CZ305360B6 - 4-Aminopiperidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití jako léčiva a farmaceutická kompozice s obsahem těchto derivátů - Google Patents

4-Aminopiperidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití jako léčiva a farmaceutická kompozice s obsahem těchto derivátů Download PDF

Info

Publication number
CZ305360B6
CZ305360B6 CZ2002-2060A CZ20022060A CZ305360B6 CZ 305360 B6 CZ305360 B6 CZ 305360B6 CZ 20022060 A CZ20022060 A CZ 20022060A CZ 305360 B6 CZ305360 B6 CZ 305360B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
radical
formula
optionally substituted
radicals
Prior art date
Application number
CZ2002-2060A
Other languages
English (en)
Inventor
Christophe Thurieau
JĂ©rĂ´me Gonzalez
Christophe Moinet
Original Assignee
Ipsen Pharma, S.A.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ipsen Pharma, S.A.S. filed Critical Ipsen Pharma, S.A.S.
Publication of CZ305360B6 publication Critical patent/CZ305360B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Jsou popsány nové 4-aminopiperidinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém substituenty a proměnné mají význam uvedený v popisu, a způsoby jejich přípravy v kapalné nebo pevné fázi. Popsáno je také použití uvedených derivátů jako léčiva, jakož i farmaceutické kompozice s obsahem 4-aminopiperidinových derivátů. Nárokované deriváty mají dobrou afinitu k určitým podtypům receptorů somatostatinu.

Description

4-Aminopiperidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití jako léčiva a farmaceutická kompozice s obsahem těchto derivátů
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových 4-aminopiperidinových derivátů a způsobů jejich přípravy. Vynález se také týká použití uvedených derivátů jako léčiva a farmaceutické kompozice s obsahem 4aminopiperidinových derivátů. Nárokované deriváty mají dobrou afinitu kjistým podtypům receptorů somatostatinu a jsou obzvláště užitečné pro léčení patologických stavů nebo onemocnění, ve kterých se zúčastňuje jeden nebo více receptorů somatostatinu.
Dosavadní stav techniky
Somatostatin (SST) je cyklický tetradekapeptid, který byl poprvé izolován z hypothalamu jako látka, která inhibuje růstový hormon (Brazeau P. a kol., Science 1973, 179, 77-79). Působí také jako neurotransmiter v mozku (Reisine T. a kol., Neuroscience 1995, 67, 777-790; Reisine T. a kol., Endocrinology 1995, 16, 427-442). Molekulární klonování umožnilo prokázat, že biologická aktivita somatostatinu přímo závisí na třídě pěti receptorů, vázaných k membráně.
Heterogenita biologických funkcí somatostatinu vedla ke studiím, které se pokoušely identifikovat vztah struktury a aktivity peptidových analogů na receptorech somatostatinu, což vedlo k objevu pěti podtypů receptorů (Yamada a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 89, 251-255, 1992; Raynor, K. a kol., Mol. Pharmacol., 44, 385-392, 1993). Funkční role těchto receptorů jsou v současné době aktivně studovány. Afinity k různým podtypům receptorů somatostatinu byly uvedeny do vztahu k léčení následujících poruch/onemocnění. Aktivace podtypů 2 a 5 bylo uvedeno do vztahu se supresí růstového hormonu (growth hormone - GH) a konkrétněji s adenomy vylučujícími GH (akromegalie) a vylučujícími hormon TSH. Aktivace podtypu 2, ale nikoli podtypu 5, byla uvedena do vztahu s léčením adenomů vylučujících prolaktin. Další indikace související s aktivací podtypů receptorů somatostatinu jsou rekurence stenózy, inhibice sekrece inzulínu a/nebo glukagonu a obzvláště diabetes mellitus, hyperlipidemie, necitlivost na inzulín, Syndrom X, angiopatie, proliferativní retinopatie, Dawnův fenomén a nefropatie; inhibice sekrece žaludečních kyselin a obzvláště peptické vředy, enterokutánní a pankreatikokutánní píštěle, syndrom dráždivého tračníku, dumping syndrom, syndrom vodnatých průjmů, průjmy související s AIDS, průjmy indukované chemoterapií, akutní nebo chronická pankreatitida a sekreční gastrointestinální nádory; léčení rakovin, jako jsou hepatomy; inhibice angiogenese, léčení zánětlivých poruch, jako je artritida; chronická rejekce aloštěpů; angioplastika; prevence krvácení cévních štěpů a gastrointestinální krvácení. Agonisté somatostatinu mohou také být použity pro snížení hmotnosti pacienta.
Mezi patologickými poruchami, souvisejícími se somatostatinem (Moreau J. P. a kol., Life Sciences 1987, 40, 419; Harris A. G. a kol., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105), mohou být uvedeny například: akromegalie, adenomy hypoíyzy, Cushingova nemoc, gonadotrofinomy a prolaktinomy, katabolické vedlejší účinky glukokortikoidů, na inzulínu závislý diabetes, diabetická retinopatie, diabetická nefropatie, hyperthyroidismus, gigantismus, endokrinní gastroenteropankreatické nádory včetně karcinoidního syndromu, VlPom, insulinom, nesidioblastom, hyperinsulinemie, glukagonom, gastrinom a Zollinger-Ellisonův syndrom, GRFom, stejně tak jako akutní krvácení esofageálních varixů, gastroesofageální reflux, gastroduodenální reflux, pankreatitida, enterokutánní a pankreatické píštěle, ale také průjmy, úporné průjmy získaného syndromu imunitní nedostatečnosti, chronické sekreční průjmy, průjmy související se syndromem dráždivého střeva, poruchy související s gastrin-uvolůujícím peptidem, sekundární patologie intestinálních štěpů, portální hypertenze, stejně tak jako krvácení varixů pacientů s cirhózou, gastro-intestinální krvácení, krvácení gastroduodenálních vředů, Crohnova nemoc, systémová skleróza, dumping syndrom, syndrom tenkého střeva, hypotenze, skleroderma a medulární
- 1 CZ 305360 B6 karcinom štítné žlázy, onemocnění, které se váží k buněčné hyperproliferaci, jako jsou rakoviny a obzvláště rakovina prsu, rakovina prostaty, rakovina štítné žlázy, stejně tak jako rakovina slinivky břišní a kolorektální rakovina, fibrózy a obzvláště fibróza ledvin, fibróza jater, fibróza plic, fibróza kůže, také fibróza centrálního nervového systému stejně tak jako fibróza nosu a fibróza indukovaná chemoterapií a další terapeutické oblasti, jako jsou například bolesti hlavy včetně bolestí hlavy spojených s nádory hypoíyzy, bolest, panické ataky, chemoterapie, jizvení zranění, ledvinová nedostatečnost v důsledku opožděného vývoje, obezita a opožděný vývoj související s obezitou, opožděný vývoj dělohy, dysplasie kostry, Noonanův syndrom, syndrom spánkového apnoe, Gravesova nemoc, polycystické onemocnění vaječníků, pankreatické pseudocysty a ascites, leukemie, meningiom, kachexie související s rakovinou, inhibice Helicobacter pylori, psoriáza, stejně tak jako Alzheimerova nemoc. Může také být uvedena osteoporóza.
Přihlašovatelé zjistili, že sloučeniny obecného vzorce uvedeného dále mají afinitu a selektivitu k receptorům somatostatinu. Jelikož somatostatin a jeho peptidové analogy mají často špatnou biologickou dostupnost při podávání orální cestou a nízkou selektivitu (Robinson, C., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi, J. C. a kol., TIPS, 1995, 16, 110), uvedené sloučeniny, nepeptidoví agonisté nebo antagonisté somatostatinu, mohou být výhodně používány pro léčení patologických stavů nebo onemocnění, které byly uvedeny výše a ve kterých se zúčastňuje jeden nebo více receptorů somatostatinu. Výhodně mohou být uvedené sloučeniny použity pro léčení akromegalie, adenomů hypoíyzy nebo endokrinních gastroenteropankreatických nádorů včetně karcinoidního syndromu.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou 4-aminopiperidinové deriváty obecného vzorce I
v racemické formě, ve formě enantiomerů nebo ve všech kombinacích těchto forem, kde:
R, představuje přímý nebo rozvětvený (Ci-C^) alkyl, alkenyl, alkinyl, zbytek -(CH2)m-Y-Z| i nebo -(CH2)m-Zi2, kde
Zn představuje (C,-C6)alkyl nebo popřípadě substituovaný aryl,
Z]2 představuje kyano, cyklohexenyl, bisfenyl, (C3-C7)cykloalkyl, popřípadě substituovaný (C3-C7) heterocykloalkyl, popřípadě substituovaný aryl nebo popřípadě substituovaný heteroaryl, nebo Z]2 představuje zbytek obecného vzorce
nebo Ri představuje zbytek obecného vzorce
-2 CZ 305360 B6
O ,A
N
H
R2 představuje zbytek obecného vzorce -C(Y)NHX], -C(O)X2 nebo SO2X3;
R3 představuje atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, popřípadě substituovaný aralkyl, popřípadě substituovaný heteroarylalkylový zbytek, nebo zbytek obecného vzorce -C(Y)NHXb -(CH2)n-C(O)X2 nebo SO2X3 nebo
Xi představuje přímý nebo rozvětvený (Ci-Ci5)alkyl, alkenyl, alkynyl, zbytek -(CH2)n-Y-Z2i nebo -(CH2)P-Z22, kde
Z2i představuje (C,-C6)alkyl,
Z22 představuje cyklohexenyl, indanyl, bisfenyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C3-C7)heterocykloalkyl, mono- nebo dialkylamino, -C(O)-O-alkyl, nebo popřípadě substituovaný aryl nebo heteroaryl, nebo Z22 představuje zbytek obecného vzorce
O.
X2 představuje přímý nebo rozvětvený (Ci-Cjo)alkylový zbytek, alkenylový zbytek popřípadě substituovaný fenylovým zbytkem popřípadě substituovaným jedním nebo více atomy halogenu, alkinylový zbytek, nebo zbytek obecného vzorce -(CH2)m-W-(CH2)q-Z23 nebo -(CH2)P-U-Z24, kde
Z23 představuje (C,-C6)alkyl nebo popřípadě substituovaný aryl;
Z24 představuje alkyl, cyklohexenyl, bisfenyl, popřípadě substituovaný (C3-C7)cykloalkyl, (C3-C7)-heterocykloalkyl, kyano, amino, mono- nebo dialkylamino, nebo popřípadě substituovaný aryl nebo heteroaryl, nebo Z24 představuje zbytek obecného vzorce
-3CZ 305360 B6
nebo X2 představuje následující zbytek:
-4CZ 305360 B6
kde ochranná skupina (PG) představuje atom vodíku nebo terc-butyloxykarbonyl;
X3 představuje přímý nebo rozvětvený (Ci-Cio)alkylový zbytek, alkenylový zbytek popřípadě substituovaný fenylovým zbytkem, CF3 nebo -(CH2)P-Z25, kde
Z25 představuje popřípadě substituovaný aryl nebo heteroaryl, nebo X3 představuje zbytek obecného vzorce
popřípadě substituovaný jedním nebo více halogenovými zbytky, které jsou stejné nebo různé;
Y představuje atom kyslíku nebo atom síry;
W představuje atom kyslíku nebo atom síry nebo SO2;
U představuje kovalentní vazbu nebo atom kyslíku;
n je celé ěíslo od 0 do 4;
m je celé číslo od 1 do 6;
p je celé číslo od 0 do 6;
q je celé číslo od 0 do 2, a kde výraz „alkyl“, pokud není definován jinak a pokud se týká zbytků alkyl, alkylthio, mono- nebo dialkylamino, -C(O)-O-alkyl, -C(O)-alkyl, aminoalkyl a -O-C(O)-alkyl, představuje zbytek, který má od 1 do 6 atomů uhlíku, výraz „alkoxy“, pokud není definován jinak, představuje zbytek, který má od 1 do 6 atomů uhlíku, výraz „alkenyl“, pokud není definován jinak, je zbytek obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, výraz „alkynyl“, pokud není definován jinak, je zbytek obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, (C3-C7)heterocykloalkylový zbytek představuje nasycený cykloalkyl obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku a jeden nebo dva heteroatomy, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, atom síry a atom dusíku;
arylový zbytek je zvolen ze souboru, který zahrnuje fenyl a naftyl;
heteroaryl je zvolen ze souboru, který zahrnuje zbytky thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, chinolyl, isochinolyl, chinoxalinyl, benzothienyl, benzofuryl, indolyl, benzoxadiazoyl,
-5CZ 305360 B6 nebo jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, s vyloučením sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Ri představuje zbytek alkyl, alkenyl nebo benzyl, R2 představuje popřípadě substituovaný fenylkarbonyl a R3 představuje aralkyl, a s vyloučením sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R, představuje -(CH2)m-Zi2, Z]2 = popřípadě substituovaný fenyl, R2 = -C(O)X2, X2 = alkyl a R3 = H, alkyl, fenylalkyl nebo -(CH2)nC(O)X2, X2 = ~(CH2)p-U-Z24, s p = 0, U = kovalentní vazba a Z24 = popřípadě substituovaný fenyl; a s vyloučením sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R, = alkyl, R2 = -C(O)X2, X2 = alkyl a R3 = fenylalkyl;
i) substituent, který může být nesen, nebo substituenty, které mohou být neseny arylovými zbytky představovanými Zn a Z)2 a heteroarylem představovaným Z)2, je zvolen nebo jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, alkylthio, -CF3, -OCF3, fenyl, fenoxy, aminosulfonyl;
ii) substituent, který může být nesen, nebo substituenty, které mohou být neseny heterocykloalkylovým zbytkem, představovaným Zj2,je zvolen nebojsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího oxy a alkylové zbytky;
iii) substituent, který může být nesen, nebo substituenty, které mohou být neseny arylovými a heteroarylovými zbytky, představovanými Z22, je zvolen nebo jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylthio, CF3, OCF3, nitro, kyano, azido, aminosulfonyl, piperidinosulfonyl, mononebo dialkylamino, -C(O)O-alkyl, -C(O)-alkyl nebo fenyl, fenoxy, fenylthio, benzyloxy;
iv) substituent, který může být nesen, nebo substituenty, které mohou být neseny arylovými zbytky, představovanými Z23 a Z24, cykloalkylem a heteroarylem, představovanými Z24, je zvolen nebojsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, alkylthio, CF3, OCF3, OCHF2, SCF3, nitro, kyano, azido, hydroxy, -C(O)-O-alkyl, -O-C(O)-alkyl, -NH-C(O)-alkyl, alkylsulfonyl, mono- nebo dialkylamino, amino, aminoalkyl, pyrrolyl, pyrrolydinyl nebo zbytky fenyl, fenoxy, fenylthio, benzyl, benzyloxy, jejichž arylový zbytek je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky alkyl, CF3 nebo atomy halogenu;
v) substituent, který může být nesen, nebo substituenty, které mohou být neseny arylovými a heteroarylovými zbytky, představovanými Z25, je zvolen nebo jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, CF3, OCF3, nitro, kyano, -NH-C(O)-alkyl, alkylsulfonyl, amino, mono- a dialkylamino, fenyl, pyridino;
vi) substituent, který může být nesen alkylovým zbytkem, představovaným R3, je zbytek kyano;
vii) substituent, který může být nesen, nebo substituenty, které mohou být neseny aralkylovým zbytkem, představovaným R3, je zvolen nebojsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, CF3, OCF3, OCHF2, SCF3, SCHF2, nitro, kyano, -C(O)O-alkyl, alkylsulfonyl, thiadiazolyl, nebo zbytky fenyl a fenoxy, jejichž fenylový zbytek je popřípadě substituován jedním nebo více halogenovými zbytky;
-6CZ 305360 B6 viii) substituent, který může být nesen, nebo substituenty, které mohou být neseny heteroarylalkylovým zbytkem, představovaným R3, je zvolen nebo jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo zbytek nitro.
Výhodným provedením předmětu předloženého vynálezu jsou 4-aminopiperidinové deriváty svrchu uvedeného obecného vzorce I, ve kterém:
Ri představuje přímý nebo rozvětvený (C|-C6)alkylový zbytek, zbytek -(CFtjm-Y-Zn nebo —(CH2)m—Z12, kde
Zn představuje (C,-C6)alkyl,
Z12 představuje popřípadě substituovaný bisfenyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C3-C7)heterocykloalkyl, nebo aryl nebo heteroaryl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, nebo Z]2 představuje
Y představuje atom kyslíku, nebo R] představuje zbytek obecného vzorce
R2 představuje zbytek obecného vzorce -C(Y)NHX), -C(O)X2 nebo SO2X3, kde
Xi představuje přímý nebo rozvětvený (C]-Ci5)alkylový zbytek nebo -(CH2)P-Z22, kde
Z22 představuje cyklohexenyl, bisfenyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C3-C7)heterocykloalkyl, mono- nebo dialkylamino, -C(O)-O-alkyl, nebo aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, alkylthio, CF3, OCF3, nitro, kyano, azido, piperidinosulfonyl, -C(O)-O-alkyl, -C(O)alkyl nebo fenyl, nebo Z22 představuje zbytek obecného vzorce
X2 představuje přímý nebo rozvětvený (Ci-Cio)alkyl, alkynyl, zbytek -(CH2)m-W-(CH2)q-Z23 nebo —(CH2)P—U—Z24, kde
W představuje SO2,
-7 CZ 305360 B6
U představuje kovalentní vazbu,
Z23 představuje arylový zbytek;
Z24 představuje cyklohexenyl, bisfenyl, (C3-C7)cykloalkyl popřípadě substituovaný aminoalkylem, nebo arylový nebo heteroarylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, -CF3, -OCF3, SCF3, hydroxy, -O-C(O)alkyl, mono- nebo dialkylamino, amino, nebo Z24 představuje zbytek obecného vzorce
nebo X2 představuje
PG
O
PG
PG— Ν'
HN-PG
X3 představuje zbytek -(CH2)PZ25, kde Z25 představuje arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými zbytky, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího alkoxy a CF3,
R3 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkenyl, popřípadě substituovaný heteroarylalkyl nebo zbytek obecného vzorce -C(Yj-NHXb -C(O)X2 nebo SO2X3, kde
X, představuje zbytek -(CH2)pZ22, kde
Z22 představuje arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, zvolenými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, CF3, nitro, fenoxy;
X2 představuje vinylový zbytek substituovaný fenylem, fenylový zbytek je sám popřípadě substituován jedním nebo více atomy halogenu nebo zbytkem -(CH2)P-U-Z24, kde
Z24 představuje alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C3-C7)heterocykloalkyl, bisfenyl, amino, mono- nebo dialkylamino, nebo aryl nebo heteroaryl popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího alkoxy, atom bromu, atom chloru, atom fluoru, zbytky hydroxy, CF3, nitro, amino, mono- a dialkylamino, pyrrolyl,
-8CZ 305360 B6 nebo X2 představuje zbytek obecného vzorce
O
*
X3 představuje přímý nebo rozvětvený (Ci-Cio)alkylový zbytek, vinylový zbytek substituovaný fenylovým zbytkem, CF3 nebo -(CH2)P-Z25, kde
Z25 představuje aryl nebo heteroaryl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, kteréjsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, CF3, nitro, -NH-C(O)-alkyl, mono- a dialkylamino.
Výhodným provedením předmětu tohoto vynálezu, jak je popsán svrchu, jsou 4-aminopiperidinové deriváty shora uvedeného obecného vzorce I, kde Ri představuje přímý nebo rozvětvený (C]-C6) alkylový zbytek, zbytek -(CH2)m-Y-Zn nebo -(CH2)m-Zi2, ve kterém:
Z11 představuje (Ci-C6) alkyl,
Z12 představuje naftyl, morfolino, bisfenyl, pyrrolidinyl, substituovaný zbytkem oxy, nebo zbytky fenyl, piperazinyl, pyridinyl a indolyl, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, zvolenými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom bromu, atom fluoru, atom chloru, zbytky alkyl, alkoxy, -CF3, -OCF3;
nebo Zj2 představuje
Y představuje atom kyslíku, nebo R] představuje zbytek obecného vzorce jakož i 4-aminopiperidinové deriváty shora uvedeného obecného vzorce I, kde R2 představuje zbytek obecného vzorce -C(Y)NHX,, -C(O)X2 nebo SO2X3, kde
-9CZ 305360 B6
X] představuje přímý nebo rozvětvený (Cj-C10)alkyl nebo zbytek -(CH2)P-Z22, kde
Z22 představuje cyklohexyl, cyklohexenyl, bisfenyl, morfolino, piperidino, mononebo dialkylamino, -C(O)-O-alkyl, nebo fenyl, nafityl nebo furyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, alkylthio, CF3, -OCF3, nitro, kyano, azido, piperidinosulfonyl, -C(O)-O-alkyl, -C(O)-alkyl nebo fenyl, nebo Z22 představuje zbytek obecného vzorce
X2 představuje alkyl, alkinyl, zbytek -(CH2)m-W-(CH2)q-Z23 nebo -(CH2)P-Z24, kde W představuje SO2;
Z23 představuje fenylový zbytek;
Z24 představuje cyklohexenyl, bisfenyl, cyklohexyl, popřípadě substituovaný aminoalkylem, nebo zbytek fenyl, nafityl, benzothienyl, thienyl nebo indolyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, -CF3, -OCF3, -SCF3, hydroxy, -OC(O)-alkyl, -NH-C(O)-alkyl), mono- nebo dialkylamino, amino, nebo
Z24 představuje zbytek obecného vzorce nebo X2 představuje
PG
PG
NH
HN-PG
PG
X3 představuje zbytek -(CH2)PZ25, kde Z25 představuje arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými zbytky, zvolenými ze souboru, který zahrnuje alkoxy a CF3,
- 10CZ 305360 B6 jakož i 4-aminopiperidinové deriváty shora uvedeného obecného vzorce I, kde R3 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkenyl nebo furylmethyl, substituovaný jedním nebo více nitro zbytky, nebo zbytek obecného vzorce -C(Y)-NHXi, -C(O)X2 nebo SO2X3, kde
Xi představuje zbytek -{CH2)PZ22, kde
Z22 představuje fenylový nebo naftylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, zvolenými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, CF3, nitro, fenoxy;
X2 představuje vinylový zbytek substituovaný fenylovým zbytkem, který je sám popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, nebo zbytky -(CH2)P-U-Z24, kde
Z24 představuje alkyl, cyklohexyl, tetrahydrofuryl, bisfenyl, amino, mono- nebo dialkylamino, nebo fenyl, indolyl, thienyl, pyridinyl, benzothienyl a furyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, který zahrnuje alkoxy, atom bromu, atom chloru, atom fluoru, amino, mono- a di-alkylamino, nitro, hydroxy, pyrrolyl, nebo X2 představuje zbytek obecného vzorce
X3 představuje přímý nebo rozvětvený (Ci-Cio)alkylový zbytek, vinylový zbytek substituovaný fenylem, CF3 nebo zbytek -(CH2)P-Z25, kde
Z25 představuje zbytek fenyl, naftyl, thienyl, pyrazolyl nebo thiazolyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, CF3, nitro, -NH-C(O)-alkyl, mono- a dialkylamino;
jakož i 4-aminopiperidinové deriváty shora uvedeného obecného vzorce I, kde Ri představuje zbytek
-{CH2)m-Zi2, ve kterém m = 2 a Z,2 představuje bisfenyl nebo zbytek indolyl, substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího zbytky alkyl a alkoxy;
jakož i 4-aminopiperidinové deriváty shora uvedeného obecného vzorce I, kde R2 představuje zbytky
- 11 CZ 305360 B6 obecného vzorce -C(Y)NHX, a-C(O)X2, kde Y představuje S;
Xi představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky azido;
X2 představuje -(CH2)p-Z24, kde p je rovno 1, 2 nebo 3,
Z24 představuje cyklohexyl, nebo fenyl nebo benzothienyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu nebo zbytek -CF3;
jakož i 4-aminopiperidinové deriváty shora uvedeného obecného vzorce I, kde R3 představuje atom vodíku nebo methylový zbytek.
Předložený vynález se také týká způsobů přípravy sloučeniny I podle předloženého vynálezu v pevné nebo kapalné fázi, jak je popsáno dále.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy 4-aminopiperidinových derivátů obecného vzorce I, jak je uveden výše, v kapalné fázi, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje následně uvedené kroky: redukční aminaci dále uvedených N-substituovaných piperidonů obecného vzorce
kde R představuje methylový nebo terc-butyloxykarbonylový (Boc) zbytek, v přítomnosti aminu obecného vzorce R|NH2 ve kterém R, má význam uvedený výše, pro získání sloučeniny obecného vzorce I
(1) a tato sloučenina obecného vzorce 1 se nechá reagovat
A) buď se sloučeninou obecného vzorce X,NC(Y), kde X] a Y mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce 2
- 12CZ 305360 B6
I *1 (2) kde sloučenina obecného vzorce 2 představuje sloučeninu odpovídající obecnému vzorci 1, ve které R3 představuje Me nebo Boc a která, pokud R3 představuje Boc, může být vystavena zpracování kyselinou pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve které R3 představuje atom vodíku, a tato sloučenina obecného vzorce I takto získaná může být nechána reagovat se sloučeninou obecného vzorce X,NC(Y), X2CO2H nebo X3SO2C1, kde X], Y, X2 a X3 mají výše uvedený význam, pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 představuje zbytek obecného vzorce -C(Y)NHXi a R3 představuje zbytek C(Y)NHXb -C(O)X2, respektive SO2X3;
B) nebo se sloučeninou obecného vzorce X2CO2H, kde X2 má význam uvedený výše, pro získání sloučeniny obecného vzorce 3
kde sloučenina obecného vzorce 3 představuje sloučeninu odpovídající obecnému vzorci I, ve které R3 představuje Me nebo Boc a která, pokud R3 představuje Boc, může být vystavena zpracování kyselinou pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje atom vodíku, tato sloučenina obecného vzorce I takto získaná může být nechána reagovat se sloučeninou obecného vzorce XjNC(Y), X2CO2H nebo X3SO2C1, kde X, Y, X2 a X3 mají výše uvedený význam, pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 představuje zbytek obecného vzorce -C(O)X2 a R3 představuje zbytek -C(Y)NHXi, -C(O)X2, respektive SO2X3.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy 4-aminopiperidinových derivátů obecného vzorce I, jak je uveden výše, v pevné fázi, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje: redukční aminaci ketonové pryskyřice
v přítomnosti aminu obecného vzorce RiNH2, kde Rj má význam uvedený výše, pro získání sloučeniny obecného vzorce 4
- 13 CZ 305360 B6
a tato sloučenina obecného vzorce 4 se nechá reagovat
A) buď se sloučeninou obecného vzorce X,NC(Y), kde X, a Y mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce 5
(5) s následným odštěpením pryskyřice pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje atom vodíku,
B) pro sloučeninou obecného vzorce X3SO2C1, kde X3 má význam uvedený výše, pro získání 15 sloučeniny obecného vzorce 6
(6), s následným odštěpením pryskyřice pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve 20 kterém R3 představuje atom vodíku,
C) nebo se sloučeninou obecného vzorce X2COC1, kde X2 má význam uvedený výše, pro získání sloučeniny obecného vzorce 7
- 14CZ 305360 B6
s následným odštěpením pryskyřice pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje atom vodíku;
D) nebo se sloučeninou obecného vzorce X2CO2H, kde X2 má význam uvedený výše, pro získání sloučeniny obecného vzorce 7 jak je definováno výše, s následným odštěpením pryskyřice pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje atom vodíku.
Předmětem předloženého vynálezu je konečně způsob přípravy 4-aminopiperidinových derivátů obecného vzorce I, jak je uveden výše, v pevné fázi, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje kroky:
redukční aminace ketonové pryskyřice
v přítomnosti aminu obecného vzorce R)NH2, kde R| má význam uvedený výše, pro získání sloučeniny obecného vzorce 8
(8).
a tato sloučenina obecného vzorce 8 se nechá reagovat s
A) buď sloučeninou obecného vzorce X,NC(O), kde X] má význam uvedený výše, pro získání sloučeniny obecného vzorce 9
(9)
- 15 CZ 305360 B6 a takto získaná sloučenina 9 se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R3X, kde R3 je, jak je definováno výše a X představuje Br nebo I, s následným odštěpením pryskyřice pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I;
B) nebo se sloučeninou obecného vzorce X3SO2C1, kde X3 má význam uvedený výše, pro získání sloučeniny obecného vzorce 10
(10), a takto získaná sloučenina 10 se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R3X, kde R3 je, jak je definováno výše a X představuje Br nebo I, s následným odštěpením pryskyřice pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I;
C) nebo se sloučeninou obecného vzorce X2COC1, kde X2 má význam uvedený výše, pro získání sloučeniny obecného vzorce 11
a takto získaná sloučenina 11 se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R3X, kde R3 je, jak je definováno výše a X představuje Br nebo I, s následným odštěpením pryskyřice pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I;
D) nebo se sloučeninou obecného vzorce X2CO2H, kde X2 má význam uvedený výše, pro získání sloučeniny obecného vzorce (11) jak je definováno výše, a takto získaná sloučenina (11) se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R3X, kde R3 je, jak je definováno výše a X představuje Br nebo I, s následným odštěpením pryskyřice pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I).
Předmětem tohoto vynálezu jsou také 4-aminopiperidinové deriváty obecného vzorce I a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, jak jsou uvedeny výše, pro použití jako léčivo.
-16CZ 305360 B6
Předmětem tohoto vynálezu jsou rovněž farmaceutické kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jedno z léčiv vymezených výše, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Předmětem tohoto vynálezu je taktéž použití 4-aminopiperidinových derivátů obecného vzorce Ia 'N v racemické formě, ve formě enantiomerů nebo ve všech kombinacích těchto forem, kde:
Ria představuje přímý nebo rozvětvený (Ci-C6)alkyl, alkenyl, alkynyl, zbytek -(CH2)m-Y-Zi, nebo -(CH2)ra-Z12, kde
Z,i představuje (C|-C6)alkyl nebo popřípadě substituovaný aryl,
Zn představuje kyano, cyklohexenyl, bisfenyl, (C3-C7)cykloalkyl, popřípadě substituovaný (C3-C7)heterocykloalkyl, popřípadě substituovaný aryl nebo popřípadě substituovaný heteroaryl, nebo Z]2 představuje zbytek obecného vzorce
0' nebo Ria představuje zbytek obecného vzorce
O
R2a představuje zbytek obecného vzorce -C(Y)NHXi, -C(O)X2 nebo SO2X3;
R3a představuje atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, popřípadě substituovaný aralkyl, popřípadě substituovaný heteoarylalkylový zbytek, nebo zbytek obecného vzorce -(Yj-NHX,, -(CH2)n-C(O)X2, SO2X3 nebo
- 17CZ 305360 B6 .O
Xi představuje přímý nebo rozvětvený (Ci-C|5)alkyl, alkenyl, alkynyl, zbytek -(CH2)m-Y-Z2i nebo -(CH2)P-Z22, kde
Z2i představuje (Ci-C6)alkyl,
Z22 představuje cyklohexenyl, indanyl, bisfenyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C3-C7)heterocykloalkyl, mono- nebo dialkylamino, -C(O)-O-alkyl, nebo popřípadě substituovaný aryl nebo heteroaryl, nebo Z22 představuje zbytek obecného vzorce
O-
X2 představuje přímý nebo rozvětvený (Ci-Cio)alkylový zbytek, alkenylový zbytek popřípadě substituovaný fenylovým zbytkem popřípadě substituovaným jedním nebo více atomy halogenu, alkinylový zbytek, nebo zbytek obecného vzorce -(CH2)m-W-(CH2)q-Z23 nebo -(CH2)P-U-Z24, kde
Z23 představuje (Ci-C6)alkyl nebo popřípadě substituovaný aryl;
Z24 představuje alkyl, cyklohexenyl, bisfenyl, popřípadě substituovaný (C3-C7)cykloalkyl, (C3-C7)-heterocykloalkyl, kyano, amino, mono- nebo dialkylamino, nebo popřípadě substituovaný aryl nebo heteroaryl, nebo Z24 představuje zbytek obecného vzorce r = 1,2 nebo 3 nebo X2 představuje následující zbytek:
18CZ 305360 B6
kde ochranná skupina (PG) představuje atom vodíku nebo terc-butyloxykarbonyl;
X3 představuje přímý nebo rozvětvený (C,-Cio)alkylový zbytek, alkenylový zbytek popřípadě substituovaný fenylovým zbytkem, CF3 nebo -(CH2)P-Z25, kde
Z25 představuje popřípadě substituovaný aryl nebo heteroaryl, nebo X3 představuje zbytek obecného vzorce
-19CZ 305360 B6
popřípadě substituovaný jedním nebo více halogenovými zbytky, kteréjsou stejné nebo různé;
Y představuje atom kyslíku nebo atom síry;
W představuje atom kyslíku nebo atom síry nebo SO2;
U představuje kovalentní vazbu nebo atom kyslíku;
n je celé číslo od 0 do 4;
m je celé číslo od 1 do 6;
p je celé číslo od 0 do 6;
q je celé číslo od 0 do 2, kde výraz „alkyl“, pokud není definován jinak a pokud se týká zbytků alkyl, alkylthio, mono- nebo dialkylamino, -C(O)-O-alkyl, -C(O)-alkyl, aminoalkyl a -O-C(O)-alkyl, představuje zbytek, který má od 1 do 6 atomů uhlíku, výraz „alkoxy“, pokud není definován jinak, představuje zbytek, který má od 1 do 6 atomů uhlíku, výraz „alkenyl“, pokud není definován jinak, je zbytek obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, výraz „alkynyl“, pokud není definován jinak, je zbytek obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, (C3-C7)heterocykloalkylový zbytek představuje nasycený cykloalkyl obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku a alespoň jeden heteroatom, který je zvolen ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, atom síry a atom dusíku;
arylový zbytek je zvolen ze souboru, který zahrnuje fenyl a naftyl;
heteroarylový zbytek je zvolen ze souboru, který zahrnuje zbytky thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, chinolyl, isochinolyl, chinoxalinyl, benzothienyl, benzofuryl, indolyl, benzoxadiazoyl, nebo jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, pro přípravu léčiva, určeného pro léčení akromegalie, hypofyzální adenomazie nebo endokrinních gastroenteropankreatických tumorů včetně karcionidního syndromu,
i) substituent, který může být nesen, nebo substituenty, které mohou být neseny arylovými zbytky představovanými Zu a Z12 a heteroarylem představovaným Z]2, je zvolen nebojsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, alkylthio, -CF3, -OCF3, fenyl, fenoxy, aminosulfonyl;
ii) substituent, který může být nesen, nebo substituenty, které mohou být neseny heterocykloalkylovým zbytkem, představovaným Z]2, je zvolen nebojsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího oxy a alkylové zbytky;
-20CZ 305360 B6 iii) substituent, který může být nesen, nebo substituenty, které mohou být neseny arylovými a heteroarylovými zbytky, představovanými Z22, je zvolen nebo jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylthio, CF3, OCF3, nitro, kyano, azido, aminosulfonyl, piperidinosulfonyl, mononebo dialkylamino, -C(O)O-alkyl, -C(O)-alkyl nebo fenyl, fenoxy, fenylthio, benzyloxy;
iv) substituent, který může být nesen, nebo substituenty, které mohou být neseny arylovými zbytky, představovanými Z23 a Z24, cykloalkylem a heteroarylem, představovanými Z24, je zvolen nebojsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, alkylthio, CF3, OCF3, OCHF2, SCF3, nitro, kyano, azido, hydroxy, -C(O)-O-alkyl, -O-C(O)-alkyl, -NH-C(O)-alkyl, alkylsulfonyl, mono- nebo dialkylamino, amino, aminoalkyl, pyrrolyl, pyrrolydinyl nebo zbytky fenyl, fenoxy, fenylthio, benzyl, benzyloxy, jejichž arylový zbytek je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky alkyl, CF3 nebo atomy halogenu;
v) substituent, který může být nesen, nebo substituenty, které mohou být neseny arylovými a heteroarylovými zbytky, představovanými Z25, je zvolen nebo jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, CF3, OCF3, nitro, kyano, -NH-C(O)-alkyl, alkylsulfonyl, amino, mono- a dialkylamino, fenyl, pyridino;
vi) substituent, který může být nesen alkylovým zbytkem, představovaným R3, je zbytek kyano;
vii) substituent, který může být nesen, nebo substituenty, které mohou být neseny aralkylovým zbytkem, představovaným R3, je zvolen nebojsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, CF3, OCF3, OCHF2, SCF3, SCHF2, nitro kyano, -C(O)O-alkyl, alkylsulfonyl, thiadiazolyl, nebo zbytky fenyl a fenoxy, jejichž fenylový zbytek je popřípadě substituován jedním nebo více halogenovými zbytky;
viii) substituent, který může být nesen, nebo substituenty, které mohou být neseny heteroarylalkylovým zbytkem, představovaným R3, je zvolen nebojsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo zbytek nitro.
Výhodným provedením předmětu předloženého vynálezu je svrchu uvedené použití 4-aminopiperidinových derivátů svrchu uvedeného obecného vzorce Ia, ve kterém Rla představuje přímý nebo rozvětvený (Ci-C6)alkylový zbytek, zbytek -(CH2)m-Y-Zi j nebo -(CH2)m-Z12, kde
Zn představuje (Ci-C6)alkyl,
ZI2 představuje popřípadě substituovaný bisfenyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C3-C7)heterocykloalkyl, nebo aryl nebo heteroaryl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky, alkyl, alkoxy, nebo Z]2 představuje
Y představuje atom kyslíku, nebo R]a představuje zbytek obecného vzorce
-21 CZ 305360 B6
Výhodným provedením předmětu předloženého vynálezu je některé ze svrchu uvedených použití 4-aminopiperidinových derivátů svrchu uvedeného obecného vzorce Ia, ve kterém R2a představuje zbytek obecného vzorce -C(Y)NHXi, -C(O)X2 nebo SO2X3; kde
Xi představuje přímý nebo rozvětvený (Ci-C]5)alkylový zbytek nebo -(CH2)P-Z22, kde
Z22 představuje cyklohexenyl, bisfenyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C3-C7)heterocykloalkyl, mono- nebo dialkylamino, -C(O)-O-alkyl, nebo aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, alkylthio, CF3, OCF3, nitro, kyano, azido, piperidinosulfonyl, -C(O)-O-alkyl, -C(O)alkyl nebo fenyl, nebo Z22 představuje zbytek obecného vzorce
X2 představuje přímý nebo rozvětvený (Cj-Cjojalkyl, alkinyl, zbytek -(CH2)m-W-(CH2)q-Z23 nebo —(CH2)p—U—Z24, kde
W představuje SO2,
U představuje kovalentní vazbu,
Z23 představuje arylový zbytek;
Z24 představuje cyklohexenyl, bisfenyl, (C3-C7)cykloalkyl popřípadě substituovaný aminoalkylem, nebo arylový nebo heteroarylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, -CF3, -OCF3, SCF3, hydroxy, -O-C(O)alkyl, mono- nebo dialkylamino, amino, nebo Z24 představuje zbytek obecného vzorce
H nebo X2 představuje
X3 představuje zbytek -(CH2)PZ25, kde Z25 představuje arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými zbytky, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího alkoxy a CF3.
Výhodným provedením předmětu předloženého vynálezu je některé ze svrchu uvedených použití 4-aminopiperidinových derivátů svrchu uvedeného obecného vzorce Ia, ve kterém R3a představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkenyl, heteroarylalkyl, který je popřípadě substituovaný, nebo zbytek obecného vzorce -C(Y)-NHXi, -C(O)X2 nebo SO2X3, kde
X, představuje zbytek -(CH2)PZ22, kde
Z22 představuje arylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, zvolenými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, CF3, nitro, fenoxy;
X2 představuje vinylový zbytek substituovaný fenylem, fenylový zbytek je sám popřípadě substituován jedním nebo více atomy halogenu nebo zbytkem -(CH2)P-U-Z24, kde
Z24 představuje alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C3-C7)heterocykloalkyl, bisfenyl, amino, mononebo dialkylamino, nebo aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího alkoxy, atom bromu, atom chloru, atom fluoru, zbytky hydroxy, CF3, nitro, amino, mono- a dialkylamino, pyrrolyl, nebo X2 představuje zbytek obecného vzorce
X3 představuje přímý nebo rozvětvený (C,-Ci0)alkylový zbytek, vinylový zbytek, substituovaný fenylovým zbytkem, CF3, nebo -JCH2)P-Z25, kde
-23CZ 305360 B6
Z25 představuje aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, CF3, nitro, -NH-C(O)-alkyl, mono- a dialkylamino.
Výhodným provedením předmětu předloženého vynálezu je některé ze svrchu uvedených použití
4-aminopiperidinových derivátů svrchu uvedeného obecného vzorce Ia, ve kterém Rla představuje přímý nebo rozvětvený (Ci-C6)alkylový zbytek, zbytek -(CH2)ni-Y-Zii nebo -(CH2)m-Z]2, kde
Zn představuje (Ci-C6) alkyl,
Z12 představuje naftyl, morfolino, bisfenyl, pyrrolidinyl, substituovaný zbytkem oxy, nebo zbytky fenyl, piperazinyl, pyridinyl a indolyl, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, zvolenými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom bromu, atom fluoru, atom chloru, zbytky alkyl, alkoxy, -CF3, -OCF3;
nebo Z[2 představuje
O
O
Y představuje atom kyslíku, nebo R)a představuje zbytek dále uvedeného obecného vzorce:
Výhodným provedením předmětu předloženého vynálezu je některé ze svrchu uvedených použití
4-aminopiperidinových derivátů svrchu uvedeného obecného vzorce Ia, ve kterém R2a představuje zbytek obecného vzorce -C(Y)NHXi, -C(O)X2 nebo SO2X3, kde
Xi představuje přímý nebo rozvětvený (Ci-C,0)alkyl nebo zbytek -(CH2)P-Z22, kde
Z22 představuje cyklohexyl, cyklohexenyl, bisfenyl, morfolino, piperidino, mononebo dialkylamino, -C(O)-O-alkyl, nebo fenyl, naflyl nebo furyl, popřípadě substituované jedním nebo více zbytky, které jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, alkylthio, CF3, OCF3, nitro, kyano, azido, piperidinosulfonyl, -C(O)-O-alkyl, -C(O)-alkyl nebo fenyl, nebo Z22 představuje zbytek obecného vzorce
-24CZ 305360 B6
X2 představuje alkyl, alkynyl, zbytek -(CH2)m-W-(CH2)q-Z23 nebo -(CH2)P-Z24, kde
W představuje SO2;
Z23 představuje fenylový zbytek;
Z24 představuje cyklohexenyl, bisfenyl, cyklohexyl popřípadě substituovaný aminoalkylem, nebo zbytek fenyl, naftyl, benzothienyl, thienyl nebo indolyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, -CF3, -OCF3, SCF3, hydroxy, -OC(O)-alkyl, -NH-C(O)-alkyl, mono- nebo dialkylamino, amino, nebo Z24 představuje zbytek obecného vzorce nebo X2 představuje
PG H%.. /‘
X3 představuje zbytek -(CH2)PZ25, kde Z25 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými zbytky, zvolenými ze souboru, kteiý zahrnuje alkoxy a CF3.
Výhodným provedením předmětu předloženého vynálezu je některé ze svrchu uvedených použití 4-aminopiperidinových derivátů svrchu uvedeného obecného vzorce Ia, ve kterém R3a představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkenyl nebo furylmethyl, substituovaný jedním nebo více nitro zbytky, nebo zbytek obecného vzorce -C(Y)-NHXi, -C(O)X2 nebo SO2X3, kde
X! představuje zbytek -ýCH2)pZ22, kde
Z22 představuje fenylový nebo naftylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, zvolenými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, CF3, nitro, fenoxy,
X2 představuje vinylový zbytek substituovaný fenylovým zbytkem, který je sám popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo zbytky -(CH2)P-U-Z24, kde
Z24 představuje alkyl, cyklohexyl, tetrahydrofuryl, bisfenyl, amino, mono- nebo dialkylamino, nebo fenyl, indolyl, thienyl, pyridinyl, benzothienyl a furyl popřípadě
-25 CZ 305360 B6 substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího alkoxy, atom bromu, atom chloru, atom fluoru, amino, mono- a dialkylamino, nitro, hydroxy, pyrrolyl, nebo X2 představuje zbytek obecného vzorce
X3 představuje přímý nebo rozvětvený (Ci-Cio)alkylový zbytek, vinylový zbytek, substituovaný fenylem, CF3 nebo zbytek -(CH2)P-Z25, kde
Z25 představuje zbytek fenyl, nafityl, thienyl, pyrazolyl nebo thiazolyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, CF3, nitro, -NH-C(O)-alkyl, mono- a dialkylamino.
Výhodným provedením předmětu předloženého vynálezu je některé ze svrchu uvedených použití 4-aminopiperidinových derivátů svrchu uvedeného obecného vzorce Ia, ve kterém Ria představuje zbytek -(CH2)m-Zi2, kde m = 2 a Z;2 představuje bisfenyl nebo zbytek indolyl substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího zbytky alkyl a alkoxy.
Výhodným provedením předmětu předloženého vynálezu je některé ze svrchu uvedených použití 4-aminopiperidinových derivátů svrchu uvedeného obecného vzorce Ia, ve kterém R2a představuje zbytky obecného vzorce -C(Y)NHX] a-C(O)X2, kde
Y představuje S;
X, představuje fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky azido, X2 představuje -(CH2)P-Z24, kde p je rovno 1, 2 nebo 3,
Z24 představuje cyklohexyl nebo fenyl nebo benzothienyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu nebo zbytek -CF3.
Výhodným provedením předmětu předloženého vynálezu je některé ze svrchu uvedených použití 4-aminopiperidinových derivátů svrchu uvedeného obecného vzorce Ia, ve kterém R3a představuje atom vodíku nebo methylový zbytek.
-26CZ 305360 B6
Dále se uvádějí údaje, které mají posloužit k detailnějšímu objasnění předmětného vynálezu, stejně jako k ilustraci plné šíře nalezeného řešení.
Ve výše uvedených definicích výraz „halogen“ představuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, výhodně atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu. Výraz „alkyl“ (pokud není uvedeno jinak), výhodně představuje přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek, který má 1 až 6 atomů uhlíku, jako jsou zbytky methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl a terc.-butyl, pentyl nebo amyl, isopentyl, neopentyl, hexyl nebo isohexyl. Jako alkylové zbytky, obsahující 1 až 15 atomů uhlíku mohou být uvedeny alkyly, jak je definováno výše, ale také zbytky heptyl, oktyl, nonyl, decyl, dodecyl, tridecyl nebo pentadecyl.
Výrazem „alkenyl“, pokud není uvedeno jinak, se rozumí přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, který má alespoň jedno nenasycení (dvojná vazba), jako je například vinyl, allyl, propenyl, butenyl nebo pentenyl. Výrazem „alkynyl“, pokud není uvedeno jinak, se rozumí přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, který má alespoň jedno dvojité nenasycení (trojná vazba), jako jsou například zbytky ethinyl, propargyl, butinyl nebo pentinyl. Výraz „cykloalkyl“ označuje monocyklický uhlíkatý systém zahrnující 3 až 7 atomů uhlíku a výhodně kruhy cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl. Výraz „heterocykloalkyl“ označuje nasycený cykloalkyl, obsahující 2 až 7 atomů uhlíku a alespoň jeden heteroatom. Tento zbytek může obsahovat několik stejných nebo různých heteroatomů. Výhodně jsou heteroatomy zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry a atom dusíku. Jako příklady heterocykloalkylů mohou být uvedeny kruhy pyrrolidin, pyrrolidinon, imidazolidin, pyrrazolidin, isothiazolidin, thiazolidin, isoxazolidin, piperidin, piperazin nebo morfolin. Alkoxy zbytky mohou odpovídat alkylovým zbytkům, uvedeným výše, jako jsou například zbytky methoxy, ethoxy, propyloxy nebo isopropyloxy, ale také přímý, sekundární nebo terciární butoxy, pentyloxy. Výraz „nižší alkylthio“ výhodně označuje zbytky, ve kterých alkylový zbytek je, jak je definováno výše, jako jsou například methylthio, ethylthio. Výraz „alkylsulfonyl“ výhodně označuje zbytky, ve kterých alkylový zbytek je, jak je definováno výše.
Výraz „alkyl“ představuje aromatický zbytek, tvořený kondenzovaným kruhem nebo kruhy, jako je například fenylový nebo naftylový zbytek. Výraz „heteroaryl“ označuje aromatický zbytek, tvořený kondenzovaným kruhem nebo kruhy, s alespoň jedním kruhem obsahujícím jeden nebo více stejných nebo různých heteroatomů zvolených ze souboru, zahrnujícího atom síry, atom dusíku nebo atom kyslíku. Jako příklad heteroarylového zbytku mohou být uvedeny zbytky thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, chinolyl, isochinolyl, chinoxalinyl, benzothienyl, benzofuryl, indolyl, benzoxadiazolyl.
Výrazy „mono- a di-alkylamino“ výhodně označují zbytky, ve kterých alkylové zbytky jsou, jako bylo definováno výše, jako je například methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino nebo (methyl)(ethyl)amino.
Symbol ->* odpovídá místu připojení zbytku. Pokud místo připojení není na zbytku specifikováno, znamená to, že je zbytek připojen v jednom z míst, které jsou na zbytku k disposici pro takové připojení.
Funkční skupiny jsou v některých případech ve strukturních vzorcích označovány zavedenými zkratkami. Ve všech případech tak Me znamená methyl, Et znamená ethyl, Pr znamená propyl, Bu znamená butyl, Ph znamená fenyl, PG znamená terc-butyloxykarbonyl a Ac znamená. Symboly n a i, předřazené Pr, znamenají normální a iso. Symboly n, i, a t, předřazené Bu, znamenají normální, iso a terciární.
Velmi výhodně R3 představuje atom vodíku nebo methylový zbytek.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny v pevné nebo kapalné fázi.
-27CZ 305360 B6
A) Syntézy v kapalné fázi přes N-substituovaný piperidon
Al) Redukční aminace
Provádí se v následující etapě:
1) R]NH2
->.
2) redukční aminace
kde R představuje methyl nebo Boc a R, má význam uvedený výše.
Obecná procedura je následující: redukční aminace (Abdel-Magid, A. F.; Maryanoff, C. A.; Carson, K. G. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5595-5598; Abdel-Magid, A. F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862) N-substituovaného piperidonu se provádí v bezvodých chlorovaných rozpouštědlech, jako je dichlorethan, v přítomnosti primárního aminu (1,1 až 1,5 ekviv.), redukčního činidla, jako je triacetoxyborohydrid sodný (1,1 až 1,5 ekviv.) a kyseliny octové (10 % hmotn. vzhledem k N-substituovanému piperidonu). Reakční směs se míchá po dobu 1 až 4 hodiny při teplotě okolí. V jistých případech se přidá sodný roztok (0,lM) a směs se míchá po dobu 20 až 90 minut. V opačném případě se reakční směs promývá nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, chloridem sodným, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje. Požadovaný produkt se čistí flash chromatografií na silikagelu.
Příprava 1: Terc-butyl 4-[(3,3-difenylpropyl)amino]-l-piperidin-karboxylát (C25H34N2O2, M = 394,56)
3,3-difenylpropylamin (5,8 g, 27,5 mmol), triacetoxyborohydrid sodný (6,36 g, 30 mmol) a 0,5 ml kyseliny octové se přidají do 5 g (25 mmol) N-Boc-piperidonu v 100 ml bezvodého dichlorethanu. Kalný žlutý roztok se míchá při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Potom se přidá 50 ml sodného roztoku (0,lM) a směs se míchá po dobu 30 minut. Organická fáze se promývá nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, chloridem sodným, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje pro vytvoření 10 g žluté pevné látky. Tato pevná látka se čistí flash chromatografií na silikagelu vymývajíce směsí heptan/ethylacetát (4/1, 3/1, 2/1 potom 1/1) a potom čistým ethylacetátem. Frakce se koncentrují za vakua pro vytvoření 5,6 g (výtěžek = 57 %) bledě žluté pevné látky.
NMR 'H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,27 (m, 8H), 7,16 (m, 2H), 4 (dd, J = 6,4 a 14 Hz, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,55 (m, 3H), 2,26 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,78 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,15 (qd, J = 4,4 a 12,8 Hz, 2H).
-28CZ 305360 B6
NMR: m/z = 395,2 (M+H).
Rada 4-aminosubstituovaných-l-piperidinů byla připravena tímto způsobem s následujícími jinými R] skupinami:
A2) Funkcionalizace piperidinů
A2a) Syntéza močovin a thiomočovin
Syntézy močovin a thiomočovin se prováděly postupujíce způsoby, které jsou popsány v literatuře (Kaldor, S. W.; Siegel, M. G.; Fritz, J. E.; Dressman, B. A.; Hahn, P. J. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7193-7196; Kaldor, S. W.; Fritz, J. E.; Tang, J.; McKinney, E. R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 3041-3044; Booth, R. J.; Hodges, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4882-4886; Flynn, D. L.; Crich, J. Z.; Devraj, R. V.; Hockerman, S. L.; Parlow, J. J.; South, M. S.; Woodard, S.; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4874-4881) podle následujícího diagramu:
Xi ve kterém R představuje methyl nebo Boc a Xj a Y mají výše uvedený význam. Je třeba uvést, že v případě, kdy R představuje Boc, takto získaný produkt je finální produkt odpovídající obecnému vzorci I podle předloženého vynálezu, ale může také být použit jako meziprodukt syntézy.
Obecná procedura je následující: isokyanát nebo isothiokyanát (1,1 až 1,5 ekviv.) se přidá do 4aminosubstituovaného-l-piperidinu v aprotických rozpouštědlech jako je dichlormethan, tetrahydrofuran nebo dimethylformamid a směs se míchá po dobu 45 minut až 18 hodin při teplotě okolí. Přidá se aminomethylová pryskyřice (Novabiochem, 1,33 mmol/g, 0,2 až 1 ekviv.) a směs se míchá po dobu 45 minut až 18 hodin. V jistých případech může být přidána bazická iontoměničová pryskyřice, jako je IRA-68 (Gayo, L. M.; Suto, M. J. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 513— 516).
Pryskyřice se filtrují a filtrát se koncentruje. Popřípadě může být prováděno další čištění na silikagelu nebo patronách bazického oxidu hlinitého (500 mg, Interchim).
-29CZ 305360 B6
Příklad A2a: terc-butyl-4-((3,3-difenylpropyl) {[3-(trifluormethyl)anilino]karbonyl}amino)-lpiperidinkarboxylát (C33H3gF3N3O3, M = 581,68)
246 mg (1,32 mmol) 3-(trifluormethyl)fenyl-isokyanátu se přidá do roztoku terc-butyl-4-[(3,3difenylpropyl)amino]-l-piperidin-karboxylátu (470 mg, 1,2 mmol) v 5 ml dichlormethanu. Roztok se míchá po dobu 45 minut a přidá se aminomethylová pryskyřice (180 mg, 0,36 mmol) ío a reakční směs se znovu vloží do orbitální třepačky po dobu 45 minut. Pryskyřice se filtruje apromývá dichlormethanem. Filtrát se koncentruje ve vakuu pro vytvoření 610 mg (výtěžek =
%) bílé pěny.
NMR ’H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,71 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,26 (m, 10H), 7,15 (m, 15 1H), 4,1 (m, 3H), 3,97 (dd, J = 7,6 a 10 Hz, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,65 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H, t butylová skupina); 1,39 (dd, J = 2,4 a 10,8 Hz, 2H), 1,29 (s, 1H).
NMR: m/z = 582 (M+H).
Pro skupiny R, uvedené v bodě A1 výše mohou být pro syntézu močovin (Y = O) podle výše uvedeného procedury uvažovány následující skupiny Xf
Br, F, Cl, OMe, SMe. OEt, CF3, Me. Et, nPr, iPr, tBu, Ph, NO2, CN] (OMe, COMe, CF,, Br, F, Cl, Me, Et, NO,, CN, SMe]
-30CZ 305360 B6 i
[SMe, CO2Et, OCF3, OnBu, Br, F, Cl, OMe, CF3, Me, NO2, OEt, Et, i Pr, nBu, CN]
i
[F, Cl, Me, Et, SPr]· [F, Cl, Me, Et, iPr, tBu] *
i [F, Cl, OMe, Me, NOZ, CFJ
OMe, Me, nBu, NO2] '[NO2, Cl, F, Me] [F, Cl, Me] [Cl, OMe, F. Me] [Cl, OMe, F, Me, NO2f [Cl, Me. OMe] {Cl. Me NO2] í
-31 CZ 305360 B6
Pro skupiny R, uvedené v bodě Al výše, mohou být pro syntézu thiomočovin (Y = S) podle výše uvedené procedury uvažovány následující skupiny X,:
-32CZ 305360 B6
1H, Cl, Br, F, I, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, iPr, Ph] [Cl, Br, F, I, OMe, SMe, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, iPr. OCH2Ph] ir i
Cl, Br, F, I, OMe, OEt, CF,, OCF,, NO,, CN, Me, Et, iPr, nBu, tBu, NMe„ NEtJ
N
A/
-33CZ 305360 B6 [Cl, OMe, Me, CF3, ΝΟ2} [Cl, Br, F, OMe, Me]'
-34CZ 305360 B6
-35 CZ 305360 B6
-36CZ 305360 B6 <
A2b) Syntéza amidů z karboxylových kyselin
Syntéza amidů z karboxylových kyselin se provádí podle následujícího reakčního diagramu:
ve kterém R představuje methyl nebo Boc a X2 má význam uvedený výše. Je třeba uvést, že v případě, kdy R představuje Boc, takto získaný produkt je finální produkt odpovídající obecnému vzorci I podle předloženého vynálezu, ale může také být použit, jako je meziprodukt syntézy.
Obecná procedura je následující: karboxylová kyselina (1,1 až 2,5 ekviv.) rozpuštěná v bezvodém aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, se aktivuje l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidem vázaným na pryskyřici (P-EDC, Novabiochem, 2,33 mmol/g, 1,3 až 3 ekviv.) (Desai, M. C.; Stephens Stramiello, L. M. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7685-7688). Tato směs se míchá po dobu 5 až 30 minut při teplotě okolí. Potom se přidá předem rozpuštěný 4-aminosubstituovaný-l-piperidin v bezvodém aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, dimethylformamid nebo tetrahydrofuran a reakční směs se
-37CZ 305360 B6 míchá při teplotě okolí po dobu 1 až 18 hodin. V jistých případech se přidá bazická iontoměničová pryskyřice (IRA-68, SAX) a směs se znovu míchá při teplotě okolí po dobu 1 až 18 hodin. Pryskyřice se filtrují na fritě nebo na patroně bazické iontoměničové pryskyřice (IRA-68, SAX) nebo na patroně oxidu hlinitého (500 mg, Interchim).
Příklad A2b: terc-butyl 4-{(3,4-dimethoxyfenethyl)[2-(lH-indol-3-yl)acetyl]amino}-lpiperidin-karboxylát (C35H41N3O3, M = 551,74)
512 mg (1,12 mmol, 1,4 ekviv.) P-EDC pryskyřice se předem nechá nabobtnat v dichlormethanu. Přidá se 2-(lH-indol-3-yl)octová kyselina (153 mg, 0,875 mmol, 1,1 ekviv.) a směs se míchá po dobu 10 minut. Přidá se terc-butyl-4-[(3,4-difenylpropyl)amino]-l-piperidin-karboxylát (292 mg, 0,8 mmol) v tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá přes noc. Přidají se 2 lžičky bazické iontoměničové pryskyřice IRA-68 a reakční směs se znovu míchá přes noc. Pryskyřice se filtrují a filtrát se koncentruje za vakua pro vytvoření 250 mg (výtěžek = 86 %) bledě žluté pěny.
NMR *H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,2 (m, 6H), 7,13 (m, 3H), 7,1 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 4-3,75 (m, 4H), 3,65 (s, 1H), 3,2 (m, 1H), 3 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,26 (m, 3H), 1,6 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,13 (m, 2H).
NMR: m/z = 552,4 (M+H).
Řada amidů byla syntetizována tímto způsobem. X2 zbytky, které mohou být uvažovány, jsou následující:
Ή, Cl, Br, F, I, OMe, OEt, NO 2, CF3, OH, Me, OCF3, SCF3, OCHF2]
-38CZ 305360 B6 [Cl, Br, F, I, OMe, OEt, OnBu, NQ, CF3, Me, OH, NMe^, Ph, iPr, OCF3, SCF3]
[Cl, F, OMe, OEt, OAc, NO2, OH, Br, Me, CFJ [Cl, OH, OMe, OEt, F, OAc, CF3, OBn]
-39CZ 305360 B6
-40CZ 305360 B6
*
-42CZ 305360 B6
kde ochranná skupina (PG) představuje atom vodíku nebo terc-butyloxykarbonyl.
A3) Syntézy 4-aminodisubstituovaných piperidinů
Syntéza 4-aminodisubstituovaných piperidinů podle předloženého vynálezu může být prováděna zpracováním N-Boc sloučenin kyselinou, jak bylo popsáno výše, postupem podle následujícího reakčního diagramu:
Obecná procedura: byly použity dva způsoby provádění deprotekce močovin, thiomočovin a amidů, popsaných výše, v kyselém prostředí. První způsob spočívá v rozpuštění sloučenin v dichlormethanu a přidání kyseliny trifluoroctové (5 až 20 ekviv.), zatímco v druhém případě se použije roztok zředěné kyseliny chlorovodíkové v rozpouštědlech jako je ethylacetát, dioxan nebo diethylether (5 až 20 ekviv.). Reakční směs se míchá po dobu 1 až 4 hodin při teplotě okolí. V jistých případech se přidá dichlormethan a organická fáze se promývá nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje za vakua pro izolaci volné báze.
Příklad A3: N-(3,3-difenylpropyl)-N-(4-piperidinyl)-N'-[3-(trifluormethyl)fenyl]močovina (C28H30F3N3O,M = 481,57)
1,6 ml (21 mmol, 20 ekviv.) kyseliny trifluoroctové se přidá do roztoku terc-buty 1-4-((3,3difenylpropyl)-{[3-(trifluormethyl)anilino]karbonyl}amino)-l-piperidinkarboxylátu (600 mg, 1,04 mmol) v dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 90 minut a potom se koncentruje. Přidá se dichlormethan a organická fáze se promývá nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje za vakua pro izolaci 490 mg (výtěžek = 98 %) bílé pěny.
NMR ’H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,7 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,28 (m, 9H), 7,18 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,11 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,7 (td, J = 2,4 a 12,4 Hz, 2H), 2,38 (q, J = 8 Hz, 2H), 1,76 (d, J = 10 Hz, 2H), 1,63 (qd, J = 4 a 12,4 Hz, 2H).
NMR: m/z = 482,2 (M+H).
Řada 4-aminopiperidinů byla syntetizována tímto způsobem. Rb X! a X2 zbytky, které mohou být uvažovány, jsou ty, které již byly ilustrovány v bodech Al a A2 uvedených výše.
B) Syntéza 4-aminopiperidinů v pevné fázi
4-aminopiperidiny byly připraveny syntézou v pevné fázi vycházejíce z Wangovy pryskyřice.
Bl) Příprava pryskyřice
Bia) Příprava p-nitrofenyl-karbonátové Wangovy pryskyřice
Provádí se postupem podle následujícího diagramu
-44CZ 305360 B6
OH
Tato pryskyřice byla připravena z Wangovy pryskyřice (dodávána společnostmi Bachem nebo Novabiochem) s plnicím poměrem větším než 0,89 mmol/g, postupem podle procedury popsané v literatuře (Bunin, B. A. The Combinatorial Index, Academie Press, 1998, str. 62-63; Dressman, B. A.; Spangle, L. A.; Kaldor, S. W. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 937-940; Hauske, J. R.; Dorff, P. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1589-1592; Cao, J.; Cuny, G. D.; Hauske, J. R. Molecular Diversity 1998, 3, 173-179): N-methylmorfolin nebo pyridin a 4-nitrofenylchloroformiát se postupně přidají do Wangovy pryskyřice předem nabobtnané v dichlormethanu nebo tetrahydrofuranu při teplotě okolí. Směs se míchá přes noc. Pryskyřice se promývá tetrahydrofuranem, diethyletherem a dichlormethanem a potom suší ve vakuu při teplotě 50 °C přes noc.
Blb) Příprava piperidon-karbamátová pryskyřice
Provádí se postupem podle následujícího diagramu
Triethylamin (1 ekviv.) a molekulární síta se přidají do hydratovaného hydrochlorídu piperidonu, zředěného v dimethylformamidu. Směs se zahřívá do úplného rozpuštění ketonu. Tento roztok se přidá do p-nitrofenyl-karbonátové Wangovy pryskyřice (0,05 ekviv.), předem nabobtnané v dimethylformamidu. Po míchání po dobu 24 až 72 hodin při teplotě okolí se pryskyřice filtruje a potom promývá několikrát dimethylformamidem, tetrahydrofuranem, diethyletherem a dichlormethanem.
Příprava 2
2,5 g p-nitrofenyl-karbonátové Wangovy pryskyřice (plnicí poměr 0,88 mmol/g, 2,2 mmol) se předem nechá nabobtnat v 100 ml dimethylformamidu. Současně se zahřívá 6,7 g (44 mmol, 20 ekviv.) hydratovaného hydrochlorídu piperidonu, 4,45 g (44 mmol, 20 ekviv.) triethylaminu a tři lžičky molekulárních sít v 100 ml dimethylformamidu až do úplného rozpuštění. Žlutavý roztok se vlije horký na pryskyřici a směs se míchá po dobu 40 hodin při teplotě okolí. Pryskyřice se filtruje a potom promývá dimethylformamidem, tetrahydrofuranem, diethyletherem a dichlormethanem (třikrát každým rozpouštědlem) a potom suší za vakua. Izoluje se 2,4 g bledě žluté pryskyřice s plnicím poměrem 0,88 mmol/g vypočteným po elementární analýze dusíku.
B2) Redukční aminace na pevném nosiči
-45 CZ 305360 B6
Provádí se podle diagramu
Obecná procedura je následující: primární amin (5 až 10 ekviv.) se přidá do ketonové pryskyřice, předem nabobtnané v trimethylorthoformiátu (TMOF), potom se směs sonikuje. Potom se přidá komplex boranu a pyridinu (8M, 5 až 10 ekviv.) a směs se míchá po dobu 12 až 72 hodin. Pryskyřice se filtruje, promývá rozpouštědly jako je dichlormethan, dimethylformamid a tetrahydrofuran a potom suší za vakua (Pelter, A.; Rosser, R. M. J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1984, 717-720; Bomann, M. D.; Guch, LC.; DiMare, M. J. Org. Chem. 1995, 60, 5995-5996; Khan, N. M.; Arumugan, V.; Balasubramanian, S. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4819^4822).
Příprava 3
300 mg (plnicí poměr 0,88 mmol/g, 0,27 mmol) ketonové pryskyřice se předem nechá nabobtnat v TMOF. Potom se přidají 4-bromfenethylamin (540 mg, 420 μΐ, 2,7 mmol, 10 ekviv.) a potom komplex boranu a pyridinu (8M, 338 μΐ, 2,7 mmol, 10 ekviv.). Směs se míchá po dobu 56 hodin při teplotě okolí. Pryskyřice se filtruje, proplachuje postupně dichlormethanem, dimethylformamidem, tetrahydrofuranem a dichlormethanem a potom suší za vakua. Takto se získá 340 mg bledě žluté pryskyřice s plnicím poměrem (0,81 mmol/g, vypočteným po elementární analýze dusíku.
B3) Funkcionalizace
B3a) Funkcionalizace isokyanáty nebo isothiokyanáty
Provádí se podle diagramu
-46CZ 305360 B6
Obecná procedura je následující: „sekundární aminová“ pryskyřice se předem nechá nabobtnat v rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, před přidáním isokyanátu nebo isothiokyanátu (3 až 10 ekviv.). Směs se míchá po dobu 1 až 24 hodin při teplotě okolí. Piyskyřice se potom filtruje, promývá rozpouštědly, jako je dichlormethan, dimethylformamid a tetrahydrofuran, a potom suší za vakua. Štěpení pryskyřice se provádí v přítomnosti ekvimolámí směsi dichlormethanu a kyseliny trifluoroctové a míchání se provádí po dobu 30 minut až 4 hodin. Pryskyřice se proplachuje dichlormethanem a potom se filtrát koncentruje za vakua. V jistých případech se filtrát znovu rozpustí v dichlormethanu a potom desalifikuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Organická fáze se odpaří za vakua pro vytvoření volné báze.
Příklad B3a: N-(4-bromfenethyl)-N-(4-piperidinyl)-N'-r4-(trifluormethyl)fenyl]močovina (QithBrFjNjO, M= 470,3)
mg (50 pmol) pryskyřice (viz Příprava 3) se předem nechá nabobtnat v bezvodém dichlormethanu. Potom se přidá 4-trifluorfenylisokyanát (28 mg, 150 pmol, 3 ekviv.) a celek se míchá přes noc. Pryskyřice se filtruje, proplachuje tetrahydrofuranem, dimethylformamidem, tetrahydrofuranem a potom dichlormethanem před sušením za vakua. Potom se provádí míchání po dobu 1,5 hodiny v přítomnosti 800 μΐ ekvimolámí směsi dichlormethanu a kyseliny trifluoroctové. Pryskyřice se filtruje a proplachuje dichlormethanem, filtrát se koncentruje, znovu zředí v dichlormethanu a promývá nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Takto se izoluje 6 mg hnědého oleje (výtěžek = 25 %).
NMR Ή (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,53 (m, 4H), 7,44 (d, J - 6,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,1 (m, 1H), 3,53 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,12 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,7 (m, 2H), 1,73 (m, 4H).
NMR: m/z = 472,2 (M+H).
Řada močovin (Y = O) a thiomočovin (Y = S) byla syntetizována tímto způsobem. Rt zbytky, které mohou být uvažovány, jsou následující:
-47CZ 305360 B6
Ú^[H, F, Br, Cl, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, Ph, Me]
[F, Cl, OMe, Me, CF3, OCF Ph]
F, Cl, OMe, SMe, Me, CF3, OCF3, Ph, OPh]
-48CZ 305360 B6
[F, Cl, Me, OMe]\^x^/[F, OPh, Me, OMe] [F, Cl, Me, CF3, OMe, Me] [F, Cl, Br, OMe, Me] [F, Cl, '
-49CZ 305360 B6
i
[OMe, Br, Me, SO2NH2, OEt, Et, OPh, F, Ph, Br, Cl]
-50CZ 305360 B6
-51 CZ 305360 B6 [Me, Et]^
Xi zbytky, které mohou být uvažovány, jsou ty, které byly ilustrovány výše v bodě A.
B3b) Funkcionalizace sulfonylchloridy
Provádí se postupem podle následujícího diagramu
Obecná procedura: „sekundární aminová“ pryskyřice se předem nechá nabobtnat v rozpouštědlech, jako je dichlormethan, dimethylformamid nebo tetrahydrofuran. Potom se přidají sulfonylchlorid (5 až 10 ekviv.) a triethylamin (6 až 12 ekviv.), a směs se míchá po dobu 12 až 24 hodin při teplotě okolí. Pryskyřice se filtruje, promývá rozpouštědly, jako je dichlormethan, dimethylformamid a tetrahydrofuran, potom se suší za vakua. Potom se pryskyřice míchá po dobu 1 až 4 hodin v přítomnosti ekvimolámí směsi dichlormethanu a kyseliny trifluoroctové. Pryskyřice se proplachuje dichlormethanem a potom se filtrát znovu rozpustí v dichlormethanu a potom desalifikuje se nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Organická fáze se odpaří za vakua pro vytvoření volné báze.
Příklad B3b: N-(4-bromfenethyl)-4-methoxy-N-(4-piperidinyl)fenyl sulfonamid (C20H25BrN2O3S,M = 453,4)
-52CZ 305360 B6 mg (50 μιτιοί) pryskyřice (viz Příprava 3) se předem nechá nabobtnat v bezvodém dichlormethanu. Potom se přidají triethylamin (42 μΐ, 300 μιτιοί, 6 ekviv.) a potom 4-methoxybenzensulfonylchlorid (51,5 mg, 250 μιτιοί, 5 ekviv.) a celek se míchá přes noc. Pryskyřice se filtruje, proplachuje tetrahydrofuranem, dimethylformamidem, tetrahydrofuranem a potom dichlormetha5 nem před sušením za vakua. Reakce se opakuje podruhé pro dosažení úplné substituce. Přidá se 800 μΐ ekvimolámí směsi dichlormethanu a kyseliny trifluoroctové a míchání se provádí po dobu 1,5 hodiny při teplotě okolí. Pryskyřice se filtruje a proplachuje dichlormethanem. Filtrát se koncentruje, znovu zředí v dichlormethanu a promývá nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Takto se izoluje 14 mg hnědého oleje (výtěžek = 63 %).
NMR *H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,8 (dd, J = 2,8 a 10 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 1,2 a 6,8 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 3,2 a 10 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H, OCH3); 3,72 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,04 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,6 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,47 (široký d, J= 10 Hz, 2H).
NMR: m/z = 455 (M+H).
Rada sulfonamidů byla syntetizována tímto způsobem. R, zbytky, které mohou být uvažovány, jsou ty, které byly ilustrovány výše v bodech A a B3a. X3 zbytky, které mohou být uvažovány, jsou následující:
-53CZ 305360 B6
B, NO2, F. Cl, CF3, Br, OCF3, CN] [Me, Et, nPr, iPr, nBu. OMe, OnBu, OCF3, CF3, NO2, Br, F, Cl, NHAc, tBu, CN] i
[OMe, Me, Cl] [Br. OMe, NO2. CF3, F, Cl, Me]'
-54CZ 305360 B6
B3c) Funkcionalizace chloridy kyselin 5 Provádí se postupem podle následujícího diagramu
-55CZ 305360 B6
Obecná procedura: „sekundární aminová“ pryskyřice se předem nechá nabobtnat v rozpouštědlech, jako je dichlormethan, dimethylformamid nebo tetrahydrofuran. Potom se přidají chlorid kyseliny (5 až 10 ekviv.) a triethylamin (6 až 12 ekviv.) a směs se míchá po dobu 12 až 24 hodin při teplotě okolí. Pryskyřice se filtruje, promývá rozpouštědly, jako je dichlormethan, dimethylformamid a tetrahydrofuran, potom se suší za vakua. Pryskyřice se potom míchá po dobu 1 až 4 hodin v přítomnosti ekvimolámí směsi dichlormethanu a kyseliny trifluoroctové. Pryskyřice se proplachuje dichlormethanem a potom se filtrát koncentruje za vakua. V jistých případech se filtrát znovu rozpustí v dichlormethanu a potom se desalifikuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Organická fáze se odpaří za vakua pro vytvoření volné báze.
Příklad B3c: N-(4-bromfenethyl)-N-(4-piperidinyl)-2-thiofen karboxamid (Clř!H2|BrN2OS, M = 393,3)
mg (50 pmol) pryskyřice (viz Příprava 3) se předem nechá nabobtnat v bezvodém tetrahydrofuranu. Potom se přidají triethylamin (42 μΐ, 300 μιηοΐ, 6 ekviv.) a potom 2-thiofenkarbonylchlorid (37 mg, 300 pmol, 6 ekviv.) a celek se míchá přes noc. Pryskyřice se filtruje, proplachuje tetrahydrofuranem, dimethylformamidem, tetrahydrofuranem a potom dichlormethanem před sušením za vakua. Přidá se 800 μΐ ekvimolámí směsi dichlormethanu a kyseliny trifluoroctové a míchání se provádí po dobu 1,5 hodiny při teplotě okolí. Pryskyřice se filtruje a proplachuje dichlormethanem. Filtrát se koncentruje, znovu zředí v dichlormethanu a promývá nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného pro získání 10 mg hnědého oleje (výtěžek = 50 %).
NMR 'H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,64 (dd, J = 0,8 a 4,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,14 (m, 3H), 4,11 (m, 1H), 3,61 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,09 (d, J = 12 Hz, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,7 (m, 2H).
NMR: m/z = 393,1 (M+H).
Řada amidů byla syntetizována tímto způsobem. Uvažované skupiny R jsou skupiny ilustrované výše v bodech A a B3. X2 skupiny jsou ilustrovány dále.
-56CZ 305360 B6
Ή, F, Cl, Br, I, CN, OCF3, NO2, Me, CF3, OMe] ^[F, Cl, Br, CF3, Me, CN, NO,, OMe, OEt] [F, Cl, Br, I, NMBj, CO2Me, OCF3, OnAm, NOZ, CN, tBu, Me, Et, nPr, nBu, nAm] [OMe, OEt, Ph, CF3, OnBu, SCFJ
-57CZ 305360 B6
Έ, Cl, Me, CF3] [F, Cl, CF3, Me] [F, Cl, CF3, Me, OMe;
[F, Cl, CF3, Me. OMe]
Me, CF,, F, Cl, OMe] [QCFa, Me, F, Cl, CF3, NO2, OMe]
CF3, Cl, Me, F, NO2, OMe] OMe, OCF3, Me, F, Cl, Br, CF3] fMe, F, NOZ, Cl, OMe, CFJ ;CF3, F, NO2, Cl, OMe]
Me, CF3, F, Cl, Br, OMe] {CF3, Cl, F, OMe, NO2, Me]-58CZ 305360 B6 ★
★
F, Cl, Br, CF3] *
[CF3, f· ci]
1F, Cl, Me] *
[Η. NO,] // \\ v\ [H, SO2Me]
[H, Cl, Br] [Me, tBu]
N
N
I [Me, Et, nBu]
-60CZ 305360 B6
-61 CZ 305360 B6
-62CZ 305360 B6 ir
*
B3d) Funkcionalizace karboxylovými kyselinami
Provádí se postupem podle procedury, která je popsána v literatuře (Kobayashi, S; Aoki, Y., J. Comb. Chem. 1999, 1, 371-372) podle diagramu:
Obecná procedura: „sekundární aminová“ pryskyřice se předem nechá nabobtnat v rozpouštědlech, jako je dichlormethan, dimethylformamid nebo tetrahydrofuran. Potom se přidají karboxylová kyselina (3 až 5 ekviv.), benzo-triazol-l-yl-oxy-tris-pyrrolidino fosfonium hexafluorfosfát (PyBoP, 3 až 5 ekviv.) a diisopropylethylamin (6 až 10 ekviv.) a směs se míchá po dobu
24 hodin při teplotě okolí. Pryskyřice se filtruje, promývá rozpouštědly jako je dichlormethan, dimethylformamid a tetrahydrofuran, potom se suší za vakua. Potom se pryskyřice míchá po do-63 CZ 305360 B6 bu 1 až 4 hodin v přítomnosti ekvimolární směsi dichlormethanu a kyseliny trifluoroctové. Pryskyřice se proplachuje dichlormethanem a potom se filtrát koncentruje za vakua. V jistých případech filtrát se znovu rozpustí v dichlormethanu a potom se desalifikuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Organická fáze se odpaří za vakua pro vytvoření volné báze.
Příklad B3d: N-[2-(4-bromfenyl)ethyl]-N-(4-piperidinyl)acetamid (C|5H2iBrN2O, M = 325,25)
Hn
mg (50 pmol) pryskyřice (viz Příprava 3) se předem nechá nabobtnat v bezvodém dimethylformamidu. Potom se přidají kyselina octová (8,8 mg, 150 pmol, 3 ekviv.) PyBoP (76 mg, 150 pmol, 3 ekviv.) a potom diisopropylethylamin (38 mg, 300 pmol, 6 ekviv.) a celek se míchá přes noc. Pryskyřice se filtruje, proplachuje dimethylformamidem, tetrahydrofuranem a potom dichlormethanem před sušením za vakua. Přidá se 800 μΐ ekvimolámí směsi dichlormethanu a kyseliny trifluoroctové a míchání se provádí po dobu 1,5 hodiny při teplotě okolí. Pryskyřice se filtruje a proplachuje dichlormethanem. Filtrát se koncentruje, znovu zředí v dichlormethanu a promývá nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného pro získání 11 mg hnědého oleje (výtěžek = 68 %).
NMR 'H(CD3OD, 400 MHz) δ: 7,44 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 4,05 (m, IH), 3,45 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,73 (m, 4H).
NMR: m/z = 325,2 (M+H).
Řada amidů byla syntetizována tímto způsobem. Uvažované R| skupiny jsou ty, které byly ilustrovány výše v bodech A a B3a. X2 skupiny jsou ilustrovány výše v bodu A.
C) Funkcionalizace piperidinové části v roztoku
Cl) Získání piperidinu s R3 = -C(Y)NHX]
Provádí se podle diagramu
Y
-64CZ 305360 B6
Obecná procedura: isokyanát nebo isothiokyanát (1,1 až 1,5 ekviv.) se přidá do piperidinu ve formě volné báze zředěné v dichlormethanu. Směs se míchá po dobu jedné až 18 hodin při teplotě okolí. Přidá se aminomethylová pryskyřice (0,2 až 1 ekviv.) a směs se znovu míchá po dobu 2 až 18 hodin. V jistých případech se přidá iontoměničová pryskyřice, jako je IRA68 nebo SAX. Pryskyřice se filtrují a filtrát se koncentruje. V jistých případech se produkt rozpustí v dichlormethanu nebo ethylacetátu a potom se filtruje na silikagelu nebo patroně bazického oxidu hlinitého (500 mg, Interchim).
Příklad Cl: 4-((3,3—difenylpropyl){[3—(trifluormethyl)anilino]karbonyl}amino)—N—fenyl-1 — piperidin karboxamid (C35H35F3N4O2, M = 600,68)
N-(3,3-difenylpropyl)-N-(4-piperidinyl)-N'-[3-(trifluormethyl)fenyl]močovina (24 mg,
0,05 mmol) se rozpustí v dichlormethanu. Přidá se fenylisokyanát (9 mg, 0,075 mmol, 1,5 ekviv.) a směs se míchá po dobu 2,5 hodin. Přidá se aminomethylová pryskyřice (0,02 mmol) a reakční směs se znovu míchá přes noc. Pryskyřice se filtruje, proplachuje dichlormethanem a filtrát se koncentruje. Získaný olej se nechá procházet přes silikagelovou patronu vymývajíce ekvimolámí směsí heptanu a ethylacetátu pro získání 12 mg (výtěžek = 40 %) žlutého oleje po koncentraci.
NMR ’H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,72 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,29 (m, 12H), 7,12 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 4,2 (d, J = 12,4 Hz, 3H), 3,21 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,9 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,38 (q, J = 8 Hz, 2H), 1,73 (d, J = 10 Hz, 2H), 1,54 (qd, J = 3,6 a 12 Hz, 2H).
NMR: m/z = 601,4 (M+H).
Řada močovin (Y = O) a thiomočovin (Y = S) byla syntetizována tímto způsobem. Rb Xi a X? skupiny, které mohou být uvažovány, jsou skupiny ilustrované výše v bodech (A a B3a), A, respektive (A a B3c).
C2) Funkcionalizace karboxylovými kyselinami
Provádí se postupem podle následujícího diagramu
-65 CZ 305360 B6
Obecná procedura: P-EDC pryskyřice (1,3 až 3 ekviv.) se předem nechá nabobtnat v bezvodém dichlormethanu. Karboxylová kyselina (1,1 až 2,5 ekviv.) se rozpustí v bezvodém rozpouštědle, jako je dichlormethan, dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, a přidá se k pryskyřici. Tato směs se míchá po dobu 5 až 30 minut při teplotě okolí. Potom se do této směsi přidá 4-aminodisubstituovaný piperidin ve formě volné báze v roztoku v bezvodém rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo tetrahydrofuranu, a celek se míchá po dobu 1 až 18 hodin při teplotě okolí. V jistých případech se přidá iontoměničová pryskyřice, jako je IRA68 nebo SAX, a směs se znovu míchá při teplotě okolí po dobu 1 až 18 hodin. Pryskyřice se filtrují na fritě, na SAX iontoměniěové pryskyřici (500 mg, Interchim) nebo patroně bazického oxidu hlinitého (500 mg, Interchim).
Příklad C2: N-(l-acetyMl-piperidinyl)-N-(3,3-difenylpropyl)-N'-[3-(trifluormethyl)fenyl]močovina (C30H32F3N3O2,M = 523,60)
117 mg (175 pmol, 3,5 ekviv.) P-EDC pryskyřice se předem nechá nabobtnat v 1,5 ml bezvodého dichlormethanu. Přidá se kyselina octová (7,5 mg, 125 pmol, 2,5 ekviv.) a směs se míchá po dobu 10 minut. Potom se přidá N-(3,3-difenylpropyl)-N-(4-piperidinyl)-N'-[3-(trifluormethyl)fenyl]močovina (24,3 mg, 50 pmol) a směs se míchá přes noc. Pryskyřice se filtruje a filtrát se koncentruje. Získaný olej se nechá procházet přes silikagelovou patronu vymývajíce ekvimolámí směsí heptanu a ethylacetátu pro získání 16 mg (výtěžek = 62 %) bílé pěny po koncentraci.
NMR ’H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,71 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (m, 9H), 7,17 (m, 2H), 4,56 (dd, J = 2 a 11,2 Hz, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,96 (t, J = 7,6 Hz, 1H),
-66CZ 305360 B6
3,88 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,19 (q, J = 4 a 8 Hz, 2H), 3,1 (t, J = 12 Hz, 1H), 2,58 (t, J = 12 Hz, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,06 (s, 3H, CH3); 1,72 (t, J = 14,4 Hz, 2H), 1,43 (qd, J = 4 a 12,4 Hz, 2H).
NMR: m/z = 524,3 (M+H).
Rada amidů byla syntetizována tímto způsobem. Rb Xi a X2 skupiny, které mohou být uvažovány, jsou skupiny ilustrované výše v bodech (A a B3a), A, respektive (A a B3c).
C3) Funkcionalizace sulfonylchloridy
Provádí se postupem podle následujícího diagramu
Obecná procedura: morfolinomethylová pryskyřice (Novabiochem, 2 až 3 ekviv.) se předem nechá nabobtnat v bezvodých rozpouštědlech, jako je dichlormethan, dimethylformamid nebo tetrahydrofuran. Přidá se sulfonylchlorid (1,1 až 2 ekviv.), rozpuštěný v bezvodých rozpouštědlech, jako je dichlormethan, dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, následovaný 4-aminodisubstituovaným piperidinem. Směs se míchá po dobu 16 až 48 hodin. Přidá se aminomethylová pryskyřice (0,1 až 1,5 ekviv.) a reakční směs se míchá přes noc. V jistých případech se přidá iontoměničová pryskyřice, jako je IRA68 nebo SAX a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1 až 18 hodin. Pryskyřice se filtrují na fřitě, na SAX iontoměničové pryskyřici (500 mg, Interchim) nebo na patroně bazického oxidu hlinitého (500 mg, Interchim).
Příklad C3: N-(3,3-difenylpropyl)-N-{ l-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-4-piperidinyl}-N'-[3(trifluormethyl)fenyl]močovina (C35H36F3O4S, M = 651,75)
-67CZ 305360 B6
27,5 mg (100 μιηοΐ, 2 ekviv.) morfolinomethylové pryskyřice se předem nechá nabobtnat v bezvodém tetrahydrofuranu, potom se přidají 4-methoxyfenylsulfonylchlorid (15,5 mg, 0,075 mmol, 1,5 ekviv.) a potom N-(3,3-difenylpropyl)-N-(4-piperidinyl)-N'-[3-(trifluormethyl)fenyl]močovina (24,3 mg, 0,05 mmol). Směs se míchá přes noc. Přidají se aminomethyl (20 mg) a SAX iontoměničová pryskyřice a směs se míchá přes noc. Pryskyřice se filtrují aproplachují dichlormethanem. Olej získaný po odpaření se nechá procházet přes silikagelovou patronu (500 mg, Interchim), vymývajíce ethylacetátem, pro získání 18 mg (výtěžek = 56 %) bílé pevné látky po koncentraci.
NMR ’H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (m, 9H), 7,20 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 1,6 a 6,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H, OCH3); 3,77 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,33 (m, 4H), 1,71 (d, J = 10 Hz, 2H), 1,62 (qd,
J = 4 a 12 Hz, 2H), 1,3 (m, 2H).
NMR: m/z = 652,4 (M+H).
Řada sulfonamidů byla syntetizována tímto způsobem. R,, X,, X2 a X3 skupiny, které mohou být uvažovány, jsou skupiny ilustrované výše v bodech (A a B3a), A, respektive (A a B3c) a B3b.
D) Syntéza tri-substituovaných piperidinů v pevné fázi
Provádí se vycházejíce z vinylsulfonové pryskyřice (Kroll, F. E. K.; Morphy, R.; Rees, D.; Gani, D. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8573-8576; Brown, A. R. J. Comb. Chem. 1999, 1, 283-285) postupem podle následujícího diagramu:
Dl) Příprava pryskyřice
Provádí se postupem podle následujícího diagramu:
rozpouštědlo, báze .0
Triethylamin (1 ekviv.) se přidá do hydrátovaného hydrochloridu piperidonu, zředěného v dimethylformamidu. Směs se zahřívá do úplného rozpuštění ketonu. Tento roztok se přidá do vinylsulfonové pryskyřice (0,05 ekviv.), předem nabobtnané v dimethylformamidu. Po míchání po dobu 24 až 72 hodin při teplotě okolí se pryskyřice filtruje a potom promývá několikrát dimethylformamidem, tetrahydrofuranem, diethyletherem a dichlormethanem.
Příprava 4
1,5 g vinylsulfonové pryskyřice (Novabiochem, plnicí poměr 1 mmol/g, 1,5 mmol) se předem nechá nabobtnat v 50 ml dimethylformamidu. Současně se zahřívá 2,3 g (15 mmol), 10 ekviv.) hydratovaného hydrochloridu piperidonu a 1,8 g (15 mmol, 10 ekviv.) triethylaminu v 100 ml dimethylformamidu do úplného rozpuštění. Žlutavý roztok se vleje horký na pryskyřici a směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě okolí. Pryskyřice se filtruje a potom promývá dimethylformamidem, tetrahydrofuranem, diethyletherem a dichlormethanem (třikrát každým rozpouštědlem) a potom suší za vakua. Izoluje se 1,7 g bledě žluté pryskyřice s plnicím poměrem 1 mmol/g, vypočteným po elementární analýze dusíku.
-68CZ 305360 B6
D2) Redukční aminace na pevném nosiči
Provádí se postupem podle procedury popsané v literatuře (Pelter, A.; Rosser, R. M.; J Chem. Soc. Perkin Trans I 1984, 717-720; Bomann, M. D.; Guch, LC.: Dillarc. M.; J. Org. Chem. 1995, 60, 5995-5996; Khan, N. M.; Arumugam, V.; Balasubramanian, S.; Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4819-4822) podle diagramu:
R
Obecná procedura: Primární amin (5 až 10 ekviv.) se přidá do ketonové pryskyřice, předem nabobtnané v trimethoxylorthoformiátu (TMOF) a potom se směs sonikuje. Potom se přidá komplex boranu a pyridinu (8 M, 5 až 10 ekviv.) a směs se míchá po dobu 12 až 72 hodin. Pryskyřice se filtruje, promývá rozpouštědly, jako je dichlormethan, dimethylformamid, methanol a tetrahydrofuran, a potom suší za vakua.
Příprava 5
g (plnicí poměr 1 mmol/g, 1 mmol) ketonové pryskyřice se předem nechá nabobtnat v TMOF. Potom se přidají 2-(l-methyl-lH-indol-3-yl)ethylamin (1,01 g, 10 mmol, 10 ekviv.) a potom komplex boranu a pyridinu (8M, 1,25 ml, 10 mmol, 10 ekviv.). Směs se míchá po dobu 48 hodin při teplotě okolí. Pryskyřice se filtruje, proplachuje postupně dichlormethanem, dimethylformamidem, methanolem, tetrahydrofuranem a dichlormethanem a potom suší za vakua. Takto se získá 1,05 g bledě žluté pryskyřice s plnicím poměrem 0,91 mmol/g, vypočteným po elementární analýze dusíku.
D3) Funkcionalizace sekundárního aminu
D3a) Funkcionalizace isokyanáty
R1
X,NCO
R1
Obecná procedura: „sekundární aminová“ pryskyřice se předem nechá nabobtnat v rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, před přidáním isokyanátu (3 až 10 ekviv.). Směs
-69CZ 305360 B6 se míchá po dobu 1 až 24 hodin při teplotě okolí. Pryskyřice se potom filtruje, promývá rozpouštědly, jako je dichlormethan, dimethylformamid a tetrahydrofuran, a potom suší za vakua.
Příprava 6
g (50 pmol) pryskyřice (viz Příprava 5) se předem nechá nabobtnat v bezvodém dichlormethanu. Potom se přidá 4-trifluorfenylisokyanát (28 mg, 150 pmol, 3 ekviv.) a celek se míchá po dobu 2 hodin při teplotě okolí. Pryskyřice se filtruje, proplachuje tetrahydrofuranem, dimethylformamidem, tetrahydrofuranem a potom dichlormethanem před sušením za vakua.
D3b) Funkcionalizace sulfonylchloridy
Způsob funkcionalizace je stejný jako postup, který byl uveden v bodu B3b.
D3c) Funkcionalizace chloridy kyselin
Způsob funkcionalizace je stejný jako postup, který byl uveden v bodu B3c. D3d) Funkcionalizace karboxylovými kyselinami
Způsob funkcionalizace je stejný jako postup, který byl uveden v bodu B3d.
D4) Etapa štěpení
Etapa štěpení popsaná dále je použitelná, kdykoli se funkcionalizace provádí předem na sekundárním aminu:
1) R3X
->
2) Hoffmanova eliminace
X = Br, I •3\
R2 = -CONHX,, -COX2, -SO2X3
I
R2
Obecná procedura: Disubstituovaná pryskyřice se nechá nabobtnat v rozpouštědlech, jako je dichlormethan, dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, a potom se přidá halogenid R3X, ve kterém R3 má význam uvedený výše a X představuje atom halogenu, (5 ekviv.) a směs se míchá přes noc při teplotě v rozmezí mezi 20 a 60 °C. Pryskyřice se filtruje, proplachuje rozpouštědly, jako je dimethylformamid, tetrahydrofuran, methanol a dichlormethan, a potom se suší za vakua.
-70CZ 305360 B6
Pryskyřice se nechá znovu nabobtnat v dichlormethanu a přidá se bazická iontoměničová pryskyřice (Ouyang, X.; Armstrong, R. W.; Murphy, Μ. M. J. Org. Chem. 1998, 63, 1027-1032). Celek se míchá po dobu 48 hodin při teplotě okolí. Pryskyřice se filtrují, směs se proplachuje dichlormethanem a filtrát se koncentruje za vakua.
Příklad D4: N-[2-(l-methyl-l H-indol-3-yl)ethyl]-N-(l-methyl-4-piperidinyl)-N-[4-(trifluormethyl)fenyl]močovina (C25H29F3N4O, M = 458,5)
mg (50 μιηοΐ) močovinové pryskyřice se nechá nabobtnat v dimethylformamidu a potom se přidá 35 mg (250 μηιοί, 5 ekviv.) jodomethanu a směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě okolí. Pryskyřice se filtruje, proplachuje dimethylformamidem, tetrahydrofuranem, methanolem a potom dichlormethanem a potom se suší za vakua. Pryskyřice se nechá nabobtnat znovu v dichlormethanu a potom se přidá přibližně 100 mg amberlitové pryskyřice IRA68 a směs se míchá po dobu 48 hodin. Pryskyřice se filtrují, proplachují dichlormethanem a filtrát se koncentruje pro vytvoření 18 mg (výtěžek = 78 %) bezbarvého oleje.
NMR *H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,65 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,20 (t, 1H): 7,10 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,76 (m, 2H).
NMR: m/z = 459,3 (M+H).
Pro skupiny Rb Xb X2 a X3, které byly ilustrovány výše v bodech A a B jsou skupiny R3, které mohou být uvažovány pro syntézu trisubstituovaných 4-aminopiperidinů výše uvedenou procedurou, následující:
-71 CZ 305360 B6
-72CZ 305360 B6 [H, Br, Me, F, Cl, CN, NO,, CF,, Ph, OCHF,, I, OCF,, SCF,, SCHFJ [Br, Cl, tBu, Me, F, CF3, CN, NO2, Ph, CO2Me, OCF3, OCHF2, SCF3, SO2Me, I]
*
-73 CZ 305360 B6
[F, Cl, CF3, Me] [F, Cl, Me, CF3]
[F, Me, Cl]
-74CZ 305360 B6
[OMe, NO2, Br, F, Cl, CN]
[Br, Cl, F, OMe, Ph, Me, NO2, N3, OCF3, CN, CF3, NEt,, nC4H8, nC5H1v OCH2Ph]
-75CZ 305360 B6
Sloučeniny I podle předloženého vynálezu mají užitečné farmakologické vlastnosti. Tak bylo například zjištěno, že sloučeniny I podle předloženého vynálezu mají vysokou afinitu k jednomu nebo více receptorům somatostatinu. Mohou být použity jako nepeptidový agonisté nebo antagonisté somatostatinu selektivním nebo neselektivním způsobem.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou proto být použity v různých terapeutických aplikacích. Mohou být výhodně použity pro léčení patologických stavů nebo onemocnění, která byla uvedena výše a ve kterých se účastní jeden nebo více receptorů somatostatinu.
Ilustrace farmakologických vlastností sloučenin podle předloženého vynálezu bude uvedena dále v experimentální části.
-76CZ 305360 B6
Předložený vynález se také týká, léčiv, produktů obecného vzorce I, jak je definován výše, stejně tak adičních solí s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami uvedených produktů obecného vzorce I, stejně tak jako farmaceutických kompozic obsahujících jako účinnou složku alespoň jedno z léčiv, jak jsou definovány výše, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Farmaceutická kompozice může být ve formě pevné látky, například prášku, granule, tablety, želatinové kapsle nebo čípku. Vhodné pevné nosiče mohou být například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, talek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidin a vosk.
Farmaceutické kompozice, obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu, mohou také být v kapalné formě, například roztoky, emulze, suspenze nebo sirupy. Vhodné kapalné nosiče mohou být například voda, organická rozpouštědla jako glycerol nebo glykoly, stejně tak jako jejich směsi, v různém poměru, ve vodě, s přidanými farmaceuticky přijatelnými oleji nebo tuky. Sterilní kapalné kompozice mohou být použity pro intramuskulámí, intraperitoneální nebo subkutánní injekce a sterilní kompozice mohou také být podávány intravenózně.
Některé sloučeniny obecného vzorce I, jak je definován výše, jsou pokryty patentovou přihláškou DE 2 751 138. Tato DE patentová přihláška popisuje sloučeniny, které antagonizující účinky dopaminu a endogenních nebo exogenních dopaminergních činidel a stimulují serotoninergní mechanismus, což jsou účinky, které jsou velmi vzdáleny od účinků sloučenin podle předloženého vynálezu.
Všechny technické a vědecké termíny, použité v předložené přihlášce, mají význam známý odborníkům v oboru. Kromě toho jsou patenty (nebo patentové přihlášky) stejně tak jako další bibliografické reference zahrnuty jako reference.
Příklady uskutečnění vynálezu
Experimentální část
Další sloučeniny podle předloženého vynálezu, získané způsoby podle Příkladů A, B, C a D popsaných výše, jsou uvedeny v následující tabulce.
Sloučeniny jsou charakterizovány jejich retenčními dobami (rt), vyjádřenými v minutách ajejich molekulárními píky (M+H+) určenými hmotovou spektroskopií (MS).
Pro hmotovou spektroskopii byl použit jedno kvadrupólový hmotový spektrometr (Micromass, Platform model) vybavený elektrosprejovým zdrojem s rozlišením 0,8 Da v 50 % prohlubni. Podmínky použité v následujících příkladech 1 až 778 jsou podmínky Cl a C2:
Vymývací rozpouštědlo: A: Voda + 0,02 % kyselina trifluoroctová; B: acetonitril
T (minut) A % B %
0 100 0
1 100 0
10 15 85
12 15 85
-77CZ 305360 B6
Podmínky Cl Podmínky C2
Průtok: 1,1 ml/minut Průtok: 1,1 ml/minut
Injekce: 5 μΐ Injekce: 20 μΐ
Teplota: 40 °C Teplota: 40 °C
Vlnová délka (% UV): 210 nm Vlnová délka (% UV): 210 nm
Kolona: Uptisphere ODS 3 pm Kolona: Kromasyl ODS 3,5 pm
33x 4,6 mm i.d 50x 4,6 mm i.d
Podmínky C3
Vymývací rozpouštědlo A: Voda + 0,02 % kyselina trifluoroctová; B: acetonitril
T (minut) A % B %
0 90 10
6 15 85
10 15 85
Průtok: 1 ml/minut ío Injekce: 5 μΐ
Kolona: Uptisphere ODS 3 μιη 50x 4,6 mm i.d Teplota: 40 °C
Vlnová délka (% UV): 220 nm
Použití těchto podmínek v jednotlivých příkladech bylo následující
Příklady Podmínky
1 až 29 C2
30 až 263 Cl
264 až 425 C3
426 až 456 C2
457 až 503 C3
504 až 586 Cl
587 až 778 C3
Tyto příklady jsou podány pro ilustraci způsobu podle vynálezu a v žádném případě nemohou být 20 považovány za omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu.
-78CZ 305360 B6
Př. R, Rz Ra Čistota (%> rt M+H+
1 * O * o 66 7.6 523.3
2 σ- 94 7.7 543.2
3 «? 96 8.1 557.2
4 98 8.5 593.2
5 ó'° 95 7.8 557.2
6 .^r° & 97 8.1 623.1
7 o NOjCz“s5^· 95 8.1 588.2
8 o '1 — · F3C O 19 8.1 535.2
9 NOW_ O / \ A _ a v_/* 99 8.5 622.2
10 w s\ ’ 80 8.4 611.2
11 CR.» X VO * 99 8.2 569.2
12 /=<N0í 0 F’c-vZ/ * 93 8.9 656.2
-79CZ 305360 B6
13 Br-γ—* Τι ° 85 9.1 697.0
14 οΤ f3c 95 8.7 611.2
15 87 7.8 573.2
16 Bry o o— 100 8.4 653.2
17 ,_,α o vT-* 0 97 8.6 611.1
18 N / \ 99 8.7 636.3
19 Á _XÝA. S<T*· * 3 O 83 7.2 621.2
20 aV O nn^x‘ci 1 98 7.4 595.2
21 * 84 7.4 536.3
22 * ’ν^ο 99 8.4 614.3
Ol XT
23 -oj- a * 63 8.2 570.2
24 $ rtN A. * 92 7.5 572.3
-80CZ 305360 B6
25 Cy nh \=Z ^=O 93 8.4 606.4
26 —0 * 96 7.4 582.3
27 a-ý Ví3 ^=o CF} * 93 8.1 624.2
28 Η 93 7.8 602.2
29 NO? 95 7.4 585.2
30 1 ti * 87.39 4.0 516.4
31 YÁ) 92 5.5 560.3
32 uo o 90 5.7 563.3
33 X ? « 87.73 5.6 625.4
34 (t r * 85.41 6.0 565.4
35 Br^_ „ Jlo 5 i * 98.4 6.4 671.1
36 QA a * 86 4.9 542.3
-81 CZ 305360 B6
37 * 89 6.1 572.3
38 77.61 6.8 555.4
39 \ H ° y ΐ 89.16 4.2 545.4
40 „UÚ ''% o o 92.32 5.3 599.3
41 :^q α 83 6.0 589.2
42 5—O * 36.3 5.9 531.2
43 * 83.27 5.9 555.3
44 / O jXjJ^ X 82 4.5 564.4
45 >V5 86.75 6.0 577.3
46 O^° * 91.95 4.7 501.4
47 o 88.94 4.5 475.3
48 °x ΓΧ o yoX * 73 5.3 542.3
49 * 90.96 4.4 486.4
50 X> 95.5 5.9 530.4
-82CZ 305360 B6
51 v o 94.51 6.1 533.4
52 Λ 93.64 6.0 595.4
v- * l o 1
53 - ·’ 96.05 6.5 535.4
0 * •^OXJ
54 Br Ύ Br-\ ~Vxx° s Y 84.68 6.9 641.1
*
55 Q O y z? X α * 86 5.5 512.3
56 F N- /=\ .o * 92 6.5 542.4
57 ·’ n 91.29 7.2 525.5
o“’’''-
58 * - ♦ X H 94.7 4.7 515.4
59 · * 4 94 5.8 569.3
/ ''Ύ^Υ oAo
60 · * α cY- V© 89.43 6.6 559.3
V α
61 % _ z=\ 32 6.9 501.5
* v_/
62 ·· 93.53 6.4 525.4
* O
63 o rrN' 94.7 4.9 534.4
-83 CZ 305360 B6
64 C>_- S 94.32 6.4 547.3
65 C3-<° 91.71 5.2 471.4
66 o .Xx\ 92.47 5.0 445.4
67 -O'N 0 * 58 5.9 512.3
68 O * 1 ř * 84.55 3.6 559.4
69 >A> 87.7 4.7 603.4
70 o 90.77 4.8 606.4
71 -O 0- i. o 72.34 4.8 668.4
72 o%_X) í * 87.18 5.1 608.4
73 Br-._ „TVo Br— i « 69.52 5.4 714.1
74 Q~\ α « 63.39 4.2 585.3
75 c<x * 54.46 5.1 615.4
76 87.3 5.7 598.4
-84CZ 305360 B6
77 \ Η ο l 96.1 3.8 588.4
78 ΑΡ 0 ο 89.9 4.5 642.3
79 ΧΡ α 61.5 5.1 632.3
80 * 43.65 5.0 574.3
81 * 88.18 5.0 598.3
82 / χρρΧ^ 88.6 4.0 607.4
83 2ο 90.08 5.1 620.3
84 ο-< * 85.57 4.0 544.3
85 0. ΓΛ Ο ν22ο * 48.41 4.5 585.3
86 0 /=\ ο κ/Χ f3c 82.68 6.1 589.3
87 ρ 79.99 6.5 611.4
88 .AA“ 86.07 4.8 503.4
89 ηοηΟο_4 Ο 82 5.1 551.4
90 * Ξ L 19.44 4.4 502.4
-85CZ 305360 B6
91 .CK N « 1 86,48 5,1 550,4
92 ci_CZ/> v/ o 80 6,3 567,3
93 0 —2-, /=\ ,0 yy\ F3C * 94,62 6,6 559,3
94 H w? 57,,01 6,9 581,4
95 ,A>'oh 92 5,2 473,4
96 It 11 h°XZýa_/ o 87,4 5,6 521,4
97 I» 11 \ o-^VNH2 20,99 5,0 472,4
98 1* ' z=\ .o N * 1 88,63 5,7 520,4
99 tt « 0 84 6,7 537,3
100 ·· O * /=\ o y_/~\ f3c * 89,71 5,2 632,3
101 u » 90,25 5,5 654,4
102 » » ,Áá= 90,09 4,0 546,4
103 11 hoX3~v/ Ό 71 4,4 594,3
-86CZ 305360 B6
104 '· II * Z^VNH2 0 37.19 3,8 545,3
105 '· /=\ .0 N » 1 76,55 4,5 593,4
106 co θ 1 69,62 5,9 405,2
107 co C+-. f3c Z '· 98 7,1 493,2
108 oo Pí o ·' 80 6,0 467,3
109 co SO>c · 88 6,5 471,2
110 —Λ. ' 60,04 5,7 427,3
111 oo Oy. FjC Z » 78 6,5 515,2
112 oo P> « 97 6,2 455,2
113 O° ---J PP 0 70 5,7 489,3
114 O° ^OjO H 90 6,2 493,3
115 co —,0. h'· 62,88 3.6 305.3
116 oo f3c Z II 82,99 4,7 393,2
-87CZ 305360 B6
117 oo cO>0° α , 74,42 5.0 393.1
118 LO -pc o 10,53 5,4 367,3
119 oo 0$o * tl 74,79 4,3 371,2
120 o —o. If 50,14 3,4 327,3
121 -._o° Q>. FjC Z 11 70 4,3 415,2
122 to O>· 84 3,9 355,3
123 0 11 66 3,5 389,3
124 •^0 * ·’ 94,61 3,9 393,2
125 LO N\ K - ;¥? 71 5,5 462,3
126 IX) o$- F3C Z ii 52 6,6 550,2
127 LO O>>o α * 11 57 6,8 550,1
128 OO PC o 11 60 5,6 524.2
129 * OO, '0^0 * t« 64 6,1 528,2
-88CZ 305360 B6
130 o —0. - 27 5,4 484,3
131 QQ F3C X 51 6,2 572,2
132 * x ,A> $ N 0>o — O V M 73 5,7 512,2
133 O r\š QQ-° o 11 61 5,4 546,2
134 ^o '0to J» 11 43 5,8 550,2
135 uo -Λ. 'ÍH- O o 76 5,3 483,3
136 uO f3c Z tt 49 6,4 571,2
137 ι Π X J* N Ρ>· II 63 6,6 571,1
138 * XY 0 11 79 5,4 545,2
139 CQ s<50o <1 57 5,9 549,2
140 —Λ H * 11 66,58 5,2 505,3
141 χ^Ο 00 FjC Z 61 6,0 593,2
142 00 — O V 1« 67 5,5 533,2
-89CZ 305360 B6
143 ,e>> o 61 5,2 567,3
144 •^O \ / \ H S-C V-N \=/ ^>=o ★ » 51 5,6 571,2
145 čX) 0 \-^:PP 56 7,0 457,3
146 OO Q>° f3c Λ 64 8,1 545,2
147 LC ρ>· 52 8,3 545.2
148 XQ pp 0 69 7,1 519,3
149 LO \ // \ A S-C ?-N W ^=Q * 1» 70 7,6 523,3
150 <'o ·· 63,77 6,7 479,4
151 F,C Z II 50 7,3 567,3
152 co PP M 46 7,3 507,3
153 PP o - 78 6,7 541,3
154 Άύ, · 66 7,0 545,3
-90CZ 305360 B6
155 bo “Λ. —\ 68 6.0 457.2
156 * ibb, X. JJ '-N o>. F3C Z 65 7,1 545.2
157 bo °Ý>b a . li 67 7,3 545,1
158 « p-l·· 0 II 66 6,1 519,2
159 bO χ>μ » 77 6,6 523,2
160 •^o n . ·· 60,49 5,8 479,3
161 Qb f3c Z 60 6,6 567,3
162 bo -Pl·· · 69 6,2 507,2
163 ^o -Pl·· 0 «1 50 5,8 541,2
164 ^o vOO H 49 6,2 545,2
165 bo H · o 67 4,4 466,3
166 f jf) Qb f3c z II 45 5,5 554,2
167 bo a-/ Ob II 65,89 5,7 554,1
-91 CZ 305360 B6
168 bo p-> o 5 5,4 528,2
169 bo \ / \ H ^S-C 7-N * 64,08 5,0 532,2
170 Λ. 11 62,51 4,3 488,3
171 Qb f3c Z 55 5,2 576,3
172 bO -P> 11 50,35 4,7 516,3
173 P>‘ o It 7 5,2 550,3
174 -^o Ý>L * 48,63 4,8 554,3
175 * bb άλ. A7 F 53 5,7 459,2
176 * Ob F,C Z n 49 6,9 547,2
177 bO Ά> σ Z » 61 7,1 547,1
178 bO AU o 57 5,9 521,2
179 t bb ·· 65 6,4 525,2
180 A^O —A H * 88,99 5,6 481,3
-92CZ 305360 B6
181 (' 7~N >=/ 2=o FjC Z 58 6,4 569,2
182 * —o Z II 64 6,0 509,2
183 '-Sú Clí +-<X-o ' 63 6,0 547,2
184 K o—f »x 0 » 67,83 10,1 516,3
185 N H ><h~ o '« 61,66 6,7 525,3
186 V^C€ 1 cr^r ·· 40,48 9,9 537,3
187 1 x>z- o « 50 6.4 546,3
188 crnf » 42,57 7,4 478,4
189 * ><H~ O -· 29 4,8 487,3
190 <X) F c^ní II 55 10,3 499,3
191 <X) F 0 19,39 6,7 508,3
192 \^-u0 cr^í' ” 67 11,1 567,3
-93 CZ 305360 B6
193 Χ/γΟ ίΓ^Ι ><Η- ο 64.73 7.9 576,3
194 χο Η QXf' cx5° 92 10,6 586,3
195 XX Η ><Χ- ο < 85 7,3 595,3
196 [ cmo - 96 10,5 607,3
197 1 >ο-^· ο 89,25 7,2 616,3
198 υό oxf - 98,24 7,9 548,3
199 υο ><Χ- ο ιι 94 5,6 557,3
200 χΧ Ρ ΟΧ' II 98 10,8 569,2
201 χΧ? F -<Χ~ ο ,1 93,17 7,3 578,2
202 Χ^£-Ο ΟΧ' ' 97,82 11,7 637,3
203 ΧζγΟ (Γ^Ι ><Χ- ο ·· 88,11 8.5 646.3
-94CZ 305360 B6
204 N κ CUUf' uU’ 73 11,2 690,0
205 Η ><u o 60,44 7,9 699,0
206 νηχ 1 OUOf' II 76 11,1 711.0
207 1 ><u o · 72,2 7,8 720,0
208 uo Η CUUf' »1 89,42 8,5 652
209 UO κ ><X-· o · 48 6,2 659,0
210 F 0—f 11 78,2 11,6 673,0
211 xX) F ><h- o *1 66,1 7,9 682,0
212 \zjO CUY' tf 78 12,6 739,1
213 x^uO ><U- o '· 88,77 9,1 750,0
214 /χο CUUf' FjC 73 10,6 604.3
215 XX H >O>- O II 67 7,5 613,2
-95 CZ 305360 B6
216 1 ο—f 73 10,5 625,3
217 νΧΧθ 1 ><Χ- ο 83 7,3 634.2
218 το cmf 87,32 7,9 566.3
219 ΤΟ ><Χ- ο ' 79 5,7 575,2
220 χΧ) F ΟΧ' 89 10,7 587,2
221 χΧ) F ><Χ- 0 ·· 78,75 7,4 596,2
222 χ^χΟ Ο—f tt 95 11,6 655,3
223 χ^χΟ ><Χ- ο tt 79 8,6 664,3
224 'ΧΟ η οχ Λ Χ5χ, Η S Ο 58 9,4 614,2
225 •ΧΟ η >ό>. 0 ’· 78 6,4 623,2
226 crx ·· 75 9,2 635,3
227 χχ. ο 4» 88 6,1 644,3
-96CZ 305360 B6
228 co QTN' » 86 6,7 576,3
229 co ><O-· o ·' 80 4,6 585,2
230 Op F 0^0 ·· 73 9,5 597,2
231 F >o>.. o 66 6,2 606,2
232 * 1 H 0^0’ tt 62 10,5 665,3
233 o° o ·· 81 7,5 674,3
234 QTN' rys*r* >· 1 92 8,9 540,3
235 K >o>- 0 tr 86 5,6 549.2
236 x^oc J ΟΌΓ tt 91 8,7 561,3
237 * 00-o 1 X)>. o tt 94,51 5,4 570,2
238 co crM' 93,36 6.2 502,3
239 co O II 97 3,8 511,3
-97CZ 305360 B6
240 xX) F Cf^f ·· 98,13 9,0 523,3
241 F 'U·· o '· 82 5,4 532,2
242 cro ·· 99 10,1 591,3
243 x^jO ><X^. o 94,74 6,8 600,3
244 .'Op cnx' —o 89 9,8 596,3
245 ao κ o ’· 81 6,6 605,3
246 xmo I (TY '· 96 9,7 617,3
247 xmo 1 o H 85,68 6,4 626,3
248 OO cm’ tt 98,65 7,1 558,3
249 oo o ’· 92 4,8 567,2
250 xX) F cm' »» 96 10,0 579,2
251 XiQ F ><X- 0 rt 88,12 6,5 588,2
-98CZ 305360 B6
252 crO' '· 97 10,9 647,3
253 0 >· 86 7,8 656,3
254 -0.30 Ví 0—f cpl· F 79 10,1 572,2
255 .-χο *r\ ><p-· o II 79 7,0 581,2
256 1 0-f 71 10,0 593,3
257 1 ><X- 0 1« 72,74 6,6 602,2
258 X? 00' ft 79,1 7.4 534,3
259 * >Ο~ν· 0 tř 74 4,9 543,2
260 Op F 00' 84,17 10,3 555,2
261 <X) F o '· 76,16 6.7 564,2
262 χΡ 0^0’ n 95 11.1 623,3
-99CZ 305360 B6
263 * 1 5 f J >< > v· o 78,91 8,0 632,3
264 03 H X X X H^' 75,26 5,1 430,2
265 cX- Ýl 90,43 5,0 430,3
·· z. ZCFj '·
266 1 o 74,93 4,3 452,3
II oZ Ά- II
> o 1 o
267 p XX 79,62 4,9 3903
n .χΖ PX II
268 Χχ xx 92,82 5,6 490,4
Λ J II
269 Z jl 68,87 3,6 421,3
1« < Jj o | o n II
\
NHt
270 • χ XrBr 79,07 4,9 440,2
n J M
271 o II 84,22 3,0 392,3
» X tf
272 <v- 67,34 4,9 418,2
II X v II
273 * 81,63 4,4 352,3
II 1 II
274 * t 90,11 4,7 342,3
'
- 100CZ 305360 B6
275 '· '<R ζ° 54,36 4,3 438,3
276 »» FlC-<K * » 81,69 4,9 432,2
277 * f - 85,62 5,2 382,3
278 π Ο>. ο » 86,19 3,2 377,3
279 1 po: « 94,76 4,9 451,2
280 x ífjl· II 99,42 4,7 451,3
281 Μ Ό- η 90,55 4,0 473,3
282 II 93,80 4,6 411,3
283 γο - 82,71 5,4 511,4
284 Μ 9 Ό 0 Vx Ν II 90,85 3,4 442,3
285 Η t fíPP-Br X Γ J η 98,65 4,6 461,2
286 '· Τρ,Ο^· ·' 98,80 2,8 404,3
- 101 CZ 305360 B6
287 ’ 86.02 4,6 439,3
288 · 97,47 4,1 373,3
289 Η * 99,31 4,4 363,3
290 '<R x° 11 45,77 4,1 459,3
291 1» F,C'<K * 94,07 4,6 453,3
292 II 1 η 95,65 5,0 403,4
293 ·· rO>. o ·' 94,30 2,9 398,3
294 λΧζ 11 80,64 5,9 481,2
295 II \ JX 11 98,05 5,7 481,3
296 ' '•tb- O 0 94,93 5,0 503,4
297 If « 96,81 5,6 441,3
298 »» γν 11 95,00 6,3 541,4
- 102CZ 305360 B6
299 If 95,13 4,2 472,4
L O 0 X. NHt
300 - ť. O fy ' 52,68 3.2 452,4
301 xy 11 98,03 5,6 491,2
302 (1 96,44 3,7 217,9
303 - LO II 97,22 5,6 469,3
304 * t 96,97 5,2 403,3
11
305 * 1 99,05 5,4 393,4
11 ”
306 11 X 4 z° 1« 32,67 5,1 489,3
307 XX * ·· 84,51 5,6 483,3
308 ' * t 11 98,44 6,0 433,4
309 tl XI o '· 97,78 4,0 428.3
- 103 CZ 305360 B6
310 / o X X c ' 79,54 5,0 460,2
311 v 78,59 4,9 460,3
» Uf3
312 1 o 66,24 4,2 482,3
.. X ..
> X*
o I o
313 | 70,15 4,8 420,3
II i ·'
314 X ox /· 57,87 5,5 520,4
c J ří
315 1) 71,26 3,6 451.3
•1 o o v X,
N
316 * YBr 81,16 4,8 470,2
·· OX M
317 · X X. » 74,96 2,9 413,3
318 X 53,47 4,8 448,3
· X J ·
319 * * 87,88 4.3 382,3
1 •^O
320 11 * 11 91,41 4,6 372,3
321 _čo _γ~ ZO o /Z X * ·· 1,59 5,0 468,3
- 104CZ 305360 B6
322 f3c X o _xZ * II 77,81 4,8 462,3
323 * t 76.59 5,1 412,3
C X
324 X Α C Tl 83,35 3,1 407,3
325 'Τϊ η 0 X X C ch3^ 87,42 5,2 444,2
326 X Χ' 98,89 5,1 444,3
- χΧχ XFj ·
327 1 ο 95,68 4,3 466,3
*1 X ? X ο W n
328 | 97,27 4,9 404,3
τι .χΧ 1 11
329 /· 95,73 5.7 504,4
η Ρ r II
330 ji 83,37 3,7 435,3
II Υ JI ? fí II
V N *
331 11 Ν„, O Ť * II 71,88 3,2 413,3
X»1 Nx NhL
332 X f TBr 98,33 5,0 454,2
1 JI »1
- 105 CZ 305360 B6
333 - př-- · 83,73 3,0 397,3
334 · 94,77 5,0 432,3
335 η * 95,88 4,5 366,3
336 « »1 98,9 4,7 356,3
337 II Y< O « / II 50,74 4,4 452,3
338 - f3c - /^\ /° °V/\ * ii 95,39 5,0 446,3
339 ·' * '· 98,2 5,3 396,3
340 II ÍL-Op,. o 92,35 3,2 391,3
341 N / xXC H^' 90,41 5,1 444,2
342 II \ χχ ·' 87,41 5,0 444,3
343 »1 Ά- O O II 87,37 4,3 466,3
344 ·· ' 83,01 4.9 404,3
345 «I 11 89,47 5,6 504,4
- 106CZ 305360 B6
346 Μ Ο 0 ©X NK-J, Η 77.55 3.6 435,3
347 ·’ íYn II 49,49 2,4 414,3
348 · \ fy 85,63 4,9 454,2
349 ·· - 88,12 2,9 397,3
350 » ?χο II 87,73 4,9 432,3
351 » * »1 84,48 4,4 366,3
352 ·· * χρΛ II 82,03 4.7 356,3
353 ·· ν·<κ * - 82,93 4,9 446,3
354 -· ί Μ 72,6 5,3 396,3
355 »1 ο Η 86,75 32 391,3
356 χΧ) F χλ: II 93,75 4,7 413,1
357 \ Π II 96,13 4,6 413,2
- 107CZ 305360 B6
358 II 1 ο 98,3 3,8 435,2
b ο 1 b— ο
359 Ο rb 96,45 4,5 373.2
-^\/b -
360 vbb 97,9 5,3 473,4
ύ J ‘o
361 97,57 3,0 404,3
11 ί o o 1 II
Sr^b
NU^_
362 Ν„, A O u 78,0 2,5 383,2
Η ¢- II
363 * ,α^\-Βγ il 98,96 4,5 423,1
1 A<5=sA II
364 93,98 2.4 366,3
sb 3b »1
365 97,98 4,5 401,2
·' X b> II
366 « 1 93,33 4,0 335,2
II 1 1«
367 * ! 95,73 4,3 325,3
II II
368 _.o 1,21 3,9 421,3
Ά bb0
-Ύ \ II
- 108CZ 305360 B6
369 1« FjC o X ' 88,55 4,6 415,2
370 * I 95,93 4,9 365,3
*’ c C ’*
371 tt o Η’’* 99,1 2,6 360,2
372 * \ H * \ |T 90,59 3,4 392,1
i 1 N JI o M
373 * X (fr''- 93.57 3,3 392,2
YFj »»
374 1 o 97,23 2,6 414,2
o 1 >χ· o
375 O Π 93,83 3,1 352,3
./A- li
376 Z 96,81 4,0 452,4
Á A S M
377 ji 97,7 2,2 383.3
«» I Ji o o H
y\ NHV
378 ·· N,. w,. · 6 - 53,69 2,3 362,2
Nrt^
379 X rBr 97,1 3.1 402,1
J «
- 109CZ 305360 B6
380 ^..cx 70.3 2,5 345,3
381 ιι «I 97,59 3.1 380,2
382 - * 86,74 2,4 314,2
383 ·· * -· 87,28 2,6 304,3
384 1» xp z° ·· 10,27 3,1 400,2
385 ' F,c'<x * · 93,38 3,1 394,2
386 « « t ’ 88,99 3,4 344,3
387 11 i-o>. o 89,43 2,5 339,3
388 1 •Xoo * H 86,18 4,2 458,3
389 · •X 37,01 3,9 404,3
390 »1 fy 1 0 ' 57,02 2,7 437,4
391 ·' +^N' . o-’ ,χΠ H ·· 78,70 4,3 441,3
392 · frč- n f II 67,94 4,6 490,3
-110CZ 305360 B6
393 A í rt ^γα . -Α,+^ο N II 0 ·· 39,75 4,5 479,3
394 · s H JO II 94,48 2,8 435,4
395 - ·· 83,7 3,4 432,3
396 II ·· 96,5 4,7 464,4
397 II ·· 43,75 4,5 547,3
398 co s Α'νΆ • H kXo> II 86,87 3,3 399,3
399 A * H χ,Ο. V? II 47,77 2,9 345,3
400 11 * H 11 82 3,4 382,3
401 II Λ’ώ; H F II 97,10 3,8 431,2
402 AXX- H & II 76,92 3,8 420,2
403 \ys AK OOíí#i II 97,3 2,8 373,3
404 »1 11 95,9 4,0 405,3
- 111 CZ 305360 B6
405 o-.0/ \ M y-N O 69,50 3,7 488,3
406 •οχ) F s * OJ » 90,79 4,1 420,3
407 tl A—X « l 86,38 2,5 399,3
408 Λ’ώ: H F 67,52 4,6 452,2
409 ·· ,χ^ο 99.8 2,7 397,3
410 -· *X^s Αή 97,7 3,3 394,3
411 'X •Xco · 87,97 5,0 488,3
412 ·· A—J « c 97,23 3,6 467,4
413 AAO w tt 99,29 3,7 465,4
414 » *Ύ 0-Ά0 lt 96,2 4,2 462,4
415 tt A--0 M >1 72,0 5,5 494,3
416 Mít- Χ'ΤΧ il 85,09 4,3 467,3
- 112CZ 305360 B6
417 · li 68,52 4,1 413,3
418 H L, If 98,76 2,8 446,4
419 | ί T · 73,21 4,4 450,3
420 ·’ Λ0. K F II 76,94 4,7 499,2
421 tl Λ XXo· H £ >1 85,12 4,6 488,2
422 AAO H ’· 98,15 2,9 444,4
423 ,nK · 58 5,1 477,3
424 II 000 It 25 3,6 410,3
425 ri II 69,90 4,6 556,3
426 ΧχγΟ >Ό>. o ,A^ 90,11 8,2 556,3
427 It 170 ft II 95,30 9,7 552,3
428 II 'p>? 0 II 89,35 9,6 573,3
-113CZ 305360 B6
429 · cnr ·' 97.48 11,8 547.4
430 / Π Oz % 91,35 9.6 591.3
431 ^<K. » 66,60 9,7 557,3
432 ·· » 97,25 10,5 547,3
433 Z=\ O F » ' 98,20 10,2 549,3
434 χιχ. o » 88,28 4,7 489,3
435 XX N H 94,30 5,8 485,3
436 n 'O=U\^. O O II 92,92 5.6 506,3
437 » Q^UÍ H 95,73 7,1 480,4
438 .x,x o xo 89,80 5,6 524,3
439 ·' It 69,38 5,6 490,3
440 «» · 95,21 6,2 480,3
441 ·' /=\ o Ρ<ΛΛ F » ·· 96,98 6,0 482,3
-114CZ 305360 B6
442 ><Η^· ο 85,00 5,4 456.3
443 C>_ / cO Η II 94,40 6,5 452,3
444 II 'Ob~ Ο 0 η 91.10 6,3 473,3
445 '· 0Ύ 11 96,60 7,7 447,3
446 / π íX/fyfX θ' ΧΟ » 92,80 6,3 491,2
447 η 85,40 6,3 457,2
448 (1 ι» 96,70 6.9 447,2
449 <Χ F , 98 6,7 449,2
450 ο ·' 38,17 3,6 385,2
451 ? II 92,70 3,4 406,2
452 ·· crT ·· 89,50 4,7 380,3
453 II / π ο' X II 86,24 3,4 424.2
454 - χ<Κ, 71,20 3,3 390,2
- 115 CZ 305360 B6
455 · 88,60 3,8 380,2
456 ΌΧ F , »1 89,26 3,5 382,2
457 ΌΟ / / \ Η f,c-< y-N 0=^0=° * >1 96,55 4,9 445,3
458 » / \ Η Br_// \\_Ν \_/ '· 94,46 4,8 455,2
459 \=ζ ^==Ο « '· 95,6 4,7 411,3
460 · * ί* 98,1 5,0 461,3
461 '· χ / \ Η ΖΑ Ζ~Ν \=/ ^=ο * '· 93,31 5,1 419,4
462 ζΟχ II 97,08 4,2 402,3
463 ·· \=/ ^=0 ♦ π 94,61 4,4 395,3
464 ·· O, * »» 97,05 4,9 503,2
465 · ΟΟχ ·· 95,13 5,1 453,4
466 ι * » 93,21 4,8 475,3
467 Br/~Y-Í!? \=/ χ=ο tl 94,08 4,7 485,2
468 » \,-π=τ/ £=Ο Φ · 93,08 4,6 441,3
-116CZ 305360 B6
469 .. f3co-/ \a=/ ^>=0 * ·· 95,17 4,9 491,3
470 41 pys Vr—rr z j£-· ' O * - 89,99 5,0 449,4
471 ·· ’· 92 4,1 432,3
472 ·· F-/ \-N \=/ O * « 94,71 4,3 425,3
473 Η 'OH^0 * · 95,3 4,8 533,2
474 ·' o^zy^=° ’ 94,13 5,0 483,4
475 OQ Ρ « It 95 5,1 459,3
476 ·' B'O^=0 · 94,69 5,0 469,2
477 1» °Ό^ ♦ ’ 94,44 4,9 425,3
478 ' ♦ tř 98 5,2 475,3
479 ·· >0^0 ♦ '· 96,2 5,3 433,4
480 N \==/ II 93 4,4 416,3
481 »1 fP“P P—/ ^=O * It 94,59 4,6 409,3
482 ·' 0^0 * II 95,22 5,1 517,2
-117CZ 305360 B6
483 CX>^o - 95,7 5.3 467,4
484 N η /=\ h Br<r^s 94,8 4,6 457,2
485 tl Xl, * 86,7 4,5 420,3
486 » Xj 1» 88,5 4,8 447,3
487 II X. 1» 96,9 5,1 483,4
488 Oj, * ti 92,3 4,7 505,2
489 N / Xj * II 65,4 4,9 471,2
490 1» Oj * » 62,6 4,7 434,3
491 -· * ' 57,9 5,0 461,3
492 ’ cXo lf 94,2 5,3 497,4
493 n -Oju * »1 54,0 5,0 519,2
494 rtyT 1 Xj, * tt 54,6 4,8 501,3
-118CZ 305360 B6
495 -· * II 64,9 4,7 464,3
496 »» FjC-Z b-NH * « 70,4 4,9 4913
497 ·' „A. bb bb II 96,5 5,2 527,4
498 II * ' 55,7 4,9 549,2
499 PO bA * ·· 57.4 5,1 485,3
500 · -AA^ * II 59,3 4.9 448,4
501 * li 53,6 5,2 475,3
502 hA. · 97,8 5,4 511,4
503 i-O“njis * II 10 +36,87 5,2 533,2
504 CAbf' Br-C /—NH \=Z ^=O * 96,33 112 646,3
505 II ÁbO ° /z% o o '· 92,67 9,4 690,1
-119CZ 305360 B6
506 I, PP 41,11 9,5 656,2
507 97,65 10,1 646,2
508 Z=\ .O <r\ F » 96,29 9,9 648,2
509 up •>A> /Λ 90,89 8,5 501,3
510 « ' sr * H 61,04 5,8 401,2
511 '· cn O i ZÁ 99,16 10,5 496,4
512 '· - 95,73 7,1 396,3
513 II \ ΓΛ o 1 za 66 9,3 496,3
514 ·· '· 95,00 8,9 396,2
515 ’ '''Cúp. o' θ 1 z»z 96,61 9,5 530,3
516 « 94,05 6,4 430,3
517 li —O O θ 1 87 8,6 536,3
518 II H-^' 91,59 5,6 436,3
519 1 yŘ> θ 1 n 86,84 8,4 522,3
520 ’· 94,18 5,4 422,3
- 120CZ 305360 B6
521 · W Λ,Ρ 99,75 10,4 517,4
522 · ·' 96,8 6,8 417,4
523 «1 JT\ ζχΧ .ΛΛ 70,34 9,1 517,3
524 ti 93,49 5,8 417,3
525 τι 0 θ 1 Λλ 93,03 9.3 551,3
526 ·> 97,13 6.1 451,3
527 ·· —o o /Λ 74,37 8,4 557,3
528 Η II 92,92 5,3 457,3
529 F χ xU< 92,92 8.8 484,3
530 lf ' X* * H 92,68 5,5 384,2
531 II W ./Λ 98,29 10,8 479,3
532 · ' X* * H 96,39 7,0 379,3
533 II o 1 ZÁ 99 9,5 479,2
534 »1 P’ 99,76 6,0 379,2
535 · o o 1 99,17 9,7 513.2
- 121 CZ 305360 B6
536 η · H^' 99,74 6,3 413,2
537 w —o o 0 1 .-\X 68.71 8,7 519,3
538 w -· H^' 90,09 5,4 419,3
539 v Yl Ά> ,AX 91,37 9,8 552,3
540 B >1 95,39 6,6 452,3
541 (ΓΎ ,ΛΛ 98,71 11,7 547,4
542 -· * Η 99,02 7.9 447,4
543 ·’ χ xy θ I 79,38 10,5 547,3
544 B Β 95,46 7,1 447,3
545 B 0 ,Λ-^ 95,3 10,6 581,3
546 H * Η 95,45 7,3 481,3
547 · / —0 0 ,ΑΑ 80,92 9,8 587,3
548 Π ·’ Η^* 92,06 6,5 487,3
549 /ΊίΟ N cr^f' Ν-Ο-γ,. ο 63 7,7 529,4
- 122CZ 305360 B6
550 · h2n— * 79 7.1 495,4
551 Η Ο-χ. o 70 6,7 529,3
552 II ir * 77 6,3 495,3
553 Οχ. o Οχ. 0 61 6,9 563,3
554 η t* 1? ♦ 69 6,5 529.3
555 Μ 04 —0 O O>. 0 69 6,1 569,3
556 II n HÍIXX^ « 76 5,8 5353
557 a ΧΧό 1 Ό ιΌχ o 79 5,9 555,3
558 1» * 88 5,6 5213
559 » (ΤΎ Ό;^. 0 90,81 7,4 550,4
560 » II Η2Ν''\Χ\χΑ^ * 95,6 6.9 516,4
561 v ry Ό>. o 80,85 6,4 5503
562 II H « 85,8 6,0 5163
- 123 CZ 305360 B6
563 -<0^· 0 020-,. Q 92,92 6,6 584,3
564 '· O * 97,26 6.3 550,3
565 «1 0jO0 —O O 020-,. 82,91 5,8 590,3
566 ·' II o 87,77 5,5 556,3
567 Op F '0 020.,. 86 6,0 517,3
568 Tl * 83,41 5,7 483,3
569 00' 020,. o 95 7,6 512,3
570 II II o 94,08 7,1 478,4
571 '· O ΓΛ 00. 0 87,39 6,5 512,3
572 · ·’ x * 90,06 6,1 478,3
573 «1 <O· 0 020-,. O 85,61 6,8 546,2
574 «I II * 83 JI 6.4 512,3
575 II —0 o ’<0. O 78,63 5,9 552,3
- 124CZ 305360 B6
576 II o « 79,58 5,6 518,3
577 o 84 7,1 585,3
578 II II o * 91 6,7 551,3
579 ♦1 cní' o 89,59 8,6 580,4
580 «1 · o ψζχζχζ*ι\ z * 97,13 7,9 546,4
581 M ”O>. o 83 7,6 580,3
582 II - 92.05 7,1 546,3
583 tl o o>. o 86 7,8 614,3
584 II II * 95.49 7,3 580,3
585 —O o X)>. 0 77 7,0 620,3
586 ·· · 91,1 6.6 586,4
587 'OO K • H^‘ 95 4,6 435
588 1» CXvNh ^=0 * II 90 4,4 391,3
- 125CZ 305360 B6
589 / · 88 5,1 435,3
590 f3co-< V-nH \=/ X=o ·' 92 4,9 447,3
591 Η ' 20,32 5,1 399,4
592 íj) /“°y/~yNH (5 \=/ ^=O « -- 85 5,3 486,3
593 ’· O~vNH A° » ’· 97 5,1 442,3
594 » 92 5,7 486,4
595 ·· “O^Lo * ·' 79 5,5 498,3
596 h. ' / s m L JL > ' 93,4 4,68 451,29
597 Ar-VN • « T.X »♦ 94,9 4,86 425,27
598 « Toa: <1 97.9 5,37 475,22
599 .AX? 11 k> · 97,1 5,20 457,32
600 H •Anaa 11 95,1 5,10 441,24
- 126CZ 305360 B6
601 N 1 •Χω 1» 91.1 4,61 481,29
602 Α-γ, ' H kAP 1» 97.5 4,78 455,29
603 » Ακ^γ^γ“ • * AAo 1« 98,0 5,28 505,22
604 »» s •U-W * M »» 95.4 5,12 487,33
605 -· ' * XXQ 94,0 5,03 471,27
606 uo N ΑγΎΎθ, • 4 UO ·' 89,8 4,86 465,29
607 s xA;/UU * H I 1 98,2 5,03 439.29
608 tr >An-— • κΑΧα ' 97,6 5,53 489,24
609 '· s UU ΛγΡ i u (« 93,3 5,36 471,34
610 · /✓VS hXaOi II 91,4 5,27 455,26
611 * \ N / fsc-^~Vnu \_/ >=0 « z*' * 94 4,9 459,3
612 »f 'Oju * fl 92,95 4,8 469,2
613 cO-na° ................ 91,61 4,7 425,3
- 127CZ 305360 B6
614 92 5,0 475,3
615 >byNu \_/ ^=ο ·· 85,2 5,1 433,4
616 '· 83 4,2 416,3
617 ·· ρΟά * » 94,11 4,4 409,3
618 II * '· 93,85 5,0 517,2
619 II 92,74 5,1' 467,4
620 1 * 91 4,8 489,3
621 - * 91,9 4,7 499,3
622 11 α-/ \=/ ^==ο * II 89,71 4,6 455,3
623 ’· * II 90 4,9 505,3
624 II r>O^ * ' 83,96 5,0 463,4
625 II νΑΖ>^-ο ιι 87 4,1 446,3
626 '· Ό-^ * II 93,1 4,3 439,3
627 η -Ο-% « »1 93,21 4,8 547,2
- 128CZ 305360 B6
628 - ' 90,67 5,0 497,4
629 N / * ·· 79,6 4,9 485,2
630 II ΝΆίΝ(ΐ., Z * 72,8 4,8 448,3
631 II F3C-/ /-ΝΗ 2=s * <1 78,7 5,1 475,3
632 ·' hA. II 97,3 5,4 511,4
633 * '· 51,5 5,1 533,2
634 1 »-O^s » >' 76,1 4,9 515,3
635 · * ’· 74,2 4,7 478,3
636 ·· UC-Á /-nu * 76,5 5,0 505,3
637 cřo · 97,7 5,3 541,4
638 * ii 71,4 5,0 563,2
- 129CZ 305360 B6
639 /ΊΧ Η ’ η Ε L > - 82,54 4.4 451,3
640 ΑαΛ ♦ *1 γ / 93,42 4,2 397,3
641 » ,Α^Α -1 L 98,93 2,9 430,4
642 AX * Π · 81,46 4,5 434,3
643 11 aA K j: „ 96,41 4,9 483.3
644 ·' .VX «1 91,55 4,7 472,3
645 fl A„xO A M 97,96 2,9 428,4
646 s AA AX rt Lx · 96,9 5,0 425,3
647 ·· AX H '· 95,8 4,9 457,3
648 ·· V AO K r« 91,41 4,6 540,3
649 •AO / •Λχχ:> 88,0 4,75 465,3
650 » Α-ν-, * 11 XX ·· 99,0 4,89 439,3
651 »1 • * A, » 98,5 5,42 489.2
- 130CZ 305360 B6
652 » s H (11 1» 93,3 5.24 471,3
653 · • * A »· 87,6 5,14 455,3
654 1 s •moy ’ 88,3 4,66 495,3
655 »» ’ * Mxf II 98.1 4,82 469,3
656 • * νζ » 98.4 5.34 519,2
657 »« s ι/Ά M II 95,4 5,16 501,3
658 - Α-γ-, ‘ h LI a fl 89,8 5,08 485,3
659 1 -<X- O H^' 80,76 4,84 410,2
660 i 61,69 4,97 426,2
661 ·· <x. o ·' 90,93 4,79 454,1
662 »» •Ον· O »1 91,55 4,58 394,2
663 - “tx,. o ·· 91,99 4,88 454,1
- 131 CZ 305360 B6
664 op 0 f3c M 0 -· 92,79 5.55 526.2
665 ,J“Y 93,78 5,02 502,1
» \=/ > o
666 ·· * 00 o ii 96,3 4,75 408,2
667 · 0 0 o II 81,2 5,02 408,2
668 OP 1 α—y P— o ·· 90,79 4,74 440,2
669 í ii * 4 78,93 4,88 456,3
·' 1
670 ·· ď o '· 91,87 4,69 484,2
671 » P— o 11 91,19 4,51 424,2
672 Ή v· o H 95.27 4,79 484,2
673 F’c>0 • 89,5 5,46 542,2
II Q- F3C X ”
674 >· O o · 90,77 4,92 532,1
675 » ν’ o · 95,1 4,66 438,2
- 132CZ 305360 B6
676 - X0 88,7 4,92 524.2
677 N A 0 II 81,65 4,99 424,2
678 1* COA 70,32 5,11 440,3
679 11 A- 0 II 90,06 4,96 468,2
680 <p- 0 It 94,11 4,74 408,2
681 Ά-- 0 93,96 5,04 468,2
682 ΪΜ f3c 0 II 93,3 5,66 540,2
683 '· <b- 0 II 94,79 5,16 516,1
684 II FO-px' 0 tl 96,5 4,9 422,3
685 « αΑΑγ o II 88,2 5,19 438,2
686 PO / o CHa^ 87,93 4,86 424,2
687 tl cop tl 84,74 5 440,2
-133CZ 305360 B6
688 o ·' 95,34 4,82 468,2
689 Μ o tl 89,78 4,6 408,2
690 '· O ’ 95,16 4,9 468,163 3
691 · 0Oo f3c o '· 95,6 5,56 540,2
692 ιι 0 95,24 5,05 516,3
693 ΡΟ-γ/ 0 ·· 96,6 4,8 422,2
694 Ο-00<_/ O II 90,4 5,04 438,2
695 1 “O A- O »1 93,12 4,78 454,2
696 0OkÁo II 86,11 4,92 470,3
697 G o 94,89 4,73 498,2
698 » Οχ- o 94,1 4,54 438,3
699 11 tH.. O 95,66 4,81 498,2
- 134CZ 305360 B6
700 Ή F3C o 94,8 5,48 570,2
701 o tl 93,63 4,96 546.1
702 -O\_/ o II 96,7 4,7 452,3
703 η ciHC^\p’ o II 85,6 4,96 468,2
704 Q\ ps-^ · )-' o —o H^' 78,36 3,14 359,1
705 II 47,4 3,9 367,1
706 θ-^ΖΖ^τ * —o 69,72 4,28 3853
707 'AZWt' 34,86 4,96 393,2
708 /o+o 1» 37,54 4,91 449,2
709 ρΟ~βγ —o ii 81,57 4,46 483,1
710 pí/Br f’cXŽXsP* If 55.98 5.12 491,1
711 « —\ /— '— N —CTI, 'ΑΖΑΧ' —o 11 73,74 3,09 441,2
712 * —\ '—\ O-N N-CH, \_y tl 40,19 2,85 449,2
- 135 CZ 305360 B6
713 / o Χύ ___ o X /\ zí °Á/S^ * >—d 0 —o ' 90,07 3,18 426,2
714 * o ·· 74,98 3.84 434,2
715 —o M 78,14 4,24 397,2
716 * ___ xo /=\ o ^aZtAt· H 39,87 4,92 405,2
717 χ°^Ι]Α4θ·~ * —o » 57,34 4,45 477,2
718 ‘•*3 fHZD>~4x ·· 37,75 5,01 485,1
719 α <r 70,3 5,2 412,1
720 ·· » >* * 70,7 5,0 386,1
721 · n X 61,9 63 6003
722 » O^o * « 49,3 6,1 538,4
723 .x\Ar P· 65,0 5,1 412,2
724 II · S' ch3 44,3 4,9 386,2
- 136CZ 305360 B6
725 · II ο 49,2 6,2 600,3
726 Η * 37,5 6,0 538.4
727 /ΎζΧ, U 4> 87,1 5,1 468.1
728 II '· χ * CHO 84,4 4,9 442,1
729 II II Ο 82,3 6,2 656,3
730 II Οχ * 93,8 4,7 406,3
731 II Η χ * αι3 80,7 4,6 380,3
732 11 II ο 84,1 5,9 594,3
733 ττ:> αΡ>° 67,9 4,7 462,1
734 II II X* ch3^ 66,9 4,6 436,1
735 -- » ο 56,8 5,9 650,2
736 II Ο-χ * *χ*χ*χχ**^ζ*» 88.1 4,3 4003
737 ιι II χ* αγ 82,8 4,1 374,3
- 137CZ 305360 B6
738 ' · V 51,4 5,6 588,3
739 77,7 5,1 446,2
740 «V 76,1 4,9 420,2
741 » ' v 67,1 6,2 634,3
742 tl O”>o '^Χ//ζΖ * 88,9 4,7 384,3
743 II ' y’ CH/ 79,3 4,5 358,3
744 II II v 65,1 5,9 572,4
745 Op K 80,0 4,0 398,3
746 II II X* CIV 76,9 3,8 372,3
747 II ir v 42,7 5.8 586,4
748 - ΝΟ/ΛΧ 1 * 64,6 4,4 483,3
749 o? 87,4 5,3 409,3
- 138CZ 305360 B6
750 ’· - * CH0 71,0 5,1 383.3
751 1» n A 59,8 6,7 597,4
752 ' ΓΆ ¥ * 84,4 5,6 494,3
753 00 80,1 3,9 398.3
754 · '· ch3^ 63,1 3,7 372.3
755 It If ¥ * 64,4 4.3 483,3
756 00 —- 84,6 5,3 409,3
757 · II * CH0 59,6 5,0 383,3
758 It II 00 52,9 6,6 597,4
759 M 11 ΓΛ 1 * 81,6 5,5 494,3
760 11 75,3 5,3 465,3
761 · ' >r * ch3 60,3 5,1 439,3
- 139CZ 305360 B6
762 -· φό 61.8 6,6 653,4
763 « π ΓΛ Ν°ζ ο * 74,4 5,6 550,3
764 τη οΥ° 74,5 3,6 448,2
765 ·· ch3^ 51,3 3,4 422,2
766 1« » ΓΛ * 58,8 3,9 533,2
767 η X 86,2 4,8 459,3
768 II ch3^ 63,2 4,6 433,3
769 II φΑ 60,1 6,2 647,4
770 · · /Λ i * 83,5 5,1 544,2
771 χτ^· σΡ κ '''s'x*zzx* 68,1 4,1 432,3
772 II s * ch. 63,8 3,9 4062
- 140CZ 305360 B6
773 ·> » X 41.1 5,8 620,4
774 1» M NOy^c»', * 62,8 4,4 517,2
775 -· cÁ 85,5 5,4 443,3
776 »1 * αχ 62,5 54 417,3
777 »» n X 66.0 6,7 631,4
778 H n * 87,7 5,6 528,3
Farmakologická studie
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být a byly testovány na jejich afinitu k různým podtypům receptorů somatostatinu způsoby, které jsou popsány dále.
Studie afinity k podtypům lidských receptorů somatostatinu:
Afinita sloučenin podle předloženého vynálezu k podtypům lidských receptorů somatostatinu 1 až 5 (sstl, sst2, sst3, sst4, respektive sst5) se určuje měřením inhibice vazby [125I-Tyr11]SRIF-14 k transfektováným buňkám CHO-K1.
Gen sstl receptorů lidského somatostatinu byl klonován ve formě genomového fragmentu. Seg15 ment Pstl-Xmnl o délce 1,5 Kb obsahující 100 párů bází netranskribované 5' oblasti, celkově 1,17 Kb kódující oblasti a 230 párů bází netranskribované 3' oblasti se modifikuje přidáním linkeru BglII. Výsledný DNA fragment se subklonuje do BamHX místa v pCMV-81 pro vytvoření plasmidu exprese u savců (poskytl Dr. Graeme Bell, Univ. Chicago). Klonovaná buněčná linie exprimující stabilním způsobem sstl receptor se získá transfekcí v CHO-K1 buňkách (ATCC) použitím koprecipitačního způsobu s fosforečnanem vápenatým. Plasmid pRSV-neo (ATCC) vložen jako selekční markér. Klonované buněčné linie byly selektovány v RPMI 1640 médium, obsahujícím 0,5 mg/ml G418 (Gibco), s následným cirkulámím klonováním a multiplikací v kultuře.
Gen sst2 receptorů lidského somatostatinu, izolovaný ve formě genomového fragmentu DNA 1,7 Kb BamH\-Hind\\\ a subklonovaný do plasmidového vektoru pGEM3Z (Promega), poskytl Dr. G. Bell (Univ. of Chicago). Vektor exprese v savčích buňkách byl zkonstruován vložením BamH\-HinclVi fragmentu 1,7 Kb do endonukleázových restrikčních míst, slučitelných splasmidem pCMVS. Klonovaná buněčná linie byla získána transfekcí do CHO-K1 buněk použitím
- 141 CZ 305360 B6 koprecipitačního způsobu s fosforečnanem vápenatým. Plasmid pRSV-neo byl vložen jako selekční markér.
sst3 receptor byl izolován jako genomový fragment, úplná kódující sekvence byla obsažena v fragmentu o velikosti 2,4 Kb. Plasmid exprese u savců, pCMV-h3, byl zkonstruován vložením NcoX-HindlW fragmentu 2,0 Kb do EcoRX místa vektoru pCMV po modifikaci zakončení a přidání EcoRl linkerů. Klonované buněčné linie exprimující stabilním způsobem sst3 receptor byly získány transfekcí v CHO-K1 buňkách (ATCC) koprecipitačním způsobem s fosforečnanem vápenatým. Plasmid pRSV-neo (ATCC) byl vložen jako selekční markér. Klonované buněčné linie byly selektovány v RPMI 1640 médiu obsahujícím 0,5 mg/ml G418 (Gibco), s následným cirkulámím klonováním a multiplikací v kultuře.
Plasmid exprese lidského sst4 receptoru, pCMV-hX, poskytl Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). Tento vektor obsahuje genomový fragment kódující lidský sst4 receptor o 1,4 Kb Nhel-Nhel, 456 párů bází netranskribované 5' oblasti a 200 párů bází netranskribované 3' oblasti, klonované v místech Xbal!EcoRX v PCMV-hX. Klonované buněčné linie exprimující stabilním způsobem sst4 receptor se získají transfekcí do buněk CHO-K1 (ATCC) koprecipitačním způsobem s fosforečnanem vápenatým. Plasmid pRSV-neo (ATCC) byl vložen jako selekční markér. Klonované buněčné linie byly selektovány v RPMI 1640 médiu, obsahující 0,5 mg/ml G418 (Gibco), s následným cirkulámím klonováním a multiplikací v kultuře.
Gen odpovídající lidskému sst5 receptoru, získaný PCR způsobem s použitím genomového λ klonu jako sondy, poskytl Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). Výsledný PCR fragment 1,2 Kb obsahuje 21 párů bází netranskribované 5' oblasti, celou kódující oblast a 55 párů bází netranskribované 3' oblasti. Klon byl vložen do EcoRl místa plasmidu pBSSK(+). Insert byl získán ve formě HindX\l-Xba\ fragmentu 1,2 Kb pro subklonování ve vektoru exprese u savců, pCVMS. Klonované buněčná linie exprimující stabilním způsobem sst5 receptor se získají transfekcí do buněk CHO-K1 (ATCC) koprecipitačním způsobem s fosforečnanem vápenatým. Plasmid pRSV-neo (ATCC) byl vložen jako selekční markér. Klonované buněčné linie byly selektovány v RPMI 1640 médiu, obsahující 0,5 mg/ml G418 (Gibco), s následným cirkulámím klonováním a multiplikací v kultuře.
Buňky CHO-K1, které exprimují stabilním způsobem jeden z lidských sst receptorů, se kultivují v RPMI 1640 médiu, obsahujícím 10 % fetálního telecího séra a 0,4 mg/ml geneticinu. Buňky se seberou s pomocí EDTA o koncentraci 0,5mM a centrifugací se při 500 g po dobu přibližně 5 minut za teploty přibližně 4 °C. Peleta se resuspenduje v Tris 50mM pufru o pH 7,4 a centrifuguje se dvakrát při 500 g po dobu přibližně 5 minut při teplotě přibližně 4 °C. Buňky se lýzují sonikací a potom se centrifugují při 39 000 g po dobu přibližně 10 minut při teplotě 4 °C. Peleta se resuspenduje ve stejném pufru a centrifuguje se při 50 000 g po dobu přibližně 10 minut při teplotě přibližně 4 °C a buněčné membrány, získané z peletu, se uchovávají při teplotě -80 °C.
Kompetiční inhibiční testy vazby s [125I-Tyr]SRIF-14 se provádějí dvojmo v 96-jamkových polypropylenových destičkách. Buněčné membrány (10 pm proteinu/jamku) se inkubují s [125ITyr”]SRIF-14 (0,05nM) po dobu přibližně 60 minut při teplotě přibližně 37 °C v pufru HEPES 50mM (pH 7,4) obsahujícím BSA 0,2 %, MgCl2 5mM, Trasylol 200 KlU/ml, bacitricin 0,02 mg/ml a fenylmethylsulfonyl fluorid 0,02 mg/ml.
Vázaný [125I-Tyrn] SRIF-14 se separuje od volného [125I-Tyr11] SRIF-14 okamžitou filtrací přes filtrační destičky GF/C ze skleněných vláken (Unifilter, Packard) preimpregnovanými 0,1 % polyethyleniminu (P.E.L) použitím přístroje Filtermate 196 (Packard). Filtry se promývají pufrem 50mM HEPES při teplotě přibližně 0 až 4 °C po dobu přibližně 4 sekund a jejich radioaktivita se určí pomocí počítače (Packard Top Count).
- 142CZ 305360 B6
Specifická vazba se získá odečtením nespecifické vazby (určena v přítomnosti 0,1 μΜ SRIF-14) od celkové vazby. Data, vztahující se k vazbě se analyzují počítačově podporovanou nelineární regresní analýzou (MDL) a určí se hodnoty inhibičních konstant (Ki).
Určení agonistického nebo antagonistického charakteru sloučeniny podle předloženého vynálezu se provádí použitím dále popsaného testu.
Funkční test: inhibice produkce mezibuněčného cAMP:
CHO-K1 buňky exprimující podtypy lidských receptorů somatostatinu (SRIF-14) se kultivují v 24-jamkových destičkách vRPMI 1640 médiu sl0% fetálního telecího séra a 0,4 mg/ml geneticinu. Médium se vymění den před experimentem.
Buňky v množství 105 buněk/jamku se promývají dvakrát 0,5 ml nového RPMI média, zahrnujícího 0,2 % BSA doplněného 0,5 mM 3-isobutyl-l-methylxanthinu (IBMX) a inkubují se po dobu přibližně 5 minut při teplotě přibližně 37 °C.
• tvorba cyklického AMP se stimuluje přidáním lmM forskolinu (FSK) po dobu 15 až 30 minut při teplotě přibližně 37 °C.
• inhibiční účinek somatostatinu u agonistické sloučeniny se měří současným přidáním FSK (ΙμΜ), SRIF-14 (10 l2M až 10 6M) atestované sloučeniny (10“'°M až 10 5M).
• antagonistický účinek sloučeniny se měří současným přidáním FSK (ΙμΜ), SRIF-14 (1 až lOnM) a testované sloučeniny (10 10M až 10 5M).
Reakční médium se odstraní a přidá se 200 ml 0,lN HC1. Množství cAMP se měří radioimunologickým testem (souprava FlashPlate SMP001 A, New England Nuclear).
Výsledky: Testy prováděné podle výše popsaných protokolů demonstrovaly, že produkty obecného vzorce I definovaného v předložené přihlášce mají dobrou afinitu pro alespoň jeden z podtypů receptorů somatostatinu, přičemž inhibiční konstanta Ki je nižší než mikromolámí pro jisté příklady sloučenin.

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 4-Aminopiperidinové deriváty obecného vzorce I v racemické formě, ve formě enantiomerů nebo ve všech kombinacích těchto forem, kde:
    Ri představuje přímý nebo rozvětvený (Cj-C16) alkyl, alkenyl, alkinyl, zbytek -(CH2)m-Y-Zn nebo -(CH2)m-Zi2, kde
    - 143 CZ 305360 B6
    Z] i představuje (C |-C6)alkyl nebo popřípadě substituovaný aryl,
    Z12 představuje kyano, cyklohexenyl, bisfenyl, (C3-C7)cykloalkyl, popřípadě substituovaný (C3—C7) heterocykloalkyl, popřípadě substituovaný aryl nebo popřípadě substituovaný
    5 heteroaryl, nebo Z12 představuje zbytek obecného vzorce nebo Ri představuje zbytek obecného vzorce
    R2 představuje zbytek obecného vzorce -C(Y)NHXb -C(O)X2 nebo SO2X3;
    R3 představuje atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, popřípadě substituovaný aralkyl, popřípadě substituovaný heteroarylalkylový zbytek, nebo zbytek obecného vzor20 ce -C(Y)NHXb -(CH2)n-C(O)X2 nebo SO2X3 nebo
    Xi představuje přímý nebo rozvětvený (Ci-C15)alkyl, alkenyl, alkinyl, zbytek -(CH2)n-Y-Z2i 25 nebo -(CH2)p-Z22, kde
    Z2i představuje (Ci-C6)alkyl,
    Z22 představuje cyklohexenyl, indanyl, bisfenyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C3-C7)heterocyklo30 alkyl, mono- nebo dialkylamino, -C(O)-O-alkyl, nebo popřípadě substituovaný aryl nebo heteroaryl, nebo Z22 představuje zbytek obecného vzorce
    -144CZ 305360 B6
    X2 představuje přímý nebo rozvětvený (Ci-Cio)alkylový zbytek, alkenylový zbytek popřípadě substituovaný fenylovým zbytkem popřípadě substituovaným jedním nebo více atomy halogenu, alkynylový zbytek, nebo zbytek obecného vzorce -(CH2)m-W-(CH2)q-Z23 nebo -(CH2)P-U-Z24,
    5 kde
    Z23 představuje (Ci~C6)alkyl nebo popřípadě substituovaný aryl;
    Z24 představuje alkyl, cyklohexenyl, bisfenyl, popřípadě substituovaný (C3-C7)cykloalkyl, 10 (C3-C7)-heterocykloalkyl, kyano, amino, mono- nebo dialkylamino, nebo popřípadě substituovaný aryl nebo heteroaryl, nebo Z24 představuje zbytek obecného vzorce
    145 kde ochranná skupina (PG) představuje atom vodíku nebo terc-butyloxykarbonyl;
    X3 představuje přímý nebo rozvětvený (Ci-Cio)alkylový zbytek, alkenylový zbytek popřípadě substituovaný fenylovým zbytkem, CF3 nebo -(CH2)P-Z25, kde
    Z25 představuje popřípadě substituovaný aryl nebo heteroaryl, nebo X3 představuje zbytek obecného vzorce
    15 popřípadě substituovaný jedním nebo více halogenovými zbytky, které jsou stejné nebo různé;
    Y představuje atom kyslíku nebo atom síry;
    W představuje atom kyslíku nebo atom síry nebo SO2;
    - 146CZ 305360 B6
    U představuje kovalentní vazbu nebo atom kyslíku; n je celé číslo od 0 do 4;
    m je celé číslo od 1 do 6;
    p je celé číslo od 0 do 6;
    q je celé číslo od 0 do 2, a kde výraz „alkyl“, pokud není definován jinak a pokud se týká zbytků alkyl, alkylthio, mono- nebo dialkylamino, -C(O)-O-alkyl, -C(O)-alkyl, aminoalkyl a -O-C(O)-alkyl, představuje zbytek, který má od 1 do 6 atomů uhlíku, výraz „alkoxy“, pokud není definován jinak, představuje zbytek, který má od 1 do 6 atomů uhlíku, výraz „alkenyl“, pokud není definován jinak, je zbytek obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, výraz „alkynyl“, pokud není definován jinak, je zbytek obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, (C3-C7)heterocykloalkylový zbytek představuje nasycený cykloalkyl obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku a jeden nebo dva heteroatomy, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, aiylový zbytek je zvolen ze souboru, který zahrnuje fenyl a naftyl, heteroaryl je zvolen ze souboru, který zahrnuje zbytky thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, chinolyl, isochinolyl, chinoxalinyl, benzothienyl, benzofuryl, indolyl, benzoxadiazoyl, nebo jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, s vyloučením sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R, představuje zbytek alkyl, alkenyl nebo benzyl, R2 představuje popřípadě substituovaný fenylkarbonyl a R3 představuje aralkyl, a s vyloučením sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R| představuje -(CH2)m-Z]2, Z!2 = popřípadě substituovaný fenyl, R2 = -C(O)X2, X2 = alkyl a R3 = H, alkyl, fenylalkyl nebo -4CH2)rC(O)X2, X2 = -(CH2)P-U-Z24, s p = 0, U = kovalentní vazba a Z24 = popřípadě substituovaný fenyl; a s vyloučením sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Ri = alkyl, R2 = -C(O)X2, X2 - alkyl a R3 = fenylalkyl;
    i) substituent, který může být nesen, nebo substituenty, které mohou být neseny arylovými zbytky představovanými Zn a Z,2 a heteroarylem představovaným Z12, je zvolen nebojsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, alkylthio, -CF3, -OCF3, fenyl, fenoxy, aminosulfonyl;
    ii) substituent, který může být nesen, nebo substituenty, které mohou být neseny heterocykloalkylovým zbytkem, představovaným Zi2, je zvolen nebo jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího oxy a alkylové zbytky;
    - 147CZ 305360 B6 iii) substituent, který může být nesen, nebo substituenty, které mohou být neseny arylovými a heteroarylovými zbytky, představovanými Z22, je zvolen nebo jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylthio, CF3, OCF3, nitro, kyano, azido, aminosulfonyl, piperidinosulfonyl, mononebo dialkylamino, -C(O)O-alkyl, -C(O)-alkyl nebo fenyl, fenoxy, fenylthio, benzyloxy;
    iv) substituent, který může být nesen, nebo substituenty, které mohou být neseny arylovými zbytky, představovanými Z23 a Z24, cykloalkylem a heteroarylem, představovanými Z24, je zvolen nebojsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, alkylthio, CF3, OCF3, OCHF2, SCF3, nitro, kyano, azido, hydroxy, -C(O)-O-alkyl, -O-C(O)-alkyl, -NH-C(O)-alkyl, alkylsulfonyl, mono- nebo dialkylamino, amino, aminoalkyl, pyrrolyl, pyrrolydinyl nebo zbytky fenyl, fenoxy, fenylthio, benzyl, benzyloxy, jejichž arylový zbytek je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky alkyl, CF3 nebo atomy halogenu;
    v) substituent, který může být nesen, nebo substituenty, které mohou být neseny arylovými a heteroarylovými zbytky, představovanými Z25, je zvolen nebo jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, CF3, OCF3, nitro, kyano, -NH-C(O)-alkyl, alkylsulfonyl, amino, mono- a dialkylamino, fenyl, pyridino;
    vi) substituent, který může být nesen alkylovým zbytkem, představovaným R3, je zbytek kyano;
    vii) substituent, který může být nesen, nebo substituenty, které mohou být neseny aralkylovým zbytkem, představovaným R3, je zvolen nebojsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, CF3, OCF3, OCHF2, SCF3, SCHF2, nitro, kyano, -C(O)O-alkyl, alkylsulfonyl, thiadiazolyl, nebo zbytky fenyl a fenoxy, jejichž fenylový zbytek je popřípadě substituován jedním nebo více halogenovými zbytky;
    viii) substituent, který může být nesen, nebo substituenty, které mohou být neseny heteroarylalkylovým zbytkem, představovaným R3, je zvolen nebo jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo zbytek nitro.
  2. 2. 4-Aminopiperidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém:
    Ri představuje přímý nebo rozvětvený (C,-C6)alkylový zbytek, zbytek —(CH2)m—Y—Z,, nebo -(CH2)m-Z12, kde
    Zn představuje (Ci-C6)alkyl,
    Z)2 představuje popřípadě substituovaný bisfenyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C3-C7)heterocykloalkyl, nebo aryl nebo heteroaryl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, nebo Z,2 představuje
    Y představuje atom kyslíku,
    -148 CZ 305360 B6 *
    nebo Ri představuje zbytek obecného vzorce
    R2 představuje zbytek obecného vzorce -C(Y)NHX1? -C(O)X2 nebo SO2X3, kde
    Xi představuje přímý nebo rozvětvený (Ci-Ci5)alkylový zbytek nebo -(CH2)P-Z22, kde
    Z22 představuje cyklohexenyl, bisfenyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C3-C7)heterocykloalkyl, mono- nebo dialkylamino, -C(O)-O-alkyl, nebo aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, alkylthio, CF3, OCF3, nitro, kyano, azido, piperidinosulfonyl, -C(O)-O-alkyl, -C(O)alkyl nebo fenyl, nebo Z22 představuje zbytek obecného vzorce
    X2 představuje přímý nebo rozvětvený (Ci-C]0)alkyl, alkinyl, zbytek -(CH2)m-W-(CH2)q-Z23 nebo -(CH2)P-U-Z24, kde
    W představuje SO2,
    U představuje kovalentní vazbu,
    Z23 představuje arylový zbytek;
    Z24 představuje cyklohexenyl, bisfenyl, (C3-C7)cykloalkyl popřípadě substituovaný aminoalkylem, nebo arylový nebo heteroarylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, -CF3, -OCF3, SCF3, hydroxy, -O-C(O)-alkyl, mononebo dialkylamino, amino, nebo Z24 představuje zbytek obecného vzorce nebo X2 představuje
    - 149
    PG
    PG— W z·
    PG ^NH
    HN—PG
    X3 představuje zbytek -(CH2)pZ25, kde Z2s představuje arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými zbytky, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího alkoxy a CF3,
    R3 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkenyl, popřípadě substituovaný heteroarylalkyl nebo zbytek obecného vzorce -C(Y)-NHXi, -C(O)X2 nebo SO2X3, kde
    Xj představuje zbytek -(CH2)PZ22, kde
    Z22 představuje arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, zvolenými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, CF3, nitro, fenoxy;
    X2 představuje vinylový zbytek substituovaný fenylem, fenylový zbytek je sám popřípadě substituován jedním nebo více atomy halogenu nebo zbytkem -(CH2)P-U-Z24, kde
    Z24 představuje alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C3-C7)heterocykloalkyl, bisfenyl, amino, mono- nebo dialkylamino, nebo aryl nebo heteroaryl popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího alkoxy, atom bromu, atom chloru, atom fluoru, zbytky hydroxy, CF3, nitro, amino, mono- a dialkylamino, pyrrolyl, nebo X2 představuje zbytek obecného vzorce
    X3 představuje přímý nebo rozvětvený (Ci-Cio)alkylový zbytek, vinylový zbytek substituovaný fenylovým zbytkem, CF3 nebo -(CH2)p-Z25, kde
    Z25 představuje aryl nebo heteroaryl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru,
    - 150CZ 305360 B6 atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, CF3, nitro, -NH-C(O)alkyl, mono- a dialkylamino.
  3. 3. 4-Aminopiperidinové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoli z předcházejících náro5 ků, kde Rj představuje přímý nebo rozvětvený (C]-C6)alkylový zbytek, zbytek -(CH2)m-Y-Zn nebo -(CH2)m-Z12, kde
    Zn představuje (Ci-C6)alkyl,
    10 Z12 představuje nafíyl, morfolino, bisfenyl, pyrrolidinyl, substituovaný zbytkem oxy, nebo zbytky fenyl, piperazinyl, pyridinyl a indolyl, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, zvolenými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom bromu, atom fluoru, atom chloru, zbytky alkyl, alkoxy, -CF3, -OCF3;
    15 nebo Zj2 představuje
    Y představuje atom kyslíku, nebo R| představuje zbytek obecného vzorce
    25 4. 4-Aminopiperidinové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde R2 představuje zbytek obecného vzorce -C(Y)NHXb -C(O)X2 nebo SO2X3, kde
    Xi představuje přímý nebo rozvětvený (Ci-Cio)alkyl nebo zbytek -(CH2)P-Z22, kde
    30 Z22 představuje cyklohexyl, cyklohexenyl, bisfenyl, morfolino, piperidino, mononebo dialkylamino, -C(OýO-aÍkyl, nebo fenyl, nafltyl nebo furyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, alkylthio, CF3, -OCF3, nitro, kyano, azido, piperidinosulfonyl, -C(O)-O-alkyl, -C(O)-alkyl
    35 nebo fenyl, nebo Z22 představuje zbytek obecného vzorce
    X2 představuje alkyl, alkinyl, zbytek -(CH2)m-W-(CH2)q-Z23 nebo -(CH2)P-Z24, kde W představuje SO2;
    45 Z23 představuje fenylový zbytek;
    - 151 CZ 305360 B6
    Z24 představuje cyklohexenyl, bisfenyl, cyklohexyl, popřípadě substituovaný aminoalkylem, nebo zbytek fenyl, naftyl, benzothienyl, thienyl nebo indolyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, -CF3, -OCF3, -SCF3, hydroxy, -O-C(O)-alkyl, -NH-C(O)-alkyl, mono- nebo dialkylamino, amino, nebo
    Z24 představuje zbytek obecného vzorce nebo X2 představuje '0
    NH
    PG·
    HN-PG
    X3 představuje zbytek -(ΟΙ2)ΡΖ25, kde Z25 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými zbytky, zvolenými ze souboru, který zahrnuje alkoxy a CF3.
  4. 4-Aminopiperidinové deriváty obecného vzorce I podle jednoho z předcházejících nároků,
  5. 5.
    kde R3 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkenyl nebo furylmethyl, substituovaný jedním nebo více nitro zbytky, nebo zbytek obecného vzorce -C(Y)-NHX|, -C(O)X2 nebo SO2X3, kde
    X, představuje zbytek -(CH2)pZ22, kde
    Z22 představuje fenylový nebo nafitylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, zvolenými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, CF3, nitro, fenoxy,
    X2 představuje vinylový zbytek substituovaný fenylovým zbytkem, který je sám popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, nebo zbytky -(CH2)P-U-Z24, kde
    Z24 představuje alkyl, cyklohexyl, tetrahydrofuryl, bisfenyl, amino, mono- nebo dialkylamino, nebo fenyl, indolyl, thienyl, pyridinyl, benzothienyl a furyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, který zahrnuje alkoxy, atom bromu, atom chloru, atom fluoru, amino, mono- a dialkylamino, nitro, hydroxy, pyrrolyl, nebo X2 představuje zbytek obecného vzorce
    - 152CZ 305360 B6
    O \ /
    H
    HO
    X3 představuje přímý nebo rozvětvený (C|-Cl0)alkylový zbytek, vinylový zbytek substituovaný fenylem, CF3 nebo zbytek -(CH2)P-Z25, kde
    Z25 představuje zbytek fenyl, naftyl, thienyl, pyrazolyl nebo thiazolyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, CF3, nitro, -NH-C(O)-alkyl, mono- a dialkylamino.
  6. 6. 4-Aminopiperidinové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde R-ι představuje zbytek -(CH2)m-Z12, ve kterém m = 2 a Z]2 představuje bisfenyl nebo zbytek indolyl, substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího zbytky alkyl a alkoxy.
  7. 7. 4-Aminopiperidinové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde R2 představuje zbytky obecného vzorce -C(Y)NHXi a -C(O)X2, kde
    Y představuje S;
    Xi představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky azido,
    X2 představuje -(CH2)P-Z24, kde p je rovno 1, 2 nebo 3,
    Z24 představuje cyklohexyl, nebo fenyl nebo benzothienyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu nebo zbytek -CF3.
  8. 8. 4-Aminopiperidinové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde R3 představuje atom vodíku nebo methylový zbytek.
  9. 9. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 v kapalné fázi, vyznačující se t í m , že zahrnuje následující kroky:
    redukční aminace následně uvedeného N-substituovaného piperidonu
    R.
    ‘N
    - 153 CZ 305360 B6 ve kterém R představuje zbytek methyl nebo zbytek terc-butoxykarbonyl (Boc), v přítomnosti aminu obecného vzorce R|NH2, kde R, má význam, kteiý je uvedený v nároku 1, pro získání sloučeniny obecného vzorce 1
    R.
    'N 'N (O přičemž tato sloučenina obecného vzorce 1 se nechá reagovat
    A) buď se sloučeninou obecného vzorce XiNC(Y), kde X] a Y mají význam uvedený v nároku 1, pro získání sloučeniny obecného vzorce 2
    NH (2) kde tato sloučenina obecného vzorce 2 představuje sloučeninu odpovídající obecnému vzorci I, ve kterém R3 představuje Me nebo zbytek terc-butoxykarbonyl (Boc) a která, pokud R3 představuje terc-butoxykarbonyl (Boc), může být vystavena zpracování s kyselinou pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje atom vodíku, takto získaná sloučenina obecného vzorce I může být ponechána reagovat se sloučeninou obecného vzorce XjNC(Y), X2CO2H nebo X3SO2C1, ve kterých Xb Y, X2 a X3 mají význam uvedený v nároku 1, pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje zbytek obecného vzorce -C(Y)NHXi a R3 představuje zbytek -C(Y)-NHXi, -C(O)X2 nebo SO2X3;
    B) nebo se sloučeninou obecného vzorce X2CO2H, kde X2 má význam uvedený v nároku 1, pro získání sloučeniny obecného vzorce 3 přičemž tato sloučenina obecného vzorce 3 představuje sloučeninu odpovídající obecnému vzorci
    I, ve kterém R3 představuje Me nebo zbytek terc-butoxykarbonyl (Boc) a která, pokud R3 představuje terc-butoxykarbonyl (Boc), může být vystavena zpracování s kyselinou, pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce Γ, ve kterém R3 představuje atom vodíku, a takto získaná sloučenina obecného vzorce I může být ponechána reagovat se sloučeninou obecného vzorce X,NC(Y), X2CO2H nebo X3SO2C1, kde Xb Y, X2 a X3 mají význam uvedený v náro- 154CZ 305360 B6 ku 1, pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje zbytek obecného vzorce -C(O)X2 a R3 představuje zbytek -C(Y)-NHXb -C(O)X2 nebo SO2X3.
  10. 10. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 v pevné fázi, vy z n ač u 5 jící se tím, že zahrnuje následující kroky:
    redukční aminace ketonové pryskyřice v přítomnosti aminu obecného vzorce RiNH2, kde R] má význam uvedený v nároku 1, pro získání sloučeniny obecného vzorce 4
    O a tato sloučenina obecného vzorce 4 se nechá reagovat
    A) buď se sloučeninou obecného vzorce XjNC(Y), kde X) a Y mají význam uvedený v nároku 1, pro získání sloučeniny obecného vzorce 5 s následným odštěpením pryskyřice, pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje atom vodíku,
    B) nebo se sloučeninou obecného vzorce X3SO2C1, kde X3 má význam uvedený v nároku 1, pro získání sloučeniny obecného vzorce 6
    - 155CZ 305360 B6
    O
    O , O X3 (6), s následným odštěpením pryskyřice pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje atom vodíku,
    C) nebo se sloučeninou obecného vzorce X2COC1, kde X2 má význam uvedený v nároku 1, pro získání sloučeniny obecného vzorce 7
    O
    O N s následným odštěpením pryskyřice, pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje atom vodíku;
    D) nebo se sloučeninou obecného vzorce X2CO2H, kde X2 má význam uvedený v nároku 1, pro získání sloučeniny obecného vzorce 7 jak je definována výše, s následným odštěpením pryskyřice, pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje atom vodíku.
  11. 11. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 v pevné fázi, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    redukční aminace ketonové pryskyřice v přítomnosti aminu obecného vzorce RiNH2, kde Ri má význam uvedený v nároku 1, pro získání sloučeniny obecného vzorce 8
    - 156CZ 305360 B6
    Ν'
    Η přičemž tato sloučenina obecného vzorce 8 se nechá reagovat
    A) buď se sloučeninou obecného vzorce XiNC(O), kde X] má význam uvedený v nároku 1, pro získání sloučeniny obecného vzorce 9
    R:
    0 NH a takto získaná sloučenina 9 se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R3X, kde R3 je, jak bylo definováno v nároku 1 a X představuje Br nebo I, s následným odštěpením pryskyřice, pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I;
    B) nebo se sloučeninou obecného vzorce X3SO2C1, kde X3 má význam uvedený v nároku 1, pro získání sloučeniny obecného vzorce 10
    OWo x3 (10), a takto získaná sloučenina 10 se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R3X, kde R3 je, jak bylo definováno v nároku 1 a X představuje Br nebo I, s následným odštěpením pryskyřice, pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I;
    C) nebo se sloučeninou obecného vzorce X2COC1, kde X2 má význam uvedený v nároku 1, pro získání sloučeniny obecného vzorce 11
    - 157CZ 305360 B6 a takto získaná sloučenina 11 se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R3X, kde R3 je, jak bylo definováno v nároku 1 a X představuje Br nebo 1, s následným odštěpením pryskyřice, pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I;
    D) nebo se sloučeninou obecného vzorce X2CO2H, kde X2 má význam uvedený v nároku 1, pro získání sloučeniny obecného vzorce 11, jak je definováno výše, a takto získaná sloučenina 11 se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R3X, kde R3 je, jak bylo definováno v nároku 1 a X představuje Br nebo I, s následným odštěpením pryskyřice, pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I.
  12. 12. 4-Aminopiperidinové deriváty obecného vzorce I, stejně tak jejich adičních solí uvedených derivátů obecného vzorce I s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, podle nároků 1 až 8 pro použití jako léčivo.
  13. 13. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku alespoň jedno z léčiv podle nároku 12, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  14. 14. Použití 4-aminopiperidinových derivátů obecného vzorce Ia 'N (la) v racemické formě, ve formě enantiomerů nebo ve všech kombinacích těchto forem, kde:
    Rla představuje přímý nebo rozvětvený (Ci-Cie)alkyl, alkenyl, alkinyl, zbytek -(CH2)m-Y-Zn nebo -(CH2)m-Z12, kde
    Zi 1 představuje (Ci-C6)alkyl nebo popřípadě substituovaný aryl,
    Z12 představuje kyano, cyklohexenyl, bisfenyl, (C3-C7)cykloalkyl, popřípadě substituovaný (C3-C7)heterocykloalkyl, popřípadě substituovaný aryl nebo popřípadě substituovaný heteroaryl, nebo Zi2 představuje zbytek obecného vzorce
    -158CZ 305360 B6 nebo Ru představuje zbytek obecného vzorce
    R2a představuje zbytek obecného vzorce -C(Y)NHX], -C(O)X2 nebo SO2X3;
    10 R3a představuje atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl, alkenyl, alkinyl, popřípadě substituovaný aralkyl, popřípadě substituovaný heteoarylalkylový zbytek, nebo zbytek obecného vzorce -C(Y>-NHX,, -(CH2)n-C(O)X2, SO2X3 nebo
    Xi představuje přímý nebo rozvětvený (C]-C15)alkyl, alkenyl, alkynyl, zbytek -(CH2)m-Y-Z21 nebo -(CH2)P-Z22, kde
    Z2) představuje (Ci-Cýjalkyl,
    Z22 představuje cyklohexenyl, indanyl, bisfenyl, (C3—C7)cykloalkyl, (C3—C7)heterocykloalkyl, mono- nebo dialkylamino, -C(O)-O-alkyl, nebo popřípadě substituovaný aryl nebo heteroaryl,
    25 nebo Z22 představuje zbytek obecného vzorce
    X2 představuje přímý nebo rozvětvený (Cj-Ciojalkylový zbytek, alkenylový zbytek popřípadě 30 substituovaný fenylovým zbytkem popřípadě substituovaným jedním nebo více atomy halogenu, alkinylový zbytek, nebo zbytek obecného vzorce -(CH2)m-W-(CH2)q-Z23 nebo -(CH2)P-U-Z24, kde
    Z23 představuje (C]-C6)alkyl nebo popřípadě substituovaný aryl;
    - 159CZ 305360 B6
    Z24 představuje alkyl, cyklohexenyl, bisfenyl, popřípadě substituovaný (C3-C7)cykloalkyl (C3-C7)-heterocykloalkyl, kyano, amino, mono- nebo dialkylamino, nebo popřípadě substi tuovaný aryl nebo heteroaryl,
    5 nebo Z24 představuje zbytek obecného vzorce
    160 kde ochranná skupina (PG) představuje atom vodíku nebo terc-butyloxykarbonyl;
    5 X3 představuje přímý nebo rozvětvený (Ci-Cio)alkylový zbytek, alkenylový zbytek popřípadě substituovaný fenylovým zbytkem, CF3 nebo -(CH2)p-Z25, kde
    Z25 představuje popřípadě substituovaný aryl nebo heteroaryl,
    10 nebo X3 představuje zbytek obecného vzorce
    N )o,S]
    N popřípadě substituovaný jedním nebo více halogenovými zbytky, které jsou stejné nebo různé; 15
    - 161 CZ 305360 B6
    Y představuje atom kyslíku nebo atom síry;
    W představuje atom kyslíku nebo atom síry nebo SO2; U představuje kovalentní vazbu nebo atom kyslíku; n je celé číslo od 0 do 4;
    m je celé číslo od 1 do 6;
    p je celé číslo od 0 do 6;
    q je celé číslo od 0 do 2, kde výraz „alkyl“, pokud není definován jinak a pokud se týká zbytků alkyl, alkylthio, mono- nebo dialkylamino, -C(O)-O-alkyl, -C(O)-alkyl, aminoalkyl a -O-C(O)-alkyl, představuje zbytek, který má od 1 do 6 atomů uhlíku, výraz „alkoxy“, pokud není definován jinak, představuje zbytek, který má od 1 do 6 atomů uhlíku, výraz „alkenyl“, pokud není definován jinak, je zbytek obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, výraz „alkynyl“, pokud není definován jinak, je zbytek obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, (C3-C7)heterocykloalkylový zbytek představuje nasycený cykloalkyl obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku a alespoň jeden heteroatom, který je zvolen ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, atom síry a atom dusíku;
    arylový zbytek je zvolen ze souboru, který zahrnuje fenyl a nafiyl;
    heteroarylový zbytek je zvolen ze souboru, který zahrnuje zbytky thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, chinolyl, isochinolyl, chinoxalinyl, benzothienyl, benzofuryl, indolyl, benzoxadiazoyl, nebo jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, pro přípravu léčiva, určeného pro léčení akromegalie, hypofyzální adenomazie nebo endokrinních gastroenteropankreatických tumorů včetně karcionidního syndromu,
    i) substituent, který může být nesen, nebo substituenty, které mohou být neseny arylovými zbytky představovanými Zu a Zl2 a heteroarylem představovaným Zi2, je zvolen nebojsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, alkylthio, -CF3, -OCF3, fenyl, fenoxy, aminosulfonyl;
    ii) substituent, který může být nesen, nebo substituenty, které mohou být neseny heterocykloalkylovým zbytkem, představovaným Z12, je zvolen nebo jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího oxy a alkylové zbytky;
    iii) substituent, který může být nesen, nebo substituenty, které mohou být neseny arylovými a heteroarylovými zbytky, představovanými Z22, je zvolen nebo jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylthio, CF3, OCF3, nitro, kyano, azido, aminosulfonyl, piperidinosulfonyl, mononebo dialkylamino, -C(O)O-alkyl, -C(O)-alkyl nebo fenyl, fenoxy, fenylthio, benzyloxy;
    iv) substituent, který může být nesen, nebo substituenty, které mohou být neseny arylovými zbytky, představovanými Z23 a Z24, cykloalkylem a heteroarylem, představovanými Z24, je zvolen
    - 162CZ 305360 B6 nebojsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, alkylthio, CF3, OCF3, OCHF2, SCF3, nitro, kyano, azido, hydroxy, -C(O)-O-alkyl, -O-C(O)-alkyl, -NH-C(O)-alkyl, alkylsulfonyl, mono- nebo dialkylamino, amino, aminoalkyl, pyrrolyl, pyrrolydinyl nebo zbytky fenyl, fenoxy, fenylthio, benzyl, benzyloxy, jejichž arylový zbytek je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky alkyl, CF3 nebo atomy halogenu;
    v) substituent, který může být nesen, nebo substituenty, které mohou být neseny arylovými a heteroarylovými zbytky, představovanými Z25, je zvolen nebo jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, CF3, OCF3, nitro, kyano, -NH-C(O)-alkyl, alkylsulfonyl, amino, mono- a dialkylamino, fenyl, pyridino;
    vi) substituent, které může být nesen alkylovým zbytkem, představovaným R3, je zbytek kyano;
    vii) substituent, který může být nesen, nebo substituenty, které mohou být neseny aralkylovým zbytkem, představovaným R3, je zvolen nebojsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, CF3, OCF3, OCHF2, SCF3, SCHF2, nitro kyano, -C(O)O-alkyl, alkylsulfonyl, thiadiazolyl, nebo zbytky fenyl a fenoxy, jejichž fenylový zbytek je popřípadě substituován jedním nebo více halogenovými zbytky;
    viii) substituent, který může být nesen, nebo substituenty, které mohou být neseny heteroarylalkylovým zbytkem, představovaným R3, je zvolen nebojsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo zbytek nitro.
  15. 15. Použití 4-aminopiperidinových derivátů obecného vzorce Ia podle nároku 14, ve kterém R]a představuje přímý nebo rozvětvený (Ci-C6)alkylový zbytek, zbytek -(CH2)m-Y-Zi i nebo -(CH2)m-Z12, kde
    Zn představuje (Q-Céjalkyl,
    Zi2 představuje popřípadě substituovaný bisfenyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C3-C7)heterocykloalkyl, nebo aryl nebo heteroaryl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, nebo Z]2 představuje
    Y představuje atom kyslíku, nebo Rla představuje zbytek obecného vzorce
    163CZ 305360 B6
  16. 16. Použití 4-aminopiperidinových derivátů obecného vzorce Ia podle kteréhokoli z nároků 14 a 15, ve kterém R2a představuje zbytek obecného vzorce -C(Y)NHXi, -C(O)X2 nebo SO2X3; kde
    Xi představuje přímý nebo rozvětvený (Ci-Ci5)alkylový zbytek nebo -(CH2)P-Z22, kde
    Z22 představuje cyklohexenyl, bisfenyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C3-C7)heterocykloalkyl, mono- nebo dialkylamino, -C(O)-O-alkyl, nebo aryl nebo heteroajyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, alkylthio, CF3, OCF3, nitro, kyano, azido, piperidinosulfonyl, -C(O)-O-alkyl, -C(O)alkyl nebo fenyl, nebo Z22 představuje zbytek obecného vzorce
    O >
    X2 představuje přímý nebo rozvětvený (Ci-Cio)alkyl, alkynyl, zbytek -(CH2)m-W-(CH2)qZ23 nebo -(CH2)P-U-Z24, kde
    W představuje SO2,
    U představuje kovalentní vazbu,
    Z23 představuje arylový zbytek;
    Z24 představuje cyklohexenyl, bisfenyl, (C3-C7)cykloalkyl popřípadě substituovaný aminoalkylem, nebo arylový nebo heteroarylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, -CF3, -OCF3, SCF3, hydroxy, -O-C(O)-alkyl, mono- nebo dialkylamino, amino, nebo Z24 představuje zbytek obecného vzorce nebo X2 představuje
    - 164CZ 305360 B6
    X3 představuje zbytek -(CH2)pZ25, kde Z25 představuje arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými zbytky, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího alkoxy a CF3.
  17. 17. Použití 4-aminopiperidinových derivátů obecného vzorce Ia podle kteréhokoli z nároků 14 až 16, ve kterém R3a představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkenyl, heteroarylalkyl, který je popřípadě substituovaný, nebo zbytek obecného vzorce -C(Y)-NHXi, -C(O)X2 nebo SO2X3, kde X, představuje zbytek -(CH2)PZ22, kde
    Z22 představuje arylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, zvolenými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, CF3, nitro, fenoxy;
    X2 představuje vinylový zbytek substituovaný fenylem, fenylový zbytek je sám popřípadě substituován jedním nebo více atomy halogenu nebo zbytkem -(CH2)P-U-Z24, kde
    Z24 představuje alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C3-C7)heterocykloalkyl, bisfenyl, amino, mononebo dialkylamino, nebo aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího alkoxy, atom bromu, atom chloru, atom fluoru, zbytky hydroxy, CF3, nitro, amino, mono- a dialkylamino, pyrrolyl, nebo X2 představuje zbytek obecného vzorce
    X3 představuje přímý nebo rozvětvený (C|—CI0)alkylový zbytek, vinylový zbytek, substituovaný fenylovým zbytkem, CF3, nebo -(CH2)P-Z25, kde
    -165CZ 305360 B6
    Z25 představuje aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, CF3, nitro, -NH-C(O)-alkyl, mono- a dialkylamino.
  18. 18. Použití 4-aminopiperidinových derivátů obecného vzorce Ia podle kteréhokoli z nároků 14 až 17, ve kterém R]a je přímý nebo rozvětvený (Ci-C6)alkylový zbytek, zbytek -(CH2)m-Y-Zi! nebo -(CH2)m-Zi2, kde
    Z,, představuje (Q-C/Jalkyl,
    Z)2 představuje naftyl, morfolino, bisfenyl, pyrrolidinyl, substituovaný zbytkem oxy, nebo zbytky fenyl, piperazinyl, pyridinyl a indolyl, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, zvolenými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom bromu, atom fluoru, atom chloru, zbytky alkyl, alkoxy, -CF3, -OCF3;
    nebo Z|2 představuje
    O
    Y představuje atom kyslíku, nebo R[a představuje zbytek dále uvedeného obecného vzorce:
  19. 19. Použití sloučenin, kterými jsou 4-aminopiperidinové deriváty obecného vzorce Ia podle kteréhokoli z nároků 14 až 18, kde R2a představuje zbytek obecného vzorce -C(Y)NHXi, -C(O)X2 nebo SO2X3, kde
    X] představuje přímý nebo rozvětvený (C,-CíojalkyI nebo zbytek -(CH2)P-Z22, kde
    Z22 představuje cyklohexyl, cyklohexenyl, bisfenyl, morfolino, piperidino, mononebo dialkylamino, -C(O)-O-alkyl, nebo fenyl, naftyl nebo furyl, popřípadě substituované jedním nebo více zbytky, které jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, alkylthio, CF3, OCF3, nitro, kyano, azido, piperidinosulfonyl, -C(O)-O-alkyl, -C(O)-alkyl nebo fenyl, nebo Z22 představuje zbytek obecného vzorce
    X2 představuje alkyl, alkinyl, zbytek -(CH2)m-W-(CH2)q-Z23 nebo -(CH2)P-Z24, kde
    -166CZ 305360 B6
    W představuje SO2;
    Z23 představuje fenylový zbytek;
    Z24 představuje cyklohexenyl, bisfenyl, cyklohexyl, popřípadě substituovaný aminoalkylem, nebo zbytek fenyl, nafltyl, benzothienyl, thienyl nebo indolyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, -CF3, -OCF3, SCF3, hydroxy, -O-C(O)-alkyl, -NH-C(O)-alkyl, mono- nebo dialkylamino, amino, nebo Z24 představuje zbytek obecného vzorce ^0 nebo X2 představuje
    X3 představuje zbytek -(CH2)PZ25, kde Z25 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými zbytky, zvolenými ze souboru, který zahrnuje alkoxy a CF3.
  20. 20. Použití 4-aminopiperidinových derivátů obecného vzorce Ia podle kteréhokoli z nároků 14 až 19, ve kterém R3a představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkenyl nebo furylmethyl, substituovaný jedním nebo více nitro zbytky, nebo zbytek obecného vzorce -CfYj-NHX], -C(O)X2 nebo SO2X3, kde
    Xi představuje zbytek -(CH2)P-Z22, kde
    Z22 představuje fenylový nebo naftylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, zvolenými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, CF3, nitro, fenoxy,
    X2 představuje vinylový zbytek substituovaný fenylovým zbytkem, který je sám popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo zbytky -(CH2)P-U-Z24, kde
    Z24 představuje alkyl, cyklohexyl, tetrahydrofuryl, bisfenyl, amino, mono- nebo dialkylamino, nebo fenyl, indolyl, thienyl, pyridinyl, benzothienyl a furyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího alkoxy,
    - 167CZ 305360 B6 atom bromu, atom chloru, atom fluoru, amino, mono- a dialkylamino, nitro, hydroxy, pyrrolyl, nebo X2 představuje zbytek obecného vzorce
    X3 představuje přímý nebo rozvětvený (Ci-C,o)alkylový zbytek, vinylový zbytek substituovaný fenylem, CF3 nebo zbytek -(CH2)p-Z25, kde
    Z25 představuje zbytek fenyl, naftyl, thienyl, pyrazolyl nebo thiazolyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, zbytky alkyl, alkoxy, CF3, nitro, -NH-C(O)-alkyl, mono- a dialkylamino.
  21. 21. Použití 4-aminopiperidinových derivátů obecného vzorce la podle kteréhokoli z nároků 14 až 20, kde R]a představuje zbytek -(CH2)m-Z12, kde m = 2 a Z,2 představuje bisfenyl nebo zbytek indolyl substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího zbytky alkyl a alkoxy.
  22. 22. Použití 4-aminopiperidinových derivátů obecného vzorce Ia podle kteréhokoli z nároků 14 až 21, kde R2a představuje zbytky obecného vzorce -C(Y)NHX, a -C(O)X2, kde
    Y představuje S;
    Χ, představuje fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky azido, X2 představuje -fCH2)p-Z24, kde p je rovno 1, 2 nebo 3,
    Z24 představuje cyklohexyl nebo fenyl nebo benzothienyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu nebo zbytek -CF3.
  23. 23. Použití 4-aminopiperidinových derivátů obecného vzorce Ia podle kteréhokoli z nároků 14 až 22, kde R3a představuje atom vodíku nebo methylový zbytek.
CZ2002-2060A 1999-12-14 2000-12-13 4-Aminopiperidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití jako léčiva a farmaceutická kompozice s obsahem těchto derivátů CZ305360B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9915724A FR2802206B1 (fr) 1999-12-14 1999-12-14 Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ305360B6 true CZ305360B6 (cs) 2015-08-19

Family

ID=9553215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002-2060A CZ305360B6 (cs) 1999-12-14 2000-12-13 4-Aminopiperidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití jako léčiva a farmaceutická kompozice s obsahem těchto derivátů

Country Status (23)

Country Link
US (4) US7115634B2 (cs)
EP (1) EP1286966B1 (cs)
JP (2) JP4838474B2 (cs)
KR (2) KR20070014235A (cs)
CN (1) CN1207283C (cs)
AR (1) AR034244A1 (cs)
AT (1) ATE401308T1 (cs)
AU (1) AU779341B2 (cs)
CA (1) CA2394086C (cs)
CY (1) CY1108415T1 (cs)
CZ (1) CZ305360B6 (cs)
DE (1) DE60039539D1 (cs)
DK (1) DK1286966T3 (cs)
ES (1) ES2310529T3 (cs)
FR (1) FR2802206B1 (cs)
HK (1) HK1054029A1 (cs)
HU (1) HU227838B1 (cs)
MY (1) MY126973A (cs)
NZ (1) NZ520071A (cs)
PL (1) PL204864B1 (cs)
PT (1) PT1286966E (cs)
RU (1) RU2266282C2 (cs)
WO (1) WO2001044191A1 (cs)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2802206B1 (fr) * 1999-12-14 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament
KR20080059687A (ko) * 2000-03-06 2008-06-30 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 세로토닌 관련 질병의 치료에 사용되는 아자시클릭 화합물
EP1311502A1 (en) * 2000-08-17 2003-05-21 Celltech R&amp;D Limited Bicyclic heteroaromatic derivatives for the treatment of immune and inflammatory disorders
US7208497B2 (en) 2001-07-02 2007-04-24 Novo Nordisk A/S Substituted piperazines and diazepanes
MXPA04001016A (es) * 2001-08-03 2004-05-27 Schering Corp Derivados de sulfonamida como inhibidores de la gamma secretasa.
DE60237528D1 (de) 2001-09-14 2010-10-14 High Point Pharmaceuticals Llc Neue aminoazetidin-, aminopyrrolidin- und aminopiperidinderivative
JP2005508907A (ja) * 2001-09-14 2005-04-07 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ ヒスタミンｈ３受容体に選択的に結合する置換されたピペリジン
US6673829B2 (en) 2001-09-14 2004-01-06 Novo Nordisk A/S Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives
US20030186963A1 (en) 2001-09-14 2003-10-02 Dorwald Florencio Zaragoza Substituted piperidines
CN100462359C (zh) * 2001-11-28 2009-02-18 科学研究和应用咨询公司 5-硫烷基-4h-1,2,4-三唑衍生物及其作为药物的应用
FR2832710B1 (fr) * 2001-11-28 2004-09-03 Sod Conseils Rech Applic Derives de 5-sulfanyl-4h-1,2,4-triazoles et leur utilisation en tant que medicaments
CN101050215A (zh) 2001-12-28 2007-10-10 阿卡蒂亚药品公司 作为单胺受体调节剂的螺氮杂环化合物
US7101898B2 (en) 2002-02-01 2006-09-05 Novo Nordisk A/S Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes
EP1474419B1 (en) * 2002-02-01 2007-09-05 Novo Nordisk A/S Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes
US20030236259A1 (en) * 2002-02-05 2003-12-25 Rolf Hohlweg Novel aryl- and heteroarylpiperazines
US7794965B2 (en) 2002-03-13 2010-09-14 Signum Biosciences, Inc. Method of identifying modulators of PP2A methylase
US7538222B2 (en) 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7253186B2 (en) 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
RU2320646C2 (ru) * 2002-06-24 2008-03-27 Акадиа Фармасьютикалз Инк. N-замещенные производные пиперидина в качестве агентов серотонинового рецептора
AR040336A1 (es) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
AU2003249983A1 (en) * 2002-07-18 2004-02-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd Piperidines useful for the treatment of central nervous system disorders
MY139563A (en) * 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US7601740B2 (en) 2003-01-16 2009-10-13 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin 2A/2C receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
AP2005003467A0 (en) * 2003-06-17 2006-12-31 Pfizer N-pyrrolidin-3-YL-amide derivatives as serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors.
GB0314054D0 (en) * 2003-06-17 2003-07-23 Pfizer Ltd Amide derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors
US20050261278A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US7820695B2 (en) 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
CN101602741A (zh) 2004-06-30 2009-12-16 先灵公司 作为γ-分泌酶抑制剂的取代的N-芳基磺酰基杂环胺
US7790899B2 (en) 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
ES2530258T3 (es) 2004-09-27 2015-02-27 Acadia Pharmaceuticals Inc. Síntesis de una forma cristalina de sal tartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
WO2006084033A1 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
KR100962732B1 (ko) 2005-06-02 2010-06-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 피페리딘-4-일-아마이드 유도체 및 ｓｓｔ 수용체 아형 5길항제로서 그의 용도
MX2007015675A (es) 2005-07-04 2008-02-20 Novo Nordisk As Antagonistas del receptor de histamina h3.
US7855194B2 (en) * 2006-03-27 2010-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine, quinazoline, pteridine and triazine derivatives
US8247442B2 (en) * 2006-03-29 2012-08-21 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use
US8791264B2 (en) * 2006-04-13 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
TW200812963A (en) * 2006-04-13 2008-03-16 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
CN101460487A (zh) 2006-05-29 2009-06-17 高点制药有限责任公司 3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯- 5-基)-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-哒嗪、其盐和溶剂合物及其作为组胺h3受体拮抗剂的用途
US7674804B2 (en) 2006-06-29 2010-03-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine and quinazoline derivatives as SST5 modulators
PL2134330T3 (pl) 2007-03-19 2013-10-31 Acadia Pharm Inc Kombinacje odwrotnych agonistów i antagonistów 5-HT2A z antypsychotykami
US8399486B2 (en) 2007-04-09 2013-03-19 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
EP2014656A3 (en) * 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
US20090082388A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Acadia Pharmaceuticals Inc. Co-administration of pimavanserin with other agents
WO2009040659A2 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
EP2060564A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-20 Ludwig-Maximilians-Universität München Non-peptidic promoters of apoptosis
EP2282735B1 (en) 2008-04-21 2019-01-16 Signum Biosciences, Inc. Pp2a modulators for treating alzheimer, parkinson, diabetes
ES2352398B1 (es) 2009-06-25 2011-09-29 Institut Univ. De Ciencia I Tecnologia S.A. N-fenetilsulfonamidas-n-sustituidas para la identificacion de actividad biologica y farmacologica.
US9944926B2 (en) 2011-11-30 2018-04-17 Sarepta Therapeutics, Inc. Induced exon inclusion in spinal muscle atrophy
WO2013082548A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Sarepta Therapeutics, Inc. Oligonucleotides for treating expanded repeat diseases
WO2014007228A1 (ja) 2012-07-03 2014-01-09 小野薬品工業株式会社 ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途
SG11201507496UA (en) * 2013-04-17 2015-11-27 Pfizer N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
JP6380402B2 (ja) * 2013-09-30 2018-08-29 小野薬品工業株式会社 ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途
KR101541647B1 (ko) 2014-04-24 2015-08-03 고려대학교 산학협력단 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
EP3325444B1 (en) 2015-07-20 2021-07-07 Acadia Pharmaceuticals Inc. Methods for preparing n-(4-fluorobenzyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-n'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and polymorphic form c
WO2017040271A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Sarepta Therapeutics, Inc. Modified antisense oligomers for exon inclusion in spinal muscular atrophy
WO2017049295A1 (en) 2015-09-18 2017-03-23 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions of inhibiting dcn1-ubc12 interaction
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
NZ750174A (en) 2016-07-14 2023-04-28 Crinetics Pharmaceuticals Inc Somatostatin modulators and uses thereof
WO2018118626A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis
NZ757081A (en) * 2017-03-16 2023-03-31 Crinetics Pharmaceuticals Inc Somatostatin modulators and uses thereof
US11135211B2 (en) 2017-04-28 2021-10-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
EP3658560A4 (en) 2017-07-25 2021-01-06 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. SOMATOSTAT IN MODULATORS AND USES THEREOF
EP3672960A2 (en) 2017-08-21 2020-07-01 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds, salts thereof and their use for the treatment of diseases
BR112020003477A2 (pt) * 2017-08-21 2020-08-25 Acadia Pharmaceuticals, Inc. compostos e método para tratar uma doença
US20210077479A1 (en) 2017-08-30 2021-03-18 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin
HRP20220852T1 (hr) 2018-01-17 2022-10-14 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Postupak za izradu modulatora somatostatina
JP7365347B2 (ja) 2018-02-12 2023-10-19 クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク． ソマトスタチンモジュレーターおよびその使用
US10696689B2 (en) 2018-09-18 2020-06-30 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
TWI841768B (zh) 2019-08-14 2024-05-11 美商克林提克斯醫藥股份有限公司 非肽生長抑制素(somatostatin)5型受體激動劑及其用途
TW202132281A (zh) 2019-11-06 2021-09-01 南韓商柳韓洋行股份有限公司 吡咯啶及哌啶類化合物
JP2023535926A (ja) * 2020-07-22 2023-08-22 嘉奥制薬（石家庄）有限公司 ５－ｈｔ２ａ受容体阻害剤又は逆作動薬、その調製方法、及びその用途
AU2021341936A1 (en) 2020-09-09 2023-05-25 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Formulations of a somatostatin modulator
JP2024506715A (ja) 2021-02-17 2024-02-14 クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク． ソマトスタチンモジュレーターの結晶形態

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2530894A1 (de) * 1974-07-25 1976-02-05 Pfizer Chinanzolinderivate
DE2751138A1 (de) * 1976-11-16 1978-05-24 Anphar Sa Neue therapeutika auf piperidinbasis
WO1998044921A1 (en) * 1997-04-04 1998-10-15 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
WO1999022735A1 (en) * 1997-10-30 1999-05-14 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
WO2000069810A1 (en) * 1999-05-17 2000-11-23 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1425354A (en) 1973-10-10 1976-02-18 Wyeth John & Brother Ltd Indole derivatives
JPS5152176A (cs) * 1974-10-12 1976-05-08 Yoshitomi Pharmaceutical
JPS5285174A (en) * 1976-01-05 1977-07-15 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Novel urea or thiourea derivatives
AU2654399A (en) * 1998-02-02 1999-08-16 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
US6344358B1 (en) * 1999-05-28 2002-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for expression of long-term potentiation of synaptic transmission comprising compound having brain somatostatin activation property
FR2802206B1 (fr) * 1999-12-14 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament
KR20080059687A (ko) * 2000-03-06 2008-06-30 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 세로토닌 관련 질병의 치료에 사용되는 아자시클릭 화합물

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2530894A1 (de) * 1974-07-25 1976-02-05 Pfizer Chinanzolinderivate
DE2751138A1 (de) * 1976-11-16 1978-05-24 Anphar Sa Neue therapeutika auf piperidinbasis
WO1998044921A1 (en) * 1997-04-04 1998-10-15 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
WO1999022735A1 (en) * 1997-10-30 1999-05-14 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
WO2000069810A1 (en) * 1999-05-17 2000-11-23 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Harper N. J. a kol.:"The chemistry and pharmacology of some 4-aminopiperidines and their derivatives" J. Med. Chem. 1964, sv. 7, str. 729-732 (celý dokument) *

Also Published As

Publication number Publication date
PT1286966E (pt) 2008-10-27
CA2394086C (fr) 2012-07-03
RU2266282C2 (ru) 2005-12-20
NZ520071A (en) 2003-06-30
PL204864B1 (pl) 2010-02-26
DK1286966T3 (da) 2008-11-10
KR20070014235A (ko) 2007-01-31
PL356365A1 (en) 2004-06-28
RU2002118705A (ru) 2004-01-10
ATE401308T1 (de) 2008-08-15
KR100725190B1 (ko) 2007-06-07
HUP0204515A2 (hu) 2003-04-28
HK1054029A1 (en) 2003-11-14
WO2001044191A1 (fr) 2001-06-21
HUP0204515A3 (en) 2005-04-28
US20110059971A1 (en) 2011-03-10
MY126973A (en) 2006-11-30
EP1286966B1 (fr) 2008-07-16
JP4838474B2 (ja) 2011-12-14
CN1207283C (zh) 2005-06-22
US7858789B2 (en) 2010-12-28
KR20020062331A (ko) 2002-07-25
DE60039539D1 (de) 2008-08-28
AU2856001A (en) 2001-06-25
EP1286966A1 (fr) 2003-03-05
US8110574B2 (en) 2012-02-07
CY1108415T1 (el) 2014-02-12
JP2011121982A (ja) 2011-06-23
US20040006089A1 (en) 2004-01-08
US20090149652A1 (en) 2009-06-11
JP2003516965A (ja) 2003-05-20
US7393861B2 (en) 2008-07-01
HU227838B1 (en) 2012-05-02
ES2310529T3 (es) 2009-01-16
CN1409703A (zh) 2003-04-09
FR2802206A1 (fr) 2001-06-15
US7115634B2 (en) 2006-10-03
CA2394086A1 (fr) 2001-06-21
US20050239796A1 (en) 2005-10-27
AU779341B2 (en) 2005-01-20
AR034244A1 (es) 2004-02-18
FR2802206B1 (fr) 2005-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ305360B6 (cs) 4-Aminopiperidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití jako léčiva a farmaceutická kompozice s obsahem těchto derivátů
CA2440559C (en) Novel non-imidazole compounds
US6245916B1 (en) Aminotriazole compounds
EP2079694B1 (en) N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use
AU2003243709B2 (en) Indole derivatives useful as histamine H3 antagonists
JP2009521448A (ja) ヒスタミンｈ３アンタゴニストとして有用なフェノキシピペリジンおよびそのアナログ
CS256380B2 (en) Method of n-heterocyclyl-4-piperidinamines preparation
JP2006206603A (ja) ヒスタミンｈ３アンタゴニストとしての１−（４−ピペリジニル）ベンズイミダゾロン
US20080306055A1 (en) Heterocyclic Mchr1 Antagonists And Their Use In Therapy
US20080242677A1 (en) Imidazolidinone derivatives
WO1998018786A1 (en) Constrained somatostatin agonists and antagonists
EP1121354B1 (en) N-(imidazolylalkyl)substituted cyclic amines as histamine-h 3 agonists or antagonists
EA003096B1 (ru) Новые пиперидин-4-сульфонамидные производные, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
US20030073836A1 (en) Heteroarylcarboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
PL147092B1 (en) Process for preparing novel n-/bicycloheterocyclo/-4-piperidinamines

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20201213