JP2023535926A - ５－ｈｔ２ａ受容体阻害剤又は逆作動薬、その調製方法、及びその用途 - Google Patents

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Abstract

本発明は、５－ＨＴ２Ａ受容体阻害剤又は逆作動薬としての新規な化合物、その調製方法、及びその医薬組成物に関する。本発明はまた、５－ＨＴ２Ａ受容体関連疾患を治療するための薬物の調製における、化合物又は医薬組成物の用途に関し、疾患は、パーキンソン病によって引き起こされる非運動症状：妄想、幻覚、うつ病、不安症、認知障害、及び睡眠障害；認知症関連精神疾患；大うつ病性障害；又は統合失調症の陰性症状などを含む。【選択図】図１

Description

本発明は、選択的５－ヒドロキシトリプタミン２Ａ（５－ＨＴ２Ａ）受容体阻害剤又は逆作動薬としての化合物の種類、その調製方法、及び５－ＨＴ２Ａ受容体関連疾患の分野におけるその使用に関する。
パーキンソン病（ＰＤ）は、平均発症年齢が約６０歳である一般的な神経変性疾患である（Ｄｅｇｉｒｍｅｎｃｉ，Ｙｉｌｄｉｚ．Ｃｕｍｈｕｒｉｙｅｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ（２０１７），３９（３），５０９－５１７）。２０１８年のアメリカ国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）（ＮＩＨ）からのデータによると、世界にパーキンソン病の約４００万～６００万人の患者が存在する。そのうち、パーキンソン病の患者の最大で５０％が、疾患の経過中に幻覚又は妄想の重篤な症状を呈し、これは、患者のクオリティ・オブ・ライフに深刻な影響を及ぼし、高い罹患率及び死亡率につながる。
２０１６年に、ピマバンセリンが、Ｕ．Ｓ．ＦＤＡによって承認されるように、パーキンソン病に付随する幻覚及び妄想症状を治療するために市場に参入し、このような適応症を治療するための最初の承認された薬物になる。
Figure 2023535926000002
ピマバンセリンは、５－ＨＴ２Ａ受容体に作用し、５－ＨＴ２Ａ受容体は、５－ＨＴ受容体ファミリーにおける主要な興奮性受容体サブタイプであり、リガンド依存性チャネル受容体及びＧタンパク質共役受容体である。５－ＨＴ２Ａ受容体は、神経興奮、行動的影響、学習及び記憶、不安などに密接に関連している機能を有し、したがって、抗精神病薬及び統合失調症治療のための重要な標的である（Ｐｒｉｃｅ，Ｄ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１２），２３（４），４２６－４３３）。第１世代抗精神病薬は、主に、ドーパミンＤ２受容体を阻害するのに使用され、したがって、重篤な錐体外路副作用を有する。第２世代抗精神病薬は、Ｄ２受容体を阻害することに加えて、特定の５－ＨＴ受容体、特に、５－ＨＴ２Ａ受容体に対するより高い阻害効果を有し、第１世代抗精神病薬と比較して、より高い安全性、すなわち、より少ない錐体外路副作用を有する。しかしながら、第２世代抗精神病薬は、Ｄ２受容体に対する阻害活性を依然として有するため、錐体外路副作用を依然として有する。さらに、このような薬物は、様々な程度で体重増加の副作用を有する。
したがって、選択的５－ＨＴ２Ａ受容体阻害剤又は逆作動薬を開発することにより、ドーパミン受容体阻害に関連する錐体外路副作用並びに第１世代及び第２世代抗精神病薬の体重増加の副作用をなくすことができる。受容体阻害剤又は逆作動薬は、より高い安全性を有し、臨床患者のニーズを満たすために、５－ＨＴ２Ａ受容体に関連する他の疾患の治療にも適用され得る。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2023535926000003
 （式中、
Ｘ１及びＸ４の少なくとも一方がＮであり、もう一方が、任意にＣＲ１又はＮであり；
Ｘ２及びＸ３がそれぞれ、独立して、ＣＲ１及びＮから選択され；
Ｘ５が、独立して、ＣＲ３ａ又はＮから選択され；
Ｘ６が、独立して、ＣＲ３ｂ又はＮから選択され；
Ｘ７が、独立して、ＣＲ３ｃ又はＮから選択され；
Ｘ８が、独立して、ＣＲ３ｄ又はＮから選択され；
基Ｂが、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～６アルキル又は５～６員窒素複素環式基であり、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～６アルキル又は５～６員窒素複素環式基が、１つ以上の重水素原子で任意に置換され；
各Ｒ１が、同じか又は異なり、独立して、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル又はハロゲンから選択され；
各Ｒ２が、同じか又は異なり、独立して、水素原子、重水素原子、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、（直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～６アルキル）２アミン又は３～８員シクロアルキルから選択され、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、（直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～６アルキル）２アミン又は３～８員シクロアルキルが、１つ以上の重水素原子で任意に置換され；
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが、同じか又は異なり、それぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０ハロアルコキシから選択され、ここで、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシが、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され；
又はＸ６がＣＲ３ｂである場合、Ｘ６及びＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、ジヒドロフラン、ジヒドロピロール又はジヒドロチオフェンから選択される環系を形成し、同じか又は異なるＲ４の１つ以上で置換され、各Ｒ４が、独立して、水素原子、ハロゲン、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシ又は直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０ハロアルコキシから選択され、ここで、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシが、水素原子、ヒドロキシル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｘが、－ＮＨ－又は－（ＣＨ２）１～４ＮＨ－から選択され；
Ｙが、Ｏ又はＳから選択され；
ｍ及びｎが、独立して、０、１、２及び３から選択され；
ｓが、独立して、１、２、３、４、５及び６から選択され；
ｙが、独立して、０、１、２、３、４及び５から選択される）
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｘ１及びＸ４の少なくとも一方がＮであり、他方が、任意にＣＲ１であり；Ｘ２及びＸ３がそれぞれ、独立して、ＣＲ１、好ましくはＣＨから選択される。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｘ１及びＸ４が両方ともＮであり、Ｘ２及びＸ３がそれぞれ、独立して、ＣＲ１から選択される。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｘ１及びＸ４の少なくとも一方がＮであり、他方が、任意にＣＲ１であり；Ｘ２及びＸ３の少なくとも一方がＮであり、他方が、任意にＣＲ１である。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｘ１及びＸ４が両方ともＮであり；Ｘ２及びＸ３の少なくとも一方がＮであり、他方が、任意にＣＲ１である。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｘ１及びＸ４の少なくとも一方がＮであり、他方が、任意にＣＲ１であり；Ｘ２及びＸ３が両方ともＮである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｘ１及びＸ４が両方ともＮであり、Ｘ２及びＸ３が両方ともＮである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｘ１が、好ましくはＮであり、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が全てＣＲ１である。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、基Ｂが、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－ＣＤ２－、－（ＣＤ２）２－、－（ＣＤ２）３－又は－（ＣＤ２）４－であり、Ｒ２が、独立して、ジメチルアミン又はジエチルアミンから選択され、ここで、ジメチルアミン又はジエチルアミンが、１つ以上の重水素原子で任意に置換され；
又は基Ｂが、ピペリジニルから選択され、ここで、ピペリジニルが、１つ以上の重水素原子で任意に置換され、Ｒ２が、独立して、水素原子、重水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、ここで、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが、１つ以上の重水素原子で任意に置換される。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、各Ｒ１が、同じか又は異なり、独立して、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルから選択される。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、各Ｒ２が、同じか又は異なり、独立して、水素原子、重水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、ここで、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが、１つ以上の重水素原子で任意に置換される。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが、同じか又は異なり、それぞれ、独立して、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、オキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２－フルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３－フルオロプロポキシ、３，３－ジフルオロプロポキシ、２，２’－ジフルオロイソプロポキシ、３，３，３－トリフルオロプロポキシ、４－フルオロブトキシ、４，４－ジフルオロブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、２－フルオロ－２－メチルプロピル、５，５，５－トリフルオロペンチルオキシ、６，６，６－トリフルオロヘキシルオキシ、２－メチル－３－ヒドロキシ－ブチル及びｉ－Ｐｒ－Ｏ－ＣＨ２－から選択される。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｘ６がＣＲ３ｂである場合、Ｘ６及びＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、環系を形成し、同じか又は異なるＲ４の１つ以上で任意に置換され、
ここで、環系が、好ましくは、ジヒドロフラン、ジヒドロピロール又はジヒドロチオフェンから選択され、
ここで、各Ｒ４が、同じか又は異なり、独立して、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルから選択される。
本発明の特定の一実施形態において、式（Ｉ）の上記の化合物のいずれか１つが、その重水素化類似体であり得る。重水素化類似体は、化合物の１つ以上の水素原子を重水素原子で置換することによって形成される類似体を指す。
ピマバンセリンと比較して、本発明によって提供される式（Ｉ）の化合物は、より高い５－ＨＴ２Ａ拮抗活性及び５－ＨＴ２Ａ逆作動活性、並びに／又はより低い心毒性を有する。特に、Ｘ１及び／又はＸ４がＮであり、Ｘ２及びＸ３がＣＨである場合、５－ＨＴ２Ａ拮抗活性及び／又は５－ＨＴ２Ａ逆作動活性は、さらに改善され得る。
別の態様において、本発明が、式（ＩＩ）の化合物
Figure 2023535926000004
 （式中、
Ｘ３及びＸ４がそれぞれ、独立して、ＣＲ１及びＮから選択され；
Ｘ５が、独立して、ＣＲ３ａ又はＮから選択され；
Ｘ７が、独立して、ＣＲ３ｃ又はＮから選択され；
Ｘ８が、独立して、ＣＲ３ｄ又はＮから選択され；
各Ｒ１が、同じか又は異なり、独立して、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル又はハロゲンから選択され；
Ｒ２が、独立して、水素原子、重水素原子、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、（直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～６アルキル）２アミン又は３～８員シクロアルキルから選択され、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、（直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～６アルキル）２アミン又は３～８員シクロアルキルが、１つ以上の重水素原子で任意に置換され；
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが、同じか又は異なり、それぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０ハロアルコキシから選択され、ここで、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシが、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され；
又はＲ３及びそれが結合される炭素原子が、隣接する炭素原子と一緒に、ジヒドロフラン、ジヒドロピロール又はジヒドロチオフェンから選択される環系を形成し、同じか又は異なるＲ４の１つ以上で置換され、各Ｒ４が、独立して、水素原子、ハロゲン、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシ又は直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０ハロアルコキシから選択され、ここで、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシが、水素原子、ヒドロキシル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｘが、－ＮＨ－又は－（ＣＨ２）１～４ＮＨ－から選択され；
Ｙが、Ｏ又はＳから選択され；
ｍ及びｎが、独立して、０、１、２及び３から選択され；
ｓが、独立して、１、２、３、４、５及び６から選択される）
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態において、Ｘ３及びＸ４が両方ともＣＲ１である。
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態において、Ｘ３がＮであり、Ｘ４がＣＲ１である。
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態において、Ｘ３がＣＲ１であり、Ｘ４がＮである。
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態において、各Ｒ１が、同じか又は異なり、独立して、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルから選択される。
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態において、各Ｒ２が、同じか又は異なり、独立して、水素原子、重水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、ここで、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが、１つ以上の重水素原子、好ましくは、水素原子、重水素原子、メチル、エチル、重水素化メチル又は重水素化エチル、より好ましくは、メチル又は重水素化メチルで任意に置換される。
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが、同じか又は異なり、それぞれ、独立して、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、オキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２－フルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３－フルオロプロポキシ、３，３－ジフルオロプロポキシ、２，２’－ジフルオロイソプロポキシ、３，３，３－トリフルオロプロポキシ、４－フルオロブトキシ、４，４－ジフルオロブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、２－フルオロ－２－メチルプロピル、５，５，５－トリフルオロペンチルオキシ、６，６，６－トリフルオロヘキシルオキシ、２－メチル－３－ヒドロキシ－ブチル及びｉ－Ｐｒ－Ｏ－ＣＨ２－から選択される。
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３及びそれが結合される炭素原子が、隣接する炭素原子と一緒に、環系を形成し、同じか又は異なるＲ４の１つ以上で任意に置換され、
ここで、環系が、好ましくは、ジヒドロフラン、ジヒドロピロール又はジヒドロチオフェンから選択され、
ここで、各Ｒ４が、同じか又は異なり、独立して、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルから選択される。
本発明の特定の一実施形態において、式（ＩＩ）の上記の化合物のいずれか１つが、その重水素化類似体であり得る。重水素化類似体は、化合物の１つ以上の水素原子を重水素原子で置換することによって形成される類似体を指す。
ピマバンセリンと比較して、本発明によって提供される式（ＩＩ）の化合物は、より高い５－ＨＴ２Ａ拮抗活性及び５－ＨＴ２Ａ逆作動活性、並びに／又はより低い心毒性を有する。別の態様において、本発明が、式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2023535926000005
 （式中、
Ｘ３及びＸ４がそれぞれ、独立して、ＣＲ１及びＮから選択され；
Ｘ５が、独立して、ＣＲ３ａ又はＮから選択され；
Ｘ７が、独立して、ＣＲ３ｃ又はＮから選択され；
Ｘ８が、独立して、ＣＲ３ｄ又はＮから選択され；
各Ｒ１が、同じか又は異なり、独立して、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル又はハロゲンから選択され；
Ｒ２が、独立して、水素原子、重水素原子、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、（直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～６アルキル）２アミン又は３～８員シクロアルキルから選択され、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、（直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～６アルキル）２アミン又は３～８員シクロアルキルが、１つ以上の重水素原子で任意に置換され；
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが、同じか又は異なり、それぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０ハロアルコキシから選択され、ここで、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシが、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され；
又はＲ３及びそれが結合される炭素原子が、隣接する炭素原子と一緒に、ジヒドロフラン、ジヒドロピロール又はジヒドロチオフェンから選択される環系を形成し、同じか又は異なるＲ４の１つ以上で置換され、各Ｒ４が、独立して、水素原子、ハロゲン、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシ又は直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０ハロアルコキシから選択され、ここで、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシが、水素原子、ヒドロキシル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され；
ｓが、独立して、１、２、３、４、５及び６から選択される）
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態において、Ｘ３及びＸ４が両方ともＣＲ１である。
式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態において、Ｘ３がＮであり、Ｘ４がＣＲ１である。
式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態において、Ｘ３がＣＲ１であり、Ｘ４がＮである。
式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態において、各Ｒ１が、同じか又は異なり、独立して、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルから選択される。
式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態において、各Ｒ２が、同じか又は異なり、独立して、水素原子、重水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、ここで、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが、１つ以上の重水素原子、好ましくは、水素原子、重水素原子、メチル、エチル、重水素化メチル又は重水素化エチル、より好ましくは、メチル又は重水素化メチルで任意に置換される。
式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが、同じか又は異なり、それぞれ、独立して、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、オキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２－フルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３－フルオロプロポキシ、３，３－ジフルオロプロポキシ、２，２’－ジフルオロイソプロポキシ、３，３，３－トリフルオロプロポキシ、４－フルオロブトキシ、４，４－ジフルオロブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、２－フルオロ－２－メチルプロピル、５，５，５－トリフルオロペンチルオキシ、６，６，６－トリフルオロヘキシルオキシ、２－メチル－３－ヒドロキシ－ブチル及びｉ－Ｐｒ－Ｏ－ＣＨ２－から選択される。
式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３及びそれが結合される炭素原子が、隣接する炭素原子と一緒に、環系を形成し、同じか又は異なるＲ４の１つ以上で任意に置換され、
ここで、環系が、好ましくは、ジヒドロフラン、ジヒドロピロール又はジヒドロチオフェンから選択され、
ここで、各Ｒ４が、同じか又は異なり、独立して、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルから選択される。
本発明の特定の一実施形態において、式（ＩＩＩ）の上記の化合物のいずれか１つが、その重水素化類似体であり得る。重水素化類似体は、化合物の１つ以上の水素原子を重水素原子で置換することによって形成される類似体を指す。
ピマバンセリンと比較して、本発明によって提供される式（ＩＩＩ）の化合物は、より高い５－ＨＴ２Ａ拮抗活性及び５－ＨＴ２Ａ逆作動活性、並びに／又はより低い心毒性を有する。別の態様において、本発明が、式（ＩＶ）の化合物
Figure 2023535926000006
 （式中、
Ｘ７が、独立して、ＣＲ３ｃ又はＮから選択され；
Ｘ８が、独立して、ＣＲ３ｄ又はＮから選択され；
Ｒ１が、独立して、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル又はハロゲンから選択され；
Ｒ２が、独立して、水素原子、重水素原子、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、（直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～６アルキル）２アミン又は３～８員シクロアルキルから選択され、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、（直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～６アルキル）２アミン又は３～８員シクロアルキルが、１つ以上の重水素原子で任意に置換され；
Ｒ３、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが、同じか又は異なり、それぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０ハロアルコキシから選択され、ここで、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシが、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され；
又はＲ３及びそれが結合される炭素原子が、隣接する炭素原子と一緒に、ジヒドロフラン、ジヒドロピロール又はジヒドロチオフェンから選択される環系を形成し、同じか又は異なるＲ４の１つ以上で置換され、各Ｒ４が、独立して、水素原子、ハロゲン、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシ又は直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０ハロアルコキシから選択され、ここで、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシが、水素原子、ヒドロキシル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され；
ｓが、独立して、１、２、３、４、５及び６から選択される）
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
式（ＩＶ）の化合物の一実施形態において、各Ｒ１が、同じか又は異なり、独立して、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルから選択される。
式（ＩＶ）の化合物の一実施形態において、各Ｒ２が、同じか又は異なり、独立して、水素原子、重水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、ここで、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが、１つ以上の重水素原子で任意に置換される。
式（ＩＶ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが、同じか又は異なり、それぞれ、独立して、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、オキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２－フルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３－フルオロプロポキシ、３，３－ジフルオロプロポキシ、２，２’－ジフルオロイソプロポキシ、３，３，３－トリフルオロプロポキシ、４－フルオロブトキシ、４，４－ジフルオロブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、２－フルオロ－２－メチルプロピル、５，５，５－トリフルオロペンチルオキシ、６，６，６－トリフルオロヘキシルオキシ、２－メチル－３－ヒドロキシ－ブチル及びｉ－Ｐｒ－Ｏ－ＣＨ２－から選択される。
式（ＩＶ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３及びそれが結合される炭素原子が、隣接する炭素原子と一緒に、環系を形成し、同じか又は異なるＲ４の１つ以上で任意に置換され、
ここで、環系が、好ましくは、ジヒドロフラン、ジヒドロピロール又はジヒドロチオフェンから選択され、
ここで、各Ｒ４が、同じか又は異なり、独立して、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルから選択される。
本発明の特定の一実施形態において、式（ＩＶ）の上記の化合物のいずれか１つが、その重水素化類似体であり得る。重水素化類似体は、化合物の１つ以上の水素原子を重水素原子で置換することによって形成される類似体を指す。
ピマバンセリンと比較して、本発明によって提供される式（ＩＶ）の化合物は、より高い５－ＨＴ２Ａ拮抗活性及び５－ＨＴ２Ａ逆作動活性、並びに／又はより低い心毒性を有する。
別の態様において、本発明が、式（Ｖ）の化合物
Figure 2023535926000007
 （式中、
Ｘ３が、独立して、ＣＲ５又はＮから選択され；
Ｘ４が、独立して、ＣＲ６又はＮから選択され；
Ｘ７が、独立して、ＣＲ３ｃ又はＮから選択され；
Ｘ８が、独立して、ＣＲ３ｄ又はＮから選択され；
Ｒ１、Ｒ５及びＲ６が、同じか又は異なり、それぞれ、独立して、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル及びハロゲンから選択され；
Ｒ２が、独立して、水素原子、重水素原子、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、（直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～６アルキル）２アミン又は３～８員シクロアルキルから選択され、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、（直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～６アルキル）２アミン又は３～８員シクロアルキルが、１つ以上の重水素原子で任意に置換され；
Ｒ３、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが、同じか又は異なり、それぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０ハロアルコキシから選択され、ここで、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシが、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換される）
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
式（Ｖ）の化合物の一実施形態において、Ｘ３及びＸ４がそれぞれ、ＣＲ５及びＣＲ６である。
式（Ｖ）の化合物の一実施形態において、Ｘ３がＮであり、Ｘ４がＣＲ６である。
式（Ｖ）の化合物の一実施形態において、Ｘ３がＣＲ５であり、Ｘ４がＮである。
式（Ｖ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６が、同じか又は異なり、それぞれ、独立して、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチル、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、より好ましくは、Ｆから選択される。
式（Ｖ）の化合物の一実施形態において、Ｒ２が、独立して、水素原子、重水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、ここで、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが、１つ以上の重水素原子、好ましくは、水素原子、重水素原子、メチル、エチル、重水素化メチル又は重水素化エチル、より好ましくは、メチル又は重水素化メチルで任意に置換される。
式（Ｖ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが、同じか又は異なり、それぞれ、独立して、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、オキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２－フルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３－フルオロプロポキシ、３，３－ジフルオロプロポキシ、２，２’－ジフルオロイソプロポキシ、３，３，３－トリフルオロプロポキシ、４－フルオロブトキシ、４，４－ジフルオロブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、２－フルオロ－２－メチルプロピル、５，５，５－トリフルオロペンチルオキシ、６，６，６－トリフルオロヘキシルオキシ、２－メチル－３－ヒドロキシ－ブチル及びｉ－Ｐｒ－Ｏ－ＣＨ２－から選択される。
式（Ｖ）の化合物の一実施形態において、
Ｘ３及びＸ７が両方ともＣＨであり；
Ｘ４がＣＲ６であり、ここで、Ｒ６が、水素原子又はハロゲンであり、Ｘ４が、好ましくは、ＣＨ又はＣＦであり；
Ｘ８がＣＲ３ｄであり、Ｒ３ｄが、水素原子又はハロゲン、好ましくは、水素原子、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり；
Ｒ１が、ハロゲン、好ましくは、Ｆであり；
Ｒ２が、独立して、水素原子、重水素原子又は直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～５アルキルから選択され、ここで、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～５アルキルが、１つ以上の重水素原子、好ましくは、水素原子、重水素原子、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルで任意に置換され、ここで、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルが、１つ以上の重水素原子、好ましくは、水素原子、メチル又はエチル、より好ましくは、メチルで任意に置換され；
Ｒ３が、ヒドロキシル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシ又は直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０ハロアルコキシから選択され、ここで、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシが、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され；Ｒ３が、好ましくは、置換若しくは非置換直鎖状若しくは分枝鎖状Ｃ２～５アルキル、置換若しくは非置換直鎖状若しくは分枝鎖状Ｃ２～５アルコキシ、又は置換若しくは非置換直鎖状若しくは分枝鎖状Ｃ２～５ハロアルコキシであり；Ｒ３が、より好ましくは、エトキシ、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチルオキシ、２－フルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、３－フルオロプロポキシ、３，３－ジフルオロプロポキシ、２，２’－ジフルオロイソプロポキシ、３，３，３－トリフルオロプロポキシ、４－フルオロブトキシ、４，４－ジフルオロブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ又はヒドロキシルである。
式（Ｖ）の化合物の一実施形態において、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７及びＸ８が全てＣＨであり；Ｒ１が、ハロゲン、好ましくは、Ｆであり；Ｒ２がメチルであり；Ｒ３が、ハロゲンで置換される直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシ、好ましくは、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ２～５ハロアルコキシ、より好ましくは、２－フルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、３－フルオロプロポキシ、３，３－ジフルオロプロポキシ、２，２’－ジフルオロイソプロポキシ、３，３，３－トリフルオロプロポキシ、４－フルオロブトキシ、４，４－ジフルオロブトキシ又は４，４，４－トリフルオロブトキシから選択される。
本発明の特定の一実施形態において、式（Ｖ）の上記の化合物のいずれか１つが、その重水素化類似体であり得る。重水素化類似体は、化合物の１つ以上の水素原子を重水素原子で置換することによって形成される類似体を指す。
ピマバンセリンと比較して、本発明によって提供される式（Ｖ）の化合物は、より高い５－ＨＴ２Ａ拮抗活性及び５－ＨＴ２Ａ逆作動活性、並びに／又はより低い心毒性を有する。特に、Ｒ３が、ハロゲンで置換される直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシであり、Ｘ３及びＸ４がＣＨである場合、５－ＨＴ２Ａ拮抗活性及び／又は５－ＨＴ２Ａ逆作動活性は、さらに改善され得る。
別の態様において、本発明が、式（ＶＩ）の化合物
Figure 2023535926000008
 （式中、
Ｘ３が、独立して、ＣＲ５又はＮから選択され；
Ｘ４が、独立して、ＣＲ６又はＮから選択され；
Ｒ１、Ｒ５及びＲ６が、同じか又は異なり、それぞれ、独立して、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル及びハロゲンから選択され；
Ｒ２が、独立して、水素原子、重水素原子、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、（直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～６アルキル）２アミン又は３～８員シクロアルキルから選択され、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、（直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～６アルキル）２アミン又は３～８員シクロアルキルが、１つ以上の重水素原子で任意に置換され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃ及びＲ４ｄが、同じか又は異なり、それぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０ハロアルコキシから選択され、ここで、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシが、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換される）
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
式（ＶＩ）の化合物の一実施形態において、Ｘ３及びＸ４がそれぞれ、ＣＲ５及びＣＲ６である。
式（ＶＩ）の化合物の一実施形態において、Ｘ３がＮであり、Ｘ４がＣＲ６である。
式（ＶＩ）の化合物の一実施形態において、Ｘ３がＣＲ５であり、Ｘ４がＮである。
式（ＶＩ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１が、独立して、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチル、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、より好ましくは、Ｆから選択される。
式（ＶＩ）の化合物の一実施形態において、Ｒ２が、同じか又は異なり、独立して、水素原子、重水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、ここで、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが、１つ以上の重水素原子、好ましくは、水素原子、重水素原子、メチル、エチル、重水素化メチル又は重水素化エチル、より好ましくは、メチル又は重水素化メチルで任意に置換される。
式（ＶＩ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、同じか又は異なり、それぞれ、独立して、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルから選択される。
式（ＶＩ）の化合物の一実施形態において、
Ｘ３がＣＨであり；
Ｘ４がＣＲ６であり、ここで、Ｒ６が、水素原子又はハロゲンであり、Ｘ４が、好ましくは、ＣＨ又はＣＦであり；
Ｒ１が、ハロゲン、好ましくは、Ｆであり；
Ｒ２が、独立して、水素原子、重水素原子又は直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～５アルキルから選択され、ここで、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～５アルキルが、１つ以上の重水素原子、好ましくは、水素原子、重水素原子、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルで任意に置換され、ここで、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルが、１つ以上の重水素原子、好ましくは、水素原子、重水素原子、メチル、エチル、重水素化メチル又は重水素化エチル、より好ましくは、メチル又は重水素化メチルで任意に置換され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、独立して、水素原子、メチル及びトリフルオロメチルから選択され；Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが水素原子である。
本発明の特定の一実施形態において、式（ＶＩ）の上記の化合物のいずれか１つが、その重水素化類似体であり得る。重水素化類似体は、化合物の１つ以上の水素原子を重水素原子で置換することによって形成される類似体を指す。
ピマバンセリンと比較して、本発明によって提供される式（ＶＩ）の化合物は、より高い５－ＨＴ２Ａ拮抗活性及び／又は５－ＨＴ２Ａ逆作動活性、並びにより低い心毒性を有する。
別の態様において、本発明が、以下に示される化合物又はその薬学的に許容される塩又はその重水素化類似体：
Figure 2023535926000009
Figure 2023535926000010
Figure 2023535926000011
Figure 2023535926000012
Figure 2023535926000013
Figure 2023535926000014
Figure 2023535926000015
Figure 2023535926000016
Figure 2023535926000017
 を提供する。
一態様において、本発明は、治療有効量の、上記の化合物のいずれか１つ又はその立体異性体又はその薬学的に許容される塩、又は上記の化合物のいずれか１つの結晶形態及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。担体は、当該技術分野における従来の補助成分、例えば、充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、酸化防止剤及び湿潤剤を含む。
医薬組成物は、様々な薬学的に許容される剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、経口液体、懸濁液、顆粒、粉末、微小粒子、丸薬、マイクロタブレット、即時溶解性フィルム、鼻腔用スプレー、経皮パッチ、注射又は様々な持続及び制御放出製剤へと調製され得る。医薬組成物は、経口的に、経粘膜的に、経直腸的に又は非経口的に（血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内及び胸骨内投与を含む）投与され得る。投与量は、患者の年齢、性別及び疾患の種類にしたがって適切に調整され得る。
経口投与については、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、液体カプセル剤、懸濁液又は液体の形態であり得る。医薬組成物は、好ましくは、規定の量の有効成分を含有する投与単位形態で調製される。例えば、医薬組成物は、約０．１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは、約０．２５ｍｇ～２５０ｍｇ、より好ましくは、約０．５ｍｇ～１００ｍｇの範囲の量の有効成分を含有する錠剤又はカプセル剤として提供され得る。ヒト又は他の哺乳動物のための好適な１日投与量は、患者の状態及び他の要因に応じて広く変化し得るが、従来の方法によって決定され得る。
一態様において、本発明は、５－ＨＴ２Ａ受容体関連疾患を治療するための薬物の調製における、上記の化合物のいずれか１つ又はその薬学的に許容される塩又はその立体異性体の使用を提供する。疾患又は症状は、統合失調症、精神病、統合失調性感情障害、躁病、精神病性うつ病、情動障害、認知症、不安障害、睡眠障害（ｓｌｅｅｐｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、食欲不振、双極性障害、高血圧症に続発する精神病、片頭痛、高血圧症、血栓症、血管れん縮、虚血、運動性チック、うつ病、大うつ病性障害、不安症、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）、摂食障害、パーキンソン病によって引き起こされる非運動症状、妄想、幻覚、認知障害、認知症関連精神疾患、統合失調症の陰性症状、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調、トゥーレット症候群、フリードライヒ運動失調症、マチャド・ジョセフ病、レビー小体型認知症、運動障害、筋緊張異常、ミオクローヌス、振戦、進行性核上性麻痺及び前頭側頭認知症、又は当業者に明らかであったであろう他の病状及び病態を含む。
定義及び説明
特に記載しない限り、本明細書において使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を有することが意図される。特定の用語又は語句は、特に定義されない限り、不明確又は不明瞭であると見なされるべきではなく、その通常の意味で理解されるべきである。商標が本明細書において見られる場合、それは、対応する商品又はその有効成分を指すことが意図される。
本明細書において使用される際の「薬学的に許容される」という用語は、妥当なベネフィット・リスク比に見合い、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を伴わずに、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適である、化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。
「薬学的に許容される塩」という用語は、比較的非毒性の酸又は塩基とともに、本発明において見られる特定の置換基を有する化合物から調製される、本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物が、比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、純粋な溶液又は好適な不活性溶媒中で、このような化合物の中性形態を、十分な量の塩基と接触させることによって得られる。薬学的に許容される酸付加塩の例は、無機酸塩及び有機酸塩を含み、アミノ酸（例えば、アルギニン）の塩及び有機酸（例えば、グルクロン酸）の塩をさらに含む（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１－１９（１９７７）を参照）。本発明のいくつかの特定の化合物は、塩基性及び酸性官能基を含有し、したがって、任意の塩基又は酸付加塩に転化され得る。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、酸ラジカル又は塩基ラジカルを含有する親化合物から合成され得る。一般に、このような塩を調製するための方法は、水又は有機溶媒又は両方の混合物中で、遊離酸又は塩基形態のこれらの化合物を、化学量論量の好適な塩基又は酸と反応させて、塩を調製することを含む。
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し得る。ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体及び個々の異性体が、本発明の範囲内に包含される。
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体として存在し得る。本発明は、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体、（－）－及び（＋）－鏡像異性体、（Ｒ）－及び（Ｓ）－鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、並びにラセミ混合物及びそれらの他の混合物、例えば、鏡像異性的に又はジアステレオマー的に濃縮された混合物を含む全てのこのような化合物を想定しており、これらは全て、本発明の範囲内に含まれる。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基中に存在し得る。全てのこれらの異性体及びそれらの混合物が、本発明の範囲内に包含される。
光学活性（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体及びＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の従来の技術を用いて調製され得る。本発明の化合物の特定の鏡像異性体が所望される場合、それは、キラル補助基による不斉合成又は誘導体化によって調製され得、ここで、得られたジアステレオマー混合物は、分離され、補助基が、切断されて、純粋な所望の鏡像異性体を提供する。或いは、分子が、塩基性官能基（アミノ基など）又は酸性官能基（カルボキシル基など）を含有する場合、ジアステレオマー塩は、適切な光学活性酸又は塩基とともに形成され得、続いて、当該技術分野において周知の従来の方法を用いたジアステレオマーの分解、及びその後の純粋な鏡像異性体の回収が続く。さらに、鏡像異性体及びジアステレオマーの分離は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーを用いることによって、任意に、化学的誘導体化方法（例えば、アミンからのカルバメートの形成）と組み合わせて行われることが多い。
「薬学的に許容される担体」という用語は、有効量の本発明の活性物質を送達することができ、活性物質の生物学的活性を妨げず、宿主又は患者に対して毒性又は副作用を有さない、任意の調製又は担体培地を指す。代表的な担体としては、限定はされないが：結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤、分散剤、可溶化剤、懸濁化剤などが挙げられる。
薬物又は薬理活性剤について、「有効量」又は「治療有効量」という用語は、非毒性であるが、所望の効果を達成することができる薬物又は薬剤の十分な量を指す。本発明における経口剤形について、組成物中の活性物質の「有効量」は、このような活性物質が組成物中の別の活性物質と組み合わせて使用される場合、所望の効果を達成するのに必要な量を指す。人によって異なる有効量の決定は、レシピエントの年齢及び全体的な健康に依存し、また、具体的な活性物質に依存する。個々の症例における適切な有効量は、従来の試験にしたがって当業者によって決定され得る。
本発明は、本発明の化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体は、同じ原子番号であるが、質量数が異なる原子を含む。一般的な例として、限定はされないが、水素の同位体は、重水素及びトリチウムを含む。炭素の同位体は、１３Ｃ及び１４Ｃを含む。本発明の同位体標識化合物は、一般に、当業者によって公知の従来の技術によって又は本明細書に記載されるものと類似の方法によって本来使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いることによって調製され得る。
「重水素化類似体」という用語は、化合物の１つ以上の水素原子を重水素原子で置換することによって形成される類似体を指す。「任意選択の」又は「任意に」という用語は、その後に記載される事象又は状況が、必ずしもではないが起こり得ること、並びにこの記載が、前記事象又は状況が起こる場合及び前記事象又は状況が起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「１つ以上の重水素原子で任意に置換される」は、基が、重水素原子で置換されないか又は１つ以上の重水素原子で置換され得ることを意味し、すなわち、基が、重水素化されない、部分的に重水素化された及び／又は完全に重水素化された状況を含む。
「置換された」という用語は、指定された原子上のいずれか１つ以上の水素原子が、置換基で置換されることを意味し、置換基は、指定された原子の原子価状態が正常であり、置換された化合物が安定している限り、重水素及び水素変位体を含み得る。置換基がケトン（すなわち、＝Ｏ）である場合、それは、２つの水素原子が置換されることを意味する。ケトン置換は、芳香族基上で起こらない。
任意の変数（例えば、Ｒ）が、組成物又は化合物の構造中で２回以上現れる場合、それぞれの場合のその定義は、独立している。したがって、例えば、基が、０～２つのＲで置換される場合、基は、最大で２つのＲで任意に置換され得、それぞれの場合のＲは、独立した選択肢を有する。さらに、置換基及び／又はその変異体の組合せは、このような組合せが安定した化合物をもたらす場合に限り、許容される。
特に規定されない限り、「アルキル」という用語は、直鎖状又は分枝鎖状飽和炭化水素基を表すために使用され、これは、一置換（例えば、－ＣＨ２Ｆ）又は多置換（例えば、－ＣＦ３）であり得、１価（例えば、メチル）、２価（例えば、メチレン）又は多価（例えば、メチン）であり得る。例えば、Ｃ１～Ｃ１０は、１～１０個の炭素を表し、Ｃ１～１０は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９及びＣ１０から選択される。アルキルの例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ－プロピル及びイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル及びｔ－ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及び１－エチルプロピル）、ヘキシル（例えば、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル及び２－エチルブチル）、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
特に規定されない限り、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それ自体で又は別の置換基の部分として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。「ハロアルコキシ」という用語は、モノハロアルコキシ及び直鎖状又は分枝鎖状ポリハロアルコキシを含むことが意図される。例えば、「Ｃ１～１０ハロアルコキシ」という用語は、限定はされないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２－フルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３－フルオロプロポキシ、３，３－ジフルオロプロポキシ、２，２’－ジフルオロイソプロポキシ、３，３，３－トリフルオロプロポキシ、４－フルオロブトキシ、４，４－ジフルオロブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、２－フルオロ－２－メチルプロピル、５，５，５－トリフルオロペンチルオキシ及び６，６，６－トリフルオロヘキシルオキシを含むことが意図される。
「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル及び直鎖状又は分枝鎖状ポリハロアルキルを含むことが意図される。例えば、「（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキル」という用語は、限定はされないが、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどを含むことが意図される。特に規定されない限り、ハロアルキルの例としては、限定はされないが：トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル及びペンタクロロエチルが挙げられる。
特に規定されない限り、「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合された特定の数の炭素原子を有する上記のアルキルを表す。典型的なアルコキシとしては、Ｃ１～１０アルコキシ、例えば、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシ、Ｃ６アルコキシ、Ｃ７アルコキシ、Ｃ８アルコキシ、Ｃ９アルコキシ及びＣ１０アルコキシが挙げられる。アルコキシの例としては、限定はされないが：メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、Ｓ－ペントキシ、ヘキシルオキシ、２－エチルブトキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシなどが挙げられる。
特に規定されない限り、シクロアルキルは、任意の安定した環状又は多環式炭化水素基を含み、任意の炭素原子が、飽和であり、これは、一置換又は多置換であり得、１価、２価又は多価であり得る。シクロアルキルの例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどが挙げられる。
化合物は、手動で又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアによって命名され、市販の化合物は、供給業者のカタログ名によって命名される。
胃内投与後のピマバンセリン及び化合物５９の薬物－時間曲線の比較図である。
本発明は、特定の実施例及び試験実施例とともに以下にさらに説明されるが、本発明の範囲は、決して限定されない。
実施例１：
Figure 2023535926000018
 合成経路：
Figure 2023535926000019
 １．窒素保護下で、氷水浴中で、２－（アミノメチル）－５－フルオロピリジン（５０４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのメタノールに溶解させた。Ｎ－メチル－４－ピペリドン（４５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９３３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温に加熱し、１５時間反応させた。ＮａＨＣＯ３の水溶液を加えて、ｐＨ値をアルカリ性に調整した。有機相を濃縮し、次に、ジクロロメタン（１０ｍｌ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物１ａ（５３８ｍｇ）を得て、それを、精製せずに次の反応に直接使用した。
２．窒素保護下で、化合物１ａ（４４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのアセトニトリルに溶解させた。Ｎ－（４－イソブチルオキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－ホルムアミド（５４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃に加熱し、１２時間にわたって撹拌しながら反応させた。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。２０ｍｌの水をろ液に加え、次に、得られた溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって分離して、化合物１（４１４ｍｇ、淡黄色の固体、収率：４８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２９．３［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｄ，１Ｈ）、７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１８－７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．８５－６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．６４－６．５８（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｄ，２Ｈ）、３．７０（ｄ，２Ｈ）、２．９３－２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１３－１．９８（ｍ，４Ｈ）、１．８１－１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．０２（ｄ，６Ｈ）．
化合物２～３、１２～１３、１６、１９～２０、２３～３１、３３～５２、５８、６１、６４、６６～６８、７０～７２、７５～７７、８０～８１及び８３～１０１を、実施例１と同様の方法で調製した。
Figure 2023535926000020
Figure 2023535926000021
Figure 2023535926000022
Figure 2023535926000023
Figure 2023535926000024
Figure 2023535926000025
Figure 2023535926000026
Figure 2023535926000027
Figure 2023535926000028
Figure 2023535926000029
実施例２：
Figure 2023535926000030
 窒素保護下で、氷水浴中で、１－メチルピラゾール－４－カルバルデヒド（４４０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのメタノールに溶解させた。Ｎ－メチル－４－ピペリドン（４５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９３３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温に加熱し、１５時間反応させた。ＮａＨＣＯ３の水溶液を加えて、ｐＨ値をアルカリ性に調整した。有機相を濃縮し、次に、ジクロロメタン（１０ｍｌ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物４ａ（６１７ｍｇ）を得た。
窒素保護下で、化合物４ａ（２０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのアセトニトリルに溶解させた。Ｎ－（４－イソブチルオキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－ホルムアミド（２７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃に加熱し、１２時間にわたって撹拌しながら反応させた。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。１０ｍｌの水をろ液に加え、次に、得られた溶液をジクロロメタン（５ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって分離して、化合物４（１７２ｍｇ、収率：４３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１４．３［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．１２－７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．８２－６．７７（ｍ，２Ｈ）、４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．３０－４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．２３－４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６９－３．６４（ｄ，２Ｈ）、２．９８－２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．１８－２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．８０－１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．０４－０．９９（ｄ，６Ｈ）．
化合物５、８及び２２を、化合物４と同様の方法で調製した。
Figure 2023535926000031
実施例３：
Figure 2023535926000032
 Ｎ－Ｂｏｃ－ブロモエチルアミン（２．２３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのＤＭＦに溶解させた。４－ピペリドン（０．９９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃に加熱し、８時間にわたって撹拌しながら反応させた。反応溶液を室温に冷却した。６０ｍＬの水を加え、次に、得られた溶液をジクロロメタン（６０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物６ａ（１．９７ｇ）を得た。
窒素保護下で、氷水浴中で、４－フルオロベンジルアミン（５００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのメタノールに溶解させた。化合物６ａ（９６８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９３３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温に加熱し、１５時間反応させた。ＮａＨＣＯ３の水溶液を加えて、ｐＨ値をアルカリ性に調整した。有機相を濃縮し、次に、ジクロロメタン（１０ｍｌ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物６ｂ（９１２ｍｇ）を得た。
窒素保護下で、化合物６ｂ（７０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのアセトニトリルに溶解させた。Ｎ－（４－イソブチルオキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－ホルムアミド（５４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃に加熱し、１２時間にわたって撹拌しながら反応させた。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。２０ｍＬの水をろ液に加え、次に、得られた溶液をジクロロメタン（１０ｍｌ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって分離して、化合物６ｃ（４６７ｍｇ）を得た。
窒素保護下で、化合物６ｃ（２７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。トリフルオロ酢酸（２８５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間反応させた。ＮａＨＣＯ３の水溶液を加えて、ｐＨ値をアルカリ性に調整した。有機相を濃縮し、次に、ジクロロメタン（５ｍｌ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物６（２０１ｍｇ、収率：８８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５７．２［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２５－７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．０２－６．９８（ｍ，４Ｈ）、６．７８－６．７５（ｍ，２Ｈ）、４．４８－４．２７（ｍ，５Ｈ）、３．６２－３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．５１－３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．９４－２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．８４－２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．４７－２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．１８－２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．７５－１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．０２－０．９８（ｄ，６Ｈ）．
実施例４：
Figure 2023535926000033
 １－（２－ブロモエチル）イミダゾリジン－２－オン（１．９３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのＤＭＦに溶解させた。４－ピペリドン（０．９９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃に加熱し、８時間にわたって撹拌しながら反応させた。反応溶液を室温に冷却した。６０ｍｌの水を加え、次に、得られた溶液をジクロロメタン（６０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物７ａ（１．５６ｇ）を得た。
窒素保護下で、氷水浴中で、４－フルオロベンジルアミン（５００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのメタノールに溶解させた。化合物７ａ（８４４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９３３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温に加熱し、１５時間反応させた。ＮａＨＣＯ３の水溶液を加えて、ｐＨ値をアルカリ性に調整した。有機相を濃縮し、次に、ジクロロメタン（１０ｍｌ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物７ｂ（８１２ｍｇ）を得た。
窒素保護下で、化合物７ｂ（６４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのアセトニトリルに溶解させた。Ｎ－（４－イソブチルオキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－ホルムアミド（５４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃に加熱し、１２時間にわたって撹拌しながら反応させた。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。２０ｍＬの水をろ液に加え、次に、得られた溶液をジクロロメタン（１０ｍｌ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって分離して、化合物７（４９４ｍｇ、収率：４７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２６．３［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２４－７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０２－６．９８（ｍ，４Ｈ）、６．７８－６．７５（ｍ，２Ｈ）、４．６０－４．５４（ｍ，２Ｈ）、４．３２－４．２６（ｍ，４Ｈ）、３．７２－３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．５１－３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．４１－３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．３０－３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．９８－２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．４７－２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．１８－２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．７４－１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．０２－０．９９（ｄ，６Ｈ）．
実施例５：
Figure 2023535926000034
 Ｔｅｒｔ－ブチルジメチルブロモエトキシシラン（２．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのＤＭＦに溶解させた。４－ピペリドン（０．９９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃に加熱し、８時間にわたって撹拌しながら反応させた。反応溶液を室温に冷却した。６０ｍｌの水を加え、次に、得られた溶液をジクロロメタン（６０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物９ａ（１．７２ｇ）を得た。
窒素保護下で、氷水浴中で、４－フルオロベンジルアミン（５００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのメタノールに溶解させた。化合物９ａ（１０２８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９３３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温に加熱し、１５時間反応させた。ＮａＨＣＯ３の水溶液を加えて、ｐＨ値をアルカリ性に調整した。有機相を濃縮し、次に、ジクロロメタン（１０ｍｌ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物９ｂ（８１２ｍｇ）を得た。
窒素保護下で、化合物９ｂ（７３２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのアセトニトリルに溶解させた。Ｎ－（４－イソブチルオキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－ホルムアミド（５４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃に加熱し、１２時間にわたって撹拌しながら反応させた。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。２０ｍＬの水をろ液に加え、次に、得られた溶液をジクロロメタン（１０ｍｌ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって分離して、化合物９ｃ（３２７ｍｇ）を得た。
窒素保護下で、化合物９ｃ（２８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＴＨＦに溶解させた。１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間反応させた。有機相を濃縮し、次に、ジクロロメタン（５ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物９（１１８ｍｇ、収率：５２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５８．３［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２３－７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０２－６．９８（ｍ，４Ｈ）、６．８１－６．７６（ｍ，２Ｈ）、４．７０－４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．３８－４．２７（ｍ，４Ｈ）、３．７８－３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．４１－３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．８４－２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．６７－２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．１８－２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８１－１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．０２－０．９８（ｄ，６Ｈ）．
実施例６：
Figure 2023535926000035
 ２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．６６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのＤＭＦに溶解させた。４－ピペリドン（０．９９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃に加熱し、８時間にわたって撹拌しながら反応させた。反応溶液を室温に冷却した。６０ｍｌの水を加え、次に、得られた溶液をジクロロメタン（６０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物１０ａ（１．１５ｇ）を得た。
窒素保護下で、氷水浴中で、４－フルオロベンジルアミン（５００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのメタノールに溶解させた。化合物１０ａ（７３６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９３３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温に加熱し、１５時間反応させた。ＮａＨＣＯ３の水溶液を加えて、ｐＨ値をアルカリ性に調整した。有機相を濃縮し、次に、ジクロロメタン（１０ｍｌ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物１０ｂ（８３２ｍｇ）を得た。
窒素保護下で、化合物１０ｂ（５８６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのアセトニトリルに溶解させた。Ｎ－（４－イソブチルオキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－ホルムアミド（５４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃に加熱し、１２時間にわたって撹拌しながら反応させた。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。２０ｍＬの水をろ液に加え、次に、得られた溶液をジクロロメタン（１０ｍｌ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって分離して、化合物１０（５３５ｍｇ、収率：５４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９９．３［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２０－７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０２－６．９５（ｍ，４Ｈ）、６．７７－６．７３（ｍ，２Ｈ）、４．４８－４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．３８－４．２７（ｍ，３Ｈ）、４．２６－４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｄ，２Ｈ）、３．１５（ｄ，２Ｈ）、３．０２－２．８８（ｍ，８Ｈ）、２．３０－２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８０－１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．０１－０．９６（ｄ，６Ｈ）．
実施例７：
Figure 2023535926000036
 ７－（４－ブロモブトキシ）－３，４－ジヒドロ－２（１Ｈ）－キノリノン（２．９８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのＤＭＦに溶解させた。４－ピペリドン（０．９９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃に加熱し、８時間にわたって撹拌しながら反応させた。反応溶液を室温に冷却した。６０ｍｌの水を加え、次に、得られた溶液をジクロロメタン（６０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物１１ａ（２．２６ｇ）を得た。
窒素保護下で、氷水浴中で、４－フルオロベンジルアミン（５００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのメタノールに溶解させた。化合物１１ａ（１．２６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９３３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温に加熱し、１５時間反応させた。ＮａＨＣＯ３の水溶液を加えて、ｐＨ値をアルカリ性に調整した。有機相を濃縮し、次に、ジクロロメタン（１０ｍｌ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物１１ｂ（１．０３ｇ）を得た。
窒素保護下で、化合物１１ｂ（４２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのアセトニトリルに溶解させた。Ｎ－（４－イソブチルオキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－ホルムアミド（２７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃に加熱し、１２時間にわたって撹拌しながら反応させた。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。２０ｍＬの水をろ液に加え、次に、得られた溶液をジクロロメタン（１０ｍｌ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって分離して、化合物１１（３１１ｍｇ、収率：４９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３１．３［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．２０－７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０４－６．９６（ｍ，４Ｈ）、６．７９－６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．５０－６．４３（ｍ，１Ｈ）、６．３２－６．２８（ｍ，１Ｈ）、４．７０－４．５２（ｍ，２Ｈ）、４．４８－４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．３１－４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．９８－３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｄ，２Ｈ）、３．５０－３．２０（ｄ，２Ｈ）、２．８２－２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．５６－２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．１０－２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９０－１．６５（ｍ，７Ｈ）、１．０２－０．９７（ｄ，６Ｈ）．
実施例８：
Figure 2023535926000037
 窒素保護下で、氷水浴中で、４－フルオロベンジルアミン（５００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのメタノールに溶解させた。Ｎ，Ｎ－ジメチル－１，３－ジアミノプロパン（４０８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９３３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温に加熱し、１５時間反応させた。ＮａＨＣＯ３の水溶液を加えて、ｐＨ値をアルカリ性に調整した。有機相を濃縮し、次に、ジクロロメタン（１０ｍｌ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物１４ａ（５８７ｍｇ）を得た。
窒素保護下で、化合物１４ａ（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのアセトニトリルに溶解させた。Ｎ－（４－イソブチルオキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－ホルムアミド（２７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃に加熱し、１２時間にわたって撹拌しながら反応させた。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。１０ｍｌの水をろ液に加え、次に、得られた溶液をジクロロメタン（５ｍｌ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって分離して、化合物１３（２０２ｍｇ、収率：４８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１６．３［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２６－７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．０２－６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．８１－６．７６（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．３８－４．３５（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．３０－３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．３５－２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１５－２．００（ｍ，７Ｈ）、１．６５－１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．０２－０．９８（ｄ，６Ｈ）．
実施例９：
Figure 2023535926000038
 （２－ブロモメチル）ジメチルアミン（１．５２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのＤＭＦに溶解させた。４－ピペリドン（０．９９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃に加熱し、８時間にわたって撹拌しながら反応させた。反応溶液を室温に冷却した。６０ｍｌの水を加え、次に、得られた溶液をジクロロメタン（６０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物１５ａ（１．１７ｇ）を得た。
窒素保護下で、氷水浴中で、４－フルオロベンジルアミン（５００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのメタノールに溶解させた。化合物１５ａ（６８０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９３３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温に加熱し、１５時間反応させた。ＮａＨＣＯ３の水溶液を加えて、ｐＨ値をアルカリ性に調整した。有機相を濃縮し、次に、ジクロロメタン（１０ｍｌ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物１５ｂ（６１１ｍｇ）を得た。
窒素保護下で、化合物１５ｂ（２７９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのアセトニトリルに溶解させた。Ｎ－（４－イソブチルオキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－ホルムアミド（２７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃に加熱し、１２時間にわたって撹拌しながら反応させた。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。２０ｍＬの水をろ液に加え、次に、得られた溶液をジクロロメタン（１０ｍｌ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって分離して、化合物１５（２８７ｍｇ、収率：５９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８５．３［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２２－７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．０２－６．９５（ｍ，４Ｈ）、６．７７－６．７５（ｍ，２Ｈ）、４．５５－４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．３８－４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．２６－４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｄ，２Ｈ）、３．１９（ｄ，１Ｈ）、２．９８－２．６８（ｍ，６Ｈ）、２．６１（ｓ，６Ｈ）、２．４５－２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．１０－２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８０－１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．０１－０．９６（ｄ，６Ｈ）．
実施例１０：
Figure 2023535926000039
 窒素保護下で、化合物３（３７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのアセトニトリルに溶解させた。１－ブロモ－３－フルオロプロパン（２１１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃に加熱し、５時間にわたって撹拌しながら反応させた。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。１０ｍｌの水をろ液に加え、次に、得られた溶液をジクロロメタン（１０ｍｌ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって分離して、化合物１７（２３８ｍｇ、収率：５４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３３．２［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．４５－７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２２－７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．１５－７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．８５－６．８１（ｍ，２Ｈ）、４．６７（ｔ，１Ｈ）、４．６０（ｔ，１Ｈ）、４．４４－４．３４（ｍ，３Ｈ）、４．３４（ｄ，２Ｈ）、４．０７（ｔ，２Ｈ）、３．１２（ｄ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．４０－２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．１９－２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．７５－１．６７（ｍ，２Ｈ）．
化合物１８、５５～５７、５９～６０、６２、６５、６９、７３～７４、７８及び８２を、化合物１７と同様の方法で調製した。
Figure 2023535926000040
Figure 2023535926000041
Figure 2023535926000042
実施例１１：
Figure 2023535926000043
 窒素保護下で、化合物１ａ（４４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのアセトニトリルに溶解させた。化合物３２ａ（４４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃に加熱し、１２時間にわたって撹拌しながら反応させた。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。２０ｍｌの水をろ液に加え、次に、得られた溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって分離して、化合物３２（５６１ｍｇ、収率：６６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２６．２［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．７２－７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９９－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．６２－６．５０（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、４．３８－４．２４（ｍ，１Ｈ）、２．９７－２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．８０－２．６１（ｍ，５Ｈ）、２．５５－２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．９８－１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．６５－１．３０（ｍ，１０Ｈ）．
化合物５３及び５４を、化合物３２と同様の方法で調製した。
Figure 2023535926000044
実施例１２：
Figure 2023535926000045
 合成経路：
Figure 2023535926000046
 窒素保護下で、化合物６３ａ（１．２１２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのアセトニトリルに溶解させた。ブロモメチルシクロヘキサン（２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．６８ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃に加熱し、１２時間にわたって撹拌しながら反応させた。反応溶液を室温に冷却し、ろ過し、次に、ろ液をジクロロメタン（５０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって分離して、化合物６３ｂ（１．４９ｇ、淡黄色の油状の液体）を得た。
窒素保護下で、化合物６３ｂ（１．４９ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのメタノールに溶解させた。（５－フルオロピリジン－２－メチル）アミン（９６２．４ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．９７２ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温に加熱し、１５時間反応させた。ＮａＨＣＯ３の水溶液を加えて、ｐＨ値をアルカリ性に調整した。有機相を濃縮し、次に、ジクロロメタン（５０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供して、化合物６３ｃ（２１７ｍｇ）を得た。
窒素保護下で、化合物６３ｃ（２１７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのアセトニトリルに溶解させた。Ｎ－（４－イソブチルオキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－１－ホルムアミド（１９４ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０７．９ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃に加熱し、１２時間にわたって撹拌しながら反応させた。反応溶液を室温に冷却し、ろ過し、次に、ろ液をジクロロメタン（３０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって分離して、化合物６３（５０．５ｍｇ、淡黄色の油状の液体、収率：１４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１１．６９［Ｍ＋１］１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｄ ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，２Ｈ）、６．９０－６．７５（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｄ，２Ｈ）、３．７０（ｄ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，２Ｈ）、２．４１－２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１１－２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．８５－１．６３（ｍ，１０Ｈ）、１．４６－１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，２Ｈ）、１．２４（ｄ，２Ｈ）、１．１６（ｓ，２Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）．
実施例１３：
Figure 2023535926000047
 合成経路：
Figure 2023535926000048
 窒素保護下で、化合物７９ａ（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのアセトニトリルに溶解させた。Ｎ－（４－イソブチルオキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－１－ホルムアミド（２０７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃に加熱し、５時間にわたって撹拌しながら反応させた。反応溶液を室温に冷却し、ろ過し、次に、ろ液をジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって分離して、化合物７９（１６６ｍｇ、淡黄色の油状の液体、収率：４７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７１．２［Ｍ＋１］１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｍ，４Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．８１－６．７４（ｍ，２Ｈ）、５．４０（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，３Ｈ）、４．２７（ｄ，２Ｈ）、３．６８（ｄ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，２Ｈ）、２．９４－２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．８０－１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）．
試験実施例１．５－ＨＴ２Ａ受容体のインビトロ活性試験
１．５－ＨＴ２Ａ逆作動活性についてのスクリーニング
１．１ 試験材料：
細胞株：接着細胞ＮＩＨ３Ｔ３－５－ＨＴ２Ａ Ｒ
細胞培養培地：ＤＭＥＭ＋１０％のＦＢＳ（ＧＢＩＣＯから購入される）
細胞培養プレート：白色壁透明底９６ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから購入される）
検出キット：Ｂｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼ（Ｐｒｏｍｅｇａから購入される）
検出機器：ＢｉｏＴｅｋ多機能マイクロプレートリーダー
１．２ 試験薬物
ピマバンセリン：ＭＣＥ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入される
他の化合物：前の実施例にしたがって調製される
１．３ 試験方法：
対数増殖期におけるＮＩＨ３Ｔ３－５ＨＴ２ＡＲ細胞を、ウェル当たり１０００個の細胞の密度で白色壁透明底９６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％のＣＯ２培養器中で一晩培養した。翌日、試験される化合物を細胞に加え、ここで、試験される化合物を、ＰＢＳによる３．１６倍勾配希釈に供して、９つの濃度を得て、最も高い濃度は１０ｕＭであり、二重複製ウェルを、各濃度について準備し；ＰＢＳを陰性対照群として使用し、同じ濃度を有するピマバンセリンを、陽性対照として使用した。添加の後、細胞を、３７℃、５％のＣＯ２培養器中でさらに１２０時間にわたって培養した。６日目に、細胞液のものと等しい体積のＢｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼ試薬を細胞に加え、細胞を、２０分間にわたって暗所で、室温でインキュベートした。プレートを、プレートシェーカーにより５分置きに振とうさせ、発光強度を、マイクロプレートリーダーによって検出し、細胞阻害率を計算した。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７．０により処理して、細胞阻害率曲線を得て、ＩＣ５０を計算した。試験結果が、表５に示された。
細胞阻害率（％）＝［１００－（Ｌｕｍ試験薬物－Ｌｕｍ培養溶液）／（Ｌｕｍ細胞対照－Ｌｕｍ培養溶液）×１００］％
２． ５－ＨＴ２Ａ拮抗活性（すなわち、カルシウムイオン拮抗作用）についての試験
２．１ 試験材料：
細胞株：ＣＨＯ－Ｋ１／５－ＨＴ２Ａ（Ｃｈｅｍｐａｒｔｎｅｒ）
細胞培養培地：ＤＭＥＭ／Ｆ１２＋１０％のＦＢＳ（ＧＢＩＣＯから購入される）
細胞培養プレート：３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇから購入される）
検出キット：ＦＬＩＰＲ（登録商標）カルシウム４アッセイキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓから購入される）
２．２ 試験薬物
ピマバンセリン：ＭＣＥ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入される
他の化合物：前の実施例にしたがって調製される
２．３ 試験方法：
対数増殖期におけるＣＨＯ－Ｋ１／５－ＨＴ２Ａ細胞を、ウェル当たり１００００個の細胞の密度で３８４ウェルプレートに播種し、１６～２４時間にわたって３７℃、５％のＣＯ２培養器中で培養した。その後、遠心分離を行って、細胞培養プレート中の培養培地を除去した。染料を加え、細胞を、さらに１時間にわたって３７℃、５％のＣＯ２培養器中でインキュベートした。細胞培養プレートをＦＬＩＰＲ上に置いた。試験される化合物を加え、Ｃａ２＋シグナルを検出し、ここで、試験される化合物を、ＰＢＳによる３倍勾配希釈に供して、１０つの濃度を得て、最も高い濃度は１０ｕＭであり、二重複製ウェルを準備した。１００ｎＭのａ－メチル－５－ＨＴを１５分後に加え、Ｃａ２＋シグナルを再度検出し、ここで、１００ｎＭのａ－メチル－５－ＨＴを加えることのみにより得られた値を、最大シグナルとして取った。試験安定性を決定するために、リスペリドンを陽性対照として使用した。データをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７．０により処理して、細胞阻害率曲線を得て、ＩＣ５０を計算した。試験結果が、表５に示された。
阻害率（％）＝１００％－［（試験される化合物のシグナル値－試験溶液のシグナル値）／（最大シグナル値－試験溶液のシグナル値）］×１００％
試験実施例２．ｈＥＲＧ阻害活性
１． 試験材料及び機器
１．１ 陽性対照化合物
名称：シサプリド
１．２ 溶媒
名称：ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
１．３ 細胞
種及び株：ＣＨＯ－ｈＥＲＧ細胞株（ｈＥＲＧチャネルを安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞）
培養培地：９０％のＦ１２、１０％のウシ胎仔血清、１００μｇ／ｍＬのＧ４１８及び１００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ
培養条件：５％のＣＯ２、３７℃の培養器
凍結条件：液体窒素
１．４ 試験機器
パッチクランプ増幅器（Ａｘｏｃｌａｍｐ ２００Ｂ，Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐ ７００Ｂ，Ａｘｏｎ，ＵＳ）
デジタルアナログ変換器（ＤｉｇｉＤａｔａ １４４０Ａ，ＤｉｇｉＤａｔａ １５５０Ｂ，Ａｘｏｎ，ＵＳ）
倒立型顕微鏡（ＩＸ５１、ＩＸ７１、オリンパス、日本）
高速薬剤送達システム（ＲＳＣ－２００，Ｂｉｏ－Ｌｏｇｉｃ，Ｆｒａｎｃｅ）
マイクロマニピュレータ（ＭＸ７６００Ｒ，Ｓｙｓｋｉｙｏｕ，ＵＳ）
電極プラー（Ｐ－９７，Ｓｕｔｔｅｒ，ＵＳ）
ガラス電極（ＢＦ１５０－８６－１０，Ｓｕｔｔｅｒ，ＵＳ）
除振台及びシールドメッシュ（６３－５３４，ＴＭＣ，ＵＳ）
データ取得及び解析ソフトウェア（ｐＣｌａｍｐ １０，Ａｘｏｎ，ＵＳ）
二酸化炭素培養器（ＨＥＲａｃｅｌｌ １５０ｉ，Ｔｈｅｒｍｏ，ＵＳ）
生物学的安全キャビネット（ＭＯＤＥＬ １３８４，Ｔｈｅｒｍｏ，ＵＳ）
浄水器（Ｍｉｌｌｉ Ｑ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ＵＳ）
２． 試験方法
２．１ 細胞培養及び処理
ｈＥＲＧを安定して発現するＣＨＯ細胞を、３７℃、５％のＣＯ２培養器中で、３５ｍｍの直径の細胞培養皿において培養し、４８時間置きに１：５の比率で継代培養した。試験の当日、細胞培養溶液をピペットで取り、細胞を、細胞外液で１回すすぎ、次に、０．２５％のトリプシン－ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）溶液を加えた。消化を３～５分間にわたって室温で行った。消化液をピペットで取り、細胞を細胞外液中で再懸濁させ、後に使用するために電気生理学的記録のために実験皿に移した。
２．２ 化合物調製
試験の当日、化合物を、中間濃度になるまでＤＭＳＯで希釈した。中間濃度の１０μＬの化合物を取り、４９９０μＬの細胞外液に移し、５００倍希釈に供して、試験される最終濃度を得た。
陽性対照化合物シサプリドの調製：１０μＬの１５０μＭのシサプリドＤＭＳＯ母液を取り、４９９０μＬの細胞外液に移し、５００倍希釈に供して、試験される最終濃度３００ｎＭを得た。
２．３ 電気生理学的記録プロセス
ｈＥＲＧカリウムチャネルを安定して発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を採取し、ｈＥＲＧカリウムチャネル電流を、全細胞パッチクランプ技術によって室温で記録した。ガラス微小電極を、ガラス微小電極プラーでガラス電極ブランク（ＢＦ１５０－８６－１０，Ｓｕｔｔｅｒ）を引くことによって形成した。先端抵抗は、ピペット溶液のかん流後に約２～５ＭΩであった。ガラス微小電極は、ガラス微小電極を増幅器プローブに挿入することによって、パッチクランプ増幅器に連結され得る。制限電圧及びデータ記録を制御し、１０ｋＨｚのサンプリング周波数及び２ｋＨｚのフィルタリング周波数で、ｐＣｌａｍｐ １０ソフトウェアを用いてコンピュータによって記録した。全細胞記録が得られた後、細胞を－８０ｍＶでクランプし、ｈＥＲＧカリウム電流（ＩｈＥＲＧ）を誘起するステップ電圧を、２秒の脱分極電圧を与えることによって－８０ｍＶから＋２０ｍＶに変化させ、次に、１秒間にわたって－５０ｍＶに再分極させ、－８０ｍＶに戻した。このような電圧刺激を、１０秒置きに与え、投与プロセスを、ｈＥＲＧカリウム電流が安定したことが決定された後（１分間）に開始した。各試験濃度における化合物を、少なくとも１分間与え、少なくとも２個の細胞（ｎ≧２）を、各濃度について試験した。
２．４ データ処理及び解析
データ解析を、ｐＣｌａｍｐ １０及びＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアによって行った。
ｈＥＲＧカリウム電流に対する様々な化合物濃度の阻害度を計算するための式（－５０ｍＶで誘起されるｈＥＲＧテール電流ピーク値）は：
阻害％＝［１－（Ｉ／Ｉｏ）］×１００％
であり、ここで、阻害％が、化合物によるｈＥＲＧカリウム電流の阻害のパーセンテージを表し、Ｉ及びＩｏがそれぞれ、投与前及び投与後のｈＥＲＧカリウム電流の振幅を表す。
化合物ＩＣ５０を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェアによって以下の式への当てはめによって計算し、試験結果が、表５に示された：
Ｙ＝ボトム＋（トップ－ボトム）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ヒル勾配））
ここで、Ｘが、試験試料の試験濃度のＬｏｇ値であり、Ｙが、対応する濃度における阻害パーセンテージであり、ボトム及びトップがそれぞれ、最小阻害パーセンテージ及び最大阻害パーセンテージである。
試験結果
Figure 2023535926000049
Figure 2023535926000050
結果は、本発明の化合物が、ピマバンセリンのものより優れた５－ＨＴ２Ａ拮抗活性及び／又は５－ＨＴ２Ａ逆作動活性を有し、より低い心毒性を有することを示した。
試験実施例３．肝臓ミクロソームにおけるピマバンセリン（ｐｉｍｏｆａｎｓｅｒｉｎ）及び化合物５９のインビトロ安定性評価
１ 溶液配合
１）試験試料標準溶液の配合：試験試料を、メタノールで１００μＭに希釈し；
２）肝臓ミクロソーム標準溶液の配合：肝臓ミクロソームを、１００ｍＭのリン酸緩衝液で０．５６ｍｇ／ｍｌに希釈し；
３）還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）標準溶液の配合：ＮＡＤＰＨの適切な量を秤量し、リン酸緩衝液で２０ｍＭに希釈し、次に、等体積の６０ｍＭのＭｇＣｌ２溶液を加え；
４）停止液の配合：トルブタミドを、内部標準を含有する停止液として用いるために、アセトニトリルで２０ｎｇ／ｍＬに希釈した。
２ インキュベーションプロセス
１）インキュベーション用の抗吸着ＥＰチューブを準備し、種、試験試料、参照物質（テストステロン及びデキストロメトルファン）、時点（０分、５分、１０分、２０分、３０分、６０分、ブランク６０及びＮＣＦ６０）などを表示し；
２）２μＬの試験試料又は参照物質標準溶液及び１７８μＬの肝臓ミクロソーム標準溶液を各チューブに加え、試験試料の代わりに２μＬのアセトニトリルをブランクチューブに加え、混合物を、３７℃の水浴ケトルに入れ、約１０分間にわたってプレインキュベートし、ここで、各試料が、トリプリケートアリコートに分割され；
３）プレインキュベーションを完了した後、２０μＬのＮＡＤＰＨ標準溶液を、０分及びＮＣＦ６０を除いて各チューブに加えて、反応を開始させ、２０μＬのリン酸緩衝液（３０ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する）を、ＮＣＦ６０チューブに加え、ここで、インキュベーションシステムにおいて、試験試料又は参照物質は、１μＭの最終濃度を有し、肝臓ミクロソームは、０．５ｍｇ／ｍＬの最終濃度を有し、ＮＡＤＰＨは、１ｍＭの最終濃度を有し、ＭｇＣｌ２は、３ｍＭの最終濃度を有し；
４）６００μＬの停止液を、０分試料、続いてＮＡＤＰＨ標準溶液に加え、各試料を対応する期間にわたってインキュベートした後、６００μＬの停止液を加えて、反応を停止させ；
５）反応を停止させた後、各試料を、３０秒間にわたってボルテックスし、次に、１０分間にわたって１３５００ｒｐｍで遠心分離させ；１００μＬの上清をＥＰチューブに加え、１００μＬのＭｉｌｌｉ－Ｑ水を加え、得られた混合物をボルテックスし、均一に混合し；ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を、表６における方法を用いることによって行い；
６）テストステロン及びデキストロメトルファンを、システムの安定性及び信頼性を試験するために、同じ条件下で陽性対照として使用した。
Figure 2023535926000051
３ データ解析
試験試料の残りのパーセンテージを、６０分後に試験した。試験結果が、表７に示された。
Figure 2023535926000052
結果は、化合物５９が、インビトロでイヌ及びヒト肝臓ミクロソームにおいてピマバンセリンのものより明らかに優れた安定性を有し、より良好な創薬可能性を有することを示す。
試験実施例４．ラットにおけるピマバンセリン（ｐｉｍｏｆａｎｓｅｒｉｎ）及び化合物５９のインビボ薬物動態試験
１ 試験薬物
ピマバンセリン：ＭＣＥ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入される。
化合物５９：前の実施例にしたがって調製される
２ 試験方法
体重約２２０ｇの８匹のＳＤラットを、群当たり４匹のラットで２つの群にランダムに分け、投与前に１２時間絶食させ、それぞれ４６．７μｍｏｌ／ｋｇの用量のピマバンセリン及び化合物５９を胃内に投与し、ビヒクルは両方とも２０％のＳｏｌｕｔｏｌであった。血液を、投与前並びに投与の０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間及び２４時間後にそれぞれ採取し、ヘパリン化されたＥＰチューブに入れ、血漿を遠心分離させた。血漿を前処理した後、血漿中の化合物の濃度を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって決定し、薬物動態パラメータを計算した。試験結果が、図１及び表８に示された。
Figure 2023535926000053
結果は、化合物５９のＴ１／２が、ピマバンセリンのものより高く；化合物５９のＣｍａｘが、ピマバンセリンのものの２倍であり；化合物５９のＡＵＣｌａｓｔが、ピマバンセリンのものの４倍であり；化合物５９のインビボ薬物動態特性が、ピマバンセリンのものより明らかに良好であることを示す。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2023535926000054
     （式中、
    Ｘ１及びＸ４の少なくとも一方がＮであり、もう一方が、任意にＣＲ１又はＮであり；
    Ｘ２及びＸ３がそれぞれ、独立して、ＣＲ１及びＮから選択され；
    Ｘ５が、独立して、ＣＲ３ａ又はＮから選択され；
    Ｘ６が、独立して、ＣＲ３ｂ又はＮから選択され；
    Ｘ７が、独立して、ＣＲ３ｃ又はＮから選択され；
    Ｘ８が、独立して、ＣＲ３ｄ又はＮから選択され；
    基Ｂが、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～６アルキル又は５～６員窒素複素環式基であり、前記直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～６アルキル又は前記５～６員窒素複素環式基が、１つ以上の重水素原子で任意に置換され；
    各Ｒ１が、同じか又は異なり、独立して、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル又はハロゲンから選択され；
    各Ｒ２が、同じか又は異なり、独立して、水素原子、重水素原子、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、（直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～６アルキル）２アミン又は３～８員シクロアルキルから選択され、前記直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、前記（直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～６アルキル）２アミン又は前記３～８員シクロアルキルが、１つ以上の重水素原子で任意に置換され；
    Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが、同じか又は異なり、それぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０ハロアルコキシから選択され、ここで、前記直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル及び前記直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシが、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され；
    又はＸ６がＣＲ３ｂである場合、Ｘ６及びＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、ジヒドロフラン、ジヒドロピロール又はジヒドロチオフェンから選択される環系を形成し、同じか又は異なるＲ４の１つ以上で置換され、各Ｒ４が、独立して、水素原子、ハロゲン、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシ又は直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０ハロアルコキシから選択され、ここで、前記直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル及び前記直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシが、水素原子、ヒドロキシル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され；
    Ｘが、－ＮＨ－又は－（ＣＨ２）１～４ＮＨ－から選択され；
    Ｙが、Ｏ又はＳから選択され；
    ｍ及びｎが、独立して、０、１、２及び３から選択され；
    ｓが、独立して、１、２、３、４、５及び６から選択され；
    ｙが、独立して、０、１、２、３、４及び５から選択される）
    又はその薬学的に許容される塩。
  2. 式（ＩＩ）の化合物
    Figure 2023535926000055
     （式中、
    Ｘ３及びＸ４がそれぞれ、独立して、ＣＲ１及びＮから選択され；
    Ｘ５が、独立して、ＣＲ３ａ又はＮから選択され；
    Ｘ７が、独立して、ＣＲ３ｃ又はＮから選択され；
    Ｘ８が、独立して、ＣＲ３ｄ又はＮから選択され；
    各Ｒ１が、同じか又は異なり、独立して、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル又はハロゲンから選択され；
    Ｒ２が、独立して、水素原子、重水素原子、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、（直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～６アルキル）２アミン又は３～８員シクロアルキルから選択され、前記直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、前記（直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～６アルキル）２アミン又は前記３～８員シクロアルキルが、１つ以上の重水素原子で任意に置換され；
    Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが、同じか又は異なり、それぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０ハロアルコキシから選択され、ここで、前記直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル及び前記直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシが、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され；
    又はＲ３及びそれが結合される炭素原子が、隣接する炭素原子と一緒に、ジヒドロフラン、ピロリン又はジヒドロチオフェンから選択される環系を形成し、同じか又は異なるＲ４の１つ以上で置換され、各Ｒ４が、独立して、水素原子、ハロゲン、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシ又は直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０ハロアルコキシから選択され、ここで、前記直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル及び前記直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシが、水素原子、ヒドロキシル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され；
    Ｘが、－ＮＨ－又は－（ＣＨ２）１～４ＮＨ－から選択され；
    Ｙが、Ｏ又はＳから選択され；
    ｍ及びｎが、独立して、０、１、２及び３から選択され；
    ｓが、独立して、１、２、３、４、５及び６から選択される）
    又はその薬学的に許容される塩。
  3. 式（ＩＩＩ）の化合物
    Figure 2023535926000056
     （式中、
    Ｘ３及びＸ４がそれぞれ、独立して、ＣＲ１及びＮから選択され；
    Ｘ５が、独立して、ＣＲ３ａ又はＮから選択され；
    Ｘ７が、独立して、ＣＲ３ｃ又はＮから選択され；
    Ｘ８が、独立して、ＣＲ３ｄ又はＮから選択され；
    各Ｒ１が、同じか又は異なり、独立して、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル又はハロゲンから選択され；
    Ｒ２が、独立して、水素原子、重水素原子、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、（直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～６アルキル）２アミン又は３～８員シクロアルキルから選択され、前記直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、前記（直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～６アルキル）２アミン又は前記３～８員シクロアルキルが、１つ以上の重水素原子で任意に置換され；
    Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが、同じか又は異なり、それぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０ハロアルコキシから選択され、ここで、前記直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル及び前記直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシが、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され；
    又はＲ３及びそれが結合される炭素原子が、隣接する炭素原子と一緒に、ジヒドロフラン、ジヒドロピロール又はジヒドロチオフェンから選択される環系を形成し、同じか又は異なるＲ４の１つ以上で置換され、各Ｒ４が、独立して、水素原子、ハロゲン、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシ又は直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０ハロアルコキシから選択され、ここで、前記直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル及び前記直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシが、水素原子、ヒドロキシル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され；
    ｓが、独立して、１、２、３、４、５及び６から選択される）
    又はその薬学的に許容される塩。
  4. 式（ＩＶ）の化合物
    Figure 2023535926000057
     （式中、
    Ｘ７が、独立して、ＣＲ３ｃ又はＮから選択され；
    Ｘ８が、独立して、ＣＲ３ｄ又はＮから選択され；
    Ｒ１が、独立して、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル又はハロゲンから選択され；
    Ｒ２が、独立して、水素原子、重水素原子、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、（直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～６アルキル）２アミン又は３～８員シクロアルキルから選択され、前記直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、前記（直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～６アルキル）２アミン又は前記３～８員シクロアルキルが、１つ以上の重水素原子で任意に置換され；
    Ｒ３、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが、同じか又は異なり、それぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０ハロアルコキシから選択され、ここで、前記直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル及び前記直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシが、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され；
    又はＲ３及びそれが結合される炭素原子が、隣接する炭素原子と一緒に、ジヒドロフラン、ジヒドロピロール又はジヒドロチオフェンから選択される環系を形成し、同じか又は異なるＲ４の１つ以上で置換され、各Ｒ４が、独立して、水素原子、ハロゲン、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシ又は直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０ハロアルコキシから選択され、ここで、前記直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル及び前記直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシが、水素原子、ヒドロキシル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され；
    ｓが、独立して、１、２、３、４、５及び６から選択される）
    又はその薬学的に許容される塩。
  5. 式（Ｖ）の化合物
    Figure 2023535926000058
     （式中、
    Ｘ３が、独立して、ＣＲ５又はＮから選択され；
    Ｘ４が、独立して、ＣＲ６又はＮから選択され；
    Ｘ７が、独立して、ＣＲ３ｃ又はＮから選択され；
    Ｘ８が、独立して、ＣＲ３ｄ又はＮから選択され；
    Ｒ１、Ｒ５及びＲ６が、同じか又は異なり、それぞれ、独立して、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル及びハロゲンから選択され；
    Ｒ２が、独立して、水素原子、重水素原子、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、（直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～６アルキル）２アミン又は３～８員シクロアルキルから選択され、前記直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、前記（直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～６アルキル）２アミン又は前記３～８員シクロアルキルが、１つ以上の重水素原子で任意に置換され；
    Ｒ３、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが、同じか又は異なり、それぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０ハロアルコキシから選択され、ここで、前記直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル及び前記直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシが、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換される）
    又はその薬学的に許容される塩。
  6. 式（ＶＩ）の化合物
    Figure 2023535926000059
     （式中、
    Ｘ３が、独立して、ＣＲ５又はＮから選択され；
    Ｘ４が、独立して、ＣＲ６又はＮから選択され；
    Ｒ１、Ｒ５及びＲ６が、同じか又は異なり、それぞれ、独立して、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル及びハロゲンから選択され；
    Ｒ２が、独立して、水素原子、重水素原子、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、（直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～６アルキル）２アミン又は３～８員シクロアルキルから選択され、前記直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、前記（直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～６アルキル）２アミン又は前記３～８員シクロアルキルが、１つ以上の重水素原子で任意に置換され；
    Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃ及びＲ４ｄが、同じか又は異なり、それぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０ハロアルコキシから選択され、ここで、前記直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルキル及び前記直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシが、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～１０アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換される）
    又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１、Ｒ５及びＲ６が、同じか又は異なり、それぞれ、独立して、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルから選択され；
    基Ｂが、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－ＣＤ２－、－（ＣＤ２）２－、－（ＣＤ２）３－又は－（ＣＤ２）４－であり、Ｒ２が、独立して、ジメチルアミン又はジエチルアミンから選択され、ここで、前記ジメチルアミン又は前記ジエチルアミンが、１つ以上の重水素原子で任意に置換され；
    又は基Ｂが、ピペリジニルから選択され、ここで、前記ピペリジニルが、１つ以上の重水素原子で任意に置換され、Ｒ２が、独立して、水素原子、重水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、ここで、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記イソプロピル、前記ブチル、前記イソブチル、前記ｓｅｃ－ブチル、前記ｔｅｒｔ－ブチル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル又は前記シクロヘキシルが、１つ以上の重水素原子で任意に置換され；
    Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが、同じか又は異なり、それぞれ、独立して、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、オキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２－フルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３－フルオロプロポキシ、３，３－ジフルオロプロポキシ、２，２’－ジフルオロイソプロポキシ、３，３，３－トリフルオロプロポキシ、４－フルオロブトキシ、４，４－ジフルオロブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、２－フルオロ－２－メチルプロピル、５，５，５－トリフルオロペンチルオキシ、６，６，６－トリフルオロヘキシルオキシ、２－メチル－３－ヒドロキシ－ブチル及びｉ－Ｐｒ－Ｏ－ＣＨ２－から選択され；
    Ｒ４及び／又はＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、同じか又は異なり、それぞれ、独立して、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. 以下のもの：
    Figure 2023535926000060
    Figure 2023535926000061
    Figure 2023535926000062
    Figure 2023535926000063
    Figure 2023535926000064
    Figure 2023535926000065
     から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩又はその重水素化類似体。
  9. 請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  10. ５－ＨＴ受容体関連疾患を治療するための薬物の調製における、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は請求項９に記載の医薬組成物の使用であって、好ましくは、前記５－ＨＴ受容体関連疾患が、統合失調症、精神病、統合失調性感情障害、躁病、精神病性うつ病、情動障害、認知症、不安障害、睡眠障害、食欲不振、双極性障害、高血圧症に続発する精神病、片頭痛、高血圧症、血栓症、血管れん縮、虚血、運動性チック、うつ病、大うつ病性障害、不安症、睡眠障害、摂食障害、パーキンソン病によって引き起こされる非運動症状、妄想、幻覚、認知障害、認知症関連精神疾患、統合失調症の陰性症状、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調、トゥーレット症候群、フリードライヒ運動失調症、マチャド・ジョセフ病、レビー小体型認知症、運動障害、筋緊張異常、ミオクローヌス、振戦又は進行性核上性麻痺及び前頭側頭認知症を含む、使用。
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