wasser und Extraktion in CHCIx an.
Das Abdampfen des Chloroforms ergab ein gelbes öl, das beim
Verreiben mit Äther 42 g gelbe Kristalle von 4-(4-Aminopiperidino)-6,7-dimethoxychinazolin
mit F. = 133-135 °C ergab.
Teil_B - Herstellung von 4-[4-(Äthoxycarbonylamino)-piperidino]-
6,7-dimethoxychinazolin
1,4 g 4-[4-Aminopiperidino]-6,7-dimethoxychinazolin, die in
Teil A hergestellt worden waren, 0,65 g Äthylchlorformiat und
509888/1143
1,1 ml Triäthylamin wurden in 30 ml trockenem Chloroform bei Zimmertemperatur für 1 h gerührt.
Nach der Einengung im Vakuum wurde der Rückstand in Wasser
suspendiert, mit 5N Natriumhydröxidlösung basisch gemacht
und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO^) und im Vakuum eingedampft, wobei das Produkt in Form
eines blaßgelben, öligen Feststoffes erhalten wurde. Der Feststoff wurde in Äthylacetat erneut aufgelöst und in das Tartratsalz
durch Zugabe einer äthanolischen Lösung von Weinsäure umgewandelt. Das Tartrat wurde in heißem Äthanol erneut aufgelöst,
und es wurde eine kleine Menge von unreinem Material auskristallisieren gelassen. Das Filtrat wurde entfernt, zur Trockene
eingedampft, mit verdünnter, wäßriger Natriumhydroxidlösung erneut basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Das Eindampfen
des getrockneten Chloroformextraktes und die Umkristallisation
des Rückstandes aus Äthylacetat ergab JOO mg 4-[4-(Äthoxycarbonylamino)-piperidino]-6,7-dimethoxychinazolin
mit F. = 179-181 0C.
Analyse auf C^g
berechnet: C = 60,0; H = 6,7; N = 15,6 %
gefunden: C = 60,1; H = 6,8; N = 15,1 %
Die in der folgenden Tabelle III angegebenen Verbindungen wurden unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 44 aus dem entsprechenden
4-(4-Aminopiperidino)- oder' 4-(4-Ifiederalkylaminopiperidino)-6,7-dimethoxychinazolin
und dem entsprechenden Chlorformiat (Beispiele 55 his 59 und 63), dem entsprechenden Acylchlorid
(Beispiele 46, 50 und 52), Sulfonylchlorid (Beispiele 48, 49, 54 und 68), SuIfamylchlorid (Beispiele 47, 53, 62 und 64), Carbamylchlorid
(Beispiele 45 und 51)» dem entsprechenden Anhydrid (Beispiele
65 und 67) und dem entsprechenden Pyrocarbonat (Beispiele
509888/1 U3
60, 61 und 66 unter Verwendung von (EtO.CO)2O) hergestellt.
Die Produkte wurden in der angegebenen Form isoliert. Die
berechneten und gefundenen Analysenwerte der Produkte sind ebenfalls angegeben, wobei die gefundenen Analysenwerte in Klammern aufgeführt sind.
berechneten und gefundenen Analysenwerte der Produkte sind ebenfalls angegeben, wobei die gefundenen Analysenwerte in Klammern aufgeführt sind.
50S886/1U3
CP CD CD
Bsp. R
Stellung von Y Salz/freie Base/ . Analyse {%)
im Pipe- Hydrat F-(0C) (gefundene Werte in
ridinring Klammern)
CHN
| 45 | .H | H | -NHC0N(CH3)2 | 4-Stellung | freie Base 178-183 |
60,15 (59,63 |
63,67 (63,99 |
7,01 7,13 |
19,48 18,95) |
| 46 | H | H | -NHC0(3-pyridyl) | 4-Stellung | freie Base 225-227 |
64,11 (63,79 |
5,89 6,07 |
17,80 17,45) |
|
| 47 | H | H | -NHS02N(CH5)2 | 4-Stellung | freie Base 182-184 |
51,64 (51,97 |
6,37 6,43 |
17,71 17,61) |
|
| 48 | H | H | -NHSO2CH5 | 4-Stellung | Monohydrochlo- rid-monohydrat 215-220 |
45,66 (45,30 |
5,98 5,78 |
13,31 13,38) |
|
| 49 | H | H | -NHSO2(3-pyridyl) | 4-Stellung | freie Base 222-225 |
55,93 (56,19 |
5,40 5,23 |
16,31 16,61) |
|
| 50 | H | H | -NHCO(CH2)3CH5 | 4-Stellung | Monohydrochlo- rid, 212-215 |
58,74 (58,51 |
7,15 7,17 |
13,70 13,09) |
|
| 51 | H | H | -NHCON(C2H5)2 | 4-Stellung | Monohydrochlo- 55,48 ' rid/1/2-Hydrat (55,78 215-218 |
7,22 7,03 |
16,18 1.5,88) |
||
| 52 | H | H | -NHCOCH2CH2CH3 | 4-Stellung | freie Base 157-159 |
7,31 7,55 |
15,63 15,24) |
Tabelle III (Fortsetzung)
Bsp. R
CD
OO
OD
53 H
54 H
55
56
57
59
60
60
61
H H H
H H H
Stellung von Y Salz/freie Base/ Analyse (%)
im Pipe- Hydrat F.( C) (gefundene Werte in
ridinring Klammern).
H -HHSO^NH(CH2)
H -NHSO
H H H
H H H
-NHCOO-</ V
-NHCOOCH,
-NHCOO(CH
-NCOOCH2CH5
CH3 -NCOOCH2CH5
CH0CHx
2 4-Stellung
h—MCOCH, 4-Stellung
4-Stellung
4-Stellung
4-Stellung
4-Stellung
4-Stellung
4-Stellung
4-Stellung
4-Stellung
4-Stellung
4-Stellung
4-Stellung
Monohydrdchlo- 47,51
rid/1/2-Hydrat (47,47· 222-224 .
Mono-p-toluol- 54,78
sulfonat (54,55 241-244
Monomaleat
169-173
169-173
freie Base
162-166
162-166
Monomaleat
173-175
173-175
Oxalat
198-203
198-203
59,54 (59,64
58,95 (58,67
57,13 (56,88
58,59 (58,19
Oxalat/1/2- 53,27 Hydrat, 190-196 (53,06
freie Base
145-147
145-147
freie Base
149-152
149-152
60,95 (60,56
6,42 6,55
5,36 5,46
5,38 5,47
6,40 6,35
6,39 6,18
5,51 5,57
6,17 5,92
7,00 7,00
61,84 7,27 (61,66 7,36
15,39N 15,49)
10,65 10,57)
10,68
10,31)
16,17n 15,87)
11,10
10,71)
10,93 11,23)
11,83 11,96)
14,96 14,58) ΓΌ cn
13,88) <=>
oo
Tabelle III (Fortsetzung)
| Bsp. | H | E | τ | Stellung von Y im Pipe- ridinring |
Salz/freie Base/ Hydrat F.(0C) |
Analyse (%) (gefundene. Werte in Klammern) C H N |
6,90 6,99 |
16,54 16,54) |
| 62 | H | H | -jP02HH(CH2)2CH3 | 4-Stellung | freie Base 174-179 |
53,88 (54,27 |
7,51 7,54 |
13,92 13,61) |
| 63 | H H |
H | -NCOOCH2CH(CH3)2 | 4-Steilung | freie Base 159-162 |
62,67 (62,47 |
6,98 6,72 7,02 •7,09 |
14,23 14,02) 16,27 16,03) |
| 64 65 |
H H |
H H |
-NSO0NH(CH0)OCHZ \ <— C. C. \) fiTT ^TX -NCOCH3 |
4-Steilung 4-Stellung |
Monohydr0 chi0- ridmonohydrat 174-189 freie Base 177-180 |
48,81 (48,90 62,77 (62,36 |
6,98 6,99 7,58 7,65 |
13,85 13,94) 15,04 14,73) |
| 66 67 |
H | H H |
-NCOOCH2CH3 CH2CH2OH. -NC0(CH2)2CH3 CH3 |
4-Steilung 4-Stellung |
freie Base 185-187 freie Base 155-158 |
59,39 (58,91 64,49 (64,44 |
5,68 5,61 |
15,79 15,90) |
| 68 | H | -NSO2.(3-pyridyl) CH, |
4-Steilung | freie Base 183-187 |
56,87 (57,27 |
|||
2,9 6 4-[4-Hydroxypiperidino]-6,7-dimethoxychinazolin und
1,3 g 3-Pyridylisocyanat in 40 ml trockenem Dioxan wurden zusammen
auf 150 0C in einer Bombe aus rostfreiem Stahl für 24 Stunden
erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, wobei in brauner, klebriger Feststoff erhalten wurde, der mit
Äther verrieben und filtriert wurde. Der unlösliche Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 1,4 g 4-[4-(3-Pyridylcarbamoyloxy)-piperidino]-6,7-dimethoxychinazolin
mit F. = 180-183 0C erhalten wurden.
Analyse auf C21H23N5°4:
berechnet: C = 61,6; H = 5,7; N = 17,1 %
gefunden: C= 61,3; H = 5,5; N = 17,5 %
Die in der folgenden Tabelle IV angegebenen Verbindungen wurden unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 69 aus dem
entsprechenden 4-(4-Hydroxypiperidino)-chinazolin oder 4-(3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-6,7-dimethoxychinazolin im Fall
des Beispiels 78 und. dem entsprechenden Isocyanat (oder Natriumcyanat
im Fall des Beispiels 76) hergestellt, und die Produkte wurden in der angegebenen Form isoliert. Die berechneten und
gefundenen Analysenwerte der Produkte sind ebenfalls angegeben, wobei die gefundenen Analysenwerte in Klammern aufgeführt sind.
509886/1 U3
cn ο to co co
m
Bsp. R
Stellung von Y Salz/freie Base/ Analyse (%) im Piperidin- Hydrat F. ( C) (gefundene Werte in
ring Klammern)
.C H N
| 70 | H | H | -OCONHCH5 |
| 71 | H | H | -OCONH(CH2)jCHj |
| 72 | H | H | -OCONH(CHo)PCH, |
| 75 | H | CH, | -0C0NH(CH2)2CH, |
| 74 | H | H | -OCONHCH2CH, |
| 75 | H | CH, | -OCONHCH, |
| 76 | H | -OCONH2 ■ |
4-Stellung
4-Stellung
4-Stellung
4-Stellung
4-Stellung
4-Stellung
4-Stellung
4-Stellung
4-Stellung
4-Stellung
4-Stellung
4-Stellung
4-Stellung
freie Base 195-198
freie Base 127-129
freie Base 164-167
freie Base 161-165
freie Base 168-170
freie Base 199-207
Monohydro-
chlori.d
232-235
| 58,95 (59,05 |
6,40 6,47 |
16,17 16,19) |
| 61,84 (62,09 |
7,27 7,30 |
14,42 14,08) |
| 60,95 (61,00 |
7,00 6;98 |
14,96 15,29) |
| 61,84 (61,46 |
7,27 7,19 |
14,42 14,07) |
| 59,98 (59,98 |
6,71 6,76 |
15,55 15,45) |
| 59,98 (59,56 |
6,71 6,76 |
15,55 15,20) |
| 52,11 (51,90 |
5,74 5,78 |
15,19 15,00) |
cn ο <o
OO
OO CO
Bsp. R
77
78 H
Stellung von Y Salz/freie Base/ · Analyse (%)
im Piperidin- Hydrat F.(0C) (gefundene Werte in
ring Klammern)
C HN
H -OCONHCH^CH
H -0C0NH(CH2)2CH
4-Stellung
freie Base
286-288
286-288
Stellung von Y im
Pyrrolidinring
Pyrrolidinring
5-Stellung freie >Base
186-189
186-189
60,95 7,00 14,96 (60,71 7,12 14,71)
60,00 6,71 15,55 v (59,97 6,9*· 15,66)££
5,8 g 4-£4*Aminopiperidino]-6,7-dimethoxychinazolin, welches
nach dem Weg von Teil A von Beispiel 44 hergestellt werden
kann, 14 ml Triethylamin und 100 ml Chloroform wurden langsam
zu einer Lösung von Phosgen in Toluol (48 ml mit 12,5 Gew./ Vol.-%) hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur '
während der Zugabe gerührt und dann über Wacht stehengelassen. 5,23 g 1-Aminopentan wurden dann langsam hinzugegeben, anschließend
wurde weitere 24 Stunden 24 Stunden stehengelassen. Es wurden 200 ml 2N HCl hinzugegeben, und die organische Phase
wurde gesammelt und zur Trockene im Vakuum unter Bildung eines Öles eingedampft. Das öl wurde im Wasser aufgelöst, mit 5N NaOH
basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl erhalten
wurde, das beim Stehen unter Petrolather fest wurde. Die Umkristallisation aus Acetonitril ergab 1,5 g 4-[4-(3-n-Pentylureido)-piperidino]-6,7-dimethoxychinazolin
mit F. = 192-4 0C.
Analyse auf 02^Η,^Νε0,:
berechnet: C = 62,8; H = 7,8; Ή = 17,4 %
gefunden: C = 62,4; H = 8,0; N = 17,8 %
Die in der folgenden Tabelle V aufgeführten Verbindungen wurden unter Verwendung der Arbeitsweise des Beispiels 79 aus
4-(4-Aminopiperidino)-6,7-dimethoxychinazolin, Phosgen und dem entsprechenden Amin hergestellt. Die Verbindungen wurden
in der angegebenen Form isoliert, die berechneten und gefundenen Analysenwerte sind ebenfalls angegeben, wobei die gefundenen
Analysenwerte in Klammern aufgeführt sind.
609886/1U3
«η
ο
to
co
ο
to
co
Bsp. B
80
81
81
82
83
84
83
84
H H
H H H H
Stellung von Y Salz/freie Base/ Analyse (%) im Piperidin- Hydrat F.( C) (gefundene Werte in
ring Klammern)
• C H N
H H
H H H H
-NHCONH. CH2CH( CH, );
-NHCO-N y
-NHC0NH(CH2)40H
-NHCONH(CH2) 2( 2-pyridyl)
-nhconhch2ch«ch2
-NHCONHCH2CsCH 4-Stellung
4-Stellung
4-Stellung
4-Stellung
4-Stellung
4-Stellung
4-Stellung
4-Stellung
4-Stellung
4-Stellung
Monotratrat
122-135
122-135
Dihydrochlorid, 196-201
freie Base
53,62 (53,39
53,39 (53,87
6,56 6,68
6,61 6,48
3,3N 13,31)
14,82 15,54)
freie Base
199-201
199-201
freie Base
211-214
211-214
Monohydrat
187-190
187-190
59,54 ' 7,24 17,36 Cn
(58,96 7,04 16,97) ,
63,29 6,47 19,25
(63,26 6,37 18,96)
61,44 6,78 18,85
(61,13 6,81 18,85)
58,90 (59,55
6,50 18,07 6,30 17,91)
Beispiel 86
2,9 6 4-(4-Aminopiperidino)-6,7-dimethoxychinazolin, welche nach dem Weg von Teil A des Beispiels 44 hergestellt werden
können, und 2,9 g N-[3-(t-Butoxycarbonylamino)-propionyloxy]-succinimid
wurden zwei Stunden bei Zimmertemperatur in 40 ml . trockenem Chloroform gerührt. Das Gemisch wurde filtriert,
und das Filtrat wurde mit wäßriger 10 Gew./Vol.-%iger Natriumcarbonatlösung
"behandelt, daran schloß sich die Abtrennung der organischen Phase an, die getrocknet (NaoCO^) und im
Vakuum zur Trockene eingedampft wurde. Die t-Butoxycarbonylgruppe wurde dann durch Auflösen des Rückstandes "in 40 ml
Methanol mit anschließendem Rückflußkochen für vier Stunden unter Zugabe von 12 ml 2N wäßriger HCl entfernt. Das Gemisch
wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt, und das zurückbleibende
Hydrochlorid wurde mit 5N NaOH erneut basisch gemacht und in
Chloroform extrahiert. Die konzentrierte Chloroformlösung wurde durch eine mit "Florisil" gepackte Säule (in Chloroform) durchlaufen
gelassen, woran sich die Elution mit Chloroform-Methanol anschloß. Geeignete Fraktionen wurden zusammengefaßt und im
Vakuum eingedampft, um rohes 4-(4-[ß-Aminopropionamido]-piperidino)-6,7-dimethoxychinazolin
zu erhalten, welches in Äthanol aufgelöst und in das Dimaleatsalz durch Behandlung mit einer
Lösung von Maleinsäure in Isopropanol umgewandelt wurde. Die ümkristallisation aus Acetonitril ergab 500 mg reines Dimaleat
mit F. = 166 - 170 0C.
Analyse auf C1QH25N5O5.2C4H4O4:
berechnet: C = 52,8; H = 5,6; N = 11,8 % gefunden: .0-51,9; H= 5,6; N = 11,7 %
SQ9886/1U3
Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 86 jedoch von 4-[4-Aminopiperidino]-6,7-dimethoxychinazolin und N-[2-(t-Butoxycarbonylamino)-isovaleryloxy]-succinimid
ausgehend und unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure anstelle von Maleinsäure
in der vorletzter Stufe wurde 4-(4-[a-Amino-iso-valeramido]-piperidino)-6,7-dimethoxychinazolindihydrochlorid-dihydrat
mit F. = 218 - 222 0C isoliert.
Analyse auf
berechnet: C = 48,38; H,= 7,11; N = 14,11 %
gefunden: C = 49,23; H = 6,86; N = 13,78 %
Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 86, ausgehend von N-(a-Methoxyacetyloxy)-succinimid und 4-(4-Aminopiperidino)-6,7-dimethoxychinazolin,
wurde 4-[4-(oc-Methoxyacetamido)-piperidino]-6,7-ölimethoxychinazolin
mit F. = 133 - 135 0C hergestellt.
Analyse auf
berechnet: C = 59,98; H = 6,71; N = 15,55%
gefunden: C = 59,77; H = 6,82; N = 15,15%
5 g 4-]4-(Äthoxyearbonylmethyl)-piperidino]-6,7-dimethoxychinazolin
(welche wie in Beispiel 5 hergestellt werden können) und 10 ml n-Butylamin wurden zusammen auf etwa 78 0C für 22 h.
erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und im
Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei ein öl erhalten wurde, das bei der Auflösung in Äther als weißer Feststoff kristallisierte.
Umkristallisation aus Äthylacetat ergab 710 mg 4-C4-(n-Butylcarbamoylmethyl)-piperidino]-6,7-dimethoxychinazolin
mit F. = 142-4 0C.
S09888/1U3
Analyse auf
,berechnet: C = 65,3; H = 7,8; N = 14,5 %
gefunden: C = 64,9; H= 8,01; N = 14,25 %
Teil A - Herstellung von 4-(4-[a-Bromacetamido]-piperidino)-
6,7-dimethoxychinazolin
2,9 g 4-(4-Aminopiperidino)-6,7-dimethoxychinazolin (welche
nach dem Weg von Beispiel 44, Teil A, hergestellt werden können) und 1,5 g Triäthylamin in 20 ml trockenem Chloroform
wurden mit 2,3 g a-Bromacetylbromid behandelt, wobei ein
Gemisch erhalten wurde, das 4-(4-[oc-Bromacetamido]-piperidino)-6,7-dimethoxychinazolin
enthielt.
Teil_B - Herstellung von 4-[4-(a-Piperidinoacetamido)-piperidino]
-6,7-dimethoxychinazolinditartrat
Das in Teil A hergestellte Gemisch wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur
gerührt, und dann wurden 1,0 g Piperidin hinzugegeben. Nach einem Rühren von 3 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das
Gemisch mit Natriumcarbonatlösung behandelt, und die Chloroformschicht
wurde abgetrennt, gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene unter Bildung eines Öles eingedampft. Das Öl wurde
in Isopropanol aufgelöst und in das Ditartrat durch Reaktion
mit Weinsäure umgewandelt. Umkristallisation aus Äthanol ergab
1,35 S 4-[4-(a-Piperidino-acetamido)-piperidino]-6,7-dimethöxychinazolinditartrat
mit 51. = 138 - 141 0C.
Analyse auf
berechnet: C - 50,5; H = 6,1; N = 9,8 % gefunden: C = 50,9; H = 6,3; N= 9,9 %
509886/1U3
Teil A - Herstellung von 4-(4-0xopiperidino)-6,7-dimethoxy-
chinazolin
30 g A-Chlor-ö^-dimethoxychinazolin, 25 g 4-Piperidon-äthylenketalhydroclilorid,
35 g Triäthylamin und 250 ml Äthanol wurden
zusammen für 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wurde wäßrige
Natriumcarbonatlösung hinzugegeben, daran schloß sich die
Extraktion mit Chloroform an. Danach wurde der Chloroformextrakt getrocknet und im Vakuum unter Bildung eines Öles eingedampft.
Das öl wurde in 200 ml 1,5N wäßriger Salzsäure erneut
aufgelöst und für zwei Stunden unter Eückfluß gekocht, anschließend
abgekühlt, mit 10 %iger Na^CO^-Lösung basisch gemacht und in
Chloroform extrahiert. Eindampfen des getrockneten Chloroformextraktes ergab 37} 6 g 4-(4-0xo-piperidino)-6,7-dimethoxychinazolin
mit F. = 176-8 0C.
TeilJB - Herstellung von 4-[4-Äcetonyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-
1-yl]-6,7-dimethoxychinazolinmonomaleat
Diäthylacetonylphosphonat in trockenem Dimethoxyäthan (DMA)
(50 ml) wurden langsam zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (1g, 80 %ige Dispersion in öl) in 500 ml DMA hinzugegeben und anschließend bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt.
Es wurden 8,8 g 4-(4-0xopiperidino)-6,7-dimethoxychinazolin, welche in Teil A hergestellt worden waren in 100 ml DMl rasch
hinzugegeben, woran sich ein Erhitzen auf 80 0C für eine Stunde
anschloß.
Die Lösung wurde in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet
und im "Vakuum konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde, das in Toluol aufgelöst und in das Maleat durch Behandlung mit
ätherischer Maleinsäure umgewandelt wurde. Umkristallisation
SQ9835/1U2
aus Äthanol ergab 4-[4-Acetonyl-i,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl]-6,7-dimethoxychinazolinmonomaleat
mit F. = 179-181 0C.
Analyse:
berechnet: - C= 59,6; H = 5,7; N= 9,5 %
gefunden: C = 58,7; H = 5,7; N = 9,3 %
Die in der folgenden Tabelle VI aufgeführte Verbindung wurde unter Verwendung der Arbeitsweise des Beispiels 91 aus
4-(4-0xo-piperidino)-6,7-dimethoxychinazolin und Diäthyläthoxycarbonylmethylphosphonat
hergestellt, wobei das Produkt in der angegebenen Form isoliert wurde. Die' gefunden und berechneten
Analysenwerte der Verbindung sind ebenfalls angegeben, wobei die gefundenen Analysenwerte in Klammern aufgeführt sind.
0,92 g 4-(4-[Carboxymethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid
(hergestellt durch Hydrolyse des Esters des Beispiels 92) in 20 ml trockenem Chloroform,
die 0,3 g Triäthylamin enthielten, wurden bis zur vollständigen
Auflösung gerührt. Dann wurden 0,63 g Dicyclohexylcarbodiimid und 0,35 g N-Hydroxysuccinimid hinzugegeben, anschließend
wurde über Nacht stehengelassen, wobei sich während dieser Zeit ein weißer Feststoff ausschied. Es wurden 0,22 g n-Butylamin
hinzugegeben, und das Gemisch wurde wiederum 5 Stunden stehengelassen, danach wurde die Lösung filtriert, mit Wasser gewaschen
und die organische Phase im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Acetonitril verrieben, filtriert, und
das Filtrat wurde dann mit ätherischer HCl bis zum Sauerwerden behandelt. Das ausgefällte Hydrochlorid von 4-[4r-{n-Butylcarbamoylme
thy 1) -1,2,3,6-t etrahydropyrid-1 -yl3 -6,7-dimethoxychinazolin
503836/1143
Bsp. R
92 H
-CH2COOC2H5
Salz/freie Base.-T. (0C)
freie Base
133-135
133-135
Analyse (%)
(gefundene Werte in Klammern)
C H N__ '
63,85 6,48
(63,50 6,65
(63,50 6,65
11,76 '
wurde aus Äthanol umkristallisiert, Ausbeute 34-0 mg als
Hemihydrat, Έ. 196 0C.
Analyse auf C21H28N^O5.HC1.1/2H2O:
berechnet: C = 58,65; H = 7,0; N = 13,0% gefunden: C = 58,2; H = 6,6; N = 12,9%
Das folgende Beispiel ist eine typische parenterale Rezeptur, die für Applikation durch intravenöse Injektion vorgesehen ist,
wobei der aktive Bestandteil die Verbindung des Beispiels 1 ist.
mg/ml
aktiver Bestandteil ' 5>0
Natriumchlorid 8,5
Salzsäure ausreichend zur
pH-Eins teilung
Wasser ausreichend zur
Erzielung des geeigneten Volumens
Der aktive Bestandteil und das Natriumchlorid werden in einer geringen Menge der Salzsäure aufgelöst, und mehr hiervon wird
zugesetzt, bis der pH-Wert der Lösung innerhalb der Grenzwerte 3,75 - 0,25 liegt und das Volumen so nahe wie möglich beim
gewünschten Endvolumen liegt. Dann wird Wasser hinzugesetzt, um das Volumen auf das geeignete Volumen für den aktiven Bestandteil
und das Salz zu bringen, damit diese in den gewünschten Konzentrationen vorliegen.
£09886/1 U3
Claims (30)
- Patentansprüche(i) R ein Wasserstoffatom oder eine niederer Alkylrestist; (R )n 1 bis 3 wahlweise Substituenten darstellt, wobei jeder Rest R ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxy- oder niederer Alkoxyrest ist, und η = 1 bis 3ist, oder beliebige zwei der Einheiten R eine Methyl endioxy- oder Äthylendioxygruppe, welche an benachbarte Stellungen des Ringes A gebunden ist, darstellen;(ii) X -(CH2) -, worin ρ = 1 bis 3 ist, -CH=CH- oder darstellt;.CH=CH-(iii) X in der 3- oder 4—Stellung des Ringes C gebunden ist und darstellt entweder:(a) eine Gruppe der Formel -Z-COR*, worin Z = oder -F- ist,R·^ einegegebenenfalls durch einen Aminorest, Hydroxyrest, niederen Alkoxyrest, Arylrest oder Heteroarylrest substituierte, niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenyl- oder niedere Alkinyl-methylgruppe, eine niedere, gegebenenfalls durch einenÖQ9886/1U3Aminorest, Arylrest, Heteroarylrest, niederen ■ Alkoxyrest oder Hydroxyrest substituierte niedere Alkoxygruppe, eine Arylgruppe, eine Aryloxygruppe oder eine Heteroarylgruppe ist; undIlR ein Vasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch einen Aminorest, niederen Alkoxyrest, Hydroxyrest, Carbäthoxyrest, Arylrest oder Heteroarylrest substituierte, niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenyl- oder nieder Alkinyl-methylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe ist, (b) eine Gruppe der Formel -N-SO0Ri*i*worin R7 eine Gruppe, wie sie zuvor für R^ definiertwurde oder eine Gruppe der Formel -N^ g ist,7
worin R' ein Vasserstoffatom oder eine niedereAlkylgruppe ist und R eine Gruppe entsprechendIl ■der zuvor für R gegebenen Bedeutung darstellt oder R und R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten, monocyclischen,. heterocyclischen Ring bilden, oder(c) eine Gruppe der Formel? 2C g. oder -Z^-CS-N C aNR6 ^ R6worin Z2 = z'1 oder -O- ist und R6 und R^ die angegebene Bedeutung besitzen, vorausgesetzt, daß2 4 7wenn Z = -N- ist, R und R' zusammen den Rest)-z- oder eine o-Phenylengruppe bilden können, und(iv) R ein Vasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppeist , die an das gleiche Kohlenstoffatom wie Y gebunden ist, mit der Maßgabe, daß wenn X = -CH=CH- oder509886/1U37530894-CH2CH=CH- ist, R fehlt und Y = -CH2COR5, -CH2CON(R6)(R7) .oder -CH2CSN(R6)(R7), worin R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung besitzen, ist, der Rest Y an ein ungesättigtes Ringkohlenstoffatom gebunden ist, sowie pharmazeutisch annehmbare Säureaddxtionssalze hiervon. - 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines HydroChlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder sauren Phosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Oxalat-, Lactat-,"Tartrat-, Zitrat-, Gluconat-, Saccharat- oder p-Toluolsulfonatsäureadditionssalzes vorliegt.
- J>i Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß (R )ti einen 6,7-Di-(niederalkoxy)-rest darstellt.
- 4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß(R )n den 6,7-Dimethoxyrest darstellt.
- 5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß X = -CH2-, -(CH2)2- oder -CH=CH- ist.
- 6. Verbindung nach einem der Ansprüche Λ bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff ist, falls der Ring C gesättigt ist.
- 7· Verbindung nach einem der Ansprüche Λ bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom ist.
- 8. Verbindung nach Anspruch 1 der folgenden allgemeinen Struktur:S098Ö6/1143worin Y die in Anspruch. 1 angegebene Bedeutung besitzt.
- 9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurchgekennzeichnet, daß Y eine aus folgenden Resten ausgewählte Gruppe ist:3S 3S-CHpCOE·^, worin R^ eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxy-gruppe ist;4 3J 7S
-NR COR , worin R^ eine niedere Alkylgruppe, eine niedere durch einen Amino- oder Alkoxyrest substituierte Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine durch einen Arylrest substituierte, niedere Alkoxygruppe, eine Aryloxygruppe4 .oder eine Heteroarylgruppe ist, und R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine durch einen Hydroxyrestsubstituierte, niedere Alkylgruppe ist;-N-SO0R^ , worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedereAlkylgruppe ist und Ή/ eine niedere Alkylgruppe, Arylgruppe oder Heteroarylgruppe oder eine Gruppe der'Formel -N(R )(R'), worin R eine niedere Alkylgruppe und R' ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, ist,-CHpCON^ c 5 worin R eine niedere Alkylgruppe und R' einR Wasserstoffatom sind;<s R 4-N-CON C /- 5 worin R ein Wasserstoff atom, eine niedereAlkylgruppe, eine durch einen Heteroarylrest, Arylrest, Aminorest oder Hydroxyrest substituierte, niedere Alkylgruppe, oder eine Heteroarylgruppe ist, R ein Wasserstoffatom, eineniedere Alkylgruppe, eine durch einenHydroxy-, Carbäthoxy- oder Heteroarylrest substituierte, niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenyl-methylgruppe, eine niedere Alkinylmethylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe7
ist, und E' ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-/ι η
gruppe ist, oder R und E' zusammen genommen eine o-Phenylengruppe darstellen oder E und E' zusammen genommen den ReSt-(C^)C- darstellen;E? 6
-0-C0N(R5 , worin E ein Wasserstoffatom, eine niedereAlkylgruppe oder eine Heteroalkylgruppe und E' ein Wasserstoff atom sind; und
π-N-CS-Nv tz ·, worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere '4 NE6Alkylgruppe, E eine niedere Alkylgruppe und E' ein Wasserstoffatom sind. - 10. Verbindung nach Anspruch 95 dadurch gekennzeichnet, daß wenn Y eine Aryl-, Aryloxy- oder Heteroarylgruppe aufweist, diese Gruppe eine Phenyl-, Phenoxy- bzw. 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe ist.
- 11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein aus folgenden Gruppen ausgewählter Eest ist: -N-CO-(Niederalkyl- oder -alkoxy), worin E ein Wasserstoff-atom oder eine niedere Alkylgruppe ist; -OCONH.(Niederalkyl);-N.CONH.(Niederalkyl), worin E ein Wasserstoffatom, eine S4 -niedere Alkylgruppe oder eine durch eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe substituierte, niedere Alkylgruppe ist;509886/1U3-N-SO0NH.(Niederalkyl), worin R ein Wasserstoffatom odereine niedere Alkylgruppe ist, und
-N-S0o-(2-,3- oder 4-Pyridyl)·, worin"E ein Wasserstoff-E* atom oder eine niedere Alkylgruppe ist. - 12. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daßY der Rest -NHCONH(CH2)3CH5 ist.
- 13. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daßY der Rest -N(CH5).CONH(CH2)20H5' ist.
- 14. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß • Y der Rest -NHCOOCH2CH5 ist.
- 15· Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daßY der Rest -0.CONHCH0CH, ist.
- 16. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daßY der Rest -N(CH5).SO2NH(CH2)2CH5 ist.
- 17. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daßY der Rest -N(CH5)XOOCH2CH5 ist.
- 18. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daßY der Rest -NHC00CH2CH(CH5)2 ist.
- 19· Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daßY der Rest -NHC00(CH2)2CH5 ist.509888/114
- 20. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daßY der Rest -N(Et).COOEt ist.
- 21. Verbindung· nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daßY der Rest -NXONH(CH2)5CH5 ist.CH2CH2.(4-pyridyl)
- 22. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daßY der Rest -N.CONHCH5 ist.(CH2)5CH5
- 23. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daßY der Rest -N.CONH(CH2),CH3 ist.(CH2)3CH5
- 24. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daßY der Rest -0.COMH(CH2)2CHj ist,
- 25· Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daßY der Rest -NHSO2NH(CH2)^H5 ist.
- 26. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daßY der Rest -NHSO2.(3-pyridyl) ist.
- 27· Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daßY der Rest -N.SO2.(3-pyridyl) ist.CHx
3 - 28. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daßY der Rest -N.CO(CH2)2CH5 ist.OH
- 29· Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Y der Rest -NHCO(CH2)2CH5 ist.509886/1
- 30. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 29, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.509886/1U3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3280574 | 1974-07-25 | ||
| GB41675*[A GB1460389A (en) | 1974-07-25 | 1975-01-06 | 4-substituted quinazoline cardiac stimulants |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2530894A1 true DE2530894A1 (de) | 1976-02-05 |
| DE2530894C2 DE2530894C2 (de) | 1983-12-22 |
Family
ID=26235904
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2530894A Expired DE2530894C2 (de) | 1974-07-25 | 1975-07-10 | Chinazolinderivate und diese enthaltende Mittel |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4001422A (de) |
| JP (1) | JPS5527062B2 (de) |
| AR (7) | AR216046A1 (de) |
| BG (2) | BG27744A3 (de) |
| CA (1) | CA1060445A (de) |
| CH (2) | CH611616A5 (de) |
| DD (1) | DD119046A5 (de) |
| DE (1) | DE2530894C2 (de) |
| DK (1) | DK138800B (de) |
| FI (1) | FI66182C (de) |
| FR (1) | FR2279406A1 (de) |
| GB (1) | GB1460389A (de) |
| HK (1) | HK61879A (de) |
| IE (1) | IE41838B1 (de) |
| IL (1) | IL47625A (de) |
| KE (1) | KE2988A (de) |
| LU (1) | LU73072A1 (de) |
| MY (1) | MY8000108A (de) |
| NL (1) | NL159982C (de) |
| PH (1) | PH14190A (de) |
| RO (3) | RO71840A (de) |
| SE (1) | SE420921B (de) |
| YU (3) | YU37155B (de) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0094766A2 (de) * | 1982-05-15 | 1983-11-23 | Pfizer Limited | Chinazolin-Herzanregungsmittel |
| FR2802206A1 (fr) * | 1999-12-14 | 2001-06-15 | Sod Conseils Rech Applic | Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament |
| WO2008028690A1 (en) * | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 1-(het)aryl-3-[hetaryl-piperidin-4-yl]-thioureas as modulators of the ep2 receptor |
| WO2020190912A1 (en) | 2019-03-19 | 2020-09-24 | Stingray Therapeutics, Inc. | Quinoline and quinazoline compounds and methods of use thereof |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN148482B (de) | 1977-06-03 | 1981-03-07 | Pfizer | |
| US4370328A (en) * | 1977-11-03 | 1983-01-25 | Pfizer Inc. | Cardiac stimulant 1-(3- or 4-substituted piperidino)phthalazines |
| CA1086735A (en) * | 1977-11-03 | 1980-09-30 | John C. Danilewicz | Piperidino-quinazolines |
| JPS61215389A (ja) * | 1985-03-20 | 1986-09-25 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | キナゾリン誘導体およびそれを含有する強心剤 |
| US6645969B1 (en) * | 1991-05-10 | 2003-11-11 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
| MY138086A (en) * | 2001-09-13 | 2009-04-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel urea derivative as vanilloid receptor-1 antagonist |
| HUP0200849A2 (hu) * | 2002-03-06 | 2004-08-30 | Sanofi-Synthelabo | N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
| US7064211B2 (en) * | 2002-03-22 | 2006-06-20 | Eisai Co., Ltd. | Hemiasterlin derivatives and uses thereof |
| WO2004024710A1 (en) * | 2002-09-13 | 2004-03-25 | Glaxo Group Limited | Urea compounds active as vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain |
| TWI350168B (en) * | 2004-05-07 | 2011-10-11 | Incyte Corp | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
| WO2006002361A2 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Incyte Corporation | 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals |
| CA2589565A1 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Incyte Corporation | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
| EP1758582A4 (de) * | 2004-06-24 | 2008-01-09 | Incyte Corp | Amidverbindungen und ihre verwendung als arzneimittel |
| NZ551603A (en) * | 2004-06-24 | 2010-11-26 | Incyte Corp | N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals |
| US20060019975A1 (en) * | 2004-07-23 | 2006-01-26 | Pfizer Inc | Novel piperidyl derivatives of quinazoline and isoquinoline |
| CA2575561A1 (en) * | 2004-08-10 | 2006-02-23 | Incyte Corporation | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
| US7825244B2 (en) * | 2005-06-10 | 2010-11-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Intermediates useful in the synthesis of alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators, and related methods of synthesis |
| US8071768B2 (en) * | 2005-06-10 | 2011-12-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators |
| WO2007101270A1 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-07 | Incyte Corporation | MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME |
| WO2007103719A2 (en) * | 2006-03-03 | 2007-09-13 | Incyte Corporation | MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME |
| CA2649677A1 (en) * | 2006-05-01 | 2007-11-15 | Incyte Corporation | Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-.beta. hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 |
| US7838544B2 (en) * | 2006-05-17 | 2010-11-23 | Incyte Corporation | Heterocyclic inhibitors of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 and methods of using the same |
| EP1903038A1 (de) * | 2006-09-07 | 2008-03-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | N-(1-Hetaryl-piperidin-4-yl)-(het)arylamide als EP2-Rezeptor Modulatoren |
| CA3128044A1 (en) * | 2019-02-01 | 2020-08-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Enpp1 inhibitors and methods of modulating immune response |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1156973A (en) * | 1965-07-06 | 1969-07-02 | Quinazoline Derivatives | |
| BE746756A (fr) * | 1969-03-03 | 1970-09-02 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la 4-amino-quinazoline, leur preparation etmedicaments contenant ces derives |
| BE793371A (fr) * | 1971-12-27 | 1973-06-27 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la 4-amino-quinazoline, leur preparation etmedicaments contenant ces |
| NL7310392A (de) * | 1972-07-31 | 1974-02-04 | ||
| BE806218A (fr) * | 1972-10-19 | 1974-04-17 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la quinazoline, leur preparation et leur application comme medicaments |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3517005A (en) * | 1967-10-26 | 1970-06-23 | Pfizer & Co C | Certain 2- and 4-substituted quinazolines |
| US3511836A (en) * | 1967-12-13 | 1970-05-12 | Pfizer & Co C | 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines |
| DE2121031A1 (en) * | 1971-04-29 | 1972-11-02 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Base-substd quinazolines - thrombocyte aggregation inhibitors |
| GB1417029A (en) * | 1973-03-07 | 1975-12-10 | Pfizer Ltd | Quinazoline-derived amines |
-
1975
- 1975-01-06 GB GB41675*[A patent/GB1460389A/en not_active Expired
- 1975-07-02 IL IL47625A patent/IL47625A/xx unknown
- 1975-07-08 PH PH17358A patent/PH14190A/en unknown
- 1975-07-10 DE DE2530894A patent/DE2530894C2/de not_active Expired
- 1975-07-15 SE SE7508101A patent/SE420921B/xx unknown
- 1975-07-15 CA CA231,570A patent/CA1060445A/en not_active Expired
- 1975-07-17 BG BG7735524A patent/BG27744A3/xx unknown
- 1975-07-17 BG BG7530568A patent/BG27086A3/xx unknown
- 1975-07-19 RO RO7589560A patent/RO71840A/ro unknown
- 1975-07-19 RO RO7589559A patent/RO71841A/ro unknown
- 1975-07-19 RO RO7582903A patent/RO69296A/ro unknown
- 1975-07-21 JP JP8911975A patent/JPS5527062B2/ja not_active Expired
- 1975-07-21 DD DD187385A patent/DD119046A5/xx unknown
- 1975-07-21 YU YU1842/75A patent/YU37155B/xx unknown
- 1975-07-21 AR AR259676A patent/AR216046A1/es active
- 1975-07-22 FI FI752104A patent/FI66182C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-07-24 FR FR7523218A patent/FR2279406A1/fr active Granted
- 1975-07-24 NL NL7508824.A patent/NL159982C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-07-24 CH CH711378A patent/CH611616A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-07-24 DK DK337175AA patent/DK138800B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-07-24 IE IE1658/75A patent/IE41838B1/en unknown
- 1975-07-24 US US05/598,723 patent/US4001422A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-07-24 CH CH759692A patent/CH608803A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-07-25 LU LU73072A patent/LU73072A1/xx unknown
-
1976
- 1976-01-01 AR AR263450A patent/AR207895A1/es active
- 1976-05-31 AR AR263447A patent/AR214049A1/es active
- 1976-05-31 AR AR263448A patent/AR213407A1/es active
- 1976-05-31 AR AR263451A patent/AR212447A1/es active
- 1976-05-31 AR AR263449A patent/AR214050A1/es active
-
1977
- 1977-03-01 AR AR266723A patent/AR215882A1/es active
-
1979
- 1979-08-30 HK HK618/79A patent/HK61879A/xx unknown
- 1979-09-05 KE KE2988A patent/KE2988A/xx unknown
-
1980
- 1980-12-31 MY MY1980108A patent/MY8000108A/xx unknown
-
1981
- 1981-05-14 YU YU01241/81A patent/YU124181A/xx unknown
- 1981-05-14 YU YU01242/81A patent/YU124281A/xx unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1156973A (en) * | 1965-07-06 | 1969-07-02 | Quinazoline Derivatives | |
| BE746756A (fr) * | 1969-03-03 | 1970-09-02 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la 4-amino-quinazoline, leur preparation etmedicaments contenant ces derives |
| BE793371A (fr) * | 1971-12-27 | 1973-06-27 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la 4-amino-quinazoline, leur preparation etmedicaments contenant ces |
| NL7310392A (de) * | 1972-07-31 | 1974-02-04 | ||
| BE806218A (fr) * | 1972-10-19 | 1974-04-17 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la quinazoline, leur preparation et leur application comme medicaments |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Arzneimittelforschung, 16, 1966, S. 1064-1067 * |
| Arzneimittelforschung, 24, 1974, S. 288-292 * |
| Ehrhardt/Rusching, Arzneimittel, Bd. 2, S.205, 206, 263, 264, 2. Aufl. 1972 * |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0094766A2 (de) * | 1982-05-15 | 1983-11-23 | Pfizer Limited | Chinazolin-Herzanregungsmittel |
| EP0094766A3 (en) * | 1982-05-15 | 1984-12-12 | Pfizer Limited | Quinazoline cardiac stimulants |
| FR2802206A1 (fr) * | 1999-12-14 | 2001-06-15 | Sod Conseils Rech Applic | Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament |
| WO2001044191A1 (fr) * | 1999-12-14 | 2001-06-21 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament |
| US7115634B2 (en) | 1999-12-14 | 2006-10-03 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques | 4-aminopiperidine and their use as a medicine |
| US8110574B2 (en) | 1999-12-14 | 2012-02-07 | Ipsen Pharma S.A.S. | Derivatives of 4-aminopiperidine and their use as a medicament |
| CZ305360B6 (cs) * | 1999-12-14 | 2015-08-19 | Ipsen Pharma, S.A.S. | 4-Aminopiperidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití jako léčiva a farmaceutická kompozice s obsahem těchto derivátů |
| WO2008028690A1 (en) * | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 1-(het)aryl-3-[hetaryl-piperidin-4-yl]-thioureas as modulators of the ep2 receptor |
| EP1903037A1 (de) * | 2006-09-07 | 2008-03-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 1-(Het)aryl-3-[hetaryl-piperidin-4-yl]-thioharnstoffe als Modulatoren des EP2-Rezeptors |
| WO2020190912A1 (en) | 2019-03-19 | 2020-09-24 | Stingray Therapeutics, Inc. | Quinoline and quinazoline compounds and methods of use thereof |
| EP3941459A4 (de) * | 2019-03-19 | 2022-11-30 | Stingray Therapeutics, Inc. | Chinolin- und chinazolinverbindungen sowie verwendungsverfahren dafür |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2530894A1 (de) | Chinanzolinderivate | |
| AT363096B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen phthalazinderivaten und deren salzen | |
| DE69103206T2 (de) | Neue Derivate des Aminopiperidins, Aminopyrrolidins und des Aminoperhydroazepins, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel. | |
| DE2747960A1 (de) | Neue therapeutika auf piperidinbasis | |
| EP0824530A1 (de) | Arylglycinamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE69220133T2 (de) | N-Cyclohexyl Benzamide Derivate, ihre Herstellungen und therapeutischen Anwendungen | |
| DE69027180T2 (de) | 4-Acylaminopyridin-Derivate | |
| DE2311570A1 (de) | 4-aminochinoline, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| DE2847621A1 (de) | Phthalazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel | |
| DE2461802C2 (de) | Pyrazincarboxamidderivate | |
| DE2164058B2 (de) | Basisch substituierte Benzylphthalazinon-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Produkte enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| CH675418A5 (de) | ||
| DE2816884A1 (de) | Anilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| DE2720545C3 (de) | Derivate des 2,4-Diamino-6,7-dimethoxychinazolins, ihre Herstellung und pharmazeutische Mittel | |
| DD143613A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-amino-2-piperidino-chinazolin-derivaten | |
| EP0018360B1 (de) | N-(5-Methoxybentofuran-2-ylcarbonyl)-N'-benzylpiperazin und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| DE2410938A1 (de) | Chinazolinderivate und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2314114A1 (de) | Neue thiazolcarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE3424586A1 (de) | 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenyl-pyrazol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE3642497A1 (de) | Substituierte aminopropionsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte | |
| DE2107871C3 (de) | ||
| DE2314335A1 (de) | Neue amide der apovincaminsaeure, deren salze, herstellung und medikamente, die diese enthalten | |
| EP0300371A1 (de) | Hydrozimtsäurederivate | |
| DD297813A5 (de) | Verfahren zur herstellung von dihydropyridinamiden | |
| DE2151253A1 (de) | Derivate von 1,4-disubstituierten Piperazinen und Verfahren zur Herstellung derselben |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8125 | Change of the main classification |
Ipc: C07D401/04 |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |