JP7168456B2 - インドリン誘導体およびそれらを使用するならびに生産する方法 - Google Patents
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Description
現在のところ、臨床的に使用可能な選択的Nox4阻害剤は存在しない。本発明の1つの特定の態様は、高度に選択的なNox4阻害化合物を提供する。本発明の別の態様は、線維性疾患にともなう病態を有する対象を治療するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。
本明細書で使用するところの「置換されてもよい」なる用語は、1以上の置換基があってもなくてもよいことを意味する。更に、当業者には周知であるように、「置換基」なる用語は、水素以外の基を指す。例えば、「置換されてもよい」なる用語は、参照される化学構造が、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、C1~6アルキル、C1~6アルケニル、C1~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、-O-1~6アルキル、-O-C1~6アルケニル、-O-C1~6アルキニル、-O-C1~6ハロアルキル、フェニル、-フェニル-OMe、-フェニル-CF3、C1~6アルキル-フルオロフェニル、ピリジル、-O-フェニル、-C1~6アルキル-フェニル、-O-C1~6アルキル-フェニル、-O-ピリジル-CF3、ハロアルキル-置換-O-ピリジル、ピリミジニル、-OH、-OMe、-NH2、-N(H)Me、-NHC(O)Me、-C(O)NEt2、-SH、-S(O)2-ピペリジニル、-S(O)2-フェニル-CF3、-S(O)2-フェニル-OCF3、-S(O)2-フルオロフェニル、-S(O)2NMe2、-S(O)2NEt2および-SMeからなるリストから選択される少なくとも1つの置換基を有することを意味する。
「シクロアルキルアルキル」は、式-Rb1Rb2の部分(式中、Rb1はアルキレン基であり、Rb2は、本明細書で定義される置換されてもよいシクロアルキル基である)を指す。例示的なシクロアルキルアルキル基としては、これらに限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルプロピル、3-シクロヘキシル-2-メチルプロピルなどが挙げられる。
「脱離基」は、合成有機化学において従来よりこの語に関連付けられた意味を有する。すなわち、求核剤によって置き換えられうる原子又は基であり、ハロ(クロロ、ブロモ、およびヨードなど)、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ(例えばアセトキシ)、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ(例えば、2,4-ジニトロフェノキシ)、メトキシ、N,O-ジメチルヒドロキシアミノなどである。
本発明の一態様は、下式の化合物:
nは、0~4の整数であり、
各R1は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアリール、および-ORaからなる群から独立して選択され、ここで各Raは、水素、アルキル、ヘテロアリール、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される、または、
2個の隣り合うR1が、それらが結合される炭素原子とともにヘテロシクロアルキルを形成し、
R2が、
(a)式:
(b)式:
(c)置換されてもよいアリール、および
(d)置換されてもよいヘテロシクロアルキル
からなる群から選択され、
式中、
mは、1または2であり、
X1は、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、-NR4R5、-NRbSO2R6、-NRbC(O)R6、-NRbSO2NR4R5、または-NRbCONR4R5であり、
X2は、O、NRcまたはSであり、
R3およびR3’は、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
R4およびR5のそれぞれは、独立して水素またはアルキルである、またはR4およびR5は、それらが結合される窒素原子とともに置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、
RbおよびRcのそれぞれは、独立して水素またはアルキルであり、
R6は、-N(Rd)2、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクリルである]であって、
ただし、
N-(N,N-ジエチルアミノスルホニル)-2-(インドリン-1-イル)プロパン-1-アミン)、
1,1-ジエチル-3-(2-(インドリン-1-イル)エチル)尿素、
(N-(N,N-ジメチルアミノスルホニル)-2-(インドリン-1-イル)エタン-1-アミン)、
4-(2-(インドリン-1-イル)エチル)モルホリン、
1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)インドリン、
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)モルホリン-4-スルホンアミド、
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)ピペリジン-1-スルホンアミド、
4-フルオロ-N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、
4-フルオロ-N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド、
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド、
3,4-ジフルオロ-N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-スルホンアミド、
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-スルホンアミド、
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-スルホンアミド、
N,N-ジエチル-4-(2-(インドリン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-スルホンアミド、
1-(インドリン-1-イル)-2-(4-(モルホリノスルホニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
1-(インドリン-1-イル)-2-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
4-(3-(インドリン-1-イル)-3-オキソプロピル)-N,N-ジメチルピペラジン-1-スルホンアミド、
N,N-ジエチル-4-(3-(インドリン-1-イル)-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-スルホンアミド、
1-(インドリン-1-イル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
1-(インドリン-1-イル)-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
2-(シクロヘプチルアミノ)-1-(インドリン-1-イル)エタン-1-オン、または
3-(シクロヘプチルアミノ)-1-(インドリン-1-イル)プロパン-1-オンではない、化合物を提供する。
nは、0~4の整数であり、
各R1は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアリール、および-ORaからなる群から独立して選択され、ここで各Raは、水素、アルキル、ヘテロアリール、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される、
または2個の隣り合うR1が、それらが結合される炭素原子とともにヘテロシクロアルキルを形成し、
R2が、
(a)式:
(b)式:
(c)置換されてもよいアリール、または
(d)置換されてもよいヘテロシクロアルキル
であり、
式中、
mは、1または2であり、
X1は、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、-NR4R5、-NRbSO2R6、-NRbC(O)R6、-NRbSO2NR4R5、または-NRbCONR4R5であり、
X2は、O、NRc、またはSであり、
R3は、水素またはアルキルであり、一般的にR3は、水素またはメチルであり、
R4およびR5のそれぞれは、独立して水素またはアルキルであり、
あるいは、R4およびR5は、それらが結合される窒素原子とともに置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、
RbおよびRcのそれぞれは、独立して水素またはアルキルであり、
R6は、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリールである]を提供する。
式中、
X3は、Oまたは-NR7であり、
R7は、アルキル、ヘテロアリール、または-SO2NR8R9であり、
式中、
R8およびR9のそれぞれは、アルキルから独立して選択される、またはR8およびR9は、それらが結合される窒素原子とともに置換されてもよいヘテロアリールまたは置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。
nは、0または1であり、
R1は、置換されてもよいアリールであり、
X1は、-NR4R5、-NRbC(O)R6、-NRbSO2NR4R5または-NRbSO2R6であり、
R3は、水素またはアルキルであり、
R4およびR5のそれぞれは、独立して水素またはアルキルである、
またはR4およびR5は、それらが結合される窒素原子とともに置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、
Rbは、水素またはアルキルであり、
R6は、置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロシクリルである。
X1は、-NR4R5、-NHC(O)R6、-NHSO2NR4R5または-NHSO2R6であり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4およびR5は、アルキルである、
またはR4およびR5は、それらが結合される窒素原子とともに置換されてもよいピペラジン環を形成し、
R6は、置換されてもよいフェニルまたは置換されてもよいピロリジニルである。
X1は、-NR4R5、-NHC(O)R6、-NHSO2NR4R5または-NHSO2R6であり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4およびR5は、エチルである、
またはR4およびR5は、それらが結合される窒素原子とともに置換されてもよいピペラジン環を形成し、
R6は、置換されてもよいフェニルまたは置換されてもよいピロリジニルである。
nは、1であり、
R1は、3-メトキシフェニルであり、
R4およびR5は、エチルである。
nは、0であり、
R4およびR5は、それらが結合される窒素原子とともにR7で置換されたピペラジン環を形成し、式中、R7は、アルキル-SO2R12または-SO2NR8R9であり、式中、
R8およびR9は、アルキルであり、
R12は、置換されてもよいアリールであり、
R6は、フェニルまたはピロリジニルであり、ここでフェニルは、ハロゲン、ハロアルキル、-O-ハロアルキル、-O-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)、-O-フェニル、シアノ、-4-メトキシフェニルの1つ以上で置換される。
nは、0または1であり、
R1は、置換されてもよいアリールであり、
X1は、-NR4R5、-NRbC(O)R6、-NRbSO2NR4R5または-NRbSO2R6であり、
R3およびR3’は、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
R4およびR5のそれぞれは、独立して水素またはアルキルである、
またはR4およびR5は、それらが結合される窒素原子とともに置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、
Rbは、水素またはアルキルであり、かつ
R6は、置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロシクリルである]を提供する。
X1は、-NR4R5、-NHC(O)R6、-NHSO2NR4R5または-NHSO2R6であり、
R3およびR3’は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
R4およびR5は、アルキルである、
またはR4およびR5は、それらが結合される窒素原子とともに置換されてもよいピペラジン環を形成し、かつ
R6は、置換されてもよいフェニルまたは置換されてもよいピロリジニルである、化合物である。
X1は、-NR4R5、-NHC(O)R6、-NHSO2NR4R5または-NHSO2R6であり、
R3およびR3’は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
R4およびR5は、エチルである、
またはR4およびR5は、それらが結合される窒素原子とともに置換されてもよいピペラジン環を形成し、かつ
R6は、置換されてもよいフェニルまたは置換されてもよいピロリジニルである、化合物である。
nは、1であり、
R1は、3-メトキシフェニルであり、かつ
R4およびR5は、エチルである、化合物である。
nは、0であり、
R4およびR5は、それらが結合される窒素原子とともにR7で置換されたピペラジン環を形成し、式中、R7は、アルキル-SO2R12、または-SO2NR8R9であり、式中、
R8およびR9は、アルキルであり、
R12は、置換されてもよいアリールであり、
R6は、フェニルまたはピロリジニルであり、ここでフェニルは、ハロゲン、ハロアルキル、-O-ハロアルキル、-O-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)、-O-フェニル、シアノ、-4-メトキシフェニルの1つ以上で置換される、化合物である。
X1は、-NR4R5、-NHC(O)R6、-NHSO2NR4R5または-NHSO2R6であり、
R3およびR3’は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
X1が-NR4R5である場合、R4およびR5は、それらが結合される窒素原子とともにピペラジン環を形成し、ピペラジン環は、R7で置換され、R7は、-SO2R12または-SO2NR8R9であり、式中、
R8およびR9は、アルキルであり、
R12は、ハロゲンまたは-O-ハロアルキルで置換されたフェニルであり、
X1が-NHC(O)R6である場合、R6は、ピロリジニルであり、
X1が-NHSO2NR4R5である場合、R4およびR5は、アルキルであり、
X1が-NHSO2R6である場合、R6は、-O-アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-O-ハロアルキル、-O-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)、-O-フェニルまたはシアノの1つ以上で置換されたフェニルであり、
ただし、
a)R6が-O-アルキルで置換されたフェニルである場合、R3およびR3’の両方は、メチルであり、
b)R6が1個のハロゲンで置換されたフェニルである場合、R3およびR3’の両方は、メチルであり、
c)R6が2個のハロゲンで置換されたフェニルである場合、R3およびR3’の両方は、水素である、またはR3およびR3’の両方は、メチルであり、
d)X1が-NHSO2NR4R5である場合、R4およびR5は、アルキルであり、R3およびR3’の両方は、メチルである]である。
X1は、-NR4R5、-NHC(O)R6、-NHSO2NR4R5または-NHSO2R6であり、
R3およびR3’は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
X1が-NR4R5である場合、R4およびR5は、それらが結合される窒素原子とともにピペラジン環を形成し、ピペラジン環は、R7で置換され、R7は、-SO2R12または-SO2NR8R9であり、式中、
R8およびR9は、エチルであり、かつ
R12は、フルオロまたは-O-CF3で置換されたフェニルであり、
X1が-NHC(O)R6である場合、R6は、ピロリジニルであり、
X1が-NHSO2NR4R5である場合、R4およびR5は、エチルであり、かつ
X1が-NHSO2R6である場合、R6は、-O-Me、-CF3、-O-CF3、-O-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)、-O-フェニルまたはシアノの1つ以上で置換されたフェニルであり、
ただし、
a)R6が-OMeで置換されたフェニルである場合、R3およびR3’の両方は、メチルであり、
b)R6が1個のフルオロ基で置換されたフェニルである場合、R3およびR3’の両方は、メチルであり、
c)R6が2個のフルオロ基で置換されたフェニルである場合、R3およびR3’の両方は、水素である、またはR3およびR3’の両方は、メチルであり、かつ
d)X1が-NHSO2NR4R5である場合、R4およびR5は、エチルであり、R3およびR3’の両方は、メチルである]である、化合物である。
X1は、-NR4R5または-NHSO2R6であり、
R3およびR3’は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
R4およびR5は、それらが結合される窒素原子とともにピペラジン環を形成し、ピペラジン環は、R7で置換され、R7は、-SO2R12または-SO2NR8R9であり、式中、
R8およびR9は、アルキルであり、かつ
R12は、ハロゲンまたは-O-ハロアルキルで置換されたフェニルであり、かつ
R6は、-O-アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-O-ハロアルキル、-O-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)、-O-フェニルまたはシアノの1つ以上で置換されたフェニルであり、
ただし、
a)R6が-O-アルキルで置換されたフェニルである場合、R3およびR3’の両方は、メチルであり、
b)R6が1個のハロゲンで置換されたフェニルである場合、R3およびR3’の両方は、メチルであり、かつ
c)R6が2個のハロゲンで置換されたフェニルである場合、R3およびR3’の両方は、水素である、またはR3およびR3’の両方は、メチルである、化合物である。
X1は、-NR4R5または-NHSO2R6であり、
R3およびR3’は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
R4およびR5は、それらが結合される窒素原子とともにピペラジン環を形成し、ピペラジン環は、R7で置換され、R7は、-SO2R12または-SO2NR8R9であり、式中、
R8およびR9は、エチルであり、かつ
R12は、フルオロまたは-O-CF3で置換されたフェニルであり、
R6は、-O-Me、フルオロ、-CF3、-O-CF3、-O-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)、-O-フェニルまたはシアノの1つ以上で置換されたフェニルであり、
ただし、
a)R6が-OMeで置換されたフェニルである場合、R3およびR3’の両方は、メチルであり、
b)R6が1個のフルオロ基で置換されたフェニルである場合、R3およびR3’の両方は、メチルであり、
c)R6が2個のフルオロ基で置換されたフェニルである場合、R3およびR3’の両方は、水素である、またはR3およびR3’の両方は、メチルである、化合物である。
X1は、-NR4R5であり、
R3およびR3’は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
R4およびR5は、それらが結合される窒素原子とともにピペラジン環を形成し、ピペラジン環は、R7で置換され、R7は、-SO2R12または-SO2NR8R9であり、式中、
R8およびR9は、アルキルであり、かつ
R12は、ハロゲンまたは-O-ハロアルキルで置換されたフェニルであり、
ただし、
a)R6が-O-アルキルで置換されたフェニルである場合、R3およびR3’の両方は、メチルであり、
b)R6が1個のハロゲンで置換されたフェニルである場合、R3およびR3’の両方は、メチルであり、かつ
c)R6が2個のハロゲンで置換されたフェニルである場合、R3およびR3’の両方は、水素である、またはR3およびR3’の両方は、メチルである、化合物である。
X1は、-NR4R5であり、
R3およびR3’は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
R4およびR5は、それらが結合される窒素原子とともにピペラジン環を形成し、ピペラジン環は、R7で置換され、R7は、-SO2R12または-SO2NR8R9であり、式中、
R8およびR9は、エチルであり、かつ
R12は、フルオロまたは-O-CF3で置換されたフェニルである、化合物である。
X1は、-NHSO2R6であり、
R3およびR3’は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
R6は、-O-アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-O-ハロアルキル、-O-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)、-O-フェニルまたはシアノの1つ以上で置換されたフェニルであり、
ただし、
a)R6が-O-アルキルで置換されたフェニルである場合、R3およびR3’の両方は、メチルであり、
b)R6が1個のハロゲンで置換されたフェニルである場合、R3およびR3’の両方は、メチルであり、かつ
c)R6が2個のハロゲンで置換されたフェニルである場合、R3およびR3’の両方は、水素である、またはR3およびR3’の両方は、メチルである、化合物である。
X1は、-NHSO2R6であり、
R3およびR3’は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
R6は、-O-Me、フルオロ、-CF3、-O-CF3、-O-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)、-O-フェニルまたはシアノの1つ以上で置換されたフェニルであり、
ただし、
a)R6が-OMeで置換されたフェニルである場合、R3およびR3’の両方は、メチルであり、
b)R6が1個のフルオロ基で置換されたフェニルである場合、R3およびR3’の両方は、メチルであり、
c)R6が2個のフルオロ基で置換されたフェニルである場合、R3およびR3’の両方は、水素である、またはR3およびR3’の両方はメチルである、化合物である。
X1は、-NHC(O)R6または-NHSO2NR4R5であり、
R3およびR3’は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
R6は、ピロリジニルであり、かつ
X1が-NHSO2NR4R5である場合、R4およびR5は、アルキルであり、
ただし、
a)R4およびR5がアルキルである場合、R3およびR3’の両方は、メチルである、化合物である。
X1は、-NHC(O)R6または-NHSO2NR4R5であり、
R3およびR3’は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、
R6は、ピロリジニルであり、かつ
X1が-NHSO2NR4R5である場合、R4およびR5は、エチルであり、
ただし、
a)R4およびR5がエチルである場合、R3およびR3’の両方は、メチルである、化合物である。
X1は、-NR4R5、-NHC(O)R6または-NHSO2R6であり、
R3は、水素であり、かつR3’は水素またはメチルであり、
X1が-NR4R5である場合、R4およびR5は、それらが結合される窒素原子とともにピペラジン環を形成し、ピペラジン環は、R7で置換され、R7は、-SO2R12または-SO2NR8R9であり、式中、
R8およびR9は、アルキルであり、かつ
R12は、ハロゲンまたは-O-ハロアルキルで置換されたフェニルであり、
X1が-NHC(O)R6である場合、R6は、ピロリジニルであり、
X1が-NHSO2R6である場合、R6は、ハロアルキル、-O-ハロアルキル、-O-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)、-O-フェニルまたはシアノで置換されたフェニルである、化合物である。
X1は、-NR4R5、-NHC(O)R6または-NHSO2R6であり、
R3は、水素であり、かつR3’は、水素またはメチルであり、
X1が-NR4R5である場合、R4およびR5は、それらが結合される窒素原子とともにピペラジン環を形成し、ピペラジン環は、R7で置換され、R7は、-SO2R12または-SO2NR8R9であり、式中、
R8およびR9は、エチルであり、かつ
R12は、フルオロまたは-O-CF3で置換されたフェニルであり、
X1が-NHC(O)R6である場合、R6は、ピロリジニルであり、
X1が-NHSO2R6である場合、R6は、-CF3、-O-CF3、-O-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)、-O-フェニルまたはシアノで置換されたフェニルである、化合物である。
X1は、-NR4R5または-NHSO2R6であり、
R3は、水素であり、かつR3’は、水素またはメチルであり、
X1が-NR4R5である場合、R4およびR5は、それらが結合される窒素原子とともにピペラジン環を形成し、ピペラジン環は、R7で置換され、R7は、-SO2R12または-SO2NR8R9であり、式中、
R8およびR9は、アルキルであり、かつ
R12は、ハロゲンまたは-O-ハロアルキルで置換されたフェニルであり、
X1が-NHSO2R6である場合、R6は、ハロアルキル、-O-ハロアルキル、-O-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)、-O-フェニルまたはシアノで置換されたフェニルである、化合物である。
X1は、-NR4R5または-NHSO2R6であり、
R3は、水素であり、かつR3’は、水素またはメチルであり、
X1が-NR4R5である場合、R4およびR5は、それらが結合される窒素原子とともにピペラジン環を形成し、ピペラジン環は、R7で置換され、R7は、-SO2R12または-SO2NR8R9であり、式中、
R8およびR9は、エチルであり、
R12は、フルオロまたは-O-CF3で置換されたフェニルであり、
X1が-NHSO2R6である場合、R6は、ハロアルキル、-O-ハロアルキル、-O-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)、-O-フェニルまたはシアノで置換されたフェニルである、化合物である。
X1は、-NR4R5であり、
R3は、水素であり、かつR3’は、水素またはメチルであり、
R4およびR5は、それらが結合される窒素原子とともにピペラジン環を形成し、ピペラジン環は、R7で置換され、R7は、-SO2R12または-SO2NR8R9であり、式中、
R8およびR9は、アルキルであり、かつ
R12は、ハロゲンまたは-O-ハロアルキルで置換されたフェニルである、化合物である。
X1は、-NR4R5であり、
R3は、水素であり、かつR3’は水素またはメチルであり、
NR4R5、R4およびR5は、それらが結合される窒素原子とともにピペラジン環を形成し、ピペラジン環は、R7で置換され、R7は、-SO2R12または-SO2NR8R9であり、式中、
R8およびR9は、エチルであり、かつ
R12は、フルオロまたは-O-CF3で置換されたフェニルである、化合物である。
X1は、-NHSO2R6であり、
R3は、水素であり、かつR3’は、水素またはメチルであり、
R6は、ハロアルキル、-O-ハロアルキル、-O-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)、-O-フェニルまたはシアノで置換されたフェニルである、化合物である。
X1は、-NHSO2R6であり、
R3は、水素であり、かつR3’は、水素またはメチルであり、
R6は、ハロアルキル、-O-ハロアルキル、-O-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)、-O-フェニルまたはシアノで置換されたフェニルである、化合物である。
X1は、-NHSO2R6であり、
R3およびR3’は、メチルであり、
R6は、-O-アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-O-ハロアルキル、-O-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)、-O-フェニルまたはシアノの1つ以上で置換されたフェニルである、化合物である。
X1は、-NHSO2R6であり、
R3およびR3’は、メチルであり、
R6は、-OMe、フルオロ、-CF3、-O-CF3、-O-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)、-O-フェニルまたはシアノの1つ以上で置換されたフェニルである、化合物である。
N-(N,N-ジエチルアミノスルホニル)-2-(インドリン-1-イル)エタン-1-アミン
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-スルホンアミド
1,1-ジエチル-3-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)尿素
N-(N,N-ジメチルアミノスルホニル)-2-(インドリン-1-イル)プロパン-1-アミン
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)ピロリジン-1-スルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)モルホリン-4-スルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)ピペリジン-1-スルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)ピロリジン-1-カルボキサミド
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-カルボキサミド
1-(インドリン-1-イル)-2-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
1-(インドリン-1-イル)-2-(4-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
4-(2-(インドリン-1-イル)-2-オキソエチル)-N,N-ジメチルピペラジン-1-スルホンアミド
1-(インドリン-1-イル)-3-(4-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-2-(ピリジン-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
N-(2-(5-(3-メトキシフェニル)インドリン-1-イル)プロピル)-N,N-ジエチル-1-スルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-4-メチルピペラジン-1-スルホンアミド
N-(2-(5-(3-メトキシフェニル)インドリン-1-イル)プロピル)-4-メチルピペラジン-1-スルホンアミド
N-(N,N-ジエチルアミノスルホニル)-4-(インドリン-1-イル)-フェニル-1-アミン
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-2-フェニルチアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
1-(2-(4-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン
N,N-ジエチル-4-(2-(インドリン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-スルホンアミド
1-(2-(4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン
N,N-ジエチル-4-(2-(インドリン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
1-(2-(4-(2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-4-フェノキシベンゼンスルホンアミド
4-シアノ-N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)-4-フェノキシベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド
3,4-ジフルオロ-N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド
4-シアノ-N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド
N-(N,N-ジエチルアミノスルホニル)-2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-アミン
N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)-4-フェノキシベンゼンスルホンアミド
4-フルオロ-N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド
3,4-ジフルオロ-N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)-4-(メトキシ)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
またはこれらの薬学的に許容される塩である。
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
4-シアノ-N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-4-フェノキシベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)-4-フェノキシベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド
3,4-ジフルオロ-N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド
4-シアノ-N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)-4-フェノキシベンゼンスルホンアミド
4-フルオロ-N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド
3,4-ジフルオロ-N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-カルボキサミド
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-4-メチルピペラジン-1-スルホンアミド
N-(N,N-ジエチルアミノスルホニル)-2-(5-(3-メトキシフェニル)インドリン-1-イル)-プロパン-1-アミン
N-(N,N-ジエチルアミノスルホニル)-2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-アミン
1-(2-(4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン
1-(2-(4-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン
N,N-ジエチル-4-(2-(インドリン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-スルホンアミド
N,N-ジエチル-4-(2-(インドリン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
またはこれらの薬学的に許容される塩である。
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)-4-フェノキシベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド
3,4-ジフルオロ-N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド
4-シアノ-N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)-4-フェノキシベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-カルボキサミド
N-(N,N-ジエチルアミノスルホニル)-2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-アミン
1-(2-(4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン
1-(2-(4-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン
N,N-ジエチル-4-(2-(インドリン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-スルホンアミド
またはこれらの薬学的に許容される塩である。
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)-4-フェノキシベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド
3,4-ジフルオロ-N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド
4-シアノ-N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド
またはこれらの薬学的に許容される塩である。
1-(2-(4-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン
N,N-ジエチル-4-(2-(インドリン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-スルホンアミド
1-(2-(4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン
またはこれらの薬学的に許容される塩である。
以下の略語を使用する。HOBt(1-ヒドロキシベンゾトリアゾール);DCM(ジクロロメタン);EtOAc(酢酸エチル);MeOH(メタノール);HBTU(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸);DIEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン);DMF(N,N-ジメチルホルムアミド);Pd2(dba)3(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0));Boc(t-ブトキシカルボニル);(Boc)2O(Di-tert-ブチルジカーボネート);AcOH(酢酸);EtOH(エタノール);Et3N(トリエチルアミン);TLC(薄層クロマトグラフィー);およびNMR(核磁気共鳴法)。
窒素導入口、マグネチックスターラーバーおよび還流冷却器を備えた丸底フラスコに、2mLのDMF中のインドリン(0.2mL,0.213g,1.78mmol)の溶液を加えた。上記の溶液にK2CO3(0.707g,5.11mmol)を加えた後、混合物を30分間攪拌した。ヨウ化カリウム(0.03g,0.19mmol)および4-(2-ブロモエチル)モルホリン塩酸塩(0.34g,1.78mmol)を次いで加えた。反応混合物を次いで110℃にて6時間加熱した。混合物を次いで水(20mL)で希釈し、次いでEtOAc(15mL x3)で抽出した。加え合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮してから真空下で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーを用いて、最初にヘキサン中の30%EtOAcで(インドリンを溶出するため)、次いでCH2Cl2中の10%MeOHを用いて精製して、0.246g(59%)の所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04-7.00(m,2H),6.60(t,J=8Hz,1H),6.45(d,J=8Hz,1H),3.70(t,J=4Hz,4H),3.37(t,J=8Hz,2H),3.20(t,J=4Hz,2H),2.93(t,J=8Hz,2H),2.58(t,J=8Hz,2H),2.51(m,4H).HPLC-MS:予測値:233(MH+);実測値:233。
2-(インドリン-1-イル)プロパンアミド(iia)の合成:窒素導入口、マグネチックスターラーバーおよび還流冷却器を備えた丸底フラスコに、42mLのDMF中のインドリン(5.315 g,44.6mmol,5mL)の溶液を加えた。上記の溶液にK2CO3(18g,130mmol)を加えた後、混合物を30分間攪拌した。ヨウ化カリウム(0.8g,4.91mmol,0.1当量)および2-ブロモプロピオンアミド(7.46g,49.06mmol)を次いで混合物に加えた。混合物を次いで110℃にて2時間加熱した。混合物を次いで水(200mL)で希釈し、CH2Cl2(70mL x3)で抽出した。加え合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮してから真空下で乾燥し、13.45gの粗生成物を得た。結晶は、48時間静置した粗生成物から析出した。上清の油状物を除去し、結晶を最小量の無水ジエチルエーテルで洗った。生成物を無水ジエチルエーテルで再結晶化させて1.65g(19%)の純粋な生成物(NOESYによりエナンチオマーの一方であることが判明した)を得た。上清のワイン色の油状粗生成物(11.5g)をCH2Cl2中の5%MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにかけて2つの画分を得た。1H NMRを用いて2つの画分が同じ化合物であることを確認した。所望の生成物を含む2つの画分の加え合わせた有機層を別々に濃縮し、次いで真空下で乾燥して所望の生成物を褐色油状物として得た。この油状生成物は更に乾燥により固体となった。次いでこの固体をヘキサンで洗って余分なDMFを除去し、真空下で乾燥し6.85g(79%)の所望の生成物を褐色固体として得た。全体の収率は98%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(d,J=8.0Hz,1H),7.09(t,J=8Hz,1H),6.76(t,J=8Hz,1H),6.49(d,J=8Hz,1H),3.95(q,J=8Hz,1H),3.49(q,J=8Hz,1H),3.42(q,J=8Hz,1H),3.02(t,J=8Hz,2H),1.43(d,J=8Hz,3H).HPLC-MS:予測値:191(MH+);実測値:191。
tert-ブチル 5-ブロモインドリン-1-カルボキシラート (iv)の合成:窒素導入口およびマグネチックスターラーバーを備えた丸底フラスコに、200mLのMeOH中の5-ブロモインドリン(5g,25.24mmol)の溶液を加えた。上記の溶液に、K2CO3(4.2g,30.89mmol)を加え、反応液を30分間攪拌した後、Boc無水物(7.0g,32.07mmol)を加えた。混合物を次いで室温で72時間攪拌した後、水(300mL)で希釈した。この水性混合物をCH2Cl2(100mLx3)で抽出した。加え合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して7.25gの粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物をヘキサン中の10~20%のEtOAcで溶出し5.65g(75%)の所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(bs,3H),4.00(t,J=8Hz,2H),3.10(t,J=8Hz,2H),1.58(s,9H)。
2-ブロモ-1-(インドリン-1-イル)エタン-1-オン(中間体ixa)の合成
1-(4-ニトロフェニル)インドリン(xii)の合成:マイクロウェーブバイアルに、4-ブロモニトロベンゼン(2.16g,10.69mmol)、インドリン(1.28g,10.70mmol)、ならびにPd2(dba)3(0.059mmol,53mg)、K2CO3(42.69mmol,5.9g)およびDMF(5mL)を入れた。混合物をBiotage Initiator中で中間の出力で140℃にて30分間加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、水相をCH2Cl2(x3)で抽出した。加え合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータにかけてから真空下で乾燥した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムにロードし、これをヘキサン/EtOAc(4:1)で溶出して2.27g(88%)の精製された生成物を橙赤色の固形物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J=8Hz,2H),7.37(d,J=8Hz,1H),7.30-7.28(m,2H),7.24(d,J=8Hz,2H),6.96(t,J=7.4Hz,1H),4.10(t,J=8Hz,2H),3.24(t,J=8Hz,2H)。
窒素導入口、マグネチックスターラーバーおよび追加の漏斗を備えた丸底フラスコに、N-Boc-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(xvi)(1g,4.34mmol)、PPh3(1.23g,4.7mmol)、CH2Cl2(10mL)を加えた。上記の混合物に、10mLのCH2Cl2中の四臭化炭素(1.58g,4.7mmol)の溶液を0℃で2時間かけて滴下した。混合物を室温で20時間攪拌した。有機相を蒸発させて油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2/8)により精製して所望の生成物を油状化合物として得、これは保管中に徐々に結晶化した(1.32,収率100%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ3.51-3.30(m,6H),2.82-2.67(m,2H),2.50-2.23(m,4H),1.43(s,9H).J.Med.Chem,2004,47,3,711-719および2013年5月10日出願の国際出願第2013064919号に報告される手順にしたがって合成した。
窒素導入口及び還流冷却器を備えた丸底フラスコに、5mLのDMF中のインドリン(0.55g,4.62mmol,0.52mL)の溶液を加えた。上記の溶液にK2CO3(1.25g,9.04mmol)を加えた後、混合物を30分間攪拌した。上記の混合物に、tert-ブチル 4-(2-ブロモエチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.35g,4.60mmol,1当量)を次いで加えた。混合物を次いで110℃にて2時間加熱した。混合物を次いでDI水で希釈し、CH2Cl2(x3)で抽出した。加え合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮してから真空下で乾燥し17gの粗生成物を得た。油状粗生成物をヘキサン中の50~70%EtOAcを用いるカラムクロマトグラフィーにかけて1.3g(87%)の純粋な所望の化合物を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ7.14-6.96(m,2H),6.64(d,J=8.2Hz,1H),6.46(d,J=7.6Hz,1H),3.43(t,J=4.9Hz,4H),3.38(t,J=8.3Hz,2H),3.22(t,J=8.3Hz,2H),2.94(t,J=6.6Hz,2H),2.60(t,J=7.0Hz,2H),2.46(t,J=5.0Hz,4H),1.44(s,9H).HPLC-MS:予測値:333(M+2)+;実測値:333。
窒素導入口およびマグネチックスターラーバーを備えた丸底フラスコに、60mLのCH2Cl2中のtert-ブチル 4-(2-(インドリン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.3g,3.92mmol)の溶液を加えた。上記の溶液に17mLのCF3COOHを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応をTLCにより監視した。混合物をロータリーエバポレータにかけて蒸発させ、水に溶解してから、飽和Na2CO3水溶液でpH11に塩基性化し、分液漏斗に注ぎ各層を分離した。水層を次いでCH2Cl2(x3)で抽出した。加え合わせた有機層をロータリーエバポレータにより濃縮してから真空下で乾燥し930mg(100%)の所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ7.06-7.02(m,2H),6.62(t,J=7.4Hz,1H),6.47(d,J=8.0Hz,1H),3.38(t,J=8.3Hz,2H),3.22(t,J=7.8Hz,2H),3.00-2.83(m,6H),2.58(t,J=7.1Hz,2H),2.55-2.43(m,4H).HPLC-MS:予測値:232(MH)+;実測値:232。
NADPHオキシダーゼ(Nox)酵素は、肺線維症を含む宿主防御機構に最も一貫して関連する、進化的に保存された遺伝子ファミリーである(Bernard K et al.,Antioxidants & redox signaling 20:2838-2853,2014;Thannickal VJ,Zhou Y,Gagger A,and Duncan SR,Fibrosis:ultimate and proximate causes.The Journal of clinical investigation 124:4673-4677,2014)。傷害誘発性の線維症におけるNox4の役割を、肺傷害のマウスモデルを用いて評価した。この動物モデルでは、化学療法剤であるブレオマイシンの気管内点滴注入が上皮傷害を誘発し、それは傷害の2~3週後にピークとなる線維症を引き起こす(Hecker L et al.,NADH oxidase-4 mediates myofibroblast activation and fibrogenic responses to lung injury.Nature medicine 15:1077-1081,2009;Izbicki G et al.,Time course of bleomycin-induced lung fibrosis.International journal of experimental pathology 83:111-119,2002)。Nox4は時間依存的に誘導され、7日目~28日目にかけて増加し、肺傷害後のNox4発現、筋線維芽細胞活性化、および線維症感の時間的関係を支持する(Nature medicine 15:1077-1081,2009)。これに対して、Nox2アイソフォーム(主として食細胞において発現される)は、7日目(炎症フェーズのピーク)に増加し、炎症応答が治まるその後の時点でベースラインレベルに戻る(Nature medicine 15:1077-1081,2009)。
Noxファミリーの7種類のメンバーのうち、Nox4は現在、肝臓(Aoyama T et al.,Hepatology 56:2316-2327,2012;Bettaieb A et al.,Gastroenterology 149:468-480 e410, 2015,Sancho P et al.,PlosS one 7:e45285,2012)、皮膚(Spadoni T et al,Arthritis & rheumatology 67:1611-1622,2015)、腎臓(Barnes JL et al.,Kidney internatiional 79:944-956,2011;Sedeek M et al.,American journal of physiology Renal physiology 299;F1348-1358,2010)、心臓(Ago T et al.,Aging 2:1012-1016,2010;Kuroba J et al.,Proceedings of the National Acadeby of Sciences of the United States of America 107:15565-15570,2010)、および肺(Griffith B et al.,Antioxidasnts & redox signaling 11:2505-2516,2009;Harrison C et al.,Nat Rev Drug Discov8:773-773,2009;Hecker et al.,Science translational medicine 6:231ra247,2014;Nature medicine 15:1077-1081,2009)を含む各種の線維性疾患との関連が示されている。Nox4は、ヒトIPF患者の肺の筋線維芽細胞で発現上昇されることが示されている(Amara N et al.,Thorax 65:733-738,2010;Science translational medicine 6:231lra247,2014)。
高濃度のH2O2を生成する、Nox4を安定に過剰発現するHEK293細胞を用いて、Nox4阻害についての高スループットスクリーニング(HTS)アッセイを確立した(Cheng G et al.,Gene:2001,p.131-140)。30000種類以上の化合物がこれまでにスクリーニングされており、医薬品化学における努力の結果、多数のアナログが合成され、化学的に異なる一連の選択的Nox4阻害剤が同定されている。表1は、合成された異なるアナログの用量依存的活性を示す。図1Aは、溶媒およびDPI(ポジティブコントロール、DPIはすべてのNox活性を阻害するため)に対するこれらのアナログのサブセットを示す。UANox048またはUANox034による処理は、Amplex Redアッセイによって測定した場合に、HEK/Nox4細胞によるH2O2生成の用量依存的低下をもたらした(図1A)。UANox048のIC50を評価した(図1B)。
Nox4を過剰発現するように安定にトランスフェクトしたHEK細胞を、DMSO中の試験化合物および合成アナログで処理し、1時間インキュベートした。H2O2生成量をAmplex Redアッセイにより評価した。値は、1、5、および10μM(最終濃度)の試験化合物および合成アナログによる処理後のH2O2生成量の平均およびSDを示す。H2O2は、溶媒コントロール(n=3~10/群)に対して報告した。
偽陽性を除外するためにスクリーニングを行った。UANox048は、スカベンジャー活性を示さず(図2A)、アッセイ干渉(HRP活性の阻害による)を示さず(図2B)、かつ細胞生存率に影響しない(図2C)。
臨床的に使用可能な選択的Nox4阻害剤は存在しない。近縁のNoxホモログに対する選択性が低い、Nox4の高度に選択的な阻害剤を同定するため、Nox1およびNox2に対する選択性を評価するためのスクリーニングアッセイを開発した。重要な点として、アナログは、Nox2およびNox1依存性H2O2の阻害を、ほとんど、あるいはまったく示さない(図3)。更に、アナログは、キサンチンオキシダーゼ(XO)依存性H2O2生成に対する影響により測定されるように、H2O2生成のNox非依存性機構を阻害しない。これらのデータは、Nox4の高度に選択的な小分子阻害剤の同定を支持する。
TGF-β1(線維性疾患で高度に発現されることが知られているサイトカイン)は、分化、収縮、およびECM生成を含む、重要な線維症促進性の肺筋線維芽細胞表現型を媒介するNox4依存性H2O2の誘導をもたらすことが示されている(Nature medicine 15:1077-1081,2009)。ヒト肺線維芽細胞における全ゲノムのAffymetrix分析は、TGF-β1に応答して、Nox4がヒトゲノムで最も高度に誘導される遺伝子の1つであることを明らかにした(Nature medicine 15:1077-1081,2009)。TGF-β1によるNox4依存性H2O2の誘導性は、Nox4の高度に特異的で固有の機能であり、(Martyn KD et al.,Cellular signaling 18:69-82, 2006; Serrander L et al.,The Biochemical journal 406: 105-114,2007;von Lohneysen K et al.,The Journal of biological chemistry 287:8737-8745, 2012;von Lohneysen K et al.,The Journal of biological chemistry 283:35273-35282,2008;von Lohneysen K et al.,Molecular and cellular biology 30:961-975,2010)他のNoxファミリー遺伝子のメンバーはmRNAレベルで影響されない(Nature medicine 15:1077-1081,2009)。Nox4のこの固有の性質は、リード薬剤候補を検証するためのスクリーニング評価に利用されている。アナログは、ヒト肺線維芽細胞におけるTGF-βが誘導するNox4依存性H2O2の阻害に対し高い有効性を示した(図4)。
ヒト肺線維芽細胞(IMR90細胞)を16時間、血清枯渇させた後、TGF-β1(2ng/ml)の存在下/非存在下で12時間、刺激した。細胞を次いで、試験化合物、DPI(全Nox阻害剤であるポジティブコントロール)、またはDMSO(溶媒コントロール)で処理し、更に4時間インキュベートした。H2O2をAmplex Redアッセイにより評価した(図4)。値は、平均±SEMを示す(n=3、スチューデント両側t検定を用い*p<0.05)。*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。
ヒト肺線維芽細胞(IMR90細胞)を16時間、血清枯渇させた後、TGF-β1(2ng/ml)の存在下/非存在下で刺激し、試験化合物、DPI(全Nox阻害剤であるポジティブコントロール)、またはDMSO(溶媒コントロール)で処理し、48時間インキュベートした。αSMAの存在をウェスタンイムノブロッティング(図5A)および濃度測定分析(図5B)により評価した。値は、平均±SEMを示す(n=4、スチューデント両側t検定を用い*p<0.05)。*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。
合理的な配合設計を導き、かつスケールアップ、製造、および保管の間の化合物の完全性の再現性を確保すること(すなわち品質管理)を目的とした必須要件の実現可能性を実証するために、選択されたアナログの生物物理特性についての実験を行った。薬剤候補物質のサーモトロピック特性および相転移を定量化するために高感度の熱分析法である示差走査熱量測定法(DSC)を用いた。UANox048は極めて安定であることがわかり、比較的高い固液融解相転移点(T補外開始89.72 ± 0.22(℃)、Tピーク92.3 ± 0.05 (℃))を有し、固液相転移の間のエネルギー収支を測定するエンタルピーは64.87±21.39(J/g)であった(図6A)。このことは、これらのデータはUANOX048が室温および体温(32~37℃、薬剤の製造/プロセシングおよび投与温度)の両方で極めて安定であることを示すことから、製薬上の観点から重要である。X線粉末解析法(XRPD)は、粉末中の長範囲の分子秩序の度合いを測定するための非破壊的材料科学の「ゴールドスタンダード」である方法である。これは、薬剤候補物質が任意の特定の結晶相について固有のパターンを生じる、固体特性評価において重要であり、これは結晶性同定のための「分子フィンガープリント」を与える。UANox048のXRPDは固有の分子シグネチャを示し、それは異なる時間に異なる量で合成されたUANOX048の複数のバッチ間で一貫している(図6B)。減衰全反射フーリエ変換赤外(ATR-FTIR)分光法は、共有結合中の振動遷移による赤外光の吸収に基づく非破壊的分子同定ツールである。これは、化学的同定のための「分子フィンガープリント」を与える。ATR-FTIRは、類似した材料間の区別および/またはバッチ間の品質の検証を可能にし、医薬品有効成分(API)の同定に用いられる。ATR-FTIR分光法は、異なる時間に合成された、2つの異なるバッチからのUANox048の一貫した分子フィンガープリントを示す。以上をまとめると、XRPDおよびATR-FTIRの結果は、支障のない一貫したUANox048のスケールアップの概念実証および実現可能性を示す。エネルギー分散型X線(EDX)を用いる走査型電子顕微鏡法(SEM)は、合成された粒子をそれらの天然の固体状態で可視化し、表面構造、粒子の形態および粒径、ならびに粒度分布を含む、配合に直接影響する重要な粒子特性を定量化するために用いられる。UANox048のSEMは、結晶性を有する低分子量の薬剤に典型的な表面構造を示す。共焦点ラマン顕微分光法は、配合物内の化学成分の空間的分布を評価するために用いられる非破壊的分析ツールであり、これは配合物の均質度の特性評価および異物粒子状夾雑物の検出を可能にする。この重要な分子同定ツールは、特許侵害を判定する目的で一般的に使用される。UANox048の共焦点ラマン顕微分光法は、その化学的性質の固有の分子フィンガープリントを示す。
選択したアナログについて、インビトロでの吸収、分布、代謝、および分泌(ADME)を行って、継続的な前臨床開発についてのそれらの可能性を評価した。UANox048は、低い分子量(384.4g/mol)、計算されたLogD値(4.07)、および極性表面積(57.8Å2)を含む、好ましい薬物動態学的/薬物動力学的性質を有する。化合物を、細胞透過性およびP糖タンパク質排出感受性(P-gp排出性)について試験した。UANox048は、効果的なCaco-2透過性(高い)を示し、P-gp排出性は示さない。P-gp排出性を、管腔側から基底膜側へおよび基底膜側から管腔側への方向の両方でCaco-2の単層を介する透過性を比較することにより計算した。Caco-2細胞の透過性を、ルシファーイエロー単層完全性試験により測定した。Caco-2細胞細胞をUANox048とインキュベートし(5μM、2時間)、細胞単層を通過するルシファーイエローの流束を、エレクトロスプレーイオン化を用いるLC-MS/MSにより測定した。分子量、logD、および極性表面積の計算を、ChemDrawソフトウェアにより行った。これらのデータは、経口製剤/投与されるUANox048の好ましい特性を示し、更なる開発の可能性を示している。
Claims (8)
- N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)ピロリジン-1-スルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)ピロリジン-1-カルボキサミド
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-カルボキサミド
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
N-(2-(5-(3-メトキシフェニル)インドリン-1-イル)プロピル)-N,N-ジエチル-1-スルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-4-フェノキシベンゼンスルホンアミド
4-シアノ-N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)-4-フェノキシベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド
3,4-ジフルオロ-N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド
4-シアノ-N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)-4-フェノキシベンゼンスルホンアミド
4-フルオロ-N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド
3,4-ジフルオロ-N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)-4-(メトキシ)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、化合物。 - N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)-4-フェノキシベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド
3,4-ジフルオロ-N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド
4-シアノ-N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)-4-フェノキシベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)-2-メチルプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-カルボキサミド
またはこれらの薬学的に許容される塩である、請求項2に記載の化合物。 - N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)-4-フェノキシベンゼンスルホンアミド
N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド
3,4-ジフルオロ-N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド
4-シアノ-N-(2-(インドリン-1-イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド
またはこれらの薬学的に許容される塩である、請求項2に記載の化合物。 - N-(2-(5-(3-メトキシフェニル)インドリン-1-イル)プロピル)-N,N-ジエチル-1-スルホンアミド
またはこの薬学的に許容される塩である、請求項2に記載の化合物。 - N-(2-(インドリン-1-イル)プロピル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
またはこの薬学的に許容される塩である、請求項2に記載の化合物。 - 請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 線維性疾患にともなう病態を治療する用の、請求項7に記載の医薬組成物。
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