TWI472524B - 腎素抑制劑 - Google Patents

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TWI472524B
TWI472524B TW98132739A TW98132739A TWI472524B TW I472524 B TWI472524 B TW I472524B TW 98132739 A TW98132739 A TW 98132739A TW 98132739 A TW98132739 A TW 98132739A TW I472524 B TWI472524 B TW I472524B
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Austin Chih-Yu Chen
Daniel Dube
Pierre-Andre Fournier
Erich L Grimm
Patrick Lacombe
Sebastien Laliberte
Dwight Macdonald
D Bruce Mackay
Daniel James Mckay
Tom Yao-Hsiang Wu
Louis-Charles Campeau
Jeremy Peter Scott
Nadine Bremeyer
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Description

腎素抑制劑
本發明係關於新穎通式(I)腎素抑制劑。本發明亦關於一些相關方面，包括製備該化合物之方法，含有一或多種式(I)化合物之醫藥組合物，及尤其是其在心血管事件與腎機能不全中作為腎素抑制劑之用途。
本申請案係主張個別於2008年8月7日與2008年5月5日提出申請之美國臨時申請案號61/188,303與61/126,529之權益。
在腎素-血管收縮素系統(RAS)中，生物活性血管收縮素II(Ang II)係藉由兩步驟機制產生。高度專一酵素腎素會使血管收縮素原分裂成血管收縮素I(Ang I)，其係接著藉由較不專一之血管收縮素轉化酶(ACE)，進一步被處理成Ang II。已知Ang II會在至少兩種稱為AT1 與AT2 之受體亞型上發生作用。雖然AT1 似乎會傳輸Ang II之大部份已知功能，但AT2 之角色仍然為未知。
RAS之調制係代表心血管疾病治療上之一項主要進展。ACE抑制劑與AT1 阻斷劑已被接受，以治療高血壓(Waeber B.等人,"腎素-血管收縮素系統：於實驗與人類高血壓上之角色",在Birkenhager W. H.,Reid J. L.(編著)：Hypertension ,Amsterdam,Elsevier科學出版公司,1986 ,489-519；Weber M. A.,Am. J. Hypertens .,1992 ,5 ,247S中)。此外，ACE抑制劑係用於腎保護(Rosenberg M. E.等人,Kidney International ,1994 ,45 ,403；Breyer J. A.等人,Kidney International ,1994 ,45 ,S156)，以預防鬱血性心衰竭(Vaughan D. E.等人,Cardiovasc. Res .,1994 ,28 ,159；Fouad-Tarazi F.等人,Am. J. Med .,1988 ,84(補充3A) ,83)與心肌梗塞(Pfeffer M. A.等人,N. Engl. J. Med .,1992 ,327 ,669)。
發展腎素抑制劑之理論基礎是腎素之專一性(Kleinert H. D.,Cardiovasc. Drugs ,1995 ,9 ,645)。關於腎素所已知之唯一受質係為血管收縮素原，其僅能夠被腎素處理(在生理學條件下)。對照上而言，ACE除了Ang I之外，亦可使血管舒緩激肽分裂，且可被糜蛋白酶旁通，該蛋白酶為一種絲胺酸蛋白酶(Husain A.,J. Hypertens .,1993 ,11 ,1155)。於病患中，ACE之抑制因此會導致血管舒緩激肽蓄積，造成咳嗽(5-20%)，及潛在地威脅生命之血管神經性水腫(0.1-0.2%)(Israili Z. H.等人，內科年鑑 ,1992 ,117 ,234)。糜蛋白酶不會被ACE抑制劑抑制。因此，Ang II之形成，在以ACE抑制劑治療之病患中仍然可能。於另一方面，AT1 受體之阻抑(例如藉由若沙坦(losartan))，會使其他AT-受體亞型(例如AT2 )過度曝露至Ang II，其濃度係因AT1 受體之阻抑而顯著地增加。概略言之，預期腎素抑制劑，關於在阻斷RAS之功效及在安全性方面上，係展現與ACE抑制劑及AT1 阻斷劑不同之醫藥作用形態。
本發明係關於具有非肽性質與低分子量之腎素抑制劑之確認。明確言之，口服活性腎素抑制劑係經描述，其具有長作用期，且在除了血壓調節以外之適應徵上具有活性，其中組織腎素-糜蛋白酶系統可被活化，導致以病理生理學方式改變之局部功能，譬如腎、心臟及血管改造，動脈粥瘤硬化，及可能為再狹窄。
於本發明中所述之化合物係表示腎素抑制劑之新穎結構種類。
本發明係針對某些化合物，及其在腎素酵素抑制上之用途，包括治療已知與腎素系統有關聯之症狀。
本發明係特別針對式I化合物：
及其光學上純對掌異構物，對掌異構物之混合物，譬如外消旋物，非對映異構物，非對映異構物之混合物，非對映異構外消旋物，非對映異構外消旋物之混合物，內消旋形式，鹽，溶劑合物及形態學形式，其中組份成員係提供於本文中。
 揭示內容之詳細說明
本發明係提供具有式I之化合物：
或其藥學上可接受之鹽，其中：R1 係選自下列組成之組群：C1 -C6 -烷基、C3 -C6 環烷基、C2 -C6 烯基、C3 -C6 環烯基及C2 -C6 炔基，其中各前述係視情況被1-3個鹵素及/或C1 -C5 烷氧基取代；R2 與R3 係獨立選自下列組成之組群：氫、鹵素、C1 -C5 烷基、C3 -C8 環烷基、C2 -C5 烯基、C3 -C8 環烯基、C2 -C5 炔基、氰基、C1 -C5 烷氧基、芳基及雜芳基，其中該雜芳基含有1至3個雜原子，獨立選自下列組成之組群：N、O及S，其中各N係視情況呈氧化物之形式，且各S係視情況呈氧化物之形式，選自下列組成之組群：S(=O)與S(=O)2 ，其中該芳基與雜芳基係視情況被1-4個鹵素取代，其中該烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基及烷氧基係視情況被1-3個取代基取代，其每一個係獨立選自下列組成之組群：鹵素、C1 -C5 烷基、C2 -C5 烯基、氰基及C1 -C5 烷氧基，其中各前述烷基、烯基及烷氧基取代基係視情況被1-3個鹵素取代；W為環丙基，未經取代或被氟單-、二-、三-、四-或五取代；X係選自下列組成之組群：OR4 、R4 、-(C1 -C5 伸烷基)-(O)0-1 -芳基及-(C1 -C5 伸烷基)-(O)0-1 -雜芳基，其中R4 係選自下列組成之組群：氫、C1 -C5 烷基、C3 -C8 環烷基、C2 -C5 烯基、C3 -C8 環烯基、C2 -C5 炔基、C1 -C5 -氰基、-(C1 -C5 伸烷基)-O-R5 、-(C1 -C5 伸烷基)-N(-R5 )-C(=O)-(C1 -C5 烷基)、-(C1 -C5 伸烷基)-C(=O)-N(-R5 )-(C1 -C5 烷基)、-(C1 -C5 伸烷基)-N(-R5 )-C(=O)-O-(C1 -C5 烷基)、-(C1 -C5 伸烷基)-O-C(=O)-N(-R5 )-(C1 -C5 烷基)；-(C1 -C5 伸烷基)-N(-R5 )-(C1 -C5 烷基)、-(C1 -C5 伸烷基)-S-(C1 -C5 烷基)、-(C1 -C5 伸烷基)-S(=O)-(C1 -C5 烷基)及-(C1 -C5 伸烷基)-S(=O)2 -(C1 -C5 烷基)，其中R4，除了氫以外，係視情況被1-3個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵素、C(=O)OH、C1 -C5 烷基、C2 -C5 烯基及C1 -C5 烷氧基，其中各烷基、烯基及烷氧基取代基係視情況被1-3個鹵素取代，其中-(C1 -C5 伸烷基)-(O)0-1 -雜芳基之雜芳基含有1-3個雜原子，獨立選自下列組成之組群：N、O及S，其中各N係視情況呈氧化物之形式，且各S係視情況呈氧化物之形式，選自下列組成之組群：S(=O)與S(=O)2 ，其中-(C1 -C5 伸烷基)-(O)0-1 -芳基與-(C1 -C5 伸烷基)-(O)0-1 -雜芳基之芳基與雜芳基係個別視情況被1-4個鹵素取代，且其中R5 係選自下列組成之組群：氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C2 -C6 烯基、C3 -C6 環烯基及C2 -C6 炔基，其中各前述烷基、環烷基、烯基、環烯基及炔基取代基係視情況被1-3個鹵素取代；Z為C1 -C2 伸烷基，視情況被1-2個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵素、C1 -C3 烷基及C3 環烷基，其中前述烷基與環烷基取代基係視情況被1-3個鹵素取代；n1為0或1；Y為(i)五-或六-員飽和或不飽和雜環族或碳環族單環狀環("單環狀環")，或(ii)五-或六-員飽和或不飽和雜環族或碳環族環，其係經稠合至五-或六-員飽和或不飽和雜環族或碳環族環("稠合環")，其中(i)或(ii)之雜環含有1-3個獨立選自N、O及S之雜原子，其中各N係視情況呈氧化物之形式，且各S係視情況呈氧化物之形式，選自下列組成之組群：S(=O)與S(=O)2 ，其中(i)或(ii)之雜環族或碳環族環係視情況經單-、二-、三-、四-、五-或六取代，其中各取代基係獨立選自下列組成之組群：
(1)鹵素，
(2)-OH，
(3)-NH(R6 )，
(4)酮基，
(5)-C(=O)-R6 ，
(6)-O-C(=O)-R6 ，
(7)C1 -C5 烷基，視情況被1-3個鹵素取代，
(8)C3 -C8 環烷基，視情況被1-3個鹵素取代，
(9)C2 -C5 烯基，視情況被1-3個鹵素取代，
(10)C3 -C8 環烯基，視情況被1-3個鹵素取代，
(11)C2 -C5 炔基，視情況被1-3個鹵素取代，
(12)C1 -C5 烷氧基，視情況被1-3個鹵素取代，
(13)氰基，
(14)C1 -C5 -氰基，視情況被1-3個鹵素取代，
(15)-OCF3 ，
(16)-C(R7 )3 ，
(17)-(C1 -C5 伸烷基)-OR8 ，視情況被1-3個鹵素取代，
(18)-N(R6 )-(C1 -C5 伸烷基)-OR8 ，視情況被1-3個鹵素取代，
(19)-O-(C1 -C5 伸烷基)-OR8 ，視情況被1-3個鹵素取代，
(20)-S-(C1 -C5 伸烷基)-OR8 ，視情況被1-3個鹵素取代，
(21)-S(=O)-(C1 -C5 伸烷基)-OR8 ，視情況被1-3個鹵素取代，
(22)-S(=O)2 -(C1 -C5 伸烷基)-OR8 ，視情況被1-3個鹵素取代，
(23)-(C1 -C5 伸烷基)-N(R6 )-C(=O)-(C1 -C5 伸烷基)-R8 ，視情況被1-3個鹵素取代，
(24)-(C1 -C5 伸烷基)-N(R6 )-C(=O)-OR8 ，視情況被1-3個鹵素取代，
(25)-(C1 -C5 伸烷基)-N(R6 )(R8 )，視情況被1-3個鹵素取代，
(26)-O-(C1 -C5 伸烷基)-C(R6 )2 -C(=O)OR8 ，視情況被1-3個鹵素取代，
(27)-(C1 -C5 伸烷基)-C(R6 )2 -C(=O)-OR8 ，視情況被1-3個鹵素取代，
(28)-O-(C1 -C5 伸烷基)-嗎福啉，視情況被1-3個鹵素取代，
(29)-OC(=O)-嗎福啉，
(30)-SR8 ，
(31)-S(=O)-R8 ，
(32)-S(=O)2 -R8
(33)-N(R6 )(R8 )，
(34)-(C1 -C5 伸烷基)-C(R6 )2 -(R8 )，視情況被1-3個鹵素取代，
(35)-(R9 )0-1 R10 ，
(36)C2 -C5 烯基-OR8 ，視情況被1-3個鹵素取代，
(37)C2 -C5 炔基-OR8 ，視情況被1-3個鹵素取代，
(38)-(C1 -C5 伸烷基)-C(=O)-(C1 -C5 伸烷基)-R8 ，視情況被1-3個鹵素取代，
(39)-(C1 -C5 伸烷基)-O-C(=O)-(C1 -C5 伸烷基)-R8 ，視情況被1-3個鹵素取代，
(40)-(C1 -C5 伸烷基)-C(=O)-N(R6 )(R8 )，視情況被1-3個鹵素取代，
(41)-(C1 -C5 伸烷基)-O-C(=O)-N(R6 )(R8 )，視情況被1-3個鹵素取代，
(42)-(C1 -C5 伸烷基)-SR8 ，視情況被1-3個鹵素取代，
(43)-(C1 -C5 伸烷基)-S(=O)-R8 ，視情況被1-3個鹵素取代，及
(44)-(C1 -C5 伸烷基)-S(=O)2 -R8 ，視情況被1-3個鹵素取代，
其中R6 係選自下列組成之組群：氫、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C2 -C6 烯基、C3 -C8 環烯基及C2 -C6 炔基，其中各前述烷基、環烷基、烯基、環烯基及炔基取代基係視情況被1-3個鹵素取代，其中R7 為鹵素，其中R8 係選自下列組成之組群：氫、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C2 -C6 烯基、C3 -C8 環烯基及C2 -C6 炔基，其中各前述烷基、環烷基、烯基、環烯基及炔基取代基係視情況被1-3個鹵素取代，其中R9 係選自下列組成之組群：-C(H)(OH)-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-O-、-OC(=O)O-、C1 -C5 伸烷基、C2 -C5 伸烯基、-N(R6 )-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -、-N(R6 )-C(=O)-、-C(=O)-N(R6 )-、-OC(=O)-N(R6 )-、-N(R6 )-C(=O)O-、-N(R6 )-S(=O)2 -、-S(=O)2 -N(R6 )-，其中各前述伸烷基與伸烯基取代基係視情況被1-3個鹵素取代，且其中R6 係定義於上文，及其中R10 為五-或六-員飽和或不飽和雜環族或碳環族環，其係視情況經單-、二-、三-、四-或五取代，其中各取代基係獨立選自下列組成之組群：鹵素、-OH、-SR6 、-N(R6 )(R8 )、C1 -C5 烷基、C3 -C8 環烷基、C2 -C5 烯基、C3 -C6 環烯基、C2 -C5 炔基、C1 -C5 烷氧基、氰基及C1 -C5 -氰基，其中該雜環含有1至3個獨立選自N、O及S之雜原子，其中各N係視情況呈氧化物之形式，且各S係視情況呈氧化物之形式，選自下列組成之組群：S(=O)或S(=O)2 ，及其中R6與R8係定義於上文。
於一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物或其藥學上可接受之鹽或其光學異構物，其中Y(i)或(ii)之單環狀或稠合環係個別選自下列：
視情況如式I中所述經單-、二-、三-、四-或五取代。
於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物或其藥學上可接受之鹽或其光學異構物，其中R1 為-CH3 或-CH2 CH3 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物或其藥學上可接受之鹽或其光學異構物，其中R2 與R3 係獨立選自下列組成之組群：H、-OCH2 OCH3 及-CH3 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物或其藥學上可接受之鹽或其光學異構物，其中X為H、-OH或-OCH3。
於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物或其藥學上可接受之鹽或其光學異構物，其中W為環丙基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物或其藥學上可接受之鹽或其光學異構物，其中(Z)n1 為-CH2 -或鍵結。
於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物或其藥學上可接受之鹽或其光學異構物，其中：R1 為視情況被1-3個鹵素取代之C1 -C2 烷基，R2 與R3 係獨立選自下列組成之組群：氫、鹵素、C1 -C5 烷基、C1 -C5 烷氧基及-O-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-3 -CH3 ，其中烷基、烷氧基及-O-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-3 -CH3 係視情況被1-3個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵素、視情況被1-3個鹵素取代之C1 -C5 烷基及視情況被1-3個鹵素取代之C1 -C5 烷氧基，X係選自下列組成之組群：氫、-OH及C1 -C5 烷氧基，且Z為C1 -C2 伸烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物或其藥學上可接受之鹽或其光學異構物，其中Y係
視情況如式I中所述經單-、二-、三-、四-或五取代。
於另一項具體實施例中，本發明係提供式II化合物或其藥學上可接受之鹽或其光學異構物，
其中：A係選自下列組成之組群：
(1)氫，
(2)鹵素，
(3)C1 -C5 烷基，
(4)C1 -C5 烷氧基，及
(5)-S-(CH2 )0-3 -CH3 ，
其中(3)與(4)係視情況被1-3個鹵素取代，B係選自下列組成之組群：
(1)氫，
(2)鹵素，
(3)C1 -C5 烷基，
(4)C1 -C5 烷氧基，
(5)-OH，
(6)-CF3 ，
(7)-C(=O)-CH3 ，
(8)-O-(C1 -C5 伸烷基)-O-環丙基，
(9)-O-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，
(10)-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，
(11)-OC(=O)-嗎福啉，
(12)-O-(C1 -C5 伸烷基)-嗎福啉，
(13)-O-(C1 -C5 伸烷基)-C(CH3 )2 -C(=O)OH，
(14)-O-(C1 -C5 伸烷基)-C(CH3 )2 -C(=O)OCH3 ，
其中(3),(4),(8),(9),(10),(12),(13),(14),(15)及(16)係視情況被1-3個鹵素取代，C係選自下列組成之組群：
(1)氫，
(2)C1 -C5 烷基，視情況被1-3個鹵素取代，及
(3)C1 -C5 烷氧基，視情況被1-3個鹵素取代，且
D係選自下列組成之組群：
(1)氫，
(2)鹵素，
(3)C1 -C5 烷基，
(4)C1 -C5 烷氧基，
(5)C1 -C5 -氰基，
(6)C2 -C5 伸烯基-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，
(7)-(C1 -C5 伸烷基)-N(H)-C(=O)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，
(8)-(C1 -C5 伸烷基)-N(H)-C(=O)-(CH2 )0-2 -CH3 ，
(9)-(C1 -C5 伸烷基)-O-CHF2 ，
(10)-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，
(11)-O-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，
(12)-(C1 -C5 伸烷基)-OH，
(13)-S-(C1 -C5 伸烷基)-OH，
(14)-SCF3
(15)-N(H)-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，及
其中F、G及H係獨立選自下列組成之組群：氫、鹵素及視情況被1-3個鹵素取代之C1 -C3 烷基，且其中R11 係選自下列組成之組群：-CH2 -、-C(H)(OH)-及-C(=O)-，其中(3),(4),(5),(6),(7),(8),(9),(10),(11),(12),(13)及(15)係視情況被1-3個鹵素取代，及其中R1 ,R2 ,R3 ,X及(Z)n1 均如式I中所述。
於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物或其藥學上可接受之鹽或其光學異構物，其中Y係
視情況經單-、二-、三-、四-、五-或六取代，如上文式I中所述。
於另一項具體實施例中，本發明係提供式III化合物或其藥學上可接受之鹽或其光學異構物，
其中：A係選自下列組成之組群：
(1)氫，
(2)鹵素，
(3)C1 -C5 烷基，視情況被1-3個鹵素取代，
(4)C1 -C5 烷氧基，視情況被1-3個鹵素取代，及
(5)氰基，且
B係選自下列組成之組群：氫與鹵素，C係選自下列組成之組群：
(1)氫，
(2)鹵素，
(3)C1 -C5 烷基，視情況被1-3個鹵素取代，
(4)C1 -C5 烷氧基，視情況被1-3個鹵素取代，及
(5)氰基，
D係選自下列組成之組群：
(1)氫，
(2)鹵素，
(3)C1 -C5 烷基，視情況被1-3個鹵素取代，
(4)C1 -C5 烷氧基，視情況被1-3個鹵素取代，
(5)-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，視情況被1-3個鹵素取代，及
(6)氰基，且
E係選自下列組成之組群：
(1)氫，
(2)鹵素，
(3)C1 -C5 烷基，
(4)C1 -C5 烯基，
(5)C1 -C5 烷氧基，
(6)氰基，
(7)-(C1 -C5 伸烷基)-C(CF3 )2 (H)，
(8)-(C1 -C5 伸烷基)-N(H)-C(=O)-(CH2 )0-2 -CH3 ，
(9)-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，
其中(3),(4),(5),(7),(8)及(9)係視情況被1-3個鹵素取代，且其中(10),(11),(12)及(13)係視情況被1-3個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵素、C1 -C5 烷基、C1 -C5 烷氧基及氰基，其中R1 ,R2 ,R3 ,X及(Z)n1 均如式I中所述。
於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物或其藥學上可接受之鹽或其光學異構物，其中Y係選自下列組成之組群：
視情況經單-、二-、三-、四-或五取代，如上文式I中所述。
於另一項具體實施例中，本發明係提供具有下列化學式之下列式I化合物或其藥學上可接受之鹽或其光學異構物：
其中A係選自下列組成之組群：
(1)氫，
(2)鹵素，
(3)C1 -C5 烷基，
(4)C1 -C5 烷氧基，
(5)氰基，
(6)C1 -C5 -氰基，
(7)-(C1 -C5 伸烷基)-N(H)-C(=O)-(CH2 )0-2 -CH3 ，
(8)-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，及
(9)-N(H)-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，
其中(3),(4),(6),(7),(8)及(9)係視情況被1-3個鹵素取代，且其中R1 ,R2 ,R3 ,X及(Z)n1 均如上文式I中所述。
於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物或其藥學上可接受之鹽或其光學異構物，其中Y係
視情況經單-或二取代，如上文關於式I所述。
於另一項具體實施例中，本發明係提供下列式I化合物或其藥學上可接受之鹽或其光學異構物，其係為
其中：A係選自下列組成之組群：
(1)氫，
(2)鹵素，
(3)C1 -C5 烷基，
(4)C1 -C5 烷氧基，及
(5)-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，
其中(3),(4)及(5)係視情況被1-3個鹵素取代，且B係選自下列組成之組群：
(1)氫，
(2)鹵素，
(3)C1 -C5 烷基，
(4)C1 -C5 烷氧基，
(5)-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，及
(6)-N(H)-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，
其中(3),(4),(5)及(6)係視情況被1-3個鹵素取代，且其中R1 ,R2 ,R3 ,X及(Z)n1 均如上文式I中所述。
本發明亦關於式I之結晶形式。在特定具體實施例中，本發明係關於被定義為(3S,4R)-N-({3-溴基-4-甲基-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺鹽酸鹽之結晶形式I或其藥學上可接受之水合物。在其他具體實施例中，本發明係關於式I之結晶形式(例如上文所述之形式I)，其係藉由13 C-SSNMR被特徵鑒定為具有化學位移吸收峰，具有至少一或多個以每百萬份之份數表示之下列化學位移：120.1,31.2,17.1,43.5,41.6,29.4,58.5,71.4,28.7,42.5,138.3及143.6。特殊具體實施例係具有至少二、三、四、五、六、七、八、九、十或十一個上述化學位移。其他具體實施例係具有全部12個化學位移。在其他具體實施例中，本發明係關於式I之結晶形式(例如上文所述之形式I)，其特徵為圖2之固態13 C-SSNMR CPMAS核磁共振光譜。在其他具體實施例中，本發明係關於式I之結晶形式(例如上文所述之形式I)，其特徵為圖3之熱重分析曲線。在其他具體實施例中，本發明係關於式I之結晶形式(例如上文所述之形式I)，其特徵為圖4之示差掃描卡計法曲線。在其他具體實施例中，本發明係關於式I之結晶形式(例如上文所述之形式I)，其係藉由X-射線粉末繞射被特徵鑒定為具有一或多個相應於d-間距之下列反射：10.59,7.04,4.24,4.22,3.88,3.58,3.51,3.31及3.08。特殊具體實施例係具有至少二、三、四、五、六、七、八、九、十或十一個上述反射。其他具體實施例係具有全部九個反射。在其他具體實施例中，本發明係關於式I之結晶形式(例如上文所述之形式I)，其特徵為圖5之X-射線繞射圖樣。
上文式I化合物及其藥學上可接受之鹽係為腎素抑制劑。該化合物可用於抑制腎素，及治療譬如高血壓之症狀。
對式(I)化合物之任何指稱，應明瞭亦指稱此種化合物之光學上純對掌異構物，對掌異構物之混合物，譬如外消旋物，非對映異構物，非對映異構物之混合物，非對映異構外消旋物，非對映異構外消旋物之混合物，內消旋形式，以及鹽(尤其是藥學上可接受之鹽)與溶劑合物(包括水合物)，及形態學形式，按適當與權宜方式。本發明係涵蓋所有此等形式。混合物係以本質上已知之方式分離，例如藉管柱層析法、薄層層析法(TLC)、高性能液相層析法(HPLC)或結晶化作用。本發明化合物可具有對掌中心，例如一個對掌中心(提供兩種立體異構物，(R)與(S))或兩個對掌中心(提供至高四種立體異構物，(R,R)、(S,S)、(R,S)及(S,R))。本發明包括所有此等光學異構物及其混合物。除非另有明確地指出，否則對一種異構物之指稱係適用於任何可能之異構物。無論何時未指定異構物組成，例如當對於對掌性碳之鍵結係被描繪為直線時，應明瞭的是，係表示該對掌性碳之(R)與(S)組態兩者，及因此是兩種對掌異構物及其混合物。
此外，具有碳-碳雙鍵之化合物可以Z-與E-形式存在，其中該化合物之所有異構形式均被包含在本發明中。
本發明化合物亦包括亞硝化之式(I)化合物，其已經過一或多個位置譬如氧(羥基縮合)、硫(氫硫基縮合)及/或氮而被亞硝化。本發明之亞硝化化合物可使用熟諳此藝者已知之習用方法製備。例如，關於使化合物亞硝化之已知方法係描述於美國專利5,380,758,5,703,073,5,994,294,6,242,432及6,218,417；WO 98/19672；及Oae等人,Org. Prep. Proc. Int.,15(3)：165-198(1983)中。
鹽類在特殊具體實施例中係為式(I)化合物之藥學上可接受鹽。措辭"藥學上可接受之鹽"係涵蓋與無機酸類或有機酸類之鹽，該酸類例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸、亞磷酸、亞硝酸、檸檬酸、甲酸、醋酸、草酸、順丁烯二酸、乳酸、酒石酸、反丁烯二酸、苯甲酸、苯乙醇酸、桂皮酸、棕櫚酸、硬脂酸、麩胺酸、天門冬胺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、乙烷二磺酸、對-甲苯磺酸、柳酸、琥珀酸、三氟醋酸等，其對有生命之生物體為無毒性，或在式(I)化合物於本性上為酸性之情況下，係為與無機鹼之鹽，該無機鹼例如鹼金屬或鹼土金屬鹼，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等。關於藥學上可接受鹽之其他實例，可特別參考"鹼性藥物之鹽選擇",Int. J. Pharm. (1986),33,201-217。
本發明亦包括充作前體藥物之式I化合物之衍生物。此等前體藥物，在對病患投藥後，係於身體中，藉由正常代謝過程被轉化成式I化合物。此種前體藥物包括會展現增強之生物利用率、組織專一性及/或細胞傳輸，以改良式I化合物之藥物吸收作用者。此種前體藥物之作用可由於物理化學性質之改變所造成，譬如親脂性、分子量、電荷及其他測定藥物滲透性質之物理化學性質。
於前文式I中及後文所使用之一般術語，在本揭示內容內，係具有下述意義，除非另有指明。在對化合物、鹽、醫藥組合物、疾病等使用複數形式之情況下，其亦意謂單一化合物、鹽等。
除非另有指明，否則"烷基"一詞，單獨或與其他基團合併，係意謂具有一至六個碳原子之飽和、直鏈及分枝鏈基團(其可以"C1-6 烷基"或"C1 -C6 烷基"表示)。當所意欲之意義不為此項時，例如當碳原子數係在一至四個碳原子之範圍內時，此意義係以類似方式，以"C1-4 烷基"或"C1 -C4 烷基"表示。烷基之實例為甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、戊基、己基及庚基。甲基、乙基及異丙基係被使用於本文特殊具體實施例中。
化合物之結構描繪可以"-CH3 "、"CH3 "、"-Me"、"Me"或""(意即此等具有相當之意義)顯示末端甲基。末端乙基可被描繪為"-CH2 CH3 "、"CH2 CH3 "、"-Et"、"Et"或""(意即此等具有相當之意義)。
"伸烷基"一詞係指任何二價線性或分枝鏈脂族烴基，具有在所指定範圍內之碳原子數。因此，例如"-C1 -C6 伸烷基-"係指任何C1 至C6 線性或分枝狀伸烷基，而"-C1 -C4 伸烷基-"係指任何C1 至C4 線性或分枝狀伸烷基。關於本發明，特別令人感興趣之一種伸烷基為-(CH2 )1-6 -，且特別令人感興趣之亞組包括-(CH2 )1-4 -、-(CH2 )1-3 -、-(CH2 )1-2 -及-CH2 -。吾人感興趣之另一亞組為伸烷基，選自下列組成之組群：-CH2 -、-CH(CH3 )-及-C(CH3 )2 -。一些措辭，譬如"C1 -C4 伸烷基-苯基"與"被苯基取代之C1 -C4 烷基"，係具有相同意義，且可交換使用。
除非另有指明，否則"烯基"一詞，單獨或與其他基團合併，係意謂具有二至六個碳原子之不飽和(意即具有至少一個雙鍵)直鏈與分枝鏈基團(其可以"C2-6 烯基"或"C2 -C6 烯基"表示)。當所意欲之意義不為此項時，例如當碳原子數係在二至四個碳原子之範圍內時，此意義係以類似方式，以"C2-4 烯基"或"C2 -C4 烯基"表示。
"伸烯基"一詞係指任何二價線性或分枝鏈脂族單不飽和烴基，具有在所指定範圍內之碳原子數。
除非另有指明，否則"炔基"一詞，單獨或與其他基團合併，係意謂具有二至六個碳原子之不飽和(意即具有至少一個參鍵)直鏈與分枝鏈基團(其可以"C2-6 炔基"或"C2 -C6 炔基"表示)。當所意欲之意義不為此項時，例如當碳原子數係在二至四個碳原子之範圍內時，此意義係以類似方式，以"C2-4 炔基"或"C2 -C4 炔基"表示。
"烷氧基"一詞，單獨或與其他基團合併，係指R-O-基團，其中R為烷基。烷氧基之實例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、第二-丁氧基及第三-丁氧基。
"羥基-烷基"一詞，單獨或與其他基團合併，係指HO-R-基團，其中R為烷基。羥基-烷基之實例為HO-CH2 -、HO-CH2 CH2 -、HO-CH2 CH2 CH2 -及CH3 CH(OH)-。
"鹵素"一詞係意謂氟、氯、溴或碘。在特殊具體實施例中，鹵素為氟、氯或溴。在特定具體實施例中，鹵素為氟或氯。
除非另有指明，否則"環烷基"一詞，單獨或與其他基團合併，係意謂具有3至8個碳原子之飽和環狀烴環系統，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。其可以"C3-8 環烷基"或"C3 -C8 環烷基"表示。當所意欲之意義不為此項時，例如當碳原子數係在三至六個碳原子之範圍內時，此意義係以類似方式，以"C3-6 環烷基"或"C3 -C6 環烷基"表示。
除非另有指出，否則於本文中使用之"碳環"(及其變型，譬如"碳環族"或"碳環基")一詞，係指C3 至C8 單環狀飽和或不飽和環。碳環可在任何碳原子上連接至分子之其餘部份，其會造成安定化合物。飽和碳環族環亦被稱為環烷基環，例如環丙基、環丁基等。
於本文中使用之"單環"(及其變型，譬如"單環狀")一詞係指單一環，其可被一或多個如本文中所述之取代基取代或為未經取代。
"雜環"(及其變型，譬如"雜環族"或"雜環基")一詞係廣義地指稱安定4-至8-員飽和或不飽和單環狀環，其含有一或多個選自N、O及S之雜原子(例如1至6個雜原子或1至4個雜原子)，及其餘為碳原子(典型上為至少一個碳原子)；其中任一個或多個氮與硫雜原子係視情況被氧化，且任一個或多個氮雜原子係視情況被四級化。除非另有指明，否則雜環可被連接在任何雜原子或碳原子上，其條件是連接會造成安定結構之產生。除非另有指明，否則當雜環具有取代基時，應明瞭的是取代基可被連接至環中之任何原子，無論是雜原子或碳原子，其條件是會造成安定化學結構。
"芳基"一詞，單獨或併用，係關於苯基、萘基或氫茚基。在特殊具體實施例中，"芳基"為苯基。縮寫"Ph"表示苯基。
"雜芳基"一詞，單獨或併用，係意謂含有一至四個氮原子之六員芳族環；含有一至三個氮原子之苯并稠合六員芳族環；含有一個氧、一個氮或一個硫原子之五員芳族環；含有一個氧、一個氮或一個硫原子之苯并稠合五員芳族環；含有兩個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之五員芳族環及此種環之苯并稠合衍生物；含有三個氮原子之五員芳族環及其苯并稠合衍生物；四唑基環；噻基環；或香豆基。此種環系統之實例為呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基、三基、噻唑基、異噻唑基、嗒基、吡唑基、唑基、異唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基及喹喏啉基。
式I化合物及其藥學上可接受鹽之特殊實例係包括下文所列示者：
反式-N-環丙基-N-[(2,3-二氯苯基)甲基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例1)
反式-N-[{5-氯基-2-[3-(甲氧基)丙基]-4-吡啶基}甲基]-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例2)
反式-N-({2-氯基-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例3)
反式-N-({2-氯基-5-[2-(甲氧基)乙基]苯基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例4)
反式-N-環丙基-N-({2,3-二氯-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例5)
反式-N-環丙基-N-({2,3-二氯-5-[2-(甲氧基)乙基]苯基}甲基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例6)
反式-N-環丙基-N-({2-甲基-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例7)
反式-N-環丙基-N-({2-甲基-5-[2-(甲氧基)乙基]苯基}甲基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例8)
反式-N-環丙基-N-({2,3-二氟-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例9)
反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({3-(甲氧基)-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例10)
反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({3-{[2-(甲氧基)-乙基]氧基}-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例11)
反式-N-環丙基-4-(1-乙基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({3-{[2-(甲氧基)-乙基]氧基}-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例12)
反式-N-環丙基-N-({3-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-4-(1,5,6-三甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例13)
反式-N-環丙基-4-(1-甲基-5-{[(甲氧基)甲基]氧基}-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({3-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例14)
反式-N-環丙基-N-{[2,3-二氯-5-(3-氰基丙基)苯基]甲基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例15)
反式-N-{[5-(3-氰基丙基)-2,3-二氟苯基]甲基}-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例16)
反式-N-環丙基-N-{[2,3-二氯-5-(4-羥丁基)苯基]甲基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例17)
反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({3-[3-(甲氧基)丙基]-1-萘基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例18)
反式-(2-{3,4-二氯-5-[(環丙基{[4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶基]羰基}胺基)甲基]苯基}乙基)胺基甲酸甲酯(實例19)
反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-(8-喹啉基甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例20)
反式-N-環丙基-N-(8-異喹啉基甲基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例21)
反式-N-環丙基-N-(5-異喹啉基甲基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例22)
反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-(5-喹啉基甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例23)
反式-N-環丙基-N-(1-異喹啉基甲基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例24)
反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({2-[3-(甲氧基)丙基]-4-喹啉基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例25)
反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({6-[3-(甲氧基)丙基]-8-喹啉基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例26)
反式-N-[(5-溴基-2,3-二氯苯基)甲基]-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例27)
反式-N-({3-氯基-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例28)
反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({1-[3-(甲氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例29)
反式-N-環丙基-N-{[2,3-二氯-5-(2-氰基乙基)苯基]甲基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例30)
反式-(2-{3,4-二氯-5-[(環丙基{[4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶基]羰基}胺基)甲基]苯基}乙基)胺基甲酸乙酯(實例31)
反式-N-({3-溴基-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例32)
反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({5-[3-(甲氧基)丙基]-3-聯苯基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例33)
反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-{[[3-(甲氧基)丙基]-5-(3-吡啶基)苯基]甲基}-3-六氫吡啶羧醯胺(實例34)
反式-N-環丙基-N-[(2,3-二氯-5-{[2-(甲氧基)乙基]胺基}苯基)甲基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例35)
反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-[(3-{[2-(甲氧基)乙基]胺基}-1-萘基)甲基]-3-六氫吡啶羧醯胺(實例36)
反式-N-{[6-(2-氰基乙基)-8-喹啉基]甲基}-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例37)
反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({3-[2-(甲氧基)乙基]-1-萘基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例38)
反式-N-({3-[2-(乙醯胺基)乙基]-1-萘基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例39)
反式-N-[(2-溴苯基)甲基]-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例40)
反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({1-[2-(甲氧基)乙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例41)
反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-六氫吡啶羧醯胺(實例42)
反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-{[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-六氫吡啶羧醯胺(實例43)
反式-N-[(1-丁基-1H-吲哚-3-基)甲基]-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例44)
反式-N-環丙基-N-({1-[3-(乙氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例45)
反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({1-[3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例46)
反式-N-({1-[3-(乙醯胺基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例47)
反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({1-[3-(丙醯基胺基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例48)
反式-N-({1-[2-(乙醯胺基)乙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例49)
反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({1-[2-(丙醯基胺基)乙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例50)
反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-{[1-(2-丙烯-1-基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-六氫吡啶羧醯胺(實例51)
反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-{[1-(苯基甲基1)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-六氫吡啶羧醯胺(實例52)
反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-{[1-(2-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-六氫吡啶羧醯胺(實例53)
反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-{[1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-六氫吡啶羧醯胺(實例54)
反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-{[1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-六氫吡啶羧醯胺(實例55)
反式-N-環丙基-N-({1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例56)
反式-N-({1-[(4-氯苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例57)
反式-N-環丙基-N-({1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例58)
反式-N-({1-[(3-氯苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例59)
反式-N-({1-[(3-氰基苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例60)
反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例61)
反式-N-環丙基-N-({5-氟基-1-[3-(甲氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例62)
反式-N-{[6-溴基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例63)
反式-N-環丙基-N-{[1-[(3-氟苯基)甲基]-6-(甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例64)
反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-{[4-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-六氫吡啶羧醯胺(實例65)
反式-N-{[4-氰基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例66)
反式-N-環丙基-N-{[4-氟基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例67)
反式-N-環丙基-N-({4-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基]甲基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例68)
反式-N-環丙基-N-({4-氟基-1-[3-(甲氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例69)
反式-N-({4-氯基-1-[3-(甲氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例70)
反式-N-{[4-氯基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例71)
反式-N-{[4-溴基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例72)
反式-N-({4-溴基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例73)
反式-N-({溴基-1-[3-(甲氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例74)
反式-N-環丙基-N-[(4-氟基-1H-吲哚-3-基)甲基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例75)
反式-N-環丙基-N-{[4-氟基-1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例76)
反式-N-環丙基-N-{[4-氟基-1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例77)
反式-N-({3-乙醯基-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例78)
反式-N-({1,3-雙[3-(甲氧基)丙基]-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例79)
反式-N-環丙基-N-({2,3-二甲基-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例80)
反式-N-[(2-氯基-5-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例81)
反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-(2-萘基甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例82)
反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({3-[(三氟甲基)硫基]苯基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例83)
反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-{[5-[3-(甲氧基)丙基]-2-(甲硫基)苯基]甲基}-3-六氫吡啶羧醯胺(實例84)
反式-N-({3-溴基-4-甲基-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例85)
反式-N-[3,5-雙(3-甲氧基丙基)苄基]-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例86)
反式-N-環丙基-N-[3-(3-甲氧基丙基)-5-甲苄基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡定基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例87)
反式-N-[2-溴基-3,5-雙(3-甲氧基丙基)苄基]-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例88)
反式-N-[2-氯基-3,5-雙(3-甲氧基丙基)苄基]-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例89)
反式-N-環丙基-N-[2-甲氧基-3,5-雙(3-甲氧基丙基)苄基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例90)
反式-N-環丙基-N-[3-(3-甲氧基丙基)-5-(三氟甲基)苄基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例91)
反式-N-環丙基-N-[3-羥基-5-(3-甲氧基丙基)苄基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例92)
反式-N-(3-苯甲醯基-5-溴基苄基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例93)
反式-N-{3-溴基-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]苄基}-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例94)
反式-N-{3-溴基-5-[(2-羥乙基)硫基]苄基}-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例95)
反式-N-環丙基-N-[3-[2-(環丙基氧基)乙氧基]-5-(3-甲氰基丙基)苄基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例96)
反式-N-環丙基-N-{3-(3-甲氧基丙基)-5-[2-(4-嗎福啉基)乙氧基]苄基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例97)
反式-3-[(環丙基{[4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶基]羰基}胺基)甲基]-5-(3-甲氧基丙基)苯基4-嗎福啉羧酸酯(實例98)
反式-N-環丙基-N-[6-(3-甲氧基丙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例99)
反式-N-環丙基-N-[7-(3-甲氧基丙基)-1,2,3,4-四氫-1-萘基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例100)
反式-N-[3-溴基-5-(3-羥丙基)-4-甲苄基]-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例101)
反式-N-[3-溴基-5-(3-乙氧基丙基)-4-甲苄基]-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例102)
反式-N-{3-溴基-5-[3-(二氟甲氧基)丙基]-4-甲苄基}-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例103)
反式-N-(3-苄基-5-甲苄基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例104)
反式-N-[3-溴基-5-(3-氟苄基)-4-甲苄基]-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例105)
反式-N-[3-溴基-5-(3-氟苯甲醯基)-4-甲苄基]-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例106)
反式-N-{3-溴基-5-[(3-氟苯基)(羥基)甲基]-4-甲苄基}-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例107)
反式-N-[2-氯基-5-(2-甲氧基乙基)苄基]-N-環丙基-4-羥基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例108)
反式-N-[2-氯基-5-(2-甲氧基乙基)苄基]-N-環丙基-4-甲氧基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例109)
反式-N-環丙基-4-羥基-N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(3-甲氧基丙基)苄基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例110)
反式-N-環丙基-4-甲氧基-N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(3-甲氧基丙基)苄基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺(實例111)
本發明亦涵蓋一種醫藥配方，其包含藥學上可接受之載劑與式I化合物或其藥學上可接受之結晶形式或水合物。特定具體實施例為式I化合物之醫藥組合物，其係另外包含第二種藥劑。
縮寫之清單：
BINAP　2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘
BOC　第三-丁氧羰基
BSA　牛血清白蛋白
COD　1,5-環辛二烯
DBU　1,8-二氮雙環并[5.4.0]十一-7-烯
DCM　二氯甲烷
DIBAl-H　氫化二異丁基鋁
DMAP　4-二甲胺基吡啶
DME　1,2-二甲氧基乙烷
DMF　N,N-二甲基甲醯胺
DMP　Dess-Martin過碘烷
DMSO　二甲亞碸
DPPB　1,4-雙(二苯基膦基)丁烷
DPPF　1,1'-雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵
EDTA　乙二胺四醋酸
EIA　酶免疫檢測
Et2 O　乙醚
EtOAc　醋酸乙酯
HATU　六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Hex　己烷
IPA　異丙醇
KHMDS　六甲基二矽氮化鉀
mCPBA　間-氯過苯甲酸
MeOH　甲醇
NBS　N-溴基琥珀醯亞胺
NMO　N-甲基嗎福啉-N-氧化物
n-PrOH　正-丙醇
PBS　磷酸鹽緩衝之鹽水
PG　保護基
PPh3　三苯膦
RT　室溫
TBAF　氟化四丁基銨
TFA　三氟醋酸
THF　四氫呋喃
TMEDA　N,N,N',N'-四甲基乙二胺
Tol　甲苯
MTBE　甲基第三-丁基醚
COD　環辛二烯
c.HCl　濃HCl
除非明確地相反陳述，否則於本文中引用之所有範圍均為內含。例如，被描述為C1 -C6 烷基之烷基係意謂該烷基可含有1,2,3,4,5或6個碳原子。
當特定範圍包含0時(例如(CH2 )0-3 )，0係意謂直接共價鍵。
當任何變數於任何組成中，或於描繪與描述本發明化合物之任何化學式中出現超過一次時，其在各存在處之定義係與其在每一個其他存在處之定義無關。
而且，取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合物下才可允許。
"經取代"一詞(例如在"視情況被一或多個取代基取代之芳基..."中)包括被所指稱取代基之單-與多取代，達此種單一與多重取代(包括在相同位置上之多重取代)係於化學上被允許且造成安定化合物之程度。
"安定"化合物為一種化合物，其可經製備與單離，且其結構與性質仍然保持，或可被造成保持基本上不變，歷經一段足以允許使用該化合物以達本文中所述目的(例如對病患之治療或預防投藥)之時間。
在具有吡啶基N-氧化物部份基團之本發明化合物中，吡啶基-N-氧化物部份係於結構上使用習用表示圖描繪，譬如
其具有相當之意義。
本發明係關於一種治療及/或預防疾病之方法，該疾病係關於高血壓、鬱血性心衰竭、肺高血壓、收縮高血壓、腎機能不全、腎絕血、腎衰竭、腎纖維變性、心臟機能不全、心臟肥大、心臟纖維變性、心肌絕血、心肌病、絲球體性腎炎、腎絞痛，由於糖尿病所造成之併發症，譬如腎病、脈管病及神經病，青光眼、高眼球內壓力、動脈粥瘤硬化、血管造形術後之再狹窄、在血管或心臟手術後之併發症、勃起機能障礙、醛固酶過多症、肺纖維變性、硬皮病、焦慮、認知病症、以免疫壓抑劑治療之併發症及其他已知與腎素-血管收縮素系統有關聯之疾病，此方法包括對人類或動物投予如上文定義之化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係關於一種治療及/或預防疾病之方法，該疾病係關於高血壓、鬱血性心衰竭、肺高血壓、腎機能不全、腎絕血、腎衰竭、腎纖維變性、心臟機能不全、心臟肥大、心臟纖維變性、心肌絕血、心肌病，由於糖尿病所造成之併發症，譬如腎病、脈管病及神經病。於另一項具體實施例中，本發明係關於一種治療及/或預防與腎素-血管收縮素系統之調節功能障礙有關聯之疾病，以及治療上文所提及疾病之方法。
本發明亦關於式(I)化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療及/或預防上文所提及之疾病。
式(I)化合物或上文所提及之醫藥組合物亦可合併使用其他藥理學活性化合物，包括ACE-抑制劑、中性內肽酶抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑、內皮肽受體拮抗劑、血管擴張劑、鈣拮抗劑、鉀活化劑、利尿劑、抑交感劑、β-腎上腺素能拮抗劑、α-腎上腺素能拮抗劑或其他有利於預防或治療上文所提及疾病之藥物。
關於式I化合物，"投藥"一詞及其變型(例如"投予"化合物)係意謂對需要治療或預防之個體提供化合物或該化合物之前體藥物。當本發明之化合物或其前體藥物係與一或多種其他活性劑(例如一種藥劑，譬如血管收縮素II受體拮抗劑、ACE抑制劑或其他已知會降低血壓之活性劑)合併提供時，應明瞭"投藥"及其變型係各包括在相同時間下或在不同時間下提供該化合物或前體藥物及其他藥劑。當組合之藥劑係同時投予時，其可在單一組合物中一起投予，或其可個別地投予。
於本文中使用之"組合物"一詞，係意欲涵蓋一種以特定量包含特定成份之產物，以及任何直接或間接由於以特定量合併特定成份所造成之產物。
所謂"藥學上可接受"係指醫藥組合物之成份必須可彼此相容，且不會有害於其接受者。
於本文中使用之"病患"一詞係指動物，在特定具體實施例中為哺乳動物，而在特殊具體實施例中為人類，其已經是治療、觀察或實驗之目標。
於本文中使用之"有效量"或"醫藥活性量"一詞係意謂活性化合物或藥劑之量，其會引出研究人員、獸醫、醫生或其他臨床家所正在尋求之組織、系統、動物或人類中之生物學或醫藥回應。於一項具體實施例中，有效量為關於減輕被治療疾病或症狀之徵候之"治療上有效量"。於另一項具體實施例中，有效量為關於預防被阻止疾病或症狀之徵候之"預防上有效量"。此術語於本文中亦包括足以抑制腎素，且藉以引出被尋求之回應之活性化合物量(意即"抑制有效量")。當活性化合物(意即活性成份)係以鹽投藥時，對活性成份量之指稱係針對化合物之自由態形式(意即非鹽形式)。在特殊具體實施例中，此量係包括每天1毫克與1000毫克之間。在其他具體實施例中，此量係包括每天1毫克與500毫克之間。在其他具體實施例中，此量係包括每天1毫克與200毫克之間。
在本發明之方法中(意即抑制腎素)，式I化合物，視情況呈鹽形式，可藉會產生活性劑與藥劑作用位置接觸之任何方式投藥。如所述之此種投藥方法係形成本發明之特定具體實施例。該化合物可藉任何可用於搭配醫藥之習用方式投藥，作成個別治療劑或在治療劑組合中。其可單獨投藥，但典型上係與以所選擇之投藥途徑及標準醫藥實務為基礎作選擇之醫藥載劑一起投藥。本發明化合物可例如以經口方式、黏膜方式(包括舌下、面頰、直腸、鼻或陰道投藥)、非經腸方式(包括皮下注射、大丸劑注射，動脈內、靜脈內、肌內、胸骨內注射，或灌注投藥技術)、藉由吸入噴霧，經皮，譬如被動或離子電滲傳輸，或局部投藥，以含有有效量之化合物與習用無毒性藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑之醫藥組合物之單位劑量形式投藥。上述使用如本文中所述化合物之投藥技術係形成本發明之重要具體實施例。意欲被涵蓋作為本發明一部份之劑型之實例係包括但不限於：片劑、小藥囊，膠囊，譬如軟彈性明膠膠囊，扁囊劑、錠劑、糖錠、分散液、栓劑、軟膏、泥敷劑(粥劑)、糊劑、粉末、敷料、乳膏、石膏、溶液、貼藥、氣溶膠(例如鼻噴霧劑或吸入器)、凝膠，適用於口腔或黏膜投予病患之液體劑型，包括懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、油在水中型乳化液或水在油中型液體乳化液)、溶液及酏劑，適合非經腸投予病患之液體劑型，及無菌固體(例如結晶性或非晶質固體)，其可被重配以提供適合非經腸投予病患之液體劑型。適於口服投藥之液體製劑(例如懸浮液、糖漿、酏劑等)可根據此項技藝中已知之技術製成，且可採用任何常用媒質，譬如水、二醇類、油類、醇類等。適於口服投藥之固體製劑(例如粉末、丸劑、膠囊及片劑)可根據此項技藝中已知之技術製成，且可採用一些固體賦形劑，譬如澱粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等。非經腸組合物可根據此項技藝中已知之技術製成，且典型上係採用作為載劑之無菌水，與選用之其他成份，譬如溶解助劑。可注射溶液可根據此項技藝中已知之方法製成，其中載劑包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或含有鹽水與葡萄糖之混合物之溶液。適用於製備供使用於本發明中之醫藥組合物之方法，及適用於該組合物中之成份之進一步說明，係提供於Remington氏醫藥科學 ，第18版，由A. R. Gennaro編著,Mack出版公司,1990中。
本發明亦關於製備本文中所述化合物之方法。在特定具體實施例中，本發明係關於製備下式化合物之方法：
其中：R1 為視情況被1-3個鹵素取代之C1 -C2 烷基，R2 與R3 係獨立選自下列組成之組群：氫、鹵素、C1 -C5 烷基、C1 -C5 烷氧基及-O-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-3 -CH3 ，其中烷基、烷氧基及-O-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-3 -CH3 係視情況被1-3個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵素、視情況被1-3個鹵素取代之C1 -C5 烷基及視情況被1-3個鹵素取代之C1 -C5 烷氧基，X係選自下列組成之組群：氫、-OH及C1 -C5 烷氧基，(Z)n1 為C1 -C2 伸烷基，A係選自下列組成之組群：
(1)氫，
(2)鹵素，
(3)C1 -C5 烷基，
(4)C1 -C5 烷氧基，及
(5)-S-(CH2 )0-3 -CH3 ，
其中(3)與(4)係視情況被1-3個鹵素取代，B係選自下列組成之組群：
(1)氫，
(2)鹵素，
(3)C1 -C5 烷基，
(4)C1 -C5 烷氧基，
(5)-OH，
(6)-CF3 ，
(7)-C(=O)-CH3 ，
(8)-O-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，
(9)-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，
(10)-O-(C1 -C5 伸烷基)-C(CH3 )2 -C(=O)OH，及
(11)-O-(C1 -C5 伸烷基)-C(CH3 )2 -C(=O)OCH3 ，
其中(3),(4),(8),(9)及(11)係視情況被1-3個鹵素取代，C係選自下列組成之組群：
(1)氫，
(2)C1 -C5 烷基，視情況被1-3個鹵素取代，及
(3)C1 -C5 烷氧基，視情況被1-3個鹵素取代，且
D係選自下列組成之組群：
(1)氫，
(2)鹵素，
(3)C1 -C5 烷基，
(4)C1 -C5 烷氧基，
(5)C1 -C5 -氰基，
(6)C2 -C5 伸烯基-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，
(7)-(C1 -C5 伸烷基)-N(H)-C(=O)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，
(8)-(C1 -C5 伸烷基)-N(H)-C(=O)-(CH2 )0-2 -CH3 ，
(9)-(C1 -C5 伸烷基)-O-CHF2 ，
(10)-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，
(11)-O-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，
(12)-(C1 -C5 伸烷基)-OH，
(13)-S-(C1 -C5 伸烷基)-OH，
(14)-SCF3 ，及
(15)-N(H)-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，
其中(3),(4),(5),(6),(7),(8),(9),(10),(11),(12),(13)及(15)係視情況被1-3個鹵素取代，其係包括下列步驟：
(1)使式(a)化合物或其鹽於溶劑存在下偶合至式(b)化合物或其鹽：
以形成式(c)化合物或其鹽
(2)藉由移除Boc使化合物(c)去除保護。
在特殊具體實施例中，溶劑係為/包括一或多種化合物，選自下列組成之組群：DMF、氯化草醯及i Pr2 Net。在特殊具體實施例中，去除保護步驟係以一或多種化合物進行，該化合物選自下列組成之組群：HCl、IPA及MTBE。
在特定具體實施例中，本發明係關於一種製備下式化合物之方法：
其係包括下列步驟：
(1)使具有Boc基團之式(a)化合物與下文式(b)，於DMF、氯化草醯及i Pr2 NEt存在下偶合：
以形成式(c)化合物
(2)使所形成之化合物經過Boc基團之移除，於HCL、IPA及MTBE存在下去除保護。
合 成方法
本發明之化合物可藉由下文所示與描述之說明性合成反應圖式中描繪之多種方法製成，其係形成本發明之特定具體實施例。用於製備此等化合物之起始物質與試劑，通常係為可得自市售供應商，譬如Aldrich化學公司，或藉由熟諳此藝者已知之方法，按照參考資料中所提出之程序製備，譬如有機合成之Fieser與Fieser氏試劑；Wiley & Sons：New York,第1-21卷；R. C. LaRock,綜合有機轉變，第2補充版Wiley-VCH,New York 1999；綜合有機合成,B. Trost與I. Fleming(編著)第1-9卷Pergamon,Oxford,1991；綜合雜環化學,A. R. Katritzky與C. W. Rees(編著)Pergamon,Oxford,1984,第1-9卷；綜合雜環化學II,A. R. Katritzky與C. W. Rees(編著)Pergamon,Oxford 1996,第1-11卷；及有機反應,Wiley & Sons：New York,1991,第1-40卷。下述合成反應圖式與實例僅只是本發明化合物可藉以合成之一些方法之說明例而已，並可施行此等合成反應圖式之各種修正，且對於已參考本申請案中所包含揭示內容之熟諳此藝者係為由然心生。
合成反應圖式之起始物質與中間物，若需要可使用習用技術單離與純化，包括但不限於過濾、蒸餾、結晶化作用、層析等。此種物質可使用習用方式作特徵鑒定，包括物理常數與光譜數據。
除非另有特別敘述，否則實驗程序係在下述條件下進行。溶劑之蒸發係使用迴轉式蒸發器，在減壓(600-4000巴斯卡：4.5-30毫米Hg)下，以至高60℃之浴溫進行。若未另有指出，則反應典型上係在氮大氣下，於環境溫度下操作。無水溶劑，譬如THF、DMF、Et2 O、DME及甲苯，係為商用級。試劑係為商用級，且使用之而無需進一步純化。急驟式層析係於矽膠(230-400網目)上操作。反應過程係藉薄層層析法(TLC)或核磁共振(NMR)光譜測定法追蹤，且所予之反應時間係僅為說明而已。所有最後產物之結構與純度係藉TLC、質量光譜法、1 H NMR及高壓液相層析法(HPLC)確定。化學符號具有其常用意義。下列縮寫亦已被使用：v(體積)，w(重量)，b.p.(沸點)，m.p.(熔點)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(莫耳)，mmol(毫莫耳)，eq.(當量)。除非另有指明，否則下文所提及之全部變數均具有如上文所提供之意義。
一般而言，本發明化合物可經由經適當取代之吡啶酮I 與經適當官能基化之胺II 之偶合，接著自醯胺III 移除BOC-保護基而製成(圖式1 )。
必要吡啶酮I 之合成可例如按圖式2 中所舉例進行。典型上，製自已知三氟甲烷磺酸鹽V 之二羥基硼烷酯VI (例如Ujjarnwalla等人,Bioorg. Med. Chem. Lett.；15 (18),2005,第4023-4028頁)與鹵化物VII 之金屬催化Suzuki偶合，可提供α,β-不飽和酯VIII 。雙鍵之還原作用；最合宜地使用鎂或釤碘化物達成，及後續鹼所媒介之平衡，係接著獲得飽和酯IX ，為單一非對映異構物。其轉化成相應之吡啶酮X 可在兩步驟中，經由酯IX 以mCPBA；或等量氧化劑，接著為所形成之吡啶N-氧化物與TFAA在三乙胺中之反應；或等量重排促進劑之最初處理而實現。或者，對於酯IX 之V基團為OBn之情況，在典型條件下之簡單氫化作用係直接獲得吡啶酮X 。而且，對於酯IX 之V基團為OMe之情況，於碘化鈉存在下，與烷基鹵化物之反應係獲得吡啶酮XI 。事實上，吾人亦可經由吡啶酮X 以適當試劑之N-烷基化作用獲取XI 。最後，吡啶酮XI 之皂化作用係獲得吡啶酮I 。
關於I 製備中所使用之鹵化物VI I，其中V為OMe或OBn，其合成可極其容易地自其相應之吡啶酮XIV 達成。例如，此轉變可經由使吡啶酮XIV 與甲基或苄基鹵化物，於碳酸銀存在下反應而達成(圖式3 )。對於吡啶酮XIV 既非市購可得亦非文獻上已知之情況，此必要化合物可經由吡啶N-氧化物XIII 之中介，製自其相應之吡啶XII 。
在大部份情況中，關於製備圖式1 中所使用之胺II 之途徑已被揭示於已公告之專利申請案WO 2007/009250 A1中。非已知者可根據例如圖式4 中所舉例之方法合成。在適當情況下，醛XV 係首先以區域選擇性方式溴化。然後，使所形成之溴化物XVI 接受一般還原胺化條件，而得胺XVII 。若必要，則胺XVII 可接著被保護成其相應之N-BOC衍生物XVIII 。使用典型金屬所媒介之偶合，譬如Suzuki或Buchwald-Hartwig變型，可使胺II 中之R鏈附加至胺XVII 或胺XVIII 上。於必要時，可進行簡單化學改質，譬如氫化作用、Wittig烯化作用、還原作用、醯化作用、臭氧分解、氧化作用及其他作用，以達成胺II 中之所要R基團。最後，關於胺XIX ，係需要簡單去除保護步驟。
吲哚為胺II 中所見及之另一種常見骨架。此等胺類可例如在典型反應條件下，製自吲哚XXI 之烷基化作用。於必要時，可再一次進行簡單化學改質，譬如氫化作用、Wittig烯化作用、還原作用、醯化作用、臭氧分解、氧化作用及其他作用，以達成胺II 中之所要R基團。最後，XXII 之還原胺化作用係獲得所要之胺II 。若吲哚XXI 不為市購可得，則其可經由例如吲哚XX 之簡單甲醯基化作用獲取，該作用係最合宜地以POCl3 ，在DMF中達成。
關於在六氫吡啶環之位置4上帶有烷氧基之本發明化合物，其係最合宜地經由胺II 與β-酮酯XXIII 間之最初醯胺形成，接著添加衍生自經適當保護及經適當取代之羥基吡啶之Gignard試劑而獲取。若必要，則所形成醇XXV 之官能基化作用係先於經保護之羥基吡啶XXVI 使用前文所述之化學轉化成所要之吡啶酮XXVII 。最後，BOC移除可在典型條件下達成(圖式6 )。
代表性環丙基胺結構單位係示於表1 中。
胺1 N-(2,3-二氯苄基)環丙胺
胺1 係根據已公告之專利申請案WO 2007/009250 A1 中所述之程序製成。
胺2 N-{[5-氯基-2-(3-甲氧基丙基)-4-吡啶基]甲基}環丙胺
胺2 係根據已公告之專利申請案WO 2007/009250 A1 中所述之程序製成。
胺3 N-({2-氯基-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)環丙胺
胺3 係根據已公告之專利申請案WO 2007/009250 A1 中所述之程序製成。
胺4 N-({2-氯基-5-[2-(甲氧基)乙基]苯基}甲基)環丙胺
胺4 係根據已公告之專利申請案WO 2007/009250 A1 中所述之程序製成。
胺5 N-({2,3-二氯-5-[3-(甲氧基丙基)丙基]苯基}甲基)環丙胺 步驟1：5-溴基-2,3-二氯苯甲醛
於2,3-二氯苯甲醛(1當量)之TFA溶液(0.38M)中，添加硫酸(5當量)。歷經3小時期間，在室溫下分次添加N-溴基琥珀醯亞胺(1.5當量)，最終獲得黃橘色溶液。於72小時後，將粗製反應混合物以9:1(v/v)己烷：醚稀釋，然後以水、1N NaOH水溶液、水及鹽水相繼洗滌。使有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，並使濾液在真空中濃縮，而得標題化合物，為白色固體。
步驟2：N-[(5-溴基-2,3-二氯苯基)甲基]環丙胺
將得自前一步驟之5-溴基-2,3-二氯苯甲醛(1當量)與環丙基胺(2當量)合併於CH2 Cl2 (0.1M)中。然後，於其中添加MgSO4 (1當量)，並將所形成之懸浮液在室溫下攪拌18小時。接著，將不溶物經由過濾，經過矽藻土墊移除，且使濾液在真空中濃縮。然後，使如此獲得之粗製亞胺再溶於THF：MeOH之2:1(v/v)混合物(0.17M)中。於此溶液中，分次添加硼氫化鈉(10當量)，並將所形成之混合物在室溫下攪拌48小時。以1N HCl水溶液使反應淬滅，以1N NaOH水溶液中和，且以醚萃取。接著，將合併之有機萃液以水與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，己烷→1:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟3：N-({2,3-二氯-5-[(1E)-3-(甲氧基)-1-丙烯-1-1]苯基}甲基)環丙胺
將得自前一步驟之N-[(5-溴基-2,3-二氯苯基)甲基]環丙胺(1當量)與4,4,5,5-四甲基-2-[(1E)-3-(甲氧基)-1-丙烯-1-基]-1,3,2-二氧硼伍圜(1.5當量)合併於DMF：n-PrOH之5:1(v/v)混合物(0.17M)中。然後，於此溶液中，添加反式-雙(三苯膦)溴化鈀(II)(0.05當量)，並將容器重複抽氣，且以氮逆充填。最後，添加2N Na2 CO3 水溶液(2當量)，並將所形成之兩相懸浮液在90℃下加熱8小時。使目前黑色懸浮液冷卻至室溫，以水稀釋，且以醚萃取。接著，將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液、水及鹽水進一步洗滌。然後，使其以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得黏稠紅色油。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，己烷→3:7(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為黃色油。
步驟4：胺5
使得自前一步驟之N-({2,3-二氯-5-[(1E)-3-(甲氧基)-1-丙烯-1-基]苯基}甲基)-環丙胺(1當量)與10% w/w鈀/炭(0.1當量)懸浮於EtOAc(0.03M)中。然後，將容器抽氣，並以H2 滌氣。在經充填H2 大氣之氣瓶下，將反應懸浮液於室溫下攪拌2小時。接著，以CH2 Cl2 使反應淬滅，經過矽藻土床過濾，且使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，己烷→1:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
胺6 N-({2,3-二氯-5-[2-(甲氧基)乙基]苯基}甲基)環丙胺 步驟1：[(5-溴基-2,3-二氯苯基)甲基]環丙基胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
將得自胺5步驟2 之N-[(5-溴基-2,3-二氯苯基)甲基]環丙胺(1當量)與二碳酸二-第三-丁酯(1.1當量)合併於CH2 Cl2 (0.17M)中。然後，於此溶液中，添加Hunig氏鹼(1.2當量)，並將所形成之黃色溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將反應混合物以醚稀釋，且以水與鹽水相繼洗滌。然後，使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，並使濾液在真空中濃縮，而得黃色油。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，己烷→3:7(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟2：環丙基[(2,3-二氯-5-乙烯基苯基)甲基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
將得自前一步驟之[(5-溴基-2,3-二氯苯基)甲基]環丙基胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(1當量)與2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜(1當量)合併於DMF：n-PrOH之2:1(v/v)混合物(0.1M)中。然後，於此溶液中，添加醋酸鈀(II)(0.05當量)與三苯膦(0.15當量)，接著將容器重複抽氣，並以氮逆充填。最後，添加2N Na2 CO3 水溶液(2當量)，且將所形成之兩相懸浮液在90℃下加熱18小時。使目前黑色懸浮液冷卻至室溫，以水稀釋，並以1:1(v/v)己烷：醚萃取。然後，將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液、水及鹽水進一步洗滌。接著，使其以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得淡黃色油。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，己烷→9:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟3：環丙基{[2,3-二氯-5-(2-羥乙基)苯基]甲基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
將得自前一步驟之環丙基[(2,3-二氯-5-乙烯基苯基)甲基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(1當量)、[Ir(COD)Cl]2 (0.025當量)及DPPB(0.05當量)合併於THF(0.11M)中。然後，於此溶液中，添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜(1.3當量)，並將所形成之紅色溶液在室溫下攪拌12小時。最後，添加過硼酸鈉(0.1M水溶液，1當量)，且將目前黑色兩相溶液於室溫下再激烈攪拌12小時。分離水層，並以醚逆萃取。接著，將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液、水及鹽水進一步洗滌。然後，使其以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得淡黃色油。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，9:1(v/v)己烷：EtOAc→3:7(v/v)EtOAc：己烷)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟4：環丙基({2,3-二氯-5-[2-(甲氧基)乙基]苯基}甲基)胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
使環丙基{[2,3-二氯-5-(2-羥乙基)苯基]-甲基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(1當量)溶於THF(0.3M)中。然後，於此溶液中，添加氫化鈉(在油中之60% w/w分散液，1當量)，並將所形成之懸浮液在室溫下攪拌5分鐘。最後，添加碘甲烷(10當量)，且將目前淡黃色溶液在黑暗中，於室溫下再攪拌10小時。接著，於真空中移除揮發性物質，並使所形成之殘留物於醚與1N HCl水溶液之間作分液處理。分離水層，並以醚逆萃取。然後，將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液、水及鹽水進一步洗滌。接著，使其以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得標題化合物(被油污染)，為淡黃色油。
步驟5：胺6
使得自前一步驟之環丙基({2,3-二氯-5-[2-(甲氧基)乙基]-苯基}甲基)胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(1當量)溶於CH2 Cl2 (0.1M)中。然後，於此溶液中，添加HCl(4.0M，在二氧陸圜中，30當量)，並將所形成之溶液在室溫下攪拌2小時。接著，以1N NaOH水溶液使反應淬滅，且以醚萃取。然後，將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，9:1(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
胺7 N-(2-甲基-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)環丙胺 步驟1：5-氯-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
在0℃下，於5-氯基-2-甲基苯甲酸(1當量)與DMF(1.2當量)之甲苯溶液(1M)中，逐滴添加氯化草醯(1.2當量)，歷經1小時。將所形成之溶液於0℃下攪拌2小時，然後在真空中移除揮發性物質。使所形成之殘留物溶於二氯甲烷(1M)中，冷卻至0℃，並相繼地逐滴添加環丙基胺(1.5當量)與Hunig氏鹼(2當量)。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌18小時。以1N HCl水溶液使反應淬滅，且以二氯甲烷萃取。使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮至~1/3份體積。於所形成之白色懸浮液中，添加相等體積之己烷，並將標題化合物經由真空過濾單離。
步驟2：N-[(5-氯基-2-甲基苯基)甲基]環丙胺
在0℃下，於得自前一步驟之5-氯-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺(1當量)在THF(0.4M)中之懸浮液內，添加硼烷(1.0M，在THF中，3當量)。使所形成之懸浮液溫熱至室溫，歷經1小時，然後於回流下加熱1小時。使目前淡黃色溶液再冷卻至0℃，並以1N HCl水溶液小心地使反應淬滅。將所形成之混合物於回流下加熱1小時，以確保胺-硼烷複合物之完全分解。在以1N NaOH水溶液小心中和之後，分離水層，並以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及過濾。使濾液在真空中濃縮，並使如此獲得之粗產物經由急驟式層析進一步純化(SiO2 ，己烷→4:1(v/v)己烷：Et2 O)，以顯示標題化合物，為無色油。
步驟3：[(5-氯基-2-甲基苯基)甲基]環丙基胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
在-78℃下，於得自前一步驟之N-[(5-氯基-2-甲基苯基)甲基]環丙胺(1當量)之THF溶液(0.3M)中，添加六甲基二矽氮化鉀(0.5M，在甲苯中，1.2當量)。於-78℃下攪拌1小時後，添加二碳酸二-第三-丁酯(1.1當量)，並使所形成之混合物慢慢溫熱至室溫，歷經2小時。以飽和NH4 Cl水溶液使反應淬滅，然後以醚萃取。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。經由急驟式層析之進一步純化(SiO2 ，己烷→4:1(v/v)己烷：Et2 O)，獲得標題化合物，為淡黃色油。
步驟4：環丙基({2-甲基-5-[(1E)-3-(甲氧基)-1-丙烯-1-基]苯基}甲基)胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
將得自前一步驟之[(5-氯基-2-甲基苯基)甲基]環丙基胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(1當量)與4,4,5,5-四甲基-2-[(1E)-3-(甲氧基)-1-丙烯-1-基]-1,3,2-二氧硼伍圜(1當量)合併於n-BuOH(0.48M)中。然後，於此溶液中，添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(0.02當量)、[2',6'-雙(甲氧基)-2-聯苯基](二環己基)磷烷(0.08當量)及粉末狀磷酸鉀(2當量)。將容器重複抽氣，並以氮逆充填，接著，將所形成之懸浮液在100℃下加熱16小時。使目前黑色懸浮液冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，且經過SiO2 墊片過濾。然後，使濾液在真空中濃縮，並使如此獲得之粗產物經由急驟式層析直接地接受純化(SiO2 ，己烷→3:7(v/v)己烷：EtOAc)。標題化合物係被單離成淡黃色油。
步驟5：環丙基({2-甲基-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
使得自前一步驟之環丙基({2-甲基-5-[(1E)-3-(甲氧基)-1-丙烯-1-基]苯基}甲基)胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(1當量)與10% w/w鈀/炭(0.1當量)懸浮於EtOAc(0.08M)中。然後，將容器抽氣，並以H2 滌氣。在經充填H2 大氣之氣瓶下，將反應懸浮液於室溫下攪拌2小時。接著，以CH2 Cl2 使反應淬滅，經過矽藻土床過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，己烷→1:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟6：胺7
使得自前一步驟之環丙基({2-甲基-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(1當量)溶於CH2 Cl2 (0.1M)中。然後，於此溶液中，添加HCl(4.0M，在二氧陸圜中，30當量)，並將所形成之溶液在室溫下攪拌2小時。接著，以1N NaOH水溶液使反應淬滅，且以醚萃取。然後，將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，9:1(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
胺8 N-({2-甲基-5-[2-(甲氧基)乙基]苯基}甲基)環丙胺
胺8 係根據胺6 中所述之程序製成，但替代地使用得自胺 7步驟3 之[(5-氯基-2-甲基苯基)甲基]環丙基胺基甲酸1,1-二甲基乙酯作為受質，n-BuOH作為溶劑，參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物作為鈀來源，[2',6'-雙(甲氧基)-2-聯苯基](二環己基)磷烷作為配位體，及粉末狀磷酸鉀作為鹼，用於Suzuki偶合(步驟2)。
胺9 N-({2,3-二氟-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)環丙胺
胺9 係根據胺5 中所述之程序製成，但替代地使用2,3-二氟苯甲醛作為起始物質。
胺10 N-({3-(甲氧基)-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)環丙胺 步驟1：3-溴基-5-羥基苯甲醛
在-10℃下，於正-丁基鋰(2.5M，在己烷中，2.1當量)之甲苯溶液(1.6M)中，添加正-丁基氯化鎂(2.0M，在THF中，0.6當量)。將反應混合物在-10℃下攪拌30分鐘，然後於-10℃下，逐滴添加3,5-二溴酚(1當量)之甲苯溶液(0.7M)，歷經35分鐘期間。於-10℃下再攪拌30分鐘後，使反應混合物冷卻至-40℃，接著逐滴添加DMF(20當量)，歷經20分鐘。然後，使反應混合物慢慢地溫熱至室溫，並將其在室溫下攪拌1小時。於0℃下，以1N HCl水溶液小心地使反應淬滅，且以醚萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得黃色固體。如此獲得之粗產物自醚-己烷之再結晶化作用，獲得標題化合物，為米黃色粉末。
步驟2：3-羥基-5-[(1E)-3-(甲氧基)-1-丙烯-1-基]苯甲醛
將得自前一步驟之3-溴基-5-羥基苯甲醛(1當量)與2-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜(1當量)合併於DMF(0.05M)中。然後，於此溶液中，添加醋酸鈀(0.1當量)、三苯膦(0.2當量)及2M碳酸鈉水溶液(4當量)。將所形成之懸浮液在80℃下加熱16小時。以1N HCl水溶液使反應混合物淬滅，並以醚萃取。將合併之有機萃液以水、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌。以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濾液在真空中之濃縮，獲得粗產物，為褐色焦油。經由急驟式層析之進一步純化(SiO2 ，4:1(v/v)己烷：EtOAc→2:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為黃色油。
步驟3：3-(甲氧基)-5-[(1E)-3-(甲氧基)-1-丙-1-烯-1-基]苯甲醛
將得自前一步驟之3-羥基-5-[(1E)-3-(甲氧基)-1-丙烯-1-基]苯甲醛(1當量)與碘甲烷(2.2當量)合併於丙酮(0.07M)中。然後，於此溶液中，添加碳酸鉀(2當量)，並將反應懸浮液於回流下加熱16小時。使所形成之反應混合物在真空中濃縮，且使殘留物於水與醚之間作分液處理。分離含水洗液，並以醚逆萃取。將合併之有機萃液以鹽水進一步洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之進一步純化(SiO2 ，19:1(v/v)己烷：EtOAc→1:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為黃色油。
步驟4：N-({3-(甲氧基)-5-[(1E)-3-(甲氧基)-1-丙烯-1-基]苯基}甲基)-環丙胺
於得自前一步驟(1當量)之3-(甲氧基)-5-[(1E)-3-(甲氧基)-1-丙-1-烯-1-基]苯甲醛(1當量)在二氯甲烷(0.5M)中之溶液內，添加環丙基胺(2當量)與硫酸鎂(1.5當量)。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌12小時。經由過濾移除不溶物。濾液在真空中之濃縮，獲得粗製亞胺，為黃色油。然後，使其溶於甲醇(0.3M)中，接著在0℃下，分次添加硼氫化鈉(1.5當量)，歷經5分鐘。使反應混合物慢慢溫熱至室溫，歷經1小時，然後於室溫下攪拌2小時。以飽和NaHCO3 水溶液小心地使反應淬滅後，將所形成之混合物以醚萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為金黃色油。
步驟5：胺10
於得自前一步驟之N-({3-(甲氧基)-5-[(1E)-3-(甲氧基)-1-丙烯-1-基]苯基}甲基)環丙胺(1當量)在EtOAc(0.04M)中之溶液內，添加鈀(10% w/w，於活化碳上，0.1當量)。將容器抽氣，並以氫回填。然後，將反應懸浮液在氫氣瓶大氣下攪拌1.5小時。以二氯甲烷使反應淬滅，並經過矽藻土床過濾。將不溶物以EtOAc與甲醇進一步洗滌。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為無色油。
胺11 N-({3-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)環丙胺
胺11 係根據胺10 中所述之程序製成，但於步驟3中，替代地使用2-溴乙基甲基醚作為烷基化試劑，碳酸銫作為鹼，及DMF作為溶劑。
胺 12 4-{3,4-二氯-5-[(環丙胺基)甲基]苯基}丁腈 步驟1：環丙基{[2,3-二氯-5-(2-酮基乙基)苯基]甲基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
使得自胺6步驟3 之環丙基{[2,3-二氯-5-(2-羥乙基)苯基]甲基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(1當量)與碳酸氫鈉(1當量)懸浮於CH2 Cl2 (0.1M)中。在0℃下，添加DMP(1當量)，並將所形成之混合物於0℃下攪拌15分鐘，然後在室溫下45分鐘。以1N NaOH水溶液使反應淬滅，且以醚萃取。接著，將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得標題化合物，為不安定無色油。
步驟2：環丙基({2,3-二氯-5-[(2E)-3-氰基-2-丙烯-1-基]苯基}甲基)胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
於無水氯化鋰(1.2當量)之THF(0.1M)懸浮液中，相繼地添加(氰基甲基)膦酸二乙酯(1.2當量)與DBU(1當量)。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌15分鐘，然後以THF(0.1M)溶液逐滴添加得自前一步驟之環丙基{[2,3-二氯-5-(2-酮基乙基)苯基]甲基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(1當量)。將所形成之粉紅色懸浮液於室溫下攪拌12小時，接著以1N HCl水溶液小心地使反應淬滅，然後以醚萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，己烷→3:7(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟3：環丙基{[2,3-二氯-5-(3-氰基丙基)苯基]-甲基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
於得自前一步驟之環丙基({2,3-二氯-5-[(2E)-3-氰基-2-丙烯-1-基]苯基}甲基)胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(1當量)在EtOAc(0.04M)中之溶液內，添加鈀(10% w/w，於活化碳上，0.1當量)。將容器抽氣，並以氫回填。然後，將反應懸浮液在氫氣瓶大氣下攪拌1.5小時。以二氯甲烷使反應淬滅，且經過矽藻土床過濾。將不溶物以EtOAc進一步洗滌。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為無色油。
步驟4：胺12
於得自前一步驟之環丙基{[2,3-二氯-5-(3-氰基丙基)苯基]甲基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(1當量)在CH2 Cl2 (0.06M)中之溶液內，添加溴化鋅(II)(10當量)。使所形成之懸浮液音振15分鐘，然後將其在室溫下攪拌18小時。以1N NaOH水溶液使反應淬滅，接著以EtOAc萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，9:1(v/v)己烷：EtOAc→3:7(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
胺13 4-{3-[(環丙胺基)甲基]-4,5-二氟苯基}丁腈
胺13 係根據胺12 中所述之程序合成，但替代地使用以類似方式製自2,3-二氟苯甲醛之環丙基{[2,3-二氟-5-(2-羥乙基)苯基]甲基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯。
胺14 4-{3,4-二氯-5-[(環丙胺基)甲基]苯基}丁酸甲酯
胺14 係根據胺12 中所述之程序製成，但在Wittig-烯化作用步驟(步驟2)中，以(三苯基-λ5 -亞磷烷基)醋酸甲酯置換無水氯化鋰、(氰基甲基)膦酸二乙酯及DBU。
胺15 N-({3-[3-(甲氧基)丙基]-1-萘基}甲基)環丙胺 步驟1：3-[(1E)-3-(甲氧基)-1-丙烯-1-基]-1-萘羧酸甲酯
將3-溴基-1-萘羧酸甲酯(1當量)與4,4,5,5-四甲基-2-[(1E)-3-(甲氧基)-1-丙烯-1-基]-1,3,2-二氧硼伍圜(1.5當量)合併於DMF：n-PrOH之5:1(v/v)混合物(0.2M)中。然後，於此溶液中，添加反式-雙(三苯膦)溴化鈀(II)(0.05當量)，並將容器重複抽氣，且以氮逆充填。最後，添加2N Na2 CO3 水溶液(2當量)，並將所形成之兩相懸浮液在90℃下加熱8小時。使目前黑色懸浮液冷卻至室溫，以水稀釋，並以1:1(v/v)己烷：醚萃取。接著，將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液、1N HCl水溶液、水及鹽水進一步洗滌。然後，使其以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得標題化合物，為紅色油。
步驟2：3-[3-(甲氧基)丙基]-1-萘羧酸甲酯
使得自前一步驟之3-[(1E)-3-(甲氧基)-1-丙烯-1-基]-1-萘羧酸甲酯(1當量)與10% w/w 鈀/炭(0.1當量)懸浮於MeOH(0.08M)中。然後，將容器抽氣，並以H2 滌氣。在經充填H2 大氣之氣瓶下，將反應懸浮液於室溫下攪拌2小時。接著，以CH2 Cl2 使反應淬滅，經過矽藻土床過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，己烷→1:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟3：3-[3-(甲氧基)丙基]-1-萘甲酸
使得自前一步驟之3-[3-(甲氧基)丙基]-1-萘羧酸甲酯(1當量)溶於MeOH：THF之2:1(v/v)混合物(0.08M)中。然後，於此溶液中，添加LiOH(2.0M水溶液，3當量)，並將所形成之混濁溶液在室溫下激烈攪拌24小時。接著，於真空中移除揮發性物質，且以1N HCl水溶液將殘留物之pH值小心地調整至~2，然後將其以EtOAc萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為白色固體。
步驟4：N-環丙基-3-[3-(甲氧基)丙基]-1-萘羧醯胺
在0℃下，於得自前一步驟之3-[3-(甲氧基)丙基]-1-萘甲酸(1當量)之CH2 Cl2 溶液(0.1M)中，添加氯化草醯(1.2當量)，接著為數滴DMF。將所形成之溶液在室溫下攪拌2小時，然後於真空中移除揮發性物質。使所形成之殘留物溶於二氯甲烷(0.1M)中，冷卻至0℃，並相繼地逐滴添加Hunig氏鹼(1.2當量)與環丙基胺(1.1當量)。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌18小時。以1N HCl水溶液使反應淬滅，且以醚萃取。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液、水及鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為白色固體。
步驟5：胺15
在回流下，於得自前一步驟之N-環丙基-3-[3-(甲氧基)丙基]-1-萘羧醯胺(1當量)之THF溶液(0.1M)中，添加硼烷-硫化甲烷複合物(6.6當量)。將短路徑蒸餾裝置連接至反應容器，並慢慢地蒸餾出大部份揮發性物質，歷經1.5小時期間。使目前黃色溶液再冷卻至0℃，且以1N HCl水溶液小心地使反應淬滅。將所形成之混合物於回流下加熱1小時，以確保胺-硼烷複合物之完全分解。在以1N NaOH水溶液小心中和之後，分離水層，並以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。使濾液在真空中濃縮，並使如此獲得之粗產物經由急驟式層析進一步純化(SiO2 ，9:1(v/v)己烷：EtOAc→3:7(v/v)己烷：EtOAc)，以顯示標題化合物，為無色油。
胺16 (2-{3,4-二氯-5-[(環丙胺基)甲基]苯基}乙基)胺基甲酸甲酯 步驟1：環丙基[(2,3-二氯-5-甲醯基苯基)甲基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
於得自胺6步驟2 之環丙基[(2,3-二氯-5-乙烯基苯基)甲基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(1當量)之二氯甲烷(0.03M)溶液中，在-78℃下以剛產生之臭氧起泡，直到發現持久藍色為止。然後，於其中以一快速部份添加三苯膦(1.2當量)，並使所形成之混合物慢慢溫熱至室溫，歷經3小時。在真空中移除揮發性物質，且將其餘殘留物以2:1(v/v)己烷：Et2 O研製。經由過濾移除不溶物，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，己烷→1:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟2：環丙基{[2,3-二氯-5-(羥甲基)苯基]甲基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
在0℃下，於得自前一步驟之環丙基[(2,3-二氯-5-甲醯基苯基)甲基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯之甲醇(0.16M)溶液中，添加硼氫化鈉(1.3當量)。將所形成之溶液於0℃下攪拌2小時，然後在真空中移除揮發性物質。接著，使所形成之殘留物於醚與1N HCl水溶液之間作分液處理。分離水層，並以醚逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，己烷→3:7(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟3：甲烷磺酸{3,4-二氯-5-[(環丙基{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)甲基]苯基}甲酯
在0℃下，於得自前一步驟之環丙基{[2,3-二氯-5-(羥甲基)苯基]甲基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(1當量)在二氯甲烷(0.1M)中之溶液內，相繼地添加Hunig氏鹼(3當量)與氯化甲烷磺醯(1.1當量)。將所形成之溶液於0℃下攪拌30分鐘，然後在室溫下15分鐘。接著，將反應混合物以醚稀釋，並以1N HCl水溶液小心地使反應淬滅。分離水層，且以醚逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得粗製標題化合物，為無色油。
步驟4：環丙基{[2,3-二氯-5-(氰基甲基)苯基]甲基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
於得自前一步驟之甲烷磺酸{3,4-二氯-5-[(環丙基{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)甲基]苯基}甲酯(1當量)在DMSO(0.48M)中之溶液內，添加氰化鉀(1.3當量)與碘化鈉(0.1當量)。將所形成之溶液於室溫下攪拌3小時，然後將其稀釋以醚，並以1N NaOH水溶液使反應淬滅。分離水層，且以醚逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，19:1(v/v)己烷：EtOAc→3:7(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟5：{[5-(2-胺基乙基)-2,3-二氯苯基]甲基}環丙基胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
在0℃下，於得自前一步驟之環丙基{[2,3-二氯-5-(氰基甲基)苯基]甲基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(1當量)與氯化鈷(II)六水合物(2當量)在甲醇(0.07M)中之溶液內，分次添加硼氫化鈉(10當量)。將所形成之混合物於0℃下攪拌10分鐘，然後在室溫下2小時。以1N NaOH水溶液使目前褐色懸浮液淬滅，接著以EtOAc萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，並經過矽藻土床過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得粗製標題化合物，為淡褐色非晶質固體。
步驟6：環丙基{[2,3-二氯-5-(2-{[(甲氧基)羰基]胺基}乙基)苯基]甲基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
在0℃下，於得自前一步驟之{[5-(2-胺基乙基)-2,3-二氯苯基]甲基}環丙基胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(1當量)在二氯甲烷(0.07M)中之溶液內，相繼地添加Hunig氏鹼(1.2當量)與氯甲酸甲酯。然後，使所形成之溶液慢慢地溫熱至室溫，歷經3小時。接著，將粗製反應混合物以醚稀釋，並以1N NaOH水溶液、1N HCl水溶液、水及鹽水相繼洗滌。然後，使醚萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，19:1(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為淡黃色油。
步驟7：胺16
於得自前一步驟之環丙基{[2,3-二氯-5-(2-{[(甲氧基)羰基]胺基}乙基)苯基]甲基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(1當量)在CH2 Cl2 (0.06M)中之溶液內，添加HCl(4.0M，在二氧陸圜中，30當量)。將所形成之溶液於室溫下攪拌3小時。然後，以1N NaOH水溶液使反應淬滅，且以醚萃取。接著，將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，24:1(v/v)CH2 Cl2 ：MeOH)，獲得標題化合物，為無色油。
胺17 N-(8-喹啉基甲基)環丙胺
於8-喹啉羧甲醛(1當量)之二氯甲烷(0.13M)溶液中，添加硫酸鎂(1當量)與環丙基胺(2當量)。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌16小時。經由過濾移除不溶物，並以二氯甲烷沖洗，然後使合併之濾液在真空中濃縮。使如此獲得之粗製亞胺溶於甲醇(0.13M)中，接著分次添加硼氫化鈉(1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後以1N HCl水溶液使反應淬滅。接著，以1N NaOH水溶液將溶液之pH值調整至~10，然後將其以醚萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得粗製標題化合物，為黃色油。
胺18 N-(8-異喹啉基甲基)環丙胺
胺18 係根據胺17 中所述之程序製成，但替代地使用8-異喹啉羧甲醛作為起始物質。
胺19 N-(5-異喹啉基甲基)環丙胺
胺19 係根據胺17 中所述之程序製成，但替代地使用5-異喹啉羧甲醛作為起始物質。
胺20 N-(5-喹啉基甲基)環丙胺
胺20 係根據胺17 中所述之程序製成，但替代地使用5-喹啉羧甲醛作為起始物質。
胺21 N-(1-異喹啉基甲基)環丙胺
胺21 係根據胺17 中所述之程序製成，但替代地使用1-異喹啉羧甲醛作為起始物質。
胺22 N-({2-[3-(甲氧基)丙基]-4-喹啉基}甲基)環丙胺
胺22 係根據已公告之專利申請案WO 2007/009250 A1 中所述之程序製成。
胺 23 N-({6-[3-(甲氧基)丙基]-8-喹啉基}甲基)環丙胺 步驟1：6-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-8-喹啉羧甲醛
在-78℃下，於8-溴基-6-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)喹啉(1當量)之THF(0.06M)溶液中，逐滴添加正-丁基鋰(2.5M，在己烷中，2.1當量)，歷經10分鐘期間。將所形成之黃色溶液在-78℃下攪拌15分鐘，然後逐滴添加DMF(2當量)，歷經10分鐘期間。將目前紅色溶液於-78℃下再攪拌2小時，接著，藉由添加飽和NH4 Cl水溶液使反應混合物淬滅。分離水層，並以醚逆萃取。然後，將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，己烷→3:7(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為黃色油，其係在靜置時固化。
步驟2：N-{[6-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-8-喹啉基]甲基}環丙胺
於得自前一步驟之6-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-8-喹啉羧甲醛(1當量)之二氯甲烷(0.12M)溶液中，添加硫酸鎂(1當量)與環丙基胺(2當量)。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌16小時。經由過濾移除不溶物，並以二氯甲烷沖洗，然後使合併之濾液在真空中濃縮。使如此獲得之粗製亞胺溶於甲醇(0.12M)中，然後分次添加硼氫化鈉(1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。接著，於真空中移除揮發性物質，並使所形成之殘留物於醚與1N NaOH水溶液之間作分液處理。分離水層，且以醚逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得粗製標題化合物，為黃色油。
步驟3：環丙基{[6-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-8-喹啉基]甲基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
於得自前一步驟之N-{[6-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-8-喹啉基]甲基}環丙胺(1當量)在二氯甲烷(0.12M)中之溶液內，相繼地添加Hunig氏鹼(1.2當量)與二碳酸雙(1,1-二甲基乙基)酯(1.1當量)。將所形成之溶液在室溫下攪拌8小時。然後，於真空中移除揮發性物質。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，己烷→3:7(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟4：環丙基{[6-(羥甲基)-8-喹啉基]甲基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
於得自前一步驟之環丙基{[6-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-8-喹啉基]甲基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(1當量)在THF(0.12M)中之溶液內，添加TBAF(1.0M，在己烷中，1.6當量)。將所形成之溶液在室溫下攪拌2小時，然後於真空中移除揮發性物質。使所形成之殘留物於醚與水之間作分液處理。分離水層，並以醚逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，9:1(v/v)己烷：EtOAc→3:7(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟5：環丙基[(6-甲醯基-8-喹啉基)甲基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
在0℃下，於得自前一步驟之環丙基{[6-(羥甲基)-8-喹啉基]甲基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(1當量)與碳酸氫鈉(1.1當量)在二氯甲烷(0.1M)中之懸浮液內，添加DMP(1.1當量)。將所形成之混合物於室溫下攪拌2小時，然後以飽和NaHSO3 水溶液使反應淬滅，接著以Et2 O萃取。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液、水及鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得粗製標題化合物，為白色固體。
步驟6：3-{8-[(環丙基{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)甲基]-6-喹啉基}-2-丙烯酸甲酯
在0℃下，於得自前一步驟之環丙基[(6-甲醯基-8-喹啉基)甲基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(1當量)在二氯甲烷(0.06M)中之溶液內，添加(三苯基亞正膦基)醋酸甲酯(1.1當量)。然後，使所形成之溶液慢慢地溫熱至室溫，歷經4小時。接著，於真空中移除揮發性物質。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，9:1(v/v)己烷：EtOAc→3:7(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為白色固體。
步驟7：3-{8-[(環丙基{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)甲基]-6-喹啉基}丙酸甲酯
於得自前一步驟之3-{8-[(環丙基{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)甲基]-6-喹啉基}-2-丙烯酸甲酯(1當量)在EtOAc(0.1M)中之溶液內，添加鈀(10%(w/w)，於碳上，0.1當量)。將所形成之懸浮液抽氣，並以氫重複逆充填。最後，將反應懸浮液在經氫充填之氣瓶大氣下攪拌3小時。藉由添加二氯甲烷使反應淬滅，並經過矽藻土床過濾。然後，使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，9:1(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為黃色油。
步驟8：環丙基{[6-(3-羥丙基)-8-喹啉基]甲基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
於得自前一步驟之3-{8-[(環丙基{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)甲基]-6-喹啉基}丙酸甲酯(1當量)在THF(0.08M)中之溶液內，添加硼氫化鋰(5當量)。將所形成之混合物於室溫下攪拌14小時，然後將其以醚稀釋，並以1N NaOH水溶液使反應淬滅。分離水層，且以醚逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得粗製標題化合物，為無色油。
步驟9：環丙基({6-[3-(甲氧基)丙基]-8-喹啉基}甲基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
於得自前一步驟之環丙基{[6-(3-羥丙基)-8-喹啉基]甲基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(1當量)在THF(0.3M)中之溶液內，添加氫化鈉(在石蠟油中之60%(w/w)分散液，1.2當量)。將所形成之懸浮液於室溫下攪拌15分鐘，然後添加碘甲烷(1.4當量)。將目前黃色溶液在室溫下攪拌12小時，接著藉由添加1N NaOH水溶液使反應淬滅。分離水層，並以醚逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，9:1(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟10：胺23
於得自前一步驟之環丙基({6-[3-(甲氧基)丙基]-8-喹啉基}甲基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(1當量)在CH2 Cl2 (0.06M)中之溶液內，添加HCl(4.0M，在二氧陸圜中，30當量)。將所形成之溶液於室溫下攪拌6小時。然後，以1N NaOH水溶液使反應淬滅，並以EtOAc萃取。接著，將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為黃色油。
胺24 N-({3-氯基-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)環丙胺 步驟1：N-[(3-溴基-5-氯苯基)甲基]環丙胺
於3-溴基-5-氯苯甲醛(1當量)與環丙基胺(1.1當量)之4:1(v/v)MeOH：THF溶液(0.06M)中，分次添加氰基硼氫化鈉(1.5當量)，接著為純醋酸(3當量)。將所形成之混合物在室溫下攪拌20小時。然後，於真空中移除揮發性物質。使所形成之殘留物溶於醚與飽和NH4 Cl水溶液中。分離水層，並以醚逆萃取。接著，將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得粗製標題化合物，為黃色油。
步驟2：N-({3-氯基-5-[(1E)-3-(甲氧基)-1-丙烯-1-基]苯基}甲基)環丙胺
於得自前一步驟之N-[(3-溴基-5-氯苯基)甲基]環丙胺(1當量)與4,4,5,5-四甲基-2-[(1E)-3-(甲氧基)-1-丙烯-1-基]-1,3,2-二氧硼伍圜(2當量)之4:1(v/v)DMF：正-丙醇溶液(0.15M)中，添加反式-二溴基雙(三苯膦)鈀(II)(0.05當量)，接著為碳酸鈉(2M水溶液，3當量)。將反應容器抽氣，並以氮滌氣五次，然後在100℃下加熱2小時。將已冷卻之反應混合物倒入飽和NH4 Cl水溶液中，接著以EtOAc萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，3：7(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為油狀物。
步驟3：胺24
於得自前一步驟之N-({3-氯基-5-[(1E)-3-(甲氧基)-1-丙烯-1-基]苯基}甲基)環丙胺(1當量)在EtOAc(0.2M)中之溶液內，添加鈀(10%(w/w)，於碳上，0.4當量)。將反應容器抽氣，並以氫滌氣兩次，然後於室溫下攪拌14小時。接著，使反應懸浮液經過矽膠墊片過濾，並將不溶物以EtOAc沖洗。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為淡綠色油。
胺25 N-{[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}環丙胺 步驟1：1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-3-羧甲醛
在0℃下，於吲哚-3-羧甲醛(1當量)之DMF(0.1M)溶液中，添加氫化鈉(在油中之60%(w/w)分散液，1.1當量)，接著為1-溴基-3-甲氧基丙烷(1.5當量)。將反應混合物在50℃下攪拌4小時。然後，將混合物以醚稀釋，以水與鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，1:1(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟2：胺25
在0℃下，於1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-3-羧甲醛(1當量)之3:1(v/v)CH2 Cl2 ：MeOH溶液(0.1M)中，添加環丙基胺(2當量)、醋酸(2.5當量)，接著為三乙醯氧基硼氫化鈉(1.5當量)。使反應物慢慢溫熱至室溫，並在室溫下攪拌3小時。然後，以飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅，以二氯甲烷萃取，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，96:4(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 )，獲得標題化合物，為無色油。
胺26 3-{3,4-二氯-5-[(環丙胺基)甲基]苯基}丙腈 步驟1：(5-溴基-2,3-二氯苯基)甲醇
在0℃下，於得自胺5步驟1 之5-溴基-2,3-二氯苯甲醛(1當量)之5:1(v/v)MeOH：THF溶液(0.38M)中，分次添加硼氫化鈉(1.1當量)，歷經45分鐘。將反應溶液在0℃下攪拌2小時，然後於真空中移除揮發性物質。接著，使所形成之殘留物於醚與10% HCl水溶液之間作分液處理。分離水層，並以醚逆萃取。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液、水及鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，9:1(v/v)己烷：EtOAc→3:7(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為白色固體。
步驟2：{[(5-溴基-2.3-二氯苯基)甲基]氧基}(1,1-二甲基乙基)二甲基矽烷
於得自前一步驟之(5-溴基-2,3-二氯苯基)甲醇(1當量)之DMF(0.34M)溶液中，添加氯基(1,1-二甲基乙基)二甲基矽烷(1.1當量)與咪唑(1.5當量)。將所形成之黃色溶液在室溫下攪拌16小時。然後，將反應混合物以醚稀釋，並以10% HCl水溶液、水及鹽水相繼洗滌。使醚萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得粗製標題化合物，為無色油。
步驟3：{[(2,3-二氯-5-乙烯基苯基)甲基]氧基}(1,1-二甲基乙基)二甲基矽烷
將得自前一步驟之{[(5-溴基-2,3-二氯苯基)甲基]氧基}(1,1-二甲基乙基)二甲基矽烷(1當量)與2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜(1當量)合併於DMF：n-PrOH之2:1(v/v)混合物(0.11M)中。然後，於此溶液中，添加醋酸鈀(II)(0.05當量)與三苯膦(0.15當量)，接著將容器重複抽氣，並以氮逆充填。最後，添加2N Na2 CO3 水溶液(2當量)，且將所形成之兩相懸浮液在90℃下加熱8小時。使目前黑色懸浮液冷卻至室溫，以水稀釋，並以1:1(v/v)己烷：醚萃取。然後，將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液、水及鹽水進一步洗滌。接著，使其以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得粗製標題化合物，為黑色油。
步驟4：2-[3,4-二氯-5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)苯基]乙醇
將得自前一步驟之{[(2,3-二氯-5-乙烯基苯基)甲基]氧基}(1,1-二甲基乙基)二甲基矽烷(1當量)、[Ir(COD)Cl]2 (0.025當量)及DPPB(0.05當量)合併於THF(0.11M)中。然後，於此溶液中，添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜(1.3當量)，並將所形成之紅色溶液在室溫下攪拌16小時。最後，添加過硼酸鈉(0.1M水溶液，1當量)，且將目前黑色兩相溶液於室溫下再激烈攪拌8小時。分離水層，並以醚逆萃取。接著，將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液、水及鹽水進一步洗滌。然後，使其以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得黑色油。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，9:1(v/v)己烷：EtOAc→1:1(v/v)EtOAc：己烷)，獲得標題化合物，為淡黃色油。
步驟5：甲烷磺酸2-[3,4-二氯-5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)苯基]乙酯
在0℃下，於得自前一步驟之2-[3,4-二氯-5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)苯基]乙醇(1當量)之二氯甲烷(0.11M)溶液中，添加Hunig氏鹼(1.5當量)與氯化甲烷磺醯(1.1當量)。將所形成之懸浮液在0℃下攪拌30分鐘，並於室溫下15分鐘。然後，將反應物以醚稀釋，且以1N HCl水溶液使反應淬滅。分離水層，並以醚逆萃取。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液、水及鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得標題化合物，為褐色油。
步驟6：3-[3,4-二氯-5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)苯基]丙腈
於得自前一步驟之甲烷磺酸2-[3,4-二氯-5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)苯基]乙酯(1當量)之DMSO(0.4M)溶液中，添加氰化鉀(1.3當量)。將所形成之溶液在80℃下攪拌4小時。然後，將反應物以醚稀釋，並以水使反應淬滅。分離水層，且以醚逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得標題化合物，為粉紅色油。
步驟7：3-[3,4-二氯-5-(羥甲基)苯基]丙腈
於得自前一步驟之3-[3,4-二氯-5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)苯基]丙腈(1當量)之THF(0.1M)溶液中，添加TBAF(1.0M THF溶液，1.2當量)。將所形成之溶液在室溫下攪拌3小時。然後，將反應物以醚稀釋，並以水使反應淬滅。分離水層，且以醚逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，9:1(v/v)己烷：EtOAc→3:7(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟8：3-(3,4-二氯-5-甲醯基苯基)丙腈
在0℃下，於得自前一步驟之3-[3,4-二氯-5-(羥甲基)苯基]丙腈(1當量)與碳酸氫鈉(1.1當量)在二氯甲烷(0.1M)中之懸浮液內，添加DMP(1.1當量)。將所形成之混合物於室溫下攪拌2小時，然後以飽和NaHSO3 水溶液使反應淬滅，接著以Et2 O萃取。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液、水及鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得粗製標題化合物，為白色固體。
步驟9：胺26
於得自前一步驟之3-(3,4-二氯-5-甲醯基苯基)丙腈(1當量)之二氯甲烷(0.11M)溶液中，添加硫酸鎂(1當量)與環丙基胺(1.2當量)。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌16小時。經由過濾移除不溶物，並以二氯甲烷沖洗，然後使合併之濾液於真空中濃縮。使如此獲得之粗製亞胺溶於甲醇(0.11M)中，接著分次添加硼氫化鈉(3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。然後，於真空中移除揮發性物質，且使所形成之殘留物於醚與1N NaOH水溶液之間作分液處理。分離水層，並以醚逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，9:1(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
胺27 N-(2-{3,4-二氯-5-[(環丙胺基)甲基]苯基}乙基)丙醯胺 步驟1：({[5-(2-疊氮基乙基)-2,3-二氯苯基]甲基}氧基)(1,1-二甲基乙基)二甲基矽烷
在室溫下，於得自胺26步驟5 之甲烷磺酸2-[3,4-二氯-5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)苯基]乙酯(1當量)之DMF(0.4M)溶液中，添加疊氮化鈉(5當量)。將所形成之溶液在室溫下攪拌12小時，然後於80℃下3小時。接著，將反應混合物以醚稀釋，並以水洗滌。分離水層，且以醚逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得粗製標題化合物，為粉紅色油。
步驟2：2-[3,4-二氯-5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)苯基]乙胺
於得自前一步驟之({[5-(2-疊氮基乙基)-2,3-二氯苯基]甲基}氧基)(1,1-二甲基乙基)二甲基矽烷(1當量)與三苯膦(1.2當量)之THF(0.1M)溶液中，添加水(3當量)。將所形成之溶液在50℃下攪拌18小時。然後，於真空中移除揮發性物質，且如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，96:4(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 )，獲得標題化合物，為無色油。
步驟3：N-{2-[3,4-二氯-5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)-矽烷基]氧基}甲基)苯基]-乙基}丙醯胺
於得自前一步驟之2-[3,4-二氯-5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)-矽烷基]氧基}甲基)苯基]乙胺(1當量)、Hunig氏鹼(3當量)及丙酸(1.1當量)之DMF(0.2M)溶液中，分次添加六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(1.2當量)。將所形成之反應溶液在室溫下攪拌48小時。將目前帶紅色溶液以醚稀釋，並以1N NaOH水溶液、水及鹽水相繼洗滌。然後，使有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得褐色油。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，7:3(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟4：N-{2-[3,4-二氯-5-(羥甲基)苯基]乙基}丙醯胺
於得自前一步驟之N-{2-[3,4-二氯-5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)苯基]乙基}丙醯胺(1當量)之THF(0.12M)溶液中，添加TBAF(1.0M THF溶液，1.1當量)。將所形成之溶液在室溫下攪拌2小時。將目前橘色溶液以醚稀釋，並以1N NaOH水溶液使反應淬滅。分離水層，且以醚逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得粗製標題化合物，為淡黃色油。
步驟5：N-[2-(3,4-二氯-5-甲醯基苯基)乙基]丙醯胺
在0℃下，於得自前一步驟之N-{2-[3,4-二氯-5-(羥甲基)苯基]乙基}丙醯胺(1當量)與碳酸氫鈉(1.1當量)在二氯甲烷(0.1M)中之懸浮液內，添加DMP(1.1當量)。將所形成之混合物於室溫下攪拌2小時，然後以飽和NaHSO3 水溶液使反應淬滅，接著以Et2 O萃取。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液、水及鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，19:1(v/v)己烷：EtOAc→3:7(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為白色固體。
步驟6：胺27
於得自前一步驟之N-[2-(3,4-二氯-5-甲醯基苯基)-乙基]丙醯胺(1當量)之二氯甲烷(0.11M)溶液中，添加硫酸鎂(1當量)與環丙基胺(1.2當量)。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌16小時。經由過濾移除不溶物，並以二氯甲烷沖洗，然後使合併之濾液在真空中濃縮。使如此獲得之粗製亞胺溶於甲醇(0.11M)中，接著分次添加硼氫化鈉(1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌8小時。然後，於真空中移除揮發性物質，且使所形成之殘留物於EtOAc與1N NaOH水溶液之間作分液處理。分離水層，並以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，95:5 CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 )，獲得標題化合物，為無色油。
胺28 N-[3-溴基-5-(3-甲氧基丙基)苄基]環丙胺 步驟1：3-溴基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛
在室溫下，於烯丙基甲基醚(3.1當量)之THF溶液(0.3M)中，添加硼烷-硫化甲烷複合物(1.0當量)。將此溶液在室溫下攪拌30分鐘。然後，於此溶液中，相繼地添加3,5-二溴基苯甲醛(1.0當量)、Pd(dppf)Cl2 (0.025當量)及固體甲醇鈉(1.5當量)。將所形成之混合物加熱至回流，歷經15小時。將已冷卻之反應混合物以水稀釋，且以醚萃取。使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，5:95(v/v)EtOAc：己烷→7:3(v/v)EtOAc：己烷)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟2：胺28
將得自前一步驟之3-溴基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛(1當量)與環丙基胺(2當量)合併於CH2 Cl2 (0.19M)中。然後，於其中添加MgSO4 (1當量)，並將所形成之懸浮液在室溫下攪拌23小時。然後，經由過濾，經過矽藻土墊移除不溶物，及使濾液在真空中濃縮。接著，使如此獲得之粗製亞胺再溶於MeOH(0.19M)中。於此溶液中，分次添加硼氫化鈉(1.5當量)，且將所形成之混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後於室溫下16小時。藉由與2N HCl水溶液一起攪拌30分鐘而使反應淬滅。接著，以1N NaOH水溶液使所形成之混合物鹼化，並在真空中移除揮發性物質。將殘留物自水以Et2 O萃取，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得標題化合物，為無色油。
胺29 4-[(環丙胺基)甲基]-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-萘胺 步驟1：3-{[2-(甲氧基)乙基]胺基}-1-萘羧酸甲酯
將剛純化之碳酸銫(1.4當量)、醋酸鈀(II)(0.02當量)及外消旋-BINAP(0.03當量)合併於無水甲苯(0.25M)中。將容器重複抽氣，並以氮逆充填。最後，添加3-溴基-1-萘羧酸甲酯(1當量)與2-甲氧基乙胺(1.2當量)，且將所形成之混合物於100℃下加熱20小時。使目前黑色懸浮液冷卻至室溫，以醚稀釋，並經過矽藻土墊過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得褐色油，可使其經由管柱層析進一步純化(SiO2 ，19:1(v/v)己烷：EtOAc→1:1(v/v)己烷：EtOAc)，而得標題化合物，為黃色油。
步驟2：3-{[2-(甲氧基)乙基]胺基}-1-萘甲酸
使得自前一步驟之3-{[2-(甲氧基)乙基]胺基}-1-萘羧酸甲酯(1當量)溶於MeOH：THF之2:1(v/v)混合物(0.08M)中。然後，於此溶液中，添加LiOH(1.0M水溶液，3.4當量)，並將所形成之混濁溶液在室溫下激烈攪拌16小時。接著，於真空中移除揮發性物質，且以1N HCl水溶液將殘留物之pH值小心地調整至~2，然後將其以EtOAc萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為黃色固體。
步驟3：N-環丙基-3-{[2-(甲氧基)乙基]胺基}-1-萘羧醯胺
於得自前一步驟之3-{[2-(甲氧基)乙基]胺基}-1-萘甲酸(1當量)、Hunig氏鹼(3當量)及環丙基胺(1.5當量)之DMF(0.1M)溶液中，分次添加六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(1.2當量)。將所形成之反應溶液在室溫下攪拌48小時。將目前帶紅色溶液以EtOAc稀釋，並以1N NaOH水溶液、水及鹽水相繼洗滌。然後，使有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得褐色油。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，4:1(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為白色固體。
步驟4：胺29
在回流下，於得自前一步驟之N-環丙基-3-{[2-(甲氧基)乙基]胺基}-1-萘羧醯胺(1當量)之THF溶液(0.09M)中，添加硼烷-硫化甲烷複合物(6.2當量)。然後，將短路徑蒸餾裝置連接至反應容器，並慢慢地蒸餾出大部份揮發性物質，歷經1小時期間。使目前褐色溶液再冷卻至0℃，且以1N HCl水溶液小心地使反應淬滅。將所形成之混合物於回流下加熱1小時，以確保胺-硼烷複合物之完全分解。在以1N NaOH水溶液小心中和之後，分離水層，並以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。使濾液在真空中濃縮，並使如此獲得之粗產物經由急驟式層析進一步純化(SiO2 ，3:2(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，以顯示標題化合物，為黃色油，其係於靜置時快速地變深。
胺30 3-{8-[(環丙胺基)甲基]-6-喹啉基}丙腈 步驟1：{[6-(2-氰基乙烯基)-8-喹啉基]甲基}環丙基胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
於剛乾燥之氯化鋰(1.2當量)與(氰基甲基)膦酸二乙酯(1.2當量)之THF(0.13M)懸浮液中，添加DBU(1.2當量)。將反應懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，接著，最後添加環丙基[(6-甲醯基-8-喹啉基)甲基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(1當量，胺23步驟5 )。然後，將所形成之溶液於室溫下攪拌16小時。以10% HCl水溶液使如此獲得之粗製反應混合物淬滅，且以醚萃取。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液、水及鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，9:1(v/v)己烷：EtOAc→3:7(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為白色固體。
步驟2：{[6-(2-氰基乙基)-8-喹啉基]甲基}環丙基胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
於得自前一步驟之{[6-(2-氰基乙烯基)-8-喹啉基]甲基}環丙基胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(1當量)在EtOAc(0.1M)中之溶液內，添加鈀(10%(w/w)，於碳上，0.2當量)。將所形成之懸浮液抽氣，並以氫重複逆充填。最後，將反應懸浮液在經氫充填之氣瓶大氣下攪拌4小時。藉由添加二氯甲烷使反應淬滅，並經過矽藻土床過濾。然後，使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，9:1(v/v)己烷：EtOAc→3:7(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為黃色油。
步驟3：胺30
於得自前一步驟之{[6-(2-氰基乙基)-8-喹啉基]甲基}環丙基胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(1當量)之CH2 Cl2 溶液(0.05M)中，添加溴化鋅(II)(10當量)。使所形成之懸浮液音振15分鐘，並在室溫下攪拌13小時。藉由添加EtOAc與1N NaOH水溶液使反應淬滅，然後音振15分鐘。分離水相，並以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為黃色油。
胺31 N-({3-[2-(甲氧基)乙基]-1-萘基}甲基)環丙胺 步驟1：3-乙烯基-1-萘羧酸甲酯
將3-溴基-1-萘羧酸甲酯(1當量)與2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜(1當量)合併於DMF：n-PrOH之2:1(v/v)混合物(0.1M)中。於此溶液中，首先添加Pd(PPh3 )2 Br2 (0.05當量)，接著為2N Na2 CO3 水溶液(2當量)。將兩相懸浮液抽氣，並以氮逆充填三次，然後將其在90℃下加熱8小時。使目前黑色懸浮液冷卻至室溫，以水稀釋，且以1:1(v/v)己烷：醚萃取。接著，將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液、10% HCl水溶液、水及鹽水進一步洗滌。然後，使其以Na2 SO4 脫水乾燥，並經過矽膠墊片過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得粗製標題化合物，為金黃色油。
步驟2：3-(2-羥乙基)-1-萘羧酸甲酯
將得自前一步驟之3-乙烯基-1-萘羧酸甲酯(1當量)、[Ir(COD)Cl]2 (0.025當量)及DPPB(0.05當量)合併於THF(0.12M)中。然後，於此溶液中，添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜(1.2當量)，並將所形成之紅色溶液在室溫下攪拌16小時。最後，添加過硼酸鈉(0.1M水溶液，2當量)，且將目前黑色兩相溶液於室溫下再激烈攪拌12小時。分離水層，並以醚逆萃取。接著，將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液、水及鹽水進一步洗滌。然後，使其以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得淡黃色油。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，9:1(v/v)己烷：EtOAc→1:1(v/v)EtOAc：己烷)，獲得標題化合物，為淡黃色油。
步驟3：3-[2-(甲氧基)乙基]-1-萘羧酸甲酯
使得自前一步驟之3-(2-羥乙基)-1-萘羧酸甲酯(1當量)與碘甲烷(19當量)溶於THF(0.3M)中。然後，於此溶液中，添加氫化鈉(在油中之60% w/w分散液，1當量)，並將所形成之懸浮液在室溫下，於黑暗中攪拌18小時。接著，於真空中移除揮發性物質，並使所形成之殘留物於醚與1N HCl水溶液之間作分液處理。分離水層，且以醚逆萃取。然後，將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液、水及鹽水進一步洗滌。接著，使其以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得黃色油。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，19:1(v/v)己烷：EtOAc→1:1(v/v)EtOAc：己烷)，獲得標題化合物，為淡黃色油。
步驟4：{3-[2-(甲氧基)乙基]-1-萘基}甲醇
使得自前一步驟之3-[2-(甲氧基)乙基]-1-萘羧酸甲酯(1當量)溶於甲苯(0.1M)中。然後，於此溶液中，添加DIBAl-H(1.5M甲苯溶液，2.4當量)，並將所形成之溶液在室溫下激烈攪拌4小時。以1N HCl水溶液使如此獲得之反應混合物淬滅，且以醚萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為無色油。
步驟5：3-[2-(甲氧基)乙基]-1-萘羧甲醛
在0℃下，於得自前一步驟之{3-[2-(甲氧基)乙基]-1-萘基}甲醇(1當量)與碳酸氫鈉(1.1當量)在二氯甲烷(0.1M)中之懸浮液內，添加DMP(1.1當量)。將所形成之混合物於室溫下攪拌2小時，然後以飽和NaHSO3 水溶液使反應淬滅，接著以Et2 O萃取。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液、水及鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，19:1(v/v)己烷：EtOAc→1:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟6：胺31
於得自前一步驟之3-[2-(甲氧基)乙基]-1-萘羧甲醛(1當量)之二氯甲烷(0.15M)溶液中，添加硫酸鎂(1當量)與環丙基胺(1.2當量)。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌20小時。經由過濾移除不溶物，並以二氯甲烷沖洗，然後使合併之濾液在真空中濃縮。使如此獲得之粗製亞胺溶於甲醇(0.15M)中，接著分次添加硼氫化鈉(1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌8小時。然後，於真空中移除揮發性物質，且使所形成之殘留物於EtOAc與1N NaOH水溶液之間作分液處理。分離水層，並以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為無色油。
胺32 N-(2-{4-[(環丙胺基)甲基]-2-萘基}乙基)乙醯胺 步驟1：3-{2-[(甲磺醯基)氧基]乙基}-1-萘羧酸甲酯
在0℃下，於得自胺31步驟2 之3-(2-羥乙基)-1-萘羧酸甲酯(1當量)與Hunig氏鹼(1.5當量)之二氯甲烷(0.03M)溶液中，添加氯化甲烷磺醯(1.3當量)。將所形成之溶液於0℃下攪拌30分鐘，然後在室溫下15分鐘。接著，以10% HCl水溶液使反應混合物淬滅。分離含水洗液，並以醚逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得粗製標題化合物，為無色油。
步驟2：3-(2-疊氮基乙基)-1-萘羧酸酯
於得自前一步驟之3-{2-[(甲磺醯基)氧基]乙基}-1-萘羧酸甲酯(1當量)之DMF(0.25M)溶液中，添加疊氮化鈉(5當量)。將所形成之溶液在55℃下攪拌12小時，然後於80℃下另外3小時。接著，將反應混合物以醚稀釋，並以水洗滌。分離水層，且以醚逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得粗製標題化合物，為粉紅色油。
步驟3：3-(2-胺基乙基)-1-萘羧酸甲酯
於得自前一步驟之3-(2-疊氮基乙基)-1-萘羧酸酯(1當量)與三苯膦(1.2當量)之THF(0.1M)溶液中，添加水(3當量)。將所形成之溶液在50℃下攪拌5小時。然後，於真空中移除揮發性物質，且如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，96:4(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 )，獲得標題化合物，為無色油。
步驟4：3-[2-(乙醯胺基)乙基]-萘羧酸甲酯
於得自前一步驟之3-(2-胺基乙基)-1-萘羧酸甲酯(1當量)、Hunig氏鹼(3當量)及醋酸(1.1當量)之DMF(0.2M)溶液中，分次添加六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(1.1當量)。將所形成之反應溶液在室溫下攪拌48小時。將目前帶紅色溶液以醚稀釋，並以1N NaOH水溶液、水及鹽水相繼洗滌。然後，使有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得淡黃色油。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，7:3(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc→95:5(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 )，獲得標題化合物，為無色油。
步驟5：N-{2-[4-(羥甲基)-2-萘基]乙基}乙醯胺
使得自前一步驟之3-[2-(乙醯胺基)乙基]-萘羧酸甲酯(1當量)溶於THF(0.18M)中。然後，於此溶液中，添加硼氫化鋰(12當量)，並將所形成之溶液在50℃下激烈攪拌5小時。將如此獲得之反應混合物以醚進一步稀釋，且以1N HCl水溶液小心地使反應淬滅。分離水層，並以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液、水及鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為白色固體。
步驟6：N-[2-(4-甲醯基-2-萘基)乙基]乙醯胺
在0℃下，於得自前一步驟之N-{2-[4-(羥甲基)-2-萘基]乙基}乙醯胺(1當量)與碳酸氫鈉(1.2當量)在二氯甲烷(0.09M)中之懸浮液內，添加DMP(1.1當量)。將所形成之混合物於室溫下攪拌18小時，然後以飽和NaHSO3 水溶液使反應淬滅，接著以Et2 O萃取。將合併之有機萃液以10% HCl水溶液、水及鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，19:1(v/v)己烷：EtOAc→1:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟6：胺32
於得自前一步驟之N-[2-(4-甲醯基-2-萘基)-乙基]乙醯胺(1當量)之二氯甲烷(0.12M)溶液中，添加硫酸鎂(1當量)與環丙基胺(2當量)。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌48小時。經由過濾移除不溶物，並以二氯甲烷沖洗，然後使合併之濾液在真空中濃縮。使如此獲得之粗製亞胺溶於甲醇(0.12M)中，接著分次添加硼氫化鈉(1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。然後，於真空中移除揮發性物質，且使所形成之殘留物於EtOAc與1N NaOH水溶液之間作分液處理。分離水層，並以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為無色油。
胺33 N-[(2-溴苯基)甲基]環丙胺
於2-溴基苄醇(1當量)之THF溶液(0.15M)中，添加三乙胺(1.6當量)。使反應混合物冷卻至0℃，然後逐滴添加氯化甲烷磺醯(1.3當量)。接著，使所形成之溶液慢慢地溫熱至室溫。於1.5小時後，將環丙基胺(5當量)添加至目前混濁懸浮液中。於另外18小時後，將反應混合物以醚稀釋，並以1N NaOH水溶液使反應淬滅。分離有機萃液，以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，4:1(v/v)己烷：EtOAc→1:4(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為淡黃色油。
胺34 N-{[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}環丙胺 步驟1：1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧甲醛
使吲哚-3-羧甲醛(1當量)溶於DMF(0.46M)中。添加氫化鈉(1.3當量)，並將所形成之溶液在室溫下攪拌20分鐘。然後，添加碘化鉀(1當量)與1-溴基-2-甲氧基乙烷(2當量)，且將反應溶液於室溫下攪拌48小時。接著，以鹽水使反應混合物淬滅，並以EtOAc萃取。使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥。過濾，及濾液在真空中之濃縮，獲得黃色油。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，9:1(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為橘色油。
步驟2：胺34
使得自前一步驟之1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧甲醛(1當量)與環丙基胺(2當量)溶於CH2 Cl2 (0.15M)中。然後，添加硫酸鎂(1當量)與甲酸(0.1當量)，並將所形成之懸浮液在室溫下攪拌8小時。經由過濾移除不溶物，及使濾液在真空中濃縮。接著，使殘留物溶於MeOH(0.15M)中，且分次添加硼氫化鈉(1.5當量)。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌16小時。於真空中移除揮發性物質。然後，使所形成之殘留物溶於醚中，以1N HCl水溶液小心地使反應淬滅，接著以1N NaOH水溶液中和。分離含水洗液，並以醚逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，EtOAc→7:3(v/v)EtOAc：MeOH)，獲得標題化合物，為橘色油。
胺35 N-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}環丙胺
胺35 係根據胺34 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用1-碘基-2,2,2-三氟乙烷作為烷基化作用試劑。
胺36 N-{[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-3-基]甲基}環丙胺
胺36 係根據胺34 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用1-碘基-4,4,4-三氟丁烷作為烷基化作用試劑。
胺37 N-[(1-丁基-1H-吲哚-3-基)甲基]環丙胺
胺37 係根據胺34 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用1-碘基丁烷作為烷基化作用試劑。
胺38 N-({1-[3-(乙氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)環丙胺
胺38 係根據胺34 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用1-溴基-3-乙氧基丙烷作為烷基化作用試劑。
胺39 N-({1-[3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)環丙胺
胺39 係根據胺34 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用1,1,1,3,3,3-六氟-2-(碘基甲基)丙烷作為烷基化作用試劑。
胺40 N-(3-{3-[(環丙胺基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)乙醯胺 步驟1：[3-(3-甲醯基-1H-吲哚-1-基)丙基]胺基甲酸第三-丁酯
使吲哚-3-羧甲醛(1當量)溶於DMF(0.15M)中。添加氫化鈉(1.3當量)，並將所形成之溶液在室溫下攪拌20分鐘。然後，添加碘化四丁基銨(1當量)與3-溴基丙基胺基甲酸第三-丁酯(2當量)，且將反應溶液於室溫下攪拌18小時。接著，以飽和NH4 Cl水溶液使反應混合物淬滅，並以EtOAc萃取。使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥。過濾，及濾液在真空中之濃縮，獲得黃色油。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，7:3(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為淡粉紅色固體。
步驟2：N-[3-(3-甲醯基-1H-吲哚-1-基)丙基]乙醯胺
於得自前一步驟之[3-(3-甲醯基-1H-吲哚-1-基)丙基]胺基甲酸第三-丁酯之經攪拌二氯甲烷(0.09M)溶液中，添加HCl(在二氧陸圜中之4N溶液，45當量)。將所形成之溶液在室溫下攪拌1小時，然後於真空中移除揮發性物質。接著，將二氯甲烷添加至紅色殘留物中，並再一次於真空中移除揮發性物質，而得紅色膠質。然後，於如此獲得之粗製胺中，添加二氯甲烷(0.09M)與三乙胺(2.2當量)。當反應溶液變成均勻時，添加氯化乙醯(1.05當量)，且將所形成之混合物於室溫下再攪拌2小時。最後，以1N NaOH水溶液使反應淬滅，並以二氯甲烷萃取。使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濾液在真空中之濃縮，獲得粗製標題化合物，為黃色固體。
步驟3：胺40
使得自前一步驟之N-[3-(3-甲醯基-1H-吲哚-1-基)丙基]乙醯胺(1當量)與環丙基胺(2當量)溶於CH2 Cl2 (0.1M)中。然後，添加硫酸鎂(2當量)與甲酸(0.2當量)，並將所形成之懸浮液在室溫下攪拌20小時。經由過濾移除不溶物，及使濾液在真空中濃縮。接著，使殘留物溶於MeOH(0.1M)中，並分次添加硼氫化鈉(1當量)。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌16小時。於真空中移除揮發性物質。然後，使所形成之殘留物溶於醚中，以1N HCl水溶液小心地使反應淬滅，接著以1N NaOH水溶液中和。分離含水洗液，且以醚逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，1:9(v/v)MeOH：EtOAc→1:1(v/v)EtOAc：MeOH)，獲得標題化合物，為白色固體。
胺41 N-(3-{3-[(環丙胺基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)丙醯胺
胺41 係根據胺40 中所述之程序製成，但在步驟2 中，替代地使用氯化丙醯作為烷基化作用試劑。
胺42 N-(2-{3-[(環丙胺基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙基)乙醯胺
胺42 係根據胺40 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用2-溴基乙基胺基甲酸第三-丁酯作為烷基化作用試劑。
胺43 N-(2-{3-[(環丙胺基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙基)丙醯胺
胺42 係根據胺40 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用2-溴基乙基胺基甲酸第三-丁酯作為烷基化作用試劑，及在步驟2 中，使用氯化丙醯作為烷基化作用試劑。
胺44 N-{[1-(2-丙烯-1-基)-1H-吲哚-3-基]甲基}環丙胺 步驟1：1-烯丙基-1H-吲哚-3-羧甲醛
使吲哚-3-羧甲醛(1當量)溶於DMF(0.46M)中。添加氫化鈉(2.5當量)，並將所形成之溶液在室溫下攪拌20分鐘。然後，添加3-溴丙烯(1當量)，且將反應溶液於室溫下攪拌20小時。接著以鹽水使反應混合物淬滅，並以EtOAc萃取。使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥。過濾，及濾液在真空中之濃縮，獲得黃色油。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，4:1(v/v)己烷：EtOAc→3:7(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為淡黃色油。
步驟2：胺44
使得自前一步驟之1-烯丙基-1H-吲哚-3-羧甲醛(1當量)與環丙基胺(2當量)溶於MeOH(0.05M)中。然後，添加氰基硼氫化鈉(2當量)與醋酸(4當量)，並將所形成之懸浮液在室溫下攪拌18小時。接著，於真空中移除揮發性物質。然後，使所形成之殘留物溶於醚中，以1N NaOH水溶液小心地使反應淬滅。分離含水洗液，且以醚逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，EtOAc→4:1(v/v)EtOAc：MeOH)，獲得標題化合物，為黃色油。
胺45 N-{[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}環丙胺
胺45 係根據胺44 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用溴化苄作為烷基化作用試劑。
胺46 N-{[1-(2-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}環丙胺
胺46 係根據胺44 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用碘化四丁基銨(1當量)與氯化2-甲基吡啶鹽酸鹽(1.5當量)作為烷基化作用混合物。
胺47 N-{[1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}環丙胺
胺47 係根據胺44 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用碘化四丁基銨(1當量)與氯化3-甲基吡啶鹽酸鹽(1.5當量)作為烷基化作用混合物。
胺48 N-{[1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}環丙胺
胺48 係根據胺44 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用溴化4-甲基吡啶氫溴酸鹽(1當量)作為烷基化作用試劑。
胺49 N-({1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)環丙胺
胺49 係根據胺44 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用1-(溴基甲基)-4-氟基苯(1.5當量)作為烷基化作用試劑。
胺50 N-({1-[(4-氯苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)環丙胺
胺50 係根據胺44 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用1-(溴基甲基)-4-氯苯(1.5當量)作為烷基化作用試劑。
胺51 N-({1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)環丙胺
胺51 係根據胺44 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用1-(溴基甲基)-3-氟基苯(1.5當量)作為烷基化作用試劑。
胺52 N-({1-[(3-氯苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)環丙胺
胺52 係根據胺44 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用1-(溴基甲基)-3-氯苯(1.5當量)作為烷基化作用試劑。
胺53
3-({3-[(環丙胺基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲腈胺53 係根據胺44 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用1-(溴基甲基)-3-氰基苯(1.5當量)作為烷基化作用試劑。
胺54 N-({1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)環丙胺
胺54 係根據胺44 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用1-(溴基甲基)-3-甲苯(1.5當量)作為烷基化作用試劑。
胺55 N-({5-氟基-1-[3-(甲氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)環丙胺
胺5 5係根據胺44 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用碘化四丁基銨(1當量)與1-溴基-3-甲氧基丙烷(2.1當量)作為烷基化作用混合物，及5-氟基-1H-吲哚-3-羧甲醛(1當量)作為起始吲哚。
胺56 N-{[6-溴基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}環丙胺 步驟1：6-溴基-1H-吲哚-3-羧甲醛
在0℃下，於6-溴基-1H-吲哚(1當量)之DMF(0.47M)溶液中，添加氯化磷醯(1.2當量)。使所形成之溶液溫熱至室溫，並在室溫下攪拌16小時。使所形成之溶液再冷卻至0℃，然後小心地添加NaOH(2M水溶液，2.8當量)。於室溫下再攪拌2小時後，將粗製反應混合物以水稀釋，且以EtOAc萃取。使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥。過濾，及濾液在真空中之濃縮，獲得黃色油。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，己烷→EtOAc)，獲得標題化合物，為褐色固體。
步驟2：1-苄基-6-溴基-1H-吲哚-3-羧甲醛
使得自前一步驟之6-溴基-1H-吲哚-3-羧甲醛(1當量)溶於DMF(0.19M)中。添加氫化鈉(1.5當量)，並將所形成之溶液在室溫下攪拌20分鐘。然後，添加溴化苄(1當量)，且將反應溶液於室溫下攪拌24小時。接著，以水使反應混合物淬滅，並以EtOAc萃取。使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥。過濾，及濾液在真空中之濃縮，獲得黃色油。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，4:1(v/v)己烷：EtOAc→3:7(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為黃色固體。
步驟3：胺56
使得自前一步驟之1-苄基-6-溴基-1H-吲哚-3-羧甲醛(1當量)與環丙基胺(2當量)溶於MeOH(0.05M)中。然後，添加氰基硼氫化鈉(2當量)與醋酸(4當量)，並將所形成之懸浮液在室溫下攪拌16小時。接著，於真空中移除揮發性物質。然後，使所形成之殘留物溶於醚中，以1N NaOH水溶液小心地使反應淬滅。分離含水洗液，且以醚逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，EtOAc→2:3(v/v)EtOAc：MeOH)，獲得標題化合物，為黃色油。
胺57 N-{[1-[(3-氟苯基)甲基]-6-(甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基}環丙胺
胺57 係根據胺44 中所述之程序製成，但在步驟2 中，替代地使用1-(溴基甲基)-3-氟基苯(1.5當量)作為烷基化作用試劑，及在步驟1 中，使用6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧甲醛(1當量)作為起始吲哚。
胺58 N-{[4-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}環丙胺
胺58 係根據胺56 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用4-甲基-1H-吲哚(1當量)作為起始吲哚，及在步驟2 中，使用溴化苄(1當量)作為烷基化作用試劑。
胺59 3-[(環丙胺基)甲基]-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-甲腈
胺59 係根據胺56 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用1H-吲哚4-甲腈(1當量)作為起始吲哚，及在步驟2 中，使用溴化苄(1當量)作為烷基化作用試劑。
胺60 N-{[4-氟基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}環丙胺
胺60 係根據胺56 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用4-氟基-1H-吲哚(1當量)作為起始吲哚，及在步驟2 中，使用溴化苄(1.5當量)作為烷基化作用試劑。
胺61 N-({4-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)環丙胺
胺61 係根據胺56 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用4-氟基-1H-吲哚(1當量)作為起始吲哚，及在步驟2 中，使用1-(溴基甲基)-3-氟基苯(1.5當量)作為烷基化作用試劑。
胺62 N-({4-氟基-1-[3-(甲氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)環丙胺
胺62 係根據胺56 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用4-氟基-1H-吲哚(1當量)作為起始吲哚。再者，1-溴基-3-甲氧基丙烷(2當量)與碘化四丁基銨(1當量)係在步驟2 中作為烷基化作用混合物使用。
胺63 N-({4-氯基-1-[3-(甲氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)環丙胺
胺63 係根據胺56 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用4-氯基-1H-吲哚(1當量)作為起始吲哚。再者，1-溴基-3-甲氧基丙烷(2當量)與碘化四丁基銨(1當量)係在步驟2 中作為烷基化作用混合物使用。
胺64 N-{[4-氯基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}環丙胺
胺64 係根據胺56 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用4-氯基-1H-吲哚(1當量)作為起始吲哚，及在步驟2 中，使用溴化苄(1.5當量)作為烷基化作用試劑。
胺65 N-{[4-溴基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}環丙胺
胺65 係根據胺56 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用4-溴基-1H-吲哚(1當量)作為起始吲哚，及在步驟2 中，使用溴化苄(1.5當量)作為烷基化作用試劑。
胺66 N-[{4-溴基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基]環丙胺
胺66 係根據胺56 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用4-溴基-1H-吲哚(1當量)作為起始吲哚，及在步驟2 中，使用1-(溴基甲基)-3-氟基苯(1.5當量)作為烷基化作用試劑。
胺67 N-({4-溴基-1-[3-(甲氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)環丙胺
胺67 係根據胺56 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用4-溴基-1H-吲哚(1當量)作為起始吲哚。再者，1-溴基-3-甲氧基丙烷(2當量)與碘化四丁基銨(1當量)係在步驟2 中作為烷基化作用混合物使用。
胺68 N-[(4-氟基-1H-吲哚-3-基)甲基)環丙胺
胺68 係根據胺56 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用4-氟基-1H-吲哚(1當量)作為起始吲哚。再者，步驟2 為非必要。
胺69 1-{3-[(環丙胺基)甲基]-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}乙酮
胺69 係根據已公告之專利申請案WO 2007/009250 A1 中所述之程序製成。
胺70 5-[(環丙胺基)甲基]-1,3-雙[3-(甲氧基)丙基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮 步驟1：1,3-雙(3-甲氧基丙基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧甲醛
在0℃下，於5-甲醯基尿嘧啶(1當量)之DMF(0.35M)溶液中，相繼地添加1-溴基-3-甲氧基丙烷(2.2當量)與DBU(2.2當量)。將所形成之溶液在室溫下攪拌72小時。然後，於真空中移除揮發性物質。使如此獲得之粗產物混合物經由管柱層析直接地接受純化(SiO2 ，EtOAc)，而得標題化合物，為黃色油。
步驟2：胺70
於得自前一步驟之1,3-雙(3-甲氧基丙基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧甲醛(1當量)之二氯甲烷(0.1M)溶液中，添加硫酸鎂(1當量)與環丙基胺(2當量)。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌16小時。經由過濾移除不溶物，並以二氯甲烷沖洗，然後使合併之濾液在真空中濃縮。使如此獲得之粗製亞胺溶於甲醇(0.1M)中，接著分次添加硼氫化鈉(1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，然後以飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅，接著以EtOAc萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由管柱層析之純化(SiO2 ，CH2 Cl2 →85:15(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2M NH3 )，獲得標題化合物，為白色固體。
胺71 N-[5-(3-甲氧基丙基)-2,3-二甲基苄基]環丙胺 步驟1：5-溴基-2,3-二甲基苯甲酸
於2,3-二甲基苯甲酸(1當量)之經攪拌醋酸溶液(0.2M)中，相繼地添加硝酸(12當量)、水(25當量)及溴(1.1當量)。最後，逐滴添加硝酸銀(1M水溶液，1.3當量)，歷經30分鐘期間。於室溫下再攪拌一小時後，將粗製反應混合物以水稀釋，並以EtOAc萃取。然後，將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物在己烷中之研製，獲得標題化合物，為黃色固體。
步驟2：5-溴-N-環丙基-2,3-二甲基苯甲醯胺
於得自前一步驟之5-溴基-2,3-二甲基苯甲酸(1當量)之經攪拌DMF(0.2M)溶液中，添加HATU(1.3當量)、環丙基胺(1.2當量)及Hunig氏鹼(3當量)。將所形成之反應混合物在室溫下攪拌18小時。然後，以飽和氯化銨水溶液使反應淬滅，並以EtOAc萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，7:3(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為白色固體。
步驟3：N-環丙基-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]-2,3-二甲基苯甲醯胺
將得自前一步驟之5-溴-N-環丙基-2,3-二甲基苯甲醯胺(1當量)與4,4,5,5-四甲基-2-[(1E)-3-(甲氧基)-1-丙烯-1-基]-1,3,2-二氧硼伍圜(1.5當量)合併於DMF：n-PrOH之5:1(v/v)混合物(0.1M)中。然後，於此溶液中，添加反式-雙(三苯膦)溴化鈀(II)(0.05當量)，並將容器重複抽氣，且以氮逆充填。最後，添加2M Na2 CO3 水溶液(3當量)，並將所形成之兩相懸浮液在100℃下加熱18小時。使目前黑色懸浮液冷卻至室溫，以水稀釋，且以醚萃取。接著，將合併之有機萃液以水與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，9:1(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為白色固體。
步驟4：N-環丙基-5-(3-甲氧基丙基)-2,3-二甲基苯甲醯胺
使得自前一步驟之N-環丙基-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]-2,3-二甲基苯甲醯胺(1當量)與10% w/w鈀/炭(0.05當量)懸浮於EtOAc(0.2M)中。然後，將容器抽氣，並以H2 滌氣。在經充填H2 大氣之氣瓶下，將反應懸浮液於室溫下攪拌6小時。接著，使反應懸浮液經過矽藻土床過濾，並使濾液在真空中濃縮，而得標題化合物，為白色固體。
步驟5：胺71
於得自前一步驟之N-環丙基-5-(3-甲氧基丙基)-2,3-二甲基苯甲醯胺(1當量)在THF(0.1M)中之回流溶液內，裝有短路徑蒸餾裝置逐滴添加硼烷-硫化二甲烷複合物(6當量)。使溶液濃縮至0.3M，歷經30分鐘，並添加HCl(2N水溶液，6.5當量)。將混合物於80℃下攪拌1小時，冷卻至室溫，以2N NaOH水溶液賦與鹼性，並以EtOAc萃取。然後，將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，9:1(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為淡黃色油。
胺72 N-[2-氯基-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基]環丙胺 步驟1：1-氯基-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲苯
於4-氯基-3-甲基酚(1當量)在DMF(0.7M)中之經攪拌溶液內，添加K2 CO3 (1.2當量)。將混合物於50℃下攪拌5分鐘，然後添加1-溴基-2-甲氧基乙烷(1.5當量)。在70℃下2小時後，使反應混合物冷卻至室溫，接著以水與醚稀釋。分離有機相，並以2N NaOH水溶液、水及鹽水相繼洗滌。使有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得標題化合物，為帶黃色油。
步驟2：2-(溴基甲基)-1-氯基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯
使得自前一步驟之1-氯基-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲苯(1當量)、NBS(1.1當量)及過氧化二苯甲醯(0.05當量)在CCl4 (0.2M)中之混合物回流2小時。然後，於真空中移除揮發性物質，並使所形成之殘留物懸浮於己烷中。經由過濾移除不溶物，且以己烷進一步洗滌。使濾液在真空中濃縮，而得標題化合物，為無色油。
步驟3：2-氯基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛
將得自前一步驟之2-(溴基甲基)-1-氯基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯(1當量)與NMO(3當量)在90℃下，於二氧陸圜(0.3M)中攪拌6小時。然後，以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應混合物淬滅，且以醚萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，9:1(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物。
步驟4：胺72
將得自前一步驟之2-氯基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(1當量)與環丙基胺(2當量)合併於CH2 Cl2 (0.2M)中。然後，於其中添加MgSO4 (1.5當量)，並將所形成之懸浮液在室溫下攪拌18小時。接著，經由過濾，經過矽藻土墊移除不溶物，及使濾液在真空中濃縮。然後，使如此獲得之粗製亞胺再溶於THF：MeOH之2:1(v/v)混合物(0.2M)中。於此溶液中，分次添加硼氫化鈉(5當量)，且將所形成之混合物在室溫下攪拌18小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。接著，將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，9:1(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為帶黃色油。
胺73 N-(2-萘基甲基)環丙胺
胺73 係根據胺17 中所述之程序製成，但替代地使用2-萘甲醛作為起始物質。
胺74 N-({3-[(三氟甲基)硫基]苯基}甲基)環丙胺
胺74 係根據胺17 中所述之程序製成，但替代地使用3-[(三氟甲基)硫基]苯甲醛作為起始物質。
胺75 N-{[5-[3-(甲氧基)丙基]-2-(甲硫基)苯基]甲基}環丙胺 步驟1：5-溴基-2-(甲硫基)苯甲酸甲酯
於碳酸銫(3當量)與5-溴基-2-巰基苯甲酸(1當量)之DMF(0.2M)懸浮液中，添加碘甲烷(5當量)。然後，將所形成之懸浮液在室溫下攪拌1小時。移除揮發性物質，接著添加EtOAc與飽和NH4 Cl水溶液。分離有機相，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮成淡黃色油。使其再一次溶於DMF(0.2M)中，並相繼地添加氫化鈉(3當量)與碘甲烷(5當量)。接著，將反應容器密封，且加熱至70℃，歷經16小時。於冷卻至室溫後，將EtOAc與飽和NH4 Cl水溶液添加至粗製反應混合物中。分離有機相，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮成褐色油。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，己烷→3:2(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為淡黃色固體。
步驟2：5-[3-(甲氧基)丙基]-2-(甲硫基)苯甲酸甲酯
於9-BBN(2當量)之THF(0.29M)溶液中，逐滴添加烯丙基甲基醚(2.1當量)，並將所形成之溶液在室溫下攪拌，直到不再發現氣體釋出為止。然後，將反應混合物加熱至50℃，歷經1小時。接著，於此溶液中，添加得自前一步驟之5-溴基-2-(甲硫基)苯甲酸甲酯(1當量)、磷酸鉀(2.5當量)及[1,1'-雙(二苯基膦基)-二環戊二烯鐵]二鈀(II)二氯甲烷複合物(0.1當量)之DMF(0.34M)溶液。將所形成之紅色懸浮液在80℃下加熱16小時。於冷卻至室溫後，將反應物以醚與水稀釋。分離有機層，並以水與鹽水進一步洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，且使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，9:1(v/v)己烷：EtOAc→7:3(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟3：5-[3-(甲氧基)丙基]-2-(甲硫基)苄醇
使得自前一步驟之5-[3-(甲氧基)丙基]-2-(甲硫基)苯甲酸甲酯(1當量)溶於THF(0.1M)中，然後添加氫化鋰鋁(1當量)。將如此獲得之反應混合物在室溫下攪拌16小時。接著，以1N HCl水溶液使反應淬滅，且以醚萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得粗製標題化合物，為白色固體。
步驟4： 5-[3-(甲氧基)丙基]-2-(甲硫基)苯甲醛
於得自前一步驟之5-[3-(甲氧基)丙基]-2-(甲硫基)苄醇(1當量)之二氯甲烷溶液中，添加碳酸氫鈉(5當量)與DMP(1.1當量)。將所形成之反應懸浮液在室溫下攪拌1.5小時。以飽和NaHSO3 水溶液使反應淬滅，然後以二氯甲烷萃取。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液、水及鹽水進一步洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得粗製標題化合物，為無色油。
步驟5：胺75
將得自前一步驟之5-[3-(甲氧基)丙基]-2-(甲硫基)苯甲醛(1當量)與環丙基胺(2當量)合併於CH2 Cl2 (0.1M)中。然後，於其中添加MgSO4 (2當量)與甲酸(0.1當量)，接著將所形成之懸浮液在室溫下攪拌20小時。然後，經由過濾，經過矽藻土墊移除不溶物，及使濾液在真空中濃縮。接著，使如此獲得之粗製亞胺再溶於MeOH(0.1M)中。於此溶液中，分次添加硼氫化鈉(5當量)，並將所形成之混合物在室溫下攪拌16小時。以1N HCl水溶液使反應淬滅，以1N NaOH水溶液中和，且以醚萃取。然後，將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，3:2(v/v)己烷：EtOAc→1:4(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
胺76 N-[3-溴基-5-(3-甲氧基丙基)-4-甲苄基]環丙胺 步驟1：3,5-二溴-N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺
於3,5-二溴基-4-甲基苯甲酸(1當量)在DMF(0.4M)中之經攪拌溶液內，添加HATU(1.3當量)、環丙基胺(1.1當量)及Hunig氏鹼(3當量)。將所形成之黃色混合物於室溫下攪拌18小時。然後，以飽和氯化銨水溶液使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物在醚與己烷之混合物中之研製，獲得標題化合物，為灰白色固體。
步驟2：3-溴-N-環丙基-5-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-4-甲基苯甲醯胺
於得自前一步驟之3,5-二溴-N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺(1當量)與4,4,5,5-四甲基-2-[(1E)-3-(甲氧基)-1-丙烯-1-基]-1,3,2-二氧硼伍圜(1.1當量)在DMF(0.1M)中之溶液內，添加反式-雙(三苯膦)溴化鈀(II)(0.05當量)。將容器重複抽氣，並以氮逆充填。最後，添加2M Na2 CO3 水溶液(3當量)，且將所形成之混合物於100℃下加熱1小時。使目前黑色懸浮液冷卻至室溫，以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，9:1(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為黃橘色油。
步驟3：3-溴-N-環丙基-5-(3-甲氧基丙基)-4-甲基苯甲醯胺
於得自前一步驟之3-溴-N-環丙基-5-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-4-甲基苯甲醯胺(1當量)在回流之甲苯(0.1M)中之溶液內，分次添加苯磺醯醯肼(6當量)，歷經2小時。於回流下再加熱一小時後，使目前黑色反應懸浮液冷卻至室溫，以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。然後，將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，9:1(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為黃色油。
步驟4：胺76
於得自前一步驟之3-溴-N-環丙基-5-(3-甲氧基丙基)-4-甲基苯甲醯胺(1當量)在THF(0.2M)中之經攪拌溶液內，相繼地添加硼氫化鈉(4當量)與BF3 -THF複合物(4.5當量)。將如此獲得之反應溶液於40℃下加熱5小時，冷卻至0℃，然後慢慢地倒入6N HCl水溶液(4.5當量)中。將所形成之混合物於50℃下再加熱1小時，冷卻至室溫，以10N NaOH水溶液鹼化，且最後以醚萃取。接著，將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得標題化合物，為無色油。
胺76甲烷磺酸鹽 N-[3-溴基-5-(3-甲氧基丙基)-4-甲苄基]環丙胺甲烷磺酸鹽
步驟1：3-溴基-5-碘基-4-甲基-苯甲酸
於3-溴基-4-甲基苯甲酸在96%硫酸中之經攪拌溶液(~0.58M反應濃度)內，添加N-碘基琥珀醯亞胺(1.1當量)，歷經1小時，保持溫度在10與30℃之間。使反應混合物熟成10分鐘，然後於水中使反應淬滅。將漿液過濾，並以水、亞硫酸氫鈉溶液，接著最後以水洗滌，而得標題化合物，為灰白色固體。1 H NMR(400MHz,dmso-d6 )：δ13.4(br s,1H)；8.30(s,1H)；8.00(s,1H)；2.64(s,3H)。HRMS(ES,M-H)計算值338.8518.實測值338.8516。
步驟2：3-溴基-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-4-甲基-苯甲酸
於3-溴基-5-碘基-4-甲基-苯甲酸在THF(0.98M)中之經攪拌溶液內，添加三乙胺(7.5當量)與碘化銅(0.01當量)，接著為PdCl2 (PPh3 )2 (0.005當量)。然後，添加炔丙基甲基醚(1.5當量)，並將混合物加熱至~65℃，歷經~24小時。使混合物冷卻至20℃，接著以MTBE與水稀釋。將液層切割，並將有機物質以另外之水洗滌。將合併之水層與另外之MTBE及5N HCl混合。將有機層以1M HCl，以3% w/v亞硫酸氫鈉(兩次)，及最後以水洗滌。使所形成之溶液濃縮至~0.38M，並以THF中之溶液使用於下一步驟。1 H NMR(400MHz,丙酮-d6 )：δ8.13(s,1H)；8.00(s,1H)；4.40(s,2H)；3.41(s,3H)；2.59(s,3H)。HRMS(ES,M-H)計算值280.9813.實測值280.9820。
步驟3：3-溴-N-環丙基-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-4-甲基-苯甲醯胺
於3-溴基-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-4-甲基-苯甲酸(在THF中之0.38M溶液)中，添加N,N-二異丙基乙胺(1.8當量)與環丙基胺(1.35當量)，保持內部溫度低於25℃。使混合物冷卻至5℃，並添加2-丙烷磷酸酐(50重量%，在EtOAc中，1.5當量)，同時保持內部溫度低於25℃，使反應混合物在~20℃下熟成1小時，接著冷卻至2℃，並添加10重量% NH4 Cl水溶液，保持內部溫度<30℃。添加醋酸異丙酯，且使液層沉降。移除下方水層。然後，將有機物質以1M HCl，接著以10% NaHCO3 溶液，及最後以10% NaCl溶液洗滌。使有機層濃縮至~1M，接著添加甲苯。然後，使此批料再濃縮至~2M，並使所形成之漿液熟成18小時。接著，添加庚烷，且將固體過濾，以1:1甲苯/庚烷之混合物洗滌，及乾燥，而得標題化合物，為灰白色固體。1 H NMR(500MHz,丙酮-d6 )：δ8.01(s,1H),7.92(s,1H),7.86(s,1H),4.37(s,2H),3.39(s,3H),2.95-2.89(m,1H),2.53(s,3H),0.76-0.67(m,2H),0.68-0.60(m,2H)。HRMS(ES,M+H)計算值322.0443. 實測值322.0457。
步驟4：3-溴-N-環丙基-5-(3-甲氧基-丙基)-4-甲基-苯甲醯胺
於3-溴-N-環丙基-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-4-甲基-苯甲醯胺與氧化鉑(0.04當量)在甲苯(~0.12M)中之經攪拌溶液內，添加三乙胺(0.2當量)。使所形成之溶液於1.8計示巴下氫化3小時，然後過濾，以移除觸媒。使溶液濃縮至~4份體積，接著添加庚烷(8份體積)。將所形成之漿液過濾，而得產物，為灰白色固體。1 H NMR(500MHz,丙酮-d6 )：δ7.87(m,2H),7.65(s,1H),3.35(t,J=6.12Hz,2H),3.27(s,3H),2.93-2.86(m,1H),2.75(t,J=7.91Hz,2H)；2.39(s,3H),1.80-1.72(m,2H),0.75-0.67(m,2H),0.61-0.56(m,2H)。HRMS(ES,M+H)計算值326.0767.實測值326.0756。
步驟5：胺76
於硼氫化鈉(2.0當量)在THF(8份體積)中之經攪拌溶液內，添加三氟化硼THF複合物(2.5當量)，保持溫度<30℃。然後，添加3-溴-N-環丙基-5-(3-甲氧基-丙基)-4-甲基-苯甲醯胺在THF中之溶液(3份體積)，並使溶液於35℃下熟成18小時。藉由添加至5M鹽酸溶液中使反應混合物淬滅，接著使混合物溫熱至50℃，且熟成90分鐘。於冷卻至20℃後，添加庚烷(3份體積)與甲基第三-丁基醚(3份體積)。使液層沉降，並將下層切除。以5M HCl洗滌上層有機物質，且將下層水溶液與第一個水層合併。使合併之水層冷卻至5℃，然後添加48% NaOH，以調整pH至14。添加甲基第三-丁基醚(6.8份體積)，並分離液層。將水層以MTBE逆萃取。使合併之有機物質濃縮至~4份體積，接著添加THF(3份體積)。使溶液溫熱至40℃，且添加甲烷磺酸(0.95當量)。使所形成之漿液冷卻至環境溫度，然後過濾，及將固體以MTBE洗滌，而得標題化合物，為灰白色固體。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,2H),7.61(s,1H),7.30(s,1H),4.17(s,2H),3.35(m,J=6.23Hz,2H),3.24(s,3H),2.71-2.64(m,3H),2.34(s,3H),2.30(s,3H),1.77-1.69(m,2H),0.82-0.77(m,2H),0.77-0.70(m,2H)。HRMS(ES,M+H)計算值312.0963.實測值312.0978。
胺77 N-({3,5-雙[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)環丙胺 步驟1：N-[(3,5-二溴苯基)甲基]環丙胺
將3,5-二溴基苯甲醛(1當量)、環丙基胺(2當量)及硫酸鎂(1當量)在二氯甲烷(0.1M)中攪拌20小時。然後，經由過濾，經過矽藻土墊移除不溶物，並以二氯甲烷進一步洗滌。使濾液在真空中濃縮，而得粗製亞胺，接著使其立即再溶於MeOH(0.1M)中。於此溶液中，分次添加硼氫化鈉(5當量)，且將所形成之混合物在室溫下攪拌4小時。以1N HCl水溶液使反應淬滅，以1N NaOH水溶液中和，並以醚萃取。然後，將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為淡黃色油。
步驟2：環丙基(3,4-二溴基苄基)胺基甲酸第三-丁酯
使得自前一步驟之N-[(3,5-二溴苯基)甲基]環丙胺(1當量)與二碳酸二-第三-丁酯(1當量)溶於二氯甲烷(0.12M)中。然後，於其中添加Hunig氏鹼(1.3當量)，並將所形成之混合物在室溫下攪拌16小時。於真空中移除揮發性物質，且使所形成之殘留物溶於己烷與醚之1:1(v/v)混合物中。接著，將此懸浮液以10% HCl水溶液、水及鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由管柱層析之純化(SiO2 ，己烷→1:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為淡黃色油。
步驟3：{3,5-雙[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]苄基}環丙基胺基甲酸第三-丁酯
於得自前一步驟之環丙基(3,4-二溴基苄基)胺基甲酸第三-丁酯(1當量)與4,4,5,5-四甲基-2-[(1E)-3-(甲氧基)-1-丙烯-1-基]-1,3,2-二氧硼伍圜(2.2當量)在DMF(0.14M)中之溶液內，添加反式-雙(三苯膦)溴化鈀(II)(0.1當量)。將容器重複抽氣，並以氮逆充填。最後，添加2M Na2 CO3 水溶液(6當量)，且將所形成之混合物於90℃下加熱6小時。使目前黑色懸浮液冷卻至室溫，以水稀釋，並以醚萃取。將合併之有機萃液以10% HCl水溶液、1N NaOH水溶液、水及鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，己烷→1:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為淡黃色油。
步驟4：[3,5-雙(3-甲氧基丙基)苄基]環丙基胺基甲酸第三-丁酯
使得自前一步驟之{3,5-雙[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]苄基}環丙基胺基甲酸第三-丁酯(1當量)與10% w/w鈀/炭(0.1當量)懸浮於EtOAc(0.05M)中。然後，將容器抽氣，並以H2 滌氣。在經充填H2 大氣之氣瓶下，將反應懸浮液於室溫下攪拌3小時。接著，以二氯甲烷使反應懸浮液淬滅，且經過矽藻土床過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為黃色油。
步驟5：胺77
於得自前一步驟之[3,5-雙(3-甲氧基丙基)苄基]環丙基-胺基甲酸第三-丁酯(1當量)在CH2 Cl2 (0.1M)中之溶液內，添加HCl(4.0M，在二氧陸圜中，30當量)。將所形成之溶液於室溫下攪拌2小時。接著，以1N NaOH水溶液使反應淬滅，且以醚萃取。然後，將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，4:1(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
胺78 N-[3-(3-甲氧基丙基)-5-甲苄基]環丙胺 步驟1：(3-溴基-5-甲醯基苄基)環丙基胺基甲酸第三-丁酯
在-10℃下，於正-丁基鋰(2.5M，在己烷中，1.2當量)之甲苯(0.1M)溶液中，添加正-丁基溴化鎂(2.0M，在THF中，0.4當量)。將所形成之懸浮液於-10℃下攪拌20分鐘，然後添加環丙基(3,4-二溴基苄基)胺基甲酸第三-丁酯(1當量，胺77步驟2 )，使目前黃紅色懸浮液在0℃下攪拌30分鐘，接著於-78℃下逐滴添加純DMF(30當量)。使反應混合物慢慢地溫熱至室溫，歷經3小時。以10% HCl水溶液使目前黑色懸浮液淬滅，然後以醚萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，己烷→1:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為金黃色油。
步驟2：環丙基{3-甲醯基-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]苄基}胺基甲酸第三-丁酯
於得自前一步驟之(3-溴基-5-甲醯基苄基)環丙基胺基甲酸第三-丁酯(1當量)與4,4,5,5-四甲基-2-[(1E)-3-(甲氧基)-1-丙烯-1-基]-1,3,2-二氧硼伍圜(1當量)在DMF(0.2M)中之溶液內，添加反式-雙(三苯膦)溴化鈀(II)(0.05當量)。將容器重複抽氣，且以氮逆充填。最後，添加2M Na2 CO3 水溶液(3當量)，並將所形成之混合物於90℃下加熱6小時。使目前黑色懸浮液冷卻至室溫，以水稀釋，且以醚萃取。將合併之有機萃液以10% HCl水溶液、1N NaOH水溶液、水及鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，己烷→3:7(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為淡黃色油。
步驟3：環丙基[3-(3-甲氧基丙基)-5-甲苄基]胺基甲酸第三-丁酯
使得自前一步驟之環丙基{3-甲醯基-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]苄基}胺基甲酸第三-丁酯(1當量)與10% w/w鈀/炭(0.1當量)懸浮於EtOAc(0.1M)中。然後，將容器抽氣，並以H2 滌氣。在經充填H2 大氣之氣瓶下，將反應懸浮液於室溫下攪拌3小時。接著，以二氯甲烷使反應懸浮液淬滅，且經過矽藻土床過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為黃色油。
步驟5：胺78
於CH2 Cl2 (0.1M)中之得自前一步驟之環丙基[3-(3-甲氧基丙基)-5-甲苄基]胺基甲酸第三-丁酯(1當量)內，添加HCl(4.0M，在二氧陸圜中，30當量)。將所形成之溶液在室溫下攪拌2小時。接著，以1N NaOH水溶液使反應淬滅，並以醚萃取。然後，將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為無色油。
胺79 N-[2-溴基-3,5-雙(3-甲氧基丙基)苄基]環丙胺 步驟1：3,5-二溴-N-環丙基苯甲醯胺
於3,5-二溴苯甲酸(1當量)在DMF(0.15M)中之經攪拌溶液內，添加HATU(1.3當量)、環丙基胺(1.1當量)及Hunig氏鹼(3當量)。將所形成之黃色混合物於室溫下攪拌18小時。然後，以飽和氯化銨水溶液使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物在醚與己烷之混合物中之研製，獲得標題化合物，為白色固體。
步驟2：N-環丙基-3,5-雙[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]苯甲醯胺
於得自前一步驟之3,5-二溴-N-環丙基苯甲醯胺(1當量)與4,4,5,5-四甲基-2-[(1E)-3-(甲氧基)-1-丙烯-1-基]-1,3,2-二氧硼伍圜(2.3當量)在DMF(0.13M)中之溶液內，添加反式-雙(三苯膦)溴化鈀(II)(0.1當量)。將容器重複抽氣，且以氮逆充填。最後，添加2M Na2 CO3 水溶液(6當量)，並將所形成之混合物於90℃下加熱16小時。使目前黑色懸浮液冷卻至室溫，以水稀釋，且以醋酸乙酯萃取。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液、10% HCl水溶液、水及鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得粗製標題化合物，為黑色油。
步驟3：N-環丙基-3,5-雙(3-甲氧基丙基)苯甲醯胺
使得自前一步驟之N-環丙基-3,5-雙[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]苯甲醯胺(1當量)之EtOAc(0.15M)溶液經過裝有10%鈀/碳藥筒之H-Cube氫化作用裝置，在1毫升/分鐘之速率下，以EtOAc作為溶離劑進行溶離。氫化作用係在室溫下，使用全氫設定進行。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，9:1(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟4：2-溴-N-環丙基-3,5-雙(3-甲氧基丙基)苯甲醯胺
在-78℃下，於得自前一步驟之N-環丙基-3,5-雙(3-甲氧基丙基)苯甲醯胺(1當量)與剛蒸餾TMEDA(1當量)之THF(0.1M)溶液中，逐滴添加第三-丁基鋰(1.7M，在戊烷中，1當量)，歷經10分鐘。然後，將所形成之反應混合物慢慢地溫熱至0℃，歷經1小時，並於0℃下攪拌1小時。其中使目前橘色反應溶液再冷卻至-78℃，不含溶劑逐滴添加1,2-二溴基四氟基乙烷，歷經10分鐘。移除冷卻浴，且將反應混合物在室溫下攪拌18小時。然後，以1N NaOH水溶液使反應淬滅，並以EtOAc萃取。將合併之有機萃液以10% HCl水溶液、水及鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，9:1(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為淡黃色油。
步驟5：胺79
於得自前一步驟之2-溴-N-環丙基-3,5-雙(3-甲氰基丙基)苯甲醯胺(1當量)在THF(0.16M)中之經攪拌溶液內，相繼地添加硼氫化鈉(4當量)與BF3 -THF複合物(4.5當量)。將如此獲得之反應溶液於40℃下加熱5小時，冷卻至0℃，然後慢慢地倒入6N HCl水溶液(4.5當量)中。將所形成之混合物於50℃下再加熱1小時，冷卻至室溫，以10N NaOH水溶液鹼化，且最後以醚萃取。接著，將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，4:1(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
胺 80 N-[2-氯基-3,5-雙(3-甲氧基丙基)苄基]環丙胺 步驟1：2-氯-N-環丙基-3,5-雙(3-甲氧基丙基)苯甲醯胺
於2-溴-N-環丙基-3,5-雙(3-甲氧基丙基)苯甲醯胺(1當量，胺79步驟4 )之DMF(0.13M)溶液中，添加氯化銅(I)(2當量)。將此懸浮液密封，並在微波中，於150℃下加熱10分鐘。然後，以10% HCl水溶液使反應淬滅，且以EtOAc萃取。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液、水及鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，4:1(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為淡黃色油。
步驟2：胺80
於得自前一步驟之2-氯-N-環丙基-3,5-雙(3-甲氧基丙基)苯甲醯胺(1當量)在THF(0.06M)中之經攪拌溶液內，相繼地添加硼氫化鈉(4.2當量)與BF3 -THF複合物(4.5當量)。將如此獲得之反應溶液於40℃下加熱5小時，冷卻至0℃，然後慢慢地倒入6N HCl水溶液(4.5當量)中。將所形成之混合物於50℃下再加熱1小時，冷卻至室溫，以10N NaOH水溶液鹼化，且最後以醚萃取。接著，將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，4:1(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
胺81 N-[2-甲氧基-3,5-雙(3-甲氧基丙基)苄基]環丙胺 步驟1：2-甲氧基-3,5-雙[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]苯甲醛
於3,5-二溴基-2-甲氧基苯甲醛(1當量)與4,4,5,5-四甲基-2-[(1E)-3-(甲氧基)-1-丙烯-1-基]-1,3,2-二氧硼伍圜(2.2當量)在DMF(0.1M)中之溶液內，添加反式-雙(三苯膦)溴化鈀(II)(0.1當量)。將容器重複抽氣，且以氮逆充填。最後，添加2M Na2 CO3 水溶液(6.5當量)，並將所形成之混合物於90℃下加熱16小時。使目前黑色懸浮液冷卻至室溫，以水稀釋，且以醚萃取。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液、10% HCl水溶液、水及鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得粗製標題化合物，為褐色油。
步驟2：2-甲氧基-3,5-雙(3-甲氧基丙基)苯甲醛
使得自前一步驟之2-甲氧基-3,5-雙[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]苯甲醛(1當量)與10% w/w鈀/炭(0.1當量)懸浮於EtOAc(0.1M)中。然後，將容器抽氣，並以H2 滌氣。在經充填H2 大氣之氣瓶下，將反應懸浮液於室溫下攪拌4小時。接著，以二氯甲烷使反應懸浮液淬滅，且經過矽藻土床過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得粗產物，為黃色油。經由急驟式層析之進一步純化(SiO2 ，己烷→EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟3：胺81
將得自前一步驟之2-甲氧基-3,5-雙(3-甲氧基丙基)苯甲醛(1當量)與環丙基胺(2當量)合併於CH2 Cl2 (0.1M)中。然後，於其中添加MgSO4 (1.2當量)，並將所形成之懸浮液在室溫下攪拌20小時。然後，經由過濾，經過矽藻土墊移除不溶物，及使濾液在真空中濃縮。接著，使如此獲得之粗製亞胺再溶於MeOH(0.1M)中。於此溶液中，分次添加硼氫化鈉(2當量)，並將所形成之混合物在室溫下攪拌2.5小時。以1N HCl水溶液使反應淬滅，以1N NaOH水溶液中和，且以醚萃取。然後，將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為淡黃色油。
胺82 N-[3-(3-甲氧基丙基)-5-(三氟甲基)苄基]環丙胺 步驟1：3-溴基-5-(三氟甲基)苯甲醛
在-15℃下，於正-丁基鋰(2.5M，在己烷中，0.8當量)在甲苯(0.2M)中之經攪拌溶液內，逐滴添加正-丁基氯化鎂(2.0M，在THF中，0.4當量)。於20分鐘後，添加1,3-二溴基-5-(三氟甲基)苯(1當量)在甲苯中之溶液，歷經10分鐘。將如此獲得之反應混合物在-15℃下攪拌2小時，然後添加DMF(3當量)。使反應物溫熱至0℃。於45分鐘後，添加飽和氯化銨水溶液。將反應混合物以醋酸乙酯萃取。接著，將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，己烷→1:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物。
步驟2：3-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-5-(三氟甲基)苯甲醛
於得自前一步驟之3-溴基-5-(三氟甲基)苯甲醛(1當量)與4,4,5,5-四甲基-2-[(1E)-3-(甲氧基)-1-丙烯-1-基]-1,3,2-二氧硼伍圜(1.5當量)在DMF(0.2M)中之溶液內，添加反式-雙(三苯膦)溴化鈀(II)(0.05當量)。將容器重複抽氣，並以氮逆充填。最後，添加2M Na2 CO3 水溶液(3當量)，且將所形成之混合物於100℃下攪拌2小時。使目前黑色懸浮液冷卻至室溫，以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，9:1(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為黃色油。
步驟3：N-[3-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-5-(三氟甲基)苄基]環丙胺
將得自前一步驟之3-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-5-(三氟甲基)苯甲醛(1當量)與環丙基胺(2當量)合併於CH2 Cl2 (0.2M)中。然後，於其中添加MgSO4 (1.5當量)，並將所形成之懸浮液在室溫下攪拌18小時。接著，經由過濾，經過矽藻土墊移除不溶物，及使濾液在真空中濃縮。然後，使如此獲得之粗製亞胺再溶於THF：MeOH之2:1(v/v)混合物(0.2M)中。於此溶液中，分次添加硼氫化鈉(5當量)，且將所形成之混合物在室溫下攪拌18小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。接著，將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，9:1(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物。
步驟5：胺82
使得自前一步驟之N-[3-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-5-(三氟甲基)苄基]環丙胺(1當量)與10% w/w鈀/炭(0.1當量)懸浮於EtOAc(0.03M)中。然後，將容器抽氣，並以H2 滌氣。在經充填H2 大氣之氣瓶下，將反應懸浮液於室溫下攪拌過夜。接著，使反應物經過矽藻土床過濾，及使濾液在真空中濃縮。粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，己烷→1:9(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
胺83 3-[(環丙胺基)甲基]-5-(3-甲氧基丙基)酚
胺83 係根據已公告之專利申請案WO 2007/009250 A1 中所述之程序製成。
胺84 N-(3-溴基-5-碘基苄基)環丙胺 步驟1：(3-溴基-5-碘苯基)甲醇
在室溫下，於3-溴基-5-碘苯甲酸(1.0當量)在THF(0.2M)中之溶液內，添加硼烷-硫化甲烷複合物(1.5當量)。於室溫下攪拌3天後，以2N HCl水溶液謹慎地使反應混合物淬滅，並以醚萃取。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液、水及鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為無色油。
步驟2：3-溴基-5-碘基苯甲醛
將得自前一步驟之(3-溴基-5-碘苯基)甲醇(1.0當量)與Dess-Martin過碘烷(1.18當量)之混合物在室溫下，於二氯甲烷(0.1M)中攪拌45分鐘。將反應混合物以醚稀釋，經過SiO2 填充柱過濾，並將矽膠以己烷：EtOAc之3:1(v/v)混合物洗滌。使濾液在真空中濃縮，且再一次通過SiO2 填充柱，以己烷：EtOAc之3:1(v/v)混合物溶離，而得標題化合物，為淡黃色固體。
步驟3：胺84
將得自前一步驟之3-溴基-5-碘基苯甲醛(1當量)與環丙基胺(2當量)合併於CH2 Cl2 (0.1M)中。然後，於其中添加MgSO4 (1當量)，並將所形成之懸浮液在室溫下攪拌20小時。然後，經由過濾，經過矽藻土墊移除不溶物，及使濾液在真空中濃縮。接著，使如此獲得之粗製亞胺再溶於MeOH(0.5M)中。於此溶液中，分次添加硼氫化鈉(1.5當量)，並將所形成之混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後於室溫下2小時。藉由與2N HCl水溶液一起攪拌25分鐘而使反應淬滅，以1N NaOH水溶液鹼化，及在真空中濃縮。將殘留物自水以醚萃取，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，並使濾液在真空中濃縮，而得標題化合物，為淡黃色油。
胺85 N-環丙基-6-(3-甲氧基丙基)氫茚-1-胺 步驟1：6-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]氫茚-1-酮
於6-溴基氫茚-1-酮(1當量)與4,4,5,5-四甲基-2-[(1E)-3-(甲氧基)-1-丙烯-1-基]-1,3,2-二氧硼伍圜(1.3當量)在DMF(0.1M)中之溶液內，添加反式-雙(三苯膦)溴化鈀(II)(0.05當量)。將容器重複抽氣，並以氮逆充填。最後，添加2M Na2 CO3 水溶液(3當量)，且將所形成之混合物於100℃下攪拌1小時。使目前黑色懸浮液冷卻至室溫，以水稀釋，及以醋酸乙酯萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，己烷→1:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為米黃色固體。
步驟2：N-環丙基-6-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]氫茚-1-胺
於得自前一步驟之6-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]氫茚-1-酮(1當量)在MeOH(2M)中之溶液內，添加環丙基胺(2當量)與異丙醇鈦(IV)(1.3當量)。將此溶液於室溫下攪拌1小時，然後在0℃下添加硼氫化鈉(1當量)。於30分鐘後，添加水，並將混合物以醋酸乙酯萃取。接著，將合併之有機萃液以水與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，己烷→1:9(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物。
步驟3：胺85
使得自前一步驟之N-環丙基-6-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]氫茚-1-胺(1當量)與10% w/w鈀/炭(0.1當量)懸浮於EtOAc(0.2M)中。然後，將容器抽氣，並以H2 滌氣。在經充填H2 大氣之氣瓶下，將反應懸浮液於室溫下攪拌3小時。接著，使反應物經過矽藻土床過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得標題化合物。
胺 86 N-環丙基-7-(3-甲氧基丙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺
胺86 係根據胺85 中所述之程序製成，但替代地使用7-溴基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮作為起始物質。
胺87 3-{3-溴基-5-[(環丙胺基)甲基]-2-甲基苯基}-1-丙醇
於胺76 (1當量)之氯仿(0.1M)溶液中，添加碘基三甲基矽烷(6當量)。將所形成之紅色溶液在室溫下，於黑暗中攪拌18小時。以甲醇使反應淬滅，然後在真空中移除揮發性物質。接著，使所形成之殘留物於醚與10% HCl水溶液之間作分液處理。分離水層，以1N NaOH水溶液小心地達到pH值為~8，並以EtOAc萃取。將合併之EtOAc萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，97:3(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 →94:6(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0MNH3 )，獲得標題化合物，為無色油。
胺88 N-[3-溴基-5-(3-乙氧基丙基)-4-甲苄基]環丙胺 步驟1：3-溴基-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]-4-甲基苯甲酸甲酯
於3,5-二溴基-4-甲基苯甲酸甲酯(1當量)與4,4,5,5-四甲基-2-[(1E)-3-(甲氧基)-1-丙烯-1-基]-1,3,2-二氧硼伍圜(1.1當量)在DMF(0.1M)中之溶液內，添加反式-雙(三苯膦)溴化鈀(II)(0.02當量)。將容器重複抽氣，並以氮逆充填。最後，添加2M Na2 CO3 水溶液(3當量)，且將所形成之混合物於100℃下加熱2小時。使目前黑色懸浮液冷卻至室溫，以水稀釋，並以醚萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，9:1(v/v)己烷：EtOAc→1:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟2：3-溴基-5-(3-甲氧基丙基)-4-甲基苯甲酸甲酯
於得自前一步驟之3-溴基-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]-4-甲基苯甲酸甲酯(1當量)之二氯甲烷(0.2M)溶液中，添加Crabtree氏觸媒(0.01當量)。使所形成之橘紅色溶液以氫起泡10分鐘，以活化觸媒，然後於室溫下，在氫之靜態氣瓶大氣下攪拌3小時。最後，於真空中移除揮發性物質，獲得粗製標題化合物，為黃色油。
步驟3：3-溴基-5-(3-碘基丙基)-4-甲基苯甲酸甲酯
於得自前一步驟之3-溴基-5-(3-甲氧基丙基)-4-甲基苯甲酸甲酯(1當量)之氯仿(0.1M)溶液中，添加碘基三甲基矽烷(10當量)。將所形成之紅色溶液在室溫下，於黑暗中攪拌18小時。以甲醇使反應淬滅，然後在真空中移除揮發性物質。接著，使所形成之殘留物溶於醚中，以10% HCl水溶液、1NNaOH水溶液、水及鹽水相繼洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，己烷→3:7(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為橘色油。
步驟4： 3-溴基-5-(3-乙氧基丙基)-4-甲基苯甲酸乙酯
於得自前一步驟之3-溴基-5-(3-碘基丙基)-4-甲基苯甲酸甲酯(1當量)之乙醇(0.1M)溶液中，添加剛製成之乙醇鈉(3當量)。將所形成之溶液於回流下加熱18小時。於冷卻至室溫後，在真空中移除揮發性物質。然後，使所形成之殘留物溶於醚中，並以10% HCl水溶液、1N NaOH水溶液、水及鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，且使濾液在真空中濃縮。粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，己烷→1:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為黃色油。
步驟5： 3-溴基-5-(3-乙氧基丙基)-4-甲基苯甲醛
於得自前一步驟之3-溴基-5-(3-乙氧基丙基)-4-甲基苯甲酸乙酯(1當量)之二氯甲烷(0.07M)溶液中，添加DIBAL-H(在甲苯中之1.5M溶液，2.2當量)。將所形成之溶液在室溫下攪拌1.5小時，然後以10% HCl水溶液小心地使反應淬滅。分離水層，並以醚逆萃取。將合併之有機萃液以鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。使如此獲得之粗製醇再一次溶於二氯甲烷(0.07M)中，接著添加Dess-Martin過碘烷(1.0當量)與碳酸氫鈉(1.2當量)。在室溫下攪拌40分鐘後，將反應混合物以醚稀釋，且以飽和NaHSO3 水溶液、1N NaOH水溶液、水及鹽水相繼洗滌。使有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，己烷→1:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟6：胺88
將得自前一步驟之3-溴基-5-(3-乙氧基丙基)-4-甲基苯甲醛(1當量)與環丙基胺(2當量)合併於CH2 Cl2 (0.1M)中。然後，於其中添加MgSO4 (1當量)，並將所形成之懸浮液在室溫下攪拌20小時。然後，經由過濾，經過矽藻土墊移除不溶物，及使濾液在真空中濃縮。接著，使如此獲得之粗製亞胺再溶於MeOH(0.5M)中。於此溶液中，分次添加硼氫化鈉(1.5當量)，並將所形成之混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後於室溫下2小時。藉由與2N HCl水溶液一起攪拌25分鐘而使反應淬滅，以1N NaOH水溶液鹼化，及在真空中濃縮。將殘留物自水以醚萃取，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，並使濾液在真空中濃縮，而得標題化合物，為無色油。
胺89 N-{3-溴基-5-[3-(二氟甲氧基)丙基]-4-甲苄基}環丙胺 步驟1：3-溴基-5-(3-羥丙基)-4-甲基苯甲酸甲酯
於3-溴基-5-(3-甲氧基丙基)-4-甲基苯甲酸甲酯(1當量，胺88步驟2 )之氯仿(0.1M)溶液中，添加碘基三甲基矽烷(3當量)。將所形成之紅色溶液在室溫下，於黑暗中攪拌18小時。以甲醇使反應淬滅，然後於真空中移除揮發性物質。接著，使所形成之殘留物溶於醚中，以10% HCl水溶液、1N NaOH水溶液、水及鹽水相繼洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，己烷→3:7(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為淡黃色油。
步驟2：3-溴基-5-[3-(二氟甲氧基)丙基]-4-甲基苯甲酸甲酯
在50℃下，於得自前一步驟之3-溴基-5-(3-羥丙基)-4-甲基苯甲酸甲酯(1當量)與硫酸鈉(0.2當量)之乙腈(0.6M)懸浮液中，逐滴添加二氟(氟基磺醯基)醋酸(1當量)，歷經10分鐘期間。在添加完成後，將反應懸浮液於50℃下再加熱16小時。然後，使反應混合物冷卻至室溫，倒入水中，且以醚萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，己烷→1:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟3：3-溴基-5-[3-(二氟甲氧基)丙基]-4-甲基苯甲醛
於得自前一步驟之3-溴基-5-[3-(二氟甲氧基)丙基]-4-甲基苯甲酸甲酯(1當量)之二氯甲烷(0.07M)溶液中，添加DIBAL-H(在甲苯中之1.5M溶液，2.2當量)。將所形成之溶液在室溫下攪拌1.5小時，然後以10% HCl水溶液小心地使反應淬滅。分離水層，並以醚逆萃取。將合併之有機萃液以鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。使如此獲得之粗製醇再一次溶於二氯甲烷(0.07M)中，接著添加Dess-Martin過碘烷(1.0當量)與碳酸氫鈉(1.2當量)。在室溫下攪拌40分鐘後，將反應混合物以醚稀釋，並以飽和NaHSO3 水溶液、1N NaOH水溶液、水及鹽水相繼洗滌。使有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，己烷→1:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟6：胺89
將得自前一步驟之3-溴基-5-[3-(二氟甲氧基)丙基]-4-甲基苯甲醛(1當量)與環丙基胺(2當量)合併於CH2 Cl2 (0.1M)中。然後，於其中添加MgSO4 (1當量)，並將所形成之懸浮液在室溫下攪拌20小時。接著，經由過濾，經過矽藻土墊移除不溶物，及使濾液在真空中濃縮。然後，使如此獲得之粗製亞胺再溶於MeOH(0.5M)中。於此溶液中，分次添加硼氫化鈉(1.5當量)，並將所形成之混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著於室溫下2小時。藉由與2N HCl水溶液一起攪拌25分鐘而使反應淬滅，以1N NaOH水溶液鹼化，及在真空中濃縮。將殘留物自水以醚萃取，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，並使濾液在真空中濃縮，而得標題化合物，為無色油。
胺90 N-(3-苄基-5-甲苄基)環丙胺 步驟1：3-苄基-5-甲基苯甲醛
於(3-甲醯基-5-甲基苯基)二羥基硼烷(1當量)之DME溶液(0.1M)中，添加氟化銫(3當量)、肆(三苯膦)鈀(0.1當量)及溴化苄(1.2當量)。使混合物回流3小時，冷卻至室溫，並以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅。將混合物以醋酸乙酯萃取。然後，將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，己烷→7:3(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物。
步驟2：胺90
將得自前一步驟之3-苄基-5-甲基苯甲醛(1當量)與環丙基胺(2當量)合併於CH2 Cl2 (0.2M)中。然後，於其中添加MgSO4 (1.5當量)，並將所形成之懸浮液在室溫下攪拌18小時。接著，經由過濾，經過矽藻土墊移除不溶物，及使濾液在真空中濃縮。然後，使如此獲得之粗製亞胺再溶於THF：MeOH之2:1(v/v)混合物(0.2M)中。於此溶液中，分次添加硼氫化鈉(10當量)，並將所形成之混合物在室溫下攪拌18小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅，且以醋酸乙酯萃取。然後，將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，CH2 Cl2 →9:1(v/v)CH2 Cl2 ：EtOH)，獲得標題化合物。
胺91 N-[3-溴基-5-(3-氟苄基)-4-甲苄基]環丙胺 步驟1：3-溴基-5-甲醯基-4-甲基苯甲酸甲酯
於3-溴基-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]-4-甲基苯甲酸甲酯(1當量，胺88步驟1 )之二氯甲烷(0.16M)溶液中，在-78℃下，以剛產生之臭氧起泡，直到發現持久藍色為止。然後，將反應容器以氮充分地滌氣，接著添加三苯膦(1.1當量)。使所形成之混合物慢慢溫熱至室溫，歷經6小時。然後，於真空中移除揮發性物質，並使所形成之殘留物懸浮於己烷與醚之1:1(v/v)混合物中。經由過濾，經過矽膠墊片移除不溶物。如此獲得之濾液在真空中之濃縮，獲得白色固體。粗產物經由急驟式層析之進一步純化(SiO2 ，己烷→1:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為白色固體。
步驟2：3-溴基-5-(羥甲基)-4-甲基苯甲酸甲酯
於得自前一步驟之3-溴基-5-甲醯基-4-甲基苯甲酸甲酯(1當量)之甲醇(0.1M)溶液中，分次添加硼氫化鈉(4當量)。將所形成之混合物在室溫下攪拌3小時。接著，以冷10% HCl水溶液使反應淬滅，且以醚萃取。然後，將合併之有機萃液以水與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為白色固體。
步驟3：3-溴基-5-(碘基甲基)-4-甲基苯甲酸甲酯
於三苯膦(1.1當量)之二氯甲烷(0.05M)溶液中，添加碘(1.1當量)。將所形成之橘黃色懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，然後添加咪唑(1.2當量)與最後得自前一步驟之3-溴基-5-(羥甲基)-4-甲基苯甲酸甲酯(1當量)。將目前淡黃色溶液於室溫下再攪拌30分鐘。在真空中移除揮發性物質，並將殘留物以己烷與醚之1:1(v/v)混合物研製。然後，經由過濾，經過矽膠墊片移除不溶物。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為白色固體。
步驟4：3-溴基-5-(3-氟苄基)-4-甲基苯甲酸甲酯
在-78℃下，於CuCN(2當量)之THF(0.1M)懸浮液中，添加3-氟苯基溴化鎂(在THF中之0.5M溶液，4當量)，歷經5分鐘期間。將所形成之混合物於-78℃下攪拌20分鐘，然後在0℃下另外20分鐘。使目前黃色懸浮液再冷卻至-78℃，接著添加得自前一步驟之3-溴基-5-(碘基甲基)-4-甲基苯甲酸甲酯(1當量)。將所形成之混合物於-78℃下攪拌20分鐘，在0℃下另外20分鐘，及最後在室溫下16小時。以飽和NH4 Cl水溶液：濃NH4 OH之3:1(v/v)混合物使粗製反應混合物淬滅，然後以醚萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。粗產物經由急驟式層析之進一步純化(SiO2 ，己烷→1:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟5：3-溴基-5-(3-氟苄基)-4-甲基苯甲醛
於得自前一步驟之3-溴基-5-(3-氟苄基)-4-甲基苯甲酸甲酯(1當量)之二氯甲烷(0.1M)溶液中，添加DIBAL-H(在甲苯中之1.5M溶液，2.2當量)。將所形成之溶液在室溫下攪拌1.5小時，然後以10% HCl水溶液小心地使反應淬滅。分離水層，並以醚逆萃取。將合併之有機萃液以鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。使如此獲得之粗製醇再一次溶於二氯甲烷(0.1M)中，然後添加Dess-Martin過碘烷(1.0當量)與碳酸氫鈉(1.2當量)。在室溫下攪拌40分鐘後，將反應混合物以醚稀釋，並以飽和NaHSO3 水溶液、1N NaOH水溶液、水及鹽水相繼洗滌。使有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，己烷→1:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟6：胺91
將得自前一步驟之3-溴基-5-(3-氟苄基)-4-甲基苯甲醛(1當量)與環丙基胺(2當量)合併於CH2 Cl2 (0.1M)中。然後，於其中添加MgSO4 (1當量)，並將所形成之懸浮液在室溫下攪拌20小時。接著，經由過濾，經過矽藻土墊移除不溶物，及使濾液在真空中濃縮。然後，使如此獲得之粗製亞胺再溶於MeOH(0.1M)中。於此溶液中，分次添加硼氫化鈉(1.5當量)，並將所形成之混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著於室溫下2小時。藉由與2N HCl水溶液一起攪拌25分鐘而使反應淬滅，以1N NaOH水溶液鹼化，及在真空中濃縮。將殘留物自水以醚萃取，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得標題化合物，為無色油。
胺92 {3-溴基-5-[(環丙胺基)甲基]-2-甲基苯基}(3-氟苄基)甲酮 步驟1：3-溴基-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]-4-甲基苯甲醛
於3-溴基-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]-4-甲基苯甲酸甲酯(1當量，胺88步驟1 )之二氯甲烷(0.1M)溶液中，添加DIBAL-H(在甲苯中之1.5M溶液，2.2當量)。將所形成之溶液在室溫下攪拌1.5小時，然後以10% HCl水溶液小心地使反應淬滅。分離水層，並以醚逆萃取。將合併之有機萃液以鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。使如此獲得之粗製醇再一次溶於二氯甲烷(0.1M)中，接著添加Dess-Martin過碘烷(1.0當量)與碳酸氫鈉(1.2當量)。在室溫下攪拌40分鐘後，將反應混合物以醚稀釋，並以飽和NaHSO3 水溶液、1N NaOH水溶液、水及鹽水相繼洗滌。使有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，己烷→1:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油，其係在靜置時固化。
步驟2：N-{3-溴基-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]-4-甲苄基}環丙胺
將得自前一步驟之3-溴基-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]-4-甲基苯甲醛(1當量)與環丙基胺(2當量)合併於CH2 Cl2 (0.1M)中。然後，於其中添加MgSO4 (1當量)，並將所形成之懸浮液在室溫下攪拌20小時。接著，經由過濾，經過矽藻土墊移除不溶物，及使濾液在真空中濃縮。然後，使如此獲得之粗製亞胺再溶於MeOH(0.1M)中。於此溶液中，分次添加硼氫化鈉(1.5當量)，並將所形成之混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後於室溫下2小時。藉由與2N HCl水溶液一起攪拌25分鐘而使反應淬滅，以1N NaOH水溶液鹼化，及在真空中濃縮。將殘留物自水以醚萃取，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得標題化合物，為無色油。
步驟3：{3-溴基-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]-4-甲苄基}環丙基胺基甲酸第三-丁酯
使得自前一步驟之N-{3-溴基-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]-4-甲苄基}-環丙胺(1當量)與二碳酸二-第三-丁酯(1.1當量)溶於二氯甲烷(0.11M)中。然後，於其中添加Hunig氏鹼(1.2當量)，並將所形成之混合物在室溫下攪拌3小時。於真空中移除揮發性物質，且使所形成之殘留物溶於己烷與醚之1:1(v/v)混合物中。接著，將此懸浮液以10% HCl水溶液、水及鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由管柱層析之純化(SiO2 ，己烷→1:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟4：(3-溴基-5-甲醯基-4-甲苄基)環丙基胺基甲酸第三-丁酯
於得自前一步驟之{3-溴基-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]-4-甲苄基}環丙基胺基甲酸第三-丁酯(1當量)之二氯甲烷(0.08M)溶液中，在-78℃下，以剛產生之臭氧起泡，直到發現持久藍色為止。然後，將反應容器以氮充分地滌氣，接著添加三苯膦(1當量)。使所形成之混合物慢慢溫熱至室溫，歷經16小時。然後，於真空中移除揮發性物質，並使所形成之殘留物懸浮於己烷與醚之1:1(v/v)混合物中。經由過濾，經過矽膠墊片移除不溶物。如此獲得之濾液在真空中之濃縮，獲得無色油。粗產物經由急驟式層析之進一步純化(SiO2 ，己烷→1:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟5：{3-溴基-5-[(3-氟苯基)(羥基)甲基]-4-甲苄基}-環丙基胺基甲酸第三-丁酯
在0℃下，於得自前一步驟之(3-溴基-5-甲醯基-4-甲苄基)環丙基胺基甲酸第三-丁酯(1當量)之THF(0.13M)溶液中，添加3-氟苯基溴化鎂(0.5M，在THF中，1.1當量)。使所形成之溶液慢慢地溫熱至室溫，歷經2小時，然後以飽和NH4 Cl水溶液使反應淬滅。分離水層，並以醚逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。粗產物經由急驟式層析之進一步純化(SiO2 ，己烷→1:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟6：[3-溴基-5-(3-氟苯甲醯基)-4-甲苄基]環丙基胺基甲酸第三-丁酯
於得自前一步驟之{3-溴基-5-[(3-氟苯基)(羥基)甲基]-4-甲苄基}環丙基胺基甲酸第三-丁酯(1當量)之二氯甲烷(0.1M)溶液中，添加Dess-Martin過碘烷(1.0當量)與碳酸氫鈉(1.2當量)。在室溫下攪拌1小時後，將反應混合物以醚稀釋，並以飽和NaHSO3 水溶液、1N NaOH水溶液、水及鹽水相繼洗滌。使有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得標題化合物，為無色油。
步驟7：胺92
於CH2 Cl2 (0.1M)中之得自前一步驟之[3-溴基-5-(3-氟苯甲醯基)-4-甲苄基]環丙基胺基甲酸第三-丁酯(1當量)內，添加HCl(4.0M，在二氧陸圜中，20當量)。將所形成之溶液在室溫下攪拌2小時。然後，以1N NaOH水溶液使反應淬滅，且以醚萃取。接著，將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為無色油。
在表2 中之芳環結構單位係按下述合成而得。
芳環1 4-溴基-2-(甲氧基)吡啶
芳環1 係根據由Fraley,M. E.等人Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002 ,12 ,3537-3542所述之程序製成。
芳環2 4-溴基-2,3-二甲基-6-[(苯基甲基)氧基]吡啶
使根據由McElroy,W. T.；DeShong,P.Organic Letters 2003 ,5,4779-4782所述程序製成之4-溴基-5,6-二甲基-2(1H)-吡啶酮(1當量)懸浮於苯(0.13M)中。然後，於其中添加碳酸銀(0.6當量)與溴化苄(1.2當量)，接著將此懸浮液在45℃下，於黑暗中加熱3天。使反應懸浮液冷卻至室溫，以苯稀釋，並經過矽藻土床過濾。將濾液以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。經由管柱層析之純化(SiO2 ，己烷→10:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
芳環3 4-碘基-3-{[(甲氧基)甲基]氧基}吡啶 步驟1：2-{[(甲氧基)甲基]氧基}吡啶
使3-吡啶醇(1當量)溶於DMF：THF之2:1(v/v)混合物(0.9M)中。然後，於其中，在-15℃下添加第三-丁醇鉀(1.1當量)，並將所形成之懸浮液於-15℃下攪拌25分鐘，接著逐滴添加氯基甲基甲基醚(1.1當量)，歷經15分鐘。然後，使混合物溫熱至室溫，歷經1小時，且將其在室溫下再攪拌2小時。接著，使反應混合物於真空中濃縮，並將所形成之殘留物於EtOAc與水之間作分液處理。分離水層，且以EtOAc逆萃取。然後，將合併之有機萃液以水與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，經過短SiO2 填充柱過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得標題化合物，為無色油。
步驟2：芳環3
在-78℃下，於得自前一步驟之2-{[(甲氧基)甲基]氧基}吡啶(1當量)在醚(0.16M)中之溶液內，逐滴添加第三-丁基鋰(1.7M，在戊烷中，1.1當量)，歷經30分鐘期間。將其在-78℃下攪拌15分鐘，然後逐滴添加碘(0.5M，在醚中，1.2當量)，歷經30分鐘期間。接著，將反應混合物於-78℃下攪拌1小時，然後以水使反應淬滅。分離水層，並以醚逆萃取。將合併之有機萃液以10% NaHSO3 水溶液、水及鹽水相繼洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得米黃色粉末。如此獲得之粗產物經由管柱層析之純化(SiO2 ，9:1(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為白色固體。
芳環4 2-(苄氧基)-4-溴基吡啶
於4-溴基-2-氟基吡啶(1當量)、苄醇(1.2當量)及二苯并-18-冠-6醚(0.05當量)在甲苯(0.4M)中之溶液內，添加氫氧化鉀(2當量)。然後，連接Dean-Stark裝置，並將反應懸浮液於回流下加熱3小時。於冷卻至室溫後，將反應混合物以己烷稀釋，接著經過矽藻土墊過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得黃色油。如此獲得之粗產物經由管柱層析之純化(SiO2 ，97:3(v/v)己烷：Et2 O)，獲得標題化合物，為無色油。
羧酸1
羧酸結構單位(羧酸1；(3S,4S)-1'-甲基-2'-酮基-3,4,5,6,1',2'-六氫-2H-[4,4']聯吡啶基-1,3-二羧酸1-第三-丁酯)係按下述合成而得。
步驟1：4-溴基-2-甲氧基吡啶
將4-溴基-2-氯吡啶、甲醇鈉(1.6當量)及甲苯(6.1份體積)加熱至95℃，歷經40小時。添加甲苯(6.1份體積)與水(3份體積)，並將下層水相切除。將有機物質以水(1.5份體積)洗滌，然後使揮發性物質蒸發，而得標題化合物，為油狀物。HRMS(ES,M+H)計算值187.9711.實測值187.9711。
步驟2：2'-甲氧基-5,6-二氫-2H-[4,4']聯吡啶基-1,3-二羧酸3-乙酯1-三氟甲基酯
將醋酸鉀(2.0當量)、雙(品吶可基)二硼(1.05當量)及市購可得之Pd(Cl)2 dppf.二氯甲烷複合物(0.02當量)在2-甲基THF(6.5份體積)與N,N-二甲基乙醯胺(1份體積)中混合。添加2-甲基THF(3.4份體積)中之4-溴基-2-甲氧基吡啶，並將混合物加熱至85℃，歷經4小時，然後冷卻至25℃。添加已溶於水(4.9份體積)中之碳酸氫鉀(3.0當量)，接著為三氟甲烷磺酸3-(乙氧羰基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-4-基酯(1.02當量)。三氟甲烷磺酸3-(乙氧羰基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-4-基酯可使用關於獲得其中在氮上之三氟乙醯乙醯胺基團為Boc基團之類似化合物之已知方法，利用市購可得之β酮酯(下方1)獲得。
添加另外之Pd(Cl)2 dppf.二氯甲烷複合物(0.005當量)，並將此批料加熱至85℃，歷經2小時，然後冷卻至20℃，且使其沉降。將下層水相切除，並將有機物質以水洗滌，接著通過矽膠充填柱。使有機溶液濃縮至~11.6份體積，然後添加市購可得之HBF4 .OEt2 (1.1當量)。使此批料冷卻至20℃，熟成18小時，接著藉由蒸餾移除另外4份體積溶劑，並使漿液冷卻至-1℃。過濾所形成之漿液，且將固體以醋酸異丙酯洗滌，而得標題化合物，為灰白色固體。1 H NMR(400MHz,dmso-d6 )δ12.2(br s,1H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),6.90(d,J=4.8Hz,1H),6.81-6.79(m,1H),4.43-4.35(m,2H),3.97-3.83(m,5H),3.82-3.75(m,2H),2.62-2.55(m,2H),0.92-0.83(m,3H)。HRMS(ES,M+H)計算值359.1219.實測值359.1237。
步驟3：(3R,4S)-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氫-2H-[4,4']聯吡啶基-1,3-二羧酸3-乙酯1-三氟甲基酯
將2'-甲氧基-5,6-二氫-2H-[4,4']聯吡啶基-1,3-二羧酸3-乙酯1-三氟甲基酯在2-甲基THF(6.4份體積)與二氯甲烷(1.5份體積)中配成漿液，並添加HBF4 .OEt2 (0.1當量)。觸媒溶液係經由使市購可得之雙(2-甲烯丙基)(COD))Ru(II)(0.01當量)與市購可得之(R)-1-[(S)-二-2-呋喃基膦基]二環戊二烯鐵基]乙基二-第三-丁基膦(0.0125當量)溶於二氯甲烷(0.12份體積)中而製成，並添加至前述漿液中。然後，將漿液加熱至50℃，且以氫加壓至8巴。於熟成2小時後，使此批料冷卻至20℃。添加NaHCO3 (1.5當量)之水溶液，並使液層沉降。流出下層水相，且拋棄。將有機層以10重量% NaCl溶液洗滌，並將下層水相切除，及拋棄。關於產物，使溶液在真空中蒸餾至~2份體積，接著添加DMF(2份體積)，並將所形成之溶液用於下一步驟。HRMS(ES,M+H)計算值361.1375.實測值361.1367。
步驟4：(3R,4S)-1'-甲基-2'-酮基-3,4,5,6,1',2'-六氫-2H-[4,4']聯吡啶基-1,3-二羧酸3-乙酯1-三氟甲基酯
於DMF/2-MeTHF中作成溶液之(3R,4S)-1'-甲基-2'-酮基-3,4,5,6,1',2'-六氫-2H-[4,4']聯吡啶基-1,3-二羧酸3-乙酯1-三氟甲基酯之經攪拌溶液內，添加碘化三甲基硫鎓(1.5當量)、氫氧化鎂(1.5當量)及水(1.0當量)。將漿液加熱至100℃，歷經5小時，然後冷卻至環境溫度。添加二氯甲烷(3份體積)與醋酸異丙酯(5份體積)，接著為4M HCl(2.5當量)。然後，分離液相，並將下層水溶液以二氯甲烷(1.89份體積)萃取，且合併有機物質。將有機物質以25重量% LiCl溶液洗滌。關於產物，使有機層在真空中蒸餾至~5份體積，並使產物結晶。關於產物，蒸餾係持續至~2.5份體積，然後添加甲基-第三丁基醚(1份體積)，及使漿液冷卻至-3℃，熟成2小時，接著過濾。將固體以甲基-第三丁基醚洗滌，而得產物，為白色固體。1 H NMR(400MHz,dmso-d6 )：δ7.61-7.56(m,1H),6.18-6.13(m,2H),4.59-4.55((m,0.6H),4.47-4.40(m,0.4H),4.08-3.95(m,1H),3.92-3.82(m,2H),3.69-3.53(m,0.4H),3.45-3.25(m,4.6H),3.12-2.95(m,1H),2.34-2.18(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.03-0.96(m,3H)。HRMS(ES,M+H)計算值361.1375. 實測值361.1392。
步驟5：(3S,4S)-1'-甲基-2'-酮基-3,4,5,6,1',2'-六氫-2H-[4,4']聯吡啶基-1,3-二羧酸1-第三-丁酯
於(3R,4S)-1'-甲基-2'-酮基-3,4,5,6,1',2'-六氫-2H-[4,4']聯吡啶基-1,3-二羧酸3-乙酯1-三氟甲基酯在乙醇(4.1份體積)中之經攪拌溶液內，添加乙醇鈉(1.20當量)。使混合物熟成30分鐘，然後添加水(1.20當量)。於1小時熟成後，添加Boc酐(1.20當量)，並使溶液熟成1小時。添加氫氧化鈉(2M，5.00當量)，且將溶液加熱至70℃，歷經1小時。使混合物冷卻至30℃，並使溶液濃縮至~8份體積，以致使大部份乙醇被移除。將溶液以MTBE(2.5份體積)洗滌。分離水層，然後以濃HCl酸化，而得漿液。接著，添加2-甲基四氫呋喃(6份體積)，且將混合物快速地攪拌，然後將液層分離。移除水層，並收集有機物質。接著，將水層再裝填至萃取器，且以MeTHF(2份體積)逆萃取。然後，將有機離份再裝填至萃取器，以50%氯化鈉溶液洗滌。收集有機層，及在真空中濃縮，而得泥狀淡黃色固體。將固體在MTBE(6份體積)中配成漿液，並於室溫下攪拌18小時。將漿液過濾至MTBE中，並以其洗滌，而得標題化合物，為灰白色固體。1 H NMR(500MHz,CHCl3 )：δ7.30-7.26(m,1H),6.74(s,1H),6.25(dd,J=6.96,2.00Hz,1H),4.44(s,1H),4.30(s,1H),3.52(s,3H),3.09-2.73(m,3H),2.59(s,1H),1.77(d,J=13.10Hz,1H),1.61(d,J=12.58Hz,1H),1.48(s,9H)。HRMS(ES,M+H)計算值337.1763.實測值337.1768。
實例1 反式-N-環丙基-N-[(2,3-二氯苯基)甲基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
步驟1：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-5,6-二氫-1,3(2H)-吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯
於4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}-5,6-二氫-1,3(2H)-吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯(1當量)與4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧硼伍圜(1.1當量)之二氧陸圜溶液(0.17M)中,添加醋酸鉀(3當量)。將此懸浮液抽氣,並以N2 逆充填。最後,以一快速部份添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵]二氯鈀(II)(0.03當量)，且將反應懸浮液在80℃下加熱14小時。然後，藉由添加乙醚與飽和NH4 Cl水溶液使反應淬滅。分離水層，並以醚逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由管柱層析之純化(SiO2 ，95:5→80:20(v/v)甲苯：EtOAc)，獲得標題化合物，為金黃色油。
步驟2：2'-(甲氧基)-5,6-二氫-4,4'-聯吡啶-1,3(2H)-二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯
於得自前一步驟之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-5,6-二氫-1,3(2H)-吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯(1當量)與芳環1 (1當量)之n-PrOH溶液(0.15M)中，添加碳酸鈉(2M水溶液，3當量)。將此懸浮液抽氣，並以N2 逆充填。最後，以一快速部份添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵]二氯鈀(II)(0.03當量)，並將反應懸浮液在80℃下加熱14小時。然後，藉由添加乙醚與飽和NH4 CL水溶液使反應淬滅。分離水層，且以醚逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由管柱層析之純化(SiO2 ，95:5(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為白色固體。
步驟3：順式-4-[2-(甲氧基)-4-吡啶基]-1,3-六氫吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯
於得自前一步驟之2'-(甲氧基)-5,6-二氫-4,4'-聯吡啶-1,3(2H)-二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯(1當量)之MeOH溶液(0.1M)中，添加鎂鏇屑(3.3當量)。將此懸浮液抽氣，並以N2 逆充填。最後，使反應混合物在室溫下音振3.5小時，於此段期間內鎂鏇屑消失。然後，藉由添加乙醚與飽和NH4 Cl水溶液使反應淬滅。分離水層，且以醚逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由管柱層析之純化(SiO2 ，90:10(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟4：反式-4-[2-(甲氧基)-4-吡啶基]-1,3-六氫吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯
於得自前一步驟之順式-4-[2-(甲氧基)-4-吡啶基]-1,3-六氫吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯(1當量)之乙醇溶液(0.1M)中，添加剛製成之乙醇鈉(1.1當量)。將所形成之黃橘色溶液在55℃下加熱12小時。然後，於真空中移除揮發性物質，並使殘留物於乙醚與飽和NH4 Cl水溶液之間作分液處理。分離水層，且以醚逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由管柱層析之純化(SiO2 ，90:10(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟5：反式-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1,3-六氫吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯
於得自前一步驟之反式-4-[2-(甲氧基)-4-吡啶基]-1,3-六氫吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯(1當量)與碘化鈉(3當量)之乙腈懸浮液(0.1M)中，添加純碘甲烷(3當量)。然後，將反應容器密封，並在45℃下加熱3天。接著，於真空中移除揮發性物質，且使殘留物於EtOAc與飽和NH4 Cl水溶液之間作分液處理。分離水層，並以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液、水及鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由管柱層析之純化(SiO2 ，80:20(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc→95:5(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 )，獲得標題化合物，為無色油。
步驟6:反式-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧酸
於得自前一步驟之反式-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1,3-六氫吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯(1當量)之3:2(v/v)THF:MeOH溶液(0.07M)中，添加氫氧化鋰(1M水溶液，3.1當量)。將所形成之混濁溶液在室溫下激烈攪拌18小時。然後，於真空中移除揮發性物質，並使殘留物於EtOAc與10% HCl水溶液之間作分液處理。分離水層，且以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為白色固體。
步驟7：反式-3-({環丙基[(2,3-二氯苯基)甲基]胺基}羰基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
於得自前一步驟之反式-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧酸(1當量)、Hunig氏鹼(3當量)及胺1 (1當量)之DMF(0.1M)溶液中，分次添加六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(1.2當量)。將所形成之反應溶液在室溫下攪拌48小時。將目前帶紅色溶液以EtOAc稀釋，並以10% HCl水溶液、1N NaOH水溶液及鹽水相繼洗滌。然後，使有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得黃色油。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，7:3(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc→95:5(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 )，獲得標題化合物，為白色泡沫物。
步驟8：反式-N-環丙基-N-[(2,3-二氯苯基)甲基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
於得自前一步驟之反式-3-({環丙基[(2,3-二氯苯基)甲基]胺基}羰基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(1當量)之CH2 Cl2 溶液(0.05M)中，添加HCl(4.0M二氧陸圜溶液，30當量)。將所形成之溶液在室溫下攪拌3小時。於真空中移除揮發性物質之後，將所形成之殘留物直接地裝填至以94:6(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 填充之SiO2 管柱上。以相同溶劑系統之溶離，獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：434。
實例2 反式-N-[{5-氯基-2-[3-(甲氧基)丙基]-4-吡啶基}甲基]-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺2 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：473。
實例3 反式-N-({2-氯基-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺3 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：472。
實例4 反式-N-({2-氯基-5-[2-(甲氧基)乙基]苯基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺4 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：458。
實例5 反式-N-環丙基-N-({2,3-二氯-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺5 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：508。1H NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.65-0.68(m,2H),0.89-0.94(m,2H),1.60-1.90(m,6H),2.49-2.63(m,3H),2.76-2.90(m,2H),2.95-3.04(m,1H),3.19-3.24(m,1H),3.27-3.38(m,6H),3.48-3.55(m,4H),4.49(d,J=15.6Hz,1H),4.56(d,J=15.6Hz,1H),6.05-6.09(m,1H),6.46(s,1H),6.70(s,1H),7.13(d,J=6.9Hz,1H),7.19(s,1H)。人類腎素IC50 (緩衝劑)：0.3nM。人類腎素IC50 (血漿)：1.3nM。
實例6 反式-N-環丙基-N-({2,3-二氯-5-[2-(甲氧基)乙基]苯基}甲基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成,但替代地使用胺6 作為起始物質。獲得標題化合物，為無色油。MS(ESI+,M+H)：492。
實例7 反式-N-環丙基-N-({2-甲基-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺7 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：452。
實例8 反式-N-環丙基-N-({2-甲基-5-[2-(甲氧基)乙基]苯基}甲基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺8 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：438。
實例9 反式-N-環丙基-N-({2,3-二氟-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺9 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：474。
實例10 反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({3-(甲氧基)-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺10 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+，M+H)：468。
實例11 反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({3-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺11 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：512。
實例12 反式-N-環丙基-4-(1-乙基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({3-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺
步驟1：5,6-二氫-4,4'-聯吡啶-1,3(2H)-二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯
於4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}-5,6-二氫-1,3(2H)-吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯(1當量)與4-吡啶基二羥基硼烷(1.1當量)之1:1(v/v)乙醇：甲苯溶液(0.18M)中，添加碳酸鈉(2M水溶液，2.6當量)。將此懸浮液抽氣，並以N2 逆充填。最後，以一快速部份添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.04當量)，且將反應懸浮液在80℃下加熱18小時。然後，以飽和NH4 Cl水溶液使反應淬滅，並以EtOAc萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由管柱層析之純化(SiO2 ，80:20(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為金黃色油。
步驟2：順式-4-(4-吡啶基)-1,3-六氫吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯
於得自前一步驟之5,6-二氫-4,4'-聯吡啶-1,3(2H)-二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯(1當量)之MeOH溶液(0.2M)中，添加鎂鏇屑(3當量)。將此懸浮液抽氣，並以N2 逆充填。最後，使反應混合物在室溫下音振2小時，於此段期間內鎂鏇屑消失。然後，藉由添加EtOAc與1N NaOH水溶液使反應淬滅。分離水層，並以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為金黃色油。
步驟3：反式-4-(4-吡啶基)-1,3-六氫吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯
於得自前一步驟之順式-4-(4-吡啶基)-1,3-六氫吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯(1當量)之乙醇溶液(0.4M)中，添加剛製成之乙醇鈉(1.1當量)。將所形成之黃橘色溶液在60℃下加熱12小時。然後，於真空中移除揮發性物質，並使殘留物於EtOAc與飽和NH4 Cl水溶液之間作分液處理。分離水層，且以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，以活性炭處理，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由管柱層析之純化(SiO2 ，80:20(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為淡黃色油。
步驟4：反式-4-(1-氧化-4-吡啶基)-1,3-六氫吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯
於得自前一步驟之反式-4-(4-吡啶基)-1,3-六氫吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯(1當量)之二氯甲烷溶液(0.1M)中，添加3-氯基過氧苯甲酸(1當量)。將所形成之無色溶液在室溫下攪拌13小時。然後，以飽和NaHSO3 水溶液與1N NaOH水溶液使反應淬滅。分離水層，並以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為白色固體。
步驟5：反式-4-(1-乙基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1,3-六氫吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯
於得自前一步驟之反式-4-(1-氧化-4-吡啶基)-1,3-六氫吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯(1當量)之甲苯溶液(0.06M)中，添加三乙胺(3當量)。其中將反應容器浸沒在冰水浴中，逐滴添加純三氟醋酸酐(3當量)，歷經5分鐘期間。使所形成之黃色溶液慢慢地溫熱至室溫，然後將其在室溫下攪拌18小時。藉由添加EtOAc與飽和NH4 Cl水溶液使反應淬滅。分離水層，並以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。使如此獲得之膠黏橘色油立即溶於乙醇(0.1M)中。然後，於其中，在0℃下，添加氫氧化鈉(2M水溶液，3當量)與硫酸二乙酯(4當量)。使所形成之橘色溶液慢慢地溫熱至室溫，接著，將其在室溫下攪拌42小時。於真空中移除揮發性物質，並使殘留物於EtOAc與水之間作分液處理。分離水層，且以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由管柱層析之純化(SiO2 ，95:5(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 )，獲得標題化合物，為淡黃色泡沫物。
步驟6：反式-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(1-乙基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧酸
於得自前一步驟之反式-4-(1-乙基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1,3-六氫吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯(1當量)之3:2(v/v)THF：MeOH溶液(0.07M)中，添加氫氧化鋰(1M水溶液，3.1當量)。將所形成之混濁溶液在室溫下激烈攪拌18小時。然後，於真空中移除揮發性物質，並使殘留物於EtOAc與10% HCl水溶液之間作分液處理。分離水層，且以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為白色固體。
步驟7：反式-3-{[環丙基({3-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)胺基]羰基}-4-(1-乙基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
於得自前一步驟之反式-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(1-乙基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧酸(1當量)、Hunig氏鹼(3當量)及胺11 (1當量)之DMF溶液中，分次添加六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(1.2當量)。將所形成之反應溶液在室溫下攪拌48小時。將目前帶紅色溶液以EtOAc稀釋，並以10% HCl水溶液、1N NaOH水溶液及鹽水相繼洗滌。然後，使有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得黃色油。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，7:3(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc→95:5(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 )，獲得標題化合物，為白色泡沫物。
步驟8：反式-N-環丙基-4-(1-乙基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({3-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺
於得自前一步驟之反式-3-{[環丙基({3-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)胺基]羰基}-4-(1-乙基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(1當量)之CH2 Cl2 溶液(0.07M)中，添加HCl(4.0M二氧陸圜溶液，30當量)。將所形成之溶液在室溫下攪拌3小時。於真空中移除揮發性物質之後，將所形成之殘留物直接地裝填至以93:7(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 填充之SiO2 管柱上。以相同溶劑系統之溶離，獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：526。人類腎素IC50 (緩衝劑)：200nM。人類腎素IC50 (血漿)：460nM。
實例13 反式-N-環丙基-N-({3-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-4-(1,5,6-三甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
步驟1：2',3'-二甲基-6'-[(苯基甲基)氧基]-5,6-二氫-4,4'-聯吡啶-1,3(2H)-二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯
於4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-5,6-二氫-1,3(2H)-吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯(1當量，實例1步驟1 )與芳環2 (1當量)之3:1(v/v)甲苯：乙醇溶液(0.085M)中，添加碳酸鈉(2M水溶液，3當量)。將此懸浮液抽氣，並以N2 逆充填。最後，以一快速部份添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵]二氯鈀(II)(0.06當量)，且將反應懸浮液在80℃下加熱18小時。然後，藉由添加乙醚與飽和NH4 Cl水溶液使反應淬滅。分離水層，並以醚逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由管柱層析之純化(SiO2 ，95:5(v/v)己烷：EtOAc→70:30(v/v)EtOAc：己烷)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟2：順式-4-{2,3-二甲基-6-[(苯基甲基)氧基]-4-吡啶基}-1,3-六氫吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯
於得自前一步驟之2',3'-二甲基-6'-[(苯基甲基)氧基]-5,6-二氫-4,4'-聯吡啶-1,3(2H)-二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯(1當量)之MeOH溶液(0.09M)中，添加鎂鏇屑(3.3當量)。將此懸浮液抽氣，並以N2 逆充填。最後，使反應混合物在室溫下音振3小時，於此段期間內鎂鏇屑消失。然後，藉由添加乙醚與飽和NH4 Cl水溶液使反應淬滅。分離水層，且以醚逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由管柱層析之純化(SiO2 ，95:5(v/v)己烷：EtOAc→1:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為淡黃色油。
步驟3：反式-4-{2,3-二甲基-6-[(苯基甲基)氧基]-4-吡啶基}-1,3-六氫吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯
於得自前一步驟之順式-4-{2,3-二甲基-6-[(苯基甲基)氧基]-4-吡啶基}-1,3-六氫吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯(1當量)之乙醇溶液(0.1M)中，添加剛製成之乙醇鈉(1.2當量)。將所形成之黃橘色溶液在55℃下加熱16小時。然後，於真空中移除揮發性物質，並使殘留物於EtOAc與飽和NH4 Cl水溶液之間作分液處理。分離水層，且以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由管柱層析之純化(SiO2 ，90:10(v/v)己烷：EtOAc→1:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為淡黃色油。
步驟4：反式-4-(6-羥基-2,3-二甲基-4-吡啶基)-1,3-六氫吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯
於得自前一步驟之反式-4-{2,3-二甲基-6-[(苯基甲基)氧基]-4-吡啶基}-1,3-六氫吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯(1當量)之乙醇溶液(0.07M)中，添加鈀(10% w/w，於碳上，0.1當量)。將所形成之懸浮液抽氣，並以氫滌氣。在經充填氫大氣之氣瓶下，將反應混合物於室溫下攪拌2小時。然後，以CH2 Cl2 使反應淬滅，經過矽藻土床過濾，並將不溶物以EtOAc沖洗。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為白色固體。
步驟5：反式-4-(1,5,6-三甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1,3-六氫吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯
於得自前一步驟之反式-4-(6-羥基-2,3-二甲基-4-吡啶基)-1,3-六氫吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯(1當量)與氫化鈉(於油中之60%分散液，2當量)之DMF懸浮液(0.11M)中，添加碘甲烷(1.5當量)。然後，將所形成之混合物在室溫下攪拌18小時。藉由添加EtOAc與飽和NH4 Cl水溶液使反應淬滅。分離水相，並以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水相繼洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由管柱層析之純化(SiO2 ，95:5(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 )，獲得標題化合物，為淡黃色泡沫物。
步驟6：反式-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(1,5,6-三甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧酸
於得自前一步驟之反式-4-(1,5,6-三甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1,3-六氫吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯(1當量)之3:2(v/v)THF：MeOH溶液(0.07M)中，添加氫氧化鋰(1M水溶液，3.1當量)。將所形成之混濁溶液在室溫下激烈攪拌18小時。然後，於真空中移除揮發性物質，並使殘留物於EtOAc與10% HCl水溶液之間作分液處理。分離水層，且以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為白色固體。
步驟7：反式-3-{[環丙基({3-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)胺基]羰基}-4-(1,5,6-三甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
於得自前一步驟之反式-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(1,5,6-三甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧酸(1當量)、Hunig氏鹼(3當量)及胺11 (1當量)之DMF(0.1M)溶液中，分次添加六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(1.2當量)。將所形成之反應溶液在室溫下攪拌48小時。將目前帶紅色溶液以EtOAc稀釋，並以10% HCl水溶液、1N NaOH水溶液及鹽水相繼洗滌。然後，使有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得黃色油。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，7:3(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc→95:5(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 )，獲得標題化合物，為白色固體。
步驟8：反式-N-環丙基-N-({3-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-4-(1,5,6-三甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
於得自前一步驟之反式-3-{[環丙基({3-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)胺基]羰基}-4-(1,5,6-三甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(1當量)之CH2 Cl2 溶液(0.06M)中，添加HCl(4.0M二氧陸圜溶液，30當量)。將所形成之溶液在室溫下攪拌4小時。於真空中移除揮發性物質之後，將所形成之殘留物直接地裝填至以94:6(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 填充之SiO2 管柱上。以相同溶劑系統之溶離，獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：540。人類腎素IC50 (緩衝劑)：25nM。人類腎素IC50 (血漿)：80nM。
實例14 反式-N-環丙基-4-(1-甲基-5-{[(甲氧基)甲基]氧基}-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({3-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺
步驟1：3'-{[(甲氧基)甲基]氧基}-5,6-二氫-4,4'-聯吡啶-1,3(2H)-二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯
於4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-5,6-二氫-1,3(2H)-吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯(1當量，實例1步驟1 )與芳環3 (1當量)之3:1(v/v)甲苯：乙醇溶液(0.1M)中，添加碳酸鈉(2M水溶液，3當量)。將此懸浮液抽氣，並以N2 逆充填。最後，以一快速部份添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵]二氯鈀(II)(0.06當量)，並將反應懸浮液在80℃下加熱16小時。然後，藉由添加EtOAc與水使反應淬滅。分離水層，且以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液、水及鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由管柱層析之純化(SiO2 ，90:10(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物，為淡黃色油。
步驟2：順式-4-(3-{[(甲氧基)甲基]氧基}-4-吡啶基)-1,3-六氫吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯
於得自前一步驟之3'-{[(甲氧基)甲基]氧基}-5,6-二氫-4,4'-聯吡啶-1,3(2H)-二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯(1當量)之MeOH溶液(0.09M)中，添加鎂鏇屑(3.3當量)。將此懸浮液抽氣，並以N2 逆充填。最後，使反應混合物在室溫下音振1.5小時，於此段期間內鎂鏇屑消失。然後，藉由添加EtOAc與1N NaOH水溶液使反應淬滅。分離水層，且以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為淡黃色油。
步驟3：反式-4-(3-{[(甲氧基)甲基]氧基}-4-吡啶基)-1,3-六氫吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯
於得自前一步驟之順式-4-(3-{[(甲氧基)甲基]氧基}-4-吡啶基)-1,3-六氫吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯(1當量)之乙醇溶液(0.1M)中，添加剛製成之乙醇鈉(1.2當量)。將所形成之黃橘色溶液在55℃下加熱16小時。然後，於真空中移除揮發性物質，並使殘留物於EtOAc與飽和NH4 Cl水溶液之間作分液處理。分離水層，且以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由管柱層析之純化(SiO2 ，95:5(v/v)己烷：EtOAc→1:1(v/v)己烷：EtOAc)，獲得標題化合物，為淡黃色油。
步驟4：反式-4-(3-{[(甲氧基)甲基]氧基}-1-氧化-4-吡啶基)-1,3-六氫吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯
於得自前一步驟之反式-4-(3-{[(甲氧基)甲基]氧基}-4-吡啶基)-1,3-六氫吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯(1當量)之二氯甲烷溶液(0.1M)中，添加3-氯基過氧苯甲酸(1當量)。將所形成之無色溶液在室溫下攪拌13小時。然後，以飽和NaHSO3 水溶液與1N NaOH水溶液使反應淬滅。分離水層，並以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為白色固體。
步驟5：反式-4-(1-甲基-5-{[(甲氧基)甲基]氧基}-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1,3-六氫吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯
於得自前一步驟之反式-4-(3-{[(甲氧基)甲基]氧基}-1-氧化-4-吡啶基)-1,3-六氫吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯(1當量)之甲苯溶液(0.06M)中，添加三乙胺(3當量)。其中將反應容器浸沒在冰水浴中，逐滴添加純三氟醋酸酐(3當量)，歷經2分鐘期間。使所形成之黃色溶液慢慢地溫熱至室溫，然後將其在室溫下攪拌18小時。藉由添加EtOAc與飽和NH4 Cl水溶液使反應淬滅。分離水層，並以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。使如此獲得之膠黏橘色油立即溶於甲醇(0.06M)中。然後，於其中，在0℃下，添加氫氧化鈉(2M水溶液，3當量)與硫酸二甲酯(4當量)。使所形成之橘色溶液慢慢地溫熱至室溫，然後將其在室溫下攪拌18小時。於真空中移除揮發性物質，並使殘留物於EtOAc與飽和NH4 Cl水溶液之間作分液處理。分離水層，且以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由管柱層析之純化(SiO2 ，95:5(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 )，獲得標題化合物，為淡紫色泡沫物。
步驟6：反式-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(1-甲基-5-{[(甲氧基)甲基]氧基}-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧酸
於得自前一步驟之反式-4-(1-甲基-5-{[(甲氧基)甲基]氧基}-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1,3-六氫吡啶二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)3-乙酯(1當量)之3:2(v/v)THF:MeOH溶液(0.04M)中，添加氫氧化鋰(1M水溶液，3當量)。將所形成之混濁溶液在室溫下激烈攪拌24小時。然後，於真空中移除揮發性物質，並使殘留物於EtOAc與10% HCl水溶液之間作分液處理。分離水層，且以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為粉紅色固體。
步驟7：反式-3-{[環丙基({3-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)胺基]羰基}-4-(1-甲基-5-{[(甲氧基)甲基]氧基}-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
於得自前一步驟之反式-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(1-甲基-5-{[(甲氧基)甲基]氧基}-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧酸(1當量)、Hunig氏鹼(3當量)及胺11 (1當量)之DMF(0.1M)溶液中，分次添加六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(1.2當量)。將所形成之反應溶液在室溫下攪拌48小時。將目前帶紅色溶液以EtOAc稀釋，並以10% HCl水溶液、1N NaOH水溶液及鹽水相繼洗滌。然後，使有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得紫色油。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，96:4(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 )，獲得標題化合物，為略帶粉紅色泡沫物。
步驟8：反式-N-環丙基-4-(1-甲基-5-{[(甲氧基)甲基]氧基}-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({3-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺
於得自前一步驟之反式-3-{[環丙基({3-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)胺基]羰基}-4-(1-甲基-5-{[(甲氧基)甲基]氧基}-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(1當量)之CH2 Cl2 溶液(0.02M)中，添加溴化鋅(II)(10當量)。使所形成之懸浮液音振15分鐘，並在室溫下攪拌13小時。藉由添加EtOAc與1N NaOH水溶液使反應淬滅，然後音振15分鐘。分離水相，且以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，90:10(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 )，獲得標題化合物，為無色油。MS(ESI+,M+H)：572。
實例15 反式-N-環丙基-N-{[2,3-二氯-5-(3-氰基丙基)苯基]甲基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺12 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為淡綠色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：502。
實例16 反式-N-{[5-(3-氰基丙基)-2,3-二氟苯基]甲基}-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺13 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為淡綠色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：469。
實例17 反式-N-環丙基-N-{[2,3-二氯-5-(4-羥丁基)苯基]甲基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
步驟1：反式-3-{[環丙基({2,3-二氯-5-[4-(甲氧基)-4-酮基丁基]苯基}甲基)胺基]羰基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
於反式-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧酸(1當量，實例1步驟6 )、Hunig氏鹼(3當量)及胺14 (1當量)之DMF(0.1M)溶液中，分次添加六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(1.2當量)。將所形成之反應溶液在室溫下攪拌48小時。將目前黃色溶液以EtOAc稀釋，並以10% HCl水溶液、1N NaOH水溶液及鹽水相繼洗滌。然後，使有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得帶紅橘色油。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，7:3(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc→95:5(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 )，獲得標題化合物，為淡黃色泡沫物。
步驟2：反式-3-[(環丙基{[2,3-二氯-5-(4-羥丁基)苯基]甲基}胺基]羰基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
於得自前一步驟之反式-3-{[環丙基({2,3-二氯-5-[-4-(甲氧基)-4-酮基丁基]苯基}甲基)胺基]羰基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(1當量)之THF溶液(0.08M)中，以一快速部份添加硼氫化鋰(6當量)。於3小時後，藉由小心添加10% HCl水溶液使反應淬滅。分離水層，並以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液、水及鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在真空中之濃縮，獲得標題化合物，為白色泡沫物。
步驟3：反式-N-環丙基-N-{[2,3-二氯-5-(4-羥丁基)苯基]甲基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
於得自前一步驟之反式-3-[(環丙基{[2,3-二氯-5-(4-羥丁基)苯基]甲基}胺基)羰基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(1當量)之CH2 Cl2 溶液(0.05M)中，添加HCl(4.0M二氧陸圜溶液，30當量)。將所形成之溶液在室溫下攪拌3小時。於真空中移除揮發性物質之後，將所形成之殘留物直接地裝填至以93:7(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 填充之SiO2 管柱上。以相同溶劑系統之溶離，獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：508。
實例18 反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({3-[3-(甲氧基)丙基]-1-萘基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺15 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+Na)：510。1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.72-0.78(br m,1H),0.82-0.96(br m,3H),1.59-1.66(m,1H),1.74-1.84(br s,2H),1.91-1.97(m,2H),2.22-2.28(br m,1H),2.74-2.87(m,4H),3.03(dt,J=10.4,5.2Hz,1H),3.14-3.21(m,2H),3.36(s,3H),3.37(s,3H),3.42(t,J=7.4Hz,2H),3.43-3.47(m,1H),4.83(d,J=14Hz,1H),5.02(d,J=14Hz,1H),5.94(d,J=6.9Hz,1H),6.34(s,1H),6.78(d,J=6.9Hz,1H),7.16(s,1H),7.33-7.46(m,2H),7.55(s,1H),7.77(d,J=7.2Hz,1H),7.94(d,J=7.2Hz,1H)。人類腎素IC50 (緩衝劑)：0.4nM。人類腎素IC50 (血漿)：1.8nM。
實例19 反式-(2-{3,4-二氯-5-[(環丙基{[4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶基]羰基}胺基)甲基]苯基}乙基)胺基甲酸甲酯
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺16 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：535。
實例20 反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-(8-喹啉基甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺17 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：417。
實例21 反式-N-環丙基-N-(8-異喹啉基甲基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺18 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：417。
實例22 反式-N-環丙基-N-(5-異喹啉基甲基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺19 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：417。
實例23 反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-(5-喹啉基甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺20 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：417。
實例24 反式-N-環丙基-N-(1-異喹啉基甲基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺21 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：417。
實例25 反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({2-[3-(甲氧基)丙基]-4-喹啉基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺22作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：489。1 H NMR(CD3 OD)δ(ppm)：0.83-0.88(m,1H),0.89-0.97(m,1H),1.00-1.08(m,2H),1.69(qd,J=12.8,4.1Hz,1H),1.82(d,J=13.3Hz,1H),2.02(p,J=7.0Hz,2H),2.67-2.71(m,1H),2.72-2.81(m,2H),2,93(m,2H),3.04(dt,J=12.8,4.1Hz,1H),3.18(d,J=13.0Hz,1H),3.32-3.38(m,3H),3.40-3.47(m,5H),3.72(m,2H),4.78(d,J=7.5Hz,1H),5.18(d,J=7.5Hz,1H),6.27(d,J=6.9Hz,1H),6.42(s,1H),6.99(s,1H),7.39(d,J=6.9Hz,1H),7.51(t,J=7.6Hz,1H),7.74(t,J=7.7Hz,1H),7.99(t,J=7.3Hz,2H)。人類腎素IC50 (緩衝劑)：1.4nM。人類腎素IC50 (血漿)：3.0nM。
實例26 反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({6-[3-(甲氧基)丙基]-8-喹啉基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺23 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：489。
實例27 反式-N-[(5-溴基-2,3-二氯苯基)甲基]-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用N-[(5-溴基-2,3-二氯苯基)甲基]環丙胺(胺5步驟2 )作為胺起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：512。
實例28 反式-N-({3-氯基-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基)甲基}-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺24 起始物質。獲得標題化合物，為淡黃色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：472。
實例29 反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({1-[3-(甲氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺25 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：477。
實例30 反式-N-環丙基-N-{[2,3-二氯-5-(2-氰基乙基)苯基]甲基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺26 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：487。人類腎素IC50 (緩衝劑)：8.4nM。人類腎素IC50 (血漿)：17nM。
實例31 反式-(2-{3,4-二氯-5-[(環丙基{[4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶基]羰基}胺基)甲基]苯基}乙基)胺基甲酸乙酯
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺27 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色固體。MS(ESI+,M+H)：549。
實例32 反式-N-({3-溴基-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
步驟1：反式-3-{[[3-溴基-5-(3-甲氧基丙基)苄基](環丙基)胺基]羰基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯
於反式-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧酸(1當量，實例1步驟6 )、Hunig氏鹼(3當量)及胺28 (1當量)之DMF(0.1M)溶液中，分次添加六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(1.2當量)。將所形成之反應溶液在室溫下攪拌48小時。將目前黃色溶液以EtOAc稀釋，並以10% HCl水溶液、1N NaOH水溶液及鹽水相繼洗滌。然後，使有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得帶紅橘色油。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，EtOAc→5:95(v/v)在MeOH中之2.0M NH3 ：CH2 Cl2 )，獲得標題化合物，為黃色油。
步驟2：反式-N-({3-溴基-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
於得自前一步驟之反式-3-{[[3-溴基-5-(3-甲氧基丙基)苄基](環丙基)胺基]羰基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯(1當量)之CH2 Cl2 溶液(0.05M)中，添加HCl(4.0M二氧陸圜溶液，30當量)。將所形成之溶液在室溫下攪拌1.5小時。於真空中移除揮發性物質之後，將所形成之殘留物直接地裝填至以93:7(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 填充之SiO2 管柱上。以相同溶劑系統之溶離，獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：516。
實例33 反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({5-[3-(甲氧基)丙基]-3-聯苯基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺
步驟1：反式-3-[(環丙基{[5-(3-甲氧基丙基)聯苯-3-基]甲基}胺基)羰基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯
將反式-3-{[[3-溴基-5-(3-甲氧基丙基)苄基](環丙基)胺基]羰基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯(1.0當量，實例32步驟1 )、苯基二羥基硼烷(1.2當量)及碳酸鈉(4.0當量)在DMF(0.1M)中之溶液重複抽氣，並以氮逆充填。然後，添加Pd(dppf)Cl2 (0.13當量)，並將燒瓶抽氣，且以氮再一次回填。將反應混合物加熱至90℃，歷經16小時，及在100-110℃下30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，並自水以EtOAc萃取。使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，EtOAc→5:95(v/v)在MeOH中之2.0M NH3 ：CH2 Cl2 )，獲得標題化合物，為淡褐色油。
步驟2：反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({5-[3-(甲氧基)丙基]-3-聯苯基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺
於得自前一步驟之反式-3-[(環丙基{[5-(3-甲氧基丙基)聯苯-3-基]甲基}胺基)羰基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(1當量)之CH2 Cl2 溶液(0.05M)中，添加HCl(4.0M二氧陸圜溶液，30當量)。將所形成之溶液在室溫下攪拌45分鐘。於真空中移除揮發性物質之後，將所形成之殘留物直接地裝填至以93:7(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 填充之SiO2 管柱上。以相同溶劑系統之溶離，獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：514。人類腎素IC50 (緩衝劑)：15nM。人類腎素IC50 (血漿)：81nM。
實例34 反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-{[[3-(甲氧基)丙基]-5-(3-吡定基)苯基]甲基}-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例33 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用吡啶-3-二羥基硼烷作為起始物質。獲得標題化合物，為白色固體。MS(ESI+,M+H)：515。
實例35 反式-N-環丙基-N-[(2,3-二氯-5-{[2-(甲氧基)乙基]胺基}苯基)甲基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
步驟1：反式-3-({環丙基[(2,3-二氯-5-{[2-(甲氧基)乙基]胺基}苯基)甲基]胺基}羰基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
將剛純化之碳酸銫(1.4當量)、醋酸鈀(II)(0.02當量)及外消旋-BINAP(0.03當量)合併於無水甲苯(0.08M)中。將容器重複抽氣，並以氮逆充填。最後，添加反式-3-{[[(5-溴基-2,3-二氯苯基)甲基](環丙基)胺基]羰基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(1.0當量，實例27 )與2-甲氧基乙胺(1.2當量)，且將所形成之混合物於100℃下加熱20小時。使目前黑色懸浮液冷卻至室溫，以EtOAc與飽和NH4 Cl水溶液稀釋。然後，分離有機層，以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由管柱層析之純化(SiO2 ，96:4 CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 )，獲得標題化合物，為黃色油。
步驟2：反式-N-環丙基-N-[(2,3-二氯-5-{[2-(甲氧基)乙基]胺基}苯基)甲基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
於得自前一步驟之反式-3-({環丙基[(2,3-二氯-5-{[2-(甲氧基)乙基]胺基}苯基)甲基]胺基}羰基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(1當量)之CH2 Cl2 溶液(0.09M)中，添加HCl(4.0M二氧陸圜溶液，30當量)。將所形成之溶液在室溫下攪拌4小時。於真空中移除揮發性物質之後，將所形成之殘留物直接地裝填至以95:5(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 填充之SiO2 管柱上。以相同溶劑系統之溶離，獲得所要之化合物，但仍然被不純物污染。使用製備型HPLC-MS之進一步純化(C-18逆相管柱，15毫升/分鐘，95:5(v/v)H2 O：CH3 CN→5:95(v/v)H2 O：CH3 CN)，獲得標題化合物，為白色固體。MS(ESI+,M+H)：508。
實例36 反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-[(3-{[2-(甲氧基)乙基]胺基}-1-萘基)甲基]-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺29 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色固體。MS(ESI+,M+H)：489。腎素IC50 (緩衝劑)：5.3nM。人類腎素IC50 (血漿)：2.4nM。
實例37 反式-N-{[6-(2-氰基乙基)-8-喹啉基]甲基}-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺30 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：470。
實例38 反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({3-[2-(甲氧基)乙基]-1-萘基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺31 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色固體。MS(ESI+,M+H)：474。
實例39 反式-N-({3-[2-(乙醯胺基)乙基]-1-萘基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺32 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色固體。MS(ESI+,M+H)：501。
實例40 反式-N-[(2-溴苯基)甲基]-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺33 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色固體。MS(ESI+,M+H)：444。
實例41 反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({1-[2-(甲氧基)乙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成,但替代地使用作為起始物質之胺34 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物,為白色泡沫物。MS(ESI+,M+Na)：485。
實例42 反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成,但替代地使用作為起始物質之胺35 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物,為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：487。
實例43 反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-{[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺36 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：515。
實例44 反式-N-[(1-丁基-1H-吲哚-3-基)甲基]-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺37 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：461。
實例45 反式-N-環丙基-N-({1-[3-(乙氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺38 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：491。
實例46 反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({1-[3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基]-1H-吲哚-3基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺39 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：569。
實例47 反式-N-({1-[3-(乙醯胺基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺40 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：504。
實例48 反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({1-[3-(丙醯基胺基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺41 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：518。
實例49 反式-N-({1-[2-(乙醯胺基)乙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1，2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺42 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：490。
實例50 反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({1-[2-(丙醯基胺基)乙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺43 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：504。
實例51 反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-{[1-(2-丙烯-1-基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺44 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：445。
實例52 反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-{[1-(苯基甲基1)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺45 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：495。
實例53 反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-{[1-(2-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺46 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：496。
實例54 反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-{[1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺47 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：496。
實例55 反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-{[1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺48 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：496。
實例56 反式-N-環丙基-N-({1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺49 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：513。
實例57 反式-N-({1-[(4-氯苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺50 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：529。
實例58 反式-N-環丙基-N-({1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺51 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：513。
實例59 反式-N-({1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺52 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：529。
實例60 反式-N-({1-[(3-氰基苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺53 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：520。
實例61 反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺54 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：509。
實例62 反式-N-環丙基-N-({5-氟基-1-[3-(甲氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺55 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：495。
實例63 反式-N-{[6-溴基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺56 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：573。
實例64 反式-N-環丙基-N-{[1-[(3-氟苯基)甲基]-6-(甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺57 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：543。
實例65 反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-{[4-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺58 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：509。
實例66 反式-N-{[4-氰基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺59 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：520。
實例67 反式-N-環丙基-N-{[4-氟基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺60 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：513。
實例68 反式-N-環丙基-N-({4-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基]甲基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺61 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：531。人類腎素IC50 (緩衝劑)：0.06nM。人類腎素IC50 (血漿)：0.6nM。
實例69 反式-N-環丙基-N-({4-氟基-1-[3-(甲氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺62 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：495。1 H NMR(CD3 OD)δ(ppm)：0.56-0.71(m,1H),0.76-0.98(m,3H),1.50-1.70(m,2H),1.90(m,2H),2.52(m,1H),2.60-2.71(m,2H),2.88(td,J=11.6,3.9Hz,1H),3.05(br d,J=7.0Hz,1H),3.09-3.19(m,3H),3.23(s,3H),3.27(s,3H),3.43-3.58(m,1H),4.00-4.21(m,2H),4.41(d,J=14.8Hz,1H),4.7(m,2H),6.11-6.22(m,1H),6.30(d,J=1.8Hz,1H),6.54-6.67(m,1H),6.74(s,1H),6.93-7.04(m,1H),7.10(d,J=4.0Hz,1H),7.16(d,J=3.6Hz,1H)。人類腎素IC50 (緩衝劑)：0.3nM。人類腎素IC50 (血漿)：0.9nM。
實例70 反式-N-({4-氯基-1-[3-(甲氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺63 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：511。
實例71 反式-N-{[4-氯基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡吡羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺64 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：529。
實例72 反式-N-{[4-溴基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺65 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：575。
實例73 反式-N-({4-溴基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺66 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：591.3。1H NMR(DMSO-d6 )：δ(ppm)0.60-0.66(m,1H),0.89-0.94(m,3H),1.56(dd,J=13.3,10.6Hz,1H),1.67(d,J=12.6Hz,1H),2.58(dt,J=12.4,2.2Hz,1H),2.71(s,3H),2.83-2.94(m,2H),3.04(br d,J=6.1Hz,1H),3.23(s,3H),3.3(dd,J=6.7,4.0Hz,1H),3.04(d,J=12.3Hz,1H),4.87(q,J=10.1Hz,2H),5.35(d,J=2.6Hz,2H),6.16-6.23(m,1H),6.79(s,1H),6.88(d,J=8.3Hz,2H),6.99(t,J=7.9Hz,1H),7.05-7.12(m,1H),7.20(d,J=7.5Hz,1H),7.29-7.40(m,2H),7.54(d,J=6.9Hz,1H)。人類腎素IC50 (緩衝劑)：<0.06nM。人類腎素IC50 (血漿)：0.5nM。
實例74 反式-N-({溴基-1-[3-(甲氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺67 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：557。
實 例75 反式-N-環丙基-N-[(4-氟基-1H-吲哚-3-基)甲基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
步驟1：反式-3-({環丙基[(4-氟基-1H-吲哚-3-基)甲基]胺基}-羰基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
於反式-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧酸(1當量，實例1步驟6 )、Hunig氏鹼(3當量)及胺68 (1當量)之DMF(0.1M)溶液中，分次添加六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(1.2當量)。將所形成之反應溶液在室溫下攪拌48小時。將目前黃色溶液以EtOAc稀釋，並以10% HCl水溶液、水及鹽水相繼洗滌。然後，使有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得黑色油。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，CH2 Cl2 →90:10(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 )，獲得標題化合物，為白色固體。
步驟2：反式-N-環丙基-N-[(4-氟基-1H-吲哚-3-基)甲基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
於得自前一步驟之反式-3-({環丙基[(4-氟基-1H-吲哚-3-基)甲基]胺基}羰基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(1當量)之CH2 Cl2 溶液(0.05M)中，添加溴化鋅(II)(10當量)。使所形成之懸浮液音振15分鐘，並在室溫下攪拌13小時。藉由添加EtOAc與1N NaOH水溶液使反應淬滅，然後音振15分鐘。分離水相，且以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，90:10(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 )，獲得標題化合物，為無色油。MS(ESI+,M+H)：423。1 H NMR(CD3 OD)δ(ppm)：0.79(m,1H),0.87-0.99(m,2H),0.99-1.11(m,1H),1,65-1.75(m,1H),1.78(m,1H),2.53(m,1H),2.72-2.82(m,2H),2.89-3.00(m,1H),3.14-3.26(m,2H),3.34(s,3H),3.51-3.67(m,1H),4.43(d,J=14.7Hz,1H),4.96(d,J=14.7Hz,1H),6.18(m,1H),6.39(s,1H),6,66(m,1H),6.88(s,1H),6.99-7.06(m,1H),7.14-7.18(m,2H)。人類腎素IC50 (緩衝劑):12.7nM。人類腎素IC50 (血漿)：8.4nM。
實例76 反式-N-環丙基-N-{[4-氟基-1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
步驟1：反式-3-[(環丙基{[4-氟基-1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}胺基)羰基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
在0℃下，於反式-3-({環丙基[(4-氟基-1H-吲哚-3-基)甲基]胺基}羰基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(1當量，實例75步驟1 )之DMF(0.1M)溶液中，相繼地添加KHMDS(在甲苯中之15% w/v溶液，1.1當量)與氯化3-甲基吡啶(1.3當量)。然後，使所形成之溶液慢慢地溫熱至室溫，歷經16小時。使混合物再冷卻至0℃，接著將其以EtOAc稀釋，然後以飽和NaHCO3 水溶液小心地使反應淬滅。分離水層，並以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以飽和NaHCO3 水溶液與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，CH2 Cl2 →90:10(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 )，獲得標題化合物，為白色泡沫物。
步驟2：反式-N-環丙基-N-{[4-氟基-1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
於得自前一步驟之反式-3-[(環丙基{[4-氟基-1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}胺基)羰基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(1當量)之CH2 Cl2 溶液(0.05M)中，添加溴化鋅(II)(10當量)。使所形成之懸浮液音振15分鐘，並在室溫下攪拌13小時。藉由添加EtOAc與1N NaOH水溶液使反應淬滅，然後音振15分鐘。分離水相，且以EtOAc逆萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，90:10(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 )，獲得標題化合物，為無色油。MS(ESI+,M+H)：514。
實例77 反式-N-環丙基-N-{[4-氟基-1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例76 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用氯化4-甲基吡啶作為烷基化作用試劑。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：514。人類腎素IC50 (緩衝劑)：0.2nM。人類腎素IC50 (血漿)：0.5nM。
實例78 反式-N-({3-乙醯基-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺69 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：480。
實例79 反式-N-({1,3-雙[3-(甲氧基)丙基]-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺70 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：544。人類腎素IC50 (緩衝劑)：58nM。人類腎素IC50 (血漿)：75nM。
實例80 反式-N-環丙基-N-({2,3-二甲基-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺71 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：466。
實例81 反式-N-[(2-氯基-5-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺72 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：474。
實例82 反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-(2-萘基甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺73 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：416。
實例83 反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-({3-[(三氟甲基)硫基]苯基}甲基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺74 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：466。
實例84 反式-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-N-{[5-[3-(甲氧基)丙基]-2-(甲硫基)苯基]甲基}-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺75 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：484。人類腎素IC50 (緩衝劑)：4.7nM。人類腎素IC50 (血漿)：12.3nM。
實例85 反式-N-({3-溴基-4-甲基-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺76 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：530。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.65-0.72(m,1H),0.76-0.82(m,1H),0.89-1.00(m,2H),1.66-1.90(m,5H),2.33(s,3H),2.41-2.47(s,1H),2.69(t,2H),2.78-2.91(m,2H),2.98-3.05(m,1H),3.21-3.27(m,2H),3.35-3.41(m,5H),3.45-3.54(m,4H),4.20(d,J=14.5Hz,1H),4.54(d,J=14.5Hz,1H),6.05-6.09(m,1H),6.41(s,1H),6.88(s,1H),7.08(s,1H),7.12(d,J=6.9Hz,1H)。人類腎素IC50 (緩衝劑)：0.9nM。人類腎素IC50 (血漿)：1.3nM。
反式-N-({3-溴基-4-甲基-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺鹽酸鹽
於上述化合物(1當量)之乙腈溶液(0.07M)中，逐滴添加HCl(4M二氧陸圜溶液，10當量)。使混合物在室溫下靜置40分鐘，於此段期間內晶體係自溶液沉澱。然後，將其以第三-丁基二甲基醚稀釋，直到沒有產物之進一步沉澱可辨識為止。接著，使所形成之懸浮液溫和地溫熱，並音振，然後使其在室溫下熟成18小時。如此獲得之標題化合物可經由過濾被單離成白色結晶性固體。
使(3S,4S)-1'-甲基-2'-酮基-3,4,5,6,1',2'-六氫-2H-[4,4']聯吡啶基-1,3-二羧酸1-第三-丁酯(羧酸1；1.0當量)溶於二氯甲烷(10份體積)中。裝填DMF(0.2當量)，並使溶液冷卻至-15℃。添加氯化草醯(0.95當量)，歷經2.5小時。使N-[3-溴基-5-(3-甲氧基丙基)-4-甲苄基]環丙胺甲烷磺酸鹽(胺76；0.90當量)溶於二氯甲烷(2份體積)中，然後在~-15℃下，添加i-Pr2 NEt(3.3當量)，歷經1小時。以水(10份體積)使反應淬滅，並將液層切割，且以NaHCO3 溶液洗滌有機層。將液層切割，並以HCl溶液洗滌有機層。使有機層濃縮至~5.7份體積。添加2-丙醇(0.57份體積)，接著為濃HCl(6.0當量)。使反應混合物在35℃下熟成75分鐘，然後添加水(5.7份體積)。將液層切割，且於水層中，添加二氯甲烷(11.4份體積)。添加氫氧化鈉(6.7當量)，並將液層切割。將有機層以水(5.7份體積)洗滌，及濃縮至~5份體積。添加2-丙醇(8份體積)，並將殘留二氯甲烷藉蒸餾移除。接著，添加IPA(0.11份體積)中之濃HCl(0.2當量，37%)，並使此批料熟成30分鐘。添加另外之在IPA(0.5份體積)中之濃HCl(0.9當量，37%)，歷經1小時。添加MTBE(5.4份體積)，且使此批料熟成1小時。將所形成之漿液過濾，並將固體以MTBE洗滌，而得(3S,4R)-N-({3-溴基-4-甲基-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺鹽酸鹽，為白色固體。1 H NMR(500MHz,dmso-d6 )δ9.45(br s,2H),7.57(d,J=6.9Hz,1H),6.96(d,J=0.9Hz,1H),6.79(d,J=0.9Hz,1H),6.13(d,J=1.7Hz,1H),6.04(dd,J=6.9,1.7,1H),4.58(d,J=14.9Hz,1H),4.12(td,J=11.5,3.5,1H),4.05(d,J=14.9Hz,1H),3.48(dd,J=12.2,3.5Hz,1H),3.34(s,1H),3.32(m,1H),3.30(t,J=6.2Hz,1H),3.24(s,1H),3.07-2.97(om,2H),2.85(m,1H),2.57(m,1H),2.04(qd,J=13.0,3.8Hz,1H),1.82(m,1H),1.65(m,1H),0.98(m,1H),0.91-0.82(om,2H),0.61(m,1H)。HRMS(ES,M+H)計算值530.2018.實測值530.2008。
X-射線粉末繞射：
X-射線粉末繞射研究係被廣泛地用以特徵鑒定分子結構、結晶度及多晶型現象。X-射線粉末繞射圖樣係在具有PW3040/60控制臺之Philips分析X'Pert PRO X-射線繞射系統上產生。PW3373/00陶瓷Cu LEF X-射線管K-α放射係作為來源使用。圖5係說明結晶形式I，(3S,4R)-N-({3-溴基-4-甲基-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺鹽酸鹽之特徵性X-射線繞射圖樣。形式I係顯示相應於下表9中列示之d-間距之特徵性反射：
固態NMR：
除了上述X-射線粉末繞射圖樣以外，結晶形式I係藉由其固態碳-13核磁共振(NMR)光譜被進一步特徵鑒定。碳-13光譜係使用Bruker 4毫米HX CPMAS探針記錄。碳-13光譜係利用質子/碳-13可變振幅正交偏振(VACP)，以5毫秒之接觸時間與10秒之脈衝延遲收集，同時在10kHz下使試樣進行魔角旋轉(MAS)。於Fourier變換之前，將10Hz之線條變寬應用至碳-13光譜。化學位移係以TMS尺度作報告，使用甘胺酸之羰基碳(176.03ppm)作為次要參考物。圖2係說明關於結晶形式I之固態碳-13 CPMAS NMR光譜。形式I係顯示相應於下表10中列示之化學位移之特徵性吸收峰：
示差掃描卡計法：
DSC數據係使用TA儀器DSC 2910或相當物獲取。將2與6毫克間之試樣稱重置於淺盤中，並加蓋。然後，將此淺盤捲曲，並放置在卡計元件中之試樣位置上。將空淺盤放置在參考位置上。將卡計元件關閉，並使氮之流動通過此元件。設定加熱程序，以將試樣在10℃/分鐘之加熱速率下加熱至大約250℃之溫度。開始加熱程序。當操作完成時，數據係使用被包含在系統軟體中之DSC分析程式分析。熱事件係在高於與低於涵蓋發現熱事件之溫度範圍之基線溫度點之間進行積分。所報告之數據為展開溫度、尖峰溫度及焓。圖4係說明關於結晶形式I之示差掃描卡計法曲線。
熱重分析：
TG數據係使用Perkin Elmer TGA 7型獲取。實驗係在氮之流動下，及使用10℃/分鐘之加熱速率，進行至大約250℃之最高溫度。於自動地量測天平重量後，將5至20毫克試樣添加至鉑淺盤中，將爐子升高，並開始加熱程序。重量/溫度數據係自動地藉由儀器收集。其結果之分析係藉由選擇儀器軟體內之△Y功能，及選擇欲於其間計算重量損失之溫度而進行。重量損失係經報告直到分解/蒸發之展開。圖3係說明關於結晶形式I之熱重分析曲線。
純度
在需要時，純度可經由在異丙醇中配成漿液而被升級。
將HCl鹽(9.491公斤)在異丙醇(149公斤，190升)中配成漿液。使漿液溫熱至68℃，歷經2小時，然後冷卻至20℃，歷經1小時，接著過濾，以異丙醇(38升，29公斤)洗滌。使固體在真空下，於40℃下以N2 掃射乾燥，以86%產率獲得產物(8.203公斤)。
實例86 反式-N-[3,5-雙(3-甲氧基丙基)苄基]-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺77 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：510。
實例87 反式-N-環丙基-N-[3-(3-甲氧基丙基)-5-甲苄基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺78 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：452。
實例88 反式-N-[2-溴基-3,5-雙(3-甲氧基丙基)苄基]-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺79 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：589。
實例89 反式-N-[2-氯基-3,5-雙(3-甲氧基丙基)苄基]-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺80 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：544。1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.62-0.68(m,1H),0.74-0.79(m,1H),0.82-0.90(m,2H),1.63-1.93(m,8H),2.46-2.55(m,2H),2.55-2.61(br m,1H),2.72-2.89(m,4H),3.05(dt,J=10.1,5.5Hz,1H),3.22(br m,1H),3.32-3.37(m,9H),3.38(t,d=7.2Hz,1H),3.50-3.58(m,4H),4.23(d,J=13.5Hz,1H),4.70(d,J=13.5Hz,1H),6.12(d,J=7.0Hz,1H),6.47(s,1H),6.52(s,1H),6.92(s,1H),7.18(d,J=7.0Hz,1H)。人類腎素IC50 (緩衝劑)：0.2nM。人類腎素IC50 (血漿)：0.5nM。
實例90 反式-N-環丙基-N-[2-甲氧基-3,5-雙(3-甲氧基丙基)苄基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺81 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：540。
實例91 反式-N-環丙基-N-[3-(3-甲氧基丙基)-5-(三氟甲基)苄基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺82 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：506。
實例92 反式-N-環丙基-N-[3-羥基-5-(3-甲氧基丙基)苄基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺83 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：454。
實例93 反式-N-(3-苯甲醯基-5-溴基苄基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
步驟1：反式-3-{[(3-溴基-5-碘基苄基)(環丙基)胺基]羰基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯
於反式-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧酸(1當量，實例1步驟6 )、Hunig氏鹼(3當量)及胺84 (1當量)之DMF(0.1M)溶液中，分次添加六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(1.2當量)。將所形成之反應溶液在室溫下攪拌48小時。將目前黃色溶液以EtOAc稀釋，並以10% HCl水溶液、1N NaOH水溶液及鹽水相繼洗滌。然後，使有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮，而得帶紅橘色油。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，97:3(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 )，獲得標題化合物，為黃色油。
步驟2：反式-3-{[(3-苯甲醯基-5-溴基苄基)(環丙基)胺基]羰基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯
在-78℃下，於1,5-雙(溴基鎂)戊烷(1.0當量)在THF(0.05M)中之溶液內，添加製自CuCN(1.0當量)與LiCl(2.0當量)之CuCN-2LiCl在THF(0.9M，相對於CuCN)中之溶液。將所形成之混合物於-78℃下攪拌30分鐘。然後，添加得自前一步驟之反式-3-{[(3-溴基-5-碘基苄基)(環丙基)胺基]羰基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯(1.0當量)在THF(0.2M)中之溶液，並使反應混合物溫熱至室溫，歷經1小時。最後，添加氯化苯甲醯(1.5當量)，且將反應混合物再攪拌1小時。藉由添加水使反應混合物淬滅，接著以EtOAc萃取。使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，2:98(v/v)→15:85(v/v)MeOH：CH2 Cl2 )，獲得標題化合物，為褐色油。
步驟3：反式-N-(3-苯甲醯基-5-溴基苄基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
於得自前一步驟之反式-3-{[(3-苯甲醯基-5-溴基苄基)(環丙基)胺基]羰基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(1當量)之CH2 Cl2 溶液(0.1M)中，添加HCl(4.0M二氧陸圜溶液，30當量)。將所形成之溶液在室溫下攪拌45分鐘。於真空中移除揮發性物質之後，將所形成之殘留物直接地裝填至以93:7(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 填充之SiO2 管柱上。以相同溶劑系統之溶離，獲得標題化合物。MS(ESI+,M+H)：548。
實例94 反式-N-{3-溴基-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]苄基}-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
步驟1：反式-3-{[{3-溴基-5-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]苄基}(環丙基)胺基]羰基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯
將反式-3-{[(3-溴基-5-碘基苄基)(環丙基)胺基]羰基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯(1.0當量，實例93步驟1 )、2-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜(1.2當量)、碳酸鈉(4.5當量)及Pd(dpPf)C12(0.1當量)在二氧陸圜(0.1M)中之混合物重複抽氣，並以氮逆充填。將混合物於室溫下，在黑暗中攪拌2小時。將目前黑色懸浮液以鹽水稀釋，且以EtOAc萃取。使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，EtOAc→4:96(v/v)在MeOH中之2M NH3 ：EtOAc)，獲得標題化合物，為淡橘色油。
步驟2：反式-N-{3-溴基-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]苄基}-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
於得自前一步驟之反式-3-{[{3-溴基-5-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]苄基}(環丙基)胺基]羰基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(1當量)之CH2 Cl2 溶液(0.1M)中，添加HCl(4.0M二氧陸圜溶液，30當量)。將所形成之溶液在室溫下攪拌45分鐘。於真空中移除揮發性物質之後，將所形成之殘留物直接地裝填至以93:7(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 填充之SiO2 管柱上。以相同溶劑系統之溶離，獲得標題化合物。MS(ESI+,M+H)：516。
實例95 反式-N-{3-溴基-5-[(2-羥乙基)硫基]苄基}-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
步驟1：反式-3-{[{3-溴基-5-[(2-羥乙基)硫基]苄基}(環丙基)胺基]羰基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯
於反式-3-{[(3-溴基-5-碘基苄基)(環丙基)-胺基]羰基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯(1.0當量，實例93步驟1 )在DMF(0.3M)中之溶液內，添加青銅(1.1當量)與2,2'-二硫基二乙醇(0.6當量)。將反應混合物加熱至110℃，歷經24小時，冷卻，並以EtOAc稀釋。將所形成之懸浮液於室溫下攪拌20分鐘，經過矽藻土過濾，且將不溶物以EtOAc進一步沖洗。將如此獲得之濾液以濃NH4 OH：飽和NH4 Cl水溶液之3:1(v/v)混合物、水及鹽水相繼洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，EtOAc→4:96(v/v)在MeOH中之2M NH3 ：EtOAc)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟2：反式-N-{3-溴基-5-[(2-羥乙基)硫基]苄基}-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
於得自前一步驟之反式-3-{[{3-溴基-5-[(2-羥乙基)硫基]苄基}(環丙基)胺基]羰基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(1當量)之CH2 Cl2 溶液(0.1M)中，添加HCl(4.0M二氧陸圜溶液，30當量)。將所形成之溶液在室溫下攪拌45分鐘。於真空中移除揮發性物質之後，將所形成之殘留物直接地裝填至以90:10(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 填充之SiO2 管柱上。以相同溶劑系統之溶離，獲得標題化合物。MS(ESI+,M+H)：520。
實例96 反式-N-環丙基-N-[3-[2-(環丙基氧基)乙氧基]-5-(3-甲氧基丙基)苄基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
步驟1：反式-3-({環丙基[3-[2-(環丙基氧基)乙氧基]-5-(3-甲氧基丙基)苄基]胺基}羰基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯
於反式-3-({環丙基[3-羥基-5-(3-甲氧基丙基)苄基]胺基}羰基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯(1.0當量，實例92 )在DMF(0.1M)中之溶液內，添加碳酸銫(2當量)、碘化鈉(0.05當量)及(2-氯乙氧基)環丙烷(3當量)。將反應混合物在100℃下加熱22小時。於冷卻至室溫後，以飽和氯化銨水溶液使反應淬滅，並以EtOAc萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水進一步洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由急驟式層析之純化(SiO2 ，95:5(v/v)CH2 Cl2 ：MeOH)，獲得標題化合物，為無色油。
步驟2：反式-N-環丙基-N-[3-[2-(環丙基氧基)乙氧基]-5-(3-甲氧基丙基)苄基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
於得自前一步驟之反式-3-({環丙基[3-[2-(環丙基氧基)乙氧基]-5-(3-甲氧基丙基)苄基]胺基}羰基)-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯(1當量)之CH2 Cl2 溶液(0.1M)中，添加HCl(4.0M二氧陸圜溶液，30當量)。將所形成之溶液在室溫下攪拌4小時。於真空中移除揮發性物質之後，將所形成之殘留物直接地裝填至以93:7(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 填充之SiO2 管柱上。以相同溶劑系統之溶離，獲得標題化合物。MS(ESI+,M+H)：538。
實例97 反式-N-環丙基-N-{3-(3-甲氧基丙基)-5-[2-(4-嗎福啉基)乙氧基]苄基}-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例96 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用4-(2-氯乙基)嗎福啉作為烷基化作用試劑。MS(ESI+,M+H)：567。
實例98 4-嗎福啉羧酸反式-3-[(環丙基{[4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶基]羰基}胺基)甲基]-5-(3-甲氧基丙基)苯酯
根據實例96 中所述之程序製成，但在步驟1 中，替代地使用嗎福啉-4-氯化碳醯作為烷基化作用試劑，三乙胺作為鹼，及DMAP作為觸媒。MS(ESI+,M+H)：567。
實例99 反式-N-環丙基-N-[6-(3-甲氧基丙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成非對映異構物之混合物，但替代地使用胺85 作為起始物質。MS(ESI+,M+H)：464。再者，可將兩種非對映異構物在製備型逆相HPLC上分離，然後移除BOC-保護基。
實例100 反式-N-環丙基-N-[7-(3-甲氧基丙基)-1,2,3,4-四氫-1-萘基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成非對映異構物之混合物，但替代地使用胺86 作為起始物質。再者，可將兩種非對映異構物在製備型逆相HPLC上分離，然後移除BOC-保護基。非對映異構物A：MS(ESI+,M+H)：478。人類腎素IC50 (緩衝劑)：0.3nM。人類腎素IC50 (血漿)：1.2nM。非對映異構物B：MS(ESI+,M+H)：478。人類腎素IC50 (緩衝劑)：3.6nM。人類腎素IC50 (血漿)：16.2nM。
實例101 反式-N-[3-溴基-5-(3-羥丙基)-4-甲苄基]-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺87 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+Na)：538。
實例102 反式-N-[3-溴基-5-(3-乙氧基丙基)-4-甲苄基]-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺88 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：544。
實例103 反式-N-{3-溴基-5-[3-(二氟甲氧基)丙基]-4-甲苄基}-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用作為起始物質之胺89 及如在實例14步驟8 中之溴化鋅(II)-促進之BOC-去除保護。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：566。人類腎素IC50 (緩衝劑)：0.3nM。人類腎素IC50 (血漿)：1.4nM。
實例104 反式-N-(3-苄基-5-甲苄基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺90 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：470。人類腎素IC50 (緩衝劑)：7.5nM。人類腎素IC50 (血漿)：21nM。
實例105 反式-N-[3-溴基-5-(3-氟苄基)-4-甲苄基]-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺91 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：566。
實例106 反式-N-[3-溴基-5-(3-氟苯甲醯基)-4-甲苄基]-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例1 中所述之程序製成，但替代地使用胺92 作為起始物質。獲得標題化合物，為白色泡沫物。MS(ESI+,M+H)：582。
實例107 反式-N-{3-溴基-5-[(3-氟苯基)(羥基)甲基]-4-甲苄基}-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
於反式-N-[3-溴基-5-(3-氟苯甲醯基)-4-甲苄基]-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶-羧醯胺(1當量，實例106 )之MeOH(0.09M)溶液中，添加硼氫化鈉(1.4當量)。將所形成之溶液在室溫下攪拌15小時，然後於真空中移除揮發性物質。於所形成之殘留物中，小心地添加10% HCl水溶液，接著為1N NaOH水溶液，以致使最後溶液之pH值為~10。以EtOAc萃取後，將合併之有機萃液以鹽水進一步洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。經由管柱層析之進一步純化(SiO2 ，93:7(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 )，獲得標題化合物，為非對映異構物之混合物。MS(ESI+,M+H)：584。
實例108 反式-N-[2-氯基-5-(2-甲氧基乙基)苄基]-N-環丙基-4-羥基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
步驟1：3-{[[2-氯基-5-(2-甲氧基乙基)苄基](環丙基)胺基]羰基}-4-酮基-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯
將4-酮基-1,3-六氫吡啶二羧酸1-第三-丁基3-乙酯(1當量)、胺4 (1當量)及DMAP(0.2當量)在140℃下加熱5小時。如此獲得之粗產物經由管柱層析之純化(SiO2 ，95:5→3:7(v/v)己烷：EtOAc)，接著在9:1(v/v)己烷：Et2 O中涮漱，獲得標題化合物，為白色固體。
步驟2：反式-4-[2-(苄氧基)-4-吡啶基]-3-{[[2-氯基-5-(2-甲氧基乙基)苄基](環丙基)胺基]羰基}-4-羥基-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯
在-78℃下，於芳環4 之THF溶液(0.05M)中，添加正-丁基鋰(在己烷中之2.5M溶液，2.1當量)。於-78℃下攪拌30分鐘後，以一快速部份添加固體溴化鎂(2.5當量)，並將所形成之混合物在-78℃下攪拌20分鐘。然後，使反應混合物慢慢地溫熱至0℃，歷經30分鐘，且以THF溶液添加得自前一步驟之3-{[[2-氯基-5-(2-甲氧基乙基)苄基](環丙基)胺基]羰基}-4-酮基-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯(1當量)。接著，將反應混合物於0℃下攪拌1小時，及在室溫下30分鐘。然後，藉由添加飽和NH4 Cl水溶液與醚使反應淬滅。分離水層，並以醚逆萃取。將合併之有機萃液以鹽水進一步洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由管柱層析之純化(SiO2 ，96:4→93:7(v/v)丙酮：甲苯)，獲得標題化合物。
步驟3：反式-3-{[[2-氯基-5-(2-甲氧基乙基)苄基](環丙基)胺基]羰基}-4-羥基-4-(2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯
於得自前一步驟之反式-4-[2-(苄氧基)-4-吡啶基]-3-{[[2-氯基-5-(2-甲氧基乙基)苄基](環丙基)胺基]羰基}-4-羥基-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯(1當量)在EtOAc(0.08M)中之溶液內，添加鈀(10% w/w，於碳上，0.5當量)與醋酸(1.1當量)。將所形成之懸浮液在氫氣瓶大氣下攪拌4小時。以二氯甲烷使反應淬滅，並經由過濾，經過矽藻土墊移除不溶物。如此獲得之濾液之濃縮，獲得標題化合物。
步驟4：反式-3-{[[2-氯基-5-(2-甲氧基乙基)苄基](環丙基)胺基]羰基}-4-羥基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯
在0℃下，於得自前一步驟之反式-3-{[[2-氯基-5-(2-甲氧基乙基)苄基](環丙基)胺基]羰基}-4-羥基-4-(2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯(1當量)之甲醇溶液(0.1M)中，添加NaOH(2N水溶液，3當量)與硫酸二甲酯(3當量)。然後，將所形成之混合物在室溫下攪拌12小時。接著，於真空中移除揮發性物質，並使殘留物於水與二氯甲烷之間作分液處理。分離水層，且以二氯甲烷逆萃取。將合併之有機萃液以鹽水進一步洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由管柱層析之純化(SiO2 ，96:3(v/v)CH2 Cl2 ：MeOH)，獲得標題化合物。
步驟5：反式-N-[2-氯基-5-(2-甲氧基乙基)苄基]-N-環丙基-4-羥基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
於得自前一步驟之反式-3-{[[2-氯基-5-(2-甲氧基乙基)苄基](環丙基)胺基]羰基}-4-羥基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯(1當量)之CH2 Cl2 溶液(0.05M)中，添加HCl(4.0M二氧陸圜溶液，30當量)。將所形成之溶液在室溫下攪拌3小時。於真空中移除揮發性物質之後，將所形成之殘留物直接地裝填至以94:6(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 填充之SiO2 管柱上。以相同溶劑系統之溶離，獲得標題化合物。MS(ESI+,M+H)：474。
實例109 反式-N-[2-氯基-5-(2-甲氧基乙基)苄基]-N-環丙基-4-甲氧基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
步驟1：反式-4-[2-(苄氧基-4-吡啶基)-3-{[[2-氯基-5-(2-甲氧基乙基)苄基](環丙基)胺基]羰基}-4-甲氧基-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯
於反式-4-[2-(苄氧基)-4-吡啶基]-3-{[[2-氯基-5-(2-甲氧基乙基)苄基](環丙基)胺基]羰基}-4-羥基-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯(1當量，實例108步驟2 )之DMF溶液(0.18M)中，添加氫化鈉(1.2當量)與碘甲烷(1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後將其以醚與水稀釋。分離有機層，並以水與鹽水進一步洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由管柱層析之純化(SiO2 ，3:2(v/v)己烷：EtOAc→EtOAc)，獲得標題化合物。
步驟2：反式-3-{[[2-氯基-5-(2-甲氧基乙基)苄基](環丙基)胺基]羰基}-4-甲氧基-4-(2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯
於得自前一步驟之反式-4-[2-(苄氧基-4-吡啶基)-3-{[[2-氯基-5-(2-甲氧基乙基)苄基](環丙基)胺基]羰基}-4-甲氧基-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯(1當量)在EtOAc(0.1M)中之溶液內，添加鈀(10% w/w，於碳上，0.5當量)與醋酸(1.1當量)。將所形成之懸浮液在氫氣瓶大氣下攪拌4小時。以二氯甲烷使反應淬滅，並經由過濾，經過矽藻土墊移除不溶物。如此獲得之濾液之濃縮，獲得標題化合物。
步驟3：反式-3-{[[2-氯基-5-(2-甲氧基乙基)苄基](環丙基)胺基]羰基}-4-甲氧基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯
在0℃下，於得自前一步驟之反式-3-{[[2-氯基-5-(2-甲氧基乙基)苄基](環丙基)胺基]羰基}-4-甲氧基-4-(2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯(1當量)之甲醇溶液(0.07M)中，添加NaOH(2N水溶液，3當量)與硫酸二甲酯(4當量)。然後，將所形成之混合物在室溫下攪拌12小時。接著，於真空中移除揮發性物質，並使殘留物於水與二氯甲烷之間作分液處理。分離水層，且以二氯甲烷逆萃取。將合併之有機萃液以鹽水進一步洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在真空中濃縮。如此獲得之粗產物經由管柱層析之純化(SiO2 ，96:3(v/v)CH2 Cl2 ：MeOH)，獲得標題化合物。
步驟5：反式-N-[2-氯基-5-(2-甲氧基乙基)苄基]-N-環丙基-4-甲氧基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
於得自前一步驟之反式-3-{[[2-氯基-5-(2-甲氧基乙基)苄基](環丙基)胺基]羰基}-4-甲氧基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯(1當量)之CH2 Cl2 溶液(0.05M)中，添加HCl(4.0M二氧陸圜溶液，30當量)。將所形成之溶液在室溫下攪拌3小時。於真空中移除揮發性物質之後，將所形成之殘留物直接地裝填至以94:6(v/v)CH2 Cl2 ：在MeOH中之2.0M NH3 填充之SiO2 管柱上。以相同溶劑系統之溶離，獲得標題化合物。MS(ESI+,M+H)：488。1 H NMR(丙酮-d6 )：δ(ppm)0.77-1.03(m,4H),2.22-2.36(m,2H),2.52-2.59(br m,1H),2.74-2.85(br m,2H),3.03(s,3H),3.12-3.17(br m,2H),3,28(s,3H),3.32-3.37(m,4H),3.49(s,3H),3.53(t,d=7.0Hz,1H),3.91(br s,1H),4.53(d,J=13.2Hz,1H),4.75(d,J=13.2Hz,1H),6.41(m,1H),6.52(s,1H),7.11-7.15(m,2H),7.31(d,J=7.0Hz,1H),7.58(d,J=7.0Hz,1H)。人類腎素IC50 (緩衝劑)：1.3nM。人類腎素IC50 (血漿)：3.2nM。
實例110 反式-N-環丙基-4-羥基-N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(3-甲氧基丙基)苄基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例108 中所述之程序製成，但替代地使用胺11 作為起始物質。MS(ESI+,M+H)：514。
實例111 反式-N-環丙基-4-甲氧基-N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(3-甲氧基丙基)苄基]-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺
根據實例109 中所述之程序製成，但替代地使用胺11 作為起始物質。MS(ESI+,M+H)：528。
實例112 証實生物學活性之檢測 人類重組腎素之抑制
使在50mL MOPS pH 7.4,100mM NaCl,0.002% Tween 20中，於最後濃度為100pM下之人類重組腎素(Proteos)以得自50倍濃DMSO溶液與6μM內部驟冷螢光肽：DNP-Lys-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-D,L-Amp(順序識別碼：1)之抑制劑培養；Paschalidou K.等人,Biochem J .,2004 ,382 ,1031)。反應係在37℃下，於Costar 384井黑色板(#3573)中進行3小時。螢光係於時間0與3小時下，以設定在328毫微米激發波長及388毫微米發射波長下之SpectraMax Gemini EM讀取器度量。將t=0下之背景螢光自t=3小時下之度量值扣除。化合物之抑制活性係以IC50 表示。
在人類血漿中之腎素之抑制
使人類EDTA-收集之血漿在溫水中快速地解凍，並於4℃下，在2900克下離心15分鐘。收集上層清液，並於1nM之最後濃度下添加重組腎素(Ptoteos)。將血漿轉移至Costar黑色384井板(#3573)。由17.5倍濃DMSO溶液添加腎素抑制劑，並在37℃下預培養10分鐘。將內部驟冷螢光肽QXL520TM -Lys-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(5-FAM)(Anaspec)在3M Tris pH 7.2、200mL EDTA中稀釋，並添加至血漿中。最後濃度為：6μM受質，342mM Tris，23mM EDTA。將板於37℃下培養1小時。板係在時間0與1小時下，於設定在490毫微米激發波長及520毫微米發射波長下之SpectraMax Gemini EM讀取器中讀取。將t=0下之背景螢光自t=1小時之度量值扣除。化合物之抑制活性係以IC50 表示。
活體內動物模式
雌性雙重轉基因大白鼠係購自RCC公司，,Switzerland。全部動物均被保持在相同條件下，且可自由獲取正常粒狀大白鼠食物與水。首先，將大白鼠在2個月期間以安那拉普利(enalapril)(1毫克/公斤/天)治療。於安那拉普利(enalapril)治療停止後大約兩週之後，雙重轉基因大白鼠變成具高血壓，且達到平均動脈血壓在160-170毫米Hg之範圍內。
傳送器植入 -使用90毫克/公斤Ketamin-HCl(Ketavet,Parke-Davis,Berlin FRG)與10毫克/公斤甲苯噻(Rompun,Bayer,Leverkusen,FRG)之混合物，以腹膜腔內方式使大白鼠麻醉。將壓力傳送器在無菌條件下植入腹膜腔中，其中感測導管係被放置在指向上游之腎動脈下方之下降主動脈中。將傳送器縫合至腹肌，並將皮膚閉合。
遙測術系統 -遙測術單元係得自Data Sciences(St. Paul,MN))。植入之感測器係包含經連接至高度地安定低傳導應變計壓力傳感器之流體充填導管(0.7毫米直徑，8公分長；TA11PA-C40型)，該傳感器係度量相對於真空之絕對動脈壓力，與射頻傳送器。將導管之頂端以會防止血液回流之黏稠凝膠充填，並以抗凝血酶原薄膜塗覆，以抑制血栓形成。植入物(長度=2.5公分，直徑=1.2公分)重量為9克，且具有6個月之典型電池壽命。接受器平台(RPC-1，Data Sciences)係將無線信號連接至數字化之輸入量，其係被送至專用個人電腦(Compaq，deskpro)。動脈壓力係利用得自周圍壓力參考物(APR-1，Data Sciences)之輸入作校準。收縮、平均及舒張血壓係以水銀之毫米(毫米Hg)表示。
血液動力度量 -使具有植入壓力傳送器之雙重轉基因大白鼠藉由口腔灌食法服用媒劑或10毫克/公斤之試驗物質(每組n=6)，並連續地監測平均動脈血壓。試驗物質之作用係以治療組相對於對照組中之平均動脈壓力(MAP)之最大降低表示。
結果
根據本案之化合物為活性，在腎素緩衝劑與血漿兩種檢測中顯示IC50<1μM。關於某些化合物之數據係提供在整個上文實例中。
實例113 在經遙測之雌性雙重轉基因大白鼠中，比較待測化合物反式-N-({3-溴基-4-甲基-5-[3-(甲氧基)丙基]苯基}甲基)-N-環丙基-4-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫-4-吡啶基)-3-六氫吡啶羧醯胺之口服與經皮投藥之動物研究
雌性雙重轉基因大白鼠(人類腎素與血管收縮素之轉基因大白鼠(參閱，例如Bohlender等人,J Am Soc Nephrol 11：2056(2000))係經發展出。全部動物均被保持在相同條件下，且可自由獲取正常粒狀大白鼠食物與水。首先，將大白鼠以安那拉普利(enalapril)(1毫克/公斤/天)治療，於生產後3週開始及在9週期間。遙測傳送器係在安那拉普利(enalapril)治療停止後之2至4週內植入。於安那拉普利(enalapril)治療停止後大約兩週之後，雙重轉基因大白鼠係具高血壓，具有平均動脈血壓在160-170毫米Hg之範圍內。
傳送器植入 -使用異弗烷(isoflurane)(經由吸入，2-3%)使大白鼠麻醉。將壓力傳送器在無菌條件下植入腹膜腔中，其中感測導管係被放置在指向上游之腎動脈下方之下降主動脈中。將傳送器縫合至腹肌，將皮膚閉合，並將大白鼠個別地收容於籠子中，放置在遙測接受器墊片上，以使得能夠在自麻醉恢復期間及之後收集血壓數據。將大白鼠單獨關在籠子中，歷經遙測術數據之記錄期間。
遙測術系統 -遙測術單元係得自Data Sciences國際(DSI,St. Paul,MN))。植入之感測器係包含經連接至高度地安定低傳導應變計壓力傳感器之流體充填導管(0.7毫米直徑，8公分長；TA11PA-C40型)，該傳感器係度量相對於真空之絕對動脈壓力，與射頻傳送器。將導管之頂端以會防止血液回流之黏稠凝膠充填。植入物(長度=2.5公分，直徑=1.2公分)重量為9克，且具有6個月之典型電池壽命。接受器平台(RPC-1，DSI)係將無線信號連接至數字化之輸入量，其係被送至專用個人電腦。動脈壓力係利用得自周圍壓力參考物(APR-1，DSI)之輸入作校準。收縮、平均及舒張血壓係以水銀之毫米(毫米Hg)表示。
遙測術數據分析 -使藉由接受器所接收之信號在500Hz下每5分鐘數字化10秒。自此信號，導出平均動脈壓力(MAP)、收縮與舒張血壓(SBP與DPB)、脈壓(PP)、心跳速率(HR)及活動力(ACT)。數據之一小時移動平均係接著藉由DSI分析軟體進行。然後，將數據輸出至Excel模板，用於計算組群統計學、在曲線間之面積(ABC)、最大作用及MAP降低之延續時間。
藥物投藥 -對於口服傳輸，係使具有植入壓力傳送器之雙重轉基因大白鼠藉由口腔灌食法服用媒劑(0.5% methocel；5毫升/公斤)或試驗物質(30毫克/5毫升/公斤)之單一大丸劑(每組n=5)。在服藥後，使大白鼠返回其籠子。血壓數據係於經口服藥後收集至高5天。
對於經皮傳輸，具有經植入壓力傳送器之雙重轉基因大白鼠係在大白鼠之經刮毛皮膚上被給予媒劑(250微升100% DMSO；n=4)或待測化合物(10毫克，在250微升100% DMSO中，意即33毫克/公斤；n=5)之單次塗敷。在2.5%異弗烷(isoflurane)麻醉下使大白鼠稍微地鎮靜，並將其背部刮毛，涵蓋4平方公分面積。使動物返回其籠子，以自麻醉恢復。二十四小時後，在2.5%異弗烷麻醉下使大白鼠稍微地鎮靜，並將經刮毛之區域以乙醇消毒3次。
於乙醇蒸發後，將體積為250微升之只有100% DMSO或已溶於100% DMSO溶液中之化合物，使用微量吸管塗敷在經刮毛之區域上。於DMSO溶液之完全蒸發後(在塗敷後之5分鐘內)，將閉塞性透明防水薄膜(OpSite)以黏貼至動物之背部，涵蓋經刮毛之區域，並將夾套安裝在動物上。停止異弗烷吸入，並將動物個別地關在籠子中，以供遙測術數據收集。血壓數據係於化合物/DMSO溶液塗敷後收集至高5天。
在PO與TD傳輸後，試驗物質對於MAP之作用之舉例結果係示於圖1與下表7中。
藥物動力學、藥效學及生物標記物 -血液試樣(0.3毫升)係於PO傳輸後，在T0 、T6h 及T24h 下，於經遙測之dTG中藉由尾部採血或頸靜脈內取得，以測定活性物質在系統循環中之試驗物質含量與生物利用率(以曲線下方面積或AUC估計)。
血液試樣(0.3毫升)係於TD傳輸後，在T0h 、T4h 及T24h 下，於經遙測之dTG中藉由尾部採血或頸靜脈內取得，以測定活性物質在系統循環中之試驗物質含量與生物利用率(以曲線下方面積或AUC估計)。血漿腎素活性(PRA)亦在T0h 與T4h 下度量。試驗物質對於PRA之作用係以在T4h 對T0h 下PRA抑制之百分比表示。舉例之結果係示於下表8中中。
圖1A-B係說明在dTG大白鼠中，待測化合物之TD對PO傳輸對於平均動脈血壓之比較。
圖2係說明關於結晶形式I之固態C-13 CPMAS NMR光譜。
圖3係說明結晶形式I之熱重分析曲線。
圖4係說明結晶形式I之示差掃描卡計法("DSC")曲線。
圖5係說明結晶形式I之X-射線繞射圖樣。
(無元件符號說明)

Claims (26)

  1. 一種式I化合物或其藥學上可接受之鹽，其具有式(I) 其中：R1 係選自下列組成之組群：C1 -C6 -烷基、C3 -C6 環烷基、C2 -C6 烯基、C3 -C6 環烯基及C2 -C6 炔基，其中各前述係視情況被1-3個鹵素及/或C1 -C5 烷氧基取代；R2 與R3 係獨立選自下列組成之組群：氫、鹵素、C1 -C5 烷基、C3 -C8 環烷基、C2 -C5 烯基、C3 -C8 環烯基、C2 -C5 炔基、氰基、C1 -C5 烷氧基、芳基及雜芳基，其中該雜芳基含有1至3個雜原子，獨立選自下列組成之組群：N、O及S，其中各N係視情況呈氧化物之形式，且各S係視情況呈氧化物之形式，選自下列組成之組群：S(=O)與S(=O)2 ，其中該芳基與雜芳基係視情況被1-4個鹵素取代，其中該烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基及烷氧基係視情況被1-3個取代基取代，其每一個係獨立選自下列組成之組群：鹵素、C1 -C5 烷基、C2 -C5 烯基、氰基及C1 -C5 烷氧基，其中各前述烷基、烯基及烷氧基取代基係視 情況被1-3個鹵素取代；W為環丙基，未經取代或被氟單-、二-、三-、四-或五取代，X係氫；Z為C1 -C2 伸烷基，視情況被1-2個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵素、C1 -C3 烷基及C3 環烷基，其中前述烷基與環烷基取代基係視情況被1-3個鹵素取代；n1為0或1；Y為(i)五-或六-員飽和或不飽和雜環族或碳環族單環狀環("單環狀環")，或(ii)五-或六-員飽和或不飽和雜環族或碳環族環，其係經稠合至五-或六-員飽和或不飽和雜環族或碳環族環("稠合環")，其中(i)或(ii)之雜環含有1-3個獨立選自N、O及S之雜原子，其中各N係視情況呈氧化物之形式，且各S係視情況呈氧化物之形式，選自下列組成之組群：S(=O)與S(=O)2 ，其中(i)或(ii)之雜環族或碳環族環係視情況經單-、二-、三-、四-、五-或六取代，其中各取代基係獨立選自下列組成之組群：(1)鹵素，(2)-OH，(3)-NH(R6 )，(4)酮基， (5)-C(=O)-R6 ，(6)-OC(=O)-R6 ，(7)C1 -C5 烷基，視情況被1-3個鹵素取代，(8)C3 -C8 環烷基，視情況被1-3個鹵素取代，(9)C2 -C5 烯基，視情況被1-3個鹵素取代，(10)C3 -C8 環烯基，視情況被1-3個鹵素取代，(11)C2 -C5 炔基，視情況被1-3個鹵素取代，(12)C1 -C5 烷氧基，視情況被1-3個鹵素取代，(13)氰基，(14)C1 -C5 -氰基，視情況被1-3個鹵素取代，(15)-OCF3 ，(16)-C(R7 )3 ，(17)-(C1 -C5 伸烷基)-OR8 ，視情況被1-3個鹵素取代，(18)-N(R6 )-(C1 -C5 伸烷基)-OR8 ，視情況被1-3個鹵素取代，(19)-O-(C1 -C5 伸烷基)-OR8 ，視情況被1-3個鹵素取代，(20)-S-(C1 -C5 伸烷基)-OR8 ，視情況被1-3個鹵素取代，(21)-S(=O)-(C1 -C5 伸烷基)-OR8 ，視情況被1-3個鹵素取代，(22)-S(=O)2 -(C1 -C5 伸烷基)-OR8 ，視情況被1-3個鹵素取代，(23)-(C1 -C5 伸烷基)-N(R6 )-C(=O)-(C1 -C5 伸烷基)-R8 ， 視情況被1-3個鹵素取代，(24)-(C1 -C5 伸烷基)-N(R6 )-C(=O)-OR8 ，視情況被1-3個鹵素取代，(25)-(C1 -C5 伸烷基)-N(R6 )(R8 )，視情況被1-3個鹵素取代，(26)-O-(C1 -C5 伸烷基)-C(R6 )2 -C(=O)OR8 ，視情況被1-3個鹵素取代，(27)-(C1 -C5 伸烷基)-C(R6 )2 -C(=O)OR8 ，視情況被1-3個鹵素取代，(28)-O-(C1 -C5 伸烷基)-嗎福啉，視情況被1-3個鹵素取代，(29)-OC(=O)-嗎福啉，(30)-SR8 ，(31)-S(=O)-R8 ，(32)-S(=O)2 -R8 (33)-N(R6 )(R8 )，(34)-(C1 -C5 伸烷基)-C(R6 )2 -(R8 )，視情況被1-3個鹵素取代，(35)-(R9 )0-1 R10 ，(36)C2 -C5 烯基-OR8 ，視情況被1-3個鹵素取代，(37)C2 -C5 炔基-OR8 ，視情況被1-3個鹵素取代，(38)-(C1 -C5 伸烷基)-C(=O)-(C1 -C5 伸烷基)-R8 ，視情況被1-3個鹵素取代，(39)-(C1 -C5 伸烷基)-O-C(=O)-(C1 -C5 伸烷基)-R8 ，視情 況被1-3個鹵素取代，(40)-(C1 -C5 伸烷基)-C(=O)-N(R6 )(R8 )，視情況被1-3個鹵素取代，(41)-(C1 -C5 伸烷基)-O-C(=O)-N(R6 )(R8 )，視情況被1-3個鹵素取代，(42)-(C1 -C5 伸烷基)-SR8 ，視情況被1-3個鹵素取代，(43)-(C1 -C5 伸烷基)-S(=O)-R8 ，視情況被1-3個鹵素取代，及(44)-(C1 -C5 伸烷基)-S(=O)2 -R8 ，視情況被1-3個鹵素取代，其中R6 係選自下列組成之組群：氫、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C2 -C6 烯基、C3 -C8 環烯基及C2 -C6 炔基，其中各前述烷基、環烷基、烯基、環烯基及炔基取代基係視情況被1-3個鹵素取代，其中R7 為鹵素，其中R8 係選自下列組成之組群：氫、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C2 -C6 烯基、C3 -C8 環烯基及C2 -C6 炔基，其中各前述烷基、環烷基、烯基、環烯基及炔基取代基係視情況被1-3個鹵素取代，其中R9 係選自下列組成之組群：-C(H)(OH)-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-O-、-OC(=O)O-、C1 -C5 伸烷基、C2 -C5 伸烯基、-N(R6 )-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -、-N(R6 )-C(=O)-、-C(=O)-N(R6 )-、-OC(=O)-N(R6 )-、-N(R6 )-C(=O)O-、-N(R6 )-S(=O)2 -、-S(=O)2 -N(R6 )-，其中各前述伸烷基與伸烯基取代基係視情 況被1-3個鹵素取代，且其中R6 係定義於上文，及其中R10 為五-或六-員飽和或不飽和雜環族或碳環族環，其係視情況經單-、二-、三-、四-或五取代，其中各取代基係獨立選自下列組成之組群：鹵素、-OH、-SR6 、-N(R6 )(R8 )、C1 -C5 烷基、C3 -C8 環烷基、C2 -C5 烯基、C3 -C6 環烯基、C2 -C5 炔基、C1 -C5 烷氧基、氰基及C1 -C5 -氰基，其中該雜環含有1至3個獨立選自N、O及S之雜原子，其中各N係視情況呈氧化物之形式，且各S係視情況呈氧化物之形式，選自下列組成之組群：S(=O)或S(=O)2 ，及其中R6與R8係定義於上文。
  2. 如請求項1之化合物，其中Y(i)或(ii)之單環狀或稠合環係個別選自下列： 視情況如請求項1中所述經單-、二-、三-、四-或五取代。
  3. 如請求項1之化合物，其中R1 為-CH3 或-CH2 CH3 。
  4. 如請求項1之化合物，其中R2 與R3 係獨立選自下列組成之組群：H、-OCH2 OCH3 及-CH3 。
  5. 如請求項1之化合物，其中(Z)n1 為-CH2 -或鍵結。
  6. 如請求項2之化合物，其中：R1 為視情況被1-3個鹵素取代之C1 -C2 烷基，R2 與R3 係獨立選自下列組成之組群：氫、鹵素、C1 -C5 烷基、C1 -C5 烷氧基及-O-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-3 -CH3 ，其中烷基、烷氧基及-O-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-3 -CH3 係視情況被1-3個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵素、視情況被1-3個鹵素取代之C1 -C5 烷基及視情況被1-3個鹵素取代之C1 -C5 烷氧基，且Z為C1 -C2 伸烷基。
  7. 如請求項1之化合物，其中Y係 視情況如請求項1中所述經單-、二-、三-、四-或五取代。
  8. 如請求項6之化合物，其具有式(II) 其中：A係選自下列組成之組群：(1)氫，(2)鹵素，(3)C1 -C5 烷基，(4)C1 -C5 烷氧基，及(5)-S-(CH2 )0-3 -CH3 ，其中(3)與(4)係視情況被1-3個鹵素取代，B係選自下列組成之組群：(1)氫，(2)鹵素，(3)C1 -C5 烷基，(4)C1 -C5 烷氧基，(5)-OH，(6)-CF3 ，(7)-C(=O)-CH3 ，(8)-O-(C1 -C5 伸烷基)-O-環丙基，(9)-O-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，(10)-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，(11)-OC(=O)-嗎福啉， (12)-O-(C1 -C5 伸烷基)-嗎福啉，(13)-O-(C1 -C5 伸烷基)-C(CH3 )2 -C(=O)OH，(14)-O-(C1 -C5 伸烷基)-C(CH3 )2 -C(=O)OCH3 ，(15)(16)其中(3),(4),(8),(9),(10),(12),(13),(14),(15)及(16)係視情況被1-3個鹵素取代，C係選自下列組成之組群：(1)氫，(2)C1 -C5 烷基，視情況被1-3個鹵素取代，及(3)C1 -C5 烷氧基，視情況被1-3個鹵素取代，且D係選自下列組成之組群：(1)氫，(2)鹵素，(3)C1 -C5 烷基，(4)C1 -C5 烷氧基，(5)C1 -C5 -氰基，(6)C2 -C5 伸烯基-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，(7)-(C1 -C5 伸烷基)-N(H)-C(=O)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，(8)-(C1 -C5 伸烷基)-N(H)-C(=O)-(CH2 )0-2 -CH3 ， (9)-(C1 -C5 伸烷基)-O-CHF2 ，(10)-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，(11)-O-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，(12)-(C1 -C5 伸烷基)-OH，(13)-S-(C1 -C5 伸烷基)-OH，(14)-SCF3 ，(15)-N(H)-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，及(16)其中F、G及H係獨立選自下列組成之組群：氫、鹵素及C1 -C3 烷基，且其中R11 係選自下列組成之組群：-CH2 -、-C(H)(OH)-及-C(=O)-，及其中(3),(4),(5),(6),(7),(8),(9),(10),(11),(12),(13)及(15)係視情況被1-3個鹵素取代，或其藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1之化合物，其中化合物係選自下列： 或其藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項9之化合物，其係為 或其藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項9之化合物，其係為 或其藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項9之化合物，其係為 或其藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項9之化合物，其係為 或其藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項9之化合物，其係為 或其藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項1之化合物，其中Y係 視情況如請求項1中所述經單-、二-、三-、四-、五-或六取代。
  16. 如請求項6之化合物，其具有式(III)： 其中：A係選自下列組成之組群： (1)氫，(2)鹵素，(3)C1 -C5 烷基，視情況被1-3個鹵素取代，(4)C1 -C5 烷氧基，視情況被1-3個鹵素取代，及(5)氰基，且B係選自下列組成之組群：氫與鹵素，C係選自下列組成之組群：(1)氫，(2)鹵素，(3)C1 -C5 烷基，視情況被1-3個鹵素取代，(4)C1 -C5 烷氧基，視情況被1-3個鹵素取代，及(5)氰基，D係選自下列組成之組群：(1)氫，(2)鹵素，(3)C1 -C5 烷基，視情況被1-3個鹵素取代，(4)C1 -C5 烷氧基，視情況被1-3個鹵素取代，(5)(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，視情況被1-3個鹵素取代，及(6)氰基，且E係選自下列組成之組群：(1)氫，(2)鹵素，(3)C1 -C5 烷基， (4)C1 -C5 烯基，(5)C1 -C5 烷氧基，(6)氰基，(7)-(C1 -C5 伸烷基)-C(CF3 )2 (H)，(8)-(C1 -C5 伸烷基)-N(H)-C(=O)-(CH2 )0-2 -CH3 ，(9)-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，(10)(11)(12)(13)其中(3),(4),(5),(7),(8)及(9)係視情況被1-3個鹵素取代，且其中(10),(11),(12)及(13)係視情況被1-3個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵素、C1 -C5 烷基、C1 -C5 烷氧基及氰基，或其藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項1之化合物，其中化合物係選自下列： 或其藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項17之化合物，其係為 或其藥學上可接受之鹽。
  19. 如請求項1之化合物，其中Y係選自下列組成之組群： 視情況如請求項1中所述經單-、二-、三-、四-或五取代。
  20. 如請求項6之化合物，其係選自下列組成之組群： 其中A係選自下列組成之組群：(1)氫，(2)鹵素，(3)C1 -C5 烷基，(4)C1 -C5 烷氧基，(5)氰基，(6)C1 -C5 -氰基，(7)-(C1 -C5 伸烷基)-N(H)-C(=O)-(CH2 )0-2 -CH3 ，(8)-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，及(9)-N(H)-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，其中(3),(4),(6),(7),(8)及(9)係視情況被1-3個鹵素取代；或其藥學上可接受之鹽。
  21. 如請求項1之化合物，其中化合物係選自下列： 或其藥學上可接受之鹽。
  22. 如請求項21之化合物，其係為 或其藥學上可接受之鹽。
  23. 如請求項1之化合物，其中Y係 視情況如請求項1中所述經單-或二取代。
  24. 如請求項6之化合物，其係為 其中：A係選自下列組成之組群： (1)氫，(2)鹵素，(3)C1 -C5 烷基，(4)C1 -C5 烷氧基，及(5)-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，其中(3),(4)及(5)係視情況被1-3個鹵素取代，且B係選自下列組成之組群：(1)氫，(2)鹵素，(3)C1 -C5 烷基，(4)C1 -C5 烷氧基，(5)-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，及(6)-N(H)-(C1 -C5 伸烷基)-O-(CH2 )0-2 -CH3 ，其中(3),(4),(5)及(6)係視情況被1-3個鹵素取代；或其藥學上可接受之鹽。
  25. 如請求項1之化合物，其中化合物係為 或其藥學上可接受之鹽。
  26. 一種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項1至25中任 一項之化合物或其藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之載劑。
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CA2587348A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Novartis Ag Organic compounds

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CA2587348A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Novartis Ag Organic compounds

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