KR100725190B1 - 4-아미노피페리딘 유도체 및 그의 약제로서의 용도 - Google Patents

4-아미노피페리딘 유도체 및 그의 약제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규 4-아미노피페리딘 유도체, 액체상 및 고체상에서의 동시 합성법에 의한 그의 제조방법에 관한 것이다. 이 생성물은 소마토스타틴 수용체의 특정 서브타입에 우수한 친화성을 가지며, 1종 (이상)의 소마토스타틴 수용체(들)이 관여하는 병리학적 상태 또는 질병의 치료에 특히 유용하다.
<화학식 I>
Figure 112002018301201-pct00243
식중, R1, R2 및 R3은 다양한 기를 나타낸다.
4-아미노피페리딘 유도체, 소마토스타틴 수용체

Description

4-아미노피페리딘 유도체 및 그의 약제로서의 용도 {4-Aminopiperidine Derivatives and their Use as Medicine}
본 발명은 신규 4-아미노피페리딘 유도체, 및 액체상 및 고체상 중 동시 합성법에 의한 그의 제조 방법에 관한 것이다. 이들 생성물은 소마토스타틴 수용체의 특정 서브타입(sub-type)과 우수한 친화성을 가지므로, 1종 (이상)의 소마토스타틴 수용체가 관여하는 병리학적 상태 또는 질병의 치료에 특히 유용하다.
소마토스타틴 (SST)은 성장 호르몬을 억제하는 물질로서 시상하부로부터 처음으로 단리된 시클릭 테트라데카펩티드이다 (Brazeau P. et al., Science 1973, 179, 77-79). 이는 또한 뇌 중의 신경전달물질로서 작용한다 (Reisine T. et al., Neuroscience 1995, 67, 777-790; Reisine T. et al., Endocrinology 1995, 16, 427-442). 분자 클로닝 결과, 소마토스타틴의 생체활성이 막에 연결된 5개의 수용체 족에 직접적으로 의존함이 나타났다.
소마토스타틴의 생물학적 작용의 이질성이 소마토스타틴 수용체에 대한 펩티드 유사체의 구조적 활성 관계를 밝혀내는 연구를 시도하게 하여 수용체의 5개의 서브타입을 발견하게 되었다 (Yamada et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 89, 251-255, 1992; Raynor, K. et al, Mol. Pharmacol., 44, 385-392, 1993). 이들 수용체의 작용이 최근 활발히 연구되고 있다. 소마토스타틴 수용체의 상이한 서브 타입과의 친화성은 하기 장애/질병의 치료와 관련이 있다. 서브타입 2 및 5의 활성화는 성장 호르몬 (GH)의 억제, 더욱 특히 선종 분비 GH (선단거대증)의 억제 및 선종 분비 호르몬 TSH의 억제와 관련이 있다. 서브타입 2 (서브타입 5는 아님)의 활성화는 선종 분비 프로랙틴 치료와 관련이 있다. 소마토스타틴 수용체의 서브타입의 활성화와 관련된 다른 징후에는 협착증 재발, 인슐린 및(또는) 글루카곤의 분비 억제, 특히 당뇨병, 과지질혈증, 인슐린 무감각, X 증후군, 맥관장애, 증식성 망막병증, 여명현상 및 신장병증; 위산의 분비 억제, 특히 소화성 궤양, 장피부 및 췌장루, 과민성 대장증, 낙하성 증후군, 수성 설사 증후군, AIDS 관련 설사, 화학요법에 의해 유발된 설사, 급성 또는 만성 췌장염 및 분비성 위장관 종양; 간세포암과 같은 암의 치료; 혈관생성의 억제, 관절염과 같은 염증성 장애의 치료; 동종이식의 만성 거부; 혈관성형; 이식혈관의 출혈 및 위장관 출혈의 예방이 있다. 소마토스타틴 작용제는 또한 환자의 체중 감량에 사용할 수 있다.
소마토스타틴 관련 병리학적 상태 (Moreau J.P. et al., Life Sciences 1987, 40, 419; Harris A.G. et al., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105)의 예로는, 선단거대증, 하수체성선종, 쿠싱병(Cushing's disease), 고나도트로핀종 및 프로랙틴종, 글루코코르티코이드의 이화성 부작용, 인슐린 의존성 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병증, 갑상선기능항진증, 거대증, 유암 증후군을 비롯한 내분비위소장췌장 종양, 혈관활성장관폴리펩티드종(VIPoma), 인슐린종, 췌도세포종, 과인슐린증, 글루카곤종, 가스트리노마 및 졸린거-앨리슨 증후군, 성장호르몬유리인자종(GRFoma) 및 식도정맥류의 급성출혈, 위식도역류, 위십이지장역류, 췌장염, 장피부 및 췌장루 뿐만 아니라 설사, 후천성면역결핍증에 의한 무반응성 설사, 만성분비성 설사, 과민성대장증 관련 설사, 가스트린방출 펩티드 관련 장애, 장관 이식의 2차 병변, 문맥압항진증, 및 경변환자의 정맥류출혈, 위장관출혈, 위십이지장 궤양의 출혈, 크론병 (Crohn's disease), 전신성 경화증, 낙하성 증후군, 소장 증후군, 저혈압증, 경피증 및 수질 갑상선암종, 암, 더욱 특히 유방암, 전립선암, 갑상선암 및 췌장암 및 결장직장암과 같은 세포의 과다증식 관련 병, 섬유증 및 더욱 특히 신장의 섬유증, 간의 섬유증, 폐의 섬유증, 피부의 섬유증, 또한 중추신경계의 섬유증 및 코의 섬유증, 및 화학요법 및 기타 치료 분야에 의해 유발된 섬유증, 예를 들면, 하수체성 종양 관련 두통을 비롯한 두통, 동통, 공황발작, 화학요법, 창상의 반흔형성, 지연성 발달로 인한 신부전증, 비만 및 비만 관련 지연성 발달, 지연성 자궁발달, 골격형성장애, 누난증후군(Noonan's Syndrome), 수면성무호흡증, 그레이브스병(Graves' disease), 다낭포성난소, 췌가성낭포 및 복수, 백혈병, 수막종, 암성악액질, H 필로리 억제, 건선, 및 알쯔하이머병을 들 수 있다. 골다공증 또한 언급될 수 있다.
본 출원인은 하기 기재된 화학식의 화합물이 소마토스타틴 수용체에 대한 친화성 및 선택성을 가짐을 밝혀내었다. 소마토스타틴 및 그의 펩티드 유사체가 종종 경구적으로 불량한 생체이용가능성 및 낮은 선택성을 나타내므로 (Robinson, C., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi, J.C. et al., TIPS, 1995, 16, 110), 소마토스타틴의 비펩티드 작용제 또는 길항제인 상기 화합물들이 1종 (또는 그 이상)의 소마토스타틴 수용체가 관여하는 상기 기재된 바와 같은 병리학적 상태 또는 질병의 치료에 유리하게 사용될 수 있다. 바람직하게는 상기 화합물은 선단거대증, 하수체성 선종, 또는 유암증후군을 비롯한 내분비 위소장췌장 종양의 치료에 사용할 수 있다.
즉, 본 발명은 라세미체, 거울상이성질체 또는 이들의 모든 혼합물 형태의 하기 화학식 I의 화합물 (단, 식중 R1이 알킬, 알케닐 또는 벤질기를 나타내며, R2가 임의 치환된 벤질옥시이며, R3이 아르알킬인 것은 제외) 또는 그의 제약학상 허용가능한 무기 또는 유기산과의 부가염에 관한 것이다.
Figure 112002018301201-pct00001
식중,
R1은 선형 또는 분지형 (C1-C16)알킬, 알케닐, 알키닐, -(CH2) m-Y-Z11 또는 -(CH2)m-Z12 라디칼이거나, 또는 R1은 화학식
Figure 112002018301201-pct00002
의 라디칼이며;
여기서, Z11은 (C1-C6)알킬 또는 임의 치환된 아릴이며;
Z12는 시아노, 시클로헥세닐, 비스-페닐, (C3-C7)시클로알킬, 임의 치환된 (C3-C7)헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 Z12는 화학식
Figure 112002018301201-pct00003
의 라디칼이며;
R2는 화학식 -C(Y)NHX1, -C(O)X2 또는 SO2X3의 라디칼을 나타내며;
R3은 수소원자, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬 라디칼, 또는 화학식 -C(Y)-NHX1, -(CH2)n-C(O)X 2, SO2X3 또는
Figure 112002018301201-pct00004
의 라디칼이며;
여기서, X1은 선형 또는 분지형 (C1-C15)알킬, 알케닐, 알키닐, -(CH2 )m-Y-Z21 또는 -(CH2)pZ22 라디칼이며;
Z21은 (C1-C6)알킬이며,
Z22는 시클로헥세닐, 인다닐, 비스-페닐, (C3-C7)시클로알킬, (C3 -C7)헤테로시클로알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노, -C(O)-O-알킬, 또는 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 Z22는 화학식
Figure 112002018301201-pct00005
의 라디칼이며;
X2는 선형 또는 분지형 (C1-C10)알킬 라디칼, 페닐 라디칼 (페닐 라디칼 그 자체가 임의 치환됨)에 의해 임의 치환된 알케닐 라디칼, 알키닐 라디칼, 또는 -(CH2)m-W-(CH2)q-Z23 또는 -(CH2)p -U-Z24의 라디칼을 나타내거나, 또는 X2는 화학식
Figure 112002018301201-pct00006
(여기서, 보호기 (PG)는 H 또는 tert-부틸옥시카르보닐임)
의 라디칼을 나타내며;
Z23은 (C1-C6)알킬 또는 임의 치환된 아릴을 나타내며;
Z24는 알킬, 시클로헥세닐, 비스-페닐, 임의 치환된 (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)헤테로시클로알킬, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 또는 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 Z24는 화학식
Figure 112002018301201-pct00007
Figure 112002018301201-pct00008
의 라디칼이며;
X3은 선형 또는 분지형 (C1-C10)알킬 라디칼, 페닐 라디칼 (페닐 라디칼 그 자체가 임의 치환됨)에 의해 임의 치환된 알케닐 라디칼, CF3 또는 -(CH2)pZ 25를 나타내거나, 또는 X3은 하나 이상의 동일 또는 상이한 할로 라디칼로 임의 치환된 화학식
Figure 112002018301201-pct00009
의 라디칼을 나타내며;
Z25는 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며;
Y는 산소 또는 황원자를 나타내며;
W는 산소 또는 황원자, 또는 SO2를 나타내며;
U는 공유결합 또는 산소원자를 나타내며;
n은 0 내지 4의 정수이며;
m은 1 내지 6의 정수이며;
p는 0 내지 6의 정수이며;
q는 0 내지 2의 정수이다.
더욱 특히 본 발명은
ⅰ) Z11 및 Z12로 나타낸 아릴 라디칼 및 Z12로 나타낸 헤테로아릴이 가질 수 있는 치환체(들)은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 알콕시, 알킬티오, -CF3, -OCF3, 페닐, 페녹시, 아미노술포닐 라디칼로부터 독립적으로 선택되며;
ⅱ) Z12로 나타낸 헤테로시클로알킬 라디칼이 가질 수 있는 치환체(들)이 옥시 및 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택되며;
ⅲ) Z22로 나타낸 아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 가질 수 있는 치환체(들)은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬티오, CF3, OCF3, 니트로, 시아노, 아지도, 아미노술포닐, 피페리디노술포닐, 모노- 또는 디-알킬아미노, -C(O)-O-알킬, -C(O)-알킬, 또는 페닐 라디칼이 치환될 수 있는 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질옥시 라디칼로부터 독립적으로 선택되며;
ⅳ) Z23 및 Z24로 나타낸 아릴 라디칼, Z24로 나타낸 시클로알킬 및 헤테로아릴이 가질 수 있는 치환체(들)은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 알콕시, 알킬티오, CF3, OCF3, OCHF2, SCF3, 니트로, 시아노, 아지도, 히드록시, -C(O)O- 알킬, -O-C(O)-알킬, -NH-C(O)-알킬, 알킬술포닐, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아미노, 아미노알킬, 피롤릴, 피롤리디닐, 또는 아릴 라디칼이 하나 이상의 알킬, CF3 또는 할로 라디칼로 임의 치환된 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질, 벤질옥시 라디칼로부터 독립적으로 선택되며;
ⅴ) Z25로 나타낸 아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 가질 수 있는 치환체(들)은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 알콕시, CF3, OCF3, 니트로, 시아노, -NH-C(O)-알킬, 알킬술포닐, 아미노, 모노- 및 디-알킬아미노, 페닐, 피리디노 라디칼로부터 독립적으로 선택되며;
ⅵ) R3으로 나타낸 알킬 라디칼이 가질 수 있는 치환체는 시아노 라디칼이며;
ⅶ) R3으로 나타낸 아르알킬 라디칼이 가질 수 있는 치환체(들)은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 알콕시, CF3, OCF3, OCHF2, SCF3, SCHF2, 니트로, 시아노, -C(O)O-알킬, 알킬술포닐, 티아디아졸릴 라디칼, 또는 페닐 라디칼이 하나 이상의 할로 라디칼로 임의 치환된 페닐 및 페녹시 라디칼로부터 독립적으로 선택되며;
ⅷ) R3으로 나타낸 헤테로아릴알킬 라디칼이 가질 수 있는 치환체(들)은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 니트로 라디칼로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 정의에서, 할로란 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 라디칼이며, 바람직하게는 클로로, 플루오로 또는 브로모이다. 알킬은 구체적으로 언급하지 않는 한, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6개의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 펜틸 또는 아밀, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 또는 이소헥실 라디칼을 의미한다. 상기 언급한 것 외에 탄소수 1 내지 15개의 알킬 라디칼 중, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 트리데실 또는 펜타데실 라디칼을 들 수 있다.
알케닐이란, 구체적으로 언급하지 않는 한 1개 이상의 불포화 (이중결합)를 갖는 탄소수 1 내지 6개의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 예컨대 비닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐 또는 펜테닐을 의미한다. 알키닐이란 구체적으로 언급하지 않는 한, 하나 이상의 이중 불포화 (삼중결합)를 갖는 탄소수 1 내지 6개의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 예컨대 에티닐, 프로파르길, 부티닐 또는 펜티닐 라디칼을 의미한다.
시클로알킬이란 탄소수 3 내지 7개의 모노시클릭 탄소계, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 의미한다. 헤테로시클로알킬이란 탄소수 2 내지 7개이며 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 시클로알킬을 의미한다. 이 라디칼은 몇 개의 동일 또는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 바람직하게는 헤테로원자는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된다. 헤테로시클로알킬의 예로서, 피롤리딘, 피롤리디논, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아졸리딘, 이속사졸리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린 고리를 들 수 있다.
알콕시 라디칼은 상기한 알킬 라디칼에 상응할 수 있으며, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 또는 이소프로필옥시 라디칼 뿐만 아니라, 또한 선형, 2차 또는 3차 부톡시, 펜틸옥시를 의미한다. 저급 알킬티오란 바람직하게는 상기한 바와 같은 알킬 라디칼, 예컨대 메틸티오, 에틸티오이다. 알킬술포닐이란 용어는 바람직하게는 알킬 라디칼이 상기 정의된 바와 같은 라디칼을 의미한다.
아릴은 축합 고리(들)로 이루어진 방향족 라디칼, 예컨대 페닐 또는 나프틸 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴은 하나 이상의 고리가 황, 질소 또는 산소로부터 선택된 하나 이상의 동일 또는 상이한 헤테로원자를 포함하는 고리 또는 축합 고리들로 이루어진 방향족 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 라디칼의 예로는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 벤족사디아졸릴 라디칼을 들 수 있다.
모노- 및 디-알킬아미노는 바람직하게는 알킬 라디칼이 상기 정의된 바와 같은 것인 라디칼, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 (메틸)(에틸)아미노를 의미한다.
기호 →* 은 라디칼의 결합점에 상응한다. 결합 부위가 라디칼 상에 명시되지 않은 경우, 이러한 결합을 위해 이 라디칼에 대해 이용가능한 위치중 하나에서 결합이 이루어짐을 의미한다.
더욱 바람직하게는 본 발명은
R1이 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 라디칼, -(CH2)m-Y-Z 11 또는 -(CH2)m-Z12 라디칼이거나, 또는 R1은 화학식
Figure 112002018301201-pct00010
의 라디칼이며;
여기서, Z11은 (C1-C6)알킬이며;
Z12는 비스-페닐, (C3-C7)시클로알킬, 임의 치환된 (C3-C7 )헤테로시클로알킬, 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 Z12는
Figure 112002018301201-pct00011
이며;
Y는 산소원자이며;
R2는 화학식 -C(Y)NHX1, -C(O)X2 또는 SO2X3의 라디칼을 나타내며;
여기서, X1은 선형 또는 분지형 (C1-C15)알킬 라디칼 또는 -(CH2) pZ22이며,
Z22는 시클로헥세닐, 비스-페닐, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C 7)헤테로시클로알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노, -C(O)-O-알킬, 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 알콕시, 알킬티오, CF3, OCF3, 니트로, 시아노, 아지도, 피페리디노술포닐, -C(O)-O-알킬, -C(O)-알킬 또는 페닐 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 Z22는 화학식
Figure 112002018301201-pct00012
의 라디칼이며;
X2는 선형 또는 분지형 (C1-C10)알킬, 알키닐, -(CH2)m-W-(CH2)qZ23 또는 -(CH2)p-U-Z24 라디칼이거나, 또는 X2는
Figure 112005072873624-pct00244
이며;
W는 SO2이며;
U는 공유결합이며;
Z23은 아릴 라디칼이며;
Z24는 시클로헥세닐, 비스-페닐, 아미노알킬로 임의 치환된 (C3-C7)시클로알킬, 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, SCF3 , 히드록시, -O-C(O)-알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아미노로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이거나, 또는 Z24는 화학식
Figure 112002018301201-pct00014
의 라디칼이며;
X3은 -(CH2)pZ25 라디칼이며;
Z25는 알콕시 및 CF3으로부터 선택된 하나 이상의 동일 또는 상이한 라디칼로 임의 치환된 아릴 라디칼을 나타내며;
R3은 수소원자, 알킬, 알케닐, 임의 치환된 헤테로아릴알킬 라디칼, 또는 화학식 -C(Y)-NHX1, -C(O)X2 또는 SO2X3의 라디칼을 나타내며;
여기서, X1은 -(CH2)pZ22 라디칼을 나타내며;
Z22는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 알콕시, CF3, 니트로, 페녹시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의 치환된 아릴 라디칼을 나타내며;
X2는 페닐 라디칼 자체가 하나 이상의 할로로 임의 치환된 페닐에 의해 치환된 비닐 라디칼, 또는 -(CH2)p-U-Z24 라디칼이거나, 또는 X2는 화학식
Figure 112002018301201-pct00015
의 라디칼이며;
Z24는 알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)헤테로시클로알킬, 비스-페닐, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 또는 알콕시, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시, CF3, 니트로, 아미노, 모노- 및 디-알킬아미노, 피롤릴로부터 선택된 하나 이상 의 라디칼로 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
X3은 선형 또는 분지형 (C1-C10)알킬 라디칼, 라디칼에 의해 치환된 비닐 라디칼 (페닐 라디칼 자체가 임의 치환될 수 있음), CF3 또는 -(CH2)pZ25 를 나타내며;
Z25는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 알콕시, CF3, 니트로, -NH-C(O)-알킬, 모노- 및 디-알킬아미노 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, R1은 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬 라디칼, -(CH2 )m-Y-Z11 또는 -(CH2)mZ12 라디칼이거나, 화학식
Figure 112002018301201-pct00016
의 라디칼이며,
여기서, Z11은 (C1-C6) 알킬이며,
Z12는 나프틸, 모르폴리노, 비스-페닐, 옥시 라디칼에 의해 치환된 피롤리디닐, 또는 브로모, 플루오로, 클로로, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐, 피페라지닐, 피리디닐 및 인돌릴 라디칼이거나, 또는 Z12는
Figure 112002018301201-pct00017
이며,
Y는 산소원자를 나타낸다.
바람직하게는, R2는 화학식 -C(Y)NHX1, -C(O)X2 또는 SO2X3 의 라디칼을 나타내며,
여기서, X1은 선형 또는 분지형 (C1-C10)알킬, 또는 -(CH2) pZ22 라디칼이며,
Z22는 시클로헥실, 시클로헥세닐, 비스-페닐, 모르폴리노, 피페리디노, 모노- 또는 디-알킬아미노, -C(O)-O-알킬, 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 알콕시, 알킬티오, CF3, OCF3, 니트로, 시아노, 아지도, 피페리디노술포닐, -C(O)-O-알킬, -C(O)-알킬 또는 페닐 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의 치환된 페닐, 나프틸 또는 푸릴이거나, 또는 Z22는 화학식
Figure 112002018301201-pct00018
의 라디칼이며,
X2는 알킬, 알키닐, -(CH2)m-W-(CH2)q-Z23 또는 -(CH2)pZ24 라디칼이거나, 또는 화학식
Figure 112005072873624-pct00245
의 라디칼이며,
W는 SO2를 나타내며,
Z23은 페닐 라디칼을 나타내며,
Z24는 시클로헥세닐, 비스-페닐, 아미노알킬로 임의 치환된 시클로헥실, 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, SCF3, 히드록시, O-C(O)-알킬, -NH-C(O)-알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아미노로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의 치환된 페닐, 나프틸, 벤조티에닐, 티에닐 또는 인돌릴 라디칼이거나, Z24는 화학식
Figure 112002018301201-pct00020
의 라디칼이며,
X3은 -(CH2)pZ25 라디칼이며,
Z25는 알콕시 및 CF3으로부터 선택된 하나 이상의 동일 또는 상이한 라디칼로 임의 치환된 페닐 라디칼이다.
바람직하게는 R3은 수소원자, 알킬, 알케닐 또는 하나 이상의 니트로 라디칼로 치환된 푸릴-메틸 라디칼, 또는 화학식 -C(Y)-NHX1, -C(O)X2 또는 SO2X 3의 라디칼이며,
여기서, X1은 -(CH2)pZ22 라디칼이며,
Z22는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 알콕시, CF3, 니트로, 페녹시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의 치환된 페닐 또는 나프틸 라디칼이며,
X2는 페닐 라디칼 자체가 하나 이상의 할로로 임의 치환된 비닐 라디칼이거 나, 또는 -(CH2)p-U-Z24 라디칼이거나, 또는 X2는 화학식
Figure 112002018301201-pct00021
의 라디칼이며,
Z24는 알킬, 시클로헥실, 테트라히드로푸릴, 비스-페닐, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 또는 알콕시, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노, 모노- 및 디-알킬아미노, 니트로, 히드록시, 피롤릴로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의 치환된 페닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 벤조티에닐 및 푸릴이며,
X3은 선형 또는 분지형 (C1-C10)알킬 라디칼, 페닐에 의해 치환된 비닐 라디칼, CF3, 또는 -(CH2)pZ25 라디칼이며,
Z25는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 알콕시, CF3, 니트로, -NH-C(O)-알킬, 모노- 및 디-알킬아미노 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 페닐, 나프틸, 티에닐, 피라졸릴 또는 티아졸릴 라디칼이다.
매우 바람직하게, R1은 -(CH2)mZ12 라디칼 (m = 2이며, Z12 는 비스페닐, 또는 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 인돌릴 라디칼임)을 나타낸다.
매우 바람직하게, R2는 화학식 -C(Y)NHX1 및 -C(O)X2이며, 여기서, Y는 S이 며, X1은 하나 이상의 아지도 라디칼로 임의 치환된 페닐 라디칼이며, X2는 -(CH2)pZ24 (p는 1, 2 또는 3이며, Z24는 시클로헥실, 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 또는 -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의 치환된 페닐 또는 벤조티에닐임)이다.
매우 바람직하게, R3은 수소원자 또는 메틸 라디칼을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 고체상 또는 액체상에서 제조될 수 있다.
A) N-치환된 피페리돈을 통한 액체상에서의 합성
A1) 아미노화 환원
하기 단계에 따라 수행한다.
Figure 112002018301201-pct00022
식중, R은 메틸 또는 Boc를 나타내며, R1은 상기 정의한 바이다.
일반법: N-치환된 피페리돈의 아미노화 환원 (Abdel-Magid, A.F.; Maryanoff, C.A.; Carson, K.G. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5595-5598; Abdel-Magid, A.F.; Carson, K.G.; Harris, B.D.; Maryanoff, C.A.; Shah, R.D., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862)을 1차 아민 (1.1 내지 1.5당량), 환원제 예컨대, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.1 내지 1.5당량) 및 아세트산 (N-치환된 피페리돈에 대해 10질량％)의 존재 하에, 디클로로에탄과 같은 무수 염소화 용매 중에서 수 행한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 내지 4시간 교반한다. 특정 경우, 나트륨 용액 (0.1M)을 첨가하고, 혼합물을 20 내지 90분간 교반한다. 그렇지 않으면, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과 및 농축한다. 목적 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다.
제조예 1: tert-부틸 4-[(3,3-디페닐프로필)아미노]-1-피페리딘 카르복실레이트 (C25H34N0O2, M = 394.56)
Figure 112002018301201-pct00023
3,3-디페닐프로필아민 (5.8 g, 27.5 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (6.36 g, 30 mmol) 및 아세트산 0.5 ㎖을 무수 디클로로에탄 100 ㎖ 중의 N-Boc-피페리돈 5 g (25 mmol)에 첨가하였다. 탁한 황색 용액을 주위 온도에서 1시간 교반한 다음, 나트륨 용액 (0.1 M) 50 ㎖을 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 유기상을 중탄산나트륨 포화 용액 및 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 황색 고체 10 g을 수득하였다. 이 고체를 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물 (4/1, 3/1, 2/1, 이어서 1/1), 이어서 순수한 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 진공 농축하여 담황색 고체 5.6 g (수율 = 57 ％)을 수득하였다.
NMR 1H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.27 (m, 8H), 7.16 (m, 2H), 4 (dd, J=6.4 및 14Hz, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.55 (m, 3H), 2.26 (q, J=7.6Hz, 2H), 1.78 (d, J=12Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (qd, J=4.4 및 12.8Hz, 2H). MS/LC: m/z = 395.2 (M+H).
일련의 4-아미노치환된-1-피페리딘을 하기와 같은 다른 R1기를 이용하여 상기 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112002018301201-pct00024
A2) 피페리딘의 작용화
A2a) 우레아 및 티오우레아의 합성
우레아 및 티오우레아의 합성을 하기 반응식과 같이 문헌 [Kaldor, S.W.; Siegel, M.G.; Fritz, J.E.; Dressman, B.A.; Hahn, P.J. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7193-7196; Kaldor, S.W.; Fritz, J.E.; Tang, J.; McKinney, E.R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 3041-3044; Booth, R.J.; Hodges, J.C. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4882-4886; Flynn, D.L.; Crich, J.Z.; Devraj, R.V.; Hockerman, S.L.; Parlow, J.J.; South, M.S.; Woodard, S.; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4874-4881]에 기재된 방법에 따라 행하였다.
Figure 112002018301201-pct00025
식중, R은 메틸 또는 Boc이며, X1 및 Y는 상기 정의한 바이다. R이 Boc인 경우, 수득한 생성물은 본 발명에 따른 화학식 I의 최종 생성물에 상응하나, 또한 합성 중간체로서도 사용될 수 있음이 주목되어야 한다.
일반법: 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 (1.1 내지 1.5 당량)을 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중의 4-아미노치환된-1-피페리딘에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 45분 내지 18시간 교반하였다. 아미노메틸 수지 (노바바이오켐, 1.33 mmol/g, 0.2 내지 1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 45분 내지 18시간 교반하였다. 일부 경우, 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 IRA-68 (Gayo, L.M.; Suto, M.J. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 513-516)을 첨가할 수 있다.
이 수지를 여과하여 여액을 농축한다. 실리카겔 또는 염기성 알루미나 카트리지 (500 ㎎, 인터킴) 상에서 정제를 임의로 더 수행할 수 있다.
실시예 A2a: tert-부틸-4-((3,3-디페닐프로필) {[3-(트리플루오로메틸)아닐 리노]카르보닐}아미노)-1-피페리딘 카르복실레이트 (C33H38F3N3O 3,M = 581.68)
Figure 112002018301201-pct00026
3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 246 ㎎ (1.32 mmol)을 디클로로메탄 5 ㎖ 중의 tert-부틸 4-[(3,3-디페닐프로필)아미노]-1-피페리딘 카르복실레이트 (470 ㎎, 1.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 45분간 교반하고, 아미노메틸 수지 (180 ㎎, 0.36 mmol)을 첨가하고, 반응 매질을 45분간 오비탈 셰이커상에 다시 두었다. 수지를 여과하고 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 진공 농축하여 백색 포말 610 ㎎ (수율 = 87％)을 수득하였다.
NMR 1H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.71 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.26 (m, 10H), 7.15 (m, 1H), 4.1 (m, 3H), 3.97 (dd, J=7.6 및 10Hz, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.65 (d, J=12Hz, 2H), 1.46 (s, 9H, t-부틸기), 1.39 (dd, J=2.4 및 10.8Hz, 2H), 1.29 (s, 1H). MS/LC: m/z = 582 (M+H).
상기 A1에서 예시한 바와 같은 R1기의 경우, 본 방법에 따른 우레아 (Y = O) 의 합성에 사용할 수 있는 X1기는 다음과 같다.
Figure 112002018301201-pct00027
Figure 112002018301201-pct00028
Figure 112002018301201-pct00029
상기 A1에서 예시한 바와 같은 R1기의 경우, 본 방법에 따른 티오우레아 (Y = S)의 합성에 사용할 수 있는 X1기는 다음과 같다.
Figure 112002018301201-pct00030
Figure 112002018301201-pct00031
Figure 112002018301201-pct00032
Figure 112002018301201-pct00033
Figure 112002018301201-pct00034
A2b) 카르복실산으로부터 아미드의 합성
카르복실산으로부터 아미드의 합성은 하기 반응식에 따라 수행한다.
Figure 112002018301201-pct00035
식중, R은 메틸 또는 Boc를 나타내며, X2는 상기 정의한 바이다. R이 Boc인 경우, 수득한 생성물은 본 발명에 따른 화학식 I에 상응하는 최종 생성물일 뿐만 아니라 또한 합성 중간체로서 사용될 수 있다.
일반법: 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 무 수 비양성자성 용매에 용해된 카르복실산 (1.1 내지 2.5 당량)을 수지 (P-EDC, 노바바이오켐, 2.33 mmol/g, 1.3 내지 3 당량) 상에 결합된 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드로 활성화한다 (Desai, M.C.; Stephens Stramiello, L.M. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7685-7688). 이 혼합물을 주위 온도에서 5 내지 30분간 교반한다. 미리 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 무수 비양성자성 용매 중에 용해된 4-아미노치환된-1-피페리딘을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 내지 18시간 교반한다. 일부 경우에, 염기성 이온 교환 수지 (IRA-68, SAX)를 첨가하고, 혼합물을 다시 주위 온도에서 1 내지 18시간 교반한다. 수지를 프릿(frit) 또는 염기성 이온 교환 수지 카트리지 (IRA-68, SAX) 또는 알루미나 카트리지 (500 ㎎, 인터킴) 상에서 여과한다.
실시예 A2b: tert-부틸 4-{(3,4-디메톡시페네틸)[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]아미노}-1-피페리딘 카르복실레이트 (C35H41N3O3, M = 551.74)
Figure 112002018301201-pct00036
P-EDC 수지 512 ㎎ (1.12 mmol, 1.4 당량)을 디클로로메탄 중에서 예비팽윤시킨다. 2-(1H-인돌-3-일)아세트산 (153 ㎎, 0.875 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 10분간 교반한다. 테트라히드로푸란 중의 tert-부틸 4-[(3,3-디페닐프로필)아미노]-1-피페리딘 카르복실레이트 (292 ㎎, 0.8 mmol)을 첨가하고, 반응 매질 을 밤새 교반한다. 염기성 이온 교환 수지 IRA-68 2스파튤라를 첨가하고, 반응 매질을 다시 밤새 교반한다. 수지를 여과하고 여액을 진공 농축하여 담황색 포말 250 ㎎ (수율 = 86％)을 수득한다.
NMR 1H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.63 (d, J=8Hz, 1H), 7.44 (d, J=8Hz, 1H), 7.36 (d, J=8Hz, 1H), 7.26 (d, J=8Hz, 1H), 7.2 (m, 6H), 7.13 (m, 3H), 7.1 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 4-3.75 (m, 4H), 3.65 (s, 1H), 3.2 (m, 1H), 3 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.26 (m, 3H), 1.6 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.13 (m, 2H). MS/LC: m/z = 552.4 (M+H).
본 방법에 따라 일련의 아민이 합성되었다. 이용가능한 X2 라디칼은 다음과 같다.
Figure 112002018301201-pct00037
Figure 112002018301201-pct00038
Figure 112002018301201-pct00039
Figure 112002018301201-pct00040
Figure 112002018301201-pct00041
Figure 112002018301201-pct00042
Figure 112002018301201-pct00043
식들 중 보호기 (PG)는 H 또는 tert-부틸옥시카르보닐이다.
A3) 4-아미노이치환된 피페리딘의 합성
본 발명에 따른 4-아미노이치환된 피페리딘의 합성이 상기 기재된 N-Boc 화 합물의 산 처리에 의해 다음 반응식과 같이 수행될 수 있다.
Figure 112002018301201-pct00044
일반법: 2가지 방법이 상기 기재된 우레아, 티오우레아 및 아미드의 산 매질 중에서의 탈보호에 사용되었다. 첫번째 방법은 디클로로메탄에 화합물을 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (5 내지 20당량)을 첨가하는 것이며, 다른 방법에서는 에틸 아세테이트, 디옥산 또는 디에틸에테르 (5 내지 20당량)과 같은 용매 중의 묽은 염산 용액이 사용된다. 반응 매질을 주위 온도에서 1 내지 4시간 교반한다. 일부 경우에, 디클로로메탄을 첨가하고, 유기상을 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축하여 유리 염기를 분리한다.
실시예 A3: N-(3,3-디페닐프로필)-N-(4-피페리디닐)-N'-[3-(트리플루오로메 틸)페닐]우레아 (C28H30F3N3O, M = 481.57)
Figure 112002018301201-pct00045
트리플루오로아세트산 1.6 ㎖ (21 mmol, 20당량)을 디클로로메탄 중의 tert-부틸 4-((3,3-디페닐프로필) {[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]카르보닐}아미노)-1-피페리딘 카르복실레이트 (600 ㎎, 1.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 90분간 교반한 다음, 농축하였다. 디클로로메탄을 첨가하고 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축하여 백색 포말 490 ㎎ (수율 = 98％)을 수득하였다.
NMR 1H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.7 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.28 (m, 9H), 7.18 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.11 (d, J=10.8Hz, 2H), 2.7 (td, J=2.4 및 12.4Hz, 2H), 2.38 (q, J=8Hz, 2H), 1.76 (d, J=10Hz, 2H), 1.63 (qd, J=4 및 12.4Hz, 2H). MS/LC: m/z = 482.2 (M+H).
이 방법을 사용하여 일련의 4-아미노피페리딘을 합성하였다. 사용가능한 R1, X1 및 X2 라디칼은 이미 상기 A1 및 A2에 예시된 것들이다.
B) 4-아미노피페리딘의 고체상 중 합성
4-아미노피페리딘을 왕 수지를 사용하여 고체상 중에서 합성함으로써 제조하였다.
B1) 수지의 제조
B1a) p-니트로페닐 카르보네이트 왕 수지의 제조
하기 반응식에 따라 수행한다.
Figure 112002018301201-pct00046
이 수지는 문헌 [Bunin, B.A. The Combinatorial Index, Academic Press, 1998, p.62-63; Dressman, B.A.; Spangle, L.A.; Kaldor, S.W. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 937-940; Hauske, J.R.; Dorff, P. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1589-1592; Cao, J.; Cuny, G.D.; Hauske, J.R. Molecular Diversity 1998, 3, 173-179] 에 기재된 방법에 따라, 0.89 mmol/g 초과의 로딩율로 얻은 왕 수지(바켐(Bachem) 또는 노바바이오켐(Novabiochem)으로부터 공급)로부터 제조하였다: 디클로로메탄 (DCM) 또는 테트라히드로푸란(THF) 중에 예비팽윤시킨 왕 수지에 N-메틸모르폴린 또는 피리딘 및 4-니트로페닐클로로포르메이트를 주변 온도에서 연속적으로 첨가한다. 이 혼합물을 밤새 교반한다. 그후, 수지를 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 및 디클로로메탄으로 연속해서 세척한 후, 50 ℃에서 밤새 진공 건조시킨다.
B1b) 피페리돈 카르바메이트 수지의 제조
하기 반응식에 따라 수행한다.
Figure 112002018301201-pct00047
트리에틸아민 (1당량) 및 분자체를 디메틸포름아미드 중에 희석된 수화 피페리돈 염산염에 첨가한다. 케톤이 완전히 용해될 때까지 혼합물을 가열한다. 이 용액을 디메틸포름아미드 중에서 예비팽윤된 p-니트로페닐 카르보네이트 왕 수지 (0.05 당량)에 첨가한다. 주위 온도에서, 24 내지 72시간동안 교반한 후, 수지를 여과한 다음, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 및 디클로로메탄으로 수회 세척한다.
제조예 2
p-니트로페닐 카르보네이트 왕 수지 (로딩율 0.88 mmol/g, 2.2 mmol) 2.5 g을 디메틸포름아미드 100 ㎖중에서 예비팽윤시킨다. 동시에, 수화 피페리돈 염산염 6.7 g (44 mmol, 20당량), 트리에틸아민 4.45 g (44 mmol, 20당량) 및 분자체 3스파튤라를 완전히 용해될 때까지 디메틸포름아미드 100 ㎖ 중에서 가열한다. 황색을 띠는 용액을 수지 상에 따뜻하게 붓고, 혼합물을 주위 온도에서 40시간 교반한다. 수지를 여과한 다음, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 및 디클로로메탄 (각 용매로 3회)으로 세척하고, 진공 건조시킨다. 담황색 수지 2.4 g을 질소의 원소분석 후 계산된 로딩율 0.88 mmol/g으로 분리한다.
B2) 고체 지지체 상에서의 아미노화 환원
하기 반응식에 따라 수행한다.
Figure 112002018301201-pct00048
일반법: 1차 아민 (5 내지 10당량)을 트리메틸오르토포르메이트 (TMOF) 중에서 예비팽윤시킨 케톤 수지에 첨가한 다음, 혼합물을 초음파처리한다. 이어서, 보란 피리딘 착체 (8M, 5 내지 10당량)을 첨가하고, 혼합물을 12 내지 72시간 교반한다. 수지를 여과하고, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 및 테트라히드로푸란과 같은 용매로 세척한 다음, 진공 건조시킨다 (Pelter, A.; Rosser, R.M. J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1984, 717-720; Bomann, M.D.; Guch, I.C.; DiMare, M. J. Org. Chem. 1995, 60, 5995-5996; Khan, N.M.; Arumugam, V.; Balasubramanian, S. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4819-4822).
제조예 3
Figure 112002018301201-pct00049
케톤 수지 300 ㎎ (로딩율 0.88 mmol/g, 0.27 mmol)을 TMOF 중에서 예비팽윤한다. 4-브로모페네틸아민 (540 ㎎, 420 ㎕, 2.7 mmol, 10당량), 이어서 보란 피리딘 착체 (8M, 338 ㎕, 2.7 mmol, 10당량)을 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 56시간 교반한다. 수지를 여과하고, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드 로푸란 및 디클로로메탄으로 순차 세정한 다음, 진공 건조시킨다. 담황색 수지 340 ㎎을 질소의 원소분석 후 계산된 0.81 mmol/g의 로딩율로 수득한다.
B3) 관능화
B3a) 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트에 의한 관능화
다음 반응식에 따라 수행한다.
일반법: "2차 아민" 수지를 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에 예비팽윤시키고, 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 (3 내지 10당량)을 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 1 내지 24시간 교반한다. 수지를 여과하고, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 및 테트라히드로푸란과 같은 용매로 세척한 다음, 진공 건조시킨다. 디클로로메탄과 트리플루오로아세트산의 동몰량 혼합물의 존재 하에 수지의 분해를 행하고, 30분 내지 4시간 동안 교반한다. 수지를 디클로로메탄으로 세정한 다음, 여액을 진공 농축한다. 일부 경우, 여액을 디클로로메탄에 다시 용해시킨 다음, 포화 탄산나트륨 용액으로 탈염시킨다. 유기상을 진공 증발시켜 유리 염기를 수득한다.
실시예 B3a: N-(4-브로모페네틸)-N-(4-피페리디닐)-N'-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 (C21H23BrF3N3O, M = 470.3)
Figure 112002018301201-pct00051
수지 (제조예 3 참조) 55 ㎎ (50 μmol)을 무수 디클로로메탄 중에서 예비팽윤시킨다. 이어서, 4-트리플루오로페닐이소시아네이트 (28 ㎎, 150 μmol, 3당량)을 첨가하고, 전체를 밤새 교반한다. 수지를 여과하고, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 이어서 디클로로메탄으로 세정하고, 진공 건조시킨다. 디클로로메탄과 트리플루오로아세트산의 동몰량 혼합물 800 ㎕의 존재 하에 1.5시간 교반을 행한다. 수지를 여과하고, 디클로로메탄으로 세정하고, 여액을 농축하고, 디클로로메탄에 다시 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 갈색 오일 6 ㎎ (수율 = 25％)을 분리한다.
NMR 1H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.53 (m, 4H), 7.44 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.1 (m, 1H), 3.53 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.12 (d, J=12.8Hz, 2H), 2.89 (t, J=8Hz, 2H), 2.7 (m, 2H), 1.73 (m, 4H). MS/LC: m/z = 472.2 (M+H).
일련의 우레아 (Y = O) 및 티오우레아 (Y = S)를 본 발명의 방법에 따라 합성하였다. 사용가능한 R1 라디칼은 다음과 같다.
Figure 112002018301201-pct00052
Figure 112002018301201-pct00053
Figure 112002018301201-pct00054
Figure 112002018301201-pct00055
Figure 112002018301201-pct00056
사용가능한 X1 라디칼은 상기 A에 예시되어 있는 것들이다.
B3b) 술포닐 클로라이드에 의한 관능화
하기 반응식에 따라 행한다.
Figure 112002018301201-pct00057
일반법: "2차 아민" 수지를 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 예비팽윤시킨다. 이어서, 술포닐 클로라이드 (5 내지 10당량) 및 트리에틸아민 (6 내지 12당량)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 12 내지 24시간 교반한다. 수지를 여과하고, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 및 테트라히드로푸란과 같은 용매로 세척한 다음, 진공 건조시킨다. 이어서, 수지를 디클로로메탄과 트리플루오로아세트산의 동몰량 혼합물의 존재 하에 1 내지 4시간 교반한다. 수지를 디클로로메탄으로 세정한 다음, 여액을 진공 농축한다. 일부 경우, 여액을 디클로로메탄에 재용해시킨 다음, 탄산나트륨 포화 용액으로 탈염한다. 유기상을 진공 증발시켜 유리 염기를 수득한다.
실시예 B3b: N-(4-브로모페네틸)-4-메톡시-N-(피페리디닐)페닐 술폰아미드 (C20H25BrN2O3S, M = 453.4)
Figure 112002018301201-pct00058
수지 (제조예 3 참조) 55 ㎎ (50 μmol)을 무수 디클로로메탄 중에서 예비팽윤시킨다. 트리에틸아민 (42 ㎕, 300 μmol, 6당량), 이어서 4-메톡시벤젠 술포닐 클로라이드 (51.5 ㎎, 250 μmol, 5당량)을 첨가하고, 전체를 밤새 교반한다. 수지를 여과하고, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 이어서 디클로로메탄으로 세척하고, 진공 건조시킨다. 반응을 2회 반복하여 완전히 치환시킨다. 디클로로메탄과 트리플루오로아세트산의 동몰량 혼합물 800 ㎕을 첨가하고, 주위 온도에서 1.5시간 교반한다. 수지를 여과하고 디클로로메탄으로 세척한다. 여액을 농축하고, 디클로로메탄으로 재희석하고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척한다. 갈색 오일 14 ㎎ (수율 = 63％)을 분리하였다.
NMR 1H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.8 (dd, J=2.8 및 10Hz, 2H), 7.44 (dd, J=1.2 및 6.8Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.07 (dd, J=3.2 및 10Hz, 2H), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.72 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 3.04 (d, J=12.8Hz, 2H), 2.92 (t, J=8.4Hz, 2H), 2.6 (t, J=12.4Hz, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.47 (br d, J=10Hz, 2H). MS/LC: m/z = 455 (M+H).
일련의 술폰아미드를 이 방법에 따라 합성하였다. 이용가능한 R1 라디칼은 상기 A 및 B3a에서 예시된 것들이다. 사용가능한 X3 라디칼은 하기와 같다.
Figure 112002018301201-pct00059
Figure 112002018301201-pct00060
B3c) 산 클로라이드에 의한 관능화
하기 반응식에 따라 수행한다.
Figure 112002018301201-pct00061
일반법: "2차 아민" 수지를 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 예비팽윤시킨다. 이어서, 산 클로라이드 (5 내지 10당량) 및 트리에틸아민 (6 내지 12당량)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 12 내지 24시간 교반한다. 수지를 여과하고, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 및 테트라히드로푸란과 같은 용매로 세척한 다음, 진공 건조시킨다. 이어서, 수지를 디클로로메탄과 트리플루오로아세트산의 동몰량 혼합물의 존재 하에 1 내지 4시간 교반한다. 수지를 디클로로메탄으로 세척한 다음, 여액을 진공 농축한다. 일부 경우, 여액을 디클로로메탄에 재용해시킨 다음, 탄산나트륨 포화 용액으로 탈염한다. 유기상을 진공 증발시켜 유리 염기를 수득한다.
실시예 B3c: N-(4-브로모페네틸)-N-(4-피페리디닐)-2-티오펜 카르복사미드 (C18H21BrN2OS, M = 393.3)
Figure 112002018301201-pct00062
수지 (제조예 3 참조) 55 ㎎ (50 μmol)을 무수 테트라히드로푸란 중에서 예비팽윤시킨다. 트리에틸아민 (42 ㎕, 300 μmol, 6당량), 이어서 2-티오펜 카르보 닐 클로라이드 (37 ㎎, 250 μmol, 5당량)을 첨가하고, 전체를 밤새 교반한다. 수지를 여과하고, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 이어서 디클로로메탄으로 세척하고, 진공 건조시킨다. 디클로로메탄과 트리플루오로아세트산의 동몰량 혼합물 800 ㎕을 첨가하고, 주위 온도에서 1.5시간 교반한다. 수지를 여과하고 디클로로메탄으로 세척한다. 여액을 농축하고, 디클로로메탄으로 재희석하고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하여, 갈색 오일 10 ㎎ (수율 = 50％)을 분리한다.
NMR 1H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.64 (dd, J=0.8 및 4.8Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.36 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.14 (m, 3H), 4.11 (m, 1H), 3.61 (t, J=8Hz, 2H), 3.09 (d, J=12Hz, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.7 (m, 2H). MS/LC: m/z = 393.1 (M+H).
이 방법을 사용하여 일련의 아미드를 합성하였다. 사용가능한 R1기는 상기 A 및 B3에서 예시된 것들이다. X2기는 하기에 예시한다.
Figure 112002018301201-pct00063
Figure 112002018301201-pct00064
Figure 112002018301201-pct00065
Figure 112002018301201-pct00066

Figure 112002018301201-pct00067
Figure 112002018301201-pct00068
Figure 112002018301201-pct00069
카르복실산에 의한 관능화
하기 반응식과 같이 문헌 [Kobayashi, S; Aoki, Y., J. Comb. Chem. 1999, 1, 371-372)에 기재된 방법에 따라 수행한다.
Figure 112002018301201-pct00070
일반법: "2차 아민" 수지를 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 예비팽윤시킨다. 이어서, 카르복실산 (3 내지 5당량), 벤조-트리아졸-1-일-옥시-트리스 피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이 트 (PyBoP, 3 내지 5당량) 및 디이소프로필에틸아민 (6 내지 10당량)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 24시간 교반한다. 수지를 여과하고, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 및 테트라히드로푸란과 같은 용매로 세척한 다음, 진공 건조시킨다. 이어서, 수지를 디클로로메탄과 트리플루오로아세트산의 동몰량 혼합물의 존재 하에 1 내지 4시간 교반한다. 수지를 디클로로메탄으로 세척한 다음, 여액을 진공 농축한다. 일부 경우, 여액을 디클로로메탄에 재용해시킨 다음, 탄산나트륨 포화 용액으로 탈염한다. 유기상을 진공 증발시켜 유리 염기를 수득한다.
실시예 B3d: N-[2-(4-브로모페닐)에틸]-N-(4-피페리디닐)아세트아미드 (C15H21BrN2O, M = 325.25)
Figure 112002018301201-pct00071
수지 (제조예 3 참조) 55 ㎎ (50 μmol)을 무수 디메틸포름아미드 중에서 예비팽윤시킨다. 아세트산 (8.8 ㎎, 150 μmol, 3당량), PyBoP (76 ㎎, 150 μmol, 3당량), 이어서 디이소프로필에틸아민 (38 ㎎, 300 μmol, 6당량)을 첨가하고, 전체를 밤새 교반한다. 수지를 여과하고, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 이어서 디클로로메탄으로 세척하고, 진공 건조시킨다. 디클로로메탄과 트리플루오로아세트산의 동몰량 혼합물 800 ㎕을 첨가하고, 주위 온도에서 1.5시간 교반한다. 수지를 여과하고 디클로로메탄으로 세척한다. 여액을 농축하고, 디클로로메탄으로 재희석하고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척한다. 갈색 오일 11 ㎎ (수율 = 68 ％)을 수득한다.
NMR 1H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.44 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.73 (m, 4H). MS/LC: m/z = 325.2 (M+H).
이 방법을 사용하여 일련의 아미드를 합성하였다. 사용가능한 R1기는 상기 A 및 B3a에서 예시된 것들이다. X2기는 상기 A에서 예시된 것들이다.
C) 피페리딘 부분의 용액 중 관능화
C1) R 3 = -C(Y)NHX 1 에 의한 피페리딘 수득
하기 반응식에 따라 수행한다.
Figure 112002018301201-pct00072
일반법: 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 (1.1 내지 1.5당량)을 디클로로메탄 중에 희석시킨 유리 염기 형태의 피페리딘에 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 1 내지 18시간 교반한다. 아미노메틸 수지 (0.2 내지 1당량)을 첨가하 고, 혼합물을 다시 2 내지 18시간 교반한다. 일부 경우에, IRA68 또는 SAX와 같은 이온 교환 수지를 첨가한다. 이 수지를 여과하고, 여액을 농축한다. 일부 경우, 생성물을 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트에 용해한 다음, 실리카겔 또는 염기성 알루미나 카트리지 (500 ㎎, 인터킴) 상에서 여과한다.
실시예 C1: 4-((3,3-디페닐프로필){[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]카르보닐}아미노)-N-페닐-1-피페리딘 카르복사미드 (C35H35F3N4O2 , M = 600.68)
Figure 112002018301201-pct00073
N-(3,3-디페닐프로필)-N-(4-피페리디닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 (24 ㎎, 0.05 mmol)을 디클로로메탄에 용해한다. 페닐이소시아네이트 (9 ㎎, 0.075 mmol, 1.5당량)을 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 교반한다. 아미노메틸 수지 (0.02 mmol)을 첨가하고, 반응을 다시 밤새 교반한다. 수지를 여과하고, 디클로로메탄으로 세정하고, 여액을 농축한다. 수득한 오일을 헵탄과 에틸 아세테이트의 동몰량 혼합물로 용출하면서 실리카겔 카트리지에 통과시켜 농축 후 황색 오일 12 ㎎ (수율 = 40％)을 수득한다.
NMR 1H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.72 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.29 (m, 12H), 7.12 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 4.2 (d, J=12.4Hz, 3H), 3.21 (t, J=8Hz, 2H), 2.9 (t, J=12.4Hz, 2H), 2.38 (q, J=8Hz, 2H), 1.73 (d, J=10Hz, 2H), 1.54 (qd, J=3.6 및 12Hz, 2H). MS/LC: m/z = 601.4 (M+H).
일련의 우레아 (Y = O) 및 티오우레아 (Y = S)를 이 방법에 따라 합성하였다. 이용가능한 R1, X1 및 X2기는 각각 상기 (A 및 B3a), A 및 (A 및 B3c)에서 예시된 것들이다.
C2) 카르복실산에 의한 관능화
하기 반응식에 따라 행한다.
Figure 112002018301201-pct00074
일반법: P-EDC 수지 (1.3 내지 3당량)을 무수 디클로로메탄 중에 예비팽윤시킨다. 카르복실산 (1.1 내지 2.5당량)을 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 무수 용매 중에 용해시키고, 수지에 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 5 내지 30분간 교반한다. 이어서, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 무수 용매 중의 유리 염기 형태의 4-아미노이치환된 피페리딘의 용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 전체를 주위 온도에서 1 내지 18시간 교반한다. 일부 경우에, IRA68 또는 SAX와 같은 이온 교환 수지를 첨가하고, 혼합물을 다시 주위 온도에서 1 내지 18시간 교반한다. 수지를 프릿, SAX 이온 교환 수지 카트리지 (500 ㎎, 인터킴) 또는 염기성 알루미나 카트리지 (500 ㎎, 인터킴) 상에서 여과한다.
실시예 C2: N-(1-아세틸-4-피페리디닐)-N-(3,3-디페닐프로필)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 (C30H32F3N3O2, M = 523.60)
Figure 112002018301201-pct00075
P-EDC 수지 117 ㎎ (175 μmol, 3.5당량)을 무수 디클로로메탄 1.5 ㎖에 예비팽윤시킨다. 아세트산 (7.5 ㎎, 125 μmol, 2.5당량)을 첨가하고, 혼합물을 10분간 교반한다. 이어서, N-(3,3-디페닐프로필)-N-(4-피페리디닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 (24.3 ㎎, 50 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 수지를 여과하고 여액을 농축한다. 수득한 오일을 헵탄과 에틸 아세테이트의 동몰량 혼합물로 용출하면서 실리카겔 카트리지를 통과시켜 농축 후 백색 포말 16 ㎎ (수율 = 62％)을 수득한다.
NMR 1H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.71 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.43 (t, J=8Hz, 1H), 7.28 (m, 9H), 7.17 (m, 2H), 4.56 (dd, J=2 및 11.2Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.96 (t, J=7.6Hz, 1H), 3.88 (d, J=12Hz, 1H), 3.19 (q, J=4 및 8Hz, 2H), 3.1 (t, J=12Hz, 1H), 2.58 (t, J=12Hz, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.06 (s, 3H, CH3), 1.72 (t, J=14.4Hz, 2H), 1.43 (qd, J=4 및 12.4Hz, 2H). MS/LC: m/z = 524.3 (M+H).
일련의 아미드를 이 방법에 따라 합성하였다. 이용가능한 R1, X1 및 X2기는 각각 상기 (A 및 B3a), A, (A 및 B3c)에 예시된 것들이다.
C3) 술포닐 클로라이드에 의한 관능화
하기 반응식에 따라 수행한다.
Figure 112002018301201-pct00076
일반법: 모르폴리노메틸 수지 (노바바이오켐, 2 내지 3당량)을 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 무수 용매 중에서 예비팽윤시킨다. 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 무수 용매 중에 용해된 술포닐 클로라이드 (1.1 내지 2당량)을 첨가하고, 이어서 4-아미노이 치환된 피페리딘을 첨가한다. 혼합물을 16 내지 48시간 교반한다. 아미노메틸 수지 (0.1 내지 1.5당량)을 첨가하고, 반응 매질을 밤새 교반한다. 일부 경우에, IRA68 또는 SAX와 같은 이온 교환 수지를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1 내지 18시간 교반한다. 수지를 프릿, SAX 이온 교환 수지 카트리지 (500 ㎎, 인터킴) 또는 염기성 알루미나 카트리지 (500 ㎎, 인터킴) 상에서 여과한다.
실시예 C3: N-(3,3-디페닐프로필)-N-{1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-4-피페리디닐}-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 (C35H36F3N3O4 S, M = 651.75)
Figure 112002018301201-pct00077
모르폴리노메틸 수지 27.5 ㎎ (100 μmol, 2당량)을 무수 테트라히드로푸란 중에서 예비팽윤시키고, 4-메톡시페닐술포닐 클로라이드 (15.5 ㎎, 0.075 mmol, 1.5당량), 이어서 N-(3,3-디페닐프로필)-N-(4-피페리디닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 (24.3 ㎎, 0.05 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반한다. 아미노메틸 (20 ㎎) 및 SAX 이온 교환 수지를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 수지를 여과하고 디클로로메탄으로 세정한다. 증발 후 수득한 오일을 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔 카트리지 (500 ㎎, 인터킴)에 통과시켜, 농축 후 백색 고체 18 ㎎ (수율 = 56％)을 수득한다.
NMR 1H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.71 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.41 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.29 (m, 9H), 7.20 (m, 2H), 7.11 (dd, J=1.6 및 6.8Hz, 2H), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.77 (d, J=12.4Hz, 2H), 3.16 (t, J=8Hz, 2H), 2.33 (m, 4H), 1.71 (d, J=10Hz, 2H), 1.62 (qd, J=4 및 12Hz, 2H), 1.3 (m, 2H). MS/LC: m/z = 652.4 (M+H).
일련의 술폰아미드를 이 방법을 사용하여 합성하였다. 이용가능한 R1, X1, X2 및 X3기는 (A 및 B3a), A, (A 및 B3c) 및 B3b 각각에 예시된 것들이다.
D) 고체상에서 삼치환된 피페리딘의 합성
하기 반응식에 따라 비닐 술폰 수지 (Kroll, F.E.K.; Morphy, R.; Rees, D.; Gani, D. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8573-8576; Brown, A.R. J. Comb. Chem. 1999, 1, 283-285)로부터 출발하여 수행한다.
D1) 수지의 제조
하기 반응식에 따라 수행한다.
Figure 112002018301201-pct00078
트리에틸아민 (1당량)을 디메틸포름아미드 중에서 희석된 수화 피페리돈 염산염에 첨가한다. 혼합물을 케톤이 완전히 용해될때까지 가열한다. 이 용액을 디메틸포름아미드 중에서 예비팽윤시킨 비닐 술폰 수지 (0.05당량)에 첨가한다. 주 위 온도에서 24 내지 72시간 교반한 후, 수지를 여과한 다음, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 및 디클로로메탄으로 수회 세척한다.
제조예 4
비닐 술폰 수지 (노바바이오켐, 로딩율 1 mmol/g, 1.5 mmol) 1.5 g을 디메틸포름아미드 50 ㎖ 중에서 예비팽윤시킨다. 동시에, 수화된 피페리돈 히드로클로라이드 2.3 g (15 mmol, 10당량) 및 트리에틸아민 1.8 g (15 mmol, 10당량)을 디메틸포름아미드 100 ㎖ 중에서 완전히 용해될 때까지 가열한다. 황색을 띠는 용액을 수지에 부어 따듯하게 하고, 혼합물을 주위 온도에서 24시간 교반한다. 수지를 여과한 다음, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 및 디클로로메탄 (각 용매당 3회)로 세척하고, 진공 건조시킨다. 질소의 원소분석 후 계산된 로딩율 1 mmol/g으로 담황색 수지 1.7 g을 분리한다.
D2) 고체 지지체 상에서의 아미노화 환원
하기 반응식에 따라 문헌 [Pelter, A.; Rosser, R.M.; J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1984, 717-720; Bomann, M.D.; Guch, I.C.; DiMare, M.; J. Org. Chem. 1995, 60, 5995-5996; Khan, N.M.; Arumugam, V.; Balasubramanian, S.; Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4819-4822]에 따라 수행한다.
Figure 112002018301201-pct00079
일반법: 1차 아민 (5 내지 10당량)을 트리메틸오르토포르메이트 (TMOF) 중의 케톤 수지에 첨가하고, 혼합물을 초음파처리한다. 이어서, 보란 피리딘 착체 (8M, 5 내지 10당량)을 첨가하고, 혼합물을 12 내지 72시간 교반한다. 수지를 여과하고, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 테트라히드로푸란과 같은 용매로 세척한 다음, 진공 건조시킨다.
제조예 5
Figure 112002018301201-pct00080
케톤 수지 1 g (로딩율 1 mmol/g, 1 mmol)을 TMOF 중에서 예비팽윤시킨다. 2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸아민 (1.01 g, 10 mmol, 10당량), 이어서 보란 피리딘 착체 (8M, 1.25 ㎖, 10 mmol, 10당량)를 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 48시간 교반한다. 수지를 여과하고, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 메탄올, 테트라히드로푸란 및 디클로로메탄으로 순차 세정하고, 진공 건조시킨다. 질소의 원소분석 후 계산된 0.91 mmol/g의 로딩율로 담황색 수지 1.05 g을 수득한다.
D3) 2차 아민에 의한 관능화
D3a) 이소시아네이트에 의한 관능화
Figure 112002018301201-pct00081
일반법: "2차 아민" 수지를 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 용 매 중에서 예비팽윤시키고, 이소시아네이트 (3 내지 10당량)을 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 1 내지 24시간 교반한다. 수지를 여과하고, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 및 테트라히드로푸란과 같은 용매로 세척한 다음, 진공 건조시킨다.
제조예 6
Figure 112002018301201-pct00082
수지 (제조예 5 참조) 55 ㎎ (50 μmol)을 무수 디클로로메탄 중에서 예비팽윤시킨다. 이어서, 4-트리플루오로페닐이소시아네이트 (28 ㎎, 150 μmol, 3당량)을 첨가하고, 전체를 주위 온도에서 2시간 교반한다. 수지를 여과하고, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 이어서 디클로로메탄으로 세정하고, 진공 건조시킨다.
D3b) 술포닐 클로라이드에 의한 관능화
관능화 방법은 B3b에 기재된 방법과 동일하다.
D3c) 산 클로라이드에 의한 관능화
관능화 방법은 B3c에 기재된 방법과 동일하다.
D3d) 카르복실산에 의한 관능화
관능화 방법은 B3d에 기재된 방법과 동일하다.
D4) 분해 단계
2차 아민에 대해 어떠한 관능화가 수행되던지 하기 기재된 분해 단계가 유효하다.
Figure 112002018301201-pct00083
일반법: 이치환된 수지를 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 예비팽윤시킨 다음, 할라이드 R3X (R3은 상기 정의된 바이며, X는 할로겐원자임) (5당량)를 첨가하고, 혼합물을 20 내지 60 ℃의 온도에서 밤새 교반한다. 수지를 여과하고, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 메탄올 및 디클로로메탄과 같은 용매로 세척하고, 진공 건조시킨다. 수지를 다시 디클로로메탄으로 팽윤시키고, 염기성 이온 교환 수지 (Ouyang, X.; Armstrong, R.W.; Murphy, M.M. J. Org. Chem. 1998, 63, 1027-1032)를 첨가한다. 전체를 주위 온도에서 48시간 교반한다. 수지를 여과하고, 디클로로메탄으로 세정하고, 여액을 진공 농축시킨다.
실시예 D4: N-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]-N-(1-메틸-4-피페리디닐)-N'- [4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 (C25H29F3N4O, M = 458.5)
Figure 112002018301201-pct00084
우레아 수지 55 ㎎ (50 μmol)을 디메틸포름아미드 중에서 팽윤시킨 다음, 요오도메탄 35 ㎎ (250 μmol, 5당량) 35 ㎎을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 교반한다. 수지를 여과하고, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 메탄올 및 디클로로메탄으로 세정한 다음, 진공 건조시킨다. 수지를 디클로로메탄으로 다시 팽윤시킨 다음, 앰버라이트 IRA68 수지 대략 100 ㎎을 첨가하고, 혼합물을 48시간 교반한다. 수지를 여과하고, 디클로로메탄으로 세정하고, 여액을 농축하여 무색 오일 18 ㎎ (수율 = 78％)을 수득한다.
NMR 1H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.65 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.76 (m, 2H). MS/LC: m/z = 459.3 (M+H).
R1, X1, X2 및 X3기가 상기 A 및 B에서 예시된 바와 같은 경우, 상기 방법에 따른 삼치환된 4-아미노피페리딘의 합성에 이용가능한 R3은 다음과 같다:
Figure 112002018301201-pct00085
Figure 112002018301201-pct00086
Figure 112002018301201-pct00087
Figure 112002018301201-pct00088
Figure 112002018301201-pct00089
본 발명의 요지는 또한 상기 기재된 바와 같이 고체상 또는 액체상에서 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 N-치환된 피페리돈
Figure 112002018301201-pct00090
(식중, R은 메 틸 또는 Boc 라디칼임)을 화학식 R1NH2 (식중, R1은 상기 정의된 바임)의 아민의 존재 하에 아미노 환원하여 화학식 1의 화합물을 수득하고,
Figure 112002018301201-pct00091
화학식 1의 화합물은
A) 화학식 X1NC(Y) (식중, X1 및 Y는 상기 정의한 바임)의 화합물과 반응시켜 R3이 Me 또는 Boc인 화학식 I의 화합물에 상응하는 화학식 2의 화합물을 수득하고, R3이 Boc인 경우, 산 처리를 행하여 R3이 수소원자인 화학식 I에 상응하는 화합물을 수득하고, 이와 같이 수득한 화학식 I에 상응하는 화합물은 화학식 X1NC(Y), X2CO2 H 또는 X3SO2Cl (여기서, X1, Y, X2 및 X3은 상기 정의한 바임)의 화합물과 반응시켜 R2가 -C(Y)NHX1이고, R3이 -C(Y)NHX1, -C(O)X2 또는 SO2X3인 화학식 I의 화합물을 각각 수득하거나;
Figure 112002018301201-pct00092
또는
B) 화학식 X2CO2H (식중, X2는 상기 정의한 바임)의 화합물과 반응시켜, R3이 Me 또는 Boc인 화학식 I의 화합물에 상응하는 화학식 3의 화합물을 수득하고, R3이 Boc인 경우, 산 처리를 행하여 R3이 수소원자인 화학식 I에 상응하는 화합물을 수득하고, 이와 같이 수득한 화학식 I에 상응하는 화합물은 화학식 X1NC(Y), X2CO2 H 또는 X3SO2Cl (여기서, X1, Y, X2 및 X3은 상기 정의한 바임)의 화합물과 반응시켜 R2가 -C(O)X2이고, R3이 -C(Y)NHX1, -C(O)X2 또는 SO2X 3인 화학식 I의 화합물을 각각 수득하는 것을 포함함을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 액체상 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112002018301201-pct00093
더욱 특히, 본 발명은 케톤 수지
Figure 112002018301201-pct00094
를 화학식 R1NH2 (식중, R1은 상기 정의된 바임)의 아민의 존재 하에 아미노 환원하여 하기 화학식 4의 화합물을 수득하고,
Figure 112002018301201-pct00095
여기서, 화학식 4의 화합물은
A) 화학식 X1NC(Y) (식중, X1 및 Y는 상기 정의한 바임)의 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 수득하고, 수지를 분해하여 R3이 수소원자인 화학식 I에 상응하는 화합물을 수득하거나;
Figure 112002018301201-pct00096
또는
B) 화학식 X3SO2Cl (식중, X3는 상기 정의한 바임)의 화합물과 반응시켜, 화학식 6의 화합물을 수득하고, 수지를 분해하여 R3이 수소원자인 화학식 I에 상응하는 화합물을 수득하거나,
Figure 112002018301201-pct00097
또는
C) 화학식 X2CO2Cl (식중, X2는 상기 정의한 바임)의 화합물과 반응시켜 화학식 7의 화합물을 수득하고, 수지를 분해하여 R3이 수소원자인 화학식 I에 상응하는 화합물을 수득하거나;
Figure 112002018301201-pct00098
또는
D) 화학식 X2CO2H (식중, X2는 상기 정의한 바임)의 화합물과 반응시켜, 상기 화학식 7의 화합물을 수득하고, 수지를 분해하여 R3이 수소원자인 화학식 I에 상응하는 화합물을 수득하는 것을 포함함을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 고체상 제조 방법에 관한 것이다.
마지막으로, 더욱 특히 본 발명은 케톤 수지
Figure 112002018301201-pct00099
를 화학식 R1NH2 (식중, R1은 상기 정의된 바임)의 아민의 존재 하에 아미노 환원하여 하기 화학식 8의 화합물을 수득하고,
Figure 112002018301201-pct00100
여기서, 화학식 8의 화합물은
A) 화학식 X1NC(O) (식중, X1은 상기 정의한 바임)의 화합물과 반응시켜 화학식 9의 화합물을 수득하고, 화학식 9의 화합물을 화학식 R3X (R3은 상기 정의한 바이며, X는 Br 또는 I임)의 화합물과 반응시킨 후, 수지를 분해하여 화학식 I에 상응하는 화합물을 수득하거나;
Figure 112002018301201-pct00101
또는
B) 화학식 X3SO2Cl (식중, X3는 상기 정의한 바임)의 화합물과 반응시켜, 화학식 10의 화합물을 수득하고, 화학식 10의 화합물을 화학식 R3X (R3은 상기 정의한 바이며, X는 Br 또는 I임)의 화합물과 반응시킨 후, 수지를 분해하여 화학식 I에 상응하는 화합물을 수득하거나,
Figure 112002018301201-pct00102
또는
C) 화학식 X2CO2Cl (식중, X2는 상기 정의한 바임)의 화합물과 반응시켜 화학식 11의 화합물을 수득하고, 화학식 11의 화합물을 화학식 R3X (R3은 상기 정의한 바이며, X는 Br 또는 I임)의 화합물과 반응시킨 후, 수지를 분해하여 화학식 I에 상응하는 화합물을 수득하거나;
Figure 112002018301201-pct00103
또는
D) 화학식 X2CO2H (식중, X2는 상기 정의한 바임)의 화합물과 반응시켜, 상기 화학식 11의 화합물을 수득하고, 화학식 11의 화합물을 화학식 R3X (R3은 상기 정의한 바이며, X는 Br 또는 I임)의 화합물과 반응시킨 후, 수지를 분해하여 화학식 I에 상응하는 화합물을 수득하는 것을 포함함을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 고체상 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 (I)은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 즉, 본 발명의 화합물 (I)은 하나 (이상)의 소마토스타틴 수용체에 대해 높은 친화도를 가짐이 밝혀졌다. 이들은 선택적 또는 비선택적인 방법으로 소마토스타틴의 비펩티드성 작용제 또는 길항제로서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 상이한 치료적 용도로 사용될 수 있다. 이들은 유리하게는 하나 (또는 그 이상)의 소마토스타틴 수용체가 관여하는 상기 제시된 병리학적 상태 또는 질병을 치료하기 위해 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약리학적 특성의 예시는 하기 실험 부분에서 밝혀질 것이다.
본 발명은 또한 약제로서 상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 무기 또는 유기산과의 부가염 뿐만 아니라, 활성 성분으로서 상기 기재된 하나 이상의 약제를 제약학상 허용가능한 지지체와 배합하여 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
제약 조성물은 고체 형태, 예를 들면, 분말, 과립, 정제, 젤라틴 캡슐 또는 좌제일 수 있다. 적절한 고체 지지체의 예로는 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘 및 왁스를 들 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 또한 액체 형태, 예를 들면, 용액, 에멀젼, 현탁제 또는 시럽으로 제시될 수 있다. 적절한 액체 지지체의 예로는 물, 유기 용매, 예컨대 글리세롤 또는 글리콜 뿐만 아니라, 제약학상 허용가능한 오일 또는 지방이 첨가된 이들의 다양한 비율의 수중 혼합물을 들 수 있다. 멸균 액체 조성물은 근육내, 복강내 또는 피하 주사용으로 사용되고, 멸균 조성물은 또한 정맥내 투여될 수 있다.
상기 정의된 화학식 I의 화합물 중 일부는 특허 출원 DE 2751138호에 의해 보호된다. 이 DE 특허출원에는 도파민, 및 내인성 또는 외인성 도파민작용제의 효과를 길항하고, 그 활성이 본 발명의 화합물의 활성과는 매우 상이한 세로토닌작용성 메카니즘을 촉진하는 화합물이 기재되어 있다.
본 발명은 또한 1종 (또는 그 이상)의 소마토스타틴 수용체가 관여된 병리학적 상태 또는 질병의 치료를 목적으로 하는 약제의 제조를 위한, 라세미체, 거울상이성질체 또는 이들의 모든 혼합물 형태의 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 무기 또는 유기산과의 부가염의 용도에 관한 것이다.
Figure 112002018301201-pct00104
식중,
R1a는 선형 또는 분지형 (C1-C16)알킬, 알케닐, 알키닐, -(CH2) m-Y-Z11 또는 -(CH2)m-Z12 라디칼이거나, 또는 R1a는 화학식
Figure 112002018301201-pct00105
의 라디칼이며;
여기서, Z11은 (C1-C6)알킬 또는 임의 치환된 아릴이며;
Z12는 시아노, 시클로헥세닐, 비스-페닐, (C3-C7)시클로알킬, 임의 치환된 (C3-C7)헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 Z12는 화학식
Figure 112002018301201-pct00106
의 라디칼이며;
R2a는 화학식 -C(Y)NHX1, -C(O)X2 또는 SO2X3을 나타내며;
R3a는 수소원자, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬 라디칼, 또는 화학식 -C(Y)-NHX1, -(CH2)n-C(O)X 2, SO2X3 또는
Figure 112002018301201-pct00107
의 라디칼이며;
여기서, X1은 선형 또는 분지형 (C1-C15)알킬, 알케닐, 알키닐, -(CH2 )m-Y-Z21 또는 -(CH2)pZ22 라디칼이며;
Z21은 (C1-C6)알킬이며,
Z22는 시클로헥세닐, 인다닐, 비스-페닐, (C3-C7)시클로알킬, (C3 -C7)헤테로시클로알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노, -C(O)-O-알킬, 또는 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 Z22는 화학식
Figure 112002018301201-pct00108
의 라디칼이며;
X2는 선형 또는 분지형 (C1-C10)알킬 라디칼, 페닐 라디칼 (페닐 라디칼 그 자체가 임의 치환됨)에 의해 임의 치환된 알케닐 라디칼, 알키닐 라디칼, 또는 - (CH2)m-W-(CH2)q-Z23 또는 -(CH2)p -U-Z24의 라디칼을 나타내거나, 또는 X2는 화학식
Figure 112002018301201-pct00109
(여기서, 보호기 (PG)는 H 또는 tert-부틸옥시카르보닐임)
의 라디칼을 나타내며;
Z23은 (C1-C6)알킬 또는 임의 치환된 아릴을 나타내며;
Z24는 알킬, 시클로헥세닐, 비스-페닐, 임의 치환된 (C3-C7)시클로알킬, (C3- C7)헤테로시클로알킬, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 또는 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 Z24는 화학식
Figure 112002018301201-pct00110
Figure 112002018301201-pct00111
의 라디칼이며;
X3은 선형 또는 분지형 (C1-C10)알킬 라디칼, 페닐 라디칼 (페닐 라디칼 그 자체가 임의 치환됨)에 의해 임의 치환된 알케닐 라디칼, CF3 또는 -(CH2)pZ 25를 나타내거나, 또는 X3은 하나 이상의 동일 또는 상이한 할로 라디칼로 임의 치환된 화학식
Figure 112002018301201-pct00112
의 라디칼을 나타내며;
Z25는 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며;
Y는 산소 또는 황원자를 나타내며;
W는 산소 또는 황원자, 또는 SO2를 나타내며;
U는 공유결합 또는 산소원자를 나타내며;
n은 0 내지 4의 정수이며;
m은 1 내지 6의 정수이며;
p는 0 내지 6의 정수이며;
q는 0 내지 2의 정수이다.
더욱 특히 본 발명은
ⅰ) Z11 및 Z12로 나타낸 아릴 라디칼 및 Z12로 나타낸 헤테로아릴이 가질 수 있는 치환체(들)이 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 알콕시, 알킬티오, -CF3, -OCF3, 페닐, 페녹시, 아미노술포닐 라디칼로부터 독립적으로 선택되며;
ⅱ) Z12로 나타낸 헤테로시클로알킬 라디칼이 가질 수 있는 치환체(들)이 옥시 및 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택되며;
ⅲ) Z22로 나타낸 아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 가질 수 있는 치환체(들)은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬티오, CF3, OCF3, 니트로, 시아노, 아지도, 아미노술포닐, 피페리디노술포닐, 모노- 또는 디-알킬아미노, -C(O)-O-알킬, -C(O)-알킬, 또는 페닐 라디칼이 치환될 수 있는 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질옥시 라디칼로부터 독립적으로 선택되며;
ⅳ) Z23 및 Z24로 나타낸 아릴 라디칼, Z24로 나타낸 시클로알킬 및 헤테로아릴이 가질 수 있는 치환체(들)은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 알콕시, 알킬티오, CF3, OCF3, OCHF2, SCF3, 니트로, 시아노, 아지도, 히드록시, -C(O)O-알킬, -O-C(O)-알킬, -NH-C(O)-알킬, 알킬술포닐, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아미노, 아미노알킬, 피롤릴, 피롤리디닐, 또는 아릴 라디칼이 하나 이상의 알킬, CF3 또는 할로 라디칼로 임의 치환된 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질, 벤질옥시 라디칼로부터 독립적으로 선택되며;
ⅴ) Z25로 나타낸 아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 가질 수 있는 치환체(들)은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 알콕시, CF3, OCF3, 니트로, 시아노, -NH-C(O)-알킬, 알킬술포닐, 아미노, 모노- 및 디-알킬아미노, 페닐, 피리디노 라디칼로부터 독립적으로 선택되며;
ⅵ) R3으로 나타낸 알킬 라디칼이 가질 수 있는 치환체는 시아노 라디칼이며;
ⅶ) R3으로 나타낸 아르알킬 라디칼이 가질 수 있는 치환체(들)은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 알콕시, CF3, OCF3, OCHF2, SCF3, SCHF2, 니트로, 시아노, -C(O)O-알킬, 알킬술포닐, 티아디아졸릴 라디칼, 또는 페닐 라디칼이 하나 이상의 할로 라디칼로 임의 치환된 페닐 및 페녹시 라디칼로부터 독립적으로 선택되며;
ⅷ) R3으로 나타낸 헤테로아릴알킬 라디칼이 가질 수 있는 치환체(들)은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 니트로 라디칼로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물의 용도에 관한 것이다.
더욱 특히 본 발명은
R1a가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 라디칼, -(CH2)m -Y-Z11 또는 -(CH2)m-Z12 라디칼이거나, 또는 R1a는 화학식
Figure 112002018301201-pct00113
의 라디칼이며;
여기서, Z11은 (C1-C6)알킬이며;
Z12는 비스-페닐, (C3-C7)시클로알킬, 임의 치환된 (C3-C7 )헤테로시클로알킬, 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 Z12는
Figure 112002018301201-pct00114
이며;
Y는 산소원자인 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물의 용도에 관한 것이다.
더욱 바람직하게 본 발명은
R2a는 화학식 -C(Y)NHX1, -C(O)X2 또는 SO2X3을 나타내며;
여기서, X1은 선형 또는 분지형 (C1-C15)알킬 라디칼 또는 -(CH2) pZ22이며,
Z22는 시클로헥세닐, 비스-페닐, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C 7)헤테로시클로알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노, -C(O)-O-알킬, 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 알콕시, 알킬티오, CF3, OCF3, 니트로, 시아노, 아지도, 피페리디노술포닐, -C(O)-O-알킬, -C(O)-알킬 또는 페닐 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 Z22는 화학식
Figure 112002018301201-pct00115
의 라디칼이며;
X2는 선형 또는 분지형 (C1-C10)알킬, 알키닐, -(CH2)m-W-(CH2)qZ23 또는 -(CH2)p-U-Z24 라디칼이거나, 또는 X2는 화학식
Figure 112005072873624-pct00246
를 나타내며;
W는 SO2이며;
U는 공유결합이며;
Z23은 아릴 라디칼이며;
Z24는 시클로헥세닐, 비스-페닐, 아미노알킬로 임의 치환된 (C3-C7)시클로알킬, 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, SCF3 , 히드록시, -O-C(O)-알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아미노로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이거나, 또는 Z24는 화학식
Figure 112002018301201-pct00117
의 라디칼이며;
X3은 -(CH2)pZ25 라디칼이며;
Z25는 알콕시 및 CF3으로부터 선택된 하나 이상의 동일 또는 상이한 라디칼로 임의 치환된 아릴 라디칼을 나타내는 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물의 용도에 관한 것이다.
더욱 바람직하게 본 발명은
R3a가 수소원자, 알킬, 알케닐, 임의 치환된 헤테로아릴알킬 라디칼, 또는 화학식 -C(Y)-NHX1, -C(O)X2 또는 SO2X3의 라디칼을 나타내며;
여기서, X1은 -(CH2)pZ22 라디칼을 나타내며;
Z22는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 알콕시, CF3, 니트로, 페녹시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의 치환된 아릴 라디칼을 나타내며;
X2는 그 자체가 하나 이상의 할로로 임의 치환된 페닐에 의해 치환된 비닐 라디칼, 또는 -(CH2)p-U-Z24 라디칼이거나, 또는 X2는 화학식
Figure 112002018301201-pct00118
의 라디칼이며;
Z24는 알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)헤테로시클로알킬, 비스-페닐, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 또는 알콕시, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시, CF3, 니트로, 아미노, 모노- 및 디-알킬아미노, 피롤릴로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
X3은 선형 또는 분지형 (C1-C10)알킬 라디칼, 라디칼에 의해 치환된 비닐 라디칼 (페닐 라디칼 자체가 임의 치환될 수 있음), CF3 또는 -(CH2)pZ25 를 나타내며;
Z25는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 알콕시, CF3, 니트로, -NH-C(O)-알킬, 모노- 및 디-알킬아미노 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내는 것을 특징으로 하는 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, R1a는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬 라디칼, -(CH2 )m-Y-Z11 또는 -(CH2)mZ12 라디칼이거나, 또는 R1a는 화학식
Figure 112002018301201-pct00119
의 라디칼이며,
여기서, Z11은 (C1-C6) 알킬이며,
Z12는 나프틸, 모르폴리노, 비스-페닐, 옥시 라디칼에 의해 치환된 피롤리디닐, 또는 브로모, 플루오로, 클로로, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐, 피페라지닐, 피리디닐 및 인돌릴 라디칼이거나, 또는 Z12는
Figure 112002018301201-pct00120
를 나타내며,
Y는 산소원자를 나타낸다.
바람직하게는, R2a는 화학식 -C(Y)NHX1, -C(O)X2 또는 SO2X 3의 라디칼을 나타내며,
여기서, X1은 선형 또는 분지형 (C1-C10)알킬, 또는 -(CH2) pZ22 라디칼이며,
Z22는 시클로헥실, 시클로헥세닐, 비스-페닐, 모르폴리노, 피페리디노, 모노- 또는 디-알킬아미노, -C(O)-O-알킬, 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 알콕시, 알킬티오, CF3, OCF3, 니트로, 시아노, 아지도, 피페리디노술포닐, -C(O)-O-알킬, -C(O)-알킬 또는 페닐 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의 치환된 페닐, 나프틸 또는 푸릴이거나, 또는 Z22는 화학식
Figure 112002018301201-pct00121
의 라디칼이며,
X2는 알킬, 알키닐, -(CH2)m-W-(CH2)q-Z23 또는 -(CH2)pZ24 라디칼이거나, 또는 X2는 화학식
Figure 112005072873624-pct00247
의 라디칼이며,
W는 SO2를 나타내며,
Z23은 페닐 라디칼을 나타내며,
Z24는 시클로헥세닐, 비스-페닐, 아미노알킬로 임의 치환된 시클로헥실, 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, SCF3, 히드록시, -O-C(O)-알킬, -NH-C(O)-알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아미노로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의 치환된 페닐, 나프틸, 벤조티에닐, 티에닐 또는 인돌릴 라디칼이거나, Z24는 화학식
Figure 112002018301201-pct00123
의 라디칼이며,
X3은 -(CH2)pZ25 라디칼이며,
Z25는 알콕시 및 CF3으로부터 선택된 하나 이상의 동일 또는 상이한 라디칼로 임의 치환된 페닐 라디칼이다.
바람직하게는 R3a는 수소원자, 알킬, 알케닐 또는 하나 이상의 니트로 라디칼로 치환된 푸릴-메틸 라디칼이거나, 또는 화학식 -C(Y)-NHX1, -C(O)X2 또는 SO2 X3의 라디칼이며,
여기서, X1은 -(CH2)pZ22 라디칼이며,
Z22는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 알콕시, CF3, 니트로, 페녹시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의 치환된 페닐 또는 나프틸 라디칼이며,
X2는 그 자체가 하나 이상의 할로로 임의 치환된 페닐 라디칼로 치환된 비닐 라디칼이거나, 또는 -(CH2)p-U-Z24 라디칼이거나, X2는 화학식
Figure 112002018301201-pct00124
의 라디칼이며,
Z24는 알킬, 시클로헥실, 테트라히드로푸릴, 비스-페닐, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 또는 알콕시, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노, 모노- 및 디-알킬아미노, 니트로, 히드록시, 피롤릴로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의 치환된 페닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 벤조티에닐 및 푸릴이며,
X3은 선형 또는 분지형 (C1-C10)알킬 라디칼, 페닐에 의해 치환된 비닐 라디칼, CF3, 또는 -(CH2)pZ25 라디칼이며,
Z25는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 알콕시, CF3, 니트로, -NH-C(O)-알킬, 모노- 및 디-알킬아미노 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 페닐, 나프틸, 티에닐, 피라졸릴 또는 티아졸릴 라디칼이다.
매우 바람직하게는, R1a는 -(CH2)mZ12 라디칼 (여기서, m = 2이며, Z12는 비스-페닐, 또는 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 인돌릴 라디칼임)을 나타낸다.
매우 바람직하게는, R2a는 화학식 -C(Y)NHX1 및 -C(O)X2의 라디칼이며, 여기 서, Y는 S이며, X1은 하나 이상의 아지도 라디칼로 임의 치환된 페닐 라디칼이며, X2는 -(CH2)pZ24 (여기서, p는 1, 2 또는 3이며, Z24는 시클로헥실, 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 또는 -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의 치환된 페닐 또는 벤조티에닐임)이다.
매우 바람직하게는, R3a는 수소원자 또는 메틸 라디칼이다.
본원에 사용된 모든 기술적이며 과학적인 용어들은 당업자들에게 공지된 의미를 갖는다. 또한, 모든 특허 (또는 특허출원) 뿐만 아이나, 서지적 참고문헌이 본원에 참고로써 인용된다.
실험 부분:
상기 기재된 실시예 A, B, C 및 D의 방법에 따라 수득한 본 발명에 따른 기타 화합물을 하기 표에 설명한다.
본 화합물들은 체류시간 (rt, 단위: 분) 및 질량분광법 (MS)에 의해 측정된 분자량 피크 (M+H+)에 의해 특성지워진다.
질량 분광법의 경우, 50％ 밸리(valley)에서 0.8 Da의 해상도를 갖는 전자분무 공급원이 장착된 단일 4극 질량 분광기 (마이크로매스, 플랫폼 모델)를 사용한다.
조건 C1 및 C2
용출액: A: 물 + 0.02％ 트리플루오로아세트산; B: 아세토니트릴
T (분) A ％ B ％
0 100 0
1 100 0
10 15 85
12 15 85
조건 C1 조건 C2
유속: 1.1 ㎖/분 주입량: 5 ㎕ 온도: 40 ℃ 파장 (％UV): 210 nm 컬럼: 업티스피어 ODS 3 ㎛ 33*4.6 ㎜ i.d 유속: 1.1 ㎖/분 주입량: 20 ㎕ 온도: 40 ℃ 파장 (％UV): 210 nm 컬럼: 크로마실 ODS 3.5 ㎛ 50*4.6 ㎜ i.d.

조건 C3
용출액: A: 물 + 0.02％ 트리플루오로아세트산; B: 아세토니트릴
T (분) A ％ B ％
0 90 10
6 15 85
10 15 85

유속: 1 ㎖/분
주입량: 5 ㎕
컬럼: 업티스피어 ODS 3 ㎛ 50*4.6 ㎜ i.d
온도: 40 ℃
파장 (％UV): 220 nm
실시예에 따른 조건은 다음과 같다.
실시예 조건
1 내지 29 C2
30 내지 263 C1
264 내지 425 C3
426 내지 456 C2
457 내지 503 C3
504 내지 586 C1
587 내지 778 C3

이들 실시예는 상기 방법을 예시하기 위해 제시되는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
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약리학적 연구
본 발명의 화합물의 상이한 소마토스타틴 수용체 서브타입에 대한 친화성을 하기 기재된 절차에 따라 시험할 수 있었다.
인간 소마토스타틴 수용체의 서브타입에 대한 친화성 연구:
본 발명의 화합물의 인간 소마토스타틴 수용체 서브타입 1 내지 5 (각각 sst1, sst2, sst3, sst4 및 sst5)에 대한 친화성은 형질감염된 CHO-K1 세포에 대한 [125I-Tyr11]SRIF-14의 결합 억제를 측정함으로써 결정된다.
인간 소마토스타틴 sst1 수용체의 유전자는 게놈 단편의 형태로 클로닝된다. 비전사된 5' 영역 100 bp, 전체 코딩 영역 1.17 Kb 및 비전사된 3' 영역 230 bp를 포함하는 1.5 Kb의 분절 PstI-XmnI를 링커 Bg1Ⅱ를 첨가함으로써 변형시킨다. 생성된 DNA 단편은 포유동물의 발현 플라즈미드를 생성하기 위해 pCMV-81의 BamHI 부위에서 서브클로닝된다 (Dr. Graeme Bell, Univ. Chicago에 의해 제공). 안정된 방식으로 sst1 수용체를 발현하는 클로닝된 세포주를 인산칼슘 공침전법을 사용하여 CHO-K1 세포 (ATCC) 중에서 형질감염시킴으로써 수득한다. 플라즈미드 pRSV-네오 (ATCC)가 선택 마커로서 포함된다. 클로닝된 세포주는 0.5 ㎎/㎖의 G418 (Gibco)을 포함하는 RPMI 1640 배지 중에서 선택된 다음, 배양액 중에서 원형 클로닝 및 증식된다.
1.7 Kb BamHI-HindⅢ의 DNA의 게놈 단편 형태로 단리되어 플라즈미드 벡터 pGEM3Z (Promega) 중에서 서브클로닝된 인간 소마토스타틴 sst2 수용체의 유전자는 Dr. G. Bell (Univ. of Chicago)에 의해 제공되었다. 포유동물 세포의 발현 벡터를 플라즈미드 pCMV5와 상용적인 엔도뉴클레아제 제한 부위에 1.7 Kb의 BamH1-HindⅡ 단편을 삽입함으로써 제작한다. 클로닝된 세포주는 인산칼슘 공침전법을 사용하여 CHO-K1 세포에서 형질감염시킴으로써 수득한다. 플라즈미드 pRSV-네오(neo)는 선택 마커로서 포함된다.
sst3 수용체는 게놈 단편으로서 단리되며, 완전 코딩 서열이 2.4 Kb의 BamHI/HindⅢ 단편에 포함된다. 포유동물의 발현 플라즈미드인 pCMV-h3은 말단의 변형 및 EcoR1 링커의 첨가 후에 벡터 pCMV의 EcoR1 부위 중에 2.0 Kb의 NcoI-Hind Ⅲ 단편을 삽입함으로써 제작된다. 안정된 방식으로 sst3 수용체를 발현하는 클로닝된 세포주는 인산칼슘 공침전법에 의해 CHO-K1 세포 (ATCC) 중에서 형질감염시킴으로써 수득된다. 플라즈미드 pRSV-네오 (ATCC)가 선택 마커로서 포함된다. 클로닝된 세포주는 0.5 ㎎/㎖의 G418 (Gibco)를 함유하는 RPMI 1640 배지 중에서 선택되어 배양액 중에서 원형 클로닝 및 증식된다.
인간 sst4 수용체의 발현 플라즈미드인 pCMV-HX는 Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago)에 의해 제공되었다. 이 벡터는 PCMV-HX의 XbaI/EcoR1 부위에서 클로닝된 1.4 Kb NheI-NheI, 456 pb 비전사 5' 영역 및 200 pb 비전사 3' 영역의 인간 sst4 수용체를 코딩하는 게놈 단편을 포함한다. 안정된 방식으로 sst4 수용체를 발현하는 클로닝된 세포주는 인산칼슘 공침전법에 의해 CHO-K1 세포 (ATCC) 중에서 형질감염시킴으로써 수득된다. 플라즈미드 pRSV-네오 (ATCC)가 선택 마커로서 포함된다. 클로닝된 세포주는 0.5 ㎎/㎖의 G418 (Gibco)를 함유하는 RPMI 1640 배지 중에서 선택되어 배양액 중에서 원형 클로닝 및 증식된다.
프로브로서 게놈 λ클론을 사용하여 PCR 법에 의해 수득한 인간 sst5 수용체에 상응하는 유전자는 Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago)에 의해 제공되었다. 생성된 1.2 Kb의 PCR 단편은 비전사된 5' 영역의 21 염기쌍, 전체 코딩 영역 및 비전사된 3' 영역 55 pb를 포함한다. 클론은 플라즈미드 pBSSK(+)의 EcoR1 부위에 삽입된다. 이 삽입체는 포유동물의 발현 벡터 pCVM5 중에서 서브클로닝을 위해 1.2 Kb 의 HindⅢ-XbaI 단편의 형태로 회수된다. 안정된 방식으로 sst5 수용체를 발현하는 클로닝된 세포주는 인산칼슘 공침전법에 의해 CHO-K1 세포 (ATCC) 중에서 형질감염시킴으로써 수득한다. 플라즈미드 pRSV-네오 (ATCC)가 선택 마커로서 포함된다. 클로닝된 세포주는 0.5 ㎎/㎖의 G418 (Gibco)를 함유하는 RPMI 1640 배지 중에서 선택되어 배양액 중에서 원형 클로닝 및 증식된다.
안정된 방식으로 인간 sst 수용체 중 하나를 발현하는 CHO-K1 세포는 10 ％ 태내 송아지 혈청 및 0.4 ㎎/㎖의 제네티신을 함유하는 RPMI 1640 배지 중에서 배양한다. 세포를 0.5 mM EDTA와 함께 수거하고 약 4 ℃에서 약 5분간 500 g으로 원심분리한다. 펠렛을 pH 7.4 의 50 mM 트리스(Tris) 완충액 배지에 재현탁하고 대략 4 ℃에서 약 5 분간 500 g으로 2회 원심분리한다. 세포를 초음파 분해한 다음, 4 ℃에서 약 10 분간 39000 g으로 원심분리한다. 펠렛을 동일한 완충액에 재현탁시키고 약 4 ℃에서 대략 10 분 동안 50000 g으로 원심분리하고 수득한 펠렛 중 세포막을 -80 ℃ 에서 저장한다.
[125I-Tyr11]SRIF-14와의 결합의 경쟁적 억제 실험은 96-웰 폴리프로필렌 플레이트 중에서 2회 수행한다. 세포막 (10 ㎍ 단백질/웰)을 [125I-Tyr11]SRIF-14 (0.05 nM)과 함께 BSA 0.2 ％, MgCl2 5 mM, 트라실롤(Trasylol) 200 KIU/㎖, 박시트리신 0.02 ㎎/㎖ 및 페닐메틸술포닐 플루오라이드 0.02 ㎎/㎖를 함유하는 50 mM HEPES 완충액에서 약 37 ℃에서 약 60 분 동안 인큐베이션한다.
결합 [125I-Tyr11]SRIF-14는 필터메이트 (Filtermate) 196 (Packard)를 사용하여 0.1 ％ 폴리에틸렌이민 (P.E.I.)로 예비함침된 GF/C 유리 섬유 필터 플레이트 (Unifilter, Packard)를 통해 즉시 여과함으로써 유리 [125I-Tyr11]SRIF-14로부터 분리된다. 필터는 약 0 내지 4 ℃에서 약 4 초 동안 50 mM HEPES 완충액으로 세척하고 그 방사활성을 계수기 (Packard Top Count)를 사용하여 측정한다.
특이적 결합은 전체 결합으로부터 비특이적 결합 (0.1 μM의 SRIF-14의 존재 하에 측정)을 뺌으로써 수득한다. 결합 관련 데이타는 컴퓨터 지원 비선형 회귀분석 (MDL)에 의해 분석하며, 억제 항수 (Ki) 값을 측정한다.
본 발명의 화합물의 작용 또는 길항 특성의 측정은 하기 기재된 시험을 사용하여 행한다.
작용 시험: 세포내 cAMP의 생성 억제
인간 소마토스타틴 수용체 (SRIF-14)의 서브타입을 발현하는 CHO-K1 세포를 10 ％ 태내 송아지 혈청 및 제네티신 0.4 ㎎/㎖를 함유하는 RPMI 1640 배지 중 24-웰 플레이트에서 배양한다. 배지는 실험 전날 교환한다.
세포를 105 세포/웰의 속도로 0.5 mM 3-이소부틸-1-메틸잔틴 (IBMX)가 보충된 0.2 ％ BSA를 포함하는 신규 RPMI 배지 0.5 ㎖로 2회 세척하고, 약 37 ℃에서 약 5분간 인큐베이션한다.
·시클릭 AMP의 생성은 약 37 ℃에서 15 내지 30분간 포르스콜린 (FSK) 1 mM을 첨가함으로써 자극한다.
·작용 화합물의 소마토스타틴 억제 효과는 FSK (1 μM), SRIF-14 (10-12 M 내지 10-6 M) 및 시험 화합물 (10-10 M 내지 10-5 M)을 동시에 첨가함으로써 측정한다.
·화합물의 길항 효과는 FSK (1 μM), SRIF-14 (1 내지 10 nM) 및 시험 화합물 (10-10 M 내지 10-5 M)을 동시에 첨가함으로써 측정한다.
반응 배지를 제거하고, 0.1 N HCl 200 ㎖을 첨가한다. cAMP의 양은 방사면역측정법 시험 (플래쉬플레이트(FlashPlate) SMP001A 키트, 뉴잉글랜드 뉴클리어)에 의해 측정한다.
결과:
상기 기재된 프로토콜에 따라 수행한 시험은 본원에서 정의된 화학식 I의 생성물이 소마토스타틴 수용체 서브타입 1종 이상에 대해 우수한 친화성을 나타내며, 예시된 특정 화합물의 경우, 마이크로몰보다 낮은 억제 항수 Ki를 나타냄을 증명한다.

Claims (26)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 라세미체, 거울상이성질체 또는 이들의 모든 혼합물 형태의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 무기산 또는 유기산과의 부가염.
    <화학식 I>
    Figure 112007004523555-pct00248
    식중,
    R1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 라디칼, -(CH2)m-Y-Z11 또는 -(CH2)m-Z12 라디칼 [여기서, Z11은 (C1-C6)알킬이며, Z12는 비스-페닐, (C3-C7)시클로알킬, 비치환 또는 (C1-C6)알킬 또는 옥시로 치환된 (C3-C7)헤테로시클로알킬(N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함), 또는 비치환 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 (C6-C10)아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴(N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함)이거나, 또는 Z12는
    Figure 112007004523555-pct00249
    이며, Y는 산소원자임]이거나, 또는 R1은 화학식
    Figure 112007004523555-pct00197
    의 라디칼이고;
    R2는 화학식 -C(Y)NHX1, -C(O)X2 또는 또는 SO2X3의 라디칼 {여기서, X1은 선형 또는 분지형 (C1-C15)알킬 라디칼이거나, 또는 -(CH2)pZ22 [여기서, Z22는 시클로헥세닐, 비스-페닐, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)헤테로시클로알킬(N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함), 모노-(C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, -C(O)-O-(C1-C6)알킬, 또는 비치환 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, CF3, OCF3, 니트로, 시아노, 아지도, 피페리디노술포닐, -C(O)-O-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)알킬 및 페닐 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 치환된 (C6-C10)아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴(N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함)이거나, 또는 Z22는 화학식
    Figure 112007004523555-pct00250
    의 라디칼임]이며, X2는 선형 또는 분지형 (C1-C10)알킬, (C2-C6)알키닐, -(CH2)m-W-(CH2)qZ23 또는 -(CH2)p-U-Z24 라디칼 [여기서, W는 SO2이며, U는 공유결합이며, Z23은 (C6-C10)아릴 라디칼이며, Z24는 시클로헥세닐, 비스-페닐, 비치환 또는 아미노(C1-C6)알킬로 치환된 (C3-C7)시클로알킬, 또는 비치환 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3, -OCF3, SCF3, 히드록시, -O-C(O)-(C1-C6)알킬, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬, 모노-(C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된 (C6-C10)아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 라디칼(N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함)이거나, 또는 Z24는 화학식
    Figure 112007004523555-pct00251
    의 라디칼임]이거나, 또는 X2는
    Figure 112007004523555-pct00252
    [여기서, 보호기(PG)는 H 또는 tert-부틸옥시카르보닐임]이며, X3은 -(CH2)pZ25 라디칼 [여기서, Z25는 비치환 또는 (C1-C6)알콕시 및 CF3으로부터 선택된 하나 이상의 동일 또는 상이한 라디칼로 치환된 (C6-C10)아릴 라디칼임]임}이고;
    R3은 수소원자, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 또는 비치환 또는 NO2로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴(C1-C6)알킬 라디칼(N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함), 또는 화학식 -C(Y)-NHX1, -C(O)X2 또는 SO2X3의 라디칼 {여기서, X1은 -(CH2)pZ22 라디칼 [여기서, Z22는 비치환 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, CF3, 니트로 및 페녹시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된 (C6-C10)아릴 라디칼임]이며, X2는 페닐 라디칼 자체가 하나 이상의 할로로 치환되거나 비치환된 페닐에 의해 치환된 비닐 라디칼, 또는 -(CH2)p-U-Z24 라디칼 [여기서, Z24는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)헤테로시클로알킬(N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함), 비스-페닐, 아미노, 모노-(C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, 또는 비치환 또는 (C1-C6)알콕시, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시, CF3, 니트로, 아미노, 모노-(C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노 및 피롤릴로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된 (C6-C10)아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴(N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함)임]이거나, 또는 X2는 화학식
    Figure 112007004523555-pct00253
    의 라디칼이며, X3은 선형 또는 분지형 (C1-C10)알킬 라디칼, 또는 페닐 라디칼에 의해 치환된 비닐 라디칼, CF3 또는 -(CH2)pZ25 [여기서, Z25는 비치환 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, CF3, 니트로, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬, 모노-(C1-C6)알킬아미노 및 디-(C1-C6)알킬아미노 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C6-C10)아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴(N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함)임]임}이고;
    Y는 산소원자 또는 황원자이고;
    W는 산소원자, 황원자 또는 SO2이고;
    U는 공유결합 또는 산소원자이고;
    m은 1 내지 6의 정수이고;
    p는 0 내지 6의 정수이고;
    q는 0 내지 2의 정수이다.
  4. 제3항에 있어서,
    R1이 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 라디칼, -(CH2)m-Y-Z11 또는 -(CH2)m-Z12 라디칼이거나, 또는 R1이 화학식
    Figure 112007004523555-pct00203
    의 라디칼이고,
    여기서, Z11이 (C1-C6)알킬이며,
    Z12가 나프틸, 모르폴리노 또는 비스-페닐이거나, 또는 옥시 라디칼로 치환된 피롤리디닐이거나, 또는 비치환 또는 브로모, 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3 및 -OCF3 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐, 피페라지닐, 피리디닐 또는 인돌릴 라디칼이거나, 또는 Z12가
    Figure 112007004523555-pct00204
    이며,
    Y가 산소원자인 화학식 I의 화합물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    R2가 화학식 -C(Y)NHX1, -C(O)X2 또는 SO2X3의 라디칼이고,
    여기서, X1이 선형 또는 분지형 (C1-C10)알킬, 또는 -(CH2)pZ22 라디칼이며,
    Z22가 시클로헥실, 시클로헥세닐, 비스-페닐, 모르폴리노, 피페리디노, 모노-(C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, -C(O)-O-(C1-C6)알킬, 또는 비치환 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, CF3, -OCF3, 니트로, 시아노, 아지도, 피페리디노술포닐, -C(O)-O-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)알킬 및 페닐 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된 페닐, 나프틸 또는 푸릴이거나, 또는 Z22가 화학식
    Figure 112007004523555-pct00205
    의 라디칼이며,
    X2가 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알키닐, -(CH2)m-W-(CH2)q-Z23 또는 -(CH2)pZ24 라디칼이거나, 또는 X2가
    Figure 112007004523555-pct00254
    이며,
    W가 SO2이며,
    Z23이 페닐 라디칼이며,
    Z24가 시클로헥세닐, 비스-페닐, 비치환 또는 아미노(C1-C6)알킬로 치환된 시클로헥실, 또는 비치환 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3, -OCF3, -SCF3, 히드록시, -O-C(O)-(C1-C6)알킬, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬, 모노-(C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된 페닐, 나프틸, 벤조티에닐, 티에닐 또는 인돌릴 라디칼이거나, 또는 Z24가 화학식
    Figure 112007004523555-pct00255
    의 라디칼이며,
    X3이 -(CH2)pZ25 라디칼이며,
    Z25가 비치환 또는 (C1-C6)알콕시 및 CF3으로부터 선택된 하나 이상의 동일 또는 상이한 라디칼로 치환된 페닐 라디칼인 화학식 I의 화합물.
  6. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    R3이 수소원자이거나, 또는 하나 이상의 니트로 라디칼로 치환된 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 푸릴-메틸 라디칼이거나, 또는 화학식 -C(Y)-NHX1, -C(O)X2 또는 SO2X3의 라디칼이고,
    여기서, X1이 -(CH2)pZ22 라디칼이며,
    Z22가 비치환 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, CF3, 니트로 및 페녹시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된 페닐 또는 나프틸 라디칼이며,
    X2가 페닐 라디칼 자체가 하나 이상의 할로로 치환되거나 비치환된 페닐 라디칼로 치환된 비닐 라디칼, 또는 -(CH2)p-U-Z24 라디칼이거나, 또는 X2가 화학식
    Figure 112007004523555-pct00256
    의 라디칼이며,
    Z24가 (C1-C6)알킬, 시클로헥실, 테트라히드로푸릴, 비스-페닐, 아미노, 모노-(C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, 또는 비치환 또는 (C1-C6)알콕시, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노, 모노-(C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, 니트로, 히드록시 및 피롤릴로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된 페닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 벤조티에닐 또는 푸릴이며,
    X3이 선형 또는 분지형 (C1-C10)알킬 라디칼, 페닐로 치환된 비닐 라디칼, CF3 또는 -(CH2)pZ25 라디칼이며,
    Z25가 비치환 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, CF3, 니트로, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬, 모노-(C1-C6)알킬아미노 및 디-(C1-C6)알킬아미노 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐, 나프틸, 티에닐, 피라졸릴 또는 티아졸릴 라디칼인 화학식 I의 화합물.
  7. 제3항 또는 제4항에 있어서, R1이 -(CH2)mZ12 라디칼이고, 여기서, m = 2이며, Z12가 비스-페닐이거나, 또는 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 인돌릴 라디칼인 화학식 I의 화합물.
  8. 제3항 또는 제4항에 있어서, R2가 화학식 -C(Y)NHX1 또는 -C(O)X2의 라디칼이고, 여기서, Y가 S이며, X1이 비치환 또는 하나 이상의 아지도 라디칼로 치환된 페닐 라디칼이며, X2가 -(CH2)pZ24이며, p가 1, 2 또는 3이며, Z24가 시클로헥실, 또는 비치환 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 및 -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된 페닐 또는 벤조티에닐인 화학식 I의 화합물.
  9. 제3항 또는 제4항에 있어서, R3이 수소원자 또는 메틸 라디칼인 화학식 I의 화합물.
  10. N-치환된 피페리돈
    Figure 112007004523555-pct00209
    (식중, R은 메틸 또는 Boc 라디칼임)을 화학식 R1NH2 (식중, R1은 제3항에서 정의된 바임)의 아민의 존재 하에 아미노 환원하여 하기 화학식 1의 화합물을 수득하고,
    <화학식 1>
    Figure 112007004523555-pct00210
    상기 화학식 1의 화합물을,
    A) 화학식 X1NC(Y) (식중, X1 및 Y는 제3항에서 정의한 바임)의 화합물과 반응시켜, R3이 Me 또는 Boc인 화학식 I의 화합물에 상응하는 하기 화학식 2의 화합물을 수득하며, R3이 Boc인 경우, 산 처리를 행하여 R3이 수소원자인 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득할 수 있고, 이와 같이 수득한 화학식 I의 화합물을 화학식 X1NC(Y), X2CO2H 또는 X3SO2Cl (여기서, X1, Y, X2 및 X3은 제3항에서 정의한 바임)의 화합물과 반응시켜 R2가 -C(Y)NHX1이고, R3이 -C(Y)NHX1, -C(O)X2 또는 SO2X3 라디칼인 화학식 I의 상응하는 화합물을 각각 수득할 수 있거나;
    <화학식 2>
    Figure 112007004523555-pct00211
    또는
    B) 화학식 X2CO2H (식중, X2는 제3항에서 정의한 바임)의 화합물과 반응시켜, R3이 Me 또는 Boc인 화학식 I의 화합물에 상응하는 하기 화학식 3의 화합물을 수득하며, R3이 Boc인 경우, 산 처리를 행하여 R3이 수소원자인 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득할 수 있고, 이와 같이 수득한 화학식 I의 화합물을 화학식 X1NC(Y), X2CO2H 또는 X3SO2Cl (여기서, X1, Y, X2 및 X3은 제3항에서 정의한 바임)의 화합물과 반응시켜 R2가 -C(O)X2이고, R3이 -C(Y)NHX1, -C(O)X2 또는 SO2X3 라디칼인 화학식 I의 상응하는 화합물을 각각 수득할 수 있는 것을 포함함을 특징으로 하는, 제3항의 화학식 I의 화합물의 액체상 제조 방법.
    <화학식 3>
    Figure 112007004523555-pct00257
    (상기 화학식 1, 2 및 3에서, R, R1, X1, X2 및 Y는 제3항에서 정의한 바임)
  11. 케톤 수지
    Figure 112005072873624-pct00212
    를 화학식 R1NH2 (식중, R1은 제3항에서 정의된 바임)의 아민의 존재 하에 아미노 환원하여 하기 화학식 4의 화합물을 수득하고,
    <화학식 4>
    Figure 112005072873624-pct00213
    상기 화학식 4의 화합물을,
    A) 화학식 X1NC(Y) (식중, X1 및 Y는 제3항에서 정의한 바임)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득한 후, 수지를 분해하여 R3이 수소원자인 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득하거나;
    <화학식 5>
    Figure 112005072873624-pct00214
    B) 화학식 X3SO2Cl (식중, X3는 제3항에서 정의한 바임)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득한 후, 수지를 분해하여 R3이 수소원자인 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득하거나;
    <화학식 6>
    Figure 112005072873624-pct00215
    C) 화학식 X2CO2Cl (식중, X2는 제3항에서 정의한 바임)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득한 후, 수지를 분해하여 R3이 수소원자인 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득하거나;
    <화학식 7>
    Figure 112005072873624-pct00216
    또는
    D) 화학식 X2CO2H (식중, X2는 제3항에서 정의한 바임)의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 7의 화합물을 수득한 후, 수지를 분해하여 R3이 수소원자인 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득하는 것을 포함함을 특징으로 하는, 제3항의 화학식 I의 화합물의 고체상 제조 방법.
  12. 케톤 수지
    Figure 112005072873624-pct00217
    를 화학식 R1NH2 (식중, R1은 제3항에서 정의된 바임)의 아민의 존재 하에 아미노 환원하여 하기 화학식 8의 화합물을 수득하고,
    <화학식 8>
    Figure 112005072873624-pct00218
    상기 화학식 8의 화합물을,
    A) 화학식 X1NC(O) (식중, X1은 제3항에서 정의한 바임)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하며, 이와 같이 형성된 화학식 9의 화합물을 화학식 R3X (R3은 제3항에서 정의한 바이며, X는 Br 또는 I임)의 화합물과 반응시킨 후, 수지를 분해하여 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득하거나;
    <화학식 9>
    Figure 112005072873624-pct00219
    B) 화학식 X3SO2Cl (식중, X3는 제3항에서 정의한 바임)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 수득하며, 이와 같이 형성된 화학식 10의 화합물을 화학식 R3X (R3은 제3항에서 정의한 바이며, X는 Br 또는 I임)의 화합물과 반응시킨 후, 수지를 분해하여 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득하거나;
    <화학식 10>
    Figure 112005072873624-pct00220
    C) 화학식 X2CO2Cl (식중, X2는 제3항에서 정의한 바임)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 수득하며, 이와 같이 형성된 화학식 11의 화합물을 화학식 R3X (R3은 제3항에서 정의한 바이며, X는 Br 또는 I임)의 화합물과 반응시킨 후, 수지를 분해하여 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득하거나;
    <화학식 11>
    Figure 112005072873624-pct00221
    또는
    D) 화학식 X2CO2H (식중, X2는 제3항에서 정의한 바임)의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 11의 화합물을 수득하며, 이와 같이 형성된 화학식 11의 화합물을 화학식 R3X (R3은 제3항에서 정의한 바이며, X는 Br 또는 I임)의 화합물과 반응시킨 후, 수지를 분해하여 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득하는 것을 포함함을 특징으로 하는, 제3항의 화학식 I의 화합물의 고체상 제조 방법.
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Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2802206B1 (fr) * 1999-12-14 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament
NZ520240A (en) 2000-03-06 2005-04-29 Acadia Pharm Inc Azacyclic compounds for use in the treatment of serotonin related diseases
WO2002016353A1 (en) * 2000-08-17 2002-02-28 Celltech R & D Limited Bicyclic heteroaromatic derivatives for the treatment of immune and inflammatory disorders
US7208497B2 (en) 2001-07-02 2007-04-24 Novo Nordisk A/S Substituted piperazines and diazepanes
JP2005504042A (ja) * 2001-08-03 2005-02-10 シェーリング　コーポレイション γセクレターゼインヒビターのようなスルホンアミド誘導体
DE60234616D1 (de) * 2001-09-14 2010-01-14 High Point Pharmaceuticals Llc Substituierte piperidinen mit selektiver bindungsfähigkeit zu histamin h3-rezeptoren
US20030186963A1 (en) 2001-09-14 2003-10-02 Dorwald Florencio Zaragoza Substituted piperidines
EP1430027B1 (en) 2001-09-14 2010-09-01 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel aminoazetidine, -pyrrolidine and -piperidine derivatives
US6673829B2 (en) 2001-09-14 2004-01-06 Novo Nordisk A/S Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives
HUP0402489A3 (en) * 2001-11-28 2009-09-28 Sod Conseils Rech Applic 5-sulphanyl-4h-1,2,4-triazole derivatives and their use as medicine
FR2832710B1 (fr) * 2001-11-28 2004-09-03 Sod Conseils Rech Applic Derives de 5-sulfanyl-4h-1,2,4-triazoles et leur utilisation en tant que medicaments
ATE466014T1 (de) 2001-12-28 2010-05-15 Acadia Pharm Inc Spiroazacyclische verbindungen als monoaminrezeptormodulatoren
CA2473468C (en) * 2002-02-01 2011-06-21 Novo Nordisk A/S Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes
US7101898B2 (en) 2002-02-01 2006-09-05 Novo Nordisk A/S Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes
US20030236259A1 (en) * 2002-02-05 2003-12-25 Rolf Hohlweg Novel aryl- and heteroarylpiperazines
WO2003078448A1 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Signum Biosciences, Inc. Modulation of protein methylation and phosphoprotein phosphate
IL165907A0 (en) * 2002-06-24 2006-01-15 Acadia Pharm Inc N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7538222B2 (en) 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7253186B2 (en) 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
AR040336A1 (es) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
AU2003249983A1 (en) * 2002-07-18 2004-02-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd Piperidines useful for the treatment of central nervous system disorders
MY139563A (en) * 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
MXPA05007568A (es) 2003-01-16 2005-09-21 Acadia Pharm Inc Agonistas inversos del receptor selectivo de serotonina 2a/2c como terapeuticos para enfermedades neurodegenerativas.
GB0314054D0 (en) * 2003-06-17 2003-07-23 Pfizer Ltd Amide derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors
EA009881B1 (ru) * 2003-06-17 2008-04-28 Пфайзер Инк. Производные n-пирролидин-3-ил-амида в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина
US20050261278A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US7820695B2 (en) 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
EP1789404B1 (en) * 2004-06-30 2010-03-24 Schering Corporation Substituted n-arylsulfonylheterocyclic amines as gamma-secretase inhibitors
CN101035759B (zh) 2004-09-27 2011-06-15 阿卡蒂亚药品公司 N-(4-氟苄基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲及其酒石酸盐的合成和晶形
US7790899B2 (en) 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
WO2006084033A1 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
KR100962732B1 (ko) * 2005-06-02 2010-06-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 피페리딘-4-일-아마이드 유도체 및 ｓｓｔ 수용체 아형 5길항제로서 그의 용도
EP2386554A1 (en) 2005-07-04 2011-11-16 High Point Pharmaceuticals, LLC Compounds active at the histamine H3 receptor
US7855194B2 (en) * 2006-03-27 2010-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine, quinazoline, pteridine and triazine derivatives
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
US8937181B2 (en) * 2006-04-13 2015-01-20 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
TW200815353A (en) * 2006-04-13 2008-04-01 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and their use
EP2079732B9 (en) 2006-05-29 2012-03-21 High Point Pharmaceuticals, LLC 3- (1, 3-benz0di0x0l-5-yl) -6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist
US7674804B2 (en) * 2006-06-29 2010-03-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine and quinazoline derivatives as SST5 modulators
CA2681506C (en) 2007-03-19 2016-05-24 Perry Peters Combinations of 5-ht2a inverse agonists and antagonists with antipsychotics
WO2008124118A1 (en) 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
EP2014656A3 (en) * 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
EP2200610B1 (en) * 2007-09-21 2018-01-10 Acadia Pharmaceuticals Inc. Co-administration of pimavanserin with other agents
WO2009040659A2 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
EP2060564A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-20 Ludwig-Maximilians-Universität München Non-peptidic promoters of apoptosis
CA2758424C (en) 2008-04-21 2018-03-06 Signum Biosciences, Inc. Tryptamine derivatives as pp2a methylation modulators
ES2352398B1 (es) 2009-06-25 2011-09-29 Institut Univ. De Ciencia I Tecnologia S.A. N-fenetilsulfonamidas-n-sustituidas para la identificacion de actividad biologica y farmacologica.
US9944926B2 (en) 2011-11-30 2018-04-17 Sarepta Therapeutics, Inc. Induced exon inclusion in spinal muscle atrophy
EP3858847A1 (en) 2011-11-30 2021-08-04 Sarepta Therapeutics, Inc. Oligonucleotides for treating expanded repeat diseases
WO2014007228A1 (ja) 2012-07-03 2014-01-09 小野薬品工業株式会社 ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途
EP2986599A1 (en) * 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
JP6380402B2 (ja) * 2013-09-30 2018-08-29 小野薬品工業株式会社 ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途
KR101541647B1 (ko) 2014-04-24 2015-08-03 고려대학교 산학협력단 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
US10597363B2 (en) 2015-07-20 2020-03-24 Acadia Pharmaceuticals Inc. Methods for preparing N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and polymorphic form C
EP3341480A1 (en) 2015-08-28 2018-07-04 Sarepta Therapeutics, Inc. Modified antisense oligomers for exon inclusion in spinal muscular atrophy
US10525048B2 (en) 2015-09-18 2020-01-07 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Methods and compositions of inhibiting DCN1-UBC12 interaction
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
KR102324042B1 (ko) 2016-07-14 2021-11-09 크리네틱스 파마슈티칼스, 인크. 소마토스타틴 조절제 및 그의 용도
EP3558311A1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis
JP7106564B2 (ja) * 2017-03-16 2022-07-26 クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク． ソマトスタチンモジュレータとその使用
WO2018200977A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
WO2019023278A1 (en) 2017-07-25 2019-01-31 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. MODULATORS OF SOMATOSTATIN AND USES THEREOF
CN111132976B (zh) 2017-08-21 2023-08-22 阿卡蒂亚药品公司 化合物、其盐和用于治疗疾病的方法
US11440884B2 (en) 2017-08-21 2022-09-13 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds, salts thereof and methods for treatment of diseases
WO2019046167A1 (en) 2017-08-30 2019-03-07 Acadia Pharmaceuticals Inc. PIMAVANSERIN FORMULATIONS
HRP20220852T1 (hr) 2018-01-17 2022-10-14 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Postupak za izradu modulatora somatostatina
MA51840A (fr) 2018-02-12 2021-05-19 Crinetics Pharmaceuticals Inc Modulateurs de somatostatine et leurs utilisations
EP3853218A4 (en) 2018-09-18 2022-02-16 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. SOMATOSTATIN MODULATORS AND USES THEREOF
MX2022001874A (es) 2019-08-14 2022-03-11 Crinetics Pharmaceuticals Inc Receptores agonistas no peptidicos de somatostatina tipo 5 y usos de los mismos.
AU2020378719B2 (en) 2019-11-06 2024-04-18 Yuhan Corporation Pyrrolidine and piperidine compounds
EP4186893A1 (en) * 2020-07-22 2023-05-31 Geneora Pharma (Shijiazhuang) Co., Ltd. 5-ht2a receptor inhibitor or inverse agonist, preparation method therefor, and application thereof
CN116456968A (zh) 2020-09-09 2023-07-18 克林提克斯医药股份有限公司 生长抑素调节剂的制剂
US11773076B2 (en) 2021-02-17 2023-10-03 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of a somatostatin modulator

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1425354A (en) * 1973-10-10 1976-02-18 Wyeth John & Brother Ltd Indole derivatives
GB1460389A (en) * 1974-07-25 1977-01-06 Pfizer Ltd 4-substituted quinazoline cardiac stimulants
JPS5152176A (ko) * 1974-10-12 1976-05-08 Yoshitomi Pharmaceutical
JPS5285174A (en) * 1976-01-05 1977-07-15 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Novel urea or thiourea derivatives
GB1574418A (en) * 1976-11-16 1980-09-03 Anphar Sa Piperidine derivatives
US6057338A (en) * 1997-04-04 2000-05-02 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
AU1285499A (en) * 1997-10-30 1999-05-24 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
WO1999038514A1 (en) * 1998-02-02 1999-08-05 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
ATE307798T1 (de) * 1999-05-17 2005-11-15 Novo Nordisk As Glucagon antagonisten/inverse agonisten
US6344358B1 (en) * 1999-05-28 2002-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for expression of long-term potentiation of synaptic transmission comprising compound having brain somatostatin activation property
FR2802206B1 (fr) * 1999-12-14 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament
NZ520240A (en) * 2000-03-06 2005-04-29 Acadia Pharm Inc Azacyclic compounds for use in the treatment of serotonin related diseases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
해당사항 없음.

Also Published As

Publication number Publication date
PL356365A1 (en) 2004-06-28
ATE401308T1 (de) 2008-08-15
AU2856001A (en) 2001-06-25
EP1286966A1 (fr) 2003-03-05
US7115634B2 (en) 2006-10-03
KR20020062331A (ko) 2002-07-25
DE60039539D1 (de) 2008-08-28
CN1207283C (zh) 2005-06-22
PL204864B1 (pl) 2010-02-26
JP2011121982A (ja) 2011-06-23
CA2394086A1 (fr) 2001-06-21
HUP0204515A2 (hu) 2003-04-28
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MY126973A (en) 2006-11-30
CA2394086C (fr) 2012-07-03
US20040006089A1 (en) 2004-01-08
US7858789B2 (en) 2010-12-28
RU2002118705A (ru) 2004-01-10
NZ520071A (en) 2003-06-30
FR2802206A1 (fr) 2001-06-15
PT1286966E (pt) 2008-10-27
HUP0204515A3 (en) 2005-04-28
AR034244A1 (es) 2004-02-18
FR2802206B1 (fr) 2005-04-22
JP4838474B2 (ja) 2011-12-14
JP2003516965A (ja) 2003-05-20
KR20070014235A (ko) 2007-01-31
US20050239796A1 (en) 2005-10-27
EP1286966B1 (fr) 2008-07-16
US20110059971A1 (en) 2011-03-10
AU779341B2 (en) 2005-01-20
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ES2310529T3 (es) 2009-01-16
HU227838B1 (en) 2012-05-02
US20090149652A1 (en) 2009-06-11

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