HU227838B1 - 4-aminopiperidine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use - Google Patents
4-aminopiperidine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use Download PDFInfo
- Publication number
- HU227838B1 HU227838B1 HU0204515A HUP0204515A HU227838B1 HU 227838 B1 HU227838 B1 HU 227838B1 HU 0204515 A HU0204515 A HU 0204515A HU P0204515 A HUP0204515 A HU P0204515A HU 227838 B1 HU227838 B1 HU 227838B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- alkyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 57
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical class NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 134
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 104
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 104
- -1 chloro, bromo, iodo Chemical group 0.000 claims description 62
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 59
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 43
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 15
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 11
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 7
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006732 (C1-C15) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 claims 1
- 101150039148 NHX1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100378793 Pseudomonas oleovorans alkH gene Proteins 0.000 claims 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 225
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 67
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 45
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 17
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 12
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 11
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 11
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 10
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 10
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 9
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 8
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 8
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 6
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 6
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 6
- 101000632994 Homo sapiens Somatostatin Proteins 0.000 description 5
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 5
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 5
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 102000045305 human SST Human genes 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 4
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Natural products O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 4
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 3
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- FQEIBEOBXKJAMZ-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FQEIBEOBXKJAMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 3
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- CAAGZPJPCKMFBD-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyl-3-indolyl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(CCN)C2=C1 CAAGZPJPCKMFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 2
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XESLSYPFOYZAPG-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium-2-one;chloride Chemical compound Cl.O=C1CCCCN1 XESLSYPFOYZAPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSZCXAOQVBEPME-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(Br)C=C1 ZSZCXAOQVBEPME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- KISZTEOELCMZPY-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN)C1=CC=CC=C1 KISZTEOELCMZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 108010054576 Deoxyribonuclease EcoRI Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 241001673585 Dimares Species 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056743 Gastrointestinal ulcer haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018265 Gigantism Diseases 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010030209 Oesophageal varices Diseases 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 206010036832 Prolactinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 101000702488 Rattus norvegicus High affinity cationic amino acid transporter 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 241000253387 Rhodobiaceae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001807 Urea-formaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- ILHIHKRJJMKBEE-UHFFFAOYSA-N hydroperoxyethane Chemical compound CCOO ILHIHKRJJMKBEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical group 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DYGBNAYFDZEYBA-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-[4-(4-methoxybenzoyl)piperidin-1-yl]-n-[(4-oxo-1,5,7,8-tetrahydropyrano[4,3-d]pyrimidin-2-yl)methyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1CCN(CC(=O)N(CC2CC2)CC=2NC(=O)C=3COCCC=3N=2)CC1 DYGBNAYFDZEYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical group 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 208000030153 prolactin-producing pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 102200085102 rs387906955 Human genes 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical group S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SWSLZAOTKYXATJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3,3-diphenylpropylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SWSLZAOTKYXATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CS1 DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
- A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
- A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
- A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
OTOMBAPí
4~Áminopipendln-származékcks eljárás előálSItásükra, ezeket tartahnazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk MEGADÁS ALAPMŰI SZOLGÁLD vMmt
A találmány tárgyát űj (I) általános képietü 4~amínöpiperidin-származékok, valamint ezek előállítási eljárása képezik folyékony és szilárd fázisban. A termékek jó affinitással rendelkeznek bizonyos szomatosztatin receptor altípusokhoz, igy azok különösen hasznosak olyan patológiás állapotok vagy betegségek kezelésére, melyek egy (vagy több) szomatosztatin receptorral kapcsolatosak. A találmány kiterjed a fenti vegyüieteket tartalmazó gyógyászati készítményekre is.
A szomatosztatin (SST) egy ciklikus tetradekapeplid, amelyet először a bípothalamusbői Izoláltak mint olyan vegyületet, amely gátolja a növekedési hormont [Brazeau P. és munkatársai: Science, 179, 77-79 (1973)1. Ez neurotranszmifterként is működik az agyban [Relsine T. és munkatársai; Neuroscience, 67, 777-790 (1993); Relsine T. és munkatársai: Endocrinology, 16, 427-442 (1995)]. A molekuláris klónozás lehetővé tette annak bemutatását, hogy a szomatosztatin bioaktivitása közvetlenül függ a membránoz kapcsolt öt receptor alkotta családtól,
A szomatosztatin biológiai funkcióinak különbözősége miatt számos tanulmányt végeztek a szomatosztatin peptid analógok szerkezet-aktivitás összefüggéseinek azonosítására, melyek arra a felismerésre vezettek, hogy a receptoroknak 5 altípusa létezik (Yamaha és munkatársai, Proc. Natl, Acad. Sci., ÜSA, 89, 251-255 (1992); Ranoer, K. és munkatársai; Mól. Pharmacol., 44, 385-392 (1993)]. Ezen receptorok funkcionális szerepét jelenleg is aktívan tanulmányozzák, A különböző szomatosztatin receptor altípusok affinitását az alább felsorolt betegségek/kőrok kezelésével hozták kapcsolatba.
Aktaszám: 96324-7SS7S FO/7E
A 2-es és 5-ös altípusok aktiváciőját a növekedési hormon (GH) szuppressziójávaí illetve pontosabban az adenoma kiválasztó növekedési hormon szuppressziojával (akromegáha) és a TSH hormon kiválasztásával hozták kapcsolatba, A kizárólag a 2-es altípus aktivádóját prolaktln kiválasztó adenoma kezelésével hozták kapcsolatba. A szomatosztatin receptorok altípusainak aktivációjávaí összefüggésbe hozott egyéb Indikációk az alábbiak: sztenozís visszatérése, Inzulin és/vagy glükagon szekréció inhlbíciója és különösen pedig dlabetes mellhús, biperlipidémia, inzulinnal szembeni érzéketlenség, X szindróma., angiopátia, prohferatív retinopátía, Dawn szindróma és nefropátia (vesebaj), gyomorsav szekréció gátlása, különösen pedig gyomorfekély, enterokután és pankreatíkokután sipoly, írritáóiils bélszíndröma, kibillenő szindróma, vizes hasmenés szindróma, A.IDSszel összefüggő hasmenés, kemoterápia okozta hasmenés, akut vagy krónikus hasnyálmirigy gyulladás és szekréciós gasztrointesztlnáhs daganatok; rák kezelése, mint például májdaganat kezelése; ereződés Inhlbíciója, gyulladásos betegségek kezelése, mint például izületi gyulladás kezelése; alíograííok krónikus kilökődése; angiopíasztíka; átültetett vér-edények vérzésének meggátiása és gaszirointesztináhs vérzések, A szomatosztatin agonistákai a páciens testtömegének csökkentésére is lehet használni.
A szomatosztatinnal összefüggő patológiás megbetegedések között (Moreau j.P. és munkatársat: Life Sciences, 40, 419 (1987), The European Journal of Medicine, 2, 97-105 (lS93)j megemlíthetjük példaszerűen az alábbiakat: akromegáha, hipofízises adenoma, Cushing-kór, gonadotropinóma és prolaktinóma, glükokortikoldok katabolikus mellékhatásai, Inzulinfüggő dlabetes, diabeteses rellnopáfía, diabeteses nefropátia, pajzsmirígy hiperfunkoió,
98924-RI/KmÖ gigantizmus, endokrin gyomor-bél-hasnyáimirigy tumorok, beleértve a karcínoid szindrómákat, VIPoma, Lagerhaus-sziget adenoma, nesidíOblastoma, hipe.rínzuHnémía (fokozott vérinzuHn színt), glökagonoma, gastrinoma és Zollínger-EIHson-szindróma, GRFoma valamint a nyeiőcsövi visszértágulás érzése, gyomor-nyeíőcsöví visszaáramlás, gyomor-nyomból visszaáramlás,, hasnyálmirigy gyulladás, enterokulán és hasnyálmirigy sipolyok, de ezenkívül hasmenés, AIDS okozta nehezen kezelhető hasmenés, krónikus szekréciós hasmenés, irritábilis bél szindrómával kapcsolatos hasmenés, a gasztrin kibocsátó pepiiddel kapcsolatos megbetegedések, Intesztínális átültetésekkel összefüggő másodlagos patológiás állapotok, portáíís hipertónia, valamint clrrhoslsos betegek visszértágulatainak vérzése, gasztroíntesztinális vérzés, gyomor-nyomból vérzés, gyomor-nyomból fekély vérzése, Crohn-kőr, szísztémiás selerosls, klbilíenéses szindróma, vékonybél szindróma, alacsony vérnyomás, bőrkérgesedés és nedullárls pajzsmirigy karcínőma, túlzott sejtburjánzással összefüggő rosszullétek, mint például rák, illetve pontosabban mellrák, prosztatarák, paizsmírígy rák, valamint hasnyálmirigy rák és vastagbélrák, fibrózis, különösen vesefíbrózis, májflbrózis, tüdöfibrozis, borfibrőzís, valamint a központi idegrendszer flbrőzisa, valamint por fibrózis és kemoterápia okozta fibrözis, és egyéb terápiás területek, mint például cephalea, beleértve a hipofízis tumorral összefüggő cepbaieát, fájdalom, fájdalom rohamok, kemoterápia, sebek hegesedése, vese elégtelenség, amely késéi fejlődésből ered, eihízottság, és eíhízoítsaggaí összekötött késői fejlődés, késői anyaméh! fejlődés, csontszerkezet dysplasia, Noonanszindróma, alvás közbeni légzés elakadás, Graves-kőr, poílcisztikus petefészek betegség, hasnyálmirigy pszeodoclszták és hasvízkőr, le9ÜS24-RI/KmO ♦ ♦·♦ » ukémia, agyhártya daganat, rákos caohexia, H pyiori inhíbiciója, pikkelysömör valamint Alzheimer-kór, Megemlíthető ezenkívül még a csontritkulás.
A WO99/22735 és WÖ98/44S21 számú nemzetközi közzétételi Iratokban szomatosztatin agonista piperidon-származékokat ismertettek. Ezen származékoknak a píperidin-gyürü 1-es és 4~es helyzetében lévő helyettesitől azonban jelentősen különböznek a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek helyettesítőitől.
Felismertük, hogy az alább ismertetett általános képletbe tartozó vegyületek a szomatosztatin receptorokhoz megfelelő affinitással és szelektivitással rendelkeznek. Mintán a szomatosztatin és ennek peptid analógjai gyakran gyenge biológiai hozzáférhetőséggel rendelkeznek orális beadás esetén, és kis szelektivitással [Robinson, C., Drogs of the Főtere, 19, 992 (1994); Reobl, d. C. és munkatársai, TIPS, 15, 110 (1995)1, az említett vegyületek, amelyek a szomatosztatin nem-peptíd ágon istái vagy antagonlstái, előnyösen használhatók a fent ismertetett patológiás állapotok vagy betegségek kezelésére, melyekben egy (vagy több) szomatosztatin receptor érintett. Az említett vegyüieteket előnyösen akromegálla, hipofíziséé adenoma és endokrin gasztroenterotumorok - beleértve a karolnoid szindrómát - kezelésére lehet használni.
A találmány tárgyát képezik tehát azok a (I) általános képlető vegyületek racém formában, enantiomer formában, vagy ezen formák bármilyen kombinációjában, ahol a képletben
Rí jelentése ~{CH2)m~Y-Zi-í vagy -(CHzjm-Ziz képletű csoport, amelyben
Z-π jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, « X *♦« ♦ > » ♦ ií ♦ « * « «
Ζ12 jelentése biszfenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 3-7 szénatomos heterocikloalkilcsoport, amely adott esetben oxiés alkilesoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy főbb szubsztituenssel helyettesített, helyettesített aril- vagy heteroarilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór-, bróm-, jódatom, alkilcsoport, alkoxicsoport, -CF3( -OCFs közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel helyettesített vagy
Zr? jelentése (3) képletü csoport,
Y jelentése oxigénatom vagy Rt jelentése (4) képletü csoport,
Rs jelentése -C(Y)NHXm -C(O)X2 vagy -SO2X3 képletü csoport, amelyben
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
X^ jelentése lineáris vagy elágazó láncú 1-15 szénatomos alkilcsoport vagy -{CH2)f:Z22 képletü csoport, melyben Zss jelentése clklohexenll-, biszfenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil·, 3-7 szénatomos heterocikloaíkii-, mono- vagy diaikllamino-, -□(Oj-O-alklI-csoport, vagy aril- vagy heteroarilcsoport, amely adott esetben, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, alkil-, alkoxi-, aikiltio-, -CF3, -OCF3, nitro-, cíano-, azido-, piperidlnoszulfonll·, -C(O)~G-aíkU, -C(Oj-alkil- vagy fenilcsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel helyettesített: vagy
Z22 jelentése (3) képletü csoport,
X2 jelentése alkínilcsoport, vagy -(CH2)P-U-Z24 képletü csoport, amelyben
W jelentése SO;,
U jelentése kovalens kötés;
Z23 jelentése arilcsoport;
Z24 jelentése oiklohexeníl·, biszfenll· vagy 3-7 szénatomos cikloalkhcsoport, amely adott esetben aminoalkilcsoporftal helyettesített, vagy aril- vagy heteroarilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór-, brőm-, jódatom, alkil-, alkoxi-, -CF3, -OCF3, -SCFs, hidroxií-, -O~C(O)a!kil, -NH-C(O)~alkil, mono- vagy dialkilamino-. arninocsoport közül választott egy vagy több szubsztituenssel helyettesített, vagy
Z24 jelentése (13) vagy (14) képletű csoport; vagy X2 jelentése (19) vagy (21) képletö csoport, ahol a RG védőcsoportok jelenése H vagy ferc-butíloxikarbonil-csoport;
Xs jelentése a ~(CH2)f.Z2g képletö csoport, melyben Z25 jelentése arilcsoport, amely adott esetben alkoxicsoport és -CF3 közöl kiválasztott egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenssel van helyettesítve;
Rs jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkil·, alkenil-, heteroarilalkilosoport, vagy -C(Y}-NHX<i, ~C(O)X2 vagy -SG2X3 képlete csoport, amelyben
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
X-s jelentése -{ΟΗ^ρΖζζ képletű csoport, amelyben
Z22 jelentése arilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór-, brőm-, jódatom, alkil·, alkoxi-, -CF3, nitro-, fenoxicsoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel helyettesített;
X2 jelentése fenllosoporffal helyettesített vinilosoport ahol önmaga a fenilcsoport adott esetben egy vagy több halogénatommal van helyettesítve, vagy -{CH2)P-U-Z24 képletű csoport, amelyben
U jelentése kovalens kötés vagy oxigénatom,
Z24 jelentése alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénafomos heteroeíkíoalkíl·, biszfenil-, amlno-, mono- vagy díalkilaminocsoporí, vagy aril- vagy heteroanlcsoport, amely adott esetben alkoxicsoport, bróm-, klór-, fluoratom, hidroxl!-, -CFs, nitro-, amino-, mono- és dialkílamino-, pirrolilcsoport közül kiválasztott egy vagy több szuöszfiíuensseí helyettesített, vagy
X2 jelentése (22), (23), (24). (8a), (28), (17a) képletü csoport,
X$ jelentése lineáris vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkilosoport vagy feniicsoportta! helyettesített víníícsoporl, ahol önmaga a fenilcsoport Is adott esetben helyettesítve lehet, -CF3 vagy -(CHs/pZss képletü csoport, amelyben Zss jelentése aril- vagy heteroarilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór-, bróm-, jódatom, alkil·, alkoxi-, ~CF3l nitro-, -NH-C(O)3ikd, mono- és dialkilaminocsoportok közöl egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy több szubsztítuenssei helyettesített, m értéke egész szám, amely 1-6;
p értéke egész szám, amely 0-8;
g értéke egész szám, amely 0-2;
vagy ezek gyógyászatilag elfogadható ásványi vagy szerves savakkal alkotott savaddíeiós sói, kivéve azokat az (I) általános képletű vegyűleteket, amelyek képletében
í) Rt jelentése benzíícsoport, R2 jelentése -C(O)-X2 képletü csoport, ahol X2 jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport és R3 jelentése heteroaril-alkil-osoport:
•Φ *'«φ* *
φ φ φ *♦:« Φ ·* Φ * -< <
V
X φ
;·« il·} R2 jelentése -C(Y)~NH-Xt képletű csoport, ahol Y jelentése kénatom és R3 jelentése -CÍOiXs képletű csoport, ahol X;> jelentése (CHajp-M-Za-s. képletű csoport, p értéke Ö, U jelentése oxigénatom és Z24 jelentése aikiicsoport, ül) R< jelentése -CHa-Phe (benzílcsoport), R2 jelentése -C(O>-.X2 képletű csoport és X2 jelentése píridmif-, fend-, benzil- vagy fenetilcsoport és R* jelentése metiiesoport.
A fent megadott definíciókban a balogén kifejezés fluoratomot, klőratomot, brőmatomot vagy jódatomot, de előnyösen klőratomot, fluorafomof vagy brőmatomot jelent. Az alkil kifejezés - amennyiben ettől eltérően nem adjuk meg - előnyösen lineáris vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelöl, úgy mint például metii-, etil·, propll·, izopropil-, butil·, izobutil·, szek-butii- és tere-butil·, penfll· vagy amil~, izopentil·, neopentil·, hexil· vagy izohexHosoportot. Az 1-15 szénatomos alkllosoportok közül megemlíthetjük a fent felsoroltakat, illetve ezen kívül a heptil·, oktil·, nonil-, decil·, dodecíi-, tridecil- vagy pentadeoilcsoportokat.
Az aikenllesoport alatt - amennyiben másként nincs megadva - lineáris vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportot értünk, amely legalább egy telítetlen (kettős) kötéssel rendelkezik, mint például vinil·, allíl·, propenil·, buteníl- vagy pentenílcsoport. Az aikindcsoport alatt - amennyiben ez nincs másként megadva - lineáris vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos aikílosoportot értünk, amely legalább egy kettős telitettíenséggel (hármas kötés) rendelkezik, ilyen például az ettnil·, propargíl-, butiról- vagy pentinilcsoport.
A eikloalküesoport legfeljebb 3-7 szénatomot tartalmazó monociklusos szénhidrogén gyűrűt jelöl amely előnyösen ciklopropíl-, ciklobutil·, ciklopentil· vagy ciktohexHgyúrú. A heteroclktoalkil kifejezés telített, 2-7 szénatomos cikloalkítcsoportot jelöl, amelyben legalább egy heteroatom foglal helyet. Ez a csoport tartalmazhat több azonos vagy különböző heteroatomot is. A heteroatomokat előnyösen az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül választjuk kí. A heterocikloaikiJcsöportra példaként megemlíthetjük a pírrolidln-, plrrolidinon-, imidazoildin-, pirazolidín-, ízotiazoildin-, tíazotidln-, izoxazoiíóin-, piperidin-, piperazin- vagy morfoóngyürút.
Az alkoxicsoportok megfelelhetnek a fent ismertetett alkilcsoportnak, így például az tehet metoxi-, etoxi-, propiloxi- vagy izopropiloxíosoport, de lehet lineáris, szekunder vagy tercier-butoxl·, vagy pentiloxiosoport. A rövid szénláncú alkiltiocsoport kifejezés előnyösen olyan csoportot jelöl, melyben az alkílcsoport a fent megadottak szerinti, úgy mint például metílfiocsoport vagy etíítíocsoport. Az alkitszulfonilcsoport kifejezés előnyösen olyan csoportokat jelöl melyben az aikílosoport a fent megadottak szerinti.
Az arii kifejezés aromás csoportot jelöl, amely egy gyűrűből vagy kondenzált gyűrűkből áll ilyen például a fenilcsoport vagy a naftHcsoport. A heteroaril kifejezés egy gyűrűből vagy kondenzált gyűrűkből átlő aromás csoportot jelöl amely legalább egy gyűrű egy
98S24-Rf/KmO •Λ ' vagy több azonos vagy különböző heieroatommal rendelkezik a kénatom, nitrogénatom vagy oxigénatom közül. Heteroariícsoportra példa lehet a tíenil-, íuril·, pírrolíl-, imidazolil·, pírazolii-, izotiazolil·, tiazoíil-, IzoxazoUl·, oxazolil-, triazolil·, pirídíl·, pírazínil·, pinmidil·, kinolil-, izokinolil·, kinoxaliníl·, benzotienil-, benzofuril·, índolil-, b e η ζ ο x a d í a ζ o Ií I - c s ο p őrt.
A monoalkilamlno- és dialkílamino jelentése előnyösen olyan csoport, melyben az alkilcsoport a fent megadottak szerinti, igy példáéi ez lehet mellíamíno-, etilamino-, diroetilammo-, dietilamino- vagy (metil)-(etH)amlno-csoport.
A -» * jel a csoport kapcsolódási pontját jelöli. Amennyiben kapcsolódási pont nincs specifikálva az adott csoporton, ez azt jelenti, hogy az adott csoporton ilyen kapcsolódás számára elérhető valamelyik helyen van az adott kötés.
A találmány tárgyát képező (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek a kővetkezők, amelyek képletében
R-j jelentése vagy -{CH2>fS~Z-i2 képletü csoport, amelyben
Zrs jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport,
Z^ jelentése naftil·, morfolino-, bíszfenii- vagy plrrohdínílcsoport, amely oxicsoporttal helyettesített; vagy fenil·, píperazíníl-, prtridii- vagy índolilcsoport, amely adott esetben bróm-, fluor-, klóratom, alkii-, aikozicsoport, -CFs, -OCF3 közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy több szuöszfífuenssel helyettesített vagy
Zt2 jelentése (3) képletü csoport,
Y jelentése oxigénatom vagy
Rí jelentése (4) képletü csoport.
r2 jelentése ~C(Y)MHX^, -C(O)X2 vagy -SO2X.3 képíetö csoport, amelyben
Χ-s jelentése lineáris vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy -(CHgjpZzs képletű csoport, melyben Z22 jelentése clklohexll-, cikiohexenil·, biszfenil-, morfoiino-, piperidino-, mono- vagy dialkiíamino-, -CCOj-O-alkd-csoport, vagy fenti-, naftil- vagy furiicsoport, amely adott esetben a fluor-, klór-, brőm-, jódatom, alkil-, alkoxi-, al· kilfio-, -CF-3: -ÖCF3, nitro-, ciano-, azldo-, piperidinoszulfonil-, -C(öj-ö-aikil, -C(O)a1kil vagy fenilesoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy főbb szubsztítuenssei helyettesített; vagy
Z22 jelentése (3) képletű csoport,
X2 jelentése alkinílesoport, ~<CH2)w~W-{CH2)q-Z23 vagy -(CH2)P-Z24 képletű csoport, amelyben W jelentése SO2,
Z23 jelentése fenllcsoport;
Z24 jelentése cikiohexenilcsoport, biszfenilcsoport, ciklohexilcsoport amely adott esetben aminoalkilcsoporttal helyettesített, vagy fenil-, naftil·, benzotienil·, tíeníivagy indolilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór-, brőm-, jódatom, alkil·, alkoxi-, -CF3i -OCF3! -SCF3, hidroxil-, -O-C(O)-a.ikii, -HH-C(ö)-alkll, mono- vagy dialkiíamino- vagy aminocsoport közül kiválasztott egy vagy több szubsztítuenssei helyettesített; vagy
Z24 jelentése (13) vagy (14) képletű csoport, vagy X2 jelentése (1S) vagy (21) képletű csoport;
Xs jelentése- a -(ΟΗ2)ρΖ2δ képletű csoport, melyben Ζ2δ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben, alkoxicsoport és -CFS csoport közül kiválasztott egy vagy több azonos vagy különböző csoporttal helyettesített,
R3 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil- vagy furilmetiicsoport, amely egy vagy több nitrocseporttal van helyettesítve, vagy -CfYj-NHXt, -C(O)X2 vagy -SO2X3 képletű csoport, amelyben X1 jelentése -(CK2)PZ22 képletű csoport, amelyben
Z22 jelentése fenilcsoport vagy naftílcsoport. amely adott esetben fluor-, klór-, bróm-, jődaiom, alkil·, alkoxi-, -CF3, nitro-, fenoxícsoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel helyettesített:
X2 jelentése vinílcsoport, amely fenllcsoportfaí szubsztituálí, ahol önmaga a fenilcsoport adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített, vagy ~(CH2)P-U-Z24 képletű csoport, amelyben
Z24 jelentése alkil·, ciklohexií-, tetrahidrofürll·, biszfenil-, amino-, mono- vagy diaikllammocsoport, vagy fenil·, índoííl·, tienil·, piridil·, behzotienil· és furücsoport, amely adott esetben alkoxicsoport, bróm-, klór-, fluoratom, amino-, mono- és diaíkilamino-, nitro-, hidroxil·, pírrolilcsoport közül kiválasztott egy vagy több szubsztitoenssel helyettesített vagy
X2 jelentése (22), (23), (24), (8a), (25) vagy (17 a) képletű cső13
X3 jelentése lineáris vagy elágazó láncú 1-1Ö szénatomos al· kilcsoport, vmllcsoport, amely fenilcsoporttal, helyettesített -CF3 vagy ~(CH2}pZ2s képletü csoport, amelyben
Z2s jelentése fenil·, naftil-, tlenll·, plrazolil· vagy tiazolilcscport, amely fluor-, klór-, bróm··, jódatom, alkll·, alkoxi-, -CF3, nitro-, ~HK~C(O}alkii, mono- és dsalkiiaminocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssei helyettesített.
Az Rí csoport jelentése előnyösebben -(CRzjmZn képletü csoport, ahol m értéke 2 és Zu jelentése biszfenil-csoport vagy inöolilcsopori, amely alkilcsoport és alkoxiesoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssei helyettesített.
Az R2 csoport jelentése előnyösebben -C(Y)NHXt vagy -C(Ö)X2 képletü csoport, amelyben
Y jelentése kénatom;
Xi jelentése adott esetben egy vagy több azidoosoporttal helyettesített fenilcsoport,
X2 jelentése -(CHsjpZsu képletü csoport, amelyben p értéke 1, 2 vagy 3,
Z24 jelentése ciklohexiiesoporl vagy fenil- vagy benzotlenlScsoport amely adott esetben fluor-, klór-, bróm-, jódatom vagy -CF3 csoport közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssei helyettesített.
Az R3 csoport jelentése előnyösebben hidrogénatom vagy metilcsoport.
A találmány szerinti vegyületeket folyadék fázisban vagy szilárd fázisban lehet előállítani.
♦ *s « * φ ί( * Φ φ« « * «φφ φ «φ φ·>
getlenöl egy vagy több alkilcsoporttal és/vagy aiköxícsopörttal helyettesített indolllosoport. /
Különösen előnyösen
R2 jelentése ~C(Y)MHXi és -C(O)X2 képietjZcsoport, amelyben
V jelentése kén atom;
Xí jelentése adott esetben egy' vagy több azldocsoporttal helyettesített fen besöpört, Z
X2 jelentése -(CH2ZZ24 iyéplete csoport, amelyben p értéke 1, 2 vagy 3,
Z24 jelentése pádéit esetben egy vagy több, a fíuoratom, klőratoní brömatom, jődatom vagy -CF3 csoport közöl válpéztott szubsztituenssel helyettesített eiklohexil...vagy fenil-- vagy benzotienílcsoport.
Különösen előnyösen Rs. jelentése hidrogénatom vagy metiicsoport, /'
A találmány szerinti vegyüieteket folyadék fázisban vagy szilárd fázisban lehet elöálUtanl,
Folyékony fázisú szintézis N-szuösziituált píperidonból kiindulva
A1) Reduktív amináláe
A reakciót az 1. reakcióvázlatnak megfelelően hajtjuk végre, ahol a képletekben R jelentése metílcsoport vagy Boc csoport, és R? jelentése a fentiekkel megegyező.
Az általános eljárás a következő: az N-szubsztituált piperidon reduktív aminálását [Abdel-Megid, A.F.; Maryanoff, C.A,; Carson: K.G.; Tetrahedron Lett., 31, 5595-5598 (1990); Abdel-Magid, A.F.; Carson, K.G.; Harris, B.D.; Maryanoff, C.A..; Shah, R. D., J. Org. Chem., 61, 3849-3862 (1998)] vízmentes klórozott oldószerben, mint
S6S24-RVKmO például diklörmetánban végezzük primer amin (1,1-1,5 ekvivalens), egy redukálószer, mint például triacetoxi-bórhidrld (1,1-1,5 ekvivalens) és ecetsav (10 tömeg% az R-szubszthuált píperldonra vonatkoztatva) jelenlétében:. A reekcióelegyet 1-4 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Bizonyos esetekben 0,1 M nátríum-karbonát-oídatot adunk az elegyhez, és 20-90 percen át keverjük. Amennyiben nem, akkor a reakciőeiegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, nátrium-kloríd-oldaftal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A kívánt terméket flasb-kromatográfiával sziíikagélen tisztítjuk.
1, előállítás: terc-foutll«4» t(3,3-difenilpropll)amino j -1 -'Piperídlnkarfooxiiát M=394,56) (31) képlető vegyület
5,8 g (27,5 mmol) 3,3-difenilpropilamint, 8,36 g (30 mmol) ínaceíöxi-bőrhidrideí és 0,5 ml ecetsavaf 5 g (25 mmol) tM-Boc~ -plpendönhoz adunk 100 ml száraz diklór-efánban. A zavaros sárga oldatot környezeti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. 50 ml nátrium-karbonát-oldatot (0,1 M) adunk hozzá ezután, és az elegye! 30 percen át keverjük. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, nátríum-klorid-ofdattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk, így 10 § sárga színű szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot flash-kromatográfíával szilikagélen heptán/etil-acetát (4:1, 3:1, 2.1, majd 1:1} eleggyel eluáljuk, majd ezt követően tiszta etil-acetáttal eluáljuk. A frakciókat vákuumban betöményítlük, és így 5,8 g halványsárga szilárd anyagot kapunk.
Hozam=57%.
NME 'H (CD2OD, 400 MHz) §: 7,27 (m, SH); 7,16 (m, 2H); 4 (dd,
3=6,4 és 14 Hz, 3Hj, 2,73 (m, 2Ή): 2,55 (m, 3H); 2,26 (g, 3=7,6 Hz,
36924-RUKmG κ « «» ί
/ «« X* * * «*♦ χ X * » * . χ ♦ χ »1& <0 +
2Η), 1.78 (d, J~12 Hz, 2Η>, 1,45 (s, 9H); 1,15 (qd, d-4,4 és 12,8 Hz 2H), MS/LC: m/z=395,2 (WB).
A fenti eljárás szerint egy egész sor 4-amino-szubsztituált 1· -plperidint állítunk ele, amelyekben R5 csoport jelentése:
>k
Ν' ~X χ^Χ
O í
ίχ xx
| 5$: | / \ XX x\ A '•V N X | v i | |
| i h / | F ϊ i | ||
| * A ,6 |
'pt Me, Et]
A2) Plperidlnek funkcionaíizálása
A2a) Karbámidok és tiokarbamidok szintézise
A karbamidok és tiokarbamidok szintéziséi az irodalomból ismert módszer szerint végezzük (Kaldor, S.W., Siegei, M.G. Fritz, J.E.; Dréssman, 8.A.; Bán, P.J., Tetráhédrön Lett., 37, 7193-7198 (1996); Kaldor S.W.; Fritz, J.E.; Tang, A; Mc-Kinney, E.R., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 3041-3044 (1998), Hodges, J.C., J. Am. Chem. Soc., 119, 4882-4886 (1997), Flynn, Ö.L.; Crich, AZ.; Devraj, R.V.: Hoekerman, S.L.; Perlow, AA; South, M.S.; Woodard, S.; A. Am. Chem. Soc., 119, 4874-4381 (1997)], amelyet afe~a4ébfeé~^. reakcióvázlat szemléltet. A reakcióvázlatban R jelentése metilcsoport vagy Boo csoport, és X3 és ¥ jelentése a fent megadottakkal azonos. Meg kell jegyeznünk, hogy abban az esetben, amikor R jelentése Boo, a kapott termék a találmány szerinti (!) általános képletnek megfelelő végtermék, de ezt egy szintézisben Intermedierként Is lehet használni.
Ö6924-Ri/KmO
- 1/9
Az általános eljárás a következő: az izoolanátot vagy az izctiooianátoi (1,1-1,5 ekvivalens) a 4~aminoszubsztituáit-1-piperldinbez adjuk aprotikus oldószerben, mint például diklórmetánban, tetrahidrofuránban vagy dimetikformamidban, és az elegyet ezután 45 perc és 18 óra közötti Időtartamig környezeti hőmérsékleten keverjük. Aminometii műgyantát (Novahiochem, 1,33 mm-oi/g, 0,.2-1 ekvivalens) adunk az elegyhez, és 45 perctől 18 óráig keverjük. Bizonyos esetekben bázikus ioncserélő műgyantát, mint például IR.A-88 márkajelű anyagot [Gayo, L.M.: Suto, M.j.; Tetrahedron Lett., 38, 513-518 (1887)] lehet hozzáadni. A műgyantát leszűrjük és a szőrletet koncentráljuk. Szilíkagélen vagy bázlkus alumlníum-oxíd patronokon (500 mg, Interchím) végzett további tisztítás adott esetben végrehajtható.
A2a, példa: terc-butll~4~(<3f3-dlfendpropll)-{ {3-(ínfluormetil)a ni 11 no] karbon i IJamlno )~1 -piperidl nkarboxhát <C33H38F3N3öSf M«581,63) (32) képietö vegyület
246 mg (1,32 mmol) 3~(trífluöfmeií1)fenii~izocíanálöt adunk 470 mg (1,2 mmol) terc-butíl-4-1{3,3-difenÍlpropil)amlno j -l-piperidlnkarboxíláf és 5 ml diklörmetán oldatához. Az oldatot 45 percen át keverjük, és hozzáadjuk az amínömeiil műgyantát (180 mg, 0,36 mmol), és a reakciőközeget 45 percre egy keverőbe helyezzük. A műgyantát leszűrjük és áiklórmeiánnal mossuk. A szőrletet vákuumban betörnényítjük, és így egy fehér habot kapunk.
Hozam: 87%.
(s. 1H); 7,57 (d, 1 H>; 7,43 <t
δ 6 92 4-Rí/Km 0 s * »» fc'fc'fc
X X « fc
X* *♦ fc fc
JÍ ♦*·* » » ί» *#
2H), 1, 46 (s, 9H, t-butil-csoport)!: 1,39 (dd, 3-2,4 és 10,8 Hz, 2H), 1,29 (s, IH). MS/LC: m/z=582 (WH).
A fenti A1 pontban bemutatott Rj csoportok meUett a fenti eljárás szerint karbamid szintézis során {Y~Oj kialakítható X-s csoportok a következők tehetnek:
/[H, 8sr, F, Ct, ÖMe, SMe, ÖEt, CFS, Me, Et, nPr, IPr, t8v, Pb, NO2, CNj (ÖMe, COMe, CF:5:< 8r, F, Cl, Me, Ei, NO?, ÖN, SMe] i
(SMe, CÖXt. öCF3, OnBo, Br, F. Cl, OMe, CF3, Me, NO2> OEt, Et. IPr, n.8u, CN}
| am. | 1 | |
| U | ||
| X..-· | -Ά | |
| -A, | í | |
| kJ | _.,hk | La1 |
vO
S8924-Ri/KmO ♦ φ φ φ.
*♦ ♦♦ ♦ * * * *
Μ φ »*« ΦΦΦ *♦* ♦·«·» ♦ « φ Φ * » X ♦ Φ Φ φ ΑΧ Φ Φ. *Φ ΦΦ |F, Cl, .Me, Β, ÍPfk /{Ε Cl, Me, Β, sPr, tBví ύ; νΎ
4F, Cl OMe, Me, ΝΟ?, CFJ }F, Ci, OMe, Me, nSu, NŐJ 'hNCr, CL F, Mej
Τ [r, Ci, Msj .4Ci, OMe. F, Me}
OMe, F, Me, ŐOJ“•k'-k S' ' ' <γ |Ci. OMe, Mef
X.
jCi,
96924 -Ri/KmO
X Λ
(Me, OMe, F]
F
A fenti Al pontban bemutatott R^ csoportok mellett a tiokarbamid fent leírt eljárás szerinti szintéziskor (Y-S) kialakítható Xs csoportok az alábbiak lehetnek:
96S24-R!/KmO « *
IH, Cl, Br, F, f OMe, SMe, OEt, CF3, OCFS, NQS, CÍM, Me, Et ÍPr, Ph'j « XX ΦΦ *:♦ « + Φ X Φ * X *♦· »♦* ♦** *** ♦ ΜΦ ♦ ♦ ♦ « * *
A Φ« * X Φ Φ » «
I, Br, F, I, OMe, SMe, CFS, ÖCFS, NO2, CM Me, Et, iPf OCH2PhJ
Br, F, t QMe, OEt, CF3, OCF3, NQ,, CN, Me, Ef IPr, nSu, tBu, NMez, NELj
9S924-RI/KrnO (Cl, OM©, M©,. CF3, NO.J'-x zO\
Á í
[CL Br, F, OMe, Me] [CL CF,, g, OMe/x ^· [CL p, [Cl, CF3, Me, OMe] [R, CL Br, F, Me]
·*·
NCL F, Me] [CL Br, F, CFS, OMe, Me, NŐJ
Br, F, OMe, Me]
31, Br, F, Me, OMe, CF3, OCF3, NŐJ [CL Br, F, Me, OMe, NO,, IFr, CFJ
X Λ
-X*’
96924-RI/Kmö
''Ν' o o
1«. NO,) otr
Ck
Q .X
V:
f
ÍH, F|
| p, Me) v' Η X | (Me, OMe) 1 J |
| x''^'''Υε. Et, sP?'] | [Me, 0!.. OMe) V |
| (O, Me, OMö] |
<pMe
Yk f>' {H, CÍF
MeCk
MeOX
Qí cr γ' (H, Cíi
OMe sY'V'·
98824-FÖ/KmG
Φ **Φ ♦ »* ««» φ» **♦ * X X φ * φ * Φ φ ΦΦ Μχ Φ .χ-ί )λ
Ρ = <Μ5 q
Χ^,.χ''’ q - G-3
-ö
X.V *
ί χ-Υ
Χχ- X.
ι ί
X.
ΐ χ~Κ
ΧζΎΎ
Γ
Υ.Χ ο
X. χ·* ,Χ X.
χ.
Χχχ· χ[Κ, Cl. ΟΜδ, F.. MsJ
MeO
MeCT '(CL F. OMe,;
íj XS:
(CL Ok.
(F, Cl, ÖMe, Me?
| Λγ^ x'-‘ | •ύ | ΥνΛ γι | íY |
| < γ> xxí>x | 1 * | W | i; x! ί (Η, CL ΜβΓ |
Cl
96S24-RI/KmQ >*φ φ φ φ φ
| it ,4, < * | AA. |
| A | |
| ,s_.. Η Π | Vv |
| 11 | f Π |
| ν' | 1 I |
| hA |
< *ÍV ' λΜ®σ
| ..--A | Φ | * |
| Ϊ | ||
| J 'V | zV OiVe j-j /γ | /' fi χγ |
| ÍH. FI | XAAMe Ö&fe | ti A |
| J | .V’ *^· | |
| ν' | ||
| t: : V. | MeOx | /4 ϊί Ί |
| ÍW | 4 χΑ ÖMe |
QMe
A2b) Ámidok szintézise karbonsavakból
A karbonsavakból kiinduló amid szintézist a 3. számú reakcióvázlat mutatja be, ahol a képletekben R jelentése metílcsoport vagy Bee csoport és X2 jelentése a fentiekben megadott. Meg kell jegyeznünk, hogy abban az esetben, amikor R jelentése Boo csoport, az így kapott termék a találmány szerinti (í) általános képletö vegyületnek megfelelő végtermék, de ezt intermedierként is lehet alkalmazni.
Az általános eljárás a következő: 1.1-2,5 ekvivalens karbonsavat vízmentes aprotikus oldószerben, mint például diklórmetánban, dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban aktiválunk 1-etil-3-(3~
96924-RI/KmG η γ
dímetHamIno-propíl)-karbodümíddel, amely gyantához van kötve (ΡΕΠΟ, Novabiochem, 2,33 mmol/g, 1,3-3 ekvivalens) [Desai, M. C., Stephens Sframiello, L M, Tetrahedron Lett., 34, 7685-7688 (1993)].
Ezt az elegyet 5-30 percen át környezeti hőmérsékleten keverjük. 4Amino-szubsztituált 1-piperidint vízmentes aprotikus oldószerben, mint például diklőrmetánban, dimetlt-formamldban vagy tetrahidfoíuránban feloldunk, majd hozzáadjuk és a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 1-16 órán át keverjük. Bizonyos esetekben bázikus Ioncserélő gyantát (IRA-88, SAX) adunk az elegyhez, és ismét környezeti hőmérsékleten 1-18 órán át keverjük. A gyantákat üvegszürőn leszűrjük vagy bázikus ioncserélő patronon (IRA-68, SAX) vagy alumínlum-oxid patronon (500 mg, Interchim) szűrjük.
A2b. példa terc-Butlt“4“{<3s4-dimeíoxifenefll>[2.-(1H-lndol-3-h)acetHJ~ amlno}-1”piperidinkarboxllát (CssH^NgOs, M ~ 551,74) <33 képletü vegyület)
512 mg (1,12 mmol, 1,4 ekvivalens) P-EDC gyantát diklőrmetánban előduzzasztunk. Ehhez 2~(1 H-rndol-3-íl)ecetsavat (153 mg, 0,875 mmol, 1,1 ekvivalens) adunk, és az. elegyet 10 percen át keverjük. Hozzáadunk 292 mg (0,8 mmol) terc-buíii~4~[(3,3difenhpropíi)aminoj-1 -píperidínkarboxilát íefrahidrofurános oldatát, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. Két spatula bázikus ioncserélő gyantát (IR.A-88) adunk hozzá, majd a reakcióelegyet újra egy éjszakán át keverjük, A gyantát leszűrjük és a szűrletet vákuumban koncentráljuk, így 250 mg halványsárga hab formájában kapjuk a terméket.
Hozam: 86 %.
95924-Hi/KmO .Λ » φ « β> ** «·· « φ φ * φ ♦ χχ χΦΦ ♦ »* ♦>* * * Φ Φ Φ X ♦ φφ Λ» *Φ «4
NMR Ή (CDsOD, 400 MHz) δ; 7,63 (d, J ~ 8 Hz, IH), 7,44 (d, d = 8 Hz, 1H), 7,36 <d, J = 8 Hz, IH), 7,28 (d, d ~ 8 Hzs 1H)f 7,2 (m, 6H), 7,13 (m, 3H), 7,1 (m, 2H), 8,68 (s, 1H), 4-3,75 (m, 4H), 3,65 (s, IH), 3,2 (m, IH), 3 (m, IH), 2,75 (m, IH), 2,28 (m, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,44 (s, 8H), 1,13 (m, 2H). MS/LC: m/z = 552,4 (M+H).
Ezzel az eljárással egy egész sorozat amidet állítunk elő, ámenekben X2 jelentése az alábbi lehet.
4H Cl, Br, F, I, OMe, OEt, NO ?, CF3, OH, Me, 00F3, SCF3, OCHFJ
ÍCI Br, F J, OMe, OEt, NO 2> °bi, CF?3> OCF3, SCF3> OCHF2)
OMe, OEt, OrsBu, NQ, CF3, Me, OH, NMe2, Ph, IPr, ÖCP3, SCF3]
98924-Rí/KmO «« XX
XXX χ«« ,, I.
’ .-0-^ χϊ· χ
MeO' y W OMe
K^CÍ< F> N02> CFí'
A>.
'-. CF:i, OMe, M<
'IF, CF,. OMe, Me) [Ci, F, NO,. GF3, OMe]
P, FK^^Ci, F, CF33 lL
-S·-·' '-Síi {CL F, OMe, OEt OAc, KO2, OH, Sr, Ms, GFJ (CL OH, OMe, O£t, F, OAc, CF,, OSnJ
96924-Ri/KmO «» «♦ (OMe, F, Br, or'gj\,.,·-·'·'·
U'GIrie. F, t=e, Br, CA CFS]
| •X | z i | ||
| k | í 1 | A ^{F. OMeJ ιίΎ' | |
| A | A ί \_.~O | y ζ'Λ v'x<í^- QMe, | CFJ |
(NO,. OMs, F: t8«r γ· :S
•fNO„, Okte, i, Br, F, «3υ, CP^j Ι. Ci]
96924-Rt/KmO
F, OMe, C φ ♦ *« « A « «.* φ Λ « « Φ :♦ X ** Φ«
Κ ,Αχ .-[Me, F, OMe, CÍJ '•·γ;::'' '(OMe, FI [OMe, F, CFJ [Me, F, OMe. CFJ
ÍOMe. Ff t
-[Bf, F, NO,
ÍOMe, OH, F}
«-
[SMe, OCKF2, SO2Mó
9SS24~Ri/KmO »9 ♦ ♦ ♦* ♦*
it
ο
MeO
Λ
F ♦ 9 ’»» φφ« »χ« **Φ.χ φ * » * * * χ ♦ χ χ φφ »» ΦΦ
MeCL „-ÖW
ÓMe
ÓCF3
χ ί
·χ \ .->
γ
ÖMe
96924- Rí/KTO Ο * ** ♦« · ♦ Κ » * * * ♦ » *♦* ♦»* *♦*
*
96924-Rf/KmO
A védőcsoport (PG) jelentése hidrogénatom vagy terc-butoxi-karbonU-csoporí.
AS) 4-Aminodiszubsztituátt piperéinek előállítása A találmány szerinti 4-ammodiszufesztituáH piperídinek előállítását a korábbiakban ismertetett N-Boc vegyületek savas kezelésével lehet elvégezni a 4. reakcióvázlatban ismertetett reakció szerint.
Általános eljárás; két módszert használtunk a korábbiakban leírt karbamidok, tiokarbamidok és amidok savas közegben végzett védő9S924-7SS7S~é/KroO φ· * *'*· φφ φφ * «
ΦΦΦ ίί* **Λ *»«
Φ « Φ · X Φ X ** ♦♦ »« ♦<
csoport lehasítására. Az első módszer szerint a vegyüietet dlklórmetánban feloldjuk és ehhez 5-20- ekvivalens trlfluoreoetsavat adunk, míg a második módszer szerint híg sósavnak oldószerekben, úgy mint például efit-aoetátban, dioxánban vagy dletil-éterben (5-20 ekvivalens) elkészített oldatát használjuk. A reakcióelegyet 1-4 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Bizonyos esetekben diklórmetánt adunk hozzá és a szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuum alatt betöményítjük a szabad bázis elkülönítésének érdekében.
A3 példa h-(3,3-difeniípropH)-N-(4-plpendIníl)-N’- í3-(írifíuormetii}femijkarbamíd (C2SH3öF3N3Os ^«431,5?) (34 képletű vegyület) 1,8 ml (21 mmol, 20 ekvivalens) íriíiuorecetsavat adunk BÖQ mg (1,04 mmol) terc-butli~4-((3,3-difenilpropil)-{ (3-(trifluormetíi)anílinojkarbonil)amino)~1-piperídlnkarboxííát díklőrmetános oldatához. A reakolőelegyet 90 percen át keverjük, majd betöményítjük. A szerves fázishoz diklórmetánt adunk, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük, így izolálva a fehér színű habot.
Hozam; 98%.
WMR 'Η (CO3OD, 400 MHz) ó: 7,7 (s, IH); 7,55 (d, 1H); 7,44 (t, 1H): 7,28 (m, SH); 7,18 (m, 2H); 4,05 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 3,11 (d, 4==10,8 Hz, 2H), 2,7 <td, J-2,4 és 12,4 Hz, 2H), 2,38 (q, 0=8 Hz, 2H), 1,78 (d, 0 = 10 Hz, 2H), 1,63 (qd, 0=4 és 12,4 Hz, 2H). MS/LC: m/z=4S2,2 <M*H).
§S824-?8S78-RÍ/KmÖ
4>·*' > φ * « ΐ
- 3'γ — ·\. ♦*
Az eljárás szerint 4-aminöpiperidínek egész sorozatát állítottuk elő. A kialakított Rí, Xí és X2 csoportokat mér az A1 és A2 pontok alatt bemutattuk.
B| 4«aminopipendín~származékok szilárd fázisú szintézise
A 4-amínoplperfdin-származékokat szilárd fázisban Wang műgyantából kiindulva állítottuk elő.
B1) A műgyanta előállítása
81a) p~nitFofenil~karbonát Waog gyanta előállítása
A reakciót az 5. reakcióvázlat szerint végezzük, a gyantát Wang műgyantából (8aohem vagy Novabíocbem) állítjuk elő, melynek töltete nagyobb mint 0,89 mmol/g, az irodalombéi ismert eljárások szerint [Bunin, B.A., The Ccmbínatoríal Index, Academic Press, 82-63. oldal (1998) Dressman, B.A.; Spangle, L.A.; Kaldor, S.W., Tetrahedron Lett., 37, 937-940 (1996): Hauske, J.R,; Dorff, P., Tetrahedron Lett., 36, 1589-1592 (1995): Geo, 3.; Cuny, G.D.; Hauske, 3.R. Moíeeular Diversity, 3, 173-179 (1998)] , Ezt kővetően a Wang gyantához H-metíl-morfolinf vagy píridint és 4-nltrofenil-klórformiátot adunk sorban, amit előtte diklórmetánban vagy tetrahidrofuránban környezeti hőmérsékleten előduzzssztoftunk. Az elegyet egy éjszakán át keverjük. A gyantát tetrahídrofuránnaí mossuk, majd dietil-éterreí és diklórmetánnal mossuk, majd vákuumban 50cC-on egy éjszakán át szárítjuk.
B1b) Píperidoo-karfeamát gyanta előállítása
Az előállítást a 8. reakcióvázlatnak megfelelően végezzük.
Trietíi-amint (1 ekvivalens) és molekulaszitát adunk a hidratált pipendon-hídrokioríd dimetii-formamlddal felhígított oldatához. Az elegyet addig melegítjük, míg a keton teljesen feloldódik. Az oldatot
9S924-7887S-FÜ/KmO
- 3<
X ΦΦΦ «Φ ,. * ** * . -· * «» «
ΦΦ« *«» «94 » > Φ Φ * Φ ν> ♦·* »» Φ* dimetíl-formamidban előduzzaszfott ρ-nitrofenil-karbonát Wang gyantához (0,05 ekvivalens) adjuk. 24~töl 72 óráig tartó, környezeti hőmérsékleten végzett keverés után a gyantát leszűrjük, majd több alkalommal dimetií-formamiddai, tetrabldrofuránnaL. dietil-éterrel és diklórmetánnal mossuk.
2, előállítás
2,5 g p-nitrofenil-karbonát Wang gyantát (töltet; 0,88 mmol/g, 2,2 mmol) 100 ml dimetíl-formamidban eíoduzzasztunk, Ezzel egyidőben 6,7 g (44 mmol, 20 ekvivalens) hidratált plperidon-hidrokloridot, 4,45 g (44 mól, 20 ekvivalens) fríetíl-amínt és három spatula molekulaszítát 100 ml dimefíí-formamidban teljes feloldódásig hevítünk. A sárgás oldatot melegen a gyantára öntjük, és keverés közben 40 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. A gyantát leszűrjük, majd dímefií-formamiddak fetrahidrofuránnal, dietil-éterrel és diklórmetánnal (egyenként három alkalommal) mossuk, majd vákuum alatt szárítjuk. 2,4 g halványsárga gyantát izolálunk, melynek töltete 8,88 mmol/g a nitrogén elemanalízise alapján számítva.
B2) Reduktív aminálás szilárd hordozón
A reakciót a 7. reakcióvázlatnak megfelelően végezzük.
Az általános eljárás a következő. A primer amint (5-10 ekvivalens) hozzáadjuk a trimeth-ortoformiát (TMOF) oldószerben előduzzasziott keton gyantához, az elegyet ezután ultrahangos fürdőn kezeljük. Ezután borán piridin komplexet (8M, 5-10 ekvivalens) adunk hozzá, és az elegyet 12-72 órán át keverjük. A gyantát leszűrjük, oldószerekkel, mint például dikíórmeíánnal, dímetil-formamiddal és tetrahidrofuránnal mossuk, majd vákuum alatt szárítjuk [Pallér, A.; Rosser, R.M., J. Chem. Soc. Perkín Trans, I, 717-720 (1084); Bomann, M.B., Guch, I.C., DiMare, M,, J, Org. Chem.. 60, 5995-5906
S6924-7887S-RI/KmO
Φ V •·\ Ό· ί ♦ «
,.· J *i * * ♦ * Φ * ΦΦ ♦·» X
- 39 (1995); Khan, Ν.Μ., Arumugam, V.; Balasubramanian, Se Tetrahedron Leit., 37, 4819-4822 {1998}}.
3; előállítás
300 g (töltet: 0,88 mmol/g, 0,27 mmoí) keton gyantát TMOF-ben előduzzaszfunk. Ezután 540 mg (420 u.í, 2,7 mmol, lö ekvivalens) 4-brőm-fenetilamint, majd borán piridin komplexet (8 Mf 338 μΐ, 2,7 mmoí, 10 ekvivalens) adunk hozzá. Az ©legyet 58 órán át keverjük környezeti hőmérsékleten. A gyantát leszűrjük, diklórmetánnal, dímetil-formamiddal, tetráhidrofuránnal és diktőrmetánnaí sorban eldörzsöljük, majd vákuum alatt szárítjuk. 340 g halványsárga gyantát kapunk, melynek töltete 0,81 mmoí/g a nitrogén elemanahzise alapján számítva.
B3) Funkcionaiizálás
B3a) Funkclonalszálás izocíanátokkal vagy ízotiocianátokka!
Á reakciót a 8, reakciövázlat szerint végezzük. Az általános eljárás szerint a szekunder amin gyantát egy oldószerben, mint például diklórmetánban vagy dímetil-formamidban előduzzasztjuk, még mielőtt izocianátot vagy izotiocianátot (3-10 ekvivalens) adnánk hozzá. Az elegyet 1-24 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. A gyantát azután leszűrjük, oldószerekkel, mint például diklórmetánnal dimetii -formamiddal és tetráhidrofuránnal mossuk és vákuum alatt szárítjuk. A gyanta lehasítását ekvimoláris mennyiségű diklőrmetán és frifluorecetsav elegyében végezzük, a keverést 30 perctől 4 órán át folytatjuk, A gyantát diklórmetánban felvesszük, majd s szűrletet vákuumban föményífjük. Bizonyos esetekben a szürletet újra feloldjuk diklórmetánban, majd nátrium-karbonát telített oldatával sőmentesítjűk. A szerves fázist vákuum alatt bepároijuk a szabad bázis előáll í t á s á n a k é r d e ké be n.
96S24-?8878-Ri'/kmO * ♦♦ *» ♦» * « * *« χφφ » χχΦ * * Φ » Φ Φ ♦ W »
B3a) példa ^-(4-bfárnfenetll)”M“(4-pípend1nH>-H,-{4-<trsfluormefO)feoil]karbamid (C21H23BfFsNsO, 84=470,3) (36 képletü vegyület) mg (50 p.mol) gyantát (lásd; 3. előállítás) vízmentes diklórmetánban előduzzasztunk. Ezután 28 mg (150 pmoí, 3 ekvivalens) 4-trifluorfenil~ízocíanátot adunk hozzá, és az egészet egy éjszakán át keverjük. A gyantát leszűrjük, tetrahidrofuránnal, dimetil-formamlddal, tetrahidrofuránnal, majd dlklőrmetánnal eldörzsöljük, mielőtt vákuum alatt szárítanánk. A keverést 1,5 órán át. 800 pl ekvimoiárís díklőrmetán-trifluorecetsav elegyben végezzük A gyantát leszűrjük és dlklőrmetánnal eldörzsöljük, a szürletet koncentráljuk, újra diklórmetánnal felhígítjuk és telített náiríum-hídrcgén-karöonát-oldattal mossuk. így 8 mg barna színű olajat kapunk.
Hozam.· 25%.
NMR 5H (CDsOD, 400 MHz) §: 7,53 (m, 4H): 7,44 (d, 3=8,8 Hz, 2H), 7,21 (d, 3=8,4 Hz, 2H), 4,1 (m, IH); 3,53 (t, 3=7,2 Hz, 2H), 3,12 (d, 3=12,8 Hz, 2H), 2,88 (t, 3=8 Hz, 2Ή), 2,7 (m, 2H); 1,73 (m, 4H). MS/LC; m/z=472,2 fM-rH).
Eszerint az eljárás szerint egy egész sorozat karbamidot (Y=O) és tíokarbamidot (Y~S) állítunk elő. A kapott R-j csoportok az alábbiak lehetnek;
96§24-7SS7B-RI/KmO
X X « « « » ♦ * * *
η 0-15
-sZ’’
X'
.,,4 χ[Η. F, 8r, Cl, OMe, 'χΧ-··' * , QR, ΟΡ.Λ, OCF,, Ph, ·>··
ÁP, Cí, OMe, Me, CP3, OCF3, Ph]
X'-x '' X, [F, Cí, OMe, SMe, Me,
CF3, OCF3, Ph, QPhj
ICL F, í CFJ[Cí, F, CP3, OMe, Me]
9S924-7S8?B-RÍ/KmO [F, Ci, Me, OífeK
..4F. OPh.
O.Me
V ÖMe ÖMe
-A mF, Cí, Me, CF3, ÖMe. Me] 'Ύ
-{Me, Ci, F, ÖMe] (F, CL Sr ÖMe, Me] j:
]F, Ci, cm, ÖMe, Me}-'''x^'
Me, F, ÖMe] ,<Á
A
Ci, CFS, Me, Wf F, Cl, Me, ÖMe]
96924«7887S~Ri/KmÖ
- 43 F''X.
Αν \ / ζ\.
xr
Ak
Χχ <-Χ X
Ν <Kv?, cf:5, oa, f, α, '^OMe, OEt, Br, Me, Cf OMe. Me, Cl?
MeO
OMe
I
ΊΗ,τχ OMe. OEt, Me,
ÍCI, ,-k ..OMe
X/ ./ \--.V
OMe
ΊονΜδΐ
Ax xÍOMe. Me, CB [OMe, Me, Cl] e, Br, Me, SO.NH,, OEt, Eí, OPh, F, Pb, Br, Cl]
9S924~78S7B~Ri/KmO « Φ » « Φ φ * φ « » » « «
36324-78878-RBKmO
A létrehozott Xi csoportokat korábban az A pont alatt már ismertettük.
b) Funkciooatízálás szuffoml-fcföridofckal
A reakciót a 9. reakciővázlat szerint hajtjuk végre.
Az általános eljárás szerint a ‘'szekunder amin gyantát oldószerekben, mint például dlklőrmetánban, álmetH-formamídban vagy tetrahídrofuránban eiőduzzasztjuk. Ez után szulfonií-kíondot (5-10 ekvivalens) és trieiíl-amint (6-12 ekvivalens) adunk az elegyhez, és 12-24 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. A gyantát leszűrjük, oldószerekkel, mint például diklórmetánnal, dimetif-formamiddal és tetrahidrofuránnal mossuk, és vákuum alatt szárítjuk. A gyantát 1-4 órán át ekvimolárís dikiórmetán - trifluoreoetsav elegyben keverjük. A gyantát dikiörmetánnal eídörzsöljük, majd a szürletet vákuum alatt betöményítjük. Bizonyos esetekben a szűrletet díklórmeíánban újra feloldjuk, majd telített nátrium-karbonát-oldatfcal sómentesítjük, A szerves fázist vákuum alatt bepároljuk, igy előállítjuk a szabad bázist.
B3b. példa
N-(4-brómfenetil)“4~metoxi«N-(4»pípendiníl)fenHezulfonamid (CzeHssBmaOsS, tt«4S3s4) <37 képletű vegyület) g6924-?887B-Rf/KrnÖ mg (50 pmolj gyantát (lásd 3. előálíítás) vízmentes dikíórmetánban eloduzzasztunk, Ezután 42 ul (300 jimol, 6 ekvivalens) trietil-amint, majd 51,5 mg (250 prnot, 5 ekvivalens) 4-metoxi-benzolszulfonílklondöt adunk hozzá, és az egészet egy éjszakán át keverjük. A gyantát leszűrjük, tetrahidrofuránnal, dimetil· -formamiddai, tetrahidrofuránnal, majd diklórmetánnai eldörzsöljük, mielőtt vákuumban megszárítanánk. A reakciót egy második alkalommal megismételjük annak érdekében, hogy a szubsztitúció teljes legyen. 800 μί ekvímoláris diklórmetán - trifluorecetsav elegyet adunk hozzá, és 1,5 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. A gyantát leszűrjük és diklórmetánnai felvesszük. A szürletet koncentráljuk, diklórmetánnai újra felhígítjuk és telített nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal mossuk. Ezek után barna színű olajat tudunk elválasztani. Hozam.· 14 g (63%).
NMR rH (CDsOD, 400 MHz) δ: 7,8 (dd, d=2,8 és 10 Hz, 2H), 7,44 (dd, 4=1,2 és 6,8 Hz, 2H), 7,17 (d, 4=8,4 Hz, 2H), 7,07 (dd, 4=3,2 és 10 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H, OCH3), 3,72 (m, 1H); 3,3 (m, 2Hi; 3,04 (d, 4 = 12,8 Hz, 2H), 2,92 (t, 4=8,4 Hz, 2H), 2,6 (t, 3=12,4 Hz, 2H), 1,47 (széles d, 4=10 Hz, 2H). MS/LC: m/z=455 (NHH).
Az eljárás szerint egy egész sorozat szulfonamidot állítottunk elő. A létrehozott Rí csoportokat az A és B3a pontok alatt már bemutattuk. Az X'j csoportok az alábbiak lehetnek;
Sé924-7887B-R1/KmÖ ty
V *« *» φ* φ φί ♦ φ φ
X Φ **φ- »ΦΦ Φ*Α
Φ*X Φ « Φ « φ •X φφ ♦ X φ φ ♦:Φ φ* ί
..--ύ^·-··'^. ΝΟ2, F, Ci, cr3, Br, OCFS, CN;
''xű (Me. Et nPr. iPr. rt{3u. OMe, Qr:8u, OCFa, CFa, 8r, F, Gf, NHAe, tBu, ΟΝΓ'”
| * | |
| Φ | |
| ,·.··%, * | |
| d ί | L 'A |
jMe, OMe. CF,, NO,, Br, F. Cl CN}
-ο, '•cr·' Χ·Ά gyΟ Ό
UNO,, F. Ci, Me, Et, ÖMet γ' ΝΝΟ2, Fv Cf, OMe] (Cl F, Me, OMe, NHAc} (NOj. CFa, F, Cl Sr, Me}
UOMe, Me, Cii ,X.
(Br, OMe, NO,. CF,, F. O, Mef
S8S24~?8878-RÍ/KmO
M.U « « ♦ φ φ * φ ♦ »« (!»» *** »«»« * * φφ Φ« [F, Me, C!R ,-γχ /F,. Cl Me] í - χ^ χγ [Cl, Me, F]x '-[Cl, Me, F]
Q2H
ÍH..
Vl [Η, Ci, Me]
| szCz·'^ '’xX 1 -gz \ [H, Me] | \ ZÍ^x r c •χ-χ A ’-χ T ' ÓMe |
| i | |
| {Av | ..-¾ J z Ύ 5 5 ί |
| Ü .J >·. .ζχχχχ ^x-CC-' |
OMe zí^N U. X~ os .z
CF
X Χίχ·
Cl [Cl, Me]
X!
[H, Cl, ΝΟ,Κ /H, \—/
X (H, ci, srr -sBr]
\.
X„-Y\
V)-Q n
a
A.
X //
Qx%
N:
N~
Ύ- \\
V[H. MeT\f ~s 'x '.z'·' ‘'x VX 4 h Cl : rf’ /A
Γ F
96S24-?8878-RVKmO
Κ X* Φ» 4* * Φ Φ Φ « Φ * St Φφφ Φ»» ΦΦΦ ΦΦΧ
ΦΦΧΦ φ φ Φ φ Φ «
Φ 99 φφ Χ« ΦΦ
B3c) Funkcíonalizálás savkloridokkal A reakciót a 10. reakeiővázlatnak megfelelően hajtjuk végre. Általános eljárás: a szekunder amin” gyantát oldószerekben, mint például diktórmetánban, dimetii-formamidban vagy tetrahídrofuránban előduzzasztjuk. Ezután a savkloridot (5-10 ekvivalens) és a trietil-amint (6-12 ekvivalens) adjuk az etegyhez, és 12-24 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. A gyantát leszűrjük, oldószerekkel, úgy mint például diklórmetánnal, dimetil-formamiddai és tetrahidrofuránnal mossuk, majd vákuum alatt szárítjuk. A gyantát 1-4 órán át ekvimoiáris dtktőrmetán/frifluorecetsav elegy jelenlétében keverjük. A gyantát ezután dlklörmetánnal eldörzsöljük, a szörletet vákuumban betőményitjük. Bizonyos esetekben a szörletet újra dlklórmetánban feloldjuk, majd telített nátrlum-karbonát-oldat segítségével sómeníesííjük. A szerves fázist vákuum alatt bepároljuk a szabad bázis előállításának érdekében.
c, példa
N-(4-brómfenetil)~N-(4-piperidfnl0“2-tÍofénkarboxamid <Cí8H2iBrN2ÖS, 1S«393,3) {38 képletű vegyüiet) mg (50 gmol) gyantát (lásd 3, előállítás) vízmentes tetrahídrofuránban eloduzzasztunk. Ezután 42 pl (300 pmol, 6 ekvivalens) trietil-amint, majd 37 mg (250 pmol, 5 ekvivalens) 2-tiofén-karbonil· -kloridot adunk hozzá, és az egészet egy éjszakán áf keverjük. A gyantát szűrjük, tetrahidrofuránnal, dimetii-formamiddai, tetrahidrofuránnal, majd dlklörmetánnal felvesszük, mielőtt vákuum alatt megszáritanánk. 300 pl ekvimoiáris diklőrmetán/trlfluorecetsav ©legyet adunk hozzá, és 1,5 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük.
A gyantát leszűrjük és dlklörmetánnal felvesszük. A szürleíei kon9SS24-T887S-Ri/KmO » ** 0« t ,···<? * ♦ * * ·Φ S
Vi<4 * 0 ♦«· »*♦ ·*$ χχ* _ ..· *«»* * * » * * « * ·«· *υΟ - * ** ** ** oentráíjuk, diklórmetánnal újra felhígítjuk és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, így barna színű olajat kapunk.
Hozam: 10 mg (50 %),
NMR 1H (CD30D, 400 MHz) Ő: 7,64 (dd, J-0,8 és 4,8 Hz, 1H), 7,44 (d, 4=8,4 Hz, 2H); 7,38 (d, 4=3,6 Hz, IH); 7,14 (ra, 3H); 4,11 (m, IH); 3,61 (t, 4=8 Hz, 2H), 3,09 (d, 4=12 Hz, 2H, 2,92 (m, 2H): 2,54 (ra, 2H); 1,82 (ra, 2H): 1,7 (m, 2Hj. MS/LC: m/z=393,1 (M+H),
Egy egész sorozat amidét áll holtunk elő eszerint az eljárás szerint, A létrehozott R-. csoportok megegyeznek az A és B3 pontokban bemutatottakkal. Az X2 csoportok sz alábbiak lehetnek:
i F> Cl> Sr> L CN, OCF;S, HO2, Mé, CF2, OMe] '(F, Cl, Br, CF3, Me, CN, NO.., OFvte, OEt] [F, Ci, Br, I, NMe2, CQ,Me, OCFa, OnAm, NO2, CN, iSu, Me, Et, nPr, rsöu, (OMe, OEt, Ph, CF3, OnBu, SCFs]
96924-7887S-m/KmO « 9 9 9 χ « ♦ 9 ««« ♦*» »««« « « « X » · 9 ·* *9 vs> Χ·<
,[F. Cl, Ms, CFJ '·'·' OP Cl, ep ,S' X fe, CF.(. F, Cí, [F Cí, CF,. Ms, .,z>.x /If, Ci, CFa, Me, OMe ff [OCF„ Me, F, CL CF,, NO,, OMe]
OCEj, Ci, Me, F, NO,, OMe] , OCF3, Me, F, Cl, Br. CFJ [Me, F, NO,, Cí, OMe, CFJ
ÍI A [CF,, F, NO,, Cí, OMí i
AMe, CF,, F, CL Br, OMe] X\AZ [CF,, Ci, F, OMe, NO,,
96924-7887 B-Rl/KmO „ Cl, FF <&· «·♦ *0 * «. * « 9 * 9 »90 0 « »« 0
ΧΚ .χ χ XÍF.CF4
XX X *· Α«ί· |Λ~ί>
(CF3, F, OOe]/X/'xf, Of [F, OMe] χ-'\>χ X.' [F, CL CF,] [CF,,
F, CL Br, CF, [F. CL MeR..RF, CL Me] [F, CL Me] [CF. F, Cl]
Τ <A.
x<> Cf]
ÍF, CL M«
X.
X.
CL F] (F; Me, CFJ
96924- 78 87B-RI/KmP
Me, íBul
;Fb Mej ,{H, Cl, OPh, SMe, SEC SnPrJ [LLN'OC (H, CE [H, CL Me. OMef'
I. Cli
Π-L SCCMej
ClBrl
Me.
96924-7887B~RVKrttO « ♦»
XA s Χγ''
A?
tCFJ [Η, NOA Av.
γ(κ. Cl]
A V-~
ACx &
''' [H, Me, ,·Α
I......1
-Ά á 0' $ J hf ϊ
XA / [Η. ΟΙΑ1χ , [Br, Cl, NO,]ÍH, NO.,] ίγίςδ] χ · ÍH, Ci]
O v
Αχ/A rN
Cl / t \\
Nf '>
Q
96S24-78878-BÍ/KmO
{Ηen
96924-7887B-RÍ/KmO
B3d) Fonkclonaüzálás karbonsavakkal
A reakciót az irodalomban ismertetett, és a 11. reakeiőváziafon bemutatott módon végezzük fKofoeyshl, S,; Aeki, Y.; J. Comb. Chem., 1, 371--372 (1999} j .
Általános eljárás: a szekunder amin gyantát oldószerben, mint például diklórmetánban, dimetíl-formamidban vagy tetrahidrofuránban elódozzasztjuk. Ezután a karbonsavat (3-δ ekvivalens), a benzo-triazol~1 -il-oxl-triszpirrohdino-foszféniumbexafluorfoszfátot (FyBoP,
98924-7S978-RÍ/KmO ♦ * ís · ♦♦ ♦. ♦
- S-f 3-5 ekvivalens) és díizopropil-etHamint (6-10 ekvivalens) adunk hozzá, és az elegyet 24 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. A gyantát leszűrjük, oldószerekkel, mint például diklórmetánnal, dímetil-formamíddal és tefrahídrofuránnaí mossuk, majd vákuum alatt szárítjuk. Ezután a gyantát 1-4 órán át ekvimoiáns dikíórmeíán/írl· íluorecetsav elegy jelenlétében keverjük. A gyantát diklórmetánnal felvesszük, majd a szűrletet vákuum alatt betoményítjük. Bizonyos esetekben a szűrletet diklórmetánban újra feloldjuk, majd telített nátrium-karbonát-oldattal sőmenteshjök. A szerves fázist vákuum alatt bepároljuk a szabad bázis előállításának érdekében.
B3d. példa hl· [2-(4-brómfenH)etH j -N-(4-piperidiníi)acetámid (CisHsiBrNaO, M~325,25) (38 képletű vegyület) mg (50 umoí) gyantát (lásd 3. előállítás) vízmentes tetrahidrofuránban előduzzasztunk. Ezután 3,8 mg ecetsavat (150 pmol, 3 ekvivalens), 78 mg PyBoP-t (150 pmoí, 3 ekvivalens), majd 38 mg (300 pmol, 6 ekvivalens) düzopropíl-eíil-amíní adunk hozzá, és az egészet egy éjszakán át keverjük A gyantát szűrjük, dimetll-formamiddal, íeirahidroíuránnaí, majd dikiórmefánnaí eldörzsöljük, mielőtt vákuum alatt megszárítanánk. 800 pl ekvimoiáns díklőrmetán/trifluorecetsav elegyet adunk hozzá, és 1,5 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. A gyantát leszűrjük és diklórmetánnal felvesszük. A szürietet koncentráljuk, diklórmetánnal újra felhígítjuk és telített nátríum-hidrogén-karbonát-oldattai mossuk, így barna színű olajat kapunk.
Hozam: 11 mg (68%).
9SS£4~7S8?8-RUKmG
NMR ’H (CDSOD, 400 MHz) δ: 7,44 (m, 2H); 7,20 (m, 2H); 4,05 (m, 1H);: 3,45 (m, 2H); 3,10 (m, 2H); 2,83 (m, 2H); 2,64 (m, 2H); 2,13 (s, 3H); 1,73 (m, 4H). MS/LC: m/z=325,2 (M+H).
Egy egész sorozat amidet állítottunk elő eszerint az eljárás szerint. A létrehozott R< csoportok megegyeznek ez A és 83a pontokban bemutatottakkal. Az X2 csoportok az A pontnál megadottak lehetnek.
C) A piperidin rész funkcionailzálása oldatban
Cl) Rs helyén ~€(Υ)ΝΗΧ^ csoporttal rendelkező piperidin előállítása
A reakciót a 12. reakcióvázlatnak megfelelően hajtjuk végre.
Általános eljárás: egy izocianátot vagy izotíocianátot (1,1-1,5 ekvivalens) adunk a dlklórmetánnai felhígított szabad bázis állapotban lévő píperidínbez. Az elegyet 1-16 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Az amlnometíl gyantát (0,2-1 ekvivalens) adjuk az elegyhez, és Ismét 2-18 órán át keverjük. Bizonyos esetekben ioncserélő gyantát, mint például IRA66 vagy SAX gyantát adunk hozzá. A gyantát leszűrjük és a szűrletet koncentráljuk. Bizonyos esetekben a terméket diklörmetánban vagy etií-acetáfban feloldjuk, majd szilikagélen vagy bázikus aíumíníum-oxid patronon (500 mg, Interchim) szűrjük.
Ct. példa
4-((3,3-difenilpropil>~ ((3-<trsffuormetil}anilInöJkarbönil}~ amínoj-N-fenil-l-piperidinkarboxamid (CssHssFsNaOg, lfM0G,SS) (40 képletű vegyület) mg (0,05 mmol) N~(3,3-difenílpropil)-N-(4~píperidlnh)-Ri-[3-(trífluormetil)feniijkarbamidot diklörmetánban feloldunk. Ehhez 9 mg (0,075 mmol, 1,5 ekvivalens) feníl-ízocíanátot adunk., és az elegyet 2,5 órán át keverjük. Az aminometil gyantát (0,02 mmol) adjuk hozzá,
8SS24-?887B-RI/KroQ í-f és a reakciói ismét egy éjszakán át keverjük. A gyantát leszűrjük, diklórmetánban felvesszük, és a szünetet koncentráljuk. A kapott olajat szilikagél patronon keresztülvezetjük, és ekvimoláris heptán/etil-acetát eieggyei eluáljuk, így sárga színű olaj formájában kapjuk a terméket betöményííés után.
Hozam: 12 mg (4Ü%).
NMR 1H (CO3OO, 400 MHz) S: 7,72 (s, IH): 7,58 (d, 1H); 7,44 (m, 1Hj; 7,38 (m, 2H); 7,28 (m, 12H); 7,12 (m, 2H); 7,07 (m, IH); 4,2 (d, 3=12,4 Hz, 3H), 3,21 (t, 3=8 Hz, 2Η), 2,9 (t, 3=12,4 Hz, 2H), 2,38 Cq, 3=8 Hz, 2H), 1,73 (d, 3=10 Hz, 2H), 1,54 (gd, 3=3,8 és 12 Hz, 2H). MS/LC: m/z=6Ö1,4 (M+H).
Az eljárás szerint egy egész sorozat karbamidot (Y=O) és ííokarbamsdot (Y=S) állítottunk elő. A kialakított X< és X2 csoportok megegyeznek a fenti A és 83a, A és (A és 83 c) pontokban bemutatottakkal.
C2) Funkcionaiizálás karbonsavval
Az eljárást a 13. reakcióvázlaí szerint hajtjuk végre.
Általános eljárás: a P-EDC gyantát (1,3-3 ekvivalens) vízmentes diklórmetánban eiőduzzasztjuk. A karbonsavat (1,1-2,5 ekvivalens) vízmentes oldószerben, mint például diklórmetánban, dimetil· -formamidban vagy tetrahidrofuránban oldjuk, és a gyantához adjuk. Az elegyet 5-30 percen át környezeti hőmérsékleten keverjük. A 4-amínodiszuhsztiiuáit píperídini, szabad bázis formájában, egy vízmentes oldószerben, mint például diklórmetánban, dimetil· -formamidban vagy tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot az elegyhez adjuk, és az egészei 1 -18 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Bizonyos esetekben ioncserélő gyantát, mint például IR.A88 vagy SAX gyantát adunk az elegyhez, és környezeti hőmérsékleten 196924-78878-Ri/KmO
-18 órán át keverjük. A gyantái üvegszürőn, egy SAX ioncserélő gyanta patronon (500 rag, tnterchim) vagy egy bázikus aíumíníum-oxid patronon (800 mg, ínterchím) szűrjük.
C2, példa
Ν-(1-30βίίΙ-4-ρίρ©πάΙηΗ)“Η>{3ί3’0ΐί©ηίΙρΓορΗ)-Ν’“ [3-(trifluormetil )fen?i|karbamid (C3oH32F3N3Ö2, M=523,6ö) (41 képletü vegyület)
117 mg (175 pmol, 3,5 ekvivalens) P-EDC gyantát 1,5 ml vízmentes diklórmetánban eíoduzzasztunk. 7,5 mg (125 pmoi, 2,6 ekvivalens) ecetsavat adunk az elegyhez, és 10 percen át keverjük. Ezután N-(3,3 ~d Ifen ilpropí I )-N~(4-píperidsín i I)-N‘~ í3~{frlfluormetíi)feniíjkarhamidot (24,3 mg, 50 gmoí) adunk hozzá, és az. elegye! egy éjszakán át keverjük. A gyantát leszűrjük, és a szürletet betöményítjük. A kapott olajat szilikagéí patronon keresztülvezetjük ekvimoláris hepíán/etíí-aeetát eluenst alkalmazva, így a betöményítés után fehér habot kapunk.
| Hozam: 16 mg | (62%). | ||||
| NMR -H (CD3t | 30, 400 | MHz) 3: | 7,71 | (s, 1H): 7,58 | (d, 3=8,4 Hz, |
| IH), 7,43 (t, 3=8 f- | íz, IH), | 7,29 (m, | 9H); | 7,17 (m, 2H); | 4,56 (dd, 3=2 |
| és 11,2 Hz, 1H). 4 | ,17 (m, | IH); 3,9f | 5 (t, 3 | =7,6 Hz, 1H), | 3,88 (d, 3=12 |
| Hz, 1H), 3,19 (q, | 3= 4 és | 8 Hz, 21 | ~i), 3. | 1 (t, 3=12 Hz, | 1H), 2,58 (t, |
3=12 Hz, 1H), 2,37 (m, 2H); 2,OS (s, 3H, CH3); 1,72 (t, 3=14,4 Hz, 2H), 1,43 (qd, 3=4 és 12,4 Hz, 2H).
MS/LC. m/z=524,3
Egy egész sorozat amidet állítottunk elő az eljárás szerint, A kapott Rj, Xi és X2 csoportokat az (A és B3a), A, (A és B3c) pontokban már ismertettük.
96924-78S7B-R!/KmO
¢4
- Η C 3) Funkció na 1 i z á 1 á s s z u If on ί! - k S o ri d o k k a I A reakciót a 14, reakcióvázlafcnak megfelelően végezzük Általános eljárás: A morfoíinometil gyantát (Novabiochem, 2-3 ekvivalens) vízmentes oldószerekben, mint például dikiórmetánban, dímefíi-formamídban vagy tetrahidrofuránban eiőduzzasztjuk. Szuífonií-kíoridot (1,1-2 ekvivalens) vízmentes oldószerekben, mint például dikiórmetánban, dimetií-formamidbán vagy tetrahidrofuránban feloldunk, majd az elegyhez adjuk, amit 4~amíno~diszubszfituá!t piperidin hozzáadása követ. Az elegyet 16-48 órán át keverjük. Az aminometil gyantát (0,1-1,5 ekvivalens) a reakciőközeghez adjuk, és egy éjszakán át keverjük. Bizonyos esetekben íonoserélő gyantát, például IRA68 vagy SAX gyantát adunk az elegyhez, és környezeti hőmérsékleten 1-18 órán ót keverjük. A gyantákat űvegszűrőn, SAX ioncserélő patronon (500 mg, Interehim) vagy bázisos alumínium-oxid patronon (500 mg, Interehim) át szűrjük.
C3„ példa
N-(3,3-DifenHpropíI}-N-< 1- [(4-metoxifenHjszulfonii j -4~pi peridl ni I} -Ν’- [3-(trifiuormetll)fenillkarbamid (C35H3eF3NpO4S, <*651,75} (42 képletű vegyület)
2,75 mg (100 pmol, 2 ekvivalens) morfoiínometií gyantát vízmentes tetrahidrofuránban elöduzzasztunk, majd 15,5 mg (0,075 mmol, 1,5 ekvivalens) 4-metoxifeníl-szuifonii-kloridot, majd 24,3 mg (0,5 mmol) N~(3,3-difenilpropií)~N-C4-píparidiml)-NM3-(trifluörmetií)~ íemljkarbamiöoí adunk hozzá. Az elegyet egy -éjszakán át keverjük. Az aminometil (20 mg) és SAX ioncserélő gyantákat hozzáadjuk, és az elegyet egy éjszakán át keverjék. A gyantát leszűrjük és dlklőrmetánban felvesszük. A kapott olajat bepáríás után szilikagéi
96924-788?B~RUKroÖ
J*· patronon (500 mg, Interchim) vezetjük át és etii-acetáital etuáljuk, így kapjuk a betöményités után a fehér szilárd anyagot.
Hozam: 18 mg (58%).
NMR 1H (CDsOD, 400 MHz) S: 7,71 (d, 3=9,2 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H); 7,51 (d, 1H): 7,41 (t, 3=7,8 Hz, 1 H), 7,23 (m, 9H); 7,20 (m, 2H); 7,11 (dd, 3 = 1,6 és 6,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,77 (d, 3 = 12,4 Hz, 2H), 3,16 (t, 3=8 Hz, 2H), 2,33 (m, 4H); 1,71 (d, 3=10 Hz, 2H), 1,62 (qd, 3=4 és 12 Hz, 2H), 1,3 (m. 2H).
MS/LC: m/z=652,4 (M+H).
Egy egész sorozat szulfonamidot áhítottunk elő az eljárás szerint. A kapott Rt, X·, X2 és X3 csoportokat korábban az (A és B3a), A, (A és B3o) és B3b pontokban már ismertettük.
D) Háromszorosan szebsztitöált piperidlnek előállítása szilárd fázisban
A vinil-szulfon gyantából kiinduló eljárást [Kroll, F.E.K.; Morphy, R.; Rees, D.; Ganí, O.: Tetrahedron Lett., 38, 8573-8578 (1997); Brown, A. R.: 3. Comb. Chem., 1, 283-285 (1999)] a 14. reakoíóvázlat szerint végezzük.
01) A gyanta előállítása
A reakciót a 15. reakciővázlatnak megfelelően végezzük. Tnetíl-amlnt (1 ekvivalens) adunk a hidratált píperidon-hidrokloridhoz, amelyet dímetil-formamlddal hígítottunk. Az elegyet addig hevítjük, míg a keton teljes mértékben feloldódik. Az oldatot hozzáadjuk a vinil-szulfon gyantához (0,05 ekvivalens), mely dímeth-formamidban van előduzzasztva, 24-72 órán át tartó keverés után környezeti hőmérsékleten a gyantát leszűrjük, majd több alkalommal dimetíl-formamiddal, tetrahidrofuránnal dletíl-éterrel és diklőrmetánnal mossuk.
96924-7SS78-RI/KmO
X A * « <** χ * *
4. előállítási eljárás
1,5 g vlnil-szulfon gyantát (Novabiochem, töltet: 1 mmol/g, 1,5 mmol) 50 ml dimetíl-formamidban eióduzzasztunk. Ezzel egyidőben 2,3 g (15 mmol, 10 ekvivalens) hidratált píperídon-hidrokloridot és 1,8 g (15 mmol, 10 ekvivalens) írietil-amint 100 ml dimötíi-formamidban a teljes feloldódásig melegítünk. A sárga színű oldatot melegen a gyantára öntjük, és az elegyet 24 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. A gyantát leszűrjük, majd dimetil-formamiddal, tetrahidrofuránnal, dietii-éterrei és diklórmetánnal (egyenként háromszor) mossuk, majd vákuum alatt szárítjuk. Az 1,7 g halványsárga gyantát elválasztjuk, melynek töltete 1 mmoi/g a nitrogén eíemanahzis alapján számítva.
02) Reduktív aminálás szilárd hordozón
A reakciót az irodalomban ismertetett módszer szerint végezzük el [Pelter, A.:; Rosser, R.M.; 3. Chem. Soc. Perkin Trans I, 717-720 (1884); Bomann, M.D ; Guch, I.C.; DIMare, M.; J. Org. Chem., 80, .5995-5996 (1995); Khan, N.M.; Aurumugam, V.; Balasubramanian, S.; Tetrahedron Lett, 37, 4819-4822(1996)) a 16. reakeióvázlat szerint.
Általános eljárás; a primer amint (5-10 ekvivalens) a trimsth-ortoformiát (TMOF) oldószerben elöduzzasztott keton gyantához adjuk, majd ultrahanggal összekeverjük. Ezután borán piridín komplexet (8 M, 5-10 ekvivalens) adunk az elegyhez, és 12-72 órán át keverjük. A gyantát leszűrjük, oldószerekkel, mint például diklórmetánnal, dimetil-formamiddal, metanollal és tetrahidrofuránnal mossuk, majd vákuum alatt szárítjuk.
5. előállítás (43 képletü vegyület)
96S24-7887B’RI/KmO bl.- ‘ *.
- .34 1 g TMOF oldószerben eSoduzzaszíott keton gyantát (töltet: 1 mmol/g, 1 mmol) előállítunk. Ehhez 1,01 g (10 mmol, 10 ekvivalens) 2-( 1 -metil~1 H-indol-3-:I)etílamint, majd borán piridln komplexet (8M, 1,25 ml, 10 mmol, 10 ekvivalens) adunk. Az elegyet 48 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. A gyantát leszűrjük, ezt követően sorban dikiórmetánnal, dimetíl-íormamíddal, metanollal, tatrahidrofuránnal és dikiórmetánnal eldörzsöljük és vákuum alatt megszárítjuk. Igy 1,05 g halványsárga gyantát kapunk, melynek töltete 0,31 mmol/g a nitrogén eíemanalízíse alapján számítva.
D3> A szekunder amin fonkcionalizáfása
D3a) Funkoíönalizáiás izocianáttaí (17. reakcióvázlat)
Általános eljárás: a szekunder amin” gyantát oldószerben, mint például diklórmetánban vagy dírnefíl-íormarnidban eíőduzzasztjuk az izocianát (3-10 ekvivalens) hozzáadása előtt. Az elegyet 1-24 érán át szobahőmérsékleten keverjük. A gyantát ezután leszűrjük, oldószerekkel, mint például dikiórmetánnal, dimetíí-formamíddaí és tatrahídrofuránnal mossuk, majd vákuum alatt szárítjuk.
6. előállítás (44 képletö vegyület) mg (50 pmol) gyantát (lásd: 5. előállítás) vízmentes diklórmetánban előduzzasztunk. Ezután 20 mg (150 pmol, 3 ekvivalens) 4-irifluorfenii-izocianátoí adunk hozzá, és az egészet 2 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. A gyantát leszűrjük, tetrahidrofuránnaf, dímeíil-formamíddal, tetrabídrofuránnal és dikiórmetánnal eldörzsöljük, mielőtt vákuum alatt szárítanánk,.
D3b) Fuokcionalizálás szulfoníi-kioriddal
A funkcionalizáláshoz alkalmazott eljárás azonos a B3b pontban ismertetettel.
36924-78S7B-Ri/KmO ; , Υ ..*·
r. »·» »>
** ♦.«•Λ » « »φ
D3c) Fünkclonalízálás savklorldokkal
A funkcionalizáiási eljárás azonos a B3c pontban ismertetettel.
D3d) Funkcionalizálás karbonsavakkal
A funkcionaiizáíásí eljárás azonos a B3d pontban ismertetettel.
D4) Lehasítási tépés
Az alábbiakban ismertetett, és a 18. reakciövázlaton ábrázolt iehasltási lépés a szekunder amlnon végzett funkcionalizálás típusától függetlenül alkalmazható.
Általános eljárás; a kétszeresen szubsztltuált gyantát oldószerben, mint például dikíórmetánban, dlmetll-formamidban vagy létrahidrofuránban duzzasztjuk, ezután R3X általános képletű halogenldet adunk hozzá, ahol a képletben R3 jelentése a korábban megadottal azonos, és X jelentése haiogénatom 15 ekvivalens), és az elegyet egy éjszakán át 20-50nC hőmérsékleten keverjük, A gyantát leszűrjük, oldószerekkel, mint például dimetil-fcrmamiddal· tetrahidrofuránnal· metanollal és diklórmetánnai eldörzsöljük, majd vákuum alatt szárítjuk. A gyantát dikíórmetánban újra megduzzaszíjuk, és bázikus ioncserélő gyantát (Ouyang, X,; Armstrong, R.W.; Murphy, M.M., J. Org. Chem., 63, 1027-1032 {1968}) adunk hozzá. Az egészet 48 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. A gyantát leszűrjük, díkiörmetánhan felvesszük, és a szűrletet vákuum alatt betöményítjük.
D4< példa
N- [2“(1-metít-1 H-mdol“3-H)etfh -N-(1 -metH~4~plperidinil)-H’- (4«(trlfiuormetil)fenitlkarbamld (CasHssFsMsOj M=4S8,5) (45 képietö vegyület)
96324’7S8?8-Ri/KmO » «
X» ·* * mg (50 pmol) karbamid gyantát dimetlRormamidban duzzasztónk, majd 35 mg (250 μ moh 5 ekvivalens) jödmetánt adunk hozzá, és az elegyet 18 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Λ gyantát leszűrjük, dimetil-formamiddal, tetrahídrofuránnal, metanollal és diklörmetánnal el dörzsöljük, majd vákuum alatt szárítjuk, A gyantát diklőrmetánban újra duzzaszfjuk, majd megközelítőleg 100 mg Amberlyte IRA88 gyantát adunk hozzá, és az elegyet 48 órán át keverjük, A gyantát leszűrjük, diklőrmetánban felvesszük, és a szürletet koncentráljuk. így egy színtelen olajat kapunk.
Hozam: 18 mg (78%).
NMR 1H (CDsOD, 400 MHz) 5; 7,85 (m, 2H); 7,40 (m, 2H); 7,31 (m, IH); 7,20 (t, 1H); 7,10 (m, 1H); 7,08 (m, 2H); 4,04 (m, 1H); 3,88 <s, 3H); 3,80 (t, 2H); 3,04 (1, 2H); 2,94 (m, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,14 (ro, 2H); 1,91 (m, 2H); 1,78 (ro, 2H).
MS/L.C·, m/zM5S,3 (M+H).
A fenti A és 8 pontokban bemutattuk az Rt, XI, X2 és X3 csoportokhoz az R3 csoportok, amelyek a tríszuhsztituáít 4-aminopiperfdin-származékök fenti eljárás szerinti előállításával kialakíthatók a következő csoportok tehetnek:
96924-78S7B-RS/KmO
9692 4 -78 878- R ί /Km Ο ,κέ >[Η, 8r, Me, F, Cl, CM. NG~, CF., Ph. OCHF.„. L OCR SCF., SCHFJ *· ‘ A S>‘ ' Z,' ‘ A O A ··« ... ;
• ·« · · · Ο ** χ« «τ»
Jr, Me. F, CL I, CFS, CM, MO2, OCF?-:. OMe, OCHR, SCF.V SCHF., CO,Ms] [Br, CL 1ER Ms, F, CFS, CM, NO2< Ph, CO2Me, OCF3, OCWF2, SCF3, SCMMs, >]
| [F, CL CFJ χ κ. v A | MeO, .,/v, .,-·/, í A J |
| X [F, CL NŐJ | [H. OMej ' |
O
ÍF. Br, Cl, CF., Me, Cívis] (H, Br)
| í 0 | << A | 5 i '' i. ·* |
| ti : : i : : | ||
| '''•χ*· .·· |
cf;., cl nőj
ÍF, Me, CR OMej
ÍF, Me, OMs,
96924~7S87B-m/KmO
A o
I; Ί • * * * *♦« * * ♦ * ♦-* Φ«
Λ ...JF. CR, OMe. NO.. Br. Me] S\>x ../' * S> · 4· * x-s>r·· $
F, Br, CF„ Ci, CO,Me, NC· Me, OCFJ •4H, F] \x
V [H> FI
... [F. Cl, CF3 ''^^'[F, Ct, Me. CFJ <k -F |F, CF.,]' '[F, y' JF, Cl, CF3 Me] [F. Cl CF3, Me, OCF., OMe] tf
F [F, CFJ [F, OMe]'
ÍF, CF„
F, Ci, CF,. NŐJ
-í{F, Cl, OMe] (F, CF„ Me
»6924-?8878-· RFKTO-O
- ZÖ
V fed «** ** * * * *ΦΦ ««« φφφ fφ φ ► « *4 (Κ, ΟΜ®, NO,, Ci]
CMe, N02, Br. F, Cl, CN]
O.s \y· *<
[Br. Ci, F, OMe, Ph, Me, NO2, N3, O€F3, CN, CFa, NEt,, nC4Hg, nCsH„, OCH2Ph]
O
A.
OMe í j 1 γ
T
OMe íOMe, Me, Ci] '[OMe, Me, Cl] [Ci, FJ' V [Ci, F, NO, /Sí ,v ,0,.
w Ό
-o
0' .-Y'
-θ'
S6S24-78S78-RfeKmO * # *♦· ' **
Οχ χ' ,.
•^y χ ΐί ο
Γ/ Μ /-χ.. -?
/χ /
Οχ ,·χ· ,Ν
- Τ _/
·. / ζΧζ ΧΙΗ βί
Ο Ν' /·, Χχ.
χ. -- X CF?<xv,-''T Αλ ;< 'U ί
Msö.„
χ.
CF.M Ό
CF, ,···χχ ,·MeO τ' ÓMe
| ..'•'' XT-·-'''' '.· | '^χτ. | ,-xyyy -. | ..,- |
| I .,1 | Ϋ | τχ,::χ ö | Ö |
| x.X | χ. |
\\ ό
\\
Μ' ~Ν
Ν-λ 4 .'
Ο 0'
ο.
χ-/
Α \\ (Η. σμ
-•-,.,Χ1··^ w
ίJÍ \
Ν—\
XX χ<
___£/ .Ο .,-χ. ( γ y'% \Χ τ \\
Ο ,s. ί, τ-Λ .
96924-?88?8-Rl/KmO ♦ 9
A találmány tárgya továbbá az (1) általános képletű találmány szerinti vegyületek előállítására vonatkozó, szilárd vagy folyadék fázisban fent leírtak szerint végrehajtott eljárás.
Részletesebben, a találmány tárgya eljárás (1) általános képletű vegyületek folyadék fázisú előállítására, amely eljárás szerint az (LO) általános képletű N-szufosztUuáh piperidont - amelynek képletében R jelentése metilcsoport vagy Boc-csoport - reduktlven amínálunk egy R1NH2 általános képletű amin jelenlétében - amelyben R? jelentése a fentebb megadottal azonos - így egy (L1> általános képletű vegyületet állítunk elő, melyet reagáltatunk
A) XtNC(Y) általános képletű vegyüiettel - amelynek képletében X$ és Y jelentése a fentebb megadottal azonos - egy (1.2) képletű vegyület előállításához, ahol az (I.2) általános képletű vegyület egy olyan (I) általános képletű vegyületnek felel meg, melyben R3 jelentése metilcsoport vagy Boc-csoport és amelyet - amennyiben R3 jelentése Boc-csoport - savas kezeléssel egy olyan megfelelő (!) általános képletű vegyülette alakíthatunk, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet reagáítathatjuk XiNC(Y), X2CO5H vagy X3SO2CI általános képletű vegyüiettel - amelyben X^, Y, X2 és X3 jelentése a fentebb megadottakkal azonos - igy olyan megfelelő (!) általános képletű vegyületet kapunk, melyben R2 jelentése -C(Y)NRXi képletű csoport és R3 jelentése rendre -C(Y)-NHX^ -C(O)X2 vagy -SO2.X3 képletű csoport; vagy
B) X2CO2H általános képletű vegyülette! - melyben X2 jelentése a fentebb megadottal azonos - (1,3) képletű vegyület előállításához, amely (1.3) képletű vegyület olyan (I) általános képletű vegyületnek felel meg, melyben Rj jelentése metilcsoport vagy Boc-csoport, és
• *· amelyet - amennyiben R3 jelentése Boo-osoport ~ savas kezeléssel a megfelelő fi) általános képletü vegyületté alakíthatunk, melyben R3 jelentése hidrogénatom, és az Így kapott (I) általános képletü vegyületet reagáítatbatjuk X-iNC(Y), X2CO2H vagy X3SO2Ci általános képletü vegyülettel - amelyben Χί( Y, X2 és X3 jelentése a fentebb megadottal azonos - így olyan megfelelő (I) általános képletü vegyületet kapunk, amelyben R2 jelentése -C(O)X2 képletü csoport és R3 jelentése rendre -C(Y)-NX-j, -C(O)X2 vagy -SO2X3 képletü csoport.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy szilárd fázisú eljárás az (!) általános képletü vegyületek előállítására, amely eljárást úgy végzünk, hogy egy (1,4) általános képletü keton-gyantát reduktíven amlnálunk R-jNH2 általános képletü amin jelenlétében - amelyben Rt jelentése a fentebb megadottal azonos - Így (1,5) általános képletü vegyületet kapunk, amely (1.5) általános képletü vegyületet reagáltatA) XtNC(Y) általános képletü vegyülettel - amelyben Xt és Y jelentése a fentebb megadottal azonos - így (1.6) képletü vegyületet kapunk, majd a gyantáról lehasítva előállítjuk a megfelelő (I) általános képletü vegyületet - amelyben R3 jelentése hidrogénatom - vagy
8) X3SO2CI általános képletü vegyülettel - amelyben X3 jelentése a fentebb megadottal azonos - így (1.71 általános képletü vegyületet kapunk, majd a gyantáról lehasítva előállítjuk a megfelelő (I) általános képletü vegyületet · amelyben R3 jelentése hidrogénatom - vagy
C) X2CO2CI általános képletü vegyülettel - amelyben X2 jelentése a fentebb megadottakkal azonos - így (1.8) képletü vegyületet kapunk, majd a gyantáról iehasítva előállítjuk a megfelelő (1) általános képletü vegyületet - amelyben R3 jelentése hidrogénatom - vagy « *
D) X2CO2H általános képietü vegyülettel - amelyben X2 jelentése a fentebb megadottal azonos - így a fenti megadott (1.8) képletű vegyületet kapjuk, majd a gyantáról lehasítva előállítjuk az (!) általános képletű vegyületet - ahol R3 jelentése hidrogénatom.
Végül a találmány tárgyát képezi egy előnyös szilárd fázisú eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely eljárást ügy végzünk, hogy (1.9) általános képletű keton-gyantát redaktíven amínálunk RiNH2 általános képietü amin jelenlétében - ahol R? jelentése a fentebb megadottal azonos - igy (1.10) képletű vegyületet kapunk, amely (1.10) általános képletű vegyületet reagáltatunk
A) XrNC(Ö) általános képletű vegyülettel - ahol X-ι jelentése a fentebb megadottal azonos - így (1.1 í) általános képletű vegyületet kapunk, majd a képződött (1.11) általános képietü vegyületet R3X általános képletű vegyülettel - ahol Rs jelentése a fentebb megadottat azonos és X jelentése bróm- vagy jődatom - reagáltatjuk, majd a gyantáról iehasítva előállítjuk a megfelelő (!) általános képietü vegyül etet; vagy
8) X3SO2CI általános képletű vegyülettel - ahol X3 jelentése a fentebb megadottal azonos - igy (1.12) általános képletű vegyületet kapunk, amely (1.12) általános képletű vegyülefet R3X általános képietü vegyülettel - ahol R3 jelentése a fentebb megadottal azonos és X jelentése brőm- vagy jődatom - reagáltatjuk, majd a gyantáról lehasítva előállítjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületet; vagy
C) X2CO2CI általános képletű vegyülettel - ahol X3 jelentése a fentebb megadottal azonos - így (1.13) általános képietü vegyülefet kapunk, amely (1.13) általános képletű vegyületet RSX általános képietü vegyülettel - ahol R3 jelentése a fentebb megadott és X jelentése « « bröm- vagy jódatom - reagáltatjuk, majd a gyantáról lehasítva előállítjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyöletet; vagy
0) X2COOH általános képletű vegyülettel - ahol X2 jelentése a fentebb megadottat azonos - így a fent megadott (1,13) általános képletű vegyületet kapjuk, amely (1.13) általános képletű vegyületet R3X általános képletű vegyülettel - ahol Rs jelentése a fentebb megadottal azonos és X jelentése bröm- vagy jódatom - reagáltatjuk, majd a gyantáról lehasltva előállítjuk a megfelelő (1) általános képletü vegyületet.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyüietek hasznos gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Felismertük, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyüietek erős affinitással rendelkeznek egy (vagy több) szomatosztatin receptorhoz. Ezeket a szomatosztatin nem pepiid antagonistáiként lehet alkalmazni szelektív vagy nem szelektív módon,
A találmány szerinti vegyűleteket ezért számos különböző terápiás területen alkalmazhatjuk. Előnyösen patológiás állapotok vagy betegségek kezelésére alkalmazhatók, amelyek egy (vagy több) szomatosztatin receptor részvételével jönnek létre.
A találmány szerinti vegyüietek farmakológlai tulajdonságait az alább kővetkező kísérleti részben mutatjuk be.
A találmány további tárgya az (I) általános képletű vegyüietek és a gyógyászatiiag elfogadható ásványi savakkal vagy szerves savakkal képzett savaddíeiós sóik mint gyógyszerek, valamint olyan gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként legalább egy fent megadott gyógyszert tartalmaznak gyógyászatiiag elfogadható hordozóval
Hl.
« 4 χ »t χ
A gyógyszerkészítmény lehet szilárd, például por, granulátum, tabletta, zselatin kapszula vagy kúp formában. Megfelelő szilárd hordozó lehet például a kalcium-foszfát, magnézium-sztearát,. falkum, cukrok, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-celluióz, náfrium-karboxi-metn~cellulóz, pohvinil-pkrohdon és viasz.
A találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény lehet folyadék formában is, így például oldat, emulzió, szuszpenzió vagy szirup. Megfelelő folyadék hordozó lehet például a viz, szerves oldószerek, mint például glicerin vagy glikolok, valamint ezek keverékei különböző arányokban vízzel, hozzáadott gyógyászatilag elfogadható olajokkal és zsírokkal. A steril folyékony készítményeket inframuszkulánsan, intraperitoneálisan és szubkután injekcióban lehet alkalmazni, és a steril készítményeket intravénásán is be lehet adni.
A (I) általános képlet alá tartozó vegyületek némelyikét a DE 2751138 számú német szabadalmi bejelentés már védi. Ez a német szabadalmi bejelentés dopamin és endogén vagy exogén típusú dopaminszerü szerek antagonistáit írja le, melyek a szeretőn típusú mechanizmust stimulálják, és amelyek aktivitása messzemenően különbözik a jelen találmányban ismertetett vegyületek aktivitásától.
A jelen leírásban alkalmazott technikai és tudományos kifejezések jelentése a szakember számára ismert. Ezen kívül minden itt hivatkozott szabadalom vagy bejelentés leírása és egyéb dokumentum a leírás részét képezi.
A találmány szerinti, a korábbiakban ismertetett A, B, C és D példák szerinti eljárásokkal kapott egyéb vegyüieteket a táblázatban soroljuk fel.
* >
♦ β '· φ
V Φ
KK'«Í
A vegyűleteket a retenciós idővel (rt; percekben kifejezve) és molekula csúcsukkal (M + H + ; tőmegspektrőszkópiával meghatározva) jellemezzük,
Á tőmegspektröszkőpiás meghatározáshoz kvadrupol tömegspektrométert (Micromass, Platform modell) használtunk, amely elektron spray forrással van felszerelve, és amelynek felbontása 0,8 Da 50%-os hullámvölgynél· Az 1-778. példákban alkalmazott körülmények az alábbiak;
♦ ♦
φ* d/
Φ4 φφ * * Φ V
Χ»« φφφ » Φ Φ * χ φ ♦ φ Χα ΦΦ Φ*
C1 és C2 körülmények;
Eluens: A: víz * 0,02% trífluorecetsav; 8: aeetonitrll
| τ (perc)· | A% | |
| ! 0 | WO | 0 |
| 1 | WO | 0 |
| 10 | 15 | 85 I |
| 12 | 15 | 85 | |
| ......................................................................... ÍC1 körülmény | C2 körülmény |
| Áramlási sebesség: 1,1 ml/perc | Áramlási sebesség: 1,1 ml/perc |
| Injektálás: 5 pl | Injektálás: 20 pl |
| Hőmérséklet: 40°C | Hőmérséklet: 4ÖeC |
| Hullámhossz (% UV): 210 nm | Hullámhossz (% UV): 210 nm |
| Kolonna; Uptisphere OOS 3 pm | Kolonna: Jrinasyk CDS 3,5 pm |
| 33 * 4,8 mm belső átmérő | 50 * 4,6 mm belső átmérő |
körülmények
Eluens: A: víz + 0,02% tnfluoreeetsay;
8: aeetonitrll
| T (perc) | A% | I B% |
| | 0 | 90 | | w |
| 8 | 15 | [ 85 |
| 10 | 15 | J^5.............. |
Áramlási sebesség: 1 ml/perc Injektálás: 5 μ!
Hőmérséklet; 40°C
96024~7«87B~Ri/KmG
R0« «« » * t
0 * * » »
Kolonna: üptisphere CDS 3 pm 50 * 4,6 mm belső átmérő Hullámhossz (% UV): 220 nm
A példáknál használt körülmények az alábbiak:
A felhozott példák az eljárásokat mutatják be, da semmilyen módon nem korlátozzák a találmány oltalmi körét.
9SS24-7SS7S-Rí/KmG «φ«>ί φ y .# + * «Κ «V Φν
·*Φ # >φ 9 « «ί·..
$ *
* * ί»
..‘φ «
»«« * *
Ο;
* **.*· »
φ φ
Zz .ί
♦ ν φφ « * ♦«φ*
Φ 4 4
» « « ♦
« * ai
♦ *« ♦·♦. > * * φ ♦ * φ * « *♦· «»« φφφ
| ί * 1 | ||||
| ; 74 | ^0 1 63 39 i 4 2 f 5853 k. // '1 ί ί α * 1 : ί | |||
| 75 | Γ^λ /=“\ ζ° ΐ 54.46 1 5,1 ί 6Π.4 ί νίΑ ΐ ι ΐ |
| * · | ί | ||||
| ί ,. .--χ ί ; \ ί 1 ...........ί..............L | 87.3 | ί 5.7 ί 1 1 | 598,4 |
4» · » ♦.» « 9
4 χ „
X ♦ * A « * * *«««*x χ x *♦ * ♦ ♦ » *
X X « ΦΦ
... ál
♦ Φ
φ φ
Λ'Τ * φ « * φ X » χ ·«» φ »»· ΧΦΦ
ΦΦΧΦ φ φ φ X Φ «
X Φ Φ 4» α* Φ Φ'
·♦ ** ** «fc * « «*» í»í «XX ♦ X» X · « « X X « * * «* xx k «
* « » ΦΦ
Φ
• Φ *»Φ ΦΦ» ♦ -» ** ·4φ
Φ -Μ
Φ4Ι ·** »«« * * Φ ν ** ΦβΙ
X »
ί «4 t 4 9 4 Λ
Λ φφφ Φ»φ · ·♦* φφφ ♦ · φ φ Φ χ X φ Φ φ φ ♦ «* *♦ 9* «:».
♦ * ·*
Φ i φφ
X ΦΦ * φ
*#
Ο.
*♦
Φ.
» * *
** ti * »« * « w « * Φ <«k «X»» φ 4 « ** *
» ** * «* « « * '* +
S*
«,.
I.M * 0« * » * * V * ♦ » ♦** * * »♦ X « » « φ » »0 49 χ
«Λ *- «0
0^0 » 9 #0« 09« 94 90« *»#'» V * 0 » ~ « 0 * «*> «· 0.4 0.
♦ ♦ ♦ * ros * Φ Φ *X XXX »Φ*.
Φ « β * X Φ φ φ X» ».«. «φ φ *
*♦ * X
X * Φ ft χ
Φ **X ΧΦΦ ♦.«-« φ ft y
< ♦ Φ » « « » V Φφφ ΦΧΧ ΧΦΦ φφφ
ΦΦΧΦ Φ Φ * » Φ « Φ
Φ. ΦΦ Φφ φφ χχ
** Φφ ΦΦ Λ β Φ « « «
Φ Φ * φ * « »»» Φ Φ
Φ X X Φ φ Λ ** ΦΦ ΦΑ X
φ »
9* X* Φ* ♦ X φ
Φ Φ Φ Φ Φ Α φ » * Φ
Φ Φ Φ φ Α ♦ *« ΦΦ ΦΦ i 2
Μ3
ί
Ά ’·φ ·
* * X Alt φφ φ«
Φ Φ 9 Φ χ φ * * ΦΦΦ φφφ «*Χ ΧΦΦ
X ΦΦ Α Φ « φ φ χ. χ Φ * φφ χ φ φφ 4 4,
φφ φ* « φ φ φ
Μ Φ '* « V * **ΧΦ * φ • *
Φ Φ Φ φ X φ Φ φ φ
X* ΦΦ
X Λ
- Η 8
-.-V »« ♦ ««
♦ »*« φ
~.Μι φφ ·' *·»·· '4»
χ. Φ Φ Λ «
«V «Κ» .·. Φ * 99 + 9
*0 0 0 χ . .
* 0 H ,·Λ
0 009 09» »4 0«κ *99* 9 0 9» ν ν ¢.
VV *·* 0>, .y .
φ «
* · * «X ♦ A
Φ' X Φ Φ «
** « ♦ 9 X * Φ »
Φ * * ♦ > X-
φ »♦ ♦*
φφ
·* ©« ©φ * χ φ »
* ♦ « * X «
φ« « * ♦ A
** «τ* * ·
Χ«
LA.
« ** χφ Φ* tfHfc * * » * « ♦ « « ♦ #« ·♦< y»« * ♦ > * 4 4 0*4 X * * «Φ «<Φ
fc fcfc XX * * ♦ * X * χ χχχ xv« χχχ * XXX # « « « X X X fc XX *fc «fc «<
J«x
- 136 \ν· « «0 0« *+, 0« « ♦.♦'·' 0 „
Jí 0 ί»« 000 »«« *•00 * ♦ 0 0 X « 0 * 00 χν «0 «V
ί ·ν ~ Ly/ φ * * φφί ** *φ φ* * Λ + φ ««« ««φ »·χ »ί*
Φ φ. β χ » * » *« Φφ ».·>. φ^
/ ί 1T. í.y>
Λ 4
S I | Ύ ,ΖΧΧΧ
91,55 I 4,7 i 472,3- í
NO, ö4>
JK
J
X-X XX
97,96 ; 2.4
428,4
646
64S (X
X
6S1 „s· xx ! ί ] VsXf ‘L -A w
>,·· /, ..«''X. sP j xí X·^ sx
AA>
.X. ,zv > N
A,
96,9 .: 5,9
95,8 i 4,9 i 4573
91,4* I 4,6 S 5403 xx Ί „ , --Ö i
L í >1 'VAvO j l
r γζ 7,
X' Λ, ,Λ'ϊ S
88,0 i 4,7S í 4653
99,8 I 4,89 | 439.3
98,5 I S-,42 i 489,2 ί !
658
X |
Φ*
Λ Λ S »9
X ♦ « » Φ
*· « » * Φ φ
* ♦ *
ΧΦΦ X Φ φ φφ « ♦ * * Φ X Φ ·♦ ♦* φ #
X Φ *·*
Λ ** .·.« φ φφ φ φ , * » φ * '* » Λ* g!
*♦ φφ φ* «« * * « φ.
**# «Χφ * « « X » -X Φ '·'* φ* φφ »«
« ♦
4* * « * » #·* ♦·* ««
« »« » φ
Φ» »»« ♦ X
4 »4 * *4» «r * * 9 0
4*
9
9 *
0ν ν*
9» * 4 «ν
4 0 » 9 « y
« φ
β * φ
Φ Μ *
Φ χ»
Φ X «ο
Φ
Φ Φφ « Φ * Φ Φ * * „ 9 «
X X
* « * 9 ·χ φ * * · * 4 49* »Κ« »».« * Φ ♦: » 4 4 4 9 X » 4
X * «< 4 4 »»
*« X» * '« tf«
X X tf * tf
Farmakolig i ai v i z s g é 1 a t o k
A találmány szerinti vegyüieteket a szomatosztatin receptorok különböző altípusainak aktivitására gyakorolt hatás szempontjából lehet vizsgálni, és vizsgáltuk is az alábbiakban ismertetett módszerek szerint.
Humán szomatosztatin receptorok altípusainak affinitás vizsgálata
A találmány szerinti vegyület affinitását a humán szomatosztatin 1-5 receptorok különböző altípusai (sst!: sst2, sst3í ssG és ssts) iránt az í nsi-Tyrn j SRIF-14 és transzfektált CHO-KI sejtek közötti kötés Ínhibíciöjának mérésével határoztuk meg.
A humán szomatosztatin ssí-j receptorának génjét genomiális fragmens formájában klónoztuk. Az 1,5 kb Psfl-Xmnl szegmenst - amely 100 bp nem átírt 5’ régiót, 1,17 kB méretű teljes kódoló régiót és 23G bp nem átírt 3* régiót tartalmaz - Bg/11 linker hozzáadásával módosítottuk. A kapott DNS fragmenst a pCMV-81 SamHl helyére klónoztuk, hogy emlős expresszíós plazmidot állítsunk elő [Dr, Graeme Bell, Dniv., Chicago adományai. Az sah receptort stabil módon expresszáió klónozott sejtvonalat a CHÖ-K1 sejtek (ATCC) transzfekciójávaí kaptuk, a kalcium-foszfát együtt-ieosapásos eljárást alkalmazva. Szelekciós markéiként pRSV-neo plazmidot (ATCC) használtunk. A klónozott sejtvonalakat egy RPMi 1840 fápkozegen szelektáltuk ki, amely 0,5 mg/ml G413-at (Gibco) tartalmaz, ezt cirkuíális klónozás és a tenyészet megsokszorozása követi,
A humán szomatosztatin sst2 receptor génjét DNS genomiális fragmenskéní izoláltuk 1,7 Kb BamHI-H/odlhi-ból, és a pGEMSZ (Promega) plazmld vektorba szubklőnoztuk [Dr. Graeme Bell, üniv.,
96924-7S878-Rl/KmO « fi.t »·:»
«♦
Chicago adományai. Az emlős sejtek expresszlós vektorát ügy hoztuk létre, hogy az 1,7 Kb BamH1-Hmdll fragmenst pCMVS plazmiddal kompatibilis endonukieáz helyekre illesztettük be. Klónozott sejtvonalat állítottunk elő a CH0-K1 sejtek transzfekciójával a kalcium-foszfát együtt-lecsapásos eljárást alkalmazva. Szelekciós markéiként pRSV-neo plazmídot vittünk be.
Az sst3 receptort genomiális fragmensként izoláltuk, és a komplett kódoló szekvenciát egy SamHI/H/ndili fragmens (2,4 Kb) tartalmazza. A pCMV-h3 plazmid expresszióját emlősökben az Ncol-Hindin fragmens (2,0 Kb) beillesztésével végeztük a pCMV vektor EcofT kötőhelyére a végek módosítása és EcoR linkerek hozzáadása után. Az ssÍ3 receptort stabil módon expresszáló klónozott sejtvonalat a CHÖ-K1 sejtek (ATCC) transzfekciójával végeztük a kalcium-foszfát együit-íacsapásos eljárást alkalmazva. Szelekciós markéiként plazmid pRSV-neo plazmídot (ATCC) illesztettünk be. A klónozott sejtvonalakaf egy RPMI 1640 tápkőzegen szelektáltuk ki, amely 0,5 mg/mi G418 (Gibco) tartalmaz, melyet cirkuláiis klónozás, és a tenyészet megsokszorozása követ.
A humán sst4 receptor expressziős plazmidját (pCMV-ΗΧ) Dr. Graeme Beli-tői kaptuk (Univ, Chicago), Ez a vektor tartalmazza az 1,4 RB méretű Hhel-Hhel humán sst4 receptor fragmenst, 465 bp nem átírt 5' régiót és 260 bp nem átírt 3' régiót kódoló genomiális fragmenst, a pCMV-Héf§léR«m«T plazmid Xbaí/EcoR# helyére klónozva.
Az sst< receptort stabil módon expresszáló klónozott sejtvonalat a CHO-K1 (ATCC) sejtek transzfekciójával kalcium-foszfát együtt-lecsapásos eljárással kaptuk. Szelekciós markéiként pRSV-neo-plazmídott (ATCC) használunk. A klónozott sejtvonalakaf RPMI 1640
98924-78878-RI/KmO
Μ «·♦
- j.ő5 tápközegben szelektáljuk kí, amely 0,5 mg/ml G41S-at (Gibco) tartalmaz, amelyet cirkulális klónozás és a tenyészet megtöbbszörözése követ.
A humán sst5 receptornak megfelelő gént - amelyet a PCR eljárás szerint, próbaként genomiális λ klón használatával kaptak - Dr. Graeme Beli-tőt (üniv. Chicago) kaptuk. A kapott 1,2 kB méretű PCR fragmens tartalmazza 21 bázlspárját a nem-átírt 5’ régiónak, a teljes kódoló régiót és 55 pb nem átírt 3' régiét. A klőnt a pSSSK{+) plazmid EcoR< helyére illesztjük be. Az inszeríet 1,2 kB mérető beillesztést H/odlh-Xbal fragmens formájában kapjuk szubkíónozásra alkalmas pCVM5 emlős expressziős vektorban. Az sst5 receptort stabil módon expresszálő klónozott sejtvonalakat CRO-&1 sejtek (ATCC) trsnszfekeiójával a kalcium-foszfát együtt-lecsapásos eljárással kapjuk. Szelekciós márkánként pRSV-neo piazmldot (ATCC) használunk. A klónozott sejtvonalakat REMI 1540 tápkozegen szelektáljuk ki, amely 0,5 mg/ml G418-at (Gibco) tartalmaz, amelyet cirkulális klónozás és a tenyészet megtöbbszörözése követ,
A CHO-K1 sejtek, amelyek egy vagy több humán sst receptort stabilan expresszálnak, egy RPMi 1540 tápközegben lettek tenyésztve, amely 10% magzati borjú szérumot és 0,4 mg/ml génét leint tartalmaz. A sejteket 0,5 mM koncentrációjú EDTA-val gyűjtjük össze, és 500 g-vel mintegy 5 percen át 4°C hőmérsékleten centrifugáljuk. A pallóiét Trísz 50 mM pufferben pH=7,4-néi újra szuszpendáljuk, és 2x500 g mintegy 5 percen át körülbelül 4°C hőmérsékleten centrifugáljuk, A sejteket ultrahang besugárzással roncsoljuk, majd 39 000 g megközelítőleg 10 percen át 4°C hőmérsékleten centrifugáljuk. A peileiet azonos pufferben újra szuszpendáljuk, és 50 OÖÖ g-vel min98924-7S87B-RI/KmÖ tégy 10 percen át körülbelül 4°C hőmérsékleten centrifugáljuk, és a pelletben a kapott sejt membránokat -80°C-on tároljuk,
A [ 125i-Tyrn i SRlF~14-gyel alkotott kötés kompetítív ínhibícíóját két sorozatban 96 mérőhelyes polipropilén mikrotiter lemezeken vizsgáljuk, A sejtmembránokat (10 pg protein/lyuk) inkubáljuk [ nsi-Tyrn ] SR1F-14-gyel (0,05 nM) közelítőleg 60 percen át mintegy 37°C hőmérsékleten egy 50 mM HEPES pufferben (pH~7,4), amely 0,2% BSA-í, 5 mM MgCb-t, 200 Kiö/ml Trasylol-t és 0,02 mg/ml bacitrícint és 0,02 mg/ml feníl-metíl-szulfonil-fluoridot tartalmaz.
A megkötött [12SI-TyrnI SRIF-14-t elválasztjuk a szabad [52SI~Tyr'? ] SRlF-14-löl GF/C üvegszál szűrőn történő azonnali szűréssel (UnifUíer, Packard), amelyet 0,1% poiietilén-lmin (PEl) anyaggal impregnáltunk egy Filtermate 196 készülék (Packard) segítségével. A filtereket 50 mM HEPES pufferrel körülbelül Ö~4°C hőmérsékleten mintegy 4 másodpercen át mossuk, és a radioaktivitást Packard Top Ccunt típusú számlálóval határozzuk meg,
A specifikus kötődést ügy kapjuk, hogy az összes kötésből levonjuk a nem-specifikus kötést (ezt 0,1 μΜ SRÍF-14 jelenlétében határozzuk meg). A kötődési adatokat számítógéppel támogatott nem-lineáris regressziós analízissel (MDL) dolgozzuk fel, és az inhibíciós konstans (Ki) értékeket kiszámítjuk.
A találmány szerinti vegyületek antagonista jellegét az alább ismertetett teszt alkalmazásával határozzuk meg,
Funfccionáhs feszt: mtraceííuláris cÁMP termelésének inhlfelellőj a
A humán szomatosztatln receptorokat (SRIF-14) altípusait expresszálő CHO-K1 sejteket 24-lyukü tálcákon RPMI 1640 tápközegben tenyésztjük, egy olyan közegben, amely 10% magzati borjúS6S24-7S87B-RI/KmO
szérumot és 0,5 mg/mi geneticínt tartalmaz. A tápkőzeget a kísérletet megelőző napon kicseréljük.
A 10s sejt/lyuk sűrűségű sejteket 2x0,5 ml új RPMI tápközeggei mossuk, amely 0,2 BSA-t tartalmaz 0,5 mM 3-lzobutil-1 -metílxantinnal (ISMX), és ezt inkubáijuk mintegy 5 percen át körölbeiüi 37°C hőmérsékleten.
A ciklikus AMP képződését 1 mM forskolin (FSK) hozzáadásával 15-30 percen át mintegy 37°C hőmérsékleten stimuláljuk.
Egy antagonista vegyület szomatosztatin inhibitor hatását az alábbiak szimultán hozzáadásával mérjük: FSK (1 μΜ}, SRÍF-14 <10''?· Μ - 10‘8 M) és a tesztelendő vegyület (10’iö - 1Ö*S M).
Egy vegyület antagonista hatását az alábbiak szimultán hozzáadásával mérjük: FSK (1 μΜ), SRIF-14 (1-10 nM) és a tesztelendő vegyület (10'1δ - 1ö'a M).
A reakoiőközeget eltávolítjuk, és 200 ml 0,1 N HCI-t adunk helyette, A cAMF mennyiségét radiolmmunolőgíás teszttel határozzuk meg (FlashPlate SMPÖÖ1 A kit, New England Nuclear),
Eredmények
A fenti protokollok szerint elvégzett kísérletek azt mutatták, hogy a (I) általános képletü vegyületek - melyek a találmány tárgyát képezik - jő affinitással rendelkeznek legalább egy szomatosztatin receptor altípus számára, ugyanis az ínhibíciós konstans K; mlkromolárlsnál kisebb bizonyos példaszerű vegyületek esetén.
Claims (12)
- Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű vegyületek, racém formában, enantiomer formában, vagy ezen formák bármilyen kombinációjában, ahol a képletbenFt jelentése -(CH2)m-Y~Z^ vagy -(CHsj^-Zíj képletű csoport, amelybenZi< jelentése 1-6 szénatomos alkiicsoport,Z<2 jelentése biszfenil-, 3-7 szénatomos cikioalkil· vagy 3-7 szénatomos heterocikloaikilcsoport, amely adott esetben oxiés alkilosoportok közöl egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel helyettesített, helyettesített arii- vagy heteroarilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór-, bróm-, jódatom, alkiicsoport, alkoxicsoport, ~CF3, -OCF3 közöl egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel helyettesített vagyZ52 jelentése (3) képletű csoport,Y jelentése oxigénatonmvagy Rí jelentése (4) képletű csoport,R2 jelentése -C(Y)NHXtí -C(O)X2 vagy -SO2X3 képletű csoport, amelybenY jelentése oxigén- vagy kénatom,Xs jelentése lineáris vagy elágazó láncú 1-15 szénatomos alkilcsoport vagy -{CH2)PZ22 képletű csoport, melyben Z.22 jelentése clklohexenll·, biszfenil-, 3-7 szénatomos cikioalkil·, 3-7 szénatomos heterooikloaikll·, mono- vagy diaikilamino-, ~C(O)-O~alkii-csoport, vagy arii- vagy heteroárucsoport amely adott esetben, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, alkil-, alkoxl·. alkíítio-, ~CF3, ~OCF3l nitro-,Φ Φ147 Sí Φ φ: Φ ♦ * ♦ χ X X ΦΦΦ * * *X X X Μ ♦ Φ * «·Κ·Φ φφ ·» »·· ♦* ciano··, azído-, píperidinoszulfonil·, -C(O)-Q~alkii,-alkil· vagy fenilcsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssei helyettesített;Z22 jelentése (3) képletü csoport,Xs jelentése alkmiicsoport, -(CHsjm-W-CCHa^-Zzs vagy ~{CH2)í>-U-Z24 képletü csoport, amelyben VV jelentése SO2,U jelentése kovalens kötés;Z23 jelentése árucsoport;
- 2-24 jelentése cíkíohexenil·, bíszíeníl· vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben amínoalkiicsoporftaí helyettesített, vagy aril· vagy heteroarilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór-, bróm·, jódatom, alkil·, alkoxl-, -CF.3, ~O€F3, ~SCFs, hidroxíl·, ~O-C(O)atkil, -NH-C(O}-alkíl, mono- vagy diaikílammo-, amínocsoport közül választott egy vagy több szubsztituenssei helyettesített, vagyZ24 jelentése (13) vagy (14) képlető csoport; vagy X2 jelentése (19) vagy (21) képletü csoport, ahol a PG védőcsoportok jelenése H vagy terc-butiloxikarbonii-csoport;X3 jelentése a -{CHzjpZss képletü csoport, melyben Z25 jelentése arilcsoport, amely adott esetben alkoxiesoport és -CF3 közül kiválasztott egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenssei van helyettesítve;Rs jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, heteroarííalkHcsöport, vagy -C(Y)~NHXí, -C(O)X2 vagy-802X3 képlető csoport, amelybenY jelentése oxigén- vagy kénatom, * « φ χ- 148 « Φ * «φφφ »««« φφ φφ »* ♦*Χ5 jelentése -(CbUjpZzs képletű csoport, amelybenZ22 jelentése arilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór-, bröm-, jódatom, alkil-, alkoxi-, -CF3, nitro-, fenoxicsoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel helyettesített;X2 jelentése fenilcsoporttal helyettesített vinilosoport, ahol önmaga a fenilosoport adott esetben egy vagy több halogénatommal van helyettesítve, vagy -(CHhjp-U-Z^ képletű csoport, amelybenU jelentése kovalens kötés vagy oxigénatom,Z24 jelentése alkil-, 3-7 szénatomos olkloalkil-, 3-7 szénatomos heterooikloalkII-, hisz férni-, amino-, mono- vagy dialkilamlnocsoport, vagy arii- vagy heteroariiosoport, amely adott esetben alkoxicsoport, bröm-, klór-, fluoratom, hidroxll-, -CFs, nltro-, amino-, mono- és diaikitamino-, pirrolilesoport közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel helyettesített, vagyX2 jelentése (22), (23), (24), (3a), (25), (17a) képletű csoport,X3 jelentése lineáris vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoporttal helyettesített vinilosoport, ahol önmaga a feniícsoport is adott esetben helyettesítve lehet, -CF3 vagy -(CHajpZss képletű csoport, amelyben Z25 jelentése árit- vagy heteroariiosoport, amely adott esetben fluor-, klór-, bröm-, jódatom, alkil-, alkoxi-, -CF3, nltro-, -MH-CcO)alkii, mono- és dialkiiaminocsoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy több s z u b s z i 11 uenesel heIyeitesItett, m értéke egész szám, amely 1-6; p értéke egész szám, amely 0-8;♦ Φ149 q értéke egész szám, amely 0-2;vagy ezek gyógyászatilag elfogadható ásványi vagy szerves savakkal alkotott savaddfeíós sói, kivéve azokat az 0) általános képletű vegyüieteket, amelyek képletébení) Rt jelentése benzilosoporf, R2 jelentése -C(O)-X2 képletű csoport, ahol X2 jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport és R« jelentése heteroaril-alkíl-csoport, íi) R2 jelentése -C(Y}--NH-X-; képletű csoport, ahol Y jelentése kénatom és Rs jelentése -C(O)X2 képletö csoport, ahol X2 jelentése (CH2)P-Ö~Z24 képletö csoport, p értéke 0, U jelentése oxigénatom és Z24 jelentése aikilcsoport, iü) R, jelentése ~CH2-Fhe (feenzilcsoport), R2 jelentése ~C(G)~X2 képletű csoport és X2 jelentése pindinil-, fenil-, benzil- vagy fenetllcsoport és Rs jelentése metílcsoport.2. Az í. igénypont szerinti (I) általános képletö vegyületek, ahol a képletbenR-s jelentése -(CH2)m~Y~Zii vagy -(CH2jm-Z;s képletö csoport, amelyben2n jelentése 1-6 szénatomos aikilcsoport,Z^2 jelentése naftil-, morfolino-, biszfenll- vagy pirroiidiniicsoport, amely oxicsoporttal helyettesített; vagy fenil·, piperazinil-, piridil· vagy Sndolilcsoporf, amely adott esetben brőm-, fluor-, klórafom, alkil-, alkoxicsoport, -CFS, -OCF3 közöl egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel helyettesített vagyZ<2 jelentése (3) képletű csoport,Y jelentése oxigénatom vagyR-s jelentése (4) képletű csoport.»*« *4 Λ * * * * * * * * * ~ 3 Óv ” «.«♦*·♦♦** ·· ** -* φ· ♦ ♦ #♦*«· κ* ♦» ** «*
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szénné (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletbenRa jelentése ~C(Y)NHXi, -0(0}¾ vagy -SÖ2X3 képletű csoport, amelybenXi jelentése lineáris vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkilcsoporf vagy -(CHsJpZss képletű csoport, melyben Z22 jelentése olklohexil-, clklohexenil-, biszfenll-, morfollno-, píperidino-, mono- vagy dialkilamino-, ~C(ö)-ö-alkíí~csoport, vagy fenil-, naftil- vagy furílcsoport, amely adott esetben a fluor-, klór-, brőm-, jódatom, alkil-, alkoxi-, alkiitío-, -CFs, -OCF3, nitro-, ciano-, azido-, pipefidínoszuífoníí-, -C(O)-O-aikll, -C(O)alkil vagy fenilcsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy több szubsztltuenssel helyettesített; vagyZ22 jelentése (3) képlete csoport,X2 jelentése alkinilosoport, -(CHsjn-W-iCHsVZss vagy -(CH2)P-Z24 képletű csoport, amelyben W jelentése SO2,Z23 jelentése fenilcsoport;Z24 jelentése cíkíöhexenííesöport, bíszfenílcsoporf, ciklohexllcsopori, amely adott esetben aminoalkílcsoporttal helyettesített, vagy fenil-, naftil-, benzotíenil-, tienilvagy Indohlcsoport, amely adott esetben fluor-, klór-, brőm-, jódatom. alkil-, alkoxi-, -CF3, -OCFs, -SCF3, hidroxil-, -ö-CtOj-alkil, -NH-C(O)-alkíí, mono- vagy dialkilamino- vagy aminocsoport közül kiválasztott egy vagy több szubsztltuenssel helyettesített; vagyZ24 jelentése (13) vagy (14) képletű csoport, vagy X2 jelentése (19) vagy (21) képletű csoport;« φ- 151 Φ φ X Φ Φ Φ Φ φ * * * Φ Φ Φ Φ » * ΦΦ φ * Φ * ** ♦ χχφχ Φ * ΦΦ χ* **Χ3 jelentése a -(CHsjpZgs képietö csoport, melyben Z25 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben, alkoxicsoport és -CF3 csoport közöl kiválasztott egy vagy több azonos vagy különböző csoporttal helyettesített.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletbenRa jelentése hidrogénatom, alkil·, alkenil- vagy furilmetilcsoport, amely egy vagy több nitrocsoporttal van helyettesítve, vagy -C(Y5-MHXr, -Ü(O)X2 vagy -SO2X3 képletű csoport, amelyben X} jelentése -(CHjOpZ^ képletű csoport, amelybenZ22 jelentése fenilcsoport vagy naftllosoport, amely adott esetben fluor-, klór-, orom-, jődatom, alkil-, alkoxi-, -CF3, nitro-, íenoxicsoporlok közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel helyettesített;X2 jelentése vinilcsoport, amely fenHcsoporttal szubsztítuáit, ahol önmaga a fenilcsoport adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített, vagy -(CH2)P-U~Z24 képletű csoport, amelybenZ24 jelentése alkil-, clklohexil-, tetrahidrofuril·, biszfenil·. amino-, mono- vagy dlalkilaminocsoport, vagy fenil·, Indolil·, tíenil-, piridii-, benzotienil- és furilosoport, amely adott esetben alkoxicsoport, brőm-, klór-, fluoratom, amíno-, mono- és dialkilamino-, nitro-, hidroxii-, pirrolílcsoport közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel helyettesített vagyX2 jelentése (22), (23), (24), (Sa), (25) vagy (17a) képietö cső152 χ Φ Φ X « * * ♦4 Φ# Φ Φ ♦ Φ *Φ · * ♦ * « «φφβ ΧΦ ** **Χ3 jelentése lineáris vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos al· kllcsoport, vínilcsoport, amely fenilcsoporttai, helyettesített -CF3 vagy ~(CH2>pZsg képletü csoport, amelybenZ2s jelentése fenil-, naftil·, tieníi-, pirazolii- vagy tlazoJHcsoport, amely fluor-, klór-, öröm-, jódatom, alkil·, alkoxi-, ~CF3, nitro-, -NH-C(O)alkH, mono- és dialkilaminocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy több s z u b s zt 11 ue n s s e I h e ly ett e s I tett.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletü vegyületek, ahol R-; jelentése képletü csoport, ahol m értéke 2 és Zís jelentése biszfenil-osoport vagy indolilcsoporf, amely alkilcsoport és alkoxicsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel helyettesített.8, Az 1-5. Igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletü vegyületek, ahol a képletbenR2 jelentése -C(Y)NHXi vagy -C(.O)X-2 képletü csoport, amelybenY jelentése kénatom;Xi jelentése adott esetben egy vagy több azidoosoporttal helyettesített feniiesoport,X-> jelentése -(CH2)PZ24 képletü csoport, amelyben p értéke 1, 2 vagy 3,Z24 jelentése cl kló hexii cső port vagy fenil- vagy benzotíenilösopöfí, amely adott esetben fluor-, klór-, bróm-, jódatom vagy ~CF3 csoport közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel helyettesített,
- 7. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (!) általános képletü vegyületek, ahol a képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoporl.«« *♦
- 8. Eljárás az 1«. igénypont szerinti (!) általános képletű vegyületek előállítására folyadék fázisban, azzal jellemezve, hogy (1,0) általános képletű N-szubsztltuálf piperldont - amelynek képletében R jelentése metüesoport vagy Boo-csoport ~ reduktívan aminálunk egy R-sNHs általános képletű amin jelenlétében - amelyben jelentése az 1, igénypontban megadottal azonos™ így egy (1.1) általános képletű vegyületet állítunk elő, melyet reagáltatunkA) XiNC(Y) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében Xi és Y jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - egy (1.2) képletű vegyület előállításához, ahol az (1.2) általános képletű vegyület egy olyan (I) általános képletű vegyületnek felel meg, melyben R3 jelentése metüesoport vagy Boo-csoport, és amelyet™ amennyiben R3 jelentése Boo-csoport - savas kezeléssel egy olyan megfelelő (I) általános képletű vegyűletté alakíthatunk, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, és az igy kapott (I) általános képletű vegyületet reagáltathatjuk XrNC(Y), X2CO2H vagy X3SO2CI általános képletű vegyülettel ~ amelyben Xt, Y, X2 és X3 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos ™ így olyan megfelelő (1) általános képletű vegyületet kapunk, melyben R2 jelentése ~C(Y)NHXi képletű csoport és R3 jelentése rendre -C(Y)-NHX<, -C(Ö)X2 vagy -SO2X3 képletű csoport; vagyB) X2CO2H általános képletű vegyülettel - melyben X-> jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - (I.3) képletű vegyület élőéül· fásához, amely (1.3) képletű vegyület olyan (I) általános képletű vegyüietnek felel meg, melyben R3 jelentése metüesoport vagy Boc-csoport, és amelyet - amennyiben R3 jelentése Boo-csoport - savas kezeléssel a megfelelő (1) általános képleté vegyűletté alakíthatunk, melyben R3 jelentése hidrogénatom, és »4 *- 1S4 φ * » * φ Φ *V « χ *:« χ < ♦♦ΦΦ* 0 * ♦ * » az így kapott (I) általános képletű vegyületet reagáítathatjuk XiNC(Y); X2CO2H vagy X3SO2CI általános képletű vegyüiettel - amelyben Xi, Y, X2 és X3 jelentése az 1. Igénypontban megadottal azonos - Igy olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R2 jelentése ~C(Ö}X2 képletű csoport és R3 jelentése rendre -C(Y)-NX^, -C(O)X2 vagy -SO2X3 képletű csoport.
- 9. Eljárás az 1, igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület előállítására szilárd fázisban, azzal jellemezve, hogy egy (L4) általános képletű keton-gyantát reduktlven amínálunk R1IMH2 általános képletű amin jelenlétében - amelyben Rí jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - igy (1.5) általános képletű vegyületet kapunk, amely (1.5) általános képletű vegyületet reagáltatjukA) XtNC(Y) általános képletű vegyüiettel - amelyben X-s és Y jelentése az 1, Igénypontban megadottal azonos - így (1.6) képletű vegyületet kapunk, majd a gyantáról lehasítva előállítjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületet - amelyben R3 jelentése hidrogénatom - vagyB) X3SO2CI általános képletű vegyüiettel - amelyben X3 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - így (1.7) általános képletű vegyületet kapunk, majd a gyantáról lebasítva előállítjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületet - amelyben R3 jelentése hidrogénatom - vagyC) X2CÖ2CI általános képletű vegyüiettel - amelyben X2 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos - igy (1.8) képletű vegyületet kapunk, majd a gyantáról lehasitva előállítjuk a megfelelő (!) általános képletű vegyületet — amelyben R3 jelentése hidrogénatom— vagyö) X2CO2H általános képletű vegyüiettel - amelyben X2 jelentése az 1. Igénypontban megadottal azonos ~ így a fent megadott (í.8) * Síit képletü vegyületet kapjuk, majd a gyantáról lehasitva előállítjuk a (!) általános képletü vegyületet - ahol R3 jelentése hidrogénatom,
- 10, Eljárás az 1. igénypont szerinti (!) általános képletű vegyület előállítására szilárd fázisban, azzal jellemezve, hogy 0.9) általános képletü keton-gyantát reduktívon aminálunk R-shh-h általános képletü amin jelenlétében - ahol Rt jelentése az 1, igénypontban megadottal azonos - igy (I.. 10) képletü vegyületet kapunk, amely (1.10) általános képletü vegyületet reagáitatunkA) XtNC(ö) általános képletű vegyülettel ~ ahol Xf jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - Igy (1,11) általános képletü vegyületet kapunk, majd a képződött 0.11) általános képletű vegyületet RsX általános képletű vegyülettel - ahol Rs jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos és X jelentése bróm- vagy jódatom - reagáltatjuk, majd a gyantáról lehasitva előállítjuk a megfelelő (!) általános képletű vegyületet; vagy8) X38O2CI általános képletű vegyülettel - ahol X3 jelentése az 1, igénypontban megadottal azonos - igy (1.12) általános képletü vegyületet kapunk, amely 0.12) általános képletű vegyületet R3X általános képletű vegyülettel - ahol Rs jelentése az 1, igénypontban megadottal azonos és X jelentése bróm- vagy jódatom - reagáltatjuk, majd a gyantáról lehasitva előállítjuk a megfelelő (!) általános képletü vegyületet; vagyC) X2CO2C! általános képletű vegyülettel - ahol X2 jelentése az 1. Igénypontban megadottal azonos - így (1.13) általános képletű vegyületet kapunk, amely 0.13) általános képletű vegyületet R3X általános képletü vegyülettel - ahol Rs jelentése az 1. Igénypontban megadott és X jelentése bróm- vagy jódatom - reagáltatjuk, majd a gyantáról lehasitva előállítjuk a megfelelő 0) általános képletü vegyületet; vagy- 156 ««««D) X2COOH általános képietű vegyülettel - ahol X2 jelentése az 1. Igénypontban megadottal azonos - Igy a fenti megadott (1.13) általános képietű vegyületet kapjuk, amely (1.13) általános képlető vegyületet R3X általános képlető vegyülettel ~~ ahol R3 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos és X jelentése bróm- vagy jódatorn - reagáltatjuk, majd a gyantáról lehasítva előállítjuk a megfelelő (I) általános képletu vegyületet,
- 11. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (!) általános képletu vegyületek, valamint ezeknek gyógyászatilag elfogadható ásványi savakkal vagy szerves savakkal képzett savaddíciős sói gyógyszerként való alkalmazásra.
- 12. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként legalább egy 11. igénypont szerinti gyógyszert tartalmaz egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt.
- 13. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása akromegáha, hipoflzis-adenoma vagy endokrin gyomor-bélhasoyálmingydaganaí - beleértve a karcinoid szindrómát - kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9915724A FR2802206B1 (fr) | 1999-12-14 | 1999-12-14 | Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament |
| PCT/FR2000/003497 WO2001044191A1 (fr) | 1999-12-14 | 2000-12-13 | Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0204515A2 HUP0204515A2 (hu) | 2003-04-28 |
| HUP0204515A3 HUP0204515A3 (en) | 2005-04-28 |
| HU227838B1 true HU227838B1 (en) | 2012-05-02 |
Family
ID=9553215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0204515A HU227838B1 (en) | 1999-12-14 | 2000-12-13 | 4-aminopiperidine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7115634B2 (hu) |
| EP (1) | EP1286966B1 (hu) |
| JP (2) | JP4838474B2 (hu) |
| KR (2) | KR20070014235A (hu) |
| CN (1) | CN1207283C (hu) |
| AR (1) | AR034244A1 (hu) |
| AT (1) | ATE401308T1 (hu) |
| AU (1) | AU779341B2 (hu) |
| CA (1) | CA2394086C (hu) |
| CY (1) | CY1108415T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ305360B6 (hu) |
| DE (1) | DE60039539D1 (hu) |
| DK (1) | DK1286966T3 (hu) |
| ES (1) | ES2310529T3 (hu) |
| FR (1) | FR2802206B1 (hu) |
| HK (1) | HK1054029A1 (hu) |
| HU (1) | HU227838B1 (hu) |
| MY (1) | MY126973A (hu) |
| NZ (1) | NZ520071A (hu) |
| PL (1) | PL204864B1 (hu) |
| PT (1) | PT1286966E (hu) |
| RU (1) | RU2266282C2 (hu) |
| WO (1) | WO2001044191A1 (hu) |
Families Citing this family (76)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2802206B1 (fr) * | 1999-12-14 | 2005-04-22 | Sod Conseils Rech Applic | Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament |
| KR20080059687A (ko) * | 2000-03-06 | 2008-06-30 | 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 세로토닌 관련 질병의 치료에 사용되는 아자시클릭 화합물 |
| EP1311502A1 (en) * | 2000-08-17 | 2003-05-21 | Celltech R&D Limited | Bicyclic heteroaromatic derivatives for the treatment of immune and inflammatory disorders |
| US7208497B2 (en) | 2001-07-02 | 2007-04-24 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperazines and diazepanes |
| MXPA04001016A (es) * | 2001-08-03 | 2004-05-27 | Schering Corp | Derivados de sulfonamida como inhibidores de la gamma secretasa. |
| DE60237528D1 (de) | 2001-09-14 | 2010-10-14 | High Point Pharmaceuticals Llc | Neue aminoazetidin-, aminopyrrolidin- und aminopiperidinderivative |
| JP2005508907A (ja) * | 2001-09-14 | 2005-04-07 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ヒスタミンｈ３受容体に選択的に結合する置換されたピペリジン |
| US6673829B2 (en) | 2001-09-14 | 2004-01-06 | Novo Nordisk A/S | Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives |
| US20030186963A1 (en) | 2001-09-14 | 2003-10-02 | Dorwald Florencio Zaragoza | Substituted piperidines |
| CN100462359C (zh) * | 2001-11-28 | 2009-02-18 | 科学研究和应用咨询公司 | 5-硫烷基-4h-1,2,4-三唑衍生物及其作为药物的应用 |
| FR2832710B1 (fr) * | 2001-11-28 | 2004-09-03 | Sod Conseils Rech Applic | Derives de 5-sulfanyl-4h-1,2,4-triazoles et leur utilisation en tant que medicaments |
| CN101050215A (zh) | 2001-12-28 | 2007-10-10 | 阿卡蒂亚药品公司 | 作为单胺受体调节剂的螺氮杂环化合物 |
| US7101898B2 (en) | 2002-02-01 | 2006-09-05 | Novo Nordisk A/S | Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes |
| EP1474419B1 (en) * | 2002-02-01 | 2007-09-05 | Novo Nordisk A/S | Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes |
| US20030236259A1 (en) * | 2002-02-05 | 2003-12-25 | Rolf Hohlweg | Novel aryl- and heteroarylpiperazines |
| US7794965B2 (en) | 2002-03-13 | 2010-09-14 | Signum Biosciences, Inc. | Method of identifying modulators of PP2A methylase |
| US7538222B2 (en) | 2002-06-24 | 2009-05-26 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents |
| US7253186B2 (en) | 2002-06-24 | 2007-08-07 | Carl-Magnus Andersson | N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents |
| RU2320646C2 (ru) * | 2002-06-24 | 2008-03-27 | Акадиа Фармасьютикалз Инк. | N-замещенные производные пиперидина в качестве агентов серотонинового рецептора |
| AR040336A1 (es) | 2002-06-26 | 2005-03-30 | Glaxo Group Ltd | Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto |
| AU2003249983A1 (en) * | 2002-07-18 | 2004-02-09 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Piperidines useful for the treatment of central nervous system disorders |
| MY139563A (en) * | 2002-09-04 | 2009-10-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues |
| US7601740B2 (en) | 2003-01-16 | 2009-10-13 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Selective serotonin 2A/2C receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases |
| AP2005003467A0 (en) * | 2003-06-17 | 2006-12-31 | Pfizer | N-pyrrolidin-3-YL-amide derivatives as serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors. |
| GB0314054D0 (en) * | 2003-06-17 | 2003-07-23 | Pfizer Ltd | Amide derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors |
| US20050261278A1 (en) | 2004-05-21 | 2005-11-24 | Weiner David M | Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease |
| US7820695B2 (en) | 2004-05-21 | 2010-10-26 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease |
| CN101602741A (zh) | 2004-06-30 | 2009-12-16 | 先灵公司 | 作为γ-分泌酶抑制剂的取代的N-芳基磺酰基杂环胺 |
| US7790899B2 (en) | 2004-09-27 | 2010-09-07 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms |
| ES2530258T3 (es) | 2004-09-27 | 2015-02-27 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Síntesis de una forma cristalina de sal tartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida |
| TW200630337A (en) | 2004-10-14 | 2006-09-01 | Euro Celtique Sa | Piperidinyl compounds and the use thereof |
| US7923041B2 (en) | 2005-02-03 | 2011-04-12 | Signum Biosciences, Inc. | Compositions and methods for enhancing cognitive function |
| WO2006084033A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Signum Biosciences, Inc. | Compositions and methods for enhancing cognitive function |
| KR100962732B1 (ko) | 2005-06-02 | 2010-06-09 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 피페리딘-4-일-아마이드 유도체 및 ｓｓｔ 수용체 아형 5길항제로서 그의 용도 |
| MX2007015675A (es) | 2005-07-04 | 2008-02-20 | Novo Nordisk As | Antagonistas del receptor de histamina h3. |
| US7855194B2 (en) * | 2006-03-27 | 2010-12-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrimidine, quinazoline, pteridine and triazine derivatives |
| US8247442B2 (en) * | 2006-03-29 | 2012-08-21 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and their use |
| US8791264B2 (en) * | 2006-04-13 | 2014-07-29 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels |
| TW200812963A (en) * | 2006-04-13 | 2008-03-16 | Euro Celtique Sa | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
| CN101460487A (zh) | 2006-05-29 | 2009-06-17 | 高点制药有限责任公司 | 3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯- 5-基)-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-哒嗪、其盐和溶剂合物及其作为组胺h3受体拮抗剂的用途 |
| US7674804B2 (en) | 2006-06-29 | 2010-03-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrimidine and quinazoline derivatives as SST5 modulators |
| PL2134330T3 (pl) | 2007-03-19 | 2013-10-31 | Acadia Pharm Inc | Kombinacje odwrotnych agonistów i antagonistów 5-HT2A z antypsychotykami |
| US8399486B2 (en) | 2007-04-09 | 2013-03-19 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonyl compounds and the use thereof |
| EP2014656A3 (en) * | 2007-06-11 | 2011-08-24 | High Point Pharmaceuticals, LLC | New heteocyclic h3 antagonists |
| US20090082388A1 (en) * | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Co-administration of pimavanserin with other agents |
| WO2009040659A2 (en) * | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
| EP2060564A1 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-20 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Non-peptidic promoters of apoptosis |
| EP2282735B1 (en) | 2008-04-21 | 2019-01-16 | Signum Biosciences, Inc. | Pp2a modulators for treating alzheimer, parkinson, diabetes |
| ES2352398B1 (es) | 2009-06-25 | 2011-09-29 | Institut Univ. De Ciencia I Tecnologia S.A. | N-fenetilsulfonamidas-n-sustituidas para la identificacion de actividad biologica y farmacologica. |
| US9944926B2 (en) | 2011-11-30 | 2018-04-17 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Induced exon inclusion in spinal muscle atrophy |
| WO2013082548A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Oligonucleotides for treating expanded repeat diseases |
| WO2014007228A1 (ja) | 2012-07-03 | 2014-01-09 | 小野薬品工業株式会社 | ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途 |
| SG11201507496UA (en) * | 2013-04-17 | 2015-11-27 | Pfizer | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
| JP6380402B2 (ja) * | 2013-09-30 | 2018-08-29 | 小野薬品工業株式会社 | ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途 |
| KR101541647B1 (ko) | 2014-04-24 | 2015-08-03 | 고려대학교 산학협력단 | 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| EP3325444B1 (en) | 2015-07-20 | 2021-07-07 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Methods for preparing n-(4-fluorobenzyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-n'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and polymorphic form c |
| WO2017040271A1 (en) | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Modified antisense oligomers for exon inclusion in spinal muscular atrophy |
| WO2017049295A1 (en) | 2015-09-18 | 2017-03-23 | St. Jude Children's Research Hospital | Methods and compositions of inhibiting dcn1-ubc12 interaction |
| WO2017165635A1 (en) | 2016-03-25 | 2017-09-28 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators |
| US10953000B2 (en) | 2016-03-25 | 2021-03-23 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators |
| NZ750174A (en) | 2016-07-14 | 2023-04-28 | Crinetics Pharmaceuticals Inc | Somatostatin modulators and uses thereof |
| WO2018118626A1 (en) | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis |
| NZ757081A (en) * | 2017-03-16 | 2023-03-31 | Crinetics Pharmaceuticals Inc | Somatostatin modulators and uses thereof |
| US11135211B2 (en) | 2017-04-28 | 2021-10-05 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Pimavanserin for treating impulse control disorder |
| EP3658560A4 (en) | 2017-07-25 | 2021-01-06 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | SOMATOSTAT IN MODULATORS AND USES THEREOF |
| EP3672960A2 (en) | 2017-08-21 | 2020-07-01 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds, salts thereof and their use for the treatment of diseases |
| BR112020003477A2 (pt) * | 2017-08-21 | 2020-08-25 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | compostos e método para tratar uma doença |
| US20210077479A1 (en) | 2017-08-30 | 2021-03-18 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Formulations of pimavanserin |
| HRP20220852T1 (hr) | 2018-01-17 | 2022-10-14 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Postupak za izradu modulatora somatostatina |
| JP7365347B2 (ja) | 2018-02-12 | 2023-10-19 | クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク． | ソマトスタチンモジュレーターおよびその使用 |
| US10696689B2 (en) | 2018-09-18 | 2020-06-30 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Somatostatin modulators and uses thereof |
| TWI841768B (zh) | 2019-08-14 | 2024-05-11 | 美商克林提克斯醫藥股份有限公司 | 非肽生長抑制素(somatostatin)5型受體激動劑及其用途 |
| TW202132281A (zh) | 2019-11-06 | 2021-09-01 | 南韓商柳韓洋行股份有限公司 | 吡咯啶及哌啶類化合物 |
| JP2023535926A (ja) * | 2020-07-22 | 2023-08-22 | 嘉奥制薬（石家庄）有限公司 | ５－ｈｔ２ａ受容体阻害剤又は逆作動薬、その調製方法、及びその用途 |
| AU2021341936A1 (en) | 2020-09-09 | 2023-05-25 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of a somatostatin modulator |
| JP2024506715A (ja) | 2021-02-17 | 2024-02-14 | クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク． | ソマトスタチンモジュレーターの結晶形態 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1425354A (en) | 1973-10-10 | 1976-02-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Indole derivatives |
| GB1460389A (en) * | 1974-07-25 | 1977-01-06 | Pfizer Ltd | 4-substituted quinazoline cardiac stimulants |
| JPS5152176A (hu) * | 1974-10-12 | 1976-05-08 | Yoshitomi Pharmaceutical | |
| JPS5285174A (en) * | 1976-01-05 | 1977-07-15 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Novel urea or thiourea derivatives |
| GB1574418A (en) | 1976-11-16 | 1980-09-03 | Anphar Sa | Piperidine derivatives |
| US6057338A (en) * | 1997-04-04 | 2000-05-02 | Merck & Co., Inc. | Somatostatin agonists |
| WO1999022735A1 (en) * | 1997-10-30 | 1999-05-14 | Merck & Co., Inc. | Somatostatin agonists |
| AU2654399A (en) * | 1998-02-02 | 1999-08-16 | Merck & Co., Inc. | Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity |
| HUP0201033A3 (en) * | 1999-05-17 | 2003-03-28 | Novo Nordisk As | Glucagon antagonists/inverse agonists, process for their preparation and their use |
| US6344358B1 (en) * | 1999-05-28 | 2002-02-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for expression of long-term potentiation of synaptic transmission comprising compound having brain somatostatin activation property |
| FR2802206B1 (fr) * | 1999-12-14 | 2005-04-22 | Sod Conseils Rech Applic | Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament |
| KR20080059687A (ko) * | 2000-03-06 | 2008-06-30 | 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 세로토닌 관련 질병의 치료에 사용되는 아자시클릭 화합물 |
-
1999
- 1999-12-14 FR FR9915724A patent/FR2802206B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-12-13 AU AU28560/01A patent/AU779341B2/en not_active Expired
- 2000-12-13 PT PT00993405T patent/PT1286966E/pt unknown
- 2000-12-13 DK DK00993405T patent/DK1286966T3/da active
- 2000-12-13 CZ CZ2002-2060A patent/CZ305360B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-13 EP EP00993405A patent/EP1286966B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-13 MY MYPI20005862A patent/MY126973A/en unknown
- 2000-12-13 ES ES00993405T patent/ES2310529T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-13 AT AT00993405T patent/ATE401308T1/de active
- 2000-12-13 KR KR1020077001118A patent/KR20070014235A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-12-13 KR KR1020027007506A patent/KR100725190B1/ko active IP Right Grant
- 2000-12-13 JP JP2001544681A patent/JP4838474B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-13 CN CNB008171777A patent/CN1207283C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-13 RU RU2002118705/04A patent/RU2266282C2/ru active
- 2000-12-13 WO PCT/FR2000/003497 patent/WO2001044191A1/fr active IP Right Grant
- 2000-12-13 US US10/130,924 patent/US7115634B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-13 HU HU0204515A patent/HU227838B1/hu unknown
- 2000-12-13 PL PL356365A patent/PL204864B1/pl unknown
- 2000-12-13 NZ NZ520071A patent/NZ520071A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-13 CA CA2394086A patent/CA2394086C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-13 DE DE60039539T patent/DE60039539D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-14 AR ARP000106648A patent/AR034244A1/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-09-03 HK HK03106281.2A patent/HK1054029A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-04 US US11/122,293 patent/US7393861B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-05-02 US US12/151,115 patent/US7858789B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-14 CY CY20081101138T patent/CY1108415T1/el unknown
-
2010
- 2010-11-15 US US12/946,504 patent/US8110574B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-02-07 JP JP2011024405A patent/JP2011121982A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227838B1 (en) | 4-aminopiperidine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use | |
| EP1757582B1 (en) | Arylalkylamines and process for production thereof | |
| EP1076055B1 (en) | 1- (1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds | |
| EP1223170B1 (en) | Pyrimidine-5-carboxamide compounds, process for producing the same and use thereof | |
| CZ297294B6 (cs) | Derivát obsahující dusíkatý heterocyklický kruh, farmaceutický prostredek a lécivo s jeho obsahem azpusob jeho prípravy | |
| NO321664B1 (no) | N-heterosykliske derivater som NOS-inhibitorer | |
| ES2239596T3 (es) | Compuestos de pirazol sustituidos. | |
| JP2009503048A (ja) | 尿路機能障害を治療するためのｍｃ４ｒ作動薬 | |
| CA2389280C (en) | Triazoles as farnesyl transferase inhibitors | |
| EP1121354B1 (en) | N-(imidazolylalkyl)substituted cyclic amines as histamine-h 3 agonists or antagonists | |
| CZ294233B6 (cs) | Acylaminoalkenylenamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| JP2001122784A (ja) | １−［（１−置換−４−ピペリジニル）メチル］−４−ピペリジン誘導体からなる医薬 | |
| LT3681B (en) | N-acyl-alpha-amino acid derivatives, method for producting thereof,pharmaceutical compositions and preparing them | |
| CZ395399A3 (cs) | Inhibitory proteasy | |
| WO2005003102A1 (en) | Methods of preparation of dehydro-diketopiperazines in liquid phase or of solid supported phase | |
| CZ223999A3 (cs) | Karboxy-substituované cyklické karboxamidové deriváty, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: IPSEN PHARMA S.A.S., FR Free format text: FORMER OWNER(S): SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D'APPLICATIONS SCIENTIFIQUES (S.C.R.A.S.), FR |