KR100962732B1 - 피페리딘-4-일-아마이드 유도체 및 ｓｓｔ 수용체 아형 5길항제로서 그의 용도 - Google Patents

피페리딘-4-일-아마이드 유도체 및 ｓｓｔ 수용체 아형 5길항제로서 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007086480085-pct00067
상기 식에서,
R1 내지 R5, R5' 및 A는 명세서 및 청구의 범위에 정의된 바와 같다. 본 발명은 추가로 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물, 그의 제조 방법, 및 SST 수용체 아형 5의 조정과 연관된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

피페리딘-4-일-아마이드 유도체 및 ＳＳＴ 수용체 아형 5 길항제로서 그의 용도{PIPERIDIN-4-YL-AMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS SST RECEPTOR SUBTYPE 5 ANTAGONISTS}
본 발명은 새로운 피페리딘-4-일-아마이드 유도체, 그의 제조, 그를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 진성 당뇨병 및 다른 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112007086480085-pct00001
상기 식에서,
R1은 에틸, 2-플루오로에틸, 아이소프로필 및 아이소뷰틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 수소; C1-7-알킬; 하이드록시; C1-7-알콕시; C3-7-사이클로알킬; -O-C3-7-사이클로알킬; 할로겐; 할로겐-C1-7-알킬; -C(O)OR6(이때, R6은 C1-7-알킬이다); -NH-C(O)-R7(이때, R7은 C1-7-알킬이다); 아미노; 페닐; 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬 및 할로겐-C1-7-알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐; 피리딜; 이미다졸일; 트라이아졸일; 및 피롤일로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, C1-7-알콕시, 아미노, -NH-C(O)-R8(이때, R8은 C1-7-알킬이다), -O-벤질 및 -O-테트라하이드로피란일로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
R2 및 R3은 서로 결합되어 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고, R2 및 R3은 함께 -CH=CH-NH-이고;
R4는 수소, 할로겐, 피리딜 및 피리미딜로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5 및 R5'은 서로 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;
A는 페닐; C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알킬설폰일, -O-C1-7-알킬설폰일, C1-7-알킬설폰일-C2-7-알콕시, 하이드록시, C1-7-알콕시, -O-C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알킬, 하이드록시-C2-7-알콕시, 다이하이드록시-C3-7-알콕시, C1-7-알콕시-C2-7-알콕시, C1-7-알콕시-하이드록시-C3-7-알콕시, C1-7-알킬아미노, 다이-C1-7-알킬아미노, 아미노-C2-7-알콕시, 아미노-C1-7-알킬, -C(O)NR10R11, -C1-7-알킬렌-C(O)NR10R11, -O-C1-7-알킬렌-C(O)NR10R11, -C(O)OR10, -C1-7-알킬렌-C(O)OR10, -O-C1-7-알킬렌-C(O)OR10, 할로겐, 사이아노, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시, 사이아노-C1-7-알콕시, 플루오로페닐, 피리딜, 테트라졸일 및 테트라졸일-C1-7-알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐; 1,3-벤조다이옥솔일; 나프틸; 피리미딘일; 피리딜; C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 아미노, C1-7-알킬아미노, 다이-C1-7-알킬아미노, C3-7-사이클로알킬아미노, 할로겐, 사이아노, 모르폴린일, 이미다졸일, 및 -NH-C(O)-R9(이때, R9는 C1-7-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬이다)로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딜; 및 인돌일로 구성된 군으로부터 선택되고;
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알킬이다.
화학식 I의 화합물은 약학 활성을 갖고, 특히 이들은 소마토스타틴 수용체 활성의 조정자이다. 더욱 구체적으로, 상기 화합물은 소마토스타틴 수용체 아형 5(SSTR5)의 길항제이다.
진성 당뇨병은 인슐린, 탄수화물, 지방 및 단백질이 포함되는 대사 장애, 및 혈관의 구조 및 기능 장애를 특징으로 하는 전신 질병이다. 급성 당뇨병의 일차적인 증상은 종종 소변에 다량의 글루코즈가 존재하는 글루코즈뇨증을 동반하는 고혈당증, 및 다량의 소변을 배출하는 다뇨증이다. 만성 당뇨병에서, 혈관의 벽의 변성을 포함하는 추가적인 증상이 발생한다. 많은 상이한 인간의 기관이 이 혈관 변화에 의해 영향을 받지만, 눈 및 신장이 가장 민감한 것으로 나타난다. 그렇기 때문에, 오래 지속되는 진성 당뇨병은 인슐린으로 치료받는 경우조차 시각상실의 가장 주요한 원인이 된다.
진성 당뇨병에는 3가지의 구별가능한 유형이 존재한다. 유형 I 당뇨병 또는 인슐린 의존성 진성 당뇨병(IDDM)은 전형적으로 아동기에 발병하고; 케톤증이 유년기에 발생하여 훨씬 더 심각한 증상을 갖게 되며, 빠른 시간 내에 확실한 후기 혈관 병발을 예상할 수 있다. 유형 I 당뇨병의 조절은 어렵고, 외생성 인슐린 투여가 요구된다. 유형 II 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM)은 케톤증-내성이고, 일반적으로 인생의 후반부에 발생하고, 보다 온건하며, 보다 점진적으로 발병한다. 임신 당뇨병은 유형 II 당뇨병과 관련되고, 이 질병이 나중에 발생할 위험이 증가하는 것과 연관된다. 유형 III 당뇨병은 영양실조-관련된 당뇨병이다.
NIDDM은 서구인의 건강에 주요 위협을 제기하는 상태이다. NIDDM은 전세계 당뇨병 발병률의 85% 이상을 차지하고, 약 1억 6천만명의 인간들이 NIDDM으로 고통 받고 있다. 발병률은 향후 수십 년 내에 특히 개발 도상국에서 상당히 증가할 것으로 예상된다. NIDDM은 심각한 합병증, 예를 들어 심혈관 질병을 야기하는 이환률 및 조기 사망률과 연관된다(문헌 [G. C. Weir, J. L. Leahy, 1994, Pathogenesis of non-insulin dependent (Type II) diabetes mellitus. Joslin's Diabetes Mellitus 13th Ed.(Eds. C. R. Kahn, G. C. Weir), Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 240-264]을 참조한다). NIDDM은 인슐린 분비 및 인슐린 작용의 이상에서 야기되는 공복 및 식후 고혈당증을 특징으로 한다(G. C. Weir et al. 상기 문헌 참조).
NIDDM을 앓는 환자의 고혈당증은 통상적으로 초기에는 식이요법에 의해 치료될 수 있지만, 결국 대부분의 NIDDM 환자는 경구 항당뇨제를 섭취하고/거나 인슐린 주사를 맞아 그들의 혈중 글루코즈 농도를 정상화시켜야 한다. 경구적으로 효과적인 저혈당제를 도입하는 것은 혈당 수준을 낮추는 고혈당증의 치료에서 중요한 발달이었다. 최근 가장 폭넓게 사용된 경구 항당뇨제는, 췌장에서 인슐린의 분비를 증가시킴으로써 작용하는 설폰일유레아(문헌 [H. E. Lebovitz, 1994, Oral antidiabetic agents. Joslin's Diabetes Mellitus 13th Ed. (Eds. C. R. Kahn, G. C. Weir), Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 508-529]), 밝혀지지 않은 메커니즘에 의해 간 및 말초에 작용하는 바이구아나이드(예: 메트포르민(Metformin))(문헌 [C. J. Bailey, R. C. Turner New Engl. J. Med., 1996, 334, 574-579]), 및 말초 타겟 부위에서 인슐린의 효과를 강화하는 티아졸리딘다이온(예: 로지글리타존(rosiglitazone)/아밴디아(Avandia, 등록 상표)(문헌 [G. L. Plosker, D. Faulds Drugs, 1999, 57, 409-438])이다. 다양한 바이구아나이드, 설폰일유레아 및 티아졸리딘다이온 유도체를 포함하는 이들 현존하는 치료법은 저혈당제로서 임상적으로 사용되어 왔다. 그러나, 3가지 부류의 화합물 모두는 부작용을 갖는다. 바이구아나이드, 예를 들어 메트포르민은 비특이적이고, 어떤 경우 락트산 산증과 연관되어 있고, 보다 긴 시간 동안 주어져야 할 필요가 있어, 즉 급성 투여에 적합하지 않다(문헌 [Bailey et al., 상기 문헌 참조]). 설폰일유레아는 양호한 저혈당 활성을 갖지만, 종종 심각한 저혈당증을 일으키고 약 10년의 기간 동안 가장 유효하기 때문에 사용하는 동안 조심해야 한다. 티아졸리딘다이온은 만성적 투여에 따른 체중 증가를 야기할 수 있고(Plosker and Faulds, 상기 문헌 참조), 트로글리타존은 심각한 간 부전의 발생과 연관이 있다.
따라서, 새로운 작용 메커니즘을 가짐으로써 공지된 치료법에 의해 생성되는 부작용을 피할 수 있는 항당뇨 약물에 대한 요구가 중요하고 증가하고 있다. 호르몬 소마토스타틴(SST)은 주로 장관 및 췌장에서 생성된다. 또한, 이는 신경전달물질로서 작용한다. 상기 호르몬은 여러 다른 호르몬의 조절 및 면역조절에서 그의 수용체를 통해 영향을 받는다. 특히, SST는 췌장 β 세포에 의한 인슐린의 분비, 및 L 세포에 의한 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1)의 분비를 억제한다. GLP-1은 차례로 인슐린 생성 및 분비의 가장 강력한 자극제 중의 하나이고, β 세포에 대한 영양 인자이다. β 및 L 세포는 SST 수용체 아형 5(SSTR5)를 발현하고, 이 수용체를 길항하여 인간 및 동물 모델에서 인슐린 및 GLP-1 분비를 억제한다(예: 문헌 [Y. Zambre, Z. Ling, M. C. Chen, X. Hou, C. W. Woon, M. Culler, J. E. Taylor, D. H. Coy, C. van Schravendijk, F. Schuit, D. G. Pipeleers, D. L. Eizirik Biochem. Pharmacol, 1999, 57, 1159-1164]; 문헌 [S. P. Fagan, A. Azizzadeh, S. Moldovan, M. K. Ray, T. E. Adrian, X. Ding, D. H. Coy, F. C. Brunicardi Surgery 1998, 124, 254-258]; 문헌 [M. Norman, S. Moldovan, V. Seghers, X.-P. Wang, F. J. DeMayo, F. C. Brunicardi Ann . Surg . 2002, 235, 767-774]; 문헌 [T. A. Tirone, M. A. Norman, S. Moldovan, F. J. DeMayo, X.-P. Wang, F. C. Brunicardi Pancreas 2003, 26, e67-73]; 문헌 [M. Z. Strowski, M. Kohler, H. Y. Chen, M. E. Trumbauer, Z. Li, D. Szalkowski, S. Gopal-Truter, J. K. Fisher, J. M. Schaeffer, A. D. Blake, B. B. Zhang, H. A. Wilkinson Mol . Endocrinol . 2003, 17, 93-106]).
결과적으로, SST의 효과를 길항하여 보다 높은 혈장 인슐린 농도를 야기할 수 있다. 손상된 글루코즈 내성 및 NIDDM을 앓는 환자에서, 보다 높은 혈장 인슐린 농도는 위험한 고혈당증을 완화하여 조직 손상의 위험을 감소시킬 것이다. 이러한 SSTR5 길항제가 다른 4개의 SST 수용체에 대해 충분히 선택적인 경우, 기타 호르몬의 분비에 거의 영향을 미치지 않는 것으로 예상된다. 특히, SST 수용체 아형 2에 대한 선택성은 글루카곤 분비 상에 영향을 주지 않는다(문헌 [K. Cejvan, D. H. Coy, S. Efendic Diabetes 2003, 52, 1176-1181]; 문헌 [M. Z. Strowski, R. M. Parmar, A. D. Blake, J. M. Schaeffer Endocrinology 2000, 141, 111-117]). 인슐린 분비를 증가하기 위해, 췌장 β 세포 상에 직접적으로, 그리고 L 세포로부터 GLP-1 방출을 통해 간접적으로 작용하는 이중 메커니즘은 정립된 치료법에 비해 유리하다. 또한, SSTR5 녹아웃(knockout) 마우스는 같은 배의 형제에 비해 보다 높은 인슐린 민감성을 갖는 것으로 증명되었다(Strowski, Kohler et al, 상기 문헌 참조). 따라서, SSTR5 길항제는 NIDDM을 갖는 환자에서 인슐린 내성에 이로운 영향을 미치기 위한 잠재력을 가질 수 있다. 요약하자면, SSTR5 길항제는 NIDDM, 근본적으로 손상된 공복 글루코즈 및 손상된 글루코즈 내성, 뿐만 아니라 오랜 기간 불충분하게 조절된 진성 당뇨병의 합병증에 이로운 영향을 미칠 것으로 기대된다.
GLP-1은 실험실 동물, 건강한 지원자 및 NIDDM 환자에서 나타나는 바와 같이 식욕을 감소시켜 음식 섭취를 조절하는 내생성 조절자로서 공지되어 있으므로(문헌 [E. Naslund, B. Barkeling, N. King, M. Gutniak, J. E. Blundell, J. J. Holst, S. Rossner, P. M. Hellstrom Int . J. Obes . 1999, 23, 304-311]; 문헌 [J.-P. Gutzwiller, B. Goke, J. Drewe, P. Hildebrand, S. Ketterer, D. Handschin, R. Winterhalder, D. Conen, C. Beglinger Gut 1999, 44, 81-88]; 문헌 [J.-P. Gutzwiller, J. Drewe, B. Goke, H. Schmidt, B. Rohrer, J. Lareida, C. Beglinger Am . J. Physiol . 1999, 276, R1541-1544]; 문헌 [M. D. Turton, D. O'Shea, I. Gunn, S. A. Beak, C. M. Edwards, K. Meeran, S. J. Choi, G. M. Taylor, M. M. Heath, P. D. Lambert, J. P. Wilding, D. M. Smith, M. A. Ghatei, J. Herbert, S. R. Bloom Nature 1996, 379, 69-72]; 문헌 [A. Flint, A. Raben, A. Astrup, J. J. Holst J. Clin . Invest . 1998, 101, 515-520]; 문헌 [M. B. Toft-Nielsen, S. Madsbad, J. J. Holst Diabetes Care 1999, 22, 1137-1143]); 상승된 GLP-1은 또한 NIDDM과 연관되거나 NIDDM을 야기하는 전형적인 상태인 비만을 억제할 것이다. 결과적으로, SSTR5 길항제는 또한 비만의 예방 및 치료에 유용할 것이다.
GLP-1은, SSTR5를 통해 SST에 의해 결과적으로 조절되는 GLP-2와 공동-분비된다(문헌 [L. Hansen, B. Hartmann, T. Bisgaard, H. Mineo, P. N. Jørgensen, J. J. Holst Am. J. Phys. 2000, 278, E1010-1018]). GLP-2는 창자친화성이고, 작은 창자 증후군과 같은 특정한 출처의 흡수 장애를 가진 환자에게 유리하다(문헌 [D. G. Burrin, B. Stoll, X. Guan Domest. Anim. Endocrinol. 2003, 24, 103-122]; 문헌 [K. V. Haderslev, P. B. Jeppesen, B. Hartmann, J. Thulesen, H. A. Sorensen, J. Graff, B. S. Hansen, F. Tofteng, S. S. Poulsen, J. L. Madsen, J. J. Hoist, M. Staun, P. B. Mortensen Scand. J. Gastroenterol. 2002, 37, 392-398]; 문헌 [P. B. Jeppesen J. Nutr. 2003, 133, 3721-3724]).
또한, 면역 세포 상의 SST의 역할 및 활성화된 T 림프구 상의 SSTR5의 발현에 대한 증거가 많아지고 있다(문헌 [T. Talme, J. Ivanoff, M. Hagglund, R. J. J. van Neerven, A. Ivanoff, K. G. Sundqvist Clin . Exp . Immunol . 2001, 125, 71-79]; 문헌 [D. Ferone, P. M. van Hagen, C. Semino, V. A. Dalm, A. Barreca, A. Colao, S. W. J. Lamberts, F. Minuto, L. J. Hofland Dig . Liver Dis . 2004, 36, S68-77], 문헌 [C. E. Ghamrawy, C. Rabourdin-Combe, S. Krantic Peptides 1999, 20, 305-311]). 결과적으로, SSTR5 길항제는 또한 염증성 창자병과 같은 저해된 면역 시스템을 특징으로 하는 질병의 치료에 있어서 귀중한 것으로 증명될 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 선택적이고 직접 작용하는 SSTR5 길항제를 제공하는 것이다. 이러한 길항제는 특히 SST 수용체 아형 5의 조정과 연관된 질병의 치료 및/또는 예방에서 치료 활성 물질로서 유용하다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 16개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 일가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "저급 알킬" 또는 "C1 -7-알킬"은, 단독으로 또는 조합되어, 1 내지 7개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 바람직하게 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1 -7-알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, 3차-뷰틸, 이성질성 펜틸, 이성질성 헥실 및 이성질성 헵틸이고, 바람직하게 메틸 및 에틸이고, 가장 바람직한 기는 구체적으로 본원에서 예시된다.
용어 "저급 알킬렌" 또는 "C1-7-알킬렌"은, 단독으로 또는 조합되어, 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 4개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게 1 내지 3개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 이가 포화 지방족 하이드로카빌 라디칼을 의미한다. C1-7-알킬렌은 (CH2)n 기(이때, n은 1 내지 7이다)를 포함할 뿐만 아니라, 또한 -C(CH2)2-와 같은 분지쇄 기를 포함한다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "C3 -7-사이클로알킬"은, 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 카보사이클릭 기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.
용어 "알콕시"는 R'-O- 기를 지칭하고, 이때 R'은 알킬이다. 용어 "저급 알콕시" 또는 "C1-7-알콕시"는 R'-O- 기를 지칭하고, 이때, R'은 저급 알킬이고, 용어 "저급 알킬"은 상기 제시된 의미를 갖는다. 저급 알콕시 기의 예는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, 2차-뷰톡시 및 3차-뷰톡시이고, 바람직하게 메톡시 및 에톡시이고, 가장 바람직한 기는 본원에서 구체적으로 예시된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 아이오딘을 지칭하고, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
용어 "저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C1 -7-알킬"은, 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 바람직하게 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게 플루오로로 치환된 상기 정의된 저급 알킬 기를 의미한다. 그 중에서, 바람직한 할로겐화된 저급 알킬 기는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸 및 클로로메틸이고, 트라이플루오로메틸 및 2-플루오로에틸이 특히 바람직하다.
용어 "저급 할로겐알콕시" 또는 "할로겐-C1 -7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 바람직하게 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게 플루오로로 치환된 상기 정의된 저급 알콕시 기를 의미한다. 그 중에서 가장 바람직한 할로겐화된 저급 알킬 기는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 플루오로메톡시 및 클로로메톡시이고, 트라이플루오로메톡시가 특히 바람직하다.
용어 "알킬설폰일"은 R'-SO2- 기를 지칭하고, 이때 R'은 알킬이다. 용어 "저급 알킬설폰일" 또는 "C1-7-알킬설폰일"은 R'-SO2- 기를 지칭하고, 이때 R'은 저급 알킬이다. 저급 알킬설폰일 기의 예는 메틸설폰일 또는 에틸설폰일이다.
용어 "저급 알킬설폰일-알콕시" 또는 "C1 -7-알킬설폰일-C1 -7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 상기 정의된 저급 알킬설폰일로 치환된 상기 정의된 저급 알콕시 기를 지칭한다. 바람직한 저급 알킬설폰일-알콕시 기는 메틸설폰일메톡시이다.
용어 "C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 상기 정의된 사이클로알킬 기로 치환된 상기 정의된 저급 알콕시 기를 지칭한다.
용어 "알킬아미노" 또는 "C1-7-알킬아미노"는 -NHR' 기를 지칭하고, 이때 R'은 저급 알킬이고, 용어 "저급 알킬"은 앞서 제시된 의미를 갖는다. 바람직한 알킬아미노 기는 메틸아미노이다.
용어 "다이알킬아미노" 또는 "다이-C1-7-알킬아미노"는 -NR'R" 기를 지칭하고, 이때 R' 및 R"은 저급 알킬이고, 용어 "저급 알킬"는 상기 제시된 의미를 갖는다. 바람직한 다이알킬아미노 기는 다이메틸아미노이다.
용어 "사이클로알킬아미노" 또는 "C3-7-사이클로알킬아미노"는 -NHR" 기를 지칭하고, 이때 R"은 상기 정의된 사이클로알킬 기이다. 바람직한 사이클로알킬아미노 기는 사이클로프로필아미노이다.
용어 "저급 하이드록시알킬" 또는 "하이드록시-C1 -7-알킬"은 저급 알킬 기의 하나의 수소 원자가 하이드록시 기로 치환된 상기 정의된 저급 알킬 기를 지칭한다. 바람직한 하이드록시알킬 기는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸이다.
용어 "저급 하이드록시알콕시" 또는 "하이드록시-C2 -7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 하나의 수소 원자가 하이드록시 기로 치환된 상기 정의된 저급 알콕시 기를 지칭한다(그러나, 2개 이상의 탄소 원자를 갖는다).
용어 "다이하이드록시-C3 -7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 상이한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자가 하이드록시 기로 치환된 상기 정의된 저급 알콕시 기를 지칭한다(그러나, 3개 이상의 탄소 원자를 갖는다). 바람직한 다이하이드록시알콕시 기는 2,3-다이하이드록시프로폭시이다.
용어 "C1 -7-알콕시-C2 -7-알콕시"는, 저급 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 상기 정의된 저급 알콕시 기로 치환된 상기 정의된 저급 알콕시 기를 지칭한다(그러나, 2개 이상의 탄소 원자를 갖는다).
용어 "C1 -7-알콕시-하이드록시-C3 -7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 하나의 수소 원자가 상기 정의된 저급 알콕시 기로 치환되고, 알콕시 기의 다른 탄소 원자에 결합된 수소 원자가 하이드록시 기로 치환된 상기 정의된 저급 알콕시 기를 지칭하고(그러나, 3개 이상의 탄소 원자를 갖는다).
용어 "사이아노-C1 -7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이아노 기로 치환된 상기 정의된 저급 알콕시 기를 지칭한다. 바람직한 사이아노알콕시 기는 사이아노메톡시이다.
용어 "테트라졸일-C1 -7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 테트라졸일 기로 치환된 상기 정의된 저급 알콕시 기를 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물학적 효과 및 유리 염기 또는 유리 산의 특성을 간직하는 염을 지칭하고, 이는 생물학적으로, 또는 다른 방식으로 바람직하다. 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 및 인산 등, 바람직하게 염산; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로파이온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 살리실산, 석신산, 퓨마르산, 타르타르산, 사이트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 및 N-아세틸시스테인 등으로 형성된다. 또한, 이들 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 및 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연 발생적으로 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 및 폴리민 수지 등을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 또한 양쪽 이온의 형태로 존재할 수 있다. 특히 바람직한 화학식 I의 약학적으로 허용가능한 염은 염산염이다.
화학식 I의 화합물은 또한 용매화, 예를 들어 수화될 수 있다. 용매화는 제조 방법의 도중에 영향을 받을 수 있거나, 초기 무수성인 화학식 I의 화합물의 흡습 특성의 결과로서 일어날 수 있다(수화). 용어 약학적으로 허용가능한 염은 또한 생리적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.
"이성질체"는 동일한 분자 구조를 갖지만, 그들의 원자 결합의 특성 또는 순서, 또는 공간에서 그들의 원자의 정렬이 상이한 화합물이다. 공간에서 그들의 원자의 정렬이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"라고 한다. 서로 거울상 이미지가 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체"라고 하고, 겹치지 않는 거울상 이미지인 입체이성질체를 "거울상 이성질체", 또는 때때로 광학 이성질체라고 한다. 4개의 동일하지 않은 치환기가 결합된 탄소 원자를 "키랄 중심"이라고 한다.
구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007086480085-pct00002
상기 식에서,
R1은 에틸, 2-플루오로에틸, 아이소프로필 및 아이소뷰틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 수소; C1-7-알킬; 하이드록시; C1-7-알콕시; C3-7-사이클로알킬; -O-C3-7-사이클로알킬; 할로겐; 할로겐-C1-7-알킬; -C(O)OR6(이때, R6은 C1-7-알킬이다); -NH-C(O)-R7(이때, R7은 C1-7-알킬이다); 아미노; 페닐; 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬 및 할로겐-C1-7-알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐; 피리딜; 이미다졸일; 트라이아졸일; 및 피롤일로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, C1-7-알콕시, 아미노, -NH-C(O)-R8(이때, R8은 C1-7-알킬이다), -O-벤질 및 -O-테트라하이드로피란일로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
R2 및 R3은 서로 결합되어 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고, R2 및 R3은 함께 -CH=CH-NH-이고;
R4는 수소, 할로겐, 피리딜 및 피리미딜로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5 및 R5'은 서로 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;
A는 페닐; C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알킬설폰일, -O-C1-7-알킬설폰일, C1-7-알킬설폰일-C2-7-알콕시, 하이드록시, C1-7-알콕시, -O-C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알킬, 하이드록시-C2-7-알콕시, 다이하이드록시-C3-7-알콕시, C1-7-알콕시-C2-7-알콕시, C1-7-알콕시-하이드록시-C3-7-알콕시, C1-7-알킬아미노, 다이-C1-7-알킬아미노, 아미노-C2-7-알콕시, 아미노-C1-7-알킬, -C(O)NR10R11, -C1-7-알킬-C(O)NR10R11, -O-C1-7-알킬-C(O)NR10R11, -C(O)OR10, -C1-7-알킬-C(O)OR10, -O-C1-7-알킬-C(O)OR10, 할로겐, 사이아노, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시, 사이아노-C1-7-알콕시, 플루오로페닐, 피리딜, 테트라졸일 및 테트라졸일-C1-7-알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐; 1,3-벤조다이옥솔일; 나프틸; 피리미딘일; 피리딜; C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 아미노, C1-7-알킬아미노, 다이-C1-7-알킬아미노, C3-7-사이클로알킬아미노, 할로겐, 사이아노, 모르폴린일, 이미다졸일, 및 -NH-C(O)-R9(이때, R9는 C1-7-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬이다)로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딜; 및 인돌일로 구성된 군으로부터 선택되고;
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알킬이다.
본 발명에 따른 바람직한 화학식 I의 화합물의 한 군은, A가 페닐; 또는 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알킬설폰일, -O-C1-7-알킬설폰일, C1-7-알킬설폰일-C2-7-알콕시, 하이드록시, C1-7-알콕시, -O-C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알킬, 하이드록시-C2-7-알콕시, 다이하이드록시-C3-7-알콕시, C1-7-알콕시-C2-7-알콕시, C1-7-알콕시-하이드록시-C3-7-알콕시, C1-7-알킬아미노, 다이-C1-7-알킬아미노, 아미노-C2-7-알콕시, 아미노-C1-7-알킬, -C(O)NR10R11, -C1-7-알킬렌-C(O)NR10R11, -O-C1-7-알킬렌-C(O)NR10R11, -C(O)OR10, -C1-7-알킬렌-C(O)OR10, -O-C1-7-알킬렌-C(O)OR10, 할로겐, 사이아노, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시, 사이아노-C1-7-알콕시, 플루오로페닐, 피리딜, 테트라졸일 및 테트라졸일-C1-7-알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물이다.
본 발명의 보다 바람직한 화학식 I의 화합물은, A가 페닐; 또는 C1-7-알킬설폰일, C1-7-알콕시, C1-7-알킬, C1-7-알킬아미노, 다이-C1-7-알킬아미노, -C(O)NH2 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물이다.
또한, A가 C1-7-알킬, C1-7-알킬설폰일, C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알킬아미노, 다이-C1-7-알킬아미노, 하이드록시-C2-7-알콕시, 다이하이드록시-C3-7-알콕시, -O-C1-7-알킬렌-C(O)NR10R11, -C(O)OR10, 할로겐, 사이아노, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시 및 사이아노-C1-7-알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
또한, A가 C1-7-알킬설폰일, C1-7-알콕시, C1-7-알킬, C1-7-알킬아미노, 다이-C1-7-알킬아미노, -C(O)NH2 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하고, A가 C1-7-알킬설폰일 또는 C1-7-알킬로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
또한, A가 1,3-벤조다이옥솔일; 나프틸; 피리미딜; 피리딜; C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 아미노, C1-7-알킬아미노, 다이-C1-7-알킬아미노, C3-7-사이클로알킬아미노, 할로겐, 사이아노, 모르폴린일, 이미다졸일, 및 -NH-C(O)-R9(이때, R9는 C1-7-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬이다)로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딜; 및 인돌일로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
A가 피리딜; 또는 C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 아미노, C1-7-알킬아미노, 다이-C1-7-알킬아미노, C3-7-사이클로알킬아미노, 할로겐, 사이아노, 모르폴린일, 이미다졸일, 및 -NH-C(O)-R9(이때, R9는 C1-7-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬이다)로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딜인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하고, A가 C1-7-알킬, 아미노, C1-7-알킬아미노, 사이아노 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딜인 화합물이 더욱 바람직하다.
또한, A가 피리딜; 또는 C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 아미노, C1-7-알킬아미노, 다이-C1-7-알킬아미노, 모르폴린일, 이미다졸일, 및 -NH-C(O)-R9(이때, R9는 C1-7-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬이다)로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딜인 화학식 I의 화합물이 바람직하고, A가 C1-7-알킬로 치환된 피리딜인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
또한, R2가 수소, C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬, -O-C3-7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, -C(O)OR6(이때, R6은 C1-7-알킬이다), -NH-C(O)-R7(이때, R7은 C1-7-알킬이다), 아미노, 피리딜, 이미다졸일, 트라이아졸일 및 피롤일로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R2가 C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, -O-C3-7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, -C(O)OR6(이때, R6은 C1-7-알킬이다), -NH-C(O)-R7(이때, R7은 C1-7-알킬이다), 아미노 및 피롤일로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R2가 C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다.
또한, R2가 이미다졸일 또는 피롤일인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다.
게다가, R2가 페닐; 또는 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬 및 할로겐-C1-7-알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하고, R2가 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬 및 할로겐-C1-7-알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 가장 바람직하다.
R3 및 R4가 수소인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
더욱이, R3이 C1 -7-알콕시 또는 -O-테트라하이드로피란일인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 또 다른 군은, R4가 피리딜 또는 피리미딜인 화합물이다. 이 군 내에서, R3이 수소인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
바람직한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 또한 R5 및 R5'이 수소인 화합물이다.
더욱이, 본 발명에 따른 바람직한 화학식 I의 화합물은, R1이 에틸인 경우 바람직하다.
더욱이, R1은 에틸, 아이소프로필 및 아이소뷰틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, -O-C3-7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, -C(O)OR6(이때, R6은 C1-7-알킬이다), -NH-C(O)-R7(이때, R7은 C1-7-알킬이다), 아미노 및 피롤일로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, C1-7-알콕시, 아미노, -NH-C(O)-R8(이때, R8은 C1-7-알킬이다), 및 -O-테트라하이드로피란일로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, 피리딜 및 피리미딜로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5 및 R5'은 서로 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;
A는 페닐; C1-7-알킬설폰일, C1-7-알콕시, C1-7-알킬, C1-7-알킬아미노, 다이-C1-7-알킬아미노, -C(O)NH2 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐; 1,3-벤조다이옥솔일; 나프틸; 피리딜; C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 아미노, C1-7-알킬아미노, 다이-C1-7-알킬아미노, 모르폴린일, 이미다졸일, 및 -NH-C(O)-R9(이때, R9는 C1-7-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬이다)로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딜; 및 인돌일로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
이 군 내에서, R2가 C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, -O-C3-7사이클로알킬, 할로겐, -C(O)OR6(이때, R6은 C1-7-알킬이다), -NH-C(O)-R7(이때, R7은 C1-7-알킬이다), 아미노 및 피롤일로 구성된 군으로부터 선택되는 본 발명의 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
이 군 내에서, R2가 C1-7-알킬, C1-7-알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하고, R2가 할로겐, 특히 클로로인 화합물이 가장 바람직하다.
또한, R2가 C1 -7-알킬, 하이드록시, C1 -7-알콕시, -O-C3 -7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, -C(O)OR6, -NH-C(O)-R7, 아미노 및 피롤일로 구성된 군으로부터 선택되고, R3 및 R4가 수소인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 하기와 같다:
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N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-메테인설폰일벤즈아마이드,
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1H-인돌-7-카복실산[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아마이드,
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-4-아이소프로필-벤즈아마이드,
4-3차-뷰틸-N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드,
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N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-메틸-벤즈아마이드,
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N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2,5-다이메틸-벤즈아마이드,
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-벤즈아마이드,
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2,4-다이메틸-벤즈아마이드,
나프탈렌-1-카복실산[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아마이드,
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-다이메틸아미노-벤즈아마이드,
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-6-메틸-니코틴아마이드,
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벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아마이드,
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N-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
6-아미노-N-{1-[4-플루오로-3-(2-플루오로-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-일}-니코틴아마이드,
N-[1-(2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
6-아미노-N-[1-(2-에톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드,
N-[1-(2-에톡시-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
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6-아미노-N-[1-(2-벤질옥시-6-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드,
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메테인설폰산 3-[1-(4-에톡시-1H-인돌-6-일메틸)-피페리딘-4-일카바모일]-페닐 에스터,
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N-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-6-메틸아미노-니코틴아마이드,
N-[1-(2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-6-메틸아미노-니코틴아마이드,
N-[1-(3-에톡시-4-이미다졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
N-[1-(3,5-다이에톡시-4-이미다졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
N-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-2,6-다이메틸-테레프탈람산,
N-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-2,6-다이메틸-테레프탈람산,
N-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-2,6-다이메틸-테레프탈람산,
2-{4-[1-(3,5-다이에톡시-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일카바모일]-페닐}-2-메틸-프로파이온산 메틸 에스터,
2-{4-[1-(3,5-다이에톡시-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일카바모일]-페닐}-2-메틸-프로파이온산,
N-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-6-메틸아미노-니코틴아마이드,
N-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-6-다이메틸아미노-5-메틸-니코틴아마이드,
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-6-다이메틸아미노-5-메틸-니코틴아마이드,
N-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-6-다이메틸아미노-5-메틸-니코틴아마이드,
6-다이메틸아미노-N-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
6-다이메틸아미노-N-[1-(2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
N-[1-(3-에톡시-4-이미다졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-3-메테인설폰일-벤즈아마이드,
N-[1-(3,5-다이에톡시-4-이미다졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-3-메테인설폰일-벤즈아마이드,
N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-6-메틸아미노-니코틴아마이드,
N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-6-메틸아미노-니코틴아마이드,
N-[1-(3,5-다이에톡시-4-이미다졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-6-메틸아미노-니코틴아마이드,
메테인설폰산 3-[1-(3-에톡시-4-이미다졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일카바모일]-페닐 에스터,
N-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-아이소프탈람산 메틸 에스터,
N-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-아이소프탈람산 메틸 에스터,
N-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-아이소프탈람산 메틸 에스터,
N-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-아이소프탈람산,
N-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-아이소프탈람산,
N-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-아이소프탈람산,
N-[1-(3,5-다이에톡시-4-이미다졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-6-다이메틸아미노-5-메틸-니코틴아마이드,
6-클로로-N-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드,
6-클로로-N-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드,
N-[1-(2,6-다이에톡시-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
6-클로로-N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드,
6-클로로-N-[1-(2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드,
N-[1-(2,6-다이에톡시-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-6-메틸아미노-니코틴아마이드,
6-아미노-N-[1-(3,5-다이에톡시-4-이미다졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
N-[1-(4-사이클로프로필-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
6-클로로-N-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드,
N-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-6-아이소프로필아미노-니코틴아마이드,
N-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-6-아이소프로필아미노-니코틴아마이드,
N-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-6-아이소프로필아미노-니코틴아마이드,
N-[1-(2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-6-아이소프로필아미노-니코틴아마이드,
N-[1-(4-사이클로프로필-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
6-아미노-N-[1-(4-사이클로프로필-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드,
N-[1-(4-사이클로프로필-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-6-메틸아미노-니코틴아마이드,
6-아미노-N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드,
4-{3-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일카바모일]-5-메톡시-페녹시}-뷰티르산 메틸 에스터,
4-{3-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일카바모일]-5-메톡시-페녹시}-뷰티르산 메틸 에스터,
N-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-3-메톡시-5-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-벤즈아마이드,
N-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-3-메톡시-5-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-벤즈아마이드,
N-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-메톡시-5-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-벤즈아마이드,
4-{3-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일카바모일]-5-메톡시-페녹시}-뷰티르산,
4-{3-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일카바모일]-5-메톡시-페녹시}-뷰티르산,
rac-3-(2,3-다이하이드록시-프로폭시)-N-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-벤즈아마이드,
rac-N-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-3-(2,3-다이하이드록시-프로폭시)-5-메톡시-벤즈아마이드,
rac-N-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-3-(2,3-다이하이드록시-프로폭시)-5-메톡시-벤즈아마이드,
N-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-3-(2H-테트라졸-5-일)-벤즈아마이드,
6-아미노-N-[1-(3,5-다이에톡시-4-이미다졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드,
N-[1-(4-사이클로프로필-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-6-메틸아미노-니코틴아마이드,
6-아미노-N-[1-(4-사이클로프로필-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
메테인설폰산 3-[1-(4-사이클로프로필-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일카바모일]-페닐 에스터,
N-[1-(4-사이클로프로필-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-메테인설폰일-벤즈아마이드,
N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-6-아이소프로필아미노-니코틴아마이드,
6-아미노-N-[1-(2,6-다이에톡시-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드,
N-[1-(4-사이클로프로필-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-6-아이소프로필아미노-니코틴아마이드,
N-[1-(4-사이클로프로필-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-메테인설폰일-벤즈아마이드,
6-사이클로프로필아미노-N-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드,
6-사이클로프로필아미노-N-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드,
6-사이클로프로필아미노-N-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드,
6-사이클로프로필아미노-N-[1-(2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드,
N-[1-(4-사이클로프로필-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-6-메틸아미노-니코틴아마이드,
N-[1-(2,6-다이에톡시-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-6-메틸아미노-니코틴아마이드,
6-사이클로프로필아미노-N-[1-(4-사이클로프로필-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드,
N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-6-메틸아미노-니코틴아마이드,
N-[1-(4-사이클로프로필-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-6-메틸아미노-니코틴아마이드,
6-사이클로프로필아미노-N-[1-(4-사이클로프로필-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드,
N-[1-(3,5-다이에톡시-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-3-(2H-테트라졸-5-일)-벤즈아마이드,
N-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-(2H-테트라졸-5-일)-벤즈아마이드,
N-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-3-(2H-테트라졸-5-일)-벤즈아마이드,
6-사이클로프로필아미노-N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드,
N-[1-(4-사이클로프로필-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3,5-다이메톡시-벤즈아마이드,
N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-3,5-다이메톡시-벤즈아마이드,
N-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-3,5-다이메톡시-벤즈아마이드,
N-[1-(4-사이클로프로필-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3,5-다이메톡시-벤즈아마이드,
N-[1-(2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-3,5-다이메톡시-벤즈아마이드,
N-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-3,5-다이메톡시-벤즈아마이드,
N-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-3,5-다이메톡시-벤즈아마이드,
N-[1-(2,6-다이에톡시-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-3,5-비스-(2-플루오로-에톡시)-벤즈아마이드,
N-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-3,5-비스-(2-플루오로-에톡시)-벤즈아마이드,
N-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-3,5-비스-(2-플루오로-에톡시)-벤즈아마이드,
N-[1-(4-사이클로프로필-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3,5-비스-(2-플루오로-에톡시)-벤즈아마이드,
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3,5-비스-(2-플루오로-에톡시)-벤즈아마이드,
N-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-3,5-비스-(2-플루오로-에톡시)-벤즈아마이드,
N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-3,5-비스-(2-플루오로-에톡시)-벤즈아마이드,
N-[1-(2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-3,5-비스-(2-플루오로-에톡시)-벤즈아마이드,
N-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-3-하이드록시메틸-5-메톡시-벤즈아마이드,
N-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-하이드록시메틸-5-메톡시-벤즈아마이드,
N-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-하이드록시메틸-5-메톡시-벤즈아마이드,
N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-3-하이드록시메틸-5-메톡시-벤즈아마이드,
6-클로로-N-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드,
6-클로로-N-[1-(4-사이클로프로필-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드,
3-사이클로프로필-N-[1-(3-에톡시-4-피리딘-4-일-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-벤즈아마이드,
3-사이클로프로필-N-[1-(4-사이클로프로필-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-벤즈아마이드,
3-사이클로프로필-N-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-벤즈아마이드,
3-사이클로프로필-N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-벤즈아마이드,
6-클로로-N-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드,
N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-3-메톡시-5-피리딘-4-일-벤즈아마이드,
4'-플루오로-5-메톡시-바이페닐-3-카복실산[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-아마이드,
4'-플루오로-5-메톡시-바이페닐-3-카복실산[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아마이드,
4'-플루오로-5-메톡시-바이페닐-3-카복실산[1-(2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-아마이드,
4'-플루오로-5-메톡시-바이페닐-3-카복실산[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-아마이드,
4'-플루오로-5-메톡시-바이페닐-3-카복실산[1-(4-사이클로프로필-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아마이드,
4'-플루오로-5-메톡시-바이페닐-3-카복실산[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아마이드,
N-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-아이소프탈람산 메틸 에스터,
N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-아이소프탈람산 메틸 에스터,
N-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-아이소프탈람산,
N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-아이소프탈람산,
N-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-6-메틸아미노-니코틴아마이드,
N-[1-(2,6-다이에톡시-3',5'-다이플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
N-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-메톡시-5-피리딘-3-일-벤즈아마이드,
N-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-3-메톡시-5-피리딘-3-일-벤즈아마이드,
N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-3-메톡시-5-피리딘-3-일-벤즈아마이드,
N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
3-사이아노메톡시-N-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-벤즈아마이드,
N-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-사이아노메톡시-5-메톡시-벤즈아마이드,
3-사이아노메톡시-N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-벤즈아마이드,
rac-N-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-(2,3-다이하이드록시-프로폭시)-5-메톡시-벤즈아마이드,
rac-N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-3-(2,3-다이하이드록시-프로폭시)-5-메톡시-벤즈아마이드,
3-카바모일메톡시-N-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-벤즈아마이드,
3-카바모일메톡시-N-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-벤즈아마이드,
3-카바모일메톡시-N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-벤즈아마이드,
6-사이아노-N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
N-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-6-사이아노-5-메틸-니코틴아마이드,
6-사이아노-N-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
6-클로로-N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드,
N-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-3-하이드록시-5-메톡시-벤즈아마이드,
N-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-하이드록시-5-메톡시-벤즈아마이드,
N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-3-하이드록시-5-메톡시-벤즈아마이드,
메테인설폰산 3-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일카바모일]-5-메톡시-페닐 에스터,
메테인설폰산 3-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일카바모일]-5-메톡시-페닐 에스터,
메테인설폰산 3-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일카바모일]-5-메톡시-페닐 에스터,
{3-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일카바모일]-5-메톡시-페녹시}-아세트산 에틸 에스터,
{3-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일카바모일]-5-메톡시-페녹시}-아세트산 에틸 에스터,
{3-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일카바모일]-5-메톡시-페녹시}-아세트산,
{3-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일카바모일]-5-메톡시-페녹시}-아세트산,
및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
특히 바람직한 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기와 같다:
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-메테인설폰일벤즈아마이드,
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-메틸-벤즈아마이드,
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-6-메틸-니코틴아마이드,
6-아미노-N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드,
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
N-{1-[3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일-옥시)-벤질]피페리딘-4-일}-5-메틸-니코틴아마이드,
N-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
N-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
N-[1-(3-에톡시-4-메톡시-2-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일-벤질]-5-메틸-니코틴아마이드,
N-[1-(3-에톡시-4-메톡시-2-피리미딘-5-일-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
더욱 바람직한 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기와 같다:
N-[1-(2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
N-[1-(2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-6-메틸아미노-니코틴아마이드,
N-[1-(3,5-다이에톡시-4-이미다졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
N-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-2,6-다이메틸-테레프탈람산,
N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-6-메틸아미노-니코틴아마이드,
N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
6-클로로-N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드,
6-아미노-N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드,
N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-6-아이소프로필아미노-니코틴아마이드,
N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-3-하이드록시메틸-5-메톡시-벤즈아마이드,
N-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-아이소프탈람산,
N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-아이소프탈람산,
N-[1-(2,6-다이에톡시-3',5'-다이플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
3-사이아노메톡시-N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-벤즈아마이드,
rac-N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-3-(2,3-다이하이드록시-프로폭시)-5-메톡시-벤즈아마이드,
3-카바모일메톡시-N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-벤즈아마이드,
6-사이아노-N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
{3-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일카바모일]-5-메톡시-페녹시}-아세트산,
및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
또한, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 개별적으로 본 발명의 바람직한 양태를 구성한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예컨대, 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라세미체 또는 부분입체이성질성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학 활성 형태는 예를 들어 라세미체의 분리에 의해, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡수제 또는 용리제로 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 형태를 포함한다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도되어 생체 내에서 모 화합물로 역전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있는 것으로 여겨질 것이다. 생체 내에서 화학식 I의 화합물의 모 화합물을 생성할 수 있는 생리적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 유도체가 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 추가적인 양태는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법이고, 이 방법은 하기 방법을 포함한다:
(a) 환원제를 사용하여 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 알데하이드와 반응시켜 하기 화학식 IA의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요에 따라 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:
Figure 112007086480085-pct00003
Figure 112007086480085-pct00004
Figure 112007086480085-pct00005
[상기 식에서,
A, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같고;
R5 및 R5'은 수소이다];
또는 다르게는
(b) 적합한 염기의 첨가에 의해 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 알킬 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요에 따라 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:
화학식 II
Figure 112007086480085-pct00006
Figure 112007086480085-pct00007
화학식 I
Figure 112007086480085-pct00008
[상기 식에서,
A, R1 내지 R5 및 R5'은 상기 정의된 바와 같고;
Hal은 할로겐이다];
또는 다르게는
(c) 적절한 커플링제를 사용하여 하기 화학식 V의 아민을 하기 화학식 VI의 카복실산과 커플링하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요에 따라 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:
Figure 112007086480085-pct00009
Figure 112007086480085-pct00010
화학식 I
Figure 112007086480085-pct00011
[상기 식에서,
A, R1 내지 R5 및 R5'은 상기 정의된 바와 같다];
또는 다르게는
(d) 적합한 염기의 첨가에 의해 하기 화학식 V의 아민을 하기 화학식 VII의 산 클로라이드와 커플링하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요에 따라 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:
화학식 V
Figure 112007086480085-pct00012
Figure 112007086480085-pct00013
화학식 I
Figure 112007086480085-pct00014
[상기 식에서,
A, R1 내지 R5 및 R5'은 상기 정의된 바와 같다].
본 발명은 추가로 상기 정의된 방법에 따라 제조된 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
적합한 환원제는 바람직하게 피리딘-BH3 착체, NaBH(OAc)3 및 NaCNBH3로 구성된 군으로부터 선택된다. 반응은 통상적인 가열 또는 마이크로웨이브 방사에 의한 가열을 사용하여 주변 또는 승온에서, 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 아이소프로판올 또는 에탄올(또는 그의 혼합물) 중에서, 산, 예컨대 아세트산 또는 포름산 또는 루이스 산(예: Ti(iPrO)4, ZnCl2)을 사용함으로써 산성 조건 하에서, 또는 염기성 조건 하에서(첨가제 없음) 수행될 수 있다.
적합한 염기는 바람직하게 3차 아민 염기, 예컨대 트라이에틸아민(Et3N), 다이에틸 아이소프로필아민(iPrNEt2) 및 다이아이소프로필 에틸 아민(DIPEA) 및 무기 염기, 예컨대 탄산 칼륨(K2CO3)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
아민과 카복실산의 반응을 위한 적합한 커플링제는 N,N'-카본일다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸-아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 및 (벤조트라이아졸-1-일옥시)-트리스-(다이메틸아미노)-포스포늄-헥사플루오로포스페이트(BOP) 등이다. 바람직한 커플링제는 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), N,N'-카본일다이이미다졸(CDI) 및 (벤조트라이아졸-1-일옥시)-트리스-(다이메틸아미노)-포스포늄-헥사플루오로포스페이트(BOP)로 구성된 군으로부터 선택된다.
상기 정의된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 SST 수용체 아형 5의 조정과 연관된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다.
"SST 수용체 아형 5의 조정에 연관된 질병"은 진성 당뇨병, 특히 유형 II 진성 당뇨병, 손상된 공복 글루코즈, 손상된 글루코즈 내성, 미세- 및 큰혈관 당뇨병 합병증, 유형 I 진성 당뇨병을 가진 환자의 이식 후 진성 당뇨병, 임신 당뇨병, 비만, 염증성 창자병, 예컨대 크론 병 또는 궤양성 결장염, 위장관 운동 장애, 흡수 장애, 자가면역 질병, 예컨대 류마티스성 관절염, 골 관절염, 건선 및 기타 피부 장애, 및 면역 결핍과 같은 질병이다. 미세혈관 당뇨병 합병증은 당뇨병 신장병증, 당뇨병 신경병증 및 당뇨병 망막병증을 포함하는 반면, 큰혈관 당뇨병-연관된 합병증은 심근 경색, 뇌졸중 및 사지 절단에 대한 위험성을 증가시킨다. 위장관 운동 장애는 감소된 운동성과 연관된 위장관 운동 장애를 포함한다(예: 위마비, 장폐쇄증, 변비).
진성 당뇨병, 특히 유형 II 진성 당뇨병, 손상된 공복 글루코즈 또는 손상된 글루코즈 내성의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 용도가 바람직하다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 활성 물질, 특히 SST 수용체 아형 5의 조정과 연관된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 정의된 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 동물에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 SST 수용체 아형 5의 조정과 연관된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 SST 수용체 아형 5의 조정과 연관된 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 SST 수용체 아형 5의 조정에 연관된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 상기 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 하기 제시된 방법, 실시예에서 제시된 방법 또는 유사 한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 적합한 반응 조건은 당분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 하기 제시된 방법에 의해, 본원 또는 실시예에서 인용된 참고문헌에 개시된 방법에 의해, 또는 당분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성은 각각 반응식 1, 반응식 2 또는 반응식 3에 따라 달성될 수 있다. 중간체인 알데하이드의 합성 방법은 반응식 4 및 반응식 5에 개시되어 있다.
4-아미노-피페리딘(화학식 1의 화합물)의 적합하게 보호된 형태(P는 보호기를 의미한다), 예를 들어, 벤질에 의해, 또는 3차-뷰틸- 또는 에틸 카바메이트로서 보호된 형태(문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, Wiley-Interscience 1999]를 참조한다)는 실온 또는 승온에서 전형적으로 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이클로로메테인(DCM), 다이클로로에테인(DCE), 또는 테트라하이드로퓨란(THF) 중에서 적합한 커플링제, 예컨대 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), N,N'-카본일다이이미다졸(CDI) 또는 (벤조트라이아졸-1-일옥시)-트리스-(다이메틸아미노)-포스포늄-헥사플루오로포스페이트(BOP), 및 적합한 염기, 예를 들어, N,N-다이아이소프로필-에틸아민(DIPEA)을 사용함으로써 화학식 2의 카복실산(X = OH)과 먼저 커플링될 수 있다. 다르게는, 보호된 4-아미노-피페리딘(화학식 1의 화합물)은 실온 또는 얼음-욕 온도에서 DCM, DCE 또는 DMF 중의 적합한 3차 아민 염기, 예컨대, Et3N, iPrNEt2 또는 DIPEA를 사용하여 화학식 2의 산 클로라이드(X = Cl)와 커플링되어 아마이드(화학식 3의 화합물)를 수득할 수 있다(반응식 1, 단계 a). 그 후, 보호 기는 사용된 기에 따라, 예를 들어 수소화 또는 산 처리에 의해 제거될 수 있다(단계 b)(상기 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis]을 참조한다). 그 후, 유리된 아민(화학식 II의 화합물)은,
1. 주변 또는 승온에서, 예컨대 다이클로로메테인 (DCM), DCE, 에탄올, 아이소프로판올 또는 그의 혼합물 중에서, 산성 조건 하에서(예: 첨가제로서 아세트산 또는 Ti(iPrO)4 또는 ZnCl2) 또는 염기성 조건 하에서(첨가제 없음), 환원 아민 조건 하에서(적합한 환원제, 예컨대 py-BH3 착체, NaBH(OAc)3, NaCNBH3를 사용함으로써) 알데하이드(화학식 III의 화합물)와 반응에 의해, 또는
2. 적합한 3차 아민 염기(예: Et3N, iPrNEt2) 또는 무기 염기(예: K2CO3)의 존재 하에서 주변 또는 승온에서, DMF 또는 DCE와 같은 용매 중에서 알킬 할라이드(화학식 IV의 화합물)와 직접 알킬화에 의해 알킬화될 수 있다(단계 c).
방향족 잔기 A가 에스터 작용기로 치환되는 경우, 후자는 결과적으로 당분야에 널리 공지된 방법에 의해 비누화되어 자유 카복실산을 유리시킬 수 있고, 이는 피페리딘 잔기에 존재하는 3차 아미노 작용기와 함께 양쪽 이온을 형성할 수 있다.
Figure 112009065675136-pct00068
다르게는, 반응 순서는 반응식 2에 따라 역 순서로 수행될 수 있다. 즉, 예를 들어 3차-뷰틸카바메이트 보호기를 사용하여 적합하게 보호된 4-아미노 피페리딘의 2차 아미노 기와 먼저 (앞서 설명한) 알킬화를 수행한다(단계 a)(상기 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis]를 참조한다). 후속적으로 보호 기의 제거(단계 b) 및 상기 개시된 카복실산(화학식 VI의 화합물) 또는 산 클로라이드(화학식 VII의 화합물)와 유리된 아민의 커플링으로 요구되는 화학식 I의 화합물을 수득한다(단계 c).
Figure 112007086480085-pct00016
하이드록시 치환된 아마이드(화학식 8의 화합물)(반응식 3)는, 트라이페닐포스핀 및 다이에틸- 또는 다이-3차-뷰틸-아조다이카복실레이트의 혼합물에 의해 활성화된 알콜과 미츠노부 반응에 의해; 또는 유사한 알킬화 반응에 의해 실온 또는 승온에서 극성 용매, 예컨대 N,N-다이메틸포름아마이드 또는 아세톤, 및 적합한 염기(예:, Cs2CO3, K2CO3) 중에서, 임의의 다른 적합한 이탈기로 변환된 적합한 할라이드, 메실레이트, 토실레이트 또는 알콜과 반응에 의해; 화학식 9의 개질된 아마이드 화합물을 수득한다(단계 a). 화학식 9의 화합물의 화학식 I-B의 화합물로의 변환(반응식 3)은 화학식 3의 화합물의 화학식 I의 화합물로의 변환(반응식 1)과 완벽하게 유사하게 수행될 수 있다. 에터 치환기 R13O에서, 에스터 작용기를 함유하는 화학식 I-B의 화합물(반응식 3)은, 이렇게 사용될 수 있거나, 선택적으로, 예컨대, 테트라하이드로퓨란/물과 같은 용매 중에서 리튬 하이드록사이드를 사용하여 비누화되어 에터 치환기 R14O에서 산 작용기를 갖는 화학식 I-C의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112007086480085-pct00017
필수적인 화학식 III의 알데하이드 파트너는 상업적으로 입수가능하거나, 실온 또는 승온에서 극성 용매, 예를 들어 DMF 및 적합한 염기, 예를 들어 Cs2CO3, K2CO3 중에서 알킬 할라이드, 알킬 메실레이트 또는 알킬 토실레이트와 페놀성 알데하이드(화학식 11의 화합물)의 알킬화에 의해(반응식 4, 단계 a); 또는 트라이페닐포스핀 및 다이에틸- 또는 다이-3차-뷰틸-아조다이카복실레이트의 혼합물에 의해 활성화된 알콜과의 미츠노부 반응에 의해; 또는 페놀성 카복실릭 에스터(또는 카복실산)의 유사한 알킬화(단계 b)에 의해 수득될 수 있다. 후자의 경우, THF와 같은 용매 중에서 -78℃ 내지 주변 온도에서 적합한 환원제, 예를 들어, 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드 또는 LiAlH4에 의해 에스터(화학식 13의 화합물)의 환원으로 알콜(화학식 14의 혼합물)을 수득할 수 있을 것이다(단계 c). 그 후, 이는 바람직하게 DCM 중에서 산화제로서 MnO2와 알데하이드(화학식 III의 화합물)로 산화될 수 있다(단계 d).
Figure 112007086480085-pct00018
4-할로겐 치환된 산(화학식 15의 화합물)은 공지되어 있거나, 당분야에서 널 리 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 반응식 4에 개시된 바와 같이 이중 알킬화, 환원 및 연이어 산화되어 4-할로겐 치환된 알데하이드(화학식 18의 화합물)를 수득한다(반응식 5, 단계 a, b 및 c).
Figure 112007086480085-pct00019
4-플루오로 알데하이드(화학식 18의 화합물)(Hal=F)는 승온에서 탄산 칼륨 또는 탄산 나트륨과 같은 염기의 존재 하에서 다이메틸설폭사이드(DMSO) 또는 다이메틸포름아마이드(DMF)와 같은 용매 중에서 이미다졸 또는 트라이아졸과 반응하여 R2가 질소 연결된 이미다졸 또는 트라이아졸 잔기인 알데하이드(화학식 III의 화합물)를 수득한다. 4-아이오도 알데하이드(화학식 18의 화합물)(Hal=I)는, 톨루엔, 물, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에테인 또는 DMF를 포함하는 용매 또는 용매의 혼합물 중에서, (Ph3P)4Pd 또는 Pd(OAc)2/트라이사이클로헥실포스핀과 같은 촉매 및 K3PO4와 같은 염기의 존재 하에서 사이클로알킬 또는 아릴 보론산과 반응하여, R2가 아릴 또는 사이클로알킬인 알데하이드(화학식 III의 화합물)를 수득한다(단계 d).
추가적인 합성 과정은 실험 부분에 더욱 자세하게 개시되어 있다.
하기의 실험을 화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 수행하였다.
인간 아형 5 소마토스타틴 수용체를 암호화하는 플라스미드로 안정적으로 감염시킨 CHO 세포 라인(젠뱅크(GenBank) 취득 번호 D16827)을 유로스크린(Euroscreen)으로부터 입수하였다. 세포를 배양하고, 결합 및 작용 분석을 위해 사용하였다.
이들 세포의 막을 단백질분해효소 억제제의 존재 하에서 음파 분해 및 이어서 분별 원심분리에 의해 준비하였다. 막 제조에서 단백질 농도를 판매중인 키트(BCA 키트, 피어스, 미국)를 이용하여 측정하였다. 막을 사용하기 전까지 -80℃에 저장하였다. 해동 후, 막을 분석 완충액(pH 7.4에서 50 mM 트리스-HCl, 5 mM MgCl2 및 0.20% BSA(소 혈청 알부민)) 중에서 희석하고, 다운스(dounce) 균질화하였 다.
결합 연구를 위해, 약 6 x 10-15 mol의 수용체에 상응하는 0.1 ml의 막 현탁액을 0.05 nM의 125I-표지된 트레이서(11-Tyr 소마토스타틴-14, 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)) 및 다양한 농도의 테스트 화합물, 또는 비특이적 결합을 측정하기 위해 0.001 mM 비-표지된 소마토스타틴-14(시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 부흐스, 스위스)와 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 배양을 GF/B 유리섬유 여과기(유니필터(Unifilter), 퍼킨-엘머)를 통해 여과에 의해 중단하고, 얼음 냉각된 워시 완충액으로 세정하였다(pH 7.4의 50 mM 트리스-HCl). 결합 방사능활성을 신틸레이션 칵테일(마이크로신트(Microscint) 40, 퍼킨-엘머)을 적용한 후 측정하고, 분 당 분해(dpm; disintegrations per minute)로 나타내었다.
임의의 고정된 분량의 막이 방사능-표지된 트레이서의 농도 범위에서 배양되는 경우, 포화 실험 전에 수용체 농도를 측정하였다. 이는 전형적으로 1 내지 5 pmol/mg인, 단백질의 분량 당 특이적 결합 부위의 총 수(즉, Bmax)를 측정할 수 있다.
방사능-표지된 트레이서의 결합의 최대치의 50% 억제가 달성되기 위해 필요한 테스트 화합물의 농도(IC50)는 농도-대-dpm 그래프로부터 추정되었다. 결합 친화도(Ki)는 단일 결합 부위에 대해 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 적용하여 IC50으로부터 계산하였다.
작용성 실험을 위해, 50,O00개의 세포를 1 mM의 IBMX(3-아이소뷰틸-1-메틸-잔틴) 및 0.1%의 BSA가 공급된 크렙스 링거(Krebs Ringer) HEPES 완충액(115 mM의 NaCl, 4.7 mM의 KCl, 2.56 mM의 CaCl2, 1.2 mM의 KH2PO4, 1.2 mM의 MgSO4, 20 mM의 NaHCO3 및 16 mM의 HEPES, pH 7.4로 조정됨)에서 배양한 후, 0.004 mM의 포스콜린으로 자극하였다. 포스콜린과 동시에, 다양한 농도의 테스트 화합물을 적용하였다. 그 후, 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 20분 동안 배양하였다. 후속적으로, 세포를 분해하고, 제조 회사에 따라 형광-기반의 상업적 키트(힛헌터(HitHunter) cAMP, 디스커버X(DiscoverX))를 사용하여 cAMP(사이클릭 아데노신 모노포스페이트)의 농도를 측정하였다.
최대 효과의 50%를 유도하기 위한 테스트 화합물의 농도(즉, EC50) 및 0.15 nM의 소마토스타틴-14와 비교한 효능을 농도-대-형광(임의의 단위) 그래프로부터 측정하였다. 잠재적인 길항의 측정을 위해, 0.15 nM의 소마토스타틴-14를 테스트 화합물과 함께 적용하고, 소마토스타틴-14의 효과의 최대치를 50% 억제하는 테스트 화합물의 농도(즉, IC50)를 농도-대-형광 그래프로부터 유도하였다.
본 발명의 화합물은 인간 아형 5 소마토스타틴 수용체에 대해 0.1 nM 내지 10 μM의 Ki 값, 바람직하게 1 nM 내지 500 nM의 Ki 값, 더욱 바람직하게 0.1 nM 내지 100 nM의 Ki 값을 나타낸다. 하기 표는 작용성 시험에서 평가된 길항제인 본 발명의 선택된 화합물에 대한 측정치를 제시하고 있다.
Figure 112007086480085-pct00020
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는, 예를 들어, 장으로, 비경구적 또는 국부 투여를 위한 약학 제조의 형태인 약제로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어 경구적으로, 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로, 직장으로, 예를 들어 좌약의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로, 또는 국소적으로, 예를 들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다.
약학 제조의 제조는 개시된 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 적합하고 비독성이며 비활성인 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 필요에 따라 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제조함으로써 당분야의 숙련자에게 익숙한 방식으로 실행될 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어 락토우즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 스테아르산 또는 그의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 담체 물질은, 예를 들어 식물유, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올(활성 성분의 특성에 따라 담체가 필요 없을 수 있지만, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에서 필요함)이다. 용액 및 시럽의 제조를 위해 적합한 담체 물질은, 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로즈, 및 전화당 등이다. 주사 용액을 위해 적합한 담체 물질은, 예를 들어, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물유이다. 좌약을 위해 적합한 담체 물질은, 예를 들어 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제를 위해 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방산 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로즈 유도체이다.
통상적인 안정화제, 보존제, 습윤제 및 에멀젼화제, 점도개선제, 향미개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 마스킹제 및 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 조절될 질병, 환자의 나이 및 개별적인 상태 및 투여 모드에 따라 폭넓은 한계 내에서 변화될 수 있고, 당연히 각각의 구체적인 경우마다 개인적인 요구에 맞춰질 것이다. 성인 환자에 대해서, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 특히 약 1 mg 내지 약 100mg의 일일 투여량이 고려된다. 투여량에 따라, 일일 투여량을 여러 개의 투여 단위로 투여하는 것이 편리하다.
편의적으로, 약학 제제는 화학식 I의 화합물을 약 0.1 내지 500 mg, 바람직하게 0.5 내지 100 mg을 함유한다.
본 발명은 하기 예시된 실시예를 참고하여 추가로 설명될 것이다. 그러나, 실시예는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하기 위해 의도되지 않는다.
약어
Ar = 아르곤, Boc = 3차-뷰틸옥시카본일, CDI = 1,2-카본일다이이미다졸, CI = 화학적 이온화, DCE = 다이클로로에테인, DEAD = 다이아젠다이카복실산 다이에틸 에스터, DCM = 다이클로로메테인, DME = 다이메틸 에터, DMF = 다이메틸포름아마이드, DMSO = 다이메틸설폭사이드, EDCI = N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, EtOAc = 에틸 아세테이트, EI = 전자 충격 (이온화), 하이플로(Hyflo) = 규조토(infusorial earth), 키에셀구르(Kieselguhr)(필터 보조), ISP = 이온 스프레이 포지티브(모드), ISN = 이온 스프레이 네거티브(모드), MS = 일렉트로스프레이 질량 분광계, NMR = 핵 자기 공명, P = 보호 기, py = 피리딘, THF = 테트라하이드로퓨란, TFA = 트라이플루오로아세트산.
실시예 1
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-6-이미다졸-1-일-니코틴아마이드
a) 4- 클로로 -3- 에톡시 - 벤즈알데하이드
표제 화합물을 시판중인 4-클로로-3-하이드록시-벤조산으로부터 하기와 같이 제조하였다: 4-클로로-3-하이드록시-벤조산(3.0 g, 17 mmol)을 DMF(15 ml) 중에 용해하고, K2CO3(4.7 g, 34.0 mmol) 및 EtI(6.0 g, 38 mmol)를 첨가하고, 반응을 6시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 농축하여 3.6 g(91% 수율)의 4-클로로-3-에톡시-벤조산 에틸 에스터를 수득하였다. 그 후, 조질의 에스터를 THF(20 mL) 중에 용해하고, 아르곤 하에서 -78℃로 냉각하였다. 그 후, 다이-아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(95 mL, THF 중 1M, 95 mmol)를 천천히 첨가하고(15 분), 첨가가 완결되면 냉각 욕을 제거하고, 반응을 0℃에 도달하도록 두었다(1시간). 이어서, 반응을 -78℃로 냉각하고, 과량의 하이드라이드를 1N의 HCl를 조심스럽게 첨가하여 급랭시켰다. 혼합물을 실온이 되게 두고, 유기물을 분리하고, 수성물을 EtOAc로 추출하였다. 모은 유기물을 건조하고(Na2SO4), 농축하여 2.9 g(100% 수율)의 4-클로로-3-에톡시-벤질 알콜을 수득하였다. 2.94 g(16 mmol)의 조질의 알콜을 DCM(15 mL) 중에 용해하고, MnO2(5.5 g, 63 mmol)를 첨가하였다. 반응을 16시간 동안 교반한 후, 반응을 하이플로를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(EtOAc:헵테인 1:4) 1.5 g(52% 수율)의 표제 알데하이드를 수득하였다.
Figure 112007086480085-pct00021
b) 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민
4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(1.4g, 7 mmol)를 DCM(15 mL) 중에서 boc-4-아미노-피페리딘(1.3 g, 7 mml) 및 아세트산(0.4 ml, 7 mmol)과 혼합하고, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.8 g, 8 mmol)를 첨가하였다. 반응을 16시간 동안 교반한 후, 반응을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하여 [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-카밤산 3차-뷰틸 에스터(2.5g, 96%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 조질의 생성물을 TFA(25 ml) 중에 용해하고, 0.5시간 동안 교반한 후, TFA를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 DCM 중에 재용해하고, 포화 NaHCO3로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 이로써 표제 생성물(1.8 g, quant.)을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112007086480085-pct00022
c) N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-6-이미다졸-1-일-니코틴아마이드
6-(1-이미다조일)니코틴산(21 mg, 0.11 mmol) 및 CDI(19 mg, 0.12 mmol)를 DMF(0.5 ml) 중에 용해하고, 1시간 동안 진탕하였다. 그 후, 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(27 mg, 0.1 mmol)을 DMF(0.5 ml) 중의 용액으로서 첨가하고, 반응을 16시간 동안 교반한 후, 용매를 증발하고, 잔류물을 역 상 HPLC(MeCN:H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물(18 mg, 41%)을 수득하였다. MS: 440.4 (MH+)
실시예 2
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-모르폴린-4-일-아이소니코틴아마이드
표제 화합물(16 mg, 34%)을 2-(4-모르폴린일)-4-피리딘카복실산과 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민의 커플링에 의해 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS: 459.4 (MH+)
실시예 3
1H-인돌-4-카복실산[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아마이드
표제 화합물(13 mg, 32%)을 인돌-4-카복실산과 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민의 커플링에 의해 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS: 412.4 (MH+)
실시예 4
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-메테인설폰일벤즈아마이드
표제 화합물(22 mg, 49%)을 3-메틸설폰일 벤조산과 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민의 커플링에 의해 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS: 451.4 (MH+)
실시예 5
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-6-다이메틸아미노-니코틴아마이드
표제 화합물(11 mg, 26%)을 6-다이메틸아미노 니코틴산과 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민의 커플링에 의해 실시예 1과 유사하게 제조하였다(문헌 [J. Org. Chem. 1999, 9, 2293]). MS: 417.4 (MH+)
실시예 6
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소프탈이미드
표제 화합물(20 mg, 48%)을 아이소프탈람산과 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민의 커플링에 의해 실시예 1과 유사하게 제조하였다(문헌 [Chem. Ber. 1910, 43, 3474]). MS: 416.4 (MH+)
실시예 7
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
벤조일 클로라이드(17 mg, 0.11 mmol), Et3N(20 μL, 0.15 mmol) 및 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(27 mg, 0.1 mmol)을 16시간 동안 DMF(0.5 ml) 중에서 진탕한 후, 용매를 증발하고, 잔류물을 역 상 HPLC (MeCN:H2O)로 정제하여 표제 화합물(22 mg, 60%)을 수득하였다. MS: 373.4 (MH+)
실시예 8
1H-인돌-7-카복실산[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아마이드
인돌-7-카복실산(19 mg, 0.12 mmol), Et3N(20 μL, 0.15 mmol), EDCI(25 mg, 0.13 mmol) 및 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(27 mg, 0.1 mmol)을 16시간 동안 DMF(1.0 ml) 중에서 진탕한 후, 용매를 증발하고, 잔류물을 역 상 HPLC(MeCN:H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물(12 mg, 29%)을 수득하였다. MS: 412.4 (MH+)
실시예 9
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-4-아이소프로필-벤즈아마이드
표제 화합물(7 mg, 17%)을 4-아이소프로필벤조산과 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민의 커플링에 의해 실시예 8과 유사하게 제조하였다. MS: 415.5 (MH+)
실시예 10
4-3차-뷰틸-N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-벤즈아마이드
표제 화합물(13 mg, 30%)을 4-3차-뷰틸벤조산과 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민의 커플링에 의해 실시예 8과 유사하게 제조하였다. MS: 429.5 (MH+)
실시예 11
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-4-에틸-벤즈아마이드
표제 화합물(25 mg, 63%)을 4-에틸벤조산과 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민의 커플링에 의해 실시예 8과 유사하게 제조하였다. MS: 401.4 (MH+)
실시예 12
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-메틸-벤즈아마이드
표제 화합물(22 mg, 56%)을 3-메틸벤조일 클로라이드와 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민의 커플링에 의해 실시예 7과 유사하게 제조하였다. MS:387.4 (MH+)
실시예 13
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-니코틴아마이드
표제 화합물(9 mg, 23%)을 3-메톡시니코틴산과 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민의 커플링에 의해 실시예 8과 유사하게 제조하였다(문헌 [J. Med. Chem. 2000, 43(16), 3168]). MS: 404.4 (MH+).
실시예 14
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-4-메틸-벤즈아마이드
표제 화합물(22 mg, 56%)을 4-메틸벤조일 클로라이드와 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민의 커플링에 의해 실시예 7과 유사하게 제조하였다. MS: 387.4 (MH+).
실시예 15
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-4-클로로-벤즈아마이드
표제 화합물(27 mg, 66%)을 4-클로로벤조일 클로라이드와 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민의 커플링에 의해 실시예 7과 유사하게 제조하였다. MS: 407.4 (MH+).
실시예 16
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-메톡시-벤즈아마이드
표제 화합물(26 mg, 65%)을 3-메톡시벤조일 클로라이드와 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민의 커플링에 의해 실시예 7과 유사하게 제조하였다. MS: 403.4 (MH+).
실시예 17
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-벤즈아마이드
표제 화합물(24 mg, 63%)을 2-메틸벤조일 클로라이드와 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민의 커플링에 의해 실시예 7과 유사하게 제조하였다. MS:387.4 (MH+).
실시예 18
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2,5-다이메틸-벤즈아마이드
표제 화합물(4 mg, 10%)을 2,5-다이메틸벤조산과 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민의 커플링에 의해 실시예 8과 유사하게 제조하였다. MS: 401.4 (MH+).
실시예 19
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-4-메톡시-벤즈아마이드
표제 화합물(24 mg, 60%)을 4-메톡시벤조일 클로라이드와 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민의 커플링에 의해 실시예 7과 유사하게 제조하였다. MS: 403.4 (MH+).
실시예 20
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2,4-다이메틸-벤즈아마이드
표제 화합물(3 mg, 8%)을 2,4-다이메틸벤조산과 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민의 커플링에 의해 실시예 8과 유사하게 제조하였다. MS: 401.4 (MH+).
실시예 21
나프탈렌-1-카복실산[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아마이드
표제 화합물(26 mg, 62%)을 1-나프토일 클로라이드와 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민의 커플링에 의해 실시예 7과 유사하게 제조하였다. MS: 423.4 (MH+).
실시예 22
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-다이메틸아미노-벤즈아마이드
표제 화합물(14 mg, 33%)을 3-다이메틸아미노벤조산과 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민의 커플링에 의해 실시예 8과 유사하게 제조하였다. MS: 416.4 (MH+).
실시예 23
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-6-메틸-니코틴아마이드
표제 화합물(3 mg, 8%)을 6-메틸니코틴산과 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민의 커플링에 의해 실시예 8과 유사하게 제조하였다. MS: 388.4 (MH+).
실시예 24
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3,5-다이메톡시-벤즈아마이드
표제 화합물(24 mg, 56%)을 3,5-다이메톡시벤조일 클로라이드와 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민의 커플링에 의해 실시예 7과 유사하게 제조하였다. MS: 433.5 (MH+).
실시예 25
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-메톡시-4-메틸-벤즈아마이드
표제 화합물(29 mg, 69%)을 3-메톡시-4-메틸벤조산과 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민의 커플링에 의해 실시예 8과 유사하게 제조하였다. MS: 417.4 (MH+).
실시예 26
벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아마이드
표제 화합물(24 mg, 56%)을 3,4-다이옥시메틸렌 벤조일 클로라이드와 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민의 커플링에 의해 실시예 7과 유사하게 제조하였다. MS: 417.4 (MH+).
실시예 27
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2,3-다이메톡시-벤즈아마이드
표제 화합물(6 mg, 14%)을 2,3-다이메톡시-벤조산과 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민의 커플링에 의해 실시예 8과 유사하게 제조하였다. MS: 433.5 (MH+).
실시예 28
6-아미노-N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드
1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(0.33g, 1.0 mmol), 6-아미노-니코틴산(0.17 g, 1.0 mmol) 및 EDCI(0.28 g, 1.2 mmol)을 DMF(5 ml)와 혼합하고, 24시간 동안 60℃로 가열한 후, 반응을 냉각하고, 희석 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기물을 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(DCM:MeOH 9:1-4:1) 표제 생성물(0.12g, 24%)을 수득하였다.
Figure 112007086480085-pct00023
실시예 29
5-아미노-N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드
표제 화합물(0.18 g, 37%)을 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민 및 5-아미노니코틴산으로 실시예 28과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007086480085-pct00024
실시예 30
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드
a) N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-5- 메틸 - 니코틴아마이드
4-아미노-1-벤질피페리딘(2.0 g, 11 mmol), 5-메틸-니코틴산(1.7g, 13 mmol) 및 EDCI(2.6 g, 14 mmol)을 DMF(30 mL) 중에 용해하고, 16시간 동안 교반하였다. DMF를 증발하고, 잔류물을 DCM 중에 용해하고, H2O로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 표제 생성물(1.3 g, 40%)을 EtOAc의 잔류물의 결정화에 의해 단리하였다.
Figure 112007086480085-pct00025
b) 5- 메틸 -N-(피페리딘-4-일)- 니코틴아마이드
N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-5-메틸-니코틴아마이드(1.3 g, 4 mmol), Pd(OH)2/C(0.1 g) 및 사이클로헥센(2 ml)을 2시간 동안 EtOH(15 mL) 중에서 환류로 가열한 후, 반응을 하이플로 패드를 통해 고온으로 여과하였다. 여과물을 농축하여 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다(0.9 g, 98%).
Figure 112007086480085-pct00026
c) N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드
DCE:EtOH(1:1 1 mL) 중의 5-메틸-N-(피페리딘-4-일)-니코틴아마이드(22 mg, 0.10 mmol), 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(22 mg, 0.12 mmol)의 용액에, 아세트산(25 μL) 및 피리딘-보란 착체(25 μL, 피리딘 중 8M, 0.2 mmol)를 첨가하였 다. 반응을 16시간 동안 진탕한 후, 이를 농축하고, 역 상 HPLC(MeCN:H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물(22 mg, 57%)을 수득하였다. MS: 388.4 (MH+)
실시예 31
N-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드
a) 3,5- 다이에톡시 - 벤즈알데하이드[CA 120355-79-5]
표제 화합물을 염기로서 K2CO3을 사용하여 DMF 중에서 에틸아이오다이드와 3,5-다이하이드록시벤즈알데하이드의 반응에 의해 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
b) N-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드
표제 화합물(13 mg, 33%)을 5-메틸-N-(피페리딘-4-일)-니코틴아마이드 및 3,5-다이에톡시벤즈알데하이드로 실시예 30과 유사하게 제조하였다. MS: 398.5 (MH+).
실시예 32
N-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드
a) (4-아미노-3,5- 다이에톡시 - 페닐 )-메탄올
아르곤 하에서 0℃에서 다이클로로메테인(50 mL) 중의 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤조산 에틸 에스터(2.8 g, 11.05 mmol, 문헌 [Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034]에 개시된 바와 같이 제조됨)의 용액에, 15 분 동안 다이아이소뷰틸알루 미늄 하이드라이드(27.6 mL, 27.64 mmol, 다이클로로메테인 중 1M 용액)를 천천히 첨가하고, 첨가 완결 시 냉각 욕을 제거하였다. 18시간 후, 과량의 하이드라이드를 칼륨 나트륨 타르트레이트(10 mL)의 포화 용액을 조심스럽게 첨가함으로써 급랭시켰다. 고체화된 혼합물을 다이클로로메테인(5 x 200 mL) 및 THF(2 x 150 mL)로 추출하고, 모은 유기 상을 물(3 x 100 mL)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발에 의해 농축하고, 조질의 물질을 헵테인/에틸 아세테이트의 구배(4:1에서 1:1)로 용리하면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.10 g(47%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007086480085-pct00027
b) 4-아미노-3,5- 다이에톡시벤즈알데하이드
DMF(20 mL) 중의 (4-아미노-3,5-다이에톡시-페닐)-메탄올(0.79 g, 3.74 mmol)의 용액에, MnO2(1.63 g, 18.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 하이플로를 통해 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 모은 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하여 0.69 g(88%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007086480085-pct00028
c) N-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드
표제 화합물(14 mg, 34%)을 5-메틸-N-(피페리딘-4-일)-니코틴아마이드 및 4- 아미노-3,5-다이에톡시벤즈알데하이드로 실시예 30과 유사하게 제조하였다. MS: 413.5 (MH+)
실시예 33
N-{1-[3- 에톡시 -5-( 테트라하이드로 -피란-4-일- 옥시 )-벤질]피페리딘-4-일]-5-메틸- 니코틴아마이드
a) 3- 에톡시 -5-( 테트라하이드로 -피란-4-일옥시)- 벤즈알데하이드
무수 THF(10 mL) 중에 트라이페닐포스핀(1.18 g, 4.49 mmol) 및 DEAD(0.76 mL, 0.85 g, 4.89 mmol)의 혼합물에, 아르곤 하에서 0℃에서 THF(10 mL) 중에 용해된 3-에톡시-5-하이드록시-벤조산 메틸 에스터(0.80 g, 4.08 mmol, 제 WO 9905123 A1 호에 개시된 바와 같이 제조됨) 및 테트라하이드로-피란-4-올(0.42 g, 4.08 mmol)을 첨가하였다. 6시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에서 증발에 의해 부분적으로 제거하고, 물(50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 모은 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발에 의해 제거하고, 조질의 물질 0.64 g(56%)의 3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤조산 메틸 에스터를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 무수 THF(20 mL) 중의 3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤조산 메틸 에스터(0.64 g, 2.28 mmol)의 용액에, 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.217 g, 5.71 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 하이플로로 여과하고, 여과물을 다이에틸 에터(3 x 50 mL)로 추출하고, 모은 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하여 0.56 g(100%)의 벤질 알콜을 수득하였다. 조질의 반응 생성물(0.56 g, 2.22 mmol)을 THF(20 mL) 중에 용해하고, MnO2(1.93 g, 22.2 mmol)를 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 하이플로로 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발에 의해 제거하였다. 염화 나트륨(100 mL)의 농축 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하고, 모은 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하여 0.46 g(83%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007086480085-pct00029
b) N-{1-[3- 에톡시 -5-( 테트라하이드로 -피란-4-일- 옥시 )-벤질]피페리딘-4-일]-5- 메틸 - 니코틴아마이드
표제 화합물(16 mg, 34%)을 5-메틸-N-(피페리딘-4-일)-니코틴아마이드 및 3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일-옥시)-벤즈알데하이드로 실시예 30과 유사하게 제조하였다. MS: 454.6 (MH+)
실시예 34
N-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드
a) 에톡시 -4- 메틸 - 벤즈알데하이드[CA 157143-20-9]
표제 화합물을 염기로서 K2CO3을 사용하여 DMF 중에서 에틸아이오다이드와 시판중인 3,5-다이하이드록시벤즈알데하이드의 반응에 의해 실시예 31과 유사하게 제조하였다.
b) N-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드
표제 화합물(13mg, 35%)을 5-메틸-N-(피페리딘-4-일)-니코틴아마이드 및 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드로 실시예 30과 유사하게 제조하였다. MS: 368.5 (MH+).
실시예 35
N-[1-(3,5-다이에톡시-4-에톡시카본일-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드
a) 3,5- 다이에톡시 -4- 에톡시카본일 - 벤즈알데하이드
표제 화합물을 독일 특허 출원 제 DE 2435934 호에 개시된 바와 같이 제조하였다.
b) N-[1-(3,5-다이에톡시-4-에톡시카본일-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드
표제 화합물(15 mg, 32%)을 5-메틸-N-(피페리딘-4-일)-니코틴아마이드 및 3,5-다이에톡시-4-에톡시카본일-벤즈알데하이드로 실시예 30과 유사하게 제조하였다. MS: 470.5 (MH+)
실시예 36
N-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드
a) 3- 에톡시 -4- 플루오로 - 벤즈알데하이드
표제 화합물을 4-플루오로-3-하이드록시-벤조산으로 시작하여 헥세인/에틸 아세테이트(10:1)로 용리하여 실리카 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 최종적으로 정제한 후 전체 수율 73%로 실시예 1과 같이 제조하였다.
Figure 112007086480085-pct00030
b) N-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드
표제 화합물(11 mg, 30%)을 5-메틸-N-(피페리딘-4-일)-니코틴아마이드 및 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드로 실시예 30과 유사하게 제조하였다. MS: 372.5 (MH+)
실시예 37
N-{1-[3- 에톡시 -4-(1-에틸- 프로폭시 )-벤질]피페리딘-4-일]-5- 메틸 - 니코틴아마이드
a) 3- 에톡시 -4-(1-에틸- 프로폭시 )- 벤즈알데하이드
표제 화합물을 염기로서 K2CO3을 사용하여 DMF 중에서 3-브로모-펜테인과 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드의 반응에 의해 실시예 31과 유사하게 제조하였다. MS: 237.1 (MH+).
b) N-{1-[3- 에톡시 -4-(1-에틸- 프로폭시 )-벤질]피페리딘-4-일]-5- 메틸 - 니코틴아마이드
표제 화합물(14 mg, 36%)을 5-메틸-N-(피페리딘-4-일)-니코틴아마이드 및 3-에톡시-4-(1-에틸-프로폭시)-벤즈알데하이드로 실시예 30과 유사하게 제조하였다. MS: 440.6 (MH+)
실시예 38
N-[1-(5-아미노-3-에톡시-4-아이오도-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드
a) 3-아미노-5- 하이드록시 -4- 아이오도 -벤조산
0℃에서 메탄올(18 mL) 중의 3-아미노-5-하이드록시-벤조산(0.33 g, 2.16 mmol, [CA 76045-71-1])의 용액에, 10분 내에 메탄올(3 mL) 중에 용해된 N-아이오도 석신이미드(0.58 g, 2.59 mmol)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 나트륨 티오설페이트 5% 용액의 첨가에 의해 부분적으로 탈색하였다. 용액을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 모은 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발에 의해 농축하고, 조질의 물질을 에틸 아세테이트/메탄올(9:1)로 용리하면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.21 g(35%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007086480085-pct00031
b) 3-아미노-5- 하이드록시 -4- 아이오도 -벤조산 메틸 에스터
메탄올(5 mL) 중의 3-아미노-5-하이드록시-4-아이오도-벤조산(0.20 g, 0.72 mmol)의 용액에, 농축 황산(0.20 mL, 0.035 g, 0.36 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류로 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 얼음 상에 붓고, 탄산수소 나트륨의 포화 용액의 첨가에 의해 pH를 9로 조정하고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 모은 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발에 의해 농축하고, 조질의 물질을 헥세인/에틸 아세테이트(1:1)로 용리하면서 실리카 상에 서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.07 g(33%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007086480085-pct00032
c) 3-아미노-5- 에톡시 -4- 아이오도 -벤조산 메틸 에스터
0℃에서 DMF(3 mL) 및 에틸 아이오다이드(0.10 mL, 0.146 g, 0.94 mmol) 중의 3-아미노-5-하이드록시-4-아이오도-벤조산 메틸 에스터(0.25 g, 0.85 mmol)의 용액에, 10분 동안 적은 분획으로 나트륨 3차-뷰톡사이드(0.11 g, 0.94 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 추가로 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압 하에서 증발에 의해 농축하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 모은 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발에 의해 농축하고, 조질의 물질을 헥세인/에틸 아세테이트(2:1)로 용리하면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.19 g(69%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007086480085-pct00033
d) (3-아미노-5- 에톡시 -4- 아이오도 - 페닐 )-메탄올
아르곤 하에서 0℃에서, THF(5 mL) 중의 3-아미노-5-에톡시-4-아이오도-벤조산 메틸 에스터(0.18 g, 0.56 mmol)의 용액에, 30분 동안 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(2.8 mL, 2.80 mmol, THF 중의 1M 용액)를 천천히 첨가하고, 첨가의 완결 시 냉각 욕을 제거하고, 반응을 실온에 도달하게 두었다. 2시간 후, 과량의 하이드라이드를 칼륨 나트륨 타르트레이트의 포화 용액(50 mL)을 조심스럽게 첨가 하여 급랭시켰다. 고체화된 혼합물을 고온의 THF로 추출하고, 모은 유기 상을 감압 하에서 증발에 의해 농축하고, 조질의 물질을 헥세인/에틸 아세테이트(2:1)로 용리하면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.056 g(34%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007086480085-pct00034
e) 5-아미노-3- 에톡시 -4- 아이오도 - 벤즈알데하이드
다이클로로메테인(100 mL) 중의 (3-아미노-5-에톡시-4-아이오도-페닐)-메탄올(4.9 g, 16.72 mmol)의 용액에, MnO2(7.27 g, 83.59 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하였다. 하이플로를 통해 여과하고, 감압 하에서 증발에 의해 농축하고, 헥세인/에틸 아세테이트(3:1)로 용리하면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3.14 g(60%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007086480085-pct00035
f) N-[1-(5-아미노-3-에톡시-4-아이오도-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드
표제 화합물(4 mg, 8%)을 5-메틸-N-(피페리딘-4-일)-니코틴아마이드 및 5-아미노-3-에톡시-4-아이오도-벤즈알데하이드로 실시예 30과 유사하게 제조하였다. MS: 495.4 (MH+).
실시예 39
N-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드
표제 화합물(37 mg, 100%)을 5-메틸-N-(피페리딘-4-일)-니코틴아마이드 및 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드로 실시예 30과 유사하게 제조하였다. MS: 370.5 (MH+).
실시예 40
N-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드
a) 3,5- 다이에톡시 -4-피롤-1- 일 -벤조산 에틸 에스터
헵테인(10 mL) 및 농축 아세트산(0.2 mL) 중의 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤조산 에틸 에스터(3.0 g, 11.84 mmol, 문헌 [Helv. Chim. Acta 1911, 60, 3025-3034]에 개시된 바와 같이 제조됨)의 용액에, 2,5-다이메톡시-테트라하이드로-퓨란(1.88 g, 14.21 mmol)을 첨가하였다. 5시간 동안 환류로 가열한 후, 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 부착하고, 반응 혼합물을 추가로 5시간 동안 가열하였다. 조질의 반응 혼합물을 여과하고, 0℃에서 헵테인으로부터 결정화하여 2.94 g(82%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007086480085-pct00036
b) 3,5- 다이에톡시 -4-피롤 -1 - 일 - 벤즈알데하이드
톨루엔(5 mL) 중의 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤조산 에틸 에스터(1.51 g, 4.98 mmol)의 용액에, 20℃로 약간 냉각하면서 15분 동안 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(8.9 mL, 12.45 mmol, 톨루엔 중의 20% 용액)를 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 과량의 하이드라이드를 물(10 mL) 및 수산화 나트륨(2 mL)의 28% 용액을 조심스럽게 첨가하여 급랭시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 유기 상을 하이플로로 여과하였다. 수성 층을 톨루엔(2 x 50 mL)으로 추출하고, 모은 유기 상을 염화 나트륨(2 x 50 mL)의 포화 용액으로 세정하고, 감압 하에서 증발에 의해 농축하여 1.30 g(100%)의 (3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-페닐)-메탄올을 수득하였다. 조질의 알콜(1.30 g, 4.98 mmol, 1.0 당량)을 톨루엔(20 mL) 중에 용해하고, MnO2(7.79 g, 89.5 mmol, 18.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 7시간 동안 환류로 가열한 후, 반응을 하이플로를 통해 여과하고, 농축하여 1.15 g(89% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007086480085-pct00037
c) [1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드
표제 화합물(10 mg, 22%)을 5-메틸-N-(피페리딘-4-일)-니코틴아마이드 및 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드로 실시예 30과 유사하게 제조하였다. MS: 463.5 (MH+)
실시예 41
N-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드
표제 화합물(10 mg, 26%)을 5-메틸-N-(피페리딘-4-일)-니코틴아마이드 및 3-에톡시-4-에톡시-벤즈알데하이드로 실시예 30과 유사하게 제조하였다. MS: 384.5 (MH+).
실시예 42
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-6-(사이클로프로페인카본일-아미노)-니코틴아마이드
표제 화합물(12 mg, 26%)을 사이클로프로페인카본일 클로라이드와 6-아미노-N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드의 커플링에 의해 실시예 7과 유사하게 제조하였다. MS: 457.4 (MH+).
실시예 43
N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-(사이클로프로페인카본일-아미노)-니코틴아마이드
표제 화합물(12 mg, 26%)을 사이클로프로페인카본일 클로라이드와 5-아미노-N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드의 커플링에 의해 실시예 7과 유사하게 제조하였다. MS: 457.4 (MH+).
실시예 44
5-아세틸아미노-N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드
표제 화합물(12 mg, 26%)을 아세틸 클로라이드와 5-아미노-N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드의 커플링에 의해 실시예 7과 유사하게 제조하였다. MS: 431.4 (MH+).
실시예 45
N-[1-(3-에톡시-4-메톡시-2-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일-벤질]-5-메틸-니코틴아마이드
a) 2-카본일-4- 에톡시 5- 메톡시 - 페닐보론산
아르곤 하에서 -78℃로 냉각된 무수 THF(30 mL) 및 딘-스타크 조건 하의 에틸렌 글라이콜 중의 2-(2-브로모-5-에톡시-4-메톡시-페닐)-[1,3-다이옥솔란](3.15 g, 10 mmol)(2-브로모-5-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(CA 56517-30-1, 문헌 [J. Med. Chem. 1975, 18(7), 708]로부터 제조됨)의 용액에, n-BuLi(9.1 mL, 헥세인 중의 1.6M, 15 mmol)을 첨가하고, 반응을 0.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 트라이메틸 보레이트(3.48 mL, 31 mmol)를 신속하게 첨가하고, 반응을 천천히 실온에 도달하도록 두었다(4시간). 그 후, 1M HCl(aq)을 반응에 첨가하여 pH가 1이 되도록 하였다. 반응을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 DCM으로 추출하고, 모은 유기물을 물로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 EtOAc:헵테인 1:1로부터 결정화하여 표제 화합물(0.56 g, 24% 수율)을 회백색 분말로 수득하였다.
Figure 112007086480085-pct00038
b) N-[1-(3-에톡시-2-다이하이드록시보론일-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드
DCM(20 mL) 중의 5-메틸-N-(피페리딘-4-일)-니코틴아마이드(0.33 g, 2 mmol) 및 2-카본일-4-에톡시 5-메톡시-페닐보론산(0.35 g, 2 mmol)의 용액에, 아세트산(0.09 mL, 2 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.7 g, 3 mmol)를 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하여 표제 화합물(0.57 g, 89%)을 수득하고, 이는 추가로 정제를 필요로 하지 않는다.
Figure 112007086480085-pct00039
c) N-[1-(3-에톡시-4-메톡시-2-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일-벤질]-5-메틸-니코틴아마이드
다이메톡시에테인:물(2:1 1 ml)의 혼합물 중의 N-[1-(3-에톡시-2-다이하이드록시보론일-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드(43 mg, 0.1 mmol)의 탈기 용액에, 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드(23 mg, 0.12 mmol), 칼륨 3차-뷰틸레이트(89 mg, 0.8 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(O)(7 mg, 0.06 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에서 16시간 동안 85℃에서 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 역 상 HPLC(MeCN:H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물(2 mg, 4%)을 수득하였다. MS: 461.5 (MH+).
실시예 46
N-[1-(3-에톡시-4-메톡시-2-피리미딘-5-일-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드
표제 화합물(6 mg, 13%)을 5-브로모피리미딘과 N-[1-(3-에톡시-2-다이하이드록시보론일-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드의 커플링에 의해 실시예 45와 유사하게 제조하였다. MS: 462.5 (MH+).
실시예 47
rac-N-{1-[1-(4-클로로-3-에톡시-페닐)-피페리딘-4-일]-에틸}-5-메틸-니코틴아마이드
a) 1-(4- 클로로 -3- 에톡시 - 페닐 )-에탄온
4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(0.3 g, 2 mmol)를 아르곤 하에서 THF(5 ml) 중에 용해하고, 얼음 욕에서 냉각하였다. MeMgBr의 용액(0.8ml, Et2O중의 3M, 3 mmol)을 적가방식으로 첨가하고, 반응을 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 포화 NH4Cl을 첨가에 의해 급랭시키고, 반응을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 농축하여 0.3 g의 조질의 생성물을 수득하였다. 그 후, 이를 DCM 중에 재용해하고, MnO2(0.6 mg, 7 mmol)를 첨가하고, 반응을 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 하이플로의 패드를 통해 여과하고, 농축하여 표제 화합물(0.3 g, 96%)을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112007086480085-pct00040
b) rac-N-{1-[1-(4-클로로-3-에톡시-페닐)-피페리딘-4-일]-에틸}-5-메틸-니코틴아마이드
EtOH:DCE 1:1(1 ml)의 혼합물 중에 1-(4-클로로-3-에톡시-페닐)-에탄온(20 mg, 0.1 mmol) 및 5-메틸-N-(피페리딘-4-일)-니코틴아마이드(21 mg, 0.1 mmol)의 용액에, Ti(i-PrO)4(65 μL, 0.2 mmol)를 첨가하고, 반응을 70℃로 가열하고, 용매를 건조 때까지 증발하였다. 반응을 고 진공하에 추가로 건조한 후, DCE(1 ml) 중에 재용해하고, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(25 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 2일 동안 교반한 후, 반응을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(DCM:MeOH 95:5) 표제 생성물(21 mg, 54%)을 수득하였다.
Figure 112007086480085-pct00041
실시예 48
N-[1-(4- 클로로 -3- 에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]- 아이소프탈람산 메틸 에스터
표제 화합물(80 mg, 92%)을 아이소프탈산 모노메틸 에스터와 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민의 커플링에 의해 실시예 8과 유사하게 제조하였다. MS: 431.6 (MH+).
실시예 49
N-[1-(4- 클로로 -3- 에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]- 아이소프탈람산
표제 화합물(40 mg, 68%)을 24시간 동안 60℃에서 MeOH(2 mL)중의 수성 NaOH(0.05 mL, 0.2 mmol, 6N)와 실시예 48(60 mg, 0.1 mmol)을 가열함으로써 제조하였다. 반응을 암버라이트(Amberlite) IR 120 플러스 수지로 산성화하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 417.4 (MH+).
실시예 50
2-{3-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]- 페녹시 }-2- 메틸 - 프로파이온산 에틸 에스터
a) 3차- 뷰틸 -(4- 플루오로 - 벤질옥시)-다이메틸 - 실레인
아르곤 하에서 0℃에서 무수 DMF(50 mL) 중의 (4-플루오로-페닐)-메탄올(12.16 g, 96.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 이미다졸(7.22 g, 106.1 mmol, 1.1 당량) 및 3차-뷰틸-클로로-다이메틸-실레인(15.99 g, 106.1 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 냉각 욕을 제거하고, 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 상에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하고, 모은 유기 상을 탄산 나트륨(2 x 100 mL)의 포화 용액, 및 염화 나트륨(2 x 100 mL)으로 세정하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발에 의해 농축하여 갈색의 오일을 수득하고, 이를 고 진공 증류(0.1 mbar에서 bp 32-35℃)에 의해 정제하여 23.0 g(99%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007086480085-pct00042
b) 5-(3차- 뷰틸 - 다이메틸 - 실란일옥시메틸 )-2- 플루오로 -페놀
아르곤 하에서 -78℃에서 무수 THF(20 mL) 중의 3차-뷰틸-(4-플루오로-벤질옥시)-다이메틸-실레인(5.00 g, 20.8 mmol, 1.0 당량)의 용액에, 30분 내에 2차-BuLi(17.6 mL, 22.8 mmol, 1.1 당량, 헥세인 중의 1.3M 용액)의 용액을 첨가하였다. 그 후, 무수 THF(7.5 mL) 중의 트라이메틸 보레이트(2.37 mL, 2.20 g, 20.8 mmol, 1.0 당량)의 용액을 30분 내에 천천히 첨가하고, 냉각 욕을 제거하였다. 농축 아세트산의 용액(2.78 mL, 1.87 g, 31.2 mmol, 1.5 당량)을 천천히 첨가한 후, 35% 과산화수소(2.22 mL, 0.78 g, 22.9 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에 두었다. 추가로 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응을 다이에틸 에터(2 x 100 mL)로 추출하고, 모은 유기 상을 10% 수산화 나트륨의 용액(2 x 100 mL) 및 염화 나트륨의 포화 용액(2 x 100 mL)으로 세정하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발에 의해 농축하고, 조질의 물질을 헥세인/에틸 아세테이트(19:1)로 용리하면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4.80 g(90%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007086480085-pct00043
c) 2-(3차- 뷰틸 - 다이메틸 - 실란일옥시 )-4-(3차- 뷰틸 - 다이메틸 - 실란일옥시메틸 )-1- 플루오로 -벤젠
아르곤 하에서 0℃에서 무수 DMF(20 mL) 중의 5-(3차-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-2-플루오로-페놀(4.60 g, 17.9 mmol, 1.0 당량)의 용액에, 이미다졸(1.34 g, 19.7 mmol, 1.1 당량) 및 3차-뷰틸-클로로-다이메틸-실레인(2.97 g, 19.7 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 냉각 욕을 제거하고, 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 상에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하고, 모은 유기 상을 탄산 나트륨의 포화 용액(2 x 100 mL) 및 염화 나트륨(2 x 100 mL)으로 세정하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발에 의해 농축하여 4.50 g(68%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007086480085-pct00044
d) 3-(3차- 뷰틸 - 다이메틸 - 실란일옥시 )-5-(3차- 뷰틸 - 다이메틸 - 실란일옥시메틸 )-2- 플루오로 -페놀
아르곤 하에서 -78℃에서 무수 THF(130 mL) 중의 2-(3차-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-4-(3차-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-1-플루오로-벤젠(23.70 g, 63.9 mmol, 1.0 당량)의 용액에, 30분 내에 2차-BuLi의 용액(54.5 mL, 71.6 mmol, 1.1 당량, 헥세인 중의 1.3M 용액)을 첨가하였다. 그 후, 무수 THF(30 mL) 중의 트라이메틸 보레이트(7.13 mL, 6.64 g, 63.9 mmol, 1.0 당량)의 용액을 30분 내에 천천히 첨가하고, 냉각 욕을 제거하였다. 농축 아세트산의 용액(5.49 mL, 5.76 g, 95.9 mmol, 1.5 당량)을 천천히 첨가한 후, 35% 과산화수소(6.28 mL, 2.39 g, 70.3 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 유지하였다. 추가로 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응을 다이에틸 에터(2 x 100 mL)로 추출하고, 모은 유기 상을 10% 수산화 나트륨의 용액(2 x 100 mL) 및 염화 나트륨의 포화 용액(2 x 100 mL)으로 세정하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발에 의해 농축하고, 조질의 물질을 헥세인/에틸 아세테이트(19:1)로 용리하면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 15.80 g(64%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007086480085-pct00045
e) 3차- 뷰틸 -(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 - 벤질옥시 )- 다이메틸 - 실레인
DMF(60 mL) 중의 3-(3차-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-5-(3차-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-2-플루오로-페놀(5.80 g, 15.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에, 탄산 칼륨(4.56 g, 33.0 mmol, 2.2 당량) 및 에틸 브로마이드(2.46 mL, 3.60 g, 33.0 mmol, 2.2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 60℃에서 아르곤 하에서 교반하였다. 탄산 칼륨을 여과에 의해 제거하고, 조질의 반응 혼합물을 감압 하에서 증발에 의해 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하고, 모은 유기 상을 물(2 x 100 mL)로 세정하고, Na2SO4 상으로 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발에 의해 제거하고, 조질의 물질을 헥세인/에틸 아세테이트(99:1)로 용리하면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3.10 g(63%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007086480085-pct00046
f) (3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 - 페닐 )-메탄올
메탄올(8 mL) 중에 3차-뷰틸-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질옥시)-다이메틸-실레인(1.20 g, 3.65 mmol, 1.0 당량)의 용액에, 두웩스(Dowex) 50W-X8(0.33 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 22시간 동안 실온에서 아르곤 하에서 교반하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고, 반응 혼합물을 감압 하에서 증발에 의해 농축하고, 표제 화합물을 정량적인 수율로 수득하였다(0.78 g).
Figure 112007086480085-pct00047
g) 3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 - 벤즈알데하이드
1,2-다이클로로에테인(50 mL) 중의 (3,5-다이에톡시-4-플루오로-페닐)-메탄올(2.30 g, 10.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에, MnO2(2.89 g, 33.3 mmol, 3.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 21시간 동안 교반하고, 하이플로를 통해 여과하여 1.90 g(83%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007086480085-pct00048
h) 4-[3-(1- 에톡시카본일 -1- 메틸 - 에톡시 )- 벤조일아미노 ]-피페리딘-1- 카복실산 3차-뷰틸 에스터
아르곤 하에서, 1.30 g(5.0 mmol)의 3-(1-에톡시카본일-1-메틸-에톡시)-벤조산[미국 특허 출원 공개 (2005), 89 pp. 제 US 2005096337 A1 호] 및 0.969 g(5.25 mmol)의 2-클로로-4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진을 5 mL의 MeCN 중에 용해하고, 0℃로 냉각하고; 그 후, 1.10 mL(1.064 g = 2.0 당량)의 N-메틸모르폴린을 첨가하 고, 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이 혼합물에, 1.277 g(6.0 mmol)의 4-아미노-피페리딘-카복실산 3차-뷰틸 에스터를 적은 분획으로 첨가하고; 그 후, 반응을 실온으로 가온하였다. 16시간 동안 교반한 후, 이를 분쇄된 얼음에 붓고, MeCl2로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, i.V. 증발하여 2.18 g의 조질의 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. MS: 435.2 (MH+).
i) 2- 메틸 -2-[3-(피페리딘-4- 일카바모일 )- 페녹시 ]- 프로파이온산 에틸 에스터
아르곤 하에서 2.08 g(5.0 mmol)의 4-[3-(1-에톡시카본일-1-메틸-에톡시)-벤조일아미노]-피페리딘-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터를 80 mL의 MeCl2 중에 용해하고; 교반된 용액에, 3.66 mL(5.46 g = 10 당량)의 TFA를 적가방식으로 첨가하고, 교반을 5시간 동안 실온에서 계속하였다. 그 후, 반응 혼합물을 i.V. 증발하고, 잔류물을 MeCl2 및 물 중에 용해하고, 탄산 나트륨 용액으로 pH를 약 10으로 조정하고, 혼합물을 MeCl2로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, i.V. 증발하였다. 조질의 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여(실리카겔, 용리제: MeCl2/MeOH의 구배) 1.20 g의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다. MS: 335.2 (MH+).
k) 2-{3-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]- 페녹시 }-2-메틸- 프로파이온산 에틸 에스터
0.33 g(1.0 mmol)의 2-메틸-2-[3-(피페리딘-4-일카바모일)-페녹시]-프로파이온산 에틸 에스터 및 0.23 g(1.10 당량)의 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 50 g)를 아르곤 하에서 6 mL의 MeOH를 용해하고; 0.39 mL(0.29 g = 2.25 당량)의 N-에틸-다이아이소프로필아민 및 0.11 mL(0.12 g = 2.0 당량)의 빙초산을 첨가한 후, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 0.16 g(2.5 당량)의 나트륨 사이아노보로하이드라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 50℃에서 다시 가열하였다. 그 후, 이를 분쇄된 얼음에 붓고, 탄산 나트륨 용액으로 pH를 약 10으로 조정하고, 혼합물을 MeCl2로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, i.V. 증발하고, 조질의 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여(실리카겔, 용리제: MeCl2/MeOH의 구배) 0.50 g의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다. MS: 531.2 (MH+).
실시예 51
2-{3-[1-(3,5- 다이에톡시 -4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]- 페녹시 }-2- 메틸 - 프로파이온산 에틸 에스터
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 2-메틸-2-[3-(피페리딘-4-일카바모일)-페녹시]-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 50 i)를 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 40 b), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 의 거품으로서 수득하였다. MS: 578.3 (MH+).
실시예 52
2-{3-[1-(3- 에톡시 -4- 메톡시 -벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]- 페녹시 }-2- 메틸 -프로파이온산 에틸 에스터
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 2-메틸-2-[3-(피페리딘-4-일카바모일)-페녹시]-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 50 i)를 50℃에서 에탄올 중의 3-에톡시-4-메톡시벤즈알데하이드, 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 거품으로서 수득하였다. MS: 499.2 (MH+).
실시예 53
2-{3-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]- 페녹시 }-2-메틸- 프로파이온산
0.54 g(1.0 mmol)의 2-{3-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일카바모일]-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 50 k)를 0℃에서 15 mL의 THF/MeOH(2:1) 중에서 1.0 mL의 LiOH/물(1.0 molar)과 반응시키고, 후속적으로 온도를 실온으로 증가시켰다. 5시간 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, 수성 HCl(1N)로 pH를 약 7.0으로 조정하고, 반응 혼합물을 MeCl2로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, i.V. 증발하였다. 조 질의 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여(실리카겔, 용리제: MeCl2/MeOH의 구배) 0.135 g의 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 503.1 (MH+).
실시예 54
2-{3-[1-(3,5- 다이에톡시 -4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]- 페녹시 }-2- 메틸 - 프로파이온산
실시예 53에 개시된 방법과 유사하게, 2-{3-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일카바모일]-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 51)를 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 550.3 (MH+).
실시예 55
2-{3-[1-(3- 에톡시 -4- 메톡시 -벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]- 페녹시 }-2- 메틸 - 프로파이온산
실시예 53에 개시된 방법과 유사하게, 2-{3-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일카바모일]-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 52)를 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 471.1 (MH+).
실시예 56
피리미딘-5- 카복실산 [1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]-아마이드
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 피리미딘-5-카복실산 피페리딘-4- 일아마이드[4-아미노-피페리딘-카복실산 3차-뷰틸 에스터와 피리미딘-5-카복실산의 농축에 의해 4-[(피리미딘-5-카본일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터를 수득한 후, 트라이플루오로아세트산으로 Boc 절단하여 실시예 50 h) 및 50 i)에 개시된 과정과 유사하게 제조됨]를 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 50 g), 나트륨 사이아노-보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 403.3 (MH+).
실시예 57
피리미딘-5- 카복실산 [1-(3,5- 다이에톡시 -4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]- 아마이드
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 피리미딘-5-카복실산 피페리딘-4-일아마이드(실시예 56)를 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 40 b), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 450.2 (MH+).
실시예 58
피리미딘-5- 카복실산 [1-(3- 에톡시 -4- 메톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]- 아마이드
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 피리미딘-5-카복실산 피페리딘-4-일아마이드(실시예 56)를 50℃에서 에탄올 중의 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이 드, 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 371.1 (MH+).
실시예 59
피리미딘-5- 카복실산 [1-(3- 에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]- 아마이드
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 피리미딘-5-카복실산 피페리딘-4-일아마이드(실시예 56)를 50℃에서 에탄올 중의 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드[실시예 1 a)에서 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드의 합성에 대해 개시된 과정과 유사하게, 3-하이드록시-4-플루오로-벤조산으로부터 제조됨], 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 359.1 (MH+).
실시예 60
2-{4-[1-(3- 에톡시 -4- 메톡시 -벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]- 페닐 }-2- 메틸 - 프로파이온산 메틸 에스터
a) 2- 메틸 -2- 페닐 - 프로파이온산 메틸 에스터
9.00 g(55 mmol)의 2-메틸-2-페닐-프로파이온산을 90 ml의 N,N-다이메틸포름아마이드 중에 용해하고, 11.51 g(2.5 당량)의 탄산수소 나트륨을 첨가한 후, 6.89 mL(15.72 g = 2 당량)의 메틸 아이오다이드를 첨가하였다. 혼합물을 40시간 동안 실온에서 교반한 후, 얼음물에 붓고, 수성 HCl(1N)로 pH를 약 3.0으로 조정하고, 혼합물을 에터로 3회 추출하고; 유기 상을 물로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발하고, 7.34 g의 조질의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 178.1 (M+).
b) 2-(4- 포르밀 - 페닐 )-2- 메틸 - 프로파이온산 메틸 에스터
6.80 g(38 mmol)의 2-메틸-2-페닐-프로파이온산 메틸 에스터를 실온에서 200 mL의 MeCl2 중에 용해하고, 7.01 ml(90.4 g = 76 mmol)의 다이클로로메틸메틸에터를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고; 21.47 mL(36.93g = 191 mmol)의 TiCl4를 15분 동안 첨가하고, 반응을 주변 온도로 가온하고; 교반을 16시간 동안 계속하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0℃에서 20 ml의 HCl(물 중의 37%)로 처리하고, MeCl2로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발하였다. 조질의 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여(실리카겔, 용리제: n-헵테인/EtOAc의 구배) 5.00 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 206.1 (M+).
c) 4-(1- 메톡시카본일 -1- 메틸 -에틸)-벤조산
5.60 g(27 mmol)의 2-(4-포르밀-페닐)-2-메틸-프로파이온산 메틸 에스터를 112 mL의 3차-뷰탄올 중에 용해하고; 16.97 mL(11.2O g = 136 mmol)의 2-메틸-2-뷰텐을 첨가한 후, 56 mL의 물 중에 7.98 g(71 mmol)의 나트륨 클로라이트 및 6.35 g(41 mmol)의 나트륨 다이하이드로젠 포스페이트의 용액을 첨가하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/EtOAc에 붓고, 수성 HCl(1N)로 pH를 약 3.0으로 조 정하고, 이를 EtOAc로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발하였다. 조질의 생성물을 EtOAc/헵테인으로부터 재결정화에 의해 정제하여 3.00 g의 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 221.2 [(M-H)-].
d) 4-[4-(1- 메톡시카본일 -1- 메틸 -에틸)- 벤조일아미노 ]-피페리딘-1- 카복실산 3차- 뷰틸 에스터
아르곤 하에서 실온에서 0.780 g(3.78 mmol)의 4-아미노-피페리딘-카복실산 3차-뷰틸 에스터를 10 mL의 MeCl2 중에 현탁하고; 그 후, 0.80 g(3.60 mmol)의 4-(1-메톡시카본일-1-메틸-에틸)-벤조산, 0.845 g(1.20 당량)의 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드 및 0.583 g(1.30 당량)의 N,N-다이메틸-4-아미노피리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 투명한 용액이 되었다. 5시간 후, 용액을 i.V. 증발하고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여(실리카겔, 용리제: MeCl2) 1.28 g의 표제 화합물을 무색의 거품으로서 수득하였다. MS: 405.3 (MH+).
e) 2-{4-[1-(3- 에톡시 -4- 메톡시 -벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]- 페닐 }-2- 메틸 - 프로파이온산 메틸 에스터
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 2-메틸-2-[4-(피페리딘-4-일카바모일)-페닐]-프로파이온산 메틸 에스터[실시예 50 i)에 개시된 방법과 유사하게 다이 클로로메테인 중의 TFA로 처리하여 4-[4-(1-메톡시카본일-1-메틸-에틸)-벤조일아미노]-피페리딘-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터로부터 제조됨]를 50℃에서 에탄올 중의 3-에톡시-4-메톡시벤즈알데하이드, 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 거품으로서 수득하였다. MS: 469.3 (MH+).
실시예 61
2-{4-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]- 페닐 }-2-메틸- 프로파이온산 메틸 에스터
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 2-메틸-2-[4-(피페리딘-4-일카바모일)-페닐]-프로파이온산 메틸 에스터(실시예 60 e)를 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 50 g), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 501.2 (MH+).
실시예 62
2-{4-[1-(3,5- 다이에톡시 -4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]- 페닐 }-2-메틸-프 로파이온산 메틸 에스터
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 2-메틸-2-[4-(피페리딘-4-일카바모일)-페닐]-프로파이온산 메틸 에스터(실시예 60 e)를 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 40 b), 나트륨 사이아노보로하이드라 이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 거품으로서 수득하였다. MS: 548.4 (MH+).
실시예 63
2-{4-[1-(3- 에톡시 -4- 메톡시 -벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]- 페닐 }-2- 메틸 - 프로파이온산
실시예 53에 개시된 방법과 유사하게, 2-{4-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일카바모일]-페닐}-2-메틸-프로파이온산 메틸 에스터(실시예 60 e)를 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 453.4 [(M-H)-].
실시예 64
2-{4-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]- 페닐 }-2- 메틸 -프로파이온산
실시예 53에 개시된 방법과 유사하게, 2-{4-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일카바모일]-페닐}-2-메틸-프로파이온산 메틸 에스터(실시예 61)를 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 485.4 [(M-H)-].
실시예 65
2-{4-[1-(3,5- 다이에톡시 -4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]- 페닐} -2- 메틸 -프로파이온산
실시예 53에 개시된 방법과 유사하게, 2-{4-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일카바모일]-페닐}-2-메틸-프로파이온산 메틸 에스터(실시예 62)를 비누화하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 532.4 [(M-H)-].
실시예 66
2-{3-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]-5- 메톡시 - 페녹 시]-2- 메틸 - 프로파이온산 에틸 에스터
a) 2-(3- 포르밀 -5- 메톡시 - 페녹시 )-2- 메틸 - 프로파이온산 에틸 에스터
9.40 g(61.8 mmol)의 3-하이드록시-5-메톡시-벤즈알데하이드[Journal of Organic Chemistry (1985), 50(13), 2236-40] 및 23.92 mL(= 31.33 g(160.6 mmol))의 에틸-브로모아이소뷰티레이트를 130 mL의 아세토나이트릴 중에 용해하고; 그 후, 25.62 g(185.4 mmol)의 탄산 칼륨을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다(환류). 그 후, 이를 주변 온도로 냉각하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 물과 에터 사이에 분배하고, 에터로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵테인/AcOEt) 최종적으로 16.4 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 266 (M+).
b) 2-{3-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]-5- 메톡시 -페녹시}-2- 메틸 - 프로파이온산 에틸 에스터
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 2-[3-메톡시-5-(피페리딘-4-일카바 모일)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터[실시예 60 c)와 유사하게 i) 나트륨 클로라이트와 2-(3-포르밀-5-메톡시-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 산화하여 3-(1-에톡시카본일-1-메틸-에톡시)-5-메톡시-벤조산을 수득하고; ii) 이어서, 실시예 50 h)에 개시된 과정과 유사하게 2-클로로-4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진으로 산 활성화를 사용하여 4-아미노-피페리딘-카복실산 3차-뷰틸 에스터와 농축한 후, 실시예 50 i)에 개시된 방법과 유사하게 TFA와 Boc 절단에 의해 제조됨]를 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 50 g), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 거품으로서 수득하였다. MS: 561.6 (MH+).
실시예 67
2-{3-[1-(3,5- 다이에톡시 -4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]-5- 메톡시 - 페녹시 }-2- 메틸 - 프로파이온산 에틸 에스터
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 2-[3-메톡시-5-(피페리딘-4-일카바모일)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터[실시예 66 b)]를 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 40 b), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 608.4 (MH+).
실시예 68
2-{3-[1-(3- 에톡시 -4- 메톡시 -벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]-5- 메톡시 - 페녹시} -2- 메틸 - 프로파이온산 에틸 에스터
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 2-[3-메톡시-5-(피페리딘-4-일카바모일)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 66 b)를 50℃에서 에탄올 중의 3-에톡시-4-메톡시벤즈알데하이드, 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 무정형 고체로서 수득하였다. MS: 529.3 (MH+).
실시예 69
2-{3-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]-5- 메톡시 - 페녹시 ]-2- 메틸 - 프로파이온산
실시예 53에 개시된 방법과 유사하게, 2-{3-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일카바모일]-5-메톡시-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 66 b)를 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 533.4 (MH+).
실시예 70
2-{3-[1-(3,5- 다이에톡시 -4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]-5- 메톡시 - 페녹시 }-2- 메틸 - 프로파이온산
실시예 53에 개시된 방법과 유사하게, 2-{3-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일카바모일]-5-메톡시-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스 터(실시예 67)를 비누화하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. MS: 578.2 [(M-H)-].
실시예 71
2-{3-[1-(3- 에톡시 -4- 메톡시 -벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]-5- 메톡시 - 페녹시 }-2- 메틸 - 프로파이온산
실시예 53에 개시된 방법과 유사하게, 2-{3-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일카바모일]-5-메톡시-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 68)를 비누화하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. MS: 499.2 [(M-H)-].
실시예 72
메테인설폰산 3-[1-(3- 에톡시 -4- 메틸 -벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]- 페닐 에스터
a) 3- 메테인설폰일옥시 -벤조산 메틸 에스터
33 mL의 CH2Cl2의 메틸 3-하이드록시벤조에이트(2.50 g, 16 mmol)의 용액에, 0℃에서 1.2 당량의 메테인설폰일 클로라이드(1.53 ml) 및 2 당량의 트라이에틸아민(4.58 ml)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 추가로 3시간 동안 두었다. 분쇄된 얼음/NH4Cl에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 용매를 증발한 후, 플래쉬 크로마토그래피하여(SiO2, 헥세인/AcOEt = 6/4) 최종적으로 3.81 g의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 231.1 [M+H]+, 248.1 [M+NH4]+.
b) 3- 메테인설폰일옥시 -벤조산
상기 제조된 3-메테인설폰일옥시-벤조산 메틸 에스터(3.81 g, 16 mmol)를 100 mL의 THF/에탄올 = 1/1 중에 용해하고, 50 mL의 수성 NaOH(1M, 3 당량)로 처리하였다. 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 분쇄된 얼음/AcOEt/HCl 희석액에 붓고; 유기 층을 물로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 건조될 때까지 증발하여 3.38 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISN): 215.3 [M-H]-.
c) 4-(3- 메테인설폰일옥시 - 벤조일아미노 )-피페리딘-1- 카복실산 3차- 뷰틸 에스터
상기 제조된 3-메테인설폰일옥시-벤조산(0.400 g, 1.85 mmol)을 주변 온도에서 하룻밤 동안 9 mL의 abs. THF 중의 1.1 당량의 (벤조트라이아졸-1-일옥시)-트리스-(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.899 g) 및 1.2 당량의 N-에틸-다이아이소프로필아민(0.38 ml)의 존재 하에서 4-아미노-1-BOC-피페리딘(0. 370 g, 1 당량)으로 농축하였다. 분쇄된 얼음/AcOEt에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 용매를 증발한 후, 플래쉬 크로마토그래피하여(SiO2, 헥세인/AcOEt = 7/3), 0.920 g의 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였고, 이는 약간의 시약 유도된 불순물로 오염되었지만, 다음 단계에 사용하기에 충분히 깨끗하였다.
d) 메테인설폰산 3-(피페리딘-4- 일카바모일)-페닐 에스터
상기 제조된 4-(3-메테인설폰일옥시-벤조일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3차 -뷰틸 에스터(0.920 g, 1.85 mmol)를 9.5 mL의 CH2Cl2 중에 용해하고, 2.4 mL의 트라이플루오로아세트산으로 처리하였다. 주변 온도에서 4시간 동안 교반한 후, TLC로 출발 물질이 더 이상 존재하지 않음을 확인하였다. 모든 휘발 물질을 증발시킨 후, 1.47 g의 표제 화합물을 트라이플루오로아세테이트로서 회백색의 점성질 오일로서 수득하였다.
MS (ISP): 299.3 [M+H]+.
e) 메테인설폰산 3-[1-(3- 에톡시 -4- 메틸 -벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]- 페닐 에스터
상기 제조된 메테인설폰산 3-(피페리딘-4-일카바모일)-페닐 에스터(0.120 g, 0.150 mmol)를 1.9 mL의 iPrOH 중에 용해하고, 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(실시예 34, 0.025 g, 1 당량), 티타늄 테트라-아이소프로폭사이드(0.13 ml, 3 당량), 및 NaCNBH3(0.019 g, 2 당량)으로 연속적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 반응시킨 후, 플래쉬 컬럼(SiO2) 상에 직접 부었다. AcOEt/5% NEt3으로 용리하여 0.030 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 447.0 [M+H]+.
실시예 73
메테인설폰산 3-[1-(4- 클로로 -3- 에톡시 -벤질)-피페리딘-4- 일카바모일] - 페닐 에스터
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드 대신에 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(실시예 1)를 사용하여 실시예 72와 유사하게 제조하여, 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 467.1 (M+H)+.
실시예 74
메테인설폰산 3-[1-(3,5- 다이에톡시 -4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]- 페 닐 에스터
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드 대신에 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 40 b)를 사용하여 실시예 72와 유사하게 제조하여 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 542.2 (M+H)+.
실시예 75
메테인설폰산 3-[1-(2- 에톡시 -4'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일 카바모 일]- 페닐 에스터
이 화합물을 환원 아민화 단계에서 에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드 대신에 2-에톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 72와 유사하게 제조하여, 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 577.2 (M+H)+.
필수적인 중간체인 2-에톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카브알데하이드를 하기와 같이 제조하였다:
a) 2- 에톡시 -4'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 카복실산 에틸 에스터
3-에톡시-4-아이오도-벤조산 에틸 에스터(0.500 g, 1.56 mmol, CAS No. 741699-04-7)를 아르곤 하에서 12 mL의 abs. DMF 중에 용해하고, 4-(트라이플루오로메틸)페닐 보론산(0.356 g, 1.2 당량), K3PO4(0.564 g, 1.7 당량), 및 Pd(PPh3)4(0.054 g, 0.03 당량)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 분쇄된 얼음/NH4Cl에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 용매를 증발한 후, 플래쉬 크로마토그래피하여(실리카겔, 헥세인/AcOEt = 95/5) 최종적으로 0.515 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (EI): 338.2 [M]+.
b) (2- 에톡시 -4'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일)-메탄올
6 mL의 abs. THF 중에 용해된 상기 합성된 2-에톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산 에틸 에스터(0.515 g, 1.52 mmol)에, -10℃에서 톨루엔 중의 DIBAL-H 용액(3.81 ml 1M, 2.5 당량)을 적가방식으로 첨가하였다. 주변 온도에서 추가적인 60분 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/희석된 HCl-용액에 조심스럽게 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 건조될 때까지 증발하였다. 이로써, 0.359 g의 표제 알콜을 다음 단계를 위해 충분히 깨끗한 백색의 고체로서 단리하였다.
MS (EI): 296.1 [M]+.
c) 2- 에톡시 -4'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 카브알데하이드
상기 제조된 (2-에톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-메탄올(0.359 g, 1.21 mmol)을 12 mL의 다이클로로메테인 중에 용해하고, MnO2(2.11 g, 20 당량)로 처리하였다. 주변 온도에서 8시간 동안 격렬하게 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 다이클로로메테인으로 부드럽게 헹구고, 건조될 때까지 증발한 후, 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 헥세인/AcOEt = 9/1)에 의해 0.372 g의 표제 알데하이드를 황색 고체로서 수득하였다.
MS (EI): 294.2 [M]+.
실시예 76
메테인설폰산 3-{1-[4- 플루오로 -3-(2- 플루오로 - 에톡시 )-벤질]-피페리딘-4- 일카바모일 }- 페닐 에스터
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드 대신에 4-플루오로-3-(2-플루오로-에톡시)-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 72와 유사하게 제조하여, 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 469.1 (M+H)+.
필수적인 중간체인 4- 플루오로 -3-(2- 플루오로 - 에톡시 )- 벤즈알데하이드를, 반응 순서를 2-에톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산 에틸 에스터 대신 에 4-플루오로-3-(2-플루오로-에톡시)-벤조산 2-플루오로-에틸 에스터로 시작하여, 상기 실시예 75 b) 내지 c)에 개시된 바와 같이 제조하였다.
그 전 에스터 4- 플루오로 -3-(2- 플루오로 - 에톡시 )-벤조산 2- 플루오로 -에틸 에스터를 하기와 같이 제조하였다:
시판중인 4-플루오로-3-하이드록시-벤조산(1.19 g, 7.62 mmol)을 15 mL의 DMF 중에 용해하고, 1-아이오도-2-플루오로에테인(4.641 g, 3.5 당량) 및 탄산 칼륨(2.634 g, 2.5 당량)으로 처리하고, 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/AcOEt 상에 붓고, 수성 상을 AcOEt로 다시 추출하고; 모은 유기 층을 물로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 건조될 때까지 증발하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt = 7/3)의 잔류물인 1.88 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (EI): 248.1 [M]+.
실시예 77
메테인설폰산 3-[1-(3- 에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]- 페닐 에스터
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드 대신에 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 36)를 사용하여 실시예 72와 유사하게 제조하여, 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 451.1 (M+H)+.
실시예 78
메테인설폰산 3-[1-(2- 에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일카바모일]- 페닐 에스터
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드 대신에 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 72와 유사하게 제조하여, 백색의 결정으로 수득하였다.
MS (ISP):527.3 (M+H)+.
필수적인 중간체인 2- 에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 카브알데하이드를 스즈키 커플링을 위해 4-(트라이플루오로메틸)페닐 보론산 대신에 4-플루오로페닐 보론산을 사용하여 실시예 75 a) 내지 c)에 개시된 바와 같이 제조하여, 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 245.3 (M+H)+.
실시예 79
6-아미노-N-[1-(2- 에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]- 니코틴아마이드
표제 화합물을 3-메테인설폰일옥시-벤조산 대신에 6-아미노니코틴산으로 전체 반응 순서를 시작하고, 환원 아민화 단계에서 에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드 대신에 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 72와 유사하게 제조하여, 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 449.2 (M+H)+.
실시예 80
6-아미노-N-[1-(3- 에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]- 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 36)를 사용하여 실시예 79와 유사하게 제조하여, 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 373.3 (M+H)+.
실시예 81
N-[1-(3- 에톡시 -4- 메틸 -벤질)-피페리딘-4-일]-3- 메테인설폰일 - 벤즈아마이드
표제 화합물을 3-메테인설폰일옥시-벤조산 대신에 3-메틸설폰일벤조산으로 전체 반응 순서를 시작하여, 실시예 72와 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 431.4 (M+H)+.
실시예 82
N-[1-(2- 에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-3- 메테인설폰일 -벤즈아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드 대신에 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 81과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 511.3 (M+H)+.
실시예 83
N-[1-(3- 에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]-3- 메테인설폰일 - 벤즈아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드 대신에 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 81과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 435.1 (M+H)+.
실시예 84
6-아미노-N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]- 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 50 g)를 사용하여 실시예 80과 유사하게 제조하여 회백색 고체로 수득하였다.
MS (ISP): 417.1 (M+H)+.
실시예 85
6-아미노-N-[1-(3- 에톡시 -4- 메틸 -벤질)-피페리딘-4-일]- 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 80과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 369.2 (M+H)+.
실시예 86
N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메틸 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 6-아미노니코틴산 대신에 5-메틸니코틴산으로 전체 반응 순서를 시작하여, 실시예 84와 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 416.1 (M+H)+.
실시예 87
6-아미노-N-{1-[4- 플루오로 -3-(2- 플루오로 - 에톡시 )-벤질]-피페리딘-4-일}- 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드 대신에 4-플루오로-3-(2-플루오로-에톡시)-벤즈알데하이드(실시예 76)를 사용하여 실시예 85와 유사하게 제조하여, 백색의 분말로서 수득하였다.
MS (ISP): 391.1 (M+H)+.
실시예 88
N-[1-(2- 에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-5- 메틸 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 86과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 448.2 (M+H)+.
실시예 89
6-아미노-N-[1-(2- 에톡시 -4'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]- 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 2-에톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 79와 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 499.2 (M+H)+.
실시예 90
N-[1-(2- 에톡시 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-5- 메틸 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 2-에톡시-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 88과 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 430.4 (M+H)+.
필수적인 중간체인 2- 에톡시 - 바이페닐 -4- 카브알데하이드를 스즈키 커플링을 위해 4-(트라이플루오로메틸)페닐 보론산 대신에 페닐 보론산을 사용하여 실시예 75 a) 내지 c)에 개시된 바와 같이 제조하여 황색 점성질 오일로서 수득하였다.
MS (EI): 226.2 (M)+.
실시예 91
N-[1-(2- 에톡시 -4'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-5-메틸- 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 2-에톡시-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 2-에톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 90과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 498.1 (M+H)+.
실시예 92
6-아미노-N-[1-(2- 에톡시 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]- 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 2-에톡시-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 79와 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 431.2 (M+H)+.
실시예 93
6-아미노-N-{1-[3-(2- 플루오로 - 에톡시 )-4- 메틸 -벤질]-피페리딘-4-일}- 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 4-플루오로-3-(2-플루오로-에톡시)-벤즈알데하이드 대신에 3-(2-플루오로-에톡시)-4-메틸-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 87과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 387.2 (M+H)+.
필수적인 중간체인 3-(2- 플루오로 - 에톡시 )-4- 메틸 - 벤즈알데하이드를 시판중인 3-하이드록시-4-메틸벤조산로 반응 순서를 시작하여 실시예 76 및 75 b) 내지 c)에 개시된 바와 같이 제조하여, 백색 결정으로 수득하였다.
MS (EI): 182.0 (M)+.
실시예 94
6-아미노-N-[1-(2- 벤질옥시 -6- 에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]- 니코틴아마이드
이 화합물을 환원 아민화 단계에서 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 2-벤질옥시-6-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 79와 유사하게 제조하여 밝은 황색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 555.3 (M+H)+.
필수적인 중간체인 2- 벤질옥시 -6- 에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 카브알데하이드를 하기와 같이 제조하였다:
아르곤 하에서 3-벤질옥시-5-에톡시-4-아이오도-벤즈알데하이드(0.100 g, 0.262 mmol, CAS NO. 338455-15-5)를 1.5 mL의 abs. DMF 중에 용해하고, 4-플루오로페닐 보론산(0.046 g, 1.25 당량), K3PO4(0.100 g, 1.8 당량), 및 Pd(PPh3)4(0.060 g, 0.2 당량)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 90-95℃에서 16시간 동안 반응 시켰다. 분쇄된 얼음에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 용매를 증발한 후, 플래쉬 크로마토그래피하여(실리카겔, 헥세인/AcOEt = 8/2) 0.089 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (EI): 350.1 [M]+.
실시예 95
6-아미노-N-[1-(3,5- 다이아이소프로폭시 -벤질)-피페리딘-4-일]- 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(CAS NO. 94169-64-9)를 사용하여 실시예 79와 유사하게 제조하여 백색의 거품으로서 수득하였다.
MS (ISP): 427.3 (M+H)+.
실시예 96
메테인설폰산 3-[1-(4- 에톡시 -1H-인돌-6- 일메틸 )-피페리딘-4- 일카바모일 - 페닐 에스터
이 화합물을 환원 아민화 단계에서 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드 대신에 4-에톡시-1H-인돌-6-카브알데하이드를 사용하여 실시예 72와 유사하게 제조하여 백색의 거품으로서 수득하였다.
MS (ISP): 472.0 (M+H)+.
필수적인 중간체인 4- 에톡시 -1H-인돌-6- 카브알데하이드를 문헌 [J. Org. Chem. 2004, 69, 6945]에 개시된 과정, 및 이어서 생성된 4-에톡시-1H-인돌-6-카복 실산 메틸 에스터의 DIBAL-H-환원 및 MnO2-산화에 따라서 합성하여, 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 190.3 (M+H)+.
실시예 97
N-[1-(4- 에톡시 -1H-인돌-6- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-5- 메틸 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 3-메테인설폰일옥시-벤조산 대신에 5-메틸니코틴산으로 전체 반응 순서를 시작하여, 실시예 96과 유사하게 제조하여 황색 거품으로 수득하였다.
MS (ISP): 393.0 (M+H)+.
실시예 98
N-[1-(3,5- 다이아이소프로폭시 -벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메틸 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 6-아미노니코틴산 대신에 5-메틸니코틴산으로 전체 반응 순서를 시작하여, 실시예 95와 유사하게 제조하여 무색의 오일로서 수득하였다.
MS (ISP): 426.2 (M+H)+.
실시예 99
N-[1-(3,5- 다이아이소프로폭시 -벤질)-피페리딘-4-일]-3- 메테인설폰일 - 벤즈아마이드
표제 화합물을 6-아미노니코틴산 대신에 3-메틸설폰일벤조산으로 전체 반응 순서를 시작하여, 실시예 95와 유사하게 제조하여 백색의 거품으로서 수득하였다.
MS (ISP): 489.4 (M+H)+.
실시예 100
N-[1-(4- 에톡시 -1H-인돌-6- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-3- 메테인설폰일 - 벤즈아마이드
표제 화합물을 3-메테인설폰일옥시-벤조산 대신에 3-메틸설폰일벤조산으로 전체 반응 순서를 시작하여, 실시예 96과 유사하게 제조하여 밝은 적색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 456.3 (M+H)+.
실시예 101
메테인설폰산 3-[1-(3,5- 다이아이소프로폭시 -벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]-페닐 에스터
표제 화합물을 3-메틸설폰일벤조산 대신에 3-메테인설폰일옥시-벤조산으로 전체 반응 순서를 시작하여, 실시예 99와 유사하게 제조하여 무색의 오일로서 수득하였다.
MS (ISP): 505.2 (M+H)+.
실시예 102
메테인설폰산 3-[1-(2,6- 다이에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일카바모일]- 페닐 에스터
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드 대신에 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 101과 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 571.3 (M+H)+.
필수적인 중간체인 2,6- 다이에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 카브알데하이드를 4-플루오로페닐 보론산과 3-벤질옥시-5-에톡시-4-아이오도-벤즈알데하이드 대신에 3,5-다이에톡시-4-아이오도-벤즈알데하이드(CAS NO. 338454-05-0)를 스즈키 커플링에서 반응시켜 실시예 94와 유사하게 제조하여 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS (EI): 288.2 [M]+.
실시예 103
N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]-6- 메틸아미노 - 니코틴아마이드
이 화합물을 환원 아민화 단계에서 6-아미노-N-피페리딘-4-일-니코틴아마이드 대신에 아민 성분으로서 6-메틸아미노-N-피페리딘-4-일-니코틴아마이드를 사용하여 실시예 84와 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 431.1 (M+H)+.
전자를 하기와 같이 제조하였다:
a) 4-[(6-3차- 뷰톡시카본일아미노 -피리딘-3-카본일)-아미노]-피페리딘-1- 카복실산 3차- 뷰틸 에스터
6-아미노니코틴산을 표준 과정((abs. THF 중의 벤조트라이아졸-1-일옥시)-트리스-(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트/N-에틸-다이아이소프로필 아민)에 따라 시판중인 4-아미노 1-BOC-피페리딘으로 농축하였다. 그 중 1.40 g(4.37 mmol)을 abs. THF(22 ml) 중에 용해하고, 2.2 당량의 나트륨 헥사메틸다이실라자이드-용액(THF 중의 1M) 및 2.3 당량의 BOC2O(2.193 g)로 처리하였다. 혼합물을 40℃에서 밤새도록 유지하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 용매를 증발한 후, 플래쉬 크로마토그래피하여(실리카겔, 헥세인/AcOEt = 1/1) 1.37 g의 트라이-BOC-중간체를 수득하고, 이를 하기와 같이 선택적으로 가수분해하였다:
이를 MeOH(25 ml) 중에 용해하고, K2CO3(1.091 g, 3 당량)로 처리하였다. 4시간 동안 환류한 후, TLC는 출발 물질이 더 이상 존재하지 않음을 나타냈었다. 분쇄된 얼음/NH4Cl 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 용매를 증발한 후, 헥세인/AcOEt으로부터 직접 결정화에 의해 0.723 g의 표제 화합물을 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 421.3 [M+H]+.
b) 4-{[6-(3차- 뷰톡시카본일 - 메틸 -아미노)-피리딘-3-카본일]-아미노}-피페리딘-1-카복실산 3차- 뷰틸 에스터
상기 제조된 4-[(6-3차-뷰톡시카본일아미노-피리딘-3-카본일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터(0.720 g, 1.71 mmol)를 30 mL의 abs. THF 중에 용해하고, 0℃에서 나트륨 헥사메틸다이실라자이드-용액(THF 중의 1M, 1.05 당량) 으로 처리하고, 15분 후 50 당량의 메틸 아이오다이드(5.33 ml)로 처리하였다. 혼합물을 6일 동안 반응시켰다. 분쇄된 얼음/NH4Cl 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 용매를 증발한 후, 플래쉬 크로마토그래피하여(실리카겔, 헥세인/AcOEt = 55/45) 결과적으로 0.497 g의 표제 화합물을 백색의 거품으로서 수득하였다.
MS (ISP): 435.1 [M+H]+.
c) 6- 메틸아미노 -N-피페리딘-4- 일 - 니코틴아마이드
상기 제조된 4-{[6-(3차-뷰톡시카본일-메틸-아미노)-피리딘-3-카본일]-아미노}-피페리딘-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터(0.495 g, 1.14 mmol)를 14 mL의 CH2Cl2 중에 용해하고, 2.8 mL의 트라이플루오로아세트산으로 처리하였다. 주변 온도에서 3시간 동안 교반한 후, TLC는 출발 물질이 더 이상 존재하지 않음을 나타내었다. 모든 휘발 물질을 증발시켜 0.704 g의 표제 화합물을 트라이플루오로아세테이트로서 밝은 갈색의 무정형 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 235.3 [M+H]+.
실시예 104
N-[1-(3- 에톡시 -4-피리딘-3-일-벤질)-피페리딘-4-일]-3- 메테인설폰일 - 벤즈아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 3-에톡시-4-피리딘-3-일-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 82 와 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 494.2 (M+H)+.
필수적인 중간체인 3- 에톡시 -4-피리딘-3-일- 벤즈알데하이드를 스즈키 커플링을 위해 4-(트라이플루오로메틸)페닐 보론산 대신에 3-피리딜보론산을 사용하여 실시예 75 a) 내지 c)에 개시된 바와 같이 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (EI): 227.2 (M)+.
실시예 105
N-[1-(3- 에톡시 -4-피리딘-3-일-벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메틸 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 3-메틸설폰일벤조산 대신에 5-메틸니코틴산으로 전체 반응 순서를 시작하여, 실시예 104와 유사하게 제조하여 밝은 황색 검으로서 수득하였다.
MS (ISP): 431.3 (M+H)+.
실시예 106
메테인설폰산 3-[1-(3- 에톡시 -4-피리딘-3-일-벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]-페닐 에스터
표제 화합물을 3-메틸설폰일벤조산 대신에 3-메테인설폰일옥시-벤조산으로 전체 반응 순서를 시작하여, 실시예 104와 유사하게 제조하여 무색의 검으로서 수득하였다.
MS (ISP): 410.3 (M+H)+.
실시예 107
N-[1-(2- 에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-6- 메틸아미노 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 103과 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 463.5 (M+H)+.
실시예 108
6-아미노-N-[1-(2- 에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-5-메틸- 니코틴아마이드
표제 화합물을 6-아미노-니코틴산 대신에 6-아미노-5-메틸-니코틴산(CAS No. 167626-78-0)으로 전체 반응 순서를 시작하여, 실시예 79와 유사하게 제조하여 회백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 463.2 (M+H)+.
실시예 109
6-아미노-N-[1-(3- 에톡시 -4- 메틸 -벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메틸 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 108과 유사하게 제조하여 회백색 고체로 수득하였다.
MS (ISP): 383.2 (M+H)+.
실시예 110
6-아미노-N-[1-(3- 에톡시 -4-피리딘-3-일-벤질)-피페리딘-4-일]- 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 3-에톡시-4-피리딘-3-일-벤즈알데하이드(실시예 104)를 사용하여 실시예 79와 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 432.2 (M+H)+.
실시예 111
N-[1-(3- 에톡시 -4-피리딘-4-일-벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메틸 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3-에톡시-4-피리딘-3-일-벤즈알데하이드 대신에 3-에톡시-4-피리딘-4-일-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 105와 유사하게 제조하여 회백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 431.3 (M+H)+.
필수적인 중간체인 3- 에톡시 -4-피리딘-4-일- 벤즈알데하이드를 스즈키 커플링을 위해 4-(트라이플루오로메틸)페닐 보론산 대신에 4-피리딜보론산을 사용하여 실시예 75 a) 내지 c)에 개시된 바와 같이 제조하여 무색의 결정으로 수득하였다.
MS (EI): 227.1 (M)+.
실시예 112
N-[1-(3- 에톡시 -4-피리딘-4-일-벤질)-피페리딘-4-일]-3- 메테인설폰일 - 벤즈아마이드
표제 화합물을 5-메틸니코틴산 대신에 3-메틸설폰일벤조산으로 전체 반응 순서를 시작하여, 실시예 111과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 494.2 (M+H)+.
실시예 113
메테인설폰산 3-[1-(3- 에톡시 -4-피리딘-4-일-벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]- 페닐 에스터
표제 화합물을 5-메틸니코틴산 대신에 3-메테인설폰일옥시-벤조산으로 전체 반응 순서를 시작하여 실시예 111과 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 510.4 (M+H)+.
실시예 114
6-아미노-N-[1-(4- 클로로 -3- 에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메틸 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 108과 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 403.4 (M+H)+.
실시예 115
6-아미노-N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메틸 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 108과 유사하게 제조하여 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 431.3 (M+H)+.
실시예 116
6-아미노-N-[1-(2- 에톡시 -4'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-5- 메틸 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 2-에톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 108과 유사하게 제조하여 회백색 고체로 수득하였다.
MS (ISP): 513.4 (M+H)+.
실시예 117
6-아미노-N-[1-(3- 에톡시 -4-피리딘-4-일-벤질)-피페리딘-4-일]- 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 3-에톡시-4-피리딘-4-일-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 79와 유사하게 제조하여 회백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 432.2 (M+H)+.
실시예 118
N-[1-(4- 클로로 -3- 에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]-6- 메틸아미노 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 103과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 403.3 (M+H)+.
실시예 119
N-[1-(3- 에톡시 -4- 메틸 -벤질)-피페리딘-4-일]-6- 메틸아미노 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 103과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 383.4 (M+H)+.
실시예 120
N-[1-(3- 에톡시 -4-피리딘-3-일-벤질)-피페리딘-4-일]-6- 메틸아미노 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 3-에톡시-4-피리딘-3-일-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 103과 유사하게 제조하여 회백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 446.1 (M+H)+.
실시예 121
N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메틸 -6- 메틸아미노 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 6-아미노-니코틴산 대신에 5-메틸-6-메틸아미노-니코틴산으로 전체 반응 순서를 시작하여, 실시예 84와 유사하게 제조하여 밝은 갈색의 검으로서 수득하였다.
MS (ISP): 445.2 (M+H)+.
필수적인 출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
a) 5- 메틸 -6- 메틸아미노 - 니코티노나이트릴
6-아미노-5-메틸-니코티노나이트릴(0.250 g, 1.88 mmol)을 2.5 mL의 abs. THF 중에 용해하고, 0℃에서 나트륨 헥사메틸다이실라자이드-용액(THF 중의 1M, 2.07 ml, 1.1 당량)으로 처리하고, 5분 후 3 당량의 메틸 아이오다이드(0.35 ml)로 처리하였다. 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 반응시켰다. 분쇄된 얼음/NH4Cl 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 용매를 증발한 후, 플래쉬 크로마토그래피하여(실리카겔, 헥세인/AcOEt = 6/4) 0.225 g의 표제 화합물을 회백색 고체로 생성하였다.
MS (ISP): 148.3 [M+H]+.
b) 5- 메틸 -6- 메틸아미노 -니코틴산
상기 제조된 5-메틸-6-메틸아미노-니코티노나이트릴(0.311 g, 2.11 mmol)을 10.6 mL의 THF/에탄올 = 1/1 중에 용해하고, 0.676 g의 NaOH 펠렛(8 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 밤새도록 환류하고, 실온으로 냉각하고, NH4Cl로 중화하였다. AcOEt로 10회 추출하고, 모은 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 증발시켜 0.159 g의 표제 산을 붉은 빛의 고체로서 수득하였다.
실시예 122
N-[1-(3,5- 다이아이소프로폭시 -벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메틸 -6- 메틸아미노 -니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(CAS No. 94169-64-9)를 사용하여 실시예 121과 유사하게 제조하여 무색의 검으로서 수득하였다.
MS (ISP): 455.5 (M+H)+.
실시예 123
N-[1-(2- 에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-5- 메틸 -6- 메틸아미노 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 121과 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 477.2 (M+H)+.
실시예 124
N-[1-(3- 에톡시 -4- 이미다졸 -1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메틸 - 니코틴아마이드
이 화합물을 환원 아민화 단계에서 3-에톡시-4-피리딘-3-일-벤즈알데하이드 대신에 3-에톡시-4-이미다졸-1-일-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 105와 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 420.2 (M+H)+.
필수적인 알데하이드를 하기와 같이 제조하였다:
3- 에톡시 -4- 이미다졸 -1-일- 벤즈알데하이드
3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(0.081 g, 0.482 mmol)를 1 mL의 DMSO 중에 용해하고, 탄산 칼륨(0.166 g, 2.5 당량) 및 이미다졸(0.066 g, 2 당량)로 처리하고, 혼합물을 105℃에서 2시간 동안 아르곤 벌룬 하에서 반응시켰다. 분쇄된 얼음/NH4Cl 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 용매를 증발한 후, 플래쉬 크로마토그래피하여(실리카겔, AcOEt) 0.087 g의 표제 화합물을 회백색 결정으로 생성하였다.
MS (ISP): 217.4 [M+H]+.
실시예 125
N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 이미다졸 -1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메틸 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3-에톡시-4-이미다졸-1-일-벤즈알데하이드 대신에 3,5-다이에톡시-4-이미다졸-1-일-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 124와 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 464.5 (M+H)+.
필수적인 알데하이드 3,5- 다이에톡시 -4- 이미다졸 -1-일- 벤즈알데하이드를 실시예 124에 개시된 바와 같이 이미다졸로 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드를 친핵성 방향족 치환에 의해 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 261.0 (M+H)+.
실시예 126
N-[1-(3,5- 다이아이소프로폭시 -벤질)-피페리딘-4-일]-2,6- 다이메틸 - 테레프탈람산
a) 4-(4-3차- 뷰톡시카본일 -3,5- 다이메틸 - 벤조일아미노 )-피페리딘-1- 카복실산 3차- 뷰틸 에스터
아르곤 하에서 실온에서 1.48 g(7.1 mmol)의 4-아미노-피페리딘-카복실산 3차-뷰틸 에스터를 45 mL의 MeCl2 중에 현탁하고; 그 후, 1.50 g(6.75 mmol)의 2,6-다이메틸-테레프탈산 모노-3차-뷰틸 에스터[PCT 국제 출원 (2000) 제 WO 2000/066558 A1 호], 1.58 g(1.20 당량)의 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드 및 1.09 g(1.30 당량)의 N,N-다이메틸-4-아미노피리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반한 후 투명한 용액이 되었다. 3시간 후, 용액을 i.V. 증발하고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여(실리카겔, 용리제: MeCl2/MeOH의 구배) 1.68 g의 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 433.3 (MH+).
b) N-[1-(3,5- 다이아이소프로폭시 -벤질)-피페리딘-4-일]-2,6- 다이메틸 - 테레프탈람산
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 2,6-다이메틸-N-피페리딘-4-일-테레프탈람산[실시예 50 i)에 개시된 방법과 유사하게 다이클로로메테인 중에서 4-(4-3차-뷰톡시카본일-3,5-다이메틸-벤조일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산으로부터 제조됨]을 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드[실시예 50 e)에 개시된 과정과 유사하게 60℃에서 3,5-다이하이드록시-벤즈알데하이드 및 2-브로모프로페인, DMF 중의 탄산 칼륨으로부터 제조됨], 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 483.3 (MH+).
실시예 127
N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-2,6- 다이메틸 - 테레프탈람산
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 2,6-다이메틸-N-피페리딘-4-일-테레프탈람산(실시예 126 b)을 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 40 b), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 520.3 (MH+).
실시예 128
N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]-2,6- 다이메틸 - 테레프탈람산
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 2,6-다이메틸-N-피페리딘-4-일-테레프탈람산(실시예 126 b)을 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 50 g), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 472.9 (MH+).
실시예 129
2-{4-[1-(3,5- 다이에톡시 -4-[1,2,4] 트라이아졸 -1-일-벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]-페닐}-2- 메틸 - 프로파이온산 메틸 에스터
a) 3,5- 다이에톡시 -4-[1,2,4] 트라이아졸 -1-일- 벤즈알데하이드
아르곤 하에서 5.00 g(23.6 mmol)의 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 50 g), 3.25 g(= 2.0 당량)의 1,2,4-트라이아졸 및 6.51 g(= 2.0 당량)의 탄산 칼륨을 50 mL의 DMSO 중에 용해하고; 반응 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 이를 주변 온도로 냉각하고, 분쇄된 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 물로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, i.V. 증발하였다. 조질의 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여(실리카겔, 용리제: n-헵테인/에틸 아세테이트의 구배) 5.28 g의 표제 화합물을 무색 의 고체로서 수득하였다. MS: 261.9 (MH+).
b) 2-{4-[1-(3,5- 다이에톡시 -4-[1,2,4] 트라이아졸 -1-일-벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]- 페닐 }-2- 메틸 - 프로파이온산 메틸 에스터
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 2-메틸-2-[4-(피페리딘-4-일카바모일)-페닐]-프로파이온산 메틸 에스터(실시예 60 e)를 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이에톡시-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-벤즈알데하이드, 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다. MS: 550.2 (MH+).
실시예 130
2-{4-[1-(3,5- 다이에톡시 -4-[1,2,4] 트라이아졸 -1-일-벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]- 페닐 }-2- 메틸 - 프로파이온산
실시예 53에 개시된 방법과 유사하게, 2-{4-[1-(3,5-다이에톡시-4-[1,2,4] 트라이아졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일카바모일]-페닐}-2-메틸-프로파이온산 메틸 에스터(실시예 129b)를 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 534.4 [(M-H)-].
실시예 131
N-[1-(3,5- 다이아이소프로폭시 -벤질)-피페리딘-4-일]-6- 메틸아미노 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(CAS NO. 94169-64-9)를 사용 하여 실시예 103과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 441.3 (M+H)+.
실시예 132
N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]-6- 다이메틸아미노 -5- 메틸 -니코틴아마이드
표제 화합물을 5-메틸-6-메틸아미노-니코틴산 대신에 6-다이메틸아미노-5-메틸-니코틴산으로 반응 순서를 시작하여 실시예 121과 유사하게 제조하였다. 전자를 하기와 같이 제조하였다:
a) 6- 다이메틸아미노 -5- 메틸 - 니코티노나이트릴
5-메틸-6-메틸아미노-니코티노나이트릴(실시예 121, 0.345 g, 2.34 mmol)을 3.2 mL의 abs. THF 중에 용해하고, 0℃에서 나트륨 헥사메틸다이실라자이드-용액(THF 중의 1M, 7.03 ml, 3.0 당량)으로 처리하고, 5분 후, 4 당량의 메틸 아이오다이드(0.58 ml)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 분쇄된 얼음/NH4Cl 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 용매를 증발한 후, 플래쉬 크로마토그래피하여(실리카겔, 헥세인/AcOEt = 7/3) 0.330 g의 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
MS (ISP): 162.3 [M+H]+.
b) 6- 다이메틸아미노 -5- 메틸 -니코틴산
상기 제조된 6-다이메틸아미노-5-메틸-니코티노나이트릴(0.435 g, 2.70 mmol)을 13.6 mL의 THF/에탄올 = 1/1 중에 용해하고, 6.75 mL의 2N NaOH(5 당량)로 처리하였다. 혼합물을 30시간 동안 환류하고; 분취액을 시간에 따라 취하고, MS에 의해 분석하여 아마이드 중간체가 없어진 것을 확인하였다. 실온으로 냉각한 후, HCl로 pH를 3으로 조정하였다. 용매를 조심스럽게 증발하고, 고 진공 하에서 건조하여 1.45 g의 표제 산을 NaCl로 오염된 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
MS (ISP): 181.1 [M+H]+.
실시예 133
N-[1-(4- 클로로 -3- 에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]-6- 다이메틸아미노 -5- 메틸 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 132와 유사하게 제조하여 무색의 오일로서 수득하였다.
MS (ISP): 431.3 (M+H)+.
실시예 134
N-[1-(3,5- 다이아이소프로폭시 -벤질)-피페리딘-4-일]-6- 다이메틸아미노 -5- 메틸 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(CAS NO. 94169-64-9)를 사용 하여 실시예 132와 유사하게 제조하여, 무색의 오일로서 수득하였다.
MS (ISP): 469.3 (M+H)+.
실시예 135
6- 다이메틸아미노 -N-[1-(3- 에톡시 -4- 메틸 -벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메틸 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 132와 유사하게 제조하여 무색의 오일로서 수득하였다.
MS (ISP): 411.2 (M+H)+.
실시예 136
6- 다이메틸아미노 -N-[1-(2- 에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-5-메틸- 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 132와 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 491.3 (M+H)+.
실시예 137
N-[1-(3- 에톡시 -4- 이미다졸 -1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-3- 메테인설폰일 - 벤즈아마이드
표제 화합물을 5-메틸니코틴산 대신에 3-메틸설폰일벤조산으로 전체 반응 순서를 시작하여, 실시예 124와 유사하게 제조하여 밝은 황색 검으로서 수득하였다.
MS (ISP): 483.3 (M+H)+.
실시예 138
N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 이미다졸 -1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-3- 메테인설폰일 - 벤즈아마이드
화합물을 5-메틸니코틴산 대신에 3-메틸설폰일벤조산으로 전체 반응 순서를 시작하여, 실시예 125와 유사하게 제조하여 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP):527.3 (M+H)+.
실시예 139
N-[1-(2,6- 다이에톡시 -4'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-6-메 틸아미 노- 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 2,6-다이에톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 131과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 557.3 (M+H)+.
필수적인 중간체인 2,6- 다이에톡시 -4'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 카브알데하이드를 스즈키 반응에서 4-플루오로페닐 보론산 대신에 4-트라이플루오로메 틸-페닐 보론산으로, 3-벤질옥시-5-에톡시-4-아이오도-벤즈알데하이드 대신에 3,5-다이에톡시-4-아이오도-벤즈알데하이드의 커플링에 의해, 실시예 94와 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (EI): 338.1 [M]+.
실시예 140
N-[1-(2,6- 다이에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-6- 메틸아미노 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 2,6-다이에톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(실시예 102)를 사용하여 실시예 139와 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 507.4 (M+H)+.
실시예 141
N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 이미다졸 -1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-6- 메틸아미노 -니코틴아마이드
화합물을 환원 아민화 단계에서 아민 성분으로서 5-메틸-N-피페리딘-4-일-니코틴아마이드 대신에 6-메틸아미노-N-피페리딘-4-일-니코틴아마이드를 사용하여 실시예 125와 유사하게 제조하여 밝은 황색 검으로서 수득하였다.
MS (ISP):479.3 (M+H)+.
실시예 142
메테인설폰산 3-[1-(3- 에톡시 -4- 이미다졸 -1-일-벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]- 페닐 에스터
표제 화합물을 3-메틸설폰일-벤조산 대신에 3-메테인설폰일옥시-벤조산으로 전체 반응 순서를 시작하여, 실시예 137과 유사하게 제조하여 무색의 검으로서 수득하였다.
MS (ISP): 499.1 (M+H)+.
실시예 143
N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메톡시 - 아이소프탈람산 메틸 에스터
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 5-메톡시-N-피페리딘-4-일-아이소프탈람산 메틸 에스터[실시예 50 h)에 개시된 과정과 유사하게 2-클로로-4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진과의 산 활성을 이용하여, 4-아미노-피페리딘-카복실산 3차-뷰틸 에스터로 농축하고, 이어서 실시예 50 i)에 개시된 과정과 유사하게 TFA으로의 Boc 절단에 의해 5-메톡시-아이소프탈산 모노메틸 에스터(Synthetic Communications, 31(12), 1921-1926; 2001)로부터 제조됨]를 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 50 g), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 489.3 (MH+).
실시예 144
N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메톡시 - 아이소프탈람산 메틸 에스터
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 5-메톡시-N-피페리딘-4-일-아이소프탈람산 메틸 에스터(실시예 143)를 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 40 b), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 536.5 (MH+).
실시예 145
N-[1-(3,5- 다이아이소프로폭시 -벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메톡시 - 아이소프탈람산 메틸 에스터
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 5-메톡시-N-피페리딘-4-일-아이소프탈람산 메틸 에스터(실시예 143)를 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(실시예 126 b), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다. MS: 499.3 (MH+).
실시예 146
N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메톡시 - 아이소프탈람산
실시예 53에 개시된 방법과 유사하게, N-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤 질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-아이소프탈람산 메틸 에스터(실시예 143)를 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 475.1 (MH+).
실시예 147
N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메톡시 - 아이소프탈람산
실시예 53에 개시된 방법과 유사하게, N-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-아이소프탈람산 메틸 에스터(실시예 144)를 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 522.3 (MH+).
실시예 148
N-[1-(3,5- 다이아이소프로폭시 -벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메톡시 - 아이소프탈람산
실시예 53에 개시된 방법과 유사하게, N-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-아이소프탈람산 메틸 에스터(실시예 145)를 비누화하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. MS: 485.3 (MH+).
실시예 149
N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 이미다졸 -1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-6- 다이메틸아미노 -5- 메틸 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 3,5-다이에톡시-4-이미다졸-1-일-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 132와 유사하게 제조하여 황색 오일로서 수득하였다.
MS (ISP): 507.4 (M+H)+.
실시예 150
6- 클로로 -N-[1-(3,5- 다이아이소프로폭시 -벤질)-피페리딘-4-일]- 니코틴아마이드
표제 화합물을 6-메틸아미노니코틴산 대신에 6-클로로-니코틴산으로 전체 반응 순서를 시작하여, 실시예 131과 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 446.3 (M+H)+.
실시예 151
6- 클로로 -N-[1-(3- 에톡시 -4- 메틸 -벤질)-피페리딘-4-일]- 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드 대신에 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 150과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 388.3 (M+H)+.
실시예 152
N-[1-(2,6- 다이에톡시 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-5- 메틸 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 3-메테인설폰일옥시-벤조산 대신에 5-메틸니코틴산으로 전체 반응 순서를 시작하고, 환원 아민화 단계에서 2-벤질옥시-6-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 2,6-다이에톡시-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 102와 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 474.3 (M+H)+.
필수적인 중간체인 2,6- 다이에톡시 - 바이페닐 -4- 카브알데하이드를 4-플루오로페닐 보론산 대신에 페닐 보론산과, 3-벤질옥시-5-에톡시-4-아이오도-벤즈알데하이드 대신에 3,5-다이에톡시-4-아이오도-벤즈알데하이드(CAS No. 338454-05-0)를 스즈키 커플링에서 반응시켜, 실시예 94와 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (EI): 270.2 [M]+.
실시예 153
N-[1-(2,6- 다이에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-5- 메틸 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 2,6-다이에톡시-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 152와 유사하게 제조하여 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 492.5 (M+H)+.
실시예 154
6- 클로로 -N-[1-(2,6- 다이에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]- 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드 대신에 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(실시예 102)를 사용하 여 실시예 151과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 512.3 (M+H)+.
실시예 155
6- 클로로 -N-[1-(2- 에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드 대신에 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 151과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 468.3 (M+H)+.
실시예 156
N-[1-(2,6- 다이에톡시 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-6- 메틸아미노 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 2,6-다이에톡시-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 140과 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 489.3 (M+H)+.
실시예 157
6-아미노-N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 이미다졸 -1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메틸 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 3,5-다이에톡시-4-이미다졸-1-일-벤즈알데하이드(실시예 125)를 사용하여 실시예 108과 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 479.3 (M+H)+.
실시예 158
N-[1-(4- 사이클로프로필 -3,5- 다이에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메틸 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 2,6-다이에톡시-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 4-사이클로프로필-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 152와 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 438.2 (M+H)+.
필수적인 중간체인 4- 사이클로프로필 -3,5- 다이에톡시 - 벤즈알데하이드를 하기와 같이 제조하였다:
아르곤 하에서 3,5-다이에톡시-4-아이오도-벤즈알데하이드(CAS No. 338454-05-0, 0.500 g, 1.56 mmol)를 6.25 mL의 abs. 톨루엔 및 0.69 mL의 물 중에 용해하고, 사이클로프로필 보론산(0.268 g, 2 당량), K3PO4(1.78 g, 5.4 당량), 트라이사이클로헥실포스핀(0.096 g, 0.22 당량), 및 최종적으로 Pd(OAc)2(0.039 g, 0.11 당량)로 연속적으로 처리하였다. 반응 플라스크를 셉텀으로 막고, 혼합물을 100℃에 서 16시간 동안 반응시켰다. 분쇄된 얼음 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 용매를 증발한 후, 플래쉬 크로마토그래피하여(실리카겔, 헥세인/AcOEt = 9/1) 0.306 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (EI): 234.2 [M]+.
실시예 159
6- 클로로 -N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]- 니코틴아마이드
표제 화합물 환원 아민화 단계에서 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드 대신에 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 151과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 436.2 (M+H)+.
실시예 160
N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]-6- 아이소프로필아미노 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 6-클로로-N-피페리딘-4-일-니코틴아마이드 대신에 6-아이소프로필아미노-N-피페리딘-4-일-니코틴아마이드를 사용하여 실시예 159와 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 459.3 (M+H)+.
필수적인 중간체인 6- 아이소프로필아미노 -N-피페리딘-4-일- 니코틴아마이드를 하기와 같이 제조하였다:
4-[(6-클로로-피리딘-3-카본일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터(실시예 150의 중간체, 1.000 g, 2.94 mmol)를 5 mL의 abs. EtOH 및 5 mL의 아이소프로필아민 중에 용해하고, 마이크로웨이브 오븐에서 125℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각하고, 모든 휘발물질을 증발하고, 플래쉬 크로마토그래피하여(실리카겔, 헥세인/AcOEt = 1/1 내지 AcOEt) 0.453 g의 4-[(6-아이소프로필아미노-피리딘-3-카본일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터를 밝은 갈색의 거품으로서 수득하였다.
MS (ISP): 363.4 [M+H]+.
5 mL의 CH2Cl2 중에 상기 제조된 생성물을 용해함으로써 BOC 기를 절단하고, 이를 1.0 mL의 트라이플루오로아세트산으로 처리하였다. 주변 온도에서 16시간 동안 교반한 후, TLC는 출발 물질이 더 이상 존재하지 않음을 나타내었다. 모든 휘발 물질을 증발시켜 0.702 g의 표제 화합물을 트라이플루오로아세테이트로서 밝은 갈색의 무정형 고체로서 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다.
MS (ISP): 263.3 [M+H]+.
실시예 161
N-[1-(3- 에톡시 -4- 메틸 -벤질)-피페리딘-4-일]-6- 아이소프로필아미노 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하 이드 대신에 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 160과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 411.1 (M+H)+.
실시예 162
N-[1-(3,5- 다이아이소프로폭시 -벤질)-피페리딘-4-일]-6- 아이소프로필아미노 -니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 160과 유사하게 제조하여 백색의 거품으로서 수득하였다.
MS (ISP): 469.2 (M+H)+.
실시예 163
N-[1-(2- 에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-6- 아이소프로필아미노 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 160과 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 491.2 (M+H)+.
실시예 164
N-[1-(4- 사이클로프로필 -3- 에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메틸 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 2,6-다이에톡시-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 4-사이클로프로필-3-에톡시-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 152와 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 394.2 (M+H)+.
필수적인 중간체인 4- 사이클로프로필 -3- 에톡시 - 벤즈알데하이드를 출발 물질로서 3-에톡시-4-아이오도-벤즈알데하이드(3-에톡시-4-아이오도-벤조산 에틸 에스터(CAS NO. 741699-04-7)로부터 DIBAL-H 환원에 이어서 MnO2 산화하여 합성함)를 사용하여 실시예 158과 유사하게 제조하여 밝은 갈색의 오일로서 수득하였다.
MS (EI): 190.2 [M]+.
실시예 165
6-아미노-N-[1-(4- 사이클로프로필 -3- 에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]- 니코틴아마이드
표제 화합물을 5-메틸니코틴산 대신에 6-아미노니코틴산으로 전체 반응 순서를 시작하여, 실시예 164와 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 395.2 (M+H)+.
실시예 166
N-[1-(4- 사이클로프로필 -3- 에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]-6- 메틸아미노 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 5-메틸니코틴산 대신에 6-메틸아미노니코틴산으로 전체 반응 순서를 시작하여, 실시예 164와 유사하게 제조하여 회백색 고체로 수득하였다.
MS (ISP): 409.2 (M+H)+.
실시예 167
6-아미노-N-[1-(2,6- 다이에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]- 니코틴아마이드
표제 화합물을 6-메틸아미노니코틴산 대신에 6-아미노니코틴산으로 전체 반응 순서를 시작하여, 실시예 140과 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 493.4 (M+H)+.
실시예 168
4-{3- [1 -(3,5-다이에 톡시 -4-플루오로-벤질)-피페리딘-4- 일카바모일]- 5-메톡시-페녹시}-뷰티르산 메틸 에스터
a) 4-[3- 메톡시 -5-(3- 메톡시카본일 - 프로폭시 )- 벤조일아미노 ]-피페리딘-1- 카복실산 3차- 뷰틸 에스터
실온에서 1.60 g(4.6 mmol)의 4-(3-하이드록시-5-메톡시-벤조일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터[실시예 6O d)와 유사하게 0℃ 내지 실온에서 다이클로로메테인/테트라하이드로퓨란 중의 4-아미노-피페리딘-카복실산 3차-뷰틸 에스터, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드 및 N,N-다이메틸-4-아미노피리딘과의 반응에 의해 3-하이드록시-5-메톡시-벤조산으로부터 제조됨]를 65 mL의 MeCN 중에 실온에서 용해하고; 1.29 g(9.4 mmol)의 무수 탄산 칼륨을 5℃에서 첨가하고; 그 후, 0.61 mL(0.87 g = 4.8 mmol)의 4-브로모-뷰티르산 메틸 에스터를 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 22시간 동안 95℃에서 교반하였다. 그 후, 이를 주변 온도로 냉각하고, 분쇄된 얼음에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, i.V. 증발하여, 1.91 g의 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 451.1 (MH+).
b) 4-{3-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]-5- 메톡시 -페녹시}- 뷰티르산 메틸 에스터
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 4-[3-메톡시-5-(피페리딘-4-일카바모일)-페녹시]-뷰티르산 메틸 에스터[실시예 50 i)와 유사하게 Boc 절단에 의해 4-[3-메톡시-5-(3-메톡시카본일-프로폭시)-벤조일아미노]-피페리딘-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터로부터 제조됨]를 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 50 g), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 547.3 (MH+).
실시예 169
4-{3-[1-(3,5- 다이아이소프로폭시 -벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]-5- 메톡시 -페녹시}- 뷰티르산 메틸 에스터
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 4-[3-메톡시-5-(피페리딘-4-일카바 모일)-페녹시]-뷰티르산 메틸 에스터(실시예 168 b)를 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(실시예 126 b), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다. MS: 557.3 (MH+).
실시예 170
N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]-3- 메톡시 -5-(1H- 테트라졸 -5- 일메톡시 )- 벤즈아마이드
a) (1- 트라이틸 -1H- 테트라졸 -5-일)-메탄올 및/또는 (2- 트라이틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-메탄올
실온에서 2.55 g(25.5 mmol)의 (2H-테트라졸-5-일)-메탄올(PCT 국제 출원 (1998), 101 pp., 제 WO 98/14450 A1 호)을 실온에서 아르곤 하에서 30 mL의 THF 중에 현탁하고; 교반하면서, 2.71 g(1.05 당량)의 트라이에틸아민을 첨가하였다. 그 후, 30 mL의 THF 중에 용해한 7.45 g(1.05 당량)의 트라이페닐-클로로메테인을 5분 내에 40℃에서 첨가하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반하였다. 그 후, 이를 냉각하고, 50 mL의 얼음 냉각된 물에 붓고, 100 mL의 에틸아세테이트로 3회 추출하고; 유기 상을 물로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, i.V. 증발하였다. 조질의 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여(실리카겔, 용리제: 에틸아세테이트/헵테인의 구배) 7.3 g의 표제 화합물을 무색의 결정으로 수득하였다. MS: 342.1 (M+).
b) 4-[3- 메톡시 -5-(1- 트라이틸 -1H- 테트라졸 -5- 일메톡시 )- 벤조일아미노 ]-피페리딘-1-카 복실 산 3차- 뷰틸 에스터 및/또는 4-[3- 메톡시 -5-(2- 트라이틸 -2H- 테트라졸 -5- 일메톡시 )- 벤조일아미노 ]-피페리딘-1- 카복실산 3차- 뷰틸 에스터
1.60 g(4.6 mmol)의 4-(3-하이드록시-5-메톡시-벤조일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터(실시예 168a), 1.72 g(1.10 당량)의 (1-트라이틸-1H-테트라졸-5-일)-메탄올 및/또는 (2-트라이틸-2H-테트라졸-5-일)-메탄올 및 1.57 g(1.30 당량)의 트라이페닐포스핀을 20 mL의 THF 중에 용해하고, 반응 혼합물을 15℃로 냉각하고; 10 mL의 THF 중의 1.34 g(1.25 당량)의 다이-3차-뷰틸 아조다이카복실레이트의 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하였다. 5시간 후, 용매를 i.V. 증발하고, 잔류물(6.54 g)을 크로마토그래피에 의해 정제하여(실리카겔, 용리제: n-헵테인/EtOAc의 구배) 2.21 g의 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 692.3 (M+NH4)+.
c) N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]-3- 메톡시 -5-(1H- 테트라졸 -5- 일메톡시 )- 벤즈아마이드
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 3-메톡시-N-피페리딘-4-일-5-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-벤즈아마이드[실시예 50 i)에 개시된 과정과 유사하게 다이클로로메테인 중의 트라이플루오로아세트산으로 반응하여 4-[3-메톡시-5-(1-트라이틸-1H-테트라졸-5-일메톡시)-벤조일아미노]-피페리딘-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터 및/또는 4-[3-메톡시-5-(2-트라이틸-2H-테트라졸-5-일메톡시)-벤조일아미노]-피페 리딘-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터로부터 제조됨]를 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 50 g), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. MS: 529.2 (MH+).
실시예 171
N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-3- 메톡시 -5-(1H- 테트라졸 -5- 일메톡시 )- 벤즈아마이드
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 3-메톡시-N-피페리딘-4-일-5-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-벤즈아마이드(실시예 170 c)를 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 40 b), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. MS: 576.2 (MH+).
실시예 172
N-[1-(3,5- 다이아이소프로폭시 -벤질)-피페리딘-4-일]-3- 메톡시 -5-(1H- 테트라졸 -5- 일메톡시 )- 벤즈아마이드
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 3-메톡시-N-피페리딘-4-일-5-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-벤즈아마이드(실시예 170c)를 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(실시예 126 b), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. MS: 539.4 (MH+).
실시예 173
4-{3- [1 -(3,5-다이에 톡시 -4-플루오로-벤질)-피페리딘-4- 일카바모일]- 5-메톡시-페녹시}-뷰티르산
실시예 53에 개시된 방법과 유사하게, 4-{3-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일카바모일]-5-메톡시-페녹시}-뷰티르산 메틸 에스터(실시예 168)를 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 533.3 (MH+).
실시예 174
4-{3-[1-(3,5- 다이아이소프로폭시 -벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]-5- 메톡시 - 페녹시 }-뷰 티르산
실시예 53에 개시된 방법과 유사하게, 4-{3-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일카바모일]-5-메톡시-페녹시}-뷰티르산 메틸 에스터(실시예 169)를 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 565.4 (MNa+).
실시예 175
rac -3-(2,3- 다이하이드록시 - 프로폭시 )-N-[1-(3,5- 다이아이소프로폭시 -벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메톡시 - 벤즈아마이드
a) rac -4-[3-(2,2- 다이메틸 -[1,3] 다이옥솔란 -4- 일메톡시 )-5- 메톡시 - 벤조일아미노 ]-피페리딘-1- 카복실산 3차- 뷰틸 에스터
1.60 g(4.6 mmol)의 4-(3-하이드록시-5-메톡시-벤조일아미노)-피페리딘-1-카 복실산 3차-뷰틸 에스터(실시예 168 a)를 실온에서 50 mL의 MeCN 중에 용해하고; 1.29 g(9.4 mmol)의 무수 탄산 칼륨을 첨가한 후, 1.495 g(4.8 mmol)의 rac-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일-메틸 p-톨루엔설포네이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 22시간 동안 환류에서 교반하였다. 그 후, 이를 주변 온도로 냉각하고, 분쇄된 얼음에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, i.V. 증발하고, 잔류물(2.11 g)을 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, MeCl2/MeOH) 1.52 g의 표제 화합물을 무색의 무정형 고체로서 수득하였다. MS: 465.2 (MH+).
b) rac -3-(2,3- 다이하이드록시 - 프로폭시 )-5- 메톡시 -N-피페리딘-4-일- 벤즈아마이드 트라이플루오로아세테이트
1.45 g(3.1 mmol)의 rac-4-[3-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-5-메톡시-벤조일아미노]-피페리딘-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터를 14 mL의 MeCl2 중에 용해하고; 교반하면서, 2.39 mL(3.559 g = 31.2 mmol)의 트라이플루오로아세트산을 적가방식으로 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 환류 하에 가온하고, 추가로 21시간 동안 교반하고; 그 후 이를 증발하고, 고 진공에서 건조하고 1.86 g의 조질의 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS: 325.4 (MH+).
c) rac -3-(2,3- 다이하이드록시 - 프로폭시 )-N-[1-(3,5- 다이아이소프로폭시 -벤질)-피 페리딘-4-일]-5- 메톡시 - 벤즈아마이드
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 조질의 rac-3-(2,3-다이하이드록시-프로폭시)-5-메톡시-N-피페리딘-4-일-벤즈아마이드 트라이플루오로아세테이트를 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(실시예 126 b), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 무정형 고체로서 수득하였다. MS: 531.3 (MH+).
실시예 176
rac -N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-3-(2,3- 다이하이드록시 - 프로폭시 )-5- 메톡시 - 벤즈아마이드
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 조질의 rac-3-(2,3-다이하이드록시-프로폭시)-5-메톡시-N-피페리딘-4-일-벤즈아마이드 트라이플루오로아세테이트(실시예 175 b)를 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 40 b), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물 황색 오일로서 수득하였다. MS: 568.5 (MH+).
실시예 177
rac -N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]-3-(2,3- 다이하이드록시 - 프로폭시 )-5- 메톡시 - 벤즈아마이드
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 조질의 rac-3-(2,3-다이하이드록시-프로폭시)-5-메톡시-N-피페리딘-4-일-벤즈아마이드 트라이플루오로아세테이트(실 시예 175 b)를 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 50 g), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 무정형 고체로서 수득하였다. MS: 521.4 (MH+).
실시예 178
N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]-3-(2H- 테트라졸 -5-일)- 벤즈아마이드
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, N-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-벤즈아마이드[실시예 6O d)와 유사하게 실온에서 다이클로로메테인 중의 4-아미노-피페리딘-카복실산 3차-뷰틸 에스터, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드 및 N,N-다이메틸-4-아미노피리딘을 반응시켜 4-[3-(2H-테트라졸-5-일)-벤조일아미노]-피페리딘-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터를 수득하고, 실시예 50 i)와 유사하게 이를 Boc 절단하여 3-(1H-테트라졸-5-일)-벤조산로부터 제조됨]를 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 50 g), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 469.4 (MH+).
실시예 179
6-아미노-N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 이미다졸 -1-일-벤질)-피페리딘-4-일]- 니코틴아마 이드
표제 화합물을 6-아미노-5-메틸-니코틴산 대신에 6-아미노니코틴산으로 전체 반응 순서를 시작하여, 실시예 157과 유사하게 제조하여 회백색 고체로 수득하였다.
MS (ISP): 465.2 (M+H)+.
실시예 180
N-[1-(4- 사이클로프로필 -3,5- 다이에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]-6- 메틸아미노 -니 코틴아마이드
표제 화합물을 5-메틸-니코틴산 대신에 6-메틸아미노-니코틴산으로 전체 반응 순서를 시작하여, 실시예 158과 유사하게 제조하여 무색의 무정형 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 453.3 (M+H)+.
실시예 181
6-아미노-N-[1-(4- 사이클로프로필 -3,5- 다이에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메틸 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 6-메틸아미노-니코틴산 대신에 6-아미노-5-메틸-니코틴산으로 전체 반응 순서를 시작하여, 실시예 180과 유사하게 제조하여 회백색 고체로 수득하였다.
MS (ISP): 453.3 (M+H)+.
실시예 182
메테인설폰산 3-[1-(4- 사이클로프로필 -3,5- 다이에톡시 -벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]- 페닐 에스터
표제 화합물을 6-메틸아미노-니코틴산 대신에 3-메테인설폰일옥시-벤조산으로 전체 반응 순서를 시작하여, 실시예 180과 유사하게 제조하여 무색의 거품으로서 수득하였다.
MS (ISP): 517.2 (M+H)+.
실시예 183
N-[1-(4- 사이클로프로필 -3- 에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]-3- 메테인설폰일 - 벤즈아마이드
표제 화합물을 5-메틸-니코틴산 대신에 3-메틸설폰일벤조산으로 전체 반응 순서를 시작하여, 실시예 164과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 457.2 (M+H)+.
실시예 184
N-[1-(2,6- 다이에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-6- 아이소프로필아미노 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화를 위해 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 160과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 535.4 (M+H)+.
실시예 185
6-아미노-N-[1-(2,6- 다이에톡시 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]- 니코틴아마이드
표제 화합물을 6-메틸아미노-니코틴산 대신에 6-아미노-니코틴산으로 전체 반응 순서를 시작하여, 실시예 156과 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 475.2 (M+H)+.
실시예 186
N-[1-(4- 사이클로프로필 -3- 에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]-6- 아이소프로필아미노 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화를 위해 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 4-사이클로프로필-3-에톡시-벤즈알데하이드(실시예 164)를 사용하여 실시예 184와 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 437.4 (M+H)+.
실시예 187
N-[1-(4- 사이클로프로필 -3,5- 다이에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]-3- 메테인설폰일 - 벤즈아마이드
표제 화합물을 3-메테인설폰일옥시-벤조산 대신에 3-메틸설폰일벤조산으로 전체 반응 순서를 시작하여 실시예 182와 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 501.1 (M+H)+.
실시예 188
6- 사이클로프로필아미노 -N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]- 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 6-아이소프로필아미노-N-피페리딘-4-일-니코틴아마이드 대신에 6-사이클로프로필아미노-N-피페리딘-4-일-니코틴아마이드를 사용하여 실시예 160과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 457.3 (M+H)+.
필수적인 중간체인 6- 아이소프로필아미노 -N-피페리딘-4-일- 니코틴아마이드를 친핵성 치환을 위해 아이소프로필아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 실시예 160과 유사하게 제조하여 밝은 갈색의 검으로서 수득하였다.
MS (ISP): 261.3 (M+H)+.
실시예 189
6- 사이클로프로필아미노 -N-[1-(3,5- 다이아이소프로폭시 -벤질)-피페리딘-4-일]- 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화를 위해 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 188과 유사 하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 467.2 (M+H)+.
실시예 190
6- 사이클로프로필아미노 -N-[1-(3- 에톡시 -4- 메틸 -벤질)-피페리딘-4-일]- 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화를 위해 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 188과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 409.3 (M+H)+.
실시예 191
6- 사이클로프로필아미노 -N-[1-(2- 에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]- 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화를 위해 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 188과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 489.3 (M+H)+.
실시예 192
N-[1-(4- 사이클로프로필 -3,5- 다이에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메틸 -6- 메틸아미노 - 니코틴아마이드
이 화합물을 환원 아민화를 위해 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 4-사이클로프로필-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 121과 유사하게 제조하여 황색 거품으로 수득하였다.
MS (ISP): 467.4 (M+H)+.
실시예 193
N-[1-(2,6- 다이에톡시 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-5- 메틸 -6- 메틸아미노 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화를 위해 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 2,6-다이에톡시-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 121과 유사하게 제조하여 황색 거품으로 수득하였다.
MS (ISP): 503.3 (M+H)+.
실시예 194
6- 사이클로프로필아미노 -N-[1-(4- 사이클로프로필 -3- 에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]- 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화를 위해 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 4-사이클로프로필-3-에톡시-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 188과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 435.1 (M+H)+.
실시예 195
N-[1-(2,6- 다이에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-5- 메틸 -6-메틸아미노- 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화를 위해 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 121과 유사하게 제조하여 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 521.3 (M+H)+.
실시예 196
N-[1-(4- 사이클로프로필 -3- 에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메틸 -6- 메틸아미노 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화를 위해 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 4-사이클로프로필-3-에톡시-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 121과 유사하게 제조하여 황색 거품으로 수득하였다.
MS (ISP): 523.1 (M+H)+.
실시예 197
6- 사이클로프로필아미노 -N-[1-(4- 사이클로프로필 -3,5- 다이에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]- 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화를 위해 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 4-사이클로프로필-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 188과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 479.3 (M+H)+.
실시예 198
N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4-[1,2,4] 트라이아졸 -1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-3-(2H-테 트 라졸-5-일)- 벤즈아마이드
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, N-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-벤즈아마이드(실시예 178)를 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이에톡시-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-벤즈알데하이드(실시예 129a), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 518.2 (MH+).
실시예 199
N-[1-(3,5- 다이아이소프로폭시 -벤질)-피페리딘-4-일]-3-(2H- 테트라졸 -5-일)-벤즈아마이드
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, N-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-벤즈아마이드(실시예 178)를 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(실시예 126 b), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 479.3 (MH+).
실시예 200
N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-3-(2H- 테트라졸 -5-일)- 벤 즈아마이드
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, N-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-벤즈아마이드(실시예 178)를 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 40 b), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. MS: 516.2 (MH+).
실시예 201
6- 사이클로프로필아미노 -N-[1-(2,6- 다이에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]- 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화를 위해 4-사이클로프로필-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드 대신에 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 197과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 533.4 (M+H)+.
실시예 202
N-[1-(4- 사이클로프로필 -3,5- 다이에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]-3,5- 다이메톡시 - 벤즈아마이드
표제 화합물를 6-사이클로프로필아미노-니코틴산 대신에 3,5-다이메톡시벤조산으로 반응 순서를 시작하여, 실시예 197과 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 483.3 (M+H)+.
실시예 203
N-[1-(2,6- 다이에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-3,5-다이메톡시- 벤즈아마이드
표제 화합물을 환원 아민화를 위해 4-사이클로프로필-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드 대신에 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 202와 유사하게 제조하여 회백색 고체로 수득하였다.
MS (ISP): 537.3 (M+H)+.
실시예 204
N-[1-(3- 에톡시 -4- 메틸 -벤질)-피페리딘-4-일]-3,5- 다이메톡시 - 벤즈아마이드
표제 화합물을 환원 아민화를 위해 4-사이클로프로필-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드 대신에 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 202와 유사하게 제조하여 무색의 거품으로서 수득하였다.
MS (ISP): 413.2 (M+H)+.
실시예 205
N-[1-(4- 사이클로프로필 -3- 에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]-3,5- 다이메톡시 - 벤즈아마이드
표제 화합물을 환원 아민화를 위해 4-사이클로프로필-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드 대신에 4-사이클로프로필-3-에톡시-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 202와 유사하게 제조하여 백색의 거품으로서 수득하였다.
MS (ISP): 439.2 (M+H)+.
실시예 206
N-[1-(2- 에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-3,5- 다이메톡시 - 벤즈아마이드
이 화합물을 환원 아민화를 위해 4-사이클로프로필-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드 대신에 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 202와 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 439.2 (M+H)+.
실시예 207
N-[1-(3,5- 다이아이소프로폭시 -벤질)-피페리딘-4-일]-3,5- 다이메톡시 - 벤즈아마이드
표제 화합물을 환원 아민화를 위해 4-사이클로프로필-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드 대신에 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 202와 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 471.0 (M+H)+.
실시예 208
N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]-3,5- 다이메톡시 - 벤즈아마이드
표제 화합물을 환원 아민화를 위해 4-사이클로프로필-3,5-다이에톡시-벤즈알 데하이드 대신에 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 202와 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 461.1 (M+H)+.
실시예 209
N-[1-(2,6- 다이에톡시 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-3,5- 비스 -(2- 플루오로 - 에톡시 )- 벤즈아마이드
표제 화합물을 3,5-다이메톡시벤조산 대신에 3,5-비스-(2-플루오로-에톡시)-벤조산으로 반응 순서를 시작하고, 환원 아민화를 위해 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 2,6-다이에톡시-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 202와 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 583.3 (M+H)+.
필수적인 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
a) 3,5- 비스 -(2- 플루오로 - 에톡시)- 벤조산 메틸 에스터
5.9 mL의 DMF 중의 메틸 3,5-다이하이드록시벤조에이트(1.00 g, 5.95 mmol)의 용액에, 3.0 당량의 1-아이오도-2-플루오로에테인(3.10 g) 및 3.0 당량의 K2CO3(2.47 g)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 유지하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 용매를 증발한 후, 플래쉬 크로마토그래피하여(SiO2, 헥세인 /AcOEt = 7/3) 1.45 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (EI): 260.1 [M]+.
b) 3,5- 비스 -(2- 플루오로 - 에톡시)- 벤조산
상기 제조된 3,5-비스-(2-플루오로-에톡시)-벤조산 메틸 에스터(1.45 g, 5.57 mmol)를 19 mL의 THF/에탄올 = 1/1 중에 용해하고, 9.3 mL의 수성 NaOH(3M, 5 당량)로 처리하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, 분쇄된 얼음/AcOEt/HCl 증류물에 붓고; 유기 층을 물로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 건조될 때까지 증발하여 1.36 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISN): 245.2 [M-H]-.
실시예 210
N-[1-(3- 에톡시 -4- 메틸 -벤질)-피페리딘-4-일]-3,5- 비스 -(2- 플루오로 - 에톡시 )-벤 즈아마이드
표제 화합물을 환원 아민화를 위해 2,6-다이에톡시-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 209와 유사하게 제조하여 무색의 반고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 477.1 (M+H)+.
실시예 211
N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]-3,5- 비스 -(2- 플루오로 - 에 톡시 )- 벤즈아마이드
표제 화합물을 환원 아민화를 위해 2,6-다이에톡시-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 209와 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 525.2 (M+H)+.
실시예 212
N-[1-(4- 사이클로프로필 -3,5- 다이에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]-3,5- 비스 -(2-플루오로- 에톡시 )- 벤즈아마이드
표제 화합물을 환원 아민화를 위해 2,6-다이에톡시-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 4-사이클로프로필-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 209와 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 547.3 (M+H)+.
실시예 213
N-[1-(4- 클로로 -3- 에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]-3,5- 비스 -(2- 플루오로 - 에톡시 )- 벤즈아마이드
표제 화합물을 환원 아민화를 위해 2,6-다이에톡시-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 209와 유사하게 제조하여 무색의 거품으로서 수득하였다.
MS (ISP): 497.0 (M+H)+.
실시예 214
N-[1-(3,5- 다이아이소프로폭시 -벤질)-피페리딘-4-일]-3,5- 비스 -(2- 플루오로 - 에톡시 )- 벤즈아마이드
표제 화합물을 환원 아민화를 위해 2,6-다이에톡시-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 209와 유사하게 제조하여 백색의 거품으로서 수득하였다.
MS (ISP): 535.4 (M+H)+.
실시예 215
N-[1-(2,6- 다이에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-3,5-비스-(2- 플루오로 - 에톡시 )- 벤즈아마이드
표제 화합물을 환원 아민화를 위해 2,6-다이에톡시-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 209와 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 601.3 (M+H)+.
실시예 216
N-[1-(2- 에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-3,5- 비스 -(2-플 루오 로- 에톡시 )- 벤즈아마이드
표제 화합물을 환원 아민화를 위해 2,6-다이에톡시-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 209와 유사하게 제조하여 백색의 거품으로서 수득하였다.
MS (ISP):557.2 (M+H)+.
실시예 217
N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]-3- 하이드록시메틸 -5-메 톡 시- 벤즈아마이드
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 3-하이드록시메틸-5-메톡시-N-피페리딘-4-일-벤즈아마이드[i) 실시예 53에 개시된 과정과 유사하게 THF/MeOH(2:1) 중의 LiOH로 3-하이드록시메틸-5-메톡시-벤조산 메틸 에스터[Synthetic Communications, 31(12), 1921-1926; 2001]를 비누화하여 3-하이드록시메틸-5-메톡시-벤조산을 수득하고; ii) 이어서 실시예 60 d)에 개시된 과정과 유사하게 MeCl2 중의 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드 및 N,N-다이메틸-4-아미노피리딘을 사용하여 4-아미노-피페리딘-카복실산 3차-뷰틸 에스터로 농축하여 4-(3-하이드록시메틸-5-메톡시-벤조일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터를 수득하고; iii) 실시예 50 i)에 개시된 과정과 유사하게 TFA로 Boc 절단하여 제조됨]를 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 50 g), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. MS: 461.1 (MH+).
실시예 218
N-[1-(3,5- 다이아이소프로폭시 - 벤조일 )-피페리딘-4-일]-3- 하이드록시메틸 -5- 메톡시 -벤 즈아마이드
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 3-하이드록시메틸-5-메톡시-N-피페리딘-4-일-벤즈아마이드(실시예 217)를 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(실시예 126 b), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 471.1 (MH+).
실시예 219
N-[1-(4- 클로로 -3,5- 다이에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]-3- 하이드록시메틸 -5-메톡시- 벤즈아마이드
a) 4- 클로로 -3,5- 다이에톡시 -벤조산 에틸 에스터
0℃에서 물(40 mL) 및 37% 염산(40 mL) 중의 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤조산 에틸 에스터(5.1 g, 20.13 mmol, 1.0 당량; [I. Kompis, A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034]에 개시된 바와 같이 제조됨)의 용액에, 나트륨 나이트라이트(1.67 g, 24.16 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 10분 후, 구리(I) 클로라이드(12.0 g, 120.81 mmol, 6.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 5시간 동안 교반한 후, 얼음 욕을 제거하였다. 18시간 동안 교반한 후, 조질의 반응 혼합물을 1M NaOH의 용액을 첨가하여 pH = 8로 조정하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 모은 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발에 의해 농축하고, 조질의 물질을 헵테인/에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 MPLC 시스템(콤비플래쉬컴패니언, 아이스코 인코포레이티드(CombiFlashCompanion, Isco Inc.))을 사용하여 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5.0 g(91%)의 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. MS: 273.3 (MH+).
b) N-[1-(4- 클로로 -3,5- 다이에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]-3- 하이드로메틸 -5- 메톡시 -벤 즈아마이드
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 3-하이드록시메틸-5-메톡시-N-피페리딘-4-일-벤즈아마이드(실시예 217)를 50℃에서 에탄올 중의 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드[실시예 1 a)에 개시된 과정과 유사하게 다이-아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드로 환원한 후, MnO2로 산화하여 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤조산 에틸 에스터(실시예 219 a)로부터 제조됨]를 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다. MS: 477.0 (MH+).
실시예 220
N-[1-(2,6- 다이에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-3- 하이드록시메틸 -5- 메톡시 - 벤즈아마이드
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 3-하이드록시메틸-5-메톡시-N-피페리딘-4-일-벤즈아마이드(실시예 217)를 50℃에서 에탄올 중의 2,6-다이에톡시-4'- 플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(실시예 102), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 무정형 고체로서 수득하였다. MS: 537.3 (MH+).
실시예 221
6- 클로로 -N-[1-(4- 클로로 -3,5- 다이에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]- 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드 대신에 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 150과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 452.1 (M+H)+.
실시예 222
6- 클로로 -N-[1-(4- 사이클로프로필 -3,5- 다이에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]- 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드 대신에 4-사이클로프로필-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 150과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 458.2 (M+H)+.
실시예 223
3- 사이클로프로필 -N-[1-(3- 에톡시 -4-피리딘-4-일-벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메톡시 - 벤즈아마이드
표제 화합물을 5-메틸-니코틴산 대신에 3-사이클로프로필-5-메톡시-벤조산으로 반응 순서를 시작하여, 실시예 111과 유사하게 제조하여 백색의 거품으로서 수득하였다.
MS (ISP): 486.5 (M+H)+.
필수적인 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
a) 3-메톡시-5-트라이 플루오로메테인설폰일옥시 -벤조산 메틸 에스터
10 mL의 CH2Cl2 중의 3-하이드록시-5-메톡시-벤조산 메틸 에스터[CAS No. 19520-74-2](0.930 g, 5.10 mmol)의 용액에, 0℃에서 2.5 당량의 피리딘(1.01 g)에 이어 1.2 당량의 트라이플루오로메테인설폰산 무수물(1.728 g)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.25시간 동안 유지하였다. 주변 온도로 가온하고, 분쇄된 얼음/HCl에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 용매를 증발하여 1.72 g의 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
b) 3- 사이클로프로필 -5- 메톡시 -벤조산 메틸 에스터
상기 제조된 3-메톡시-5-트라이플루오로메테인설폰일옥시-벤조산 메틸 에스터(0.350 g, 1.11 mmol)를 아르곤 하에서 4.5 mL의 abs. 톨루엔 및 0.49 mL의 물 중에 용해하고, 사이클로프로필 보론산(0.191 g, 2 당량), K3PO4(1.272 g, 5.4 당량), 트라이사이클로헥실포스핀(0.069 g, 0.22 당량), 및 최종적으로 Pd(OAc)2(0.028 g, 0.11 당량)를 연속적으로 처리하였다. 반응 플라스크 셉텀으로 막고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 분쇄된 얼음/NH4Cl 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 용매를 증발한 후, 플래쉬 크로마토그래피하여(실리카겔, 헥세인/AcOEt = 9/1) 0.221 g의 표제 화합물을 GC-분석에 따라 97% 순도의 황색 오일로서 수득하였다.
MS (EI): 206.2 [M]+.
c) 3- 사이클로프로필 -5- 메톡시 -벤조산
상기 제조된 3-사이클로프로필-5-메톡시-벤조산 메틸 에스터(0.221 g, 1.07 mmol)를 3.6 mL의 THF/에탄올 = 1/1 중에 용해하고, 1.79 mL의 수성 NaOH(3M, 5 당량)로 처리하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, 분쇄된 얼음/AcOEt/HCl 증류물 상에 붓고; 유기 층을 물로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 건조될 때까지 증발시켜 0.202 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (EI): 192.2 [M]+.
실시예 224
3- 사이클로프로필 -N-[1-(4- 사이클로프로필 -3,5- 다이에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메톡시 - 벤즈아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3-에톡시-4-피리딘-3-일-벤즈알데하이드 대신에 4-사이클로프로필-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하여 회백색 반고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 493.4 (M+H)+.
실시예 225
3- 사이클로프로필 -N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]-5-메 톡 시- 벤즈아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3-에톡시-4-피리딘-3-일-벤즈알데하이드 대신에 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하여 백색의 거품으로서 수득하였다.
MS (ISP): 471.0 (M+H)+.
실시예 226
3- 사이클로프로필 -N-[1-(2,6- 다이에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-5- 메톡시 - 벤즈아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3-에톡시-4-피리딘-3-일-벤즈알데하이드 대신에 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 547.3 (M+H)+.
실시예 227
6- 클로로 -N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]- 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드 대신에 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 40 b)를 사용하여 실시예 150과 유사하게 제조하여 밝은 황색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 483.2 (M+H)+.
실시예 228
N-[1-(2,6- 다이에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-3- 메톡시 -5-피리딘-4-일- 벤즈아마이드
이 화합물을 3-사이클로프로필-5-메톡시-벤조산 대신에 3-메톡시-5-피리딘-4-일-벤조산으로 반응 순서를 시작하여, 실시예 226과 유사하게 제조하여 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS (ISP): 584.3 (M+H)+.
필수적인 출발 물질인 3- 메톡시 -5-피리딘-4-일-벤조산을 스즈키 커플링을 위해 사이클로프로필 보론산 대신에 4-피리딜보론산을 사용하여 실시예 223 b) 내지 c)에 개시된 바와 같이 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 230.3 (M+H)+.
실시예 229
4'- 플루오로 -5- 메톡시 - 바이페닐 -3-카복실산[1-(2,6- 다이에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]- 아마이드
표제 화합물을 3-사이클로프로필-5-메톡시-벤조산 대신에 4'-플루오로-5-메톡시-바이페닐-3-카복실산으로 반응 순서를 시작하여, 실시예 226과 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 601.3 (M+H)+.
필수적인 출발 물질인 4'- 플루오로 -5- 메톡시 - 바이페닐 -3- 카복실산을 스즈키 커플링을 위해 사이클로프로필 보론산 대신에 4-플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 223 b) 내지 c)에 개시된 바와 같이 제조하여 회백색 고체로 수득하였다.
MS (ISP): 245.1 (M-H)-.
실시예 230
4'- 플루오로 -5- 메톡시 - 바이페닐 -3- 카복실산 [1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]- 아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 229와 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 525.2 (M+H)+.
실시예 231
4'- 플루오로 -5- 메톡시 - 바이페닐 -3-카복실산[1-(2- 에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]- 아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 229와 유사하게 제조하여 백색의 거품으로서 수득하였다.
MS (ISP): 557.2 (M+H)+.
실시예 232
4'- 플루오로 -5- 메톡시 - 바이페닐 -3- 카복실산 [1-(3- 에톡시 -4- 메틸 -벤질)-피페리딘-4-일]- 아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 229와 유사하게 제조하여 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 477.0 (M+H)+.
실시예 233
4'- 플루오로 -5- 메톡시 - 바이페닐 -3-카복실산[1-(4- 사이클로프로필 -3,5- 다이에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]- 아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 4-사이클로프로필-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 229와 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 547.3 (M+H)+.
실시예 234
4'- 플루오로 -5- 메톡시 - 바이페닐 -3- 카복실산 [1-(3,5- 다이아이소프로폭시 -벤질)-피페리딘-4-일]- 아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐- 4-카브알데하이드 대신에 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 229와 유사하게 제조하여 회백색 거품으로서 수득하였다.
MS (ISP): 535.4 (M+H)+.
실시예 235
N-[1-(4- 클로로 -3,5- 다이에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메톡시 - 아이소프탈람산 메틸 에스터
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 5-메톡시-N-피페리딘-4-일-아이소프탈람산 메틸 에스터(실시예 143)를 50℃에서 에탄올 중의 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(실시예 219), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. MS: 505.2 (MH+).
실시예 236
N-[1-(2,6- 다이에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-5- 메톡시 - 아이소프탈람산 메틸 에스터
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 5-메톡시-N-피페리딘-4-일-아이소프탈람산 메틸 에스터(실시예 143)를 50℃에서 에탄올 중의 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(실시예 102), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. MS: 565.3 (MH+).
실시예 237
N-[1-(4- 클로로 -3,5- 다이에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메톡시 - 아이소프탈람산
실시예 53에 개시된 방법과 유사하게, N-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-아이소프탈람산 메틸 에스터(실시예 235)를 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 489.3 [(M-H)-].
실시예 238
N-[1-(2,6- 다이에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-5- 메톡시 - 아이소프탈람산
실시예 53에 개시된 방법과 유사하게, N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-아이소프탈람산 메틸 에스터(실시예 236)를 비누화하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. MS: 549.3[(M-H)-].
실시예 239
N-[1-(4- 클로로 -3,5- 다이에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]-6- 메틸아미노 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 4-사이클로프로필-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드 대신에 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 180과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 447.1 (M+H)+.
필수적인 중간체인 6- 메틸아미노 -N-피페리딘-4-일- 니코틴아마이드를 실시예 103에 개시된 바와 같이 제조할 수 있을 뿐 아니라, 메틸아민(에탄올 중의 30%)과 클로로-피리딘의 친핵성 치환에 따라 실시예 160에서 사용된 방법에 의해서도 더욱 편리하게 제조할 수 있다. 마이크로웨이브 조건은 특정 경우 필요하지 않다.
실시예 240
N-[1-(2,6- 다이에톡시 -3',5'- 다이플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-5- 메틸 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드 대신에 2,6-다이에톡시-3',5'-다이플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 98과 유사하게 제조하여 회백색 고체로 수득하였다.
MS (ISP): 510.3 (M+H)+.
필수적인 중간체인 2,6- 다이에톡시 -3',5'- 다이플루오로 - 바이페닐 -4- 카브알데하이드를 스즈키 커플링을 위해 사이클로프로필 보론산 대신에 3,5-다이에톡시-4-아이오도-벤즈알데하이드 3,5-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 158과 유사하게 제조하여 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS (EI): 306.2 [M]+.
실시예 241
N-[1-(3,5- 다이아이소프로폭시 -벤질)-피페리딘-4-일]-3- 메톡시 -5-피리딘-3-일- 벤즈아마이드
표제 화합물을 3,5-다이메톡시-벤조산 대신에 3-메톡시-5-피리딘-3-일-벤조 산으로 반응 순서를 시작하여, 실시예 207과 유사하게 제조하여 백색의 거품으로서 수득하였다.
MS (ISP): 518.3 (M+H)+.
필수적인 출발 물질인 3- 메톡시 -5-피리딘-3-일-벤조산을 스즈키 커플링을 위해 4-피리딜보론산 대신에 3-피리딜보론산을 사용하여 실시예 228과 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 230.4 (M+H)+.
실시예 242
N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]-3- 메톡시 -5-피리딘-3-일- 벤즈아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드 대신에 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 241과 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 508.4 (M+H)+.
실시예 243
N-[1-(2,6- 다이에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-3- 메톡시 -5-피리딘-3-일- 벤즈아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드 대신에 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실 시예 241과 유사하게 제조하여 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 584.3 (M+H)+.
실시예 244
N-[1-(2,6- 다이에톡시 -4'- 트라이플루오로메톡시 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-5- 메틸 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드 대신에 2,6-다이에톡시-4'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 240과 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 558.3 (M+H)+.
필수적인 중간체인 2,6- 다이에톡시 -4'- 트라이플루오로메톡시 - 바이페닐 -4- 카브알데하이드를 3,5-다이에톡시-4-아이오도-벤즈알데하이드와 스즈키 커플링을 위해 사이클로프로필 보론산 대신에 4-트라이플루오로메톡시페닐보론산을 사용하여 실시예 158과 유사하게 제조하여 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS (EI): 354.1 [M]+.
실시예 245
3- 사이아노메톡시 -N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메톡시 - 벤즈아마이드
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 3-사이아노메톡시-5-메톡시-N-피페리딘-4-일-벤즈아마이드[i) 무수 탄산 칼륨의 존재하에서 실온에서 MeCN 중의 브로 모-아세토나이트릴과 4-(3-하이드록시-5-메톡시-벤조일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터(실시예 168 a)를 반응시켜 4-(3-사이아노메톡시-5-메톡시-벤조일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터를 수득하고; ii) 실시예 50 i)에 개시된 과정과 유사하게 실온에서 MeCl2 중의 트라이플루오로아세트산(90%)을 사용하여 Boc 절단하여 제조됨]를 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 50 g), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. MS: 486.3 (MH+).
실시예 246
N-[1-(4- 클로로 -3,5- 다이에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]-3- 사이아노메톡시 -5-메톡시- 벤즈아마이드
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 3-사이아노메톡시-5-메톡시-N-피페리딘-4-일-벤즈아마이드(실시예 245)를 50℃에서 에탄올 중의 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(실시예 219), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. MS: 502.2 (MH+).
실시예 247
3- 사이아노메톡시 -N-[1-(2,6- 다이에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-5- 메톡시 - 벤즈아마이드
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 3-사이아노메톡시-5-메톡시-N-피페리딘-4-일-벤즈아마이드(실시예 245)를 50℃에서 에탄올 중의 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(실시예 102), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. MS: 562.3 (MH+).
실시예 248
rac -N-[1-(4- 클로로 -3,5- 다이에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]-3-(2,3- 다이하이드록시 - 프로폭시 )-5- 메톡시 - 벤즈아마이드
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, rac-3-(2,3-다이하이드록시-프로폭시)-5-메톡시-N-피페리딘-4-일-벤즈아마이드 하이드로클로라이드[실시예 205 b)에 개시된 과정과 유사하게 EtOH 중의 HCl/다이옥세인으로 반응시켜 rac-A-[3-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-5-메톡시-벤조일아미노]-피페리딘-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터(실시예 175 a)로부터 제조됨]를 50℃에서 에탄올 중의 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(실시예 219), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 537.4 (MH+).
실시예 249
rac -N-[1-(2,6- 다이에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-3-(2,3-다 이하이드 록시- 프로폭시 )-5- 메톡시 - 벤즈아마이드
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, rac-3-(2,3-다이하이드록시-프로폭시)-5-메톡시-N-피페리딘-4-일-벤즈아마이드 하이드로클로라이드(실시예 248)를 50℃에서 에탄올 중의 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(실시예 102), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 597.3 (MH+).
실시예 250
3- 카바모일메톡시 -N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메톡시 - 벤즈아마이드
a) 4-(3- 카바모일메톡시 -5- 메톡시 - 벤조일아미노 )-피페리딘-1- 카복실산 3차- 뷰틸 에스터
아르곤 하에서 2.10 g(5.4 mmol)의 4-(3-사이아노메톡시-5-메톡시-벤조일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터(실시예 245) 및 0.15 g(1.1 mmol)의 탄산 칼륨을 실온에서 10 mL의 DMSO 중에 현탁하고; 교반하면서, 0.93 mL(1.05 g = 2.0 당량)의 과산화수소 용액(물 중의 35%)을 25℃ 이하에서 첨가하고, 교반을 24시간 동안 주변 온도에서 계속하였다. 그 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, MeCl2/2-프로판올(4:1)로 3회 추출하고; 유기 상을 i.V. 증발하고, 2.26 g의 조질의 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 408.1 (MH+).
b) 3- 카바모일메톡시 -5- 메톡시 -N-피페리딘-4-일- 벤즈아마이드 하이드로클로 라이드 및 [3- 메톡시 -5-(피페리딘-4- 일카바모일 )- 페녹시 ]-아세트산 에틸 에스터 하이드로 클로라이드
아르곤 하에서 2.20 g(5.4 mmol)의 4-(3-카바모일메톡시-5-메톡시-벤조일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터를 실온으로 40 mL의 EtOH 중에 현탁하고; 교반하면서, 6.75 mL의 HCl/다이옥세인(4 molar)을 첨가하고; 불균질한 반응 혼합물을 환류로 가열하여 투명한 용액을 수득하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 i.V. 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 5시간 동안 실온에서 고 진공 하에서 건조하였다. 이 조질의 생성물을 MeCN로부터 재결정화하여 1.53 g의 3-카바모일메톡시-5-메톡시-N-피페리딘-4-일-벤즈아마이드 하이드로클로라이드를 무색의 고체로서 수득하였다[MS: 308.3 (MH+)]; 0.80 g의 [3-메톡시-5-(피페리딘-4-일카바모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드를 함유하는 모액을 밝은 황색 무정형 고체로서 수득하였다. MS: 337.3 (MH+).
c) 3- 카바모일메톡시 -N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메톡시 - 벤즈아마이드
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 3-카바모일메톡시-5-메톡시-N-피페리딘-4-일-벤즈아마이드 하이드로클로라이드를 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 50 g), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 504.3 (MH+).
실시예 251
3- 카바모일메톡시 -N-[1-(4- 클로로 -3,5- 다이에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시- 벤즈아마이드
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 3-카바모일메톡시-5-메톡시-N-피페리딘-4-일-벤즈아마이드 하이드로클로라이드(실시예 250 b)를 50℃에서 에탄올 중의 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(실시예 219), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 520.4 (MH+).
실시예 252
3- 카바모일메톡시 -N-[1-(2,6- 다이에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-5- 메톡시 - 벤즈아마이드
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 3-카바모일메톡시-5-메톡시-N-피페리딘-4-일-벤즈아마이드 하이드로클로라이드(실시예 250 b)를 50℃에서 에탄올 중의 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(실시예 102), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 580.2 (MH+).
실시예 253
6- 사이아노 -N-[1-(2,6- 다이에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-5- 메틸 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 5-메틸-N-피페리딘-4-일-니코틴아마이 드 대신에 6-사이아노-5-메틸-N-피페리딘-4-일-니코틴아마이드를 사용하여 실시예 153과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 517.2 (M+H)+.
필수적인 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
a) 4-[(5- 메틸 -1- 옥시 -피리딘-3-카본일)-아미노]-피페리딘-1- 카복실산 3차- 뷰틸 에스터
4-[(5-메틸-피리딘-3-카본일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터(1.620 g, 5.07 mmol, 실시예 98의 중간체)를 42 mL의 abs. CH2Cl2 중에 용해하고, MCPBA(1.313 g(70%), 1.05 당량)로 처리하고, 주변 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 나트륨 피로설파이트(0.20 g) 및 탄산 칼륨(2 g)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, i.V. 증발하고, 플래쉬 크로마토그래피하여(실리카겔, CH2Cl2/Me0H = 93/7) 최종적으로 1.264 g의 표제 화합물을 백색의 거품으로서 수득하였다.
MS (ISP): 336.5 [M+H]+, 280.3 [M-tBu+H]+.
b) 4-[(6- 사이아노 -5- 메틸 -피리딘-3-카본일)-아미노]-피페리딘-1- 카복실산 3차- 뷰틸 에스터
8 mL의 1,2-다이메톡시에테인 중에 용해된 상기 제조된 4-[(5-메틸-1-옥시-피리딘-3-카본일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터(1.263 g, 3.77 mmol)에, 트라이메틸실릴 사이아나이드(0.71 ml, 1.5 당량) 및 다이메틸카바모일 클로라이드(0.52 ml, 1.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 60분 동안 반응시켰다. 분쇄된 얼음/NaHCO3-용액에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, i.V. 증발한 후, 플래쉬 크로마토그래피하고(실리카겔, CH2Cl2/Me0H = 96/4), 헥세인/AcOEt로부터 결정화하여, 0.668 g의 표제 화합물을 백색 결정으로 수득하였다. 모액은 일부 2-사이아노-위치이성질체를 함유하였다.
MS (ISP): 345.1 [M+H]+, 362.1 [M+NH4]+.
c) 6- 사이아노 -5- 메틸 -N-피페리딘-4-일- 니코틴아마이드
3 mL의 다이옥세인 중에 용해된 상기 제조된 4-[(6-사이아노-5-메틸-피리딘-3-카본일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터(0.363 g, 1.05 mmol)에 5.27 mL의 4N HCl(다이옥세인)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 추가적인 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 조심스럽게 증발하여 0.375 g의 표제 화합물을 하이드로클로라이드로서 회백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 245.3 (M+H)+.
실시예 254
N-[1-(4- 클로로 -3,5- 다이에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]-6- 사이아노 -5- 메틸 - 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 2,6-다이에톡시-4-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 253과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 457.3 (M+H)+.
실시예 255
6- 사이아노 -N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]-5- 메틸 -니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드 대신에 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 253과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 441.4 (M+H)+.
실시예 256
6- 클로로 -N-[1-(2,6- 다이에톡시 -4'- 트라이플루오로메톡시 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]- 니코틴아마이드
표제 화합물을 환원 아민화 단계에서 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드 대신에 2,6-다이에톡시-4'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-4-카브알데하이드(실시예 244)를 사용하여 실시예 150과 유사하게 제조하여 백색 결정으로 수득하였다.
MS (ISP): 578.3 (M+H)+.
실시예 257
N-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]-3- 하이드록시 -5- 메톡시 - 벤즈아마이드
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 3-하이드록시-5-메톡시-N-피페리딘-4-일-벤즈아마이드 하이드로클로라이드[실시예 250 b)에 개시된 과정과 유사하게 실온에서 EtOH 중의 HCl/다이옥세인을 사용하여 Boc 절단에 의해 4-(3-하이드록시-5-메톡시-벤조일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터(실시예 168 a)로부터 제조됨]를 50℃에서 에탄올 중의 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 50 g), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 447.2 (MH+).
실시예 258
N-[1-(4- 클로로 -3,5- 다이에톡시 -벤질)-피페리딘-4-일]-3- 하이드록시 -5- 메톡시 - 벤즈아마이드
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 3-하이드록시-5-메톡시-N-피페리딘-4-일-벤즈아마이드 하이드로클로라이드(실시예 257)를 50℃에서 에탄올 중의 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(실시예 219), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 무정형 고체로서 수득하였다. MS: 463.3 (MH+).
실시예 259
N-[1-(2,6- 다이에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-3- 하이드록시 -5- 메톡시 - 벤즈아마이드
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, 3-하이드록시-5-메톡시-N-피페리딘-4-일-벤즈아마이드 하이드로클로라이드(실시예 257)를 50℃에서 에탄올 중의 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(실시예 102), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 무정형 고체로서 수득하였다. MS: 523.3 (MH+).
실시예 260
메테인설폰산 3-[1-(3,5- 다이에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]-5- 메톡시 - 페닐 에스터
실시예 72 a)에 개시된 과정과 유사하게, N-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-3-하이드록시-5-메톡시-벤즈아마이드(실시예 257)를 실온에서 CH2Cl2 중의 메테인설폰일 클로라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민으로 반응시켜 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 525.2 (MH+).
실시예 261
메테인설폰산 3-[1-(4- 클로로 -3,5- 다이에톡시 -벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]-5- 메톡시 - 페닐 에스터
실시예 72 a)에 개시된 과정과 유사하게, N-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-하이드록시-5-메톡시-벤즈아마이드(실시예 258)를 실온에서 메테인설폰일 클로라이드, CH2Cl2 중의 N-에틸-다이아이소프로필아민으로 반응시켜 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 541.2 (MH+).
실시예 262
메테인설폰산 3-[1-(2,6- 다이에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4- 일카바모일 ]-5- 메톡시 - 페닐 에스터
실시예 72 a)에 개시된 과정과 유사하게, N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-3-하이드록시-5-메톡시-벤즈아마이드(실시예 259)을 실온에서 메테인설폰일 클로라이드, CH2Cl2 중의 N-에틸-다이아이소프로필아민으로 반응시켜 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 601.3 (MH+).
실시예 263
{3-[1-(2,6- 다이에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4- 일카바모일 ]-5-메 톡 시- 페녹시 }-아세트산 에틸 에스터
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게, [3-메톡시-5-(피페리딘-4-일카바모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드(실시예 250 b)를 50℃에서 에탄올 중의 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(실시예 102), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 609.3 (MH+).
실시예 264
{3-[1-(4- 클로로 -3,5- 다이에톡시 -벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]-5- 메톡시 - 페녹시 }-아세트산 에틸 에스터
실시예 50 k)에 개시된 과정과 유사하게,[3-메톡시-5-(피페리딘-4-일카바모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드(실시예 250 b)를 50℃에서 에탄올 중의 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(실시예 219), 나트륨 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 549.3 (MH+).
실시예 265
{3-[1-(2,6- 다이에톡시 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일메틸 )-피페리딘-4- 일카바모일 ]-5-메 톡 시- 페녹시 }-아세트산
실시예 53에 개시된 방법과 유사하게, {3-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일카바모일]-5-메톡시-페녹시}-아세트산 에틸 에스터(실시예 263)를 비누화하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. MS: 579.2 [(M-H)-] .
실시예 266
{3-[1-(4- 클로로 -3,5- 다이에톡시 -벤질)-피페리딘-4- 일카바모일 ]-5- 메톡시 - 페녹시 }-아세트산
실시예 53에 개시된 방법과 유사하게, {3-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일카바모일]-5-메톡시-페녹시}-아세트산 에틸 에스터(실시예 264) 를 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS: 519.3 [(M-H)-] .
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112009065675136-pct00069
활성 성분을 체에 거르고, 미세결정질 셀룰로즈와 혼합하고, 혼합물을 물 중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 과립화하였다. 과립화제를 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축하여 각각 120 mg 또는 350 mg의 핵을 수득하였다. 핵은 상기 언급된 필름 코팅 층의 수성 용액/현탁액으로 락커칠을 하였다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007086480085-pct00050
성분을 체에 거르고, 혼합하고, 크기 2의 캡슐로 충전하였다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성물을 가질 수 있다:
Figure 112007086480085-pct00051
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007086480085-pct00052
활성 성분을 기타 성분의 가온 용융 중에 용해하고, 혼합물을 적합한 크기의 연질 젤라틴 캡슐로 충전한다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 과정에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사켓을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007086480085-pct00053
활성 성분을 락토우즈, 미세결정질 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물과 과립화하였다. 과립화제를 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 사켓으로 충전하였다.

Claims (33)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112009065675136-pct00054
    상기 식에서,
    R1은 에틸, 2-플루오로에틸, 아이소프로필 및 아이소뷰틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소; C1-7-알킬; 하이드록시; C1-7-알콕시; C3-7-사이클로알킬; -O-C3-7-사이클로알킬; 할로겐; 할로겐-C1-7-알킬; -C(O)OR6; -NH-C(O)-R7; 아미노; 페닐; 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬 및 할로겐-C1-7-알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐; 피리딜; 이미다졸일; 트라이아졸일; 및 피롤일로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 R6은 C1-7-알킬이고, R7은 C1-7-알킬이고;
    R3은 수소, C1-7-알콕시, 아미노, -NH-C(O)-R8, -O-벤질 및 -O-테트라하이드로피란일로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 R8은 C1-7-알킬이거나; 또는
    R2 및 R3은 서로 결합되어 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고, R2 및 R3은 함께 -CH=CH-NH-이고;
    R4는 수소, 할로겐, 피리딜 및 피리미딜로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R5'은 서로 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    A는 페닐; C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알킬설폰일, -O-C1-7-알킬설폰일, C1-7-알킬설폰일-C2-7-알콕시, 하이드록시, C1-7-알콕시, -O-C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알킬, 하이드록시-C2-7-알콕시, 다이하이드록시-C3-7-알콕시, C1-7-알콕시-C2-7-알콕시, C1-7-알콕시-하이드록시-C3-7-알콕시, C1-7-알킬아미노, 다이-C1-7-알킬아미노, 아미노-C2-7-알콕시, 아미노-C1-7-알킬, -C(O)NR10R11, -C1-7-알킬렌-C(O)NR10R11, -O-C1-7-알킬렌-C(O)NR10R11, -C(O)OR10, -C1-7-알킬렌-C(O)OR10, -O-C1-7-알킬렌-C(O)OR10, 할로겐, 사이아노, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시, 사이아노-C1-7-알콕시, 플루오로페닐, 피리딜, 테트라졸일 및 테트라졸일-C1-7-알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐; 1,3-벤조다이옥솔일; 나프틸; 피리미딘일; 피리딜; C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 아미노, C1-7-알킬아미노, 다이-C1-7-알킬아미노, C3-7-사이클로알킬아미노, 할로겐, 사이아노, 모르폴린일, 이미다졸일 및 -NH-C(O)-R9로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딜; 및 인돌일로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 R9는 C1-7-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬이고;
    R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 페닐; 또는 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C1 -7-알킬설폰일, -O-C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬설폰일-C2 -7-알콕시, 하이드록시, C1 -7-알콕시, -O-C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알콕시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C2 -7-알콕시, 다이하이드록시-C3 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C2 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-하이드록시-C3 -7-알콕시, C1 -7-알킬아미노, 다이-C1 -7-알킬아미노, 아미노-C2 -7-알콕시, 아미노-C1 -7-알킬, -C(O)NR10R11, -C1 -7-알킬렌-C(O)NR10R11, -O-C1 -7-알킬렌-C(O)NR10R11, -C(O)OR10, -C1 -7-알킬렌-C(O)OR10, -O-C1 -7-알킬렌-C(O)OR10, 할로겐, 사이아노, 할로겐-C1 -7-알킬, 할 로겐-C1 -7-알콕시, 사이아노-C1 -7-알콕시, 플루오로페닐, 피리딜, 테트라졸일 및 테트라졸일-C1 -7-알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    A가 C1 -7-알킬, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알콕시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬아미노, 다이-C1 -7-알킬아미노, 하이드록시-C2 -7-알콕시, 다이하이드록시-C3 -7-알콕시, -O-C1-7-알킬렌-C(O)NR10R11, -C(O)OR10, 할로겐, 사이아노, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시 및 사이아노-C1 -7-알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    A가 C1-7-알킬설폰일 또는 C1-7-알킬로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    A가 1,3-벤조다이옥솔일; 나프틸; 피리미딜; 피리딜; C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 아미노, C1-7-알킬아미노, 다이-C1-7-알킬아미노, C3-7-사이클로알킬아미노, 할로겐, 사이아노, 모르폴린일, 이미다졸일 및 -NH-C(O)-R9로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딜; 및 인돌일로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 R9가 C1-7-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    A가 피리딜; 또는 C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 아미노, C1-7-알킬아미노, 다이-C1-7-알킬아미노, C3-7-사이클로알킬아미노, 할로겐, 사이아노, 모르폴린일, 이미다졸일 및 -NH-C(O)-R9로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딜이고, 이때 R9가 C1-7-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    A가 C1-7-알킬, 아미노, C1-7-알킬아미노, 사이아노 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딜인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소, C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬, -O-C3-7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, -C(O)OR6, -NH-C(O)-R7, 아미노, 피리딜, 이미다졸일, 트라이아졸일 및 피롤일로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 R6이 C1-7-알킬이고, R7이 C1-7-알킬인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R2가 C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, -O-C3-7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, -C(O)OR6, -NH-C(O)-R7, 아미노 및 피롤일로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 R6이 C1-7-알킬이고, R7이 C1-7-알킬인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R2가 C1-7-알킬, C1-7-알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R2가 이미다졸일 또는 피롤일인 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R2가 페닐; 또는 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬 및 할로겐-C1-7-알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R2가 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬 및 할로겐-C1-7-알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R3 및 R4가 수소인 화학식 I의 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R3이 C1-7-알콕시 또는 -O-테트라하이드로피란일인 화학식 I의 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    R4가 피리딜 또는 피리미딜인 화학식 I의 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R3이 수소인 화학식 I의 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    R5 및 R5'이 수소인 화학식 I의 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    R1이 에틸인 화학식 I의 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    R1이 에틸, 아이소프로필 및 아이소뷰틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2가 수소, C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, -O-C3-7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, -C(O)OR6, -NH-C(O)-R7, 아미노 및 피롤일로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 R6이 C1-7-알킬이고, R7이 C1-7-알킬이고;
    R3이 수소, C1-7-알콕시, 아미노, -NH-C(O)-R8 및 -O-테트라하이드로피란일로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 R8이 C1-7-알킬이고;
    R4가 수소, 할로겐, 피리딜 및 피리미딜로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R5'이 서로 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    A가 페닐; C1-7-알킬설폰일, C1-7-알콕시, C1-7-알킬, C1-7-알킬아미노, 다이-C1-7-알킬아미노, -C(O)NH2 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐; 1,3-벤조다이옥솔일; 나프틸; 피리딜; C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 아미노, C1-7-알킬아미노, 다이-C1-7-알킬아미노, 모르폴린일, 이미다졸일 및 -NH-C(O)-R9로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딜; 및 인돌일로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 R9가 C1-7-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬인
    화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제 1 항에 있어서,
    N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-메테인설폰일벤즈아마이드,
    N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-메틸-벤즈아마이드,
    N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-6-메틸-니코틴아마이드,
    6-아미노-N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드,
    N-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
    N-{1-[3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일-옥시)-벤질]피페리딘-4-일}-5-메틸-니코틴아마이드,
    N-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
    N-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
    N-[1-(3-에톡시-4-메톡시-2-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일-벤질]-5-메틸-니코틴아마이드, 및
    N-[1-(3-에톡시-4-메톡시-2-피리미딘-5-일-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제 1 항에 있어서,
    N-[1-(2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
    N-[1-(2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-6-메틸아미노-니코틴아마이드,
    N-[1-(3,5-다이에톡시-4-이미다졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
    N-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-2,6-다이메틸-테레프탈람산,
    N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-6-메틸아미노-니코틴아마이드,
    N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
    6-클로로-N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드,
    6-아미노-N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-니코틴아마이드,
    N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-6-아이소프로필아미노-니코틴아마이드,
    N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-3-하이드록시메틸-5-메톡시-벤즈아마이드,
    N-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-아이소프탈람산,
    N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-아이소프탈람산,
    N-[1-(2,6-다이에톡시-3',5'-다이플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
    3-사이아노메톡시-N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-벤즈아마이드,
    rac-N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-3-(2,3-다이하이드록시-프로폭시)-5-메톡시-벤즈아마이드,
    3-카바모일메톡시-N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-벤즈아마이드,
    6-사이아노-N-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-니코틴아마이드, 및
    {3-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일카바모일]-5-메톡시-페녹시}-아세트산
    으로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 하기 (a), (b), (c) 또는 (d)의 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    (a) 환원제를 사용하여 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 알데하이드와 반응시켜 하기 화학식 IA의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요에 따라 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:
    화학식 II
    Figure 112009065675136-pct00055
    화학식 III
    Figure 112009065675136-pct00056
    화학식 IA
    Figure 112009065675136-pct00057
    [상기 식에서,
    A, R1, R2, R3 및 R4는 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    R5 및 R5'은 수소이다];
    또는 다르게는
    (b) 적합한 염기의 첨가에 의해 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 알킬 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요에 따라 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:
    화학식 II
    Figure 112009065675136-pct00058
    화학식 IV
    Figure 112009065675136-pct00059
    화학식 I
    Figure 112009065675136-pct00060
    [상기 식에서,
    A, R1 내지 R5 및 R5'은 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    Hal은 할로겐이다];
    또는 다르게는
    (c) 적절한 커플링제를 사용하여 하기 화학식 V의 아민을 하기 화학식 VI의 카복실산과 커플링하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요에 따라 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:
    화학식 V
    Figure 112009065675136-pct00061
    화학식 VI
    Figure 112009065675136-pct00062
    화학식 I
    Figure 112009065675136-pct00063
    [상기 식에서,
    A, R1 내지 R5 및 R5'은 제 1 항에 정의된 바와 같다];
    또는 다르게는
    (d) 적합한 염기의 첨가에 의해 하기 화학식 V의 아민을 하기 화학식 VII의 산 클로라이드와 커플링하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요에 따라 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:
    화학식 V
    Figure 112009065675136-pct00064
    화학식 VII
    Figure 112009065675136-pct00065
    화학식 I
    Figure 112009065675136-pct00066
    [상기 식에서,
    A, R1 내지 R5 및 R5'은 제 1 항에 정의된 바와 같다].
  24. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 23 항에 따른 방법에 의해 제조된 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 보조제를 포함하는, 진성 당뇨병, 손상된 공복 글루코즈, 손상된 글루코즈 내성, 미세- 및 큰혈관 당뇨병 합병증, 유형 I 진성 당뇨병을 가진 환자의 이식 후 진성 당뇨병, 임신 당뇨병, 비만, 염증성 창자병, 위장관 운동 장애, 흡수 장애, 자가면역 질병 및 면역 결핍으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  26. 삭제
  27. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    SST 수용체 아형 5의 조정과 연관된 질병의 치료 또는 예방을 위해 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 제 25 항에 있어서,
    진성 당뇨병이 유형 II 진성 당뇨병이고, 염증성 창자병이 크론 병 또는 궤양성 결장염이고, 자가면역 질병이 류마티스성 관절염, 골 관절염 또는 건선인 약학 조성물.
  32. 제 25 항에 있어서,
    진성 당뇨병, 손상된 공복 글루코즈 또는 손상된 글루코즈 내성의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  33. 삭제
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