JP2002523491A - ５−ｈｔ２ｂおよび／または５−ｈｔ２ｃレセプターリガンドとしてのインドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 治療使用するための、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグであって、これは特に、中枢神経系の障害；中枢神経系への損傷；心臓血管障害；胃腸障害；尿崩症、および睡眠無呼吸の処置、特に肥満の処置のためである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、インドリン誘導体、それらの調製のためのプロセスおよび中間体、
それらを含む薬学的組成物、ならびにそれらの医薬的使用に関する。本発明の活
性化合物は、肥満および他の障害の処置において有用である。

【０００２】 肥満は、環境要因によって影響される疾患プロセスであり、この疾患プロセス
において、従来の食餌および運動の重量削減法は、治療学的産物で補われる必要
がある（Ｓ．Ｐａｒｋｅｒ，「Ｏｂｅｓｉｔｙ：Ｔｒｅｎｄｓ ａｎｄ Ｔｒｅ
ａｔｍｅｎｔｓ」，Ｓｃｒｉｐ Ｒｅｐｏｒｔｓ，ＰＪＢ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉ
ｏｎｓ Ｌｔｄ，１９９６）。

【０００３】 太り過ぎ（ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ）または肥満として分類されるかどうかは、
一般に、体重（ｋｇ）を身長の自乗（ｍ²）で割って計算される体容量指数（Ｂ
ＭＩ）に基づいて決定される。従って、ＢＭＩの単位はｋｇ／ｍ²であり、寿命
の各１０年における最小死亡率と関連したＢＭＩ範囲を計算することが可能であ
る。太り過ぎは、２５〜３０ｋｇ／ｍ²の範囲内のＢＭＩと定義され、そして肥
満は３０ｋｇ／ｍ²を超えるＢＭＩと定義される。脂肪（脂肪組織）に対する筋
肉である、体容量の割合を説明することができないという点で、この定義には問
題がある。このことを説明するために、肥満はまた、身体脂肪含有率を基礎とし
て、それぞれ、男性の場合２５％を超え、女性の場合３０％を超えると定義され
得る。

【０００４】 ＢＭＩが増加するにつれて、他の危険要因に依存しない種々の原因から死の危
険性が増加する。肥満を伴う最も通常の疾患は、心臓血管疾患（特に高血圧）、
糖尿病（肥満が糖尿病の進行を悪化させる）、胆嚢疾患（特に癌）および生殖の
疾患である。体重のより適度な減少が冠状動脈心臓疾患が進行する危険性の有意
な減少に対応し得ることが研究によって示されている。

【０００５】 抗肥満薬剤として市販される化合物として、Ｏｒｌｉｓｔａｔ（Ｒｅｄｕｃｔ
ｉｌ（登録商標））およびＳｉｂｕｔｒａｍｉｎｅが挙げられる。Ｏｒｌｉｓｔ
ａｔ（リパーゼインヒビター）は、脂肪吸収を直接に阻害し、下痢のような不快
な（しかし、比較的無害の）副作用の、高い発生率を生じる傾向にある。Ｓｉｂ
ｕｔｒａｍｉｎｅ（混合５−ＨＴ／ノルアドレナリン再摂取インヒビター）は、
幾らかの患者において血圧および心拍数を増加し得る。セロトニンリリーサー／
再摂取インヒビターフェンフルラミン（Ｐｏｎｄｉｍｉｎ（登録商標））および
デクスフェンフルラミン（Ｒｅｄｕｘ^TM）は、長期間（６ヶ月を超える）にわた
って食糧摂取量および体重を減少すると報告されている。しかし、両方の製品と
も、それらの使用に関連した心臓弁異常の予備的証拠の報告後、回収された。そ
れ故に、安全な抗肥満薬剤の開発が必要である。

【０００６】 非選択性５−ＨＴ_2Cレセプターアゴニスト／部分アゴニストであるｍ−クロロ
フェニルピペラジン（ｍＣＰＰ）およびトリフルオロメチルフェニルピペラジン
（ＴＦＭＰＰ）は、ラットの食糧摂取量を減少し（Ｇ．Ａ．Ｋｅｎｎｅｔｔおよ
びＧ．Ｇｕｒｚｏｎ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９８，９６，９
３−１００；Ｇ．Ａ．Ｋｅｎｎｅｔｔ，Ｃ．Ｔ．ＤｏｕｒｉｓｈおよびＧ．Ｃｕ
ｒｚｏｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８７，１４１，４２９−４
３５）、そして行動性満腹増発の出現を加速する（Ｓ．Ｊ．Ｋｉｔｃｈｅｎｅｒ
およびＣ．Ｔ．Ｄｏｕｒｉｓｈ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９４
，１１３，３６９−３７７）ことが示されている。正常なヒトボランティアおよ
び肥満の被験体のｍＣＰＰに関する研究からの最近の発見はまた、食物摂取の減
少を示している。従って、単一用量のｍＣＰＰは、女性ボランティアの食物摂取
を低下させ（Ａ．Ｅ．Ｓ．Ｗａｌｓｈら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，
１９９４，１１６，１２０−１２２）、そして１４日間の亜慢性処置の間、肥満
の男性および女性被験体の食欲および体重を低下させた（Ｐ．Ａ．Ｓａｒｇｅａ
ｎｔら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９７，１３３，３０９−３１
２）。ｍＣＰＰの食欲不振作用は、５−ＨＴ_2Cレセプターノックアウト変異体マ
ウスに見られず（Ｌ．Ｈ．Ｔｅｃｏｔｔら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９５，３７４，
５４２−５４６）、そしてラットにおいて５−ＨＴ_2Cレセプターアンタゴニスト
ＳＢ−２４２０８４によって拮抗される（Ｇ．Ａ．Ｋｅｎｎｅｔｔら、Ｎｅｕｒ
ｏｐｈａｍａｃｏｌ．，１９９７，３６，６０９−６２０）。それ故に、ｍＣＰ
Ｐは、５−ＨＴ_2Cレセプターにおいてアゴニスト作用を介して食物摂取を低下さ
せるようである。

【０００７】 肥満の処置に使用するための５−ＨＴ_2Cレセプターアゴニストとして提唱され
ている他の化合物として、ＥＰ−Ａ−０６５５４４０に開示される置換１−アミ
ノエチルインドールが挙げられる。ＣＡ−２１３２８８７およびＣＡ−２１５３
９３７は、三環式１−アミノエチルピロール誘導体および三環式１−アミノエチ
ルピラゾール誘導体が５−ＨＴ_2Cレセプターに結合し、そして肥満の処置に使用
され得ることを開示する。ＷＯ−Ａ−９８／３０５４８は、ＣＮＳ疾患および食
欲制限障害の処置のための５−ＨＴ_2Cアゴニストとしてアミノアルキルインダゾ
ール化合物を開示する。

【０００８】 本発明の目的は、治療における使用、特に抗肥満薬剤としての使用のための、
選択的に直接作用する５−ＨＴ_2Cレセプターリガンドを提供することである。本
発明のさらなる目的は、治療における使用、特に抗肥満薬剤としての使用のため
の、５−ＨＴ_2Bおよび／または５−ＨＴ_2Cレセプターに対して選択的な直接作用
するリガンドを提供することである。本発明のさらなる目的は、治療における使
用、特に抗肥満薬剤としての使用のための、選択的に直接作用する５−ＨＴ_2Cレ
セプターリガンド（好ましくは、５−ＨＴ_2Cレセプターアゴニスト）を提供する
ことである。

【０００９】 本発明によれば、以下の式（Ｉ）の化学化合物ならびにそれらの薬学的に受容
可能な塩およびプロドラッグが提供される：

【００１０】

【化２】 ここで： Ｒ₁〜Ｒ₃は、水素およびアルキルから独立して選択され； Ｒ₄〜Ｒ₇は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アリール、ヘテロシクリ
ル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスル
ホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホキシル、アリールスルホニル、
アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ
アルデヒド（ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）、アルキルカルボニル、アリール
カルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルア
ミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ
アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノア
ルキルアミノカルボニルアミノおよびジアルキルアミノカルボニルアミノから独
立して選択され、ここで、Ｒ₄〜Ｒ₇のうちの少なくとも１つは、水素以外の置換
基である。

【００１１】 本明細書中で使用される用語「アルキル」は、分枝または非分枝の、環式また
は非環式の、飽和または不飽和の（例えば、アルケニルまたはアルキニル）ヒド
ロカルビルラジカルを意味する。環式の場合、アルキル基は、好ましくはＣ₃〜
Ｃ₁₂であり、より好ましくはＣ₅〜Ｃ₁₀であり、より好ましくは、Ｃ₅、Ｃ₆また
はＣ₇である。非環式の場合、アルキル基は、好ましくはＣ₁〜Ｃ₁₀であり、より
好ましくはＣ₁〜Ｃ₆であり、より好ましくはメチル、エチル、プロピル（ｎ−プ
ロピルまたはイソプロピル）またはブチル（ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅ
ｒｔ−ブチル）であり、より好ましくはメチルである。

【００１２】 本明細書中で使用される用語「低級アルキル」は、メチル、エチル、プロピル
（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）またはブチル（ｎ−ブチル、イソブチルま
たは３級ブチル）を意味する。

【００１３】 本明細書中で使用される用語「アリール」は、フェニルもしくはナフチルなど
の芳香族基、あるいは１個以上の、好ましくは１個のヘテロ原子を含む、ピリジ
ル、ピロリル、フラニルおよびチエニルなどの複素芳香族基を意味する。

【００１４】 本明細書中で使用される用語「ヘテロシクリル」は、Ｏ、ＳおよびＮ（好まし
くは、ＯおよびＮ）から選択される１、２または３個のヘテロ原子（好ましくは
１または２個のヘテロ原子）を有する、４、５、６または７員環（好ましくは、
５または６員環）を意味する。

【００１５】 アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は、置換されてもされなくてもよ
い。置換される場合、一般に１〜３個の置換基が存在し、好ましくは１個の置換
基が存在する。置換基として以下が挙げられ得る： 炭素含有基（例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換
および非置換のフェニル、置換および非置換のベンジル））； ハロゲン原子およびハロゲン含有基（例えば、ハロアルキル（例えば、トリフ
ルオロメチル））； 酸素含有基（例えば、アルコール（例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル
、アリール（ヒドロキシ）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリー
ルオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド（例え
ば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキル
カルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリ
ールカルボニルアルキル）、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、
エステルなどの酸誘導体（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニ
ルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）
、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボ
ニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル
アルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバメート（例えば、アルコキシカ
ルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、
モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニル
オキシ）、および尿素（例えば、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルア
ミノまたはアリールアミノカルボニルアミノ））； 窒素含有基（例えば、アミン（例えばアミノ、モノ−またはジ−アルキルアミ
ノ、アミノアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル）、アジド、ニ
トリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ）； チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホンなどの硫黄含有基（例
えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチ
オアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ア
リールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキ
ル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；ならびに １個以上、好ましくは１個のヘテロ原子を含有する複素環式基（例えば、チエ
ニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、ア
ゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、
ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、
モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリ
ル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−ア
ザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル
、ベンゾキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニ
ル、フタラジニルおよびカルボリニル）。

【００１６】 本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を意味し、「
アルコイル」はアルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ置換基またはアルコキ
シ含有置換基は、１個以上のアルキル基によって置換され得る。

【００１７】 本明細書中で使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ
素ラジカルを意味し、好ましくは、フッ素、塩素または臭素ラジカルを意味する
。

【００１８】 本明細書中で使用される用語「プロドラッグ」は、式（Ｉ）の化合物の任意の
薬学的に受容可能なプロドラッグを意味する。

【００１９】 本明細書中で使用される用語「薬学的に受容可能な塩」は、式（Ｉ）の化合物
の任意の薬学的に受容可能な塩を意味する。塩は、無機および有機の酸および塩
基を含む薬学的に受容可能な非毒性の酸および塩基から調製され得る。このよう
な酸として、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、ク
エン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、蟻酸、フマル酸、グルコン酸、グル
タミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモイック酸
（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸
、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましくは、フマ
ル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸およびメタンスルホン酸であ
る。受容可能な塩基の塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、
アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）およびアルミニウム塩
が挙げられる。

【００２０】 好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₁がＲ₂と同じである化合物から選択さ れる。好ましくは、Ｒ₁およびＲ₂は両方とも水素である。本発明の１実施態様に
おいて、Ｒ₁は水素であり、そしてＲ₂は置換または非置換のアルキル、好ましく
は低級アルキル、好ましくはメチルである。置換される場合、この置換基は、好
ましくは、アリール基、好ましくはフェニル、ピリジルまたはチエニルである。

【００２１】 好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₃がアルキルであり、好ましくは低級ア
ルキル、好ましくはメチルである化合物から選択される。Ｒ₃がアルキルである
場合、Ｒ₃が結合される炭素原子は、不斉炭素原子である。この不斉炭素原子が
（Ｓ）−立体配置であり、ここで立体化学的帰属は、Ｒ₃が非置換アルキル基で
ある化合物に関して規定されることが好ましい。

【００２２】 Ｒ₄〜Ｒ₇は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル（シクロアルキル、ハロ
−アルキル（例えば、トリフルオロメチル）およびアリールアルキルが挙げられ
る）、アリール、ヘテロシクリル（アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル
、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テト
ラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロチエニ
ルおよびテトラヒドロチオピラニルが挙げられる）、アルコキシ（アリールアル
コキシが挙げられる）、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキ
ルスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホキシル、アリールスルホ
ニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カル
ボキシアルデヒド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニ
ル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシ
カルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルオ
キシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルアミ
ノおよびジアルキルアミノカルボニルアミノから独立して選択され、ここで、Ｒ ₄ 〜Ｒ₇はのうちの少なくとも１つは、水素以外である。

【００２３】 本発明の１実施態様において、Ｒ₄〜Ｒ₇は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ア
ルキル（シクロアルキル、ハロ−アルキル（例えば、トリフルオロメチル）およ
びアリールアルキルが挙げられる）、アリール、アルコキシ（アリールアルコキ
シが挙げられる）、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホキシル、お
よびアルキルスルホニルから独立して選択され、ここで、Ｒ₄〜Ｒ₇はのうちの少
なくとも１つは、水素以外である。

【００２４】 式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₄がハロゲン（好ましくは、フルオロ）および水素か
ら選択される化合物から選択されることが好ましい。Ｒ₄は、好ましくは、水素
である。

【００２５】 式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₅がハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、ア
ルキルチオ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される化合物
から選択されることが好ましい。好ましくは、Ｒ₅は、ハロゲン、アルキル、ア
ルコキシ、アルキルチオ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択
され、そしてより好ましくは、ハロゲン（好ましくは、クロロ、ブロモおよびフ
ルオロ、より好ましくは、クロロおよびブロモ）、アルキル（好ましくは、ハロ
アルキル、そしてより好ましくは、トリフルオロメチル）、アルコキシ（好まし
くは、低級アルコキシ）およびアルキルチオ（好ましくは、低級アルキルチオ）
から選択される。

【００２６】 式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₆がハロゲンおよび水素から選択される化合物から選
択されることが好ましい。好ましくは、Ｒ₆は、ハロゲン（好ましくは、フルオ
ロ、クロロおよびブロモ、そしてより好ましくは、フルオロ）から選択される。

【００２７】 式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₇が水素である化合物から選択されることが好ましい
。

【００２８】 好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、１−（６−クロロ−５−フ
ルオロインドリン−１−イル）−２−プロピルアミン、１−（５，６−ジフルオ
ロインドリン−１−イル）−２−プロピルアミン、１−（６−ブロモ−５−フル
オロインドリン−１−イル）−２−プロピルアミン、１−（６−ブロモインドリ
ン−１−イル）−２−プロピルアミン、１−（６−クロロインドリン−１−イル
）−２−プロピルアミン、１−（５−フルオロ−６−トリフルオロメチルインド
リン−１−イル）−２−プロピルアミン、１−（５−フルオロ−６−メチルチオ
インドリン−１−イル）−２−プロピルアミン、１−（５−フルオロ−６−ヨー
ドインドリン−１−イル）−２−プロピルアミン、１−（５−フルオロ−６−エ
チルチオインドリン−１−イル）−２−プロピルアミン、１−（５−フルオロ−
６−メチルインドリン−１−イル）−２−プロピルアミン、１−（６−メチルチ
オインドリン−１−イル）−２−プロピルアミン、１−（６−エチルチオインド
リン−１−イル）−２−プロピルアミン、１−（６−トリフルオロメチルインド
リン−１−イル）−２−プロピルアミン、１−（６−メトキシインドリン−１−
イル）−２−プロピルアミン、１−（６−プロピルチオインドリン−１−イル）
−２−プロピルアミン、１−（６−イソプロピルチオインドリン−１−イル）−
２−プロピルアミン、２−（６−クロロインドリン−１−イル）−１−エチルア
ミン、２−（６−ブロモインドリン−１−イル）−１−エチルアミン、１−（５
−クロロインドリン−１−イル）−２−プロピルアミン、１−（５−フルオロイ
ンドリン−１−イル）−２−プロピルアミンおよび１−（６−メチルインドリン
−１−イル）−２−プロピルアミン、そして特に、それらの（Ｓ）−エナンチオ
マーから選択される。

【００２９】 本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含み得、その結果、この化合物
は種々の立体異性体の形態で存在し得る。本化合物は、例えば、ラセミ体または
光学的に活性な形態であり得る。この光学的に活性な形態は、ラセミ体の分解に
よって、または不斉合成によって得られ得る。

【００３０】 本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、その（Ｓ）−エナ
ンチオマーの形態にあり、実質的にその（Ｒ）−エナンチオマーがない形態にあ
る。本明細書中で使用されるように、用語「実質的にその（Ｒ）−エナンチオマ
ーがない」は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物が、式（Ｉ）の化合物の（Ｒ）−
エナンチオマーに対してより大きい割合の式（Ｉ）の化合物の（Ｓ）−エナンチ
オマーを含むことを意味する。本発明の好ましい実施態様において、本明細書中
で使用される用語「実質的にその（Ｒ）−エナンチオマーがない」は、組成物が
少なくとも９０重量％の（Ｓ）−エナンチオマーおよび１０重量％以下の（Ｒ）
−エナンチオマーを含むことを意味する。さらに好ましい実施態様において、用
語「実質的にその（Ｒ）−エナンチオマーがない」は、組成物が少なくとも９９
重量％の（Ｓ）−エナンチオマーおよび１％以下の（Ｒ）−エナンチオマーを含
むことを意味する。別の好ましい実施態様において、用語「実質的にその（Ｒ）
−エナンチオマーがない」との用語は、組成物が１００重量％の（Ｓ）−エナン
チオマーを含むことを意味する。上記のパーセンテージは、組成物中に存在する
式（Ｉ）の化合物の全体の量を基準としている。 本発明のさらなる局面によれば、Ｒ₇がヒドロキシ以外の置換基である式（Ｉ
）の化合物それ自体が提供される。好ましい実施態様において、Ｒ₇が水素であ
る式（Ｉ）の化合物それ自体が提供される。 式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ₂レセプター機能に関連する障害の処置（予防
処置を含む）に使用され得る。本化合物は、レセプターアゴニストまたはアンタ
ゴニストとして作用し得る。好ましくは、本化合物は５−ＨＴ_2Bおよび／または
５−ＨＴ_2Cレセプター機能に関連する障害の処置（予防処置を含む）に使用され
得る。好ましくは、本化合物は５−ＨＴ_2Cレセプターアゴニストが必要とされる
障害の処置（予防処置を含む）に使用され得る。

【００３１】 式（Ｉ）の化合物は、中枢神経疾患（例えば、うつ病、異型うつ病、双極性障
害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症または恐慌性状態、睡眠障害、性機能障
害、精神病、精神分裂病、片頭痛および頭痛または他の痛みに関連した他の状態
、上昇頭蓋内圧、てんかん、人格障害、年齢関連行動性障害、痴呆関連行動性障
害、器質性精神障害、小児期精神障害、攻撃性症（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｉｔｙ）
、年齢関連記憶障害、慢性疲労症候群、薬物およびアルコール嗜癖、肥満症、過
食症、神経性食欲不振または月経前緊張症など）；外傷、発作、神経変性疾患ま
たは毒性もしくは感染性ＣＮＳ疾患（脳炎または髄膜炎など）によるような中枢
神経系の損傷；心臓血管障害（血栓症など）；胃腸障害（胃腸運動性の機能障害
など）；糖尿病潜伏；および睡眠時無呼吸の処置または予防に使用され得る。

【００３２】 本発明のさらなる局面に従って、上記障害の処置（予防を含む）のための医薬
品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。好ましい実施態様にお
いて、肥満の処置（予防を含む）のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合
物の使用が提供される。

【００３３】 本発明のさらなる局面によれば、このような処置を必要とする患者に有効用量
の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する、上記障害からなる群から選択さ
れる障害の処置（予防を含む）の方法が提供される。好ましい実施態様において
、肥満の処置（予防を含む）の方法が提供される。

【００３４】 本発明のさらなる局面において、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と
合わせて式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物、および式（Ｉ）の化合物を薬学
的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と合わせる工程を包含する、このような組
成物を生成する方法が提供される。

【００３５】 本発明のさらなる局面によれば、式（Ｉ）の化合物を調製する方法が提供され
る。

【００３６】 式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１に従って調製され得る。Ｒ₁〜Ｒ₇ は、前で定義した通りである。（インドリル）−アルキルエタノール（ＩＩＩ）
は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中の強塩基（例えば、水素化ナトリウ
ム）の存在下での、置換インドール（ＩＩ）とアルキルオキシドとの反応によっ
て調製され得る。対応するアジド誘導体（Ｖ）は、誘導体（ＩＩＩ）からメシレ
ート（ＩＶ）の形成によって二工程手順で形成され得、トリエチルアミンのよう
な塩基の存在下で（ＩＩＩ）とメタンスルホニルクロリドとを反応させ、そして
ジメチルホルムアミドのような溶媒中でメシレート（ＩＶ）のナトリウムアジド
による引き続く処理によって得られる。次いで、インドリン（ＶＩ）は、インド
ール（Ｖ）の、例えば、溶媒としての酢酸中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムに
よる還元によって得られ得る。得られたアジドインドリン（ＶＩ）は次いで、例
えば、テトラヒドロフランのような溶媒中の亜鉛粉末およびニッケルクロリド六
水化物の混合物を使用して、あるいはエタノールのような溶媒中の酸化白金（Ｉ
Ｖ）のような触媒上の水素を使用して、式（Ｉ）の化合物（Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ）に還
元され得る。

【００３７】 （反応スキーム１）

【００３８】

【化３】 あるいは、本発明の化合物は、以下の反応スキーム２に従って調製され得る。
カルバメート（ＶＩＩ）は、メチルスルホキシドのような溶媒中の水酸化カリウ
ムのような強塩基の存在下でのインドール（ＩＩ）のカルバモイルエチルスルホ
ネートとの反応によって形成され得る。インドール（ＶＩＩＩ）は、インドール
（ＶＩＩ）と還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ
素テトラ−アルキルアンモニウム）との反応によって得られ得る。式（Ｉ）の化
合物（Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ）は、インドール（ＶＩＩＩ）のアミン機能の脱保護によっ
て調製され得る。

【００３９】 （反応スキーム２）

【００４０】

【化４】 本明細書中に記載の他のプロセスのいずれかにおいて、置換基Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆
またはＲ₇が要求されるもの以外である場合、置換基は、公知の方法によって所
望の置換基に変換され得る。置換基Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆またはＲ₇はまた、この反応が
行われる条件に対して保護を必要とし得る。このような場合、保護基は、反応が
完了した後、除去され得る。

【００４１】 式（Ｉ）の化合物（Ｒ₁および／またはＲ₂＝アルキル）は、ナトリウムトリ
アセトキシボロヒドリド、ギ酸またはシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還
元剤の存在下で、適切なアルデヒドまたはケトンを用いた還元的アルキル化のよ
うな標準的方法によって、式（Ｉ）の化合物（Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ）から調製され得 る。

【００４２】 上記のプロセスは、遊離塩基の形態でまたは酸付加塩として本発明の化合物を
与えるために実施され得る。本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合、こ
の遊離塩基は酸付加塩の溶液を塩基性化することによって得られ得る。逆に、プ
ロセスの生成物が遊離塩基である場合、酸付加塩、特に薬学的に受容可能な酸付
加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、適切
な有機溶媒に遊離塩基を溶解し、そして酸で溶液を処理することによって得られ
得る。

【００４３】 式（Ｉ）の化合物を含有する組成物は、１個以上の薬学的に受容可能なキャリ
アを使用して、従来の様式で処方され得る。従って、式（Ｉ）の活性化合物は、
経口、経頬、経鼻、非経口（例えば、静脈の、筋肉内のまたは皮下の）の経皮的
または直腸の投与のために、あるいは吸息（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）または吸入
（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与に適した形態で処方され得る。

【００４４】 経口投与のために、薬学的組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化ト
ウモロコシデンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｓｅｄ ｍａｉｚｅ ｓｔａｒｃ
ｈ）、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充
填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム）；潤滑
剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例え
ば、ジャガイモデンプンまたはナトリウムデンプングリコレート（ｓｏｄｉｕｍ
ｓｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌｌａｔｅ））；または湿潤剤（例えば、ナトリウ
ムラウリルスルフェート）のような薬学的に受容可能な賦形剤を用いる従来の方
法によって調製される錠剤またはカプセルの形態をとり得る。この錠剤は、当該
分野で周知の方法によってコートされ得る。経口投与のための液体調製物は、例
えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとり得るか、あるいは、それらは、
使用前の水または他の適切なビヒクルとの構成のための乾燥形態として提供され
得る。このような液体調製物は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチ
ルセルロースまたは水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア
）；非水溶性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアル
コール）；および保存剤（例えば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシ安息
香酸またはソルビン酸）のような薬学的に受容可能な添加剤を用いて従来の方法
によって、調製され得る。

【００４５】 口腔投与の場合、本組成物は、従来の様式で処方される錠剤またはトローチの
形態をとり得る。

【００４６】 式（Ｉ）の活性化合物は、注入（従来のカテーテル技術または輸液（ｉｎｆｕ
ｓｉｏｎ）を使用することを含む）による非経口投与のために処方され得る。注
入のための処方物は、例えば、添加した保存剤を含むアンプルまたは複数用量容
器の単一投与形態で提供され得る。本組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸
濁液、溶液または乳化液のような形態を形態をとり得、そして懸濁剤、安定剤お
よび／または分散剤のような処方剤を含み得る。

【００４７】 あるいは、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル（例えば、滅菌無ピロゲン
（ｐｙｒｏｇｅｎ）水）との再構成のための粉末形態であり得る。

【００４８】 式（Ｉ）の活性化合物はまた、ココアバターまたは他のグリセリドのような従
来の座薬ベースを含む座薬または保持浣腸のような直腸組成物で処方され得る。

【００４９】 鼻腔内投与または吸入による投与の場合、式（Ｉ）の活性化合物は、患者によ
って圧搾またはポンプ輸送されるポンプ噴霧容器からの溶液または懸濁液の形態
で、あるいは適切な噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフ
ルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気
体）の使用により、加圧容器または噴霧器からのエアゾール噴霧提示として、都
合よく送達される。加圧したエアゾールの場合、用量単位は、計測した量を送達
するために弁を設けることによって決定され得る。加圧した容器または噴霧器は
、活性化合物の溶液または懸濁液を含み得る。吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ ｏｒ
ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）における使用のためのカプセルおよびカートリッジ（
例えば、ゼラチンから作製される）は、本発明の化合物の粉末混合物およびラク
トースまたはデンプンのような適切な粉末ベースを含んで処方され得る。

【００５０】 上記で参照した状態（例えば肥満）の処置のために平均的な成人への経口、非
経口または口腔投与のための式（Ｉ）の活性化合物の提案される用量は、例えば
、１日あたり１回〜４回投与され得る単位用量あたり０．１〜５００ｍｇの活性
成分である。

【００５１】 本発明は、ここで以下の実施例を参照して詳細に記載される。本発明が例のみ
のつもりで記載され、詳細部の改変が本発明の特許請求の範囲から逸脱すること
なく実施され得ることが理解される。

【００５２】 （実験） （アッセイ手順） （１．セロトニンレセプターに対する結合） 式（Ｉ）の化合物のセロトニンレセプターに対する結合を、標準方法によって
インビトロで決定した。本明細書中以下で与えられるアッセイに従って調製物を
研究した。

【００５３】 方法（ａ）：５−ＨＴ_2Cレセプターに対する結合の場合、５−ＨＴ_2Cレセプタ
ーを［³Ｈ］−５−ＨＴで放射能標識した。ＣＨＯ細胞株中の５−ＨＴ_2Cレセプ
ターに対する化合物の親和性を、Ｄ．Ｈｏｙｅｒ，Ｇ．ＥｎｇｅｌおよびＨ．Ｏ
．Ｋａｌｋｍａｎ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８５，
１１８，１３−２３の手順に従って決定した。

【００５４】 方法（ｂ）：５−ＨＴ_2Bレセプターに対する結合の場合、５−ＨＴ_2Bレセプタ
ーを［³Ｈ］−５−ＨＴで放射能標識した。ＣＨＯ細胞株中のヒト５−ＨＴ_2Bレ
セプターに対する化合物の親和性を、Ｋ．Ｓｃｈｍｕｃｋ，Ｃ．Ｕｌｌｍｅｒ，
Ｐ．ＥｎｇｅｌｓおよびＨ．Ｌｕｂｂｅｒｔ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９４
，３４２，８５−９０の手順に従って決定した。

【００５５】 方法（ｃ）：５−ＨＴ_2Aレセプターに対する結合の場合、５−ＨＴ_2Aレセプタ
ーを［¹²⁵Ｉ］−ＤＯＩで放射能標識した。ＣＨＯ細胞株中の５−ＨＴ_2Aレセプ
ターに対する化合物の親和性を、Ｄ．Ｊ．ＭｃＫｅｎｎａおよびＳ．Ｊ．Ｐｅｒ
ｏｕｔｋａ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８９，９，３４８２−９０の手順に
従って決定した。

【００５６】 このように決定した式（Ｉ）の化合物の活性を表Ｉに示す。

【００５７】

【化５】 （２．機能的活性） 式（Ｉ）の化合物の機能的活性を、Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎ
ｇ Ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）を使用してアッセイした。試験前
の日に、ヒト５−ＨＴ_2Cまたはヒト５−ＨＴ_2Aレセプターを発現するＣＨＯ細胞
を計測し、そして標準９６ウェルマイクロタイタープレートにプレートし、集密
的な（ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ）単層を得た。次いで、この細胞を、カルシウム感受
性色素Ｆｌｕｏ−３−ＡＭで色素負荷（ｌｏａｄ）した。組み込まれていない色
素を、自動化細胞ウォッシャーを使用して除去し、全容量が１００μＬ／ウェル
のアッセイ緩衝液（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓおよび２．５ｍＭ プロベネシドを含
むＨａｎｋｓ平衡化塩溶液）を残した。蛍光測定の間、ＦＬＩＰＲ９６ウェルプ
レートの各ウェルに、７０μＬ／秒の速度で薬物（５０μＬのアッセイ緩衝液中
に溶解した）を加えた。この測定を、１秒間隔で行い、最大蛍光シグナルを測定
し（薬物添加後の約１０〜１５秒）そして１０μＭ ５−ＨＴ（１００％として
定義される）によって生じる応答と比較し、これはパーセンテージ応答（相対効
力）として表された。用量応答曲線を、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａ
ｐｈ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．）を使用して作成した。

【００５８】 このように測定した式（Ｉ）の化合物の活性を表２に示す。

【００５９】

【化６】 （３．効力） ５−ＨＴ_2Cアゴニストの効力を、特異的症候群を誘発する能力について評価し
た。

【００６０】 ５−ＨＴ_2C症候群は、ラットの３つの特異的挙動を誘発するそれらの能力を通
して５−ＨＴ_2Cアゴニストのインビボ効力を評価するための迅速スクリーニング
法である。動物に、ポジティブコントロール（ｍＣＰＰ）、試験化合物またはビ
ヒクルのいずれかを、皮下または経口のいずれかで投与する。動物を、オープン
ベンチ上で、典型的に投与後の３０分、６０分および１８０分後に観察し、そし
て症候群の程度を開張（ｓｐｌａｙｅｄ）肢、丸い姿勢および逆腫脹（ｒｅｔｒ
ｏ−ｐｕｌｓｉｏｎ）（これらの３つの特異的挙動は症候群を構成する）の存在
および重篤度に依存して、０〜３のスケールで２分間にわたって評価する。Ｋｒ
ｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｖａｒｉａｎｃｅを使用
してデータを分析し、この後の適切な試験を実施する。全ての統計的分析を、Ｅ
ｘｃｅｌ ７．０版（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｃｏｒｐ．）およびＳｔａｔｉｓｔ
ｉｃａ ５．０版（Ｓｔａｔｓｏｆｔ，Ｉｎｃ．）を使用して行う。

【００６１】 このように測定した実施例１の活性は、３０ｍｇ／ｋｇ皮下投与後、本化合物
が少なくとも１８０分間の有意な薬理学的効力を維持することを示す。

【００６２】 （合成実施例） （一般的方法Ａ：） （実施例１：（ＲＳ）−１−（６−クロロインドリン−１−イル）−２−プロ
ピルアミンヒドロクロリド）

【００６３】

【化７】 工程（ａ）：（ＲＳ）−１−（６−クロロインドール−１−イル）−２−プロ
パノール（１ａ） Ａｒ下、０℃の、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６
０％、１．２６ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、テトラヒドロフラン（
３０ｍＬ）中の６−クロロインドール（４．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下
した。この混合物を、１時間撹拌し、そして（ＲＳ）−プロピレンオキシド（３
．７ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで加温し、４８時間
撹拌し、そして塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）とエーテル（３×１００
ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×１００ｍＬ）
で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、真空下で濃縮し、そしてカラムクロマ
トグラフィー［ＳｉＯ₂；酢酸エチル−ヘキサン（１：９）］によって精製し、
生成物（２．７８ｇ、収率５０％）を淡黄色オイルとして得た。一般的方法Ａの
工程（ａ）を使用して生成される化合物のデータを、表３に列挙する。

【００６４】 工程（ｂ）：（ＲＳ）−１−（２−アジドプロピル）−６−クロロインドール
（１ｂ） ０℃の、（ＲＳ）−１−（６−クロロインドール−１−イル）−２−プロパノ
ール（２．５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（６０ｍＬ）およびトリ
エチルアミン（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホニルク
ロリド（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、室温まで加温し、
１時間撹拌し、そしてブライン（５０ｍＬ）とジクロロメタン（３×５０ｍＬ）
との間で分配した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾
燥（硫酸マグネシウム）し、そして真空下で濃縮し、淡黄色の固体（３．３ｇ）
を得、これをジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）とアジ化ナトリウム（１．１ｇ
、１７ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に添加した。この混合物を、７０℃まで加熱し
、１６時間撹拌し、室温まで冷却し、そしてブライン（５０ｍＬ）とエーテル（
３×５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ
）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、真空下で濃縮し、そしてカラムクロ
マトグラフィー［ＳｉＯ₂；エーテル−ヘキサン（１：９）］によって精製し、
生成物（１．７ｇ、収率６３％）を無色のオイルとして得た。（１ｂ）のデータ
は、一般的方法Ａの工程（ｂ）を使用して生成された他の化合物のデータととも
に、表４に含まれる。

【００６５】 工程（ｃ）：（ＲＳ）−１−（２−アジドプロピル）−６−クロロインドリン
（１ｃ） ５℃の、酢酸（２５ｍＬ）中の（ＲＳ）−１−（２−アジドプロピル）−６−
クロロインドール（１．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム（１．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、室温ま
で加温し、１６時間撹拌し、そしてエーテル（１００ｍＬ）と炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（４×１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を、洗浄（ブライン）し
、乾燥（硫酸マグネシウム）し、真空下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフ
ィー［ＳｉＯ₂；酢酸エチル−ヘキサン（１：９）］によって精製し、生成物（
１．３９ｇ、収率９２％）を淡黄色のオイルとして得た。（１ｃ）のデータは、
一般的方法Ａの工程（ｃ）を使用して生成された他の化合物のデータとともに、
表５に含まれる。

【００６６】 工程（ｄ）：（ＲＳ）−１−（６−クロロインドリン−１−イル）−２−プロ
ピルアミンヒドロクロリド（１） Ａｒ下、０℃の、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の（ＲＳ）−１−（２−
アジドプロピル）−６−クロロインドリン（０．９２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、亜鉛粉末（１．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびニッケルクロリド六水和
物（６．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。この混合物を室温まで加温
し、１６時間撹拌し、そして水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（３×３０ｍＬ）との
間で分配した。合わせた有機抽出物を、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸マグネ
シウム）し、真空下で濃縮し、淡褐色のオイルを得た。このオイルを、エーテル
（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物に溶解し、そしてこの
溶液を、０℃まで冷却した。エーテル性塩酸溶液（１．０Ｍ、３．９ｍＬ、３．
９ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてこの混合物を、室温で１０分間撹拌した。この混
合物を、真空下で濃縮し、そして再結晶（２−プロパノール）し、生成物（０．
４２ｇ、収率３８％）を淡い桃色の固体として得た。（１）のデータは、一般的
方法Ａの工程（ｄ）を使用して生成された他の化合物のデータとともに、表６に
含まれる。

【００６７】 代替工程（ｄ）：（ＲＳ）−１−（６−メトキシインドリン−１−イル）−２
−プロピルアミンヒドロクロリド（２） （ＲＳ）−１−（２−アジドプロピル）−６−メトキシインドリン（０．２７
ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）および酸化白金（ＩＶ）（０．
０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、水素下で１２時間撹拌した。この混合
物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、そして真空下で濃縮
し、淡黄色のオイルを得、これを、エーテル（５ｍＬ）に溶解し、そして０℃ま
で冷却した。エーテル性塩酸溶液（１．０Ｍ、１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を
滴下し、そしてこの混合物を、真空下で濃縮し、そして再結晶（２−プロパノー
ル）し、生成物（０．１８ｇ、収率６４％）を淡い青色の固体として得た。（２
）のデータは、一般的方法Ａの工程（ｄ）を使用して生成された他の化合物のデ
ータとともに、表６に含まれる。

【００６８】 表３、４、５および６に示される化合物は、一般的方法Ａを使用して、適切に
（ＲＳ）−プロピレンオキシド、（Ｒ）−プロピレンオキシド、（ＲＳ）−１，
２−エポキシブタンおよびフマル酸から調製した。

【００６９】

【化８】 （一般的方法Ｂ：） （実施例１０：（Ｓ）−１−（６−クロロインドリン−１−イル）−２−プロ
ピルアミンフマレート）

【００７０】

【化９】 工程（ａ）：（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プ
ロピル］−６−クロロインドール（１０ａ） ６−クロロインドール（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、メチルスルホキシド（
２５ｍＬ）中の粉末化した水酸化カリウム（２．２４ｇ、４０ｍｍｏｌ）の撹拌
懸濁液に滴下した。この混合物を、３５℃まで加温し、そして３０分間撹拌した
。メチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）プロパンメタンスルホネート（６．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液
を、２時間かけて添加した。この混合物を、２０時間撹拌し、そして水（５０ｍ
Ｌ）とエーテル（３×３０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物を、ブ
ライン（２×）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、真空下で濃縮し、そし
てカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；ヘプタン−酢酸エチル（６：１）］に
よって精製し、生成物（０．７５ｇ、２４％）を桃色の固体として得た。（１０
ａ）のデータは、一般的方法Ｂの工程（ａ）を使用して生成された他の化合物の
データとともに、表７に含まれる。

【００７１】 工程（ｂ）：（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プ
ロピル］−６−クロロインドリン（１０ｂ） 酢酸（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）プロピル］−６−クロロインドール（０．７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を滴下
した。この混合物を、１６時間撹拌し、そしてエーテル（４０ｍＬ）と飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（３×５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、ブライン
（２×）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、真空下で濃縮し、そしてカラ
ムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；ヘプタン−酢酸エチル（６：１）］によって
精製し、生成物（０．５７ｇ、８０％）を白色の固体として得た。（１０ｂ）の
データは、一般的方法Ｂの工程（ｂ）を使用して生成された他の化合物のデータ
とともに、表８に含まれる。

【００７２】 工程（ｃ）：（Ｓ）−１−（６−クロロインドリン−１−イル）−２−プロピ
ルアミンフマレート（１０） ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）プロピル］−６−クロロインドリン（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴下した。この混合物を、１時
間撹拌し、そして水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、５０ｍＬ）とジクロロメタン
（３×３０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×）
で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、真空下で濃縮し、淡黄色のオイルを得
た。このオイルを、２−プロパノール（５ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を、
沸点まで加熱し、次いでフマル酸（０．１８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。
この混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。濾過ケーキを真空下で乾燥し、
生成物（０．３９ｇ、７５％）を白色固体として得た。（１０）のデータは、一
般的方法Ｂの工程（ｃ）を使用して生成された他の化合物のデータとともに、表
９に含まれる。

【００７３】 表７、８および９に示される化合物は、一般的方法Ｂを使用して、市販のイン
ドールのいずれかから、または表９の後に記載される方法に従って合成されるイ
ンドールから、（ＲＳ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパ
ンメタンスルホネート、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
プロパンメタンスルホネートまたは（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）プロパンメタンスルホネートを適切に使用して調製した。

【００７４】

【化１０】 （インドール合成） （６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール） （２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロアニリン） 濃硫酸（２５０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メチルアニリン（２５ｇ、２０
０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０℃で、濃硝酸（２０ｇ）を９０分間かけて滴下
した。この混合物を、氷（１Ｌ）に注ぎ入れ、その溶液を、内部温度を８０℃未
満に保ちながら、固体水酸化ナトリウムを使用してｐＨ１３に調整した（注：発
熱反応）。この混合物を、エーテルで３回抽出し、そして合わせた有機抽出物を
ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮して、生
成物が橙色固体として残った（３２ｇ、９４％）。再結晶したサンプル（ヘプタ
ン、酢酸エチル）は、以下を示した：ｍｐ ８０〜８２℃；Ｃ₇Ｈ₇ＦＮ₂Ｏ₂ 計
算値：Ｃ，４９．４２；Ｈ，４．１５；Ｎ，１６．４６％。実測値 Ｃ４９．６
０；Ｈ，４．１５；Ｎ，１６．５７％。

【００７５】 （３−クロロ−４−フルオロ−６−メチルニトロベンゼン） 濃塩酸（２００ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロアニリン（
１７ｇ、１００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、水（２０ｍＬ）中の亜硝酸ナ
トリウム（７．６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて滴下した。この
混合物を、０℃で２０分間撹拌し、次いで、滴下漏斗に移し、そして０℃で、濃
塩酸（１５０ｍＬ）中の塩化銅（Ｉ）（１６ｇ）の撹拌溶液に、３０分間かけて
滴下した。この混合物を、室温まで加温し、１６時間撹拌し、次いで、氷水（１
．５Ｌ）に注ぎ入れ、そして、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物
をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮し、そしてカ
ラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；ヘプタン］で精製して、生成物を黄色固体
として得た（１４．２ｇ、７５％）。分析用サンプルを再結晶（ヘプタン）して
、白色固体を得た。

【００７６】

【数１】 （６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロ−
６−メチルニトロベンゼン（７．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１３０℃
、Ａｒ下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６．３ｍｌ、
４５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を１３０℃で２時間撹拌し、室温
まで冷却し、真空下で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、そして水相を酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（硫
酸マグネシウム）、真空下で濃縮し、メタノール／テトラヒドロフラン（１：１
；１００ｍＬ）に溶解し、水中５０重量％のＲａｎｅｙ Ｎｉｃｋｅｌ（登録商
標）（５ｇ）を添加した。この混合物を、０℃まで冷却し、ヒドラジン水和物（
３ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下した。この混合物を室温まで加温し
、１時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、そしてヒドラジン水和物（１．５ｍ
Ｌ）を２分間かけて添加した。この混合物を室温まで加温し、１時間撹拌し、そ
してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾過ケーキをテトラヒドロフ
ランで洗浄し、濾液を真空下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー［Ｓｉ
Ｏ₂；ヘプタン−ジクロロメタン（４：１）］で精製して、生成物をオフホワイ
トの固体として得た（３．２ｇ、５１％）。分析用サンプルを再結晶して（ヘプ
タン）、白色固体を得た。

【００７７】

【数２】 （７−クロロ−５−フルオロインドール） （Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ
）−アセトアミド） ２−クロロ−４−フルオロアニリン（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシ
ルアミンヒドロクロリド（９．１９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、水（５０ｍＬ）およ
び濃塩酸（３ｍＬ）の撹拌溶液に、クロラール水和物（６．２５ｇ、３７．８ｍ
ｍｏｌ）、硫酸ナトリウム十水和物（４８．３ｇ、３４０ｍｍｏｌ）および水（
１００ｍＬ）の溶液を添加した。この反応混合物を、１時間加熱還流し、室温ま
で冷却し、１６時間撹拌し、そして濾過した。濾過ケーキを再結晶して（メタノ
ール−水）、生成物を淡褐色の固体として得た（５．５８ｇ、収率７５％）。

【００７８】

【数３】 （７−クロロ−５−フルオロインドール−２，３−ジオン） 濃硫酸（７０ｍＬ）にＮ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ヒ
ドロキシイミノ）−アセトアミド（５．４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を、７０℃で
滴下した。この混合物を１時間撹拌し、氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、そして
濾過した。濾過ケーキを真空下で乾燥して、粗７−クロロ−５−フルオロインド
ール−２，３−ジオンを得、これはさらなる精製なしですぐに使用した。

【００７９】 （７−クロロ−５−フルオロインドール） ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（０．５７ｇ、１５ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、０℃、Ａｒ下で、７−クロロ−５−フルオロインドール−
２，３−ジオンを滴下した。この混合物を、４時間加熱還流し、０℃まで冷却し
、そして水（０．５ｍＬ）を添加した。この混合物を５分間撹拌し、次いで、水
酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、０．５ｍＬ）、続いて水（０．５ｍＬ）で処理し
、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾過ケーキをテ
トラヒドロフランで洗浄し、濾液を真空下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラ
フィー［ＳｉＯ₂；ヘプタン−酢酸エチル（３：１）］で精製して、生成物を青
色オイルとして得た（０．３１ｇ、収率３７％）。

【００８０】

【数４】 （６−クロロ−７−フルオロインドール） （メチル２−アジド−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロペ
ノエート） 撹拌したメタノール（２００ｍＬ）にナトリウム（２．３２ｇ、１００ｍｍｏ
ｌ）を０℃、Ａｒ下で滴下した。この混合物を１時間撹拌し、そして−１５℃ま
で冷却した。メタノール（２０ｍＬ）中の４−クロロ−３−フルオロベンズアル
デヒド（４．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）、メチルアジドアセテート（８．７ｇ、７５
ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を３時間撹拌し、４℃まで加温し、１
６時間撹拌し、そして水（３００ｍＬ）とエーテル（３×２００ｍＬ）との間で
分配した。有機抽出物を合わせ、ブラインで２回洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシ
ウム）、そして真空下で濃縮して、橙色固体を得た。再結晶（メタノール）によ
って、生成物を淡黄色固体として得た（５．０９ｇ、収率８０％）。

【００８１】

【数５】 （メチル６−クロロ−７−フルオロインドール−２−カルボキシレート） 撹拌したキシレン（１Ｌ）に、キシレン（２００ｍＬ）中のメチル２−アジド
−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロペノエート（１５．０８ｇ、
５９ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で滴下した。この混合物を３時間撹拌し、室温ま
で冷却し、真空下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；イソ
プロピルエーテル−ヘキサン（５：２）］で精製して、生成物を無色固体として
得た（２．３ｇ、収率１７％）。

【００８２】

【数６】 （６−クロロ−７−フルオロインドール−２−カルボン酸） メチル６−クロロ−７−フルオロインドール−２−カルボキシレート（２．３
ｇ、１０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および水酸化ナトリウム
水溶液（２Ｎ、２０ｍＬ）の撹拌溶液を、１６時間加熱還流した。この混合物を
室温まで冷却し、硫酸水溶液（２Ｍ、３０ｍＬ）と酢酸エチル（３×３０ｍＬ）
との間で分配した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして
真空下で濃縮して、生成物を白色固体として得た（２．１ｇ、収率９８％）。

【００８３】

【数７】 （６−クロロ−７−フルオロインドール） ６−クロロ−７−フルオロインドール−２−カルボン酸（２．１ｇ、９．８ｍ
ｍｏｌ）およびジフェニルエーテル（３０ｍＬ）の溶液を、４時間加熱還流し、
室温まで冷却し、そしてカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；ヘプタン−酢酸
エチル（９９：１〜１０：１）］によって精製して、生成物を淡褐色のオイルと
して得た（１．０４ｇ、収率６３％）。

【００８４】

【数８】 （６−ブロモ−５−フルオロインドール） （３−ブロモ−４−フルオロ−６−メチルニトロベンゼン） 臭化水素酸（４８％、１５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の２−フルオロ−
４−メチル−５−ニトロアニリン（１７ｇ、１００ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、
０℃で、１５分間かけて、水（３０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（７．６ｇ、１
１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで
、臭化水素酸（４８％、５０ｍＬ）および水（９０ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）（１
６．５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃で、１０分間かけて滴下した
。この混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで加温し、そして３時間
撹拌した。この混合物を、氷水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽
出した。合わせた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥
し（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー［
ＳｉＯ₂；ヘプタン−酢酸エチル（１９：１）］で精製して、生成物をオフホワ
イトの固体として得た（１１．８ｇ、５０％）。

【００８５】

【数９】 （６−ブロモ−５−フルオロインドール） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−フルオロ−
６−メチルニトロベンゼン（１１．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８．５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を、
室温、Ａｒ下で一度に添加した。この混合物を１２０℃まで加熱し、１６時間撹
拌し、次いで、真空下で濃縮して、粗オイルが残った。このオイルを再結晶して
［メタノール−ジクロロメタン（４：１）］、紫色の固体を得た（４．５ｇ）。
この固体をメタノール／テトラヒドロフラン（１：１；３０ｍＬ）に溶解し、Ｒ
ａｎｅｙ Ｎｉｃｋｅｌ（登録商標）（１ｇ）を添加した。この混合物を０℃ま
で冷却し、ヒドラジン水和物（０．８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。
この混合物を０℃で９０分間撹拌し、次いで、さらにヒドラジン水和物（０．８
ｍＬ）のアリコートを添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、そして濾過ケーキを、テトラヒドロ
フランで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー［
ＳｉＯ₂；ヘプタン−ジクロロメタン（４：１）］で精製して、生成物をオフホ
ワイトの固体として得た（１．７ｇ、１６％）。

【００８６】

【数１０】 （５−フルオロ−６−メチルチオインドール） （５−フルオロ−６−メチルチオインドール−２，３−ジオン） ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中の５，６−ジフルオロインドール−２
，３−ジオン（７．７５ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムチオメト
キシド（５．９３ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応系を室温で１時
間撹拌し、次いで氷（２Ｌ）に注ぎ入れた。得られた固体を、濾過によって回収
し、水で洗浄し、そして４０℃、真空下で乾燥して、褐色固体を得た（３．１２
ｇ、３５％）。

【００８７】

【数１１】 （５−フルオロ−６−メチルチオインドール） ７−クロロ−５−フルオロインドールの調製において記載された方法に従って
、５−フルオロ−６−メチルチオインドール−２，３−ジオンから、５−フルオ
ロ−６−メチルチオインドールを、白色固体として調製した（１．２１ｇ、３７
％）。

【００８８】

【数１２】 （６−エチルチオ−５−フルオロインドール） （６−エチルチオ−５−フルオロインドール−２，３−ジオン） ５−フルオロ−６−メチルチオインドールの合成において記載された方法に従
って、ナトリウムチオエトキシドを使用して、５，６−ジフルオロインドール−
２，３−ジオンから、６−エチルチオ−５−フルオロインドール−２，３−ジオ
ンを褐色固体として調製した（２．５３ｇ、１９％）。

【００８９】

【数１３】 （６−エチルチオ−５−フルオロインドール） ７−クロロ−５−フルオロインドールの合成において記載された方法に従って
、６−エチルチオ−５−フルオロインドール−２，３−ジオンから、６−エチル
チオ−５−フルオロインドールを、淡緑色オイルとして調製した（０．４９ｇ、
２３％）。

【００９０】

【数１４】 （６−メチルチオインドール） 乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の水素化カリウム（鉱油中３０％分散
、０．６８ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃、Ａｒ下で、テトラヒド
ロフラン（１０ｍＬ）中の６−ブロモインドール（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）
の溶液を添加した。１５分後、この溶液を−７８℃まで冷却し、そしてｔｅｒｔ
−ブチルリチウム（１．７Ｍ、６．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下した。この混
合物をさらに１５分間撹拌し、次いで、ジメチルジスルフィド（０．９２ｍＬ、
１０．２ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を、室温まで徐々に加温し、次いで、
飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で慎重に希釈した。この混合物をエーテ
ル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、真空下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；ヘプタン
−ジクロロメタン（１：１）］で精製して、生成物を淡黄色固体として得た（０
．５６ｇ、６８％）。

【００９１】

【数１５】 （６−エチルチオインドール） ６−メチルチオインドールの合成について記載された方法に従って、６−エチ
ルチオインドールを透明なオイルとして調製した（０．７３ｇ、８１％）。

【００９２】

【数１６】 （６−ｎ−プロピルチオインドール） ６−メチルチオインドールの合成について記載された方法に従って、６−ｎ−
プロピルチオインドールを透明なオイルとして調製し、これを静置して凝固させ
た（０．８８ｇ、９１％）。

【００９３】

【数１７】 （６−イソプロピルチオインドール） ６−メチルチオインドールの合成について記載された方法に従って、６−イソ
プロピルチオインドールを、透明な粘性オイルとして調製した（０．５９ｇ、６
１％）。

【００９４】

【数１８】 （一般方法Ｃ） （実施例 ４３：（Ｓ）−１−（６−フェニルインドリン−１−イル）−２−
プロピルアミンフマレート） （工程ａ：（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロ
ピル］−６−フェニルインドリン（４３ａ）） テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１１ｇ
、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．０５２ｇ、０．２ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒ下で、（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）プロピル］−６−ブロモインドリン（０．３４ｇ、１ｍｍｏｌ
）を添加した。この混合物を１０分間撹拌し、そしてエタノール（２ｍＬ）中の
フェニルボロン酸（０．２４ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、続いて、炭酸水
素ナトリウム水溶液（２Ｍ、５ｍＬ）で処理した。この混合物を、２時間加熱還
流し、そして室温まで冷却した。この混合物を、エーテル（５０ｍＬ）と水（２
×２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空下
で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；ヘプタン−酢酸エチル
（６：１）］で精製して、生成物を無色のオイルとして得た（０．２４ｇ、収率
６９％）。（４３ａ）のデータは、一般方法Ｃ、工程（ａ）を使用して調製した
化合物と共に、表１０に含まれる。

【００９５】 （工程（ｂ）：（Ｓ）−１−（６−フェニルインドリン−１−イル）−２−プ
ロピルアミンフマレート（４３）） （Ｓ）−１−（６−フェニルインドリン−１−イル）−２−プロピルアミンフ
マレートを、一般方法Ｂ、工程（ｃ）に記載の方法に従って、（Ｓ）−１−［２
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−６−フェニルインドリ
ンを使用して調製して、生成物を白色固体として得た（０．１２ｇ、収率６５％
）。（４３）のデーターは、一般方法Ｃ、工程（ｂ）を使用して調製した化合物
と共に、表１１に含まれる。

【００９６】 表１０および１１に示される化合物は、一般方法Ｃに従って、適切なアリール
ボロン酸を使用して調製した。

【００９７】

【化１１】 （実施例４９：（Ｓ）−１−［６−（４−モルホリニル）インドリン−１−イ
ル］−２−プロピルアミンフマレート）

【００９８】

【化１２】 （（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］
−６−（４−モルホリニル）インドリン） 酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００４ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ
（０．０１ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１５ｇ、０．４５ｍ
ｍｏｌ）、トルエン（２ｍＬ）、（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）プロピル−６−ブロモインドリン（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏ
ｌ）およびモルホリン（０．０４ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴ
ン下、１００℃で１６時間加熱し、真空下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラ
フィー［ＳｉＯ₂；イソプロピルエーテル−ヘプタン（１：１）］で精製して、
生成物を淡黄色のオイルとして得た（０．０５ｇ、収率４５％）。

【００９９】

【数１９】 （（Ｓ）−１−［６−（４−モルホリニル）インドリン−１−イル］−２−
プロピルアミンフマレート） （Ｓ）−１−［６−（４−モルホリニル）インドリン−１−イル］−２−プロ
ピルアミンフマレートを、実施例１０の方法に従って、（Ｓ）−１−［２−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−６−（４−モルホリニル）イ
ンドリンを使用して調製し、生成物をベージュの固体として得た（０．０２ｇ、
４３％）。

【０１００】

【数２０】 （実施例５０：２−（６−ブロモインドリン−１−イル）−１−エチルアミン
フマレート）

【０１０１】

【化１３】 （２−（６−ブロモインドール−１−イル）−１−エチルアミンフマレート
） 粉末水酸化ナトリウム（０．４１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブ
チルアンモニウム（０．０３４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６−ブロモインドール（
０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１５ｍＬ）の撹拌混合物に
、２−クロロエチルアミンヒドロクロリド（０．３１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を
添加した。この混合物を、１６時間加熱還流し、そして水（３０ｍＬ）とエーテ
ル（２×３０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×
）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮し、そしてカラムクロ
マトグラフィー［ＳｉＯ₂；酢酸エチル−メタノール−０．０８０アンモニア溶
液（９０：９：１）］で精製して、淡褐色のオイルを得た。このオイルを、２−
プロパノール（１０ｍＬ）に溶解し、そしてその溶液を加熱還流し、フマル酸（
０．２９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を室温まで冷却し、
濾過した。濾過ケーキを真空下で乾燥して、生成物を白色固体として得た（０．
７２ｇ、収率８１％）。

【０１０２】

【数２１】 （１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−６−ブロ
モインドール） ２−（６−ブロモインドール−１−イル）−１−エチルアミンフマレート（１
．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）および粉末水
酸化ナトリウム（０．２２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−
ブチル−ジカルボネート（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物
を１６時間撹拌し、水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２×３０ｍＬ）との間で分配
した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２×）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシ
ウム）、真空下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；ヘプタ
ン−酢酸エチル（５：１）］で精製して、生成物を白色固体として得た（０．２
５ｇ、収率５３％）。

【０１０３】

【数２２】 （１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−６−ブロ
モインドリン） １−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−６−ブロモイ
ンドールを、一般方法Ｂ、工程（ｂ）に従って、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）エチル］−６−ブロモインドールを使用して調製し、生成
物を白色固体として得た（０．１９ｇ、収率９３％）。

【０１０４】

【数２３】 （２−（６−ブロモインドリン−１−イル）−１−エチルアミンフマレート
） ２−（６−ブロモインドリン−１−イル）−１−エチルアミンフマレートを、
一般方法Ｂ、工程（ｃ）に従って、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）エチル］−６−ブロモインドールを使用して調製し、生成物を白色固体
として得た（０．１４ｇ、収率７３％）。

【０１０５】

【数２４】 （実施例５１：２−（６−クロロインドリン−１−イル）−１−エチルアミン
フマレート

【０１０６】

【化１４】 （２−（６−クロロインドール−１−イル）−１−エチルアミンフマレート
） ２−（６−クロロインドール−１−イル）−１−エチルアミンフマレートを、
実施例５０に記載される方法に従って、６−クロロインドールを使用して調製し
、生成物を無色の固体として得た（１．３４ｇ、収率６４％）。

【０１０７】

【数２５】 （１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］エチル）−６−クロ
ロインドール） １−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−６−クロロイ
ンドールを、実施例５０に記載される方法に従って、２−（６−クロロインドー
ル−１−イル）−１−エチルアミンフマレートを使用して調製し、生成物を白色
固体として得た（１．０２ｇ、収率８６％）。

【０１０８】

【数２６】 （１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］エチル）−６−クロ
ロインドリン） １−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−６−クロロイ
ンドリンを、一般方法Ｂ、工程（ｂ）に従って、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ］エチル）−６−クロロインドールを使用して調製し、生成
物を無色の固体として得た（０．７５ｇ、収率７５％）。

【０１０９】

【数２７】 （２−（６−クロロインドリン−１−イル）−１−エチルアミンフマレート
） ２−（６−クロロインドリン−１−イル）−１−エチルアミンフマレートを、
一般方法Ｂ、工程（ｃ）に従って、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ］エチル）−６−クロロインドリンを使用して調製し、生成物を白色固体
として得た（０．３９ｇ、収率５５％）。

【０１１０】

【数２８】 （実施例５２；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（６−クロロインドリン−１−イル）
−１−エチルアミンフマレート）

【０１１１】

【化１５】 （Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（６−クロロインドール−１−イル）−１−エチ
ルアミンフマレート） Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（６−クロロインドール−１−イル）−１−エチルア
ミンフマレートを、実施例５０に記載される方法に従って、６−クロロインドー
ルおよび１−クロロ−２−（ジメチルアミノ）エタンを使用して調製し、生成物
を白色固体として得た（０．５ｇ、収率２２％）。

【０１１２】

【数２９】 （Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（６−クロロインドリン−１−イル）−１−エチ
ルアミンフマレート） Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（６−クロロインドリン−１−イル）−１−エチルア
ミンフマレートを、一般方法Ｂ、工程（ｂ）に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−
（６−クロロインドール−１−イル）−１−エチルアミンフマレートを使用して
調製し、生成物を無色の固体として得た（０．１９ｇ、収率２７％）。

【０１１３】

【数３０】 （実施例５３：２−（６−ニトロインドリン−１−イル）−１−エチルアミン
フマレート）

【０１１４】

【化１６】 （１−（６−ニトロインドリン−１−イル）−アセトニトリル） ６−ニトロインドリン（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．３６
ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３．６５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、ア
セトン（２０ｍＬ）およびクロロアセトニトリル（１．５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）
の撹拌混合物を、１６時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、濾過し
、そして濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、カラムク
ロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；ヘプタン−酢酸エチル（９：１）］で精製して、
生成物を淡黄色の固体として得た（１．３ｇ、収率５３％）。

【０１１５】

【数３１】 （２−（６−ニトロインドリン−１−イル）−１−エチルアミンフマレート
） テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−（６−ニトロインドリン−１−イル
）−アセトニトリル（０．３８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒ下で、
ボラン−ジメチルスルフィド錯体（０．２５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を滴下した
。この混合物を、４時間加熱還流し、次いで、室温まで冷却し、そして１６時間
撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、塩酸（３Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、そ
してこの混合物を１時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチ
ル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２０
ｍＬ）とジクロロメタン（３×３０ｍＬ）との間で分配した。合わせたジクロロ
メタン抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮して、淡黄色
のオイルを得た。このオイルを２−プロパノール（３ｍＬ）に溶解し、この溶液
を加熱還流し、次いで、フマル酸（０．１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。
この混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。濾過ケーキを真空下で乾燥して
、生成物を白色固体として得た（０．３６ｇ、収率５９％）。

【０１１６】

【数３２】 （実施例５４：（Ｓ）Ｎ−（２−チオフェニル）メチル−１−（６−ブロモイ
ンドリン−１−イル）−２−プロピルアミンヒドロクロリド）

【０１１７】

【化１７】 （Ｓ）−（６−ブロモインドリン−１−イル）−２−プロピルアミン（０．０
３９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（０．０
３４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合物を、３時間振
盪した。この混合物に、アンバーライト ＩＲＡ−４００水素化ホウ素樹脂（２
．５ｍｍｏｌ／ｇ−ＢＨ₄、０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこ
の混合物を１８時間振盪した。この混合物に、ＰＳ−ベンズアルデヒド（２．５
ｍｍｏｌ／ｇ−ＣＨＯ、０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混
合物を１８時間振盪し、濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン（２×１ｍＬ）
およびメタノール（２×１ｍＬ）で洗浄し、そして濾液を真空下で濃縮した。こ
の濃縮物を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、アンバーライト−１５（０．
５ｇ）を添加した。この混合物を１時間振盪し、そして濾過した。濾過ケーキを
、ジクロロメタン（２×１ｍＬ）およびメタノール（２×１ｍＬ）で洗浄し、メ
タノール性アンモニア溶液（２Ｍ、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中に懸濁し、１時間振
盪し、そして濾過した。濾過ケーキを洗浄し（ジクロロメタン）、そして濾液を
真空下で濃縮した。残渣を、塩酸エーテル溶液（１Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で
処理し、そして真空下で濃縮して、生成物をベージュの固体として得た（０．０
３７ｇ、６３％）。

【０１１８】

【数３３】 表１２で示される化合物は、（Ｓ）−（６−ブロモインドリン−１−イル）−
２−プロピルアミンおよび適切なアルデヒドから、実施例５４に記載される方法
に従って調製した。

【０１１９】

【化１８】 （実施例６０：（Ｓ）−１−（５−フルオロ−６−トリフルオロメチルインド
リン−１−イル）−２−プロピルアミンフマレート）

【０１２０】

【化１９】 （４−フルオロ−３−ヨード−６−メチルニトロベンゼン） 濃塩酸（１００ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロアニリン（
８．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃で、水（２０ｍＬ）中の亜硝酸
ナトリウム（３．６ｇ）の溶液を、１０分間かけて滴下した。さらに０℃、２０
分間後、この混合物を、水（３０ｍＬ）中のヨウ化カリウム（９．１ｇ、５５ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、内部温度を２０℃より下に保ちながら、５分間かけて滴下し
た。この添加が完了した後、この混合物を室温まで加温し、そして２時間撹拌し
、次いで、水（５００ｍＬ）中に注ぎ入れ、そしてエーテル（３×２００ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍ
Ｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして真空下で濃縮して
、生成物を橙色のオイルとして得た。（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ_H ８．４
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８Ｈｚ），２．５９（
３Ｈ，ｓ）；ＧＣ（２５ｍ 石英／結合相 Ｉ；注入温度 ２５０℃；検出温度
３２０℃；温度ランプ速度：１０℃／分で１００から３２０℃；キャリアガス
ヘリウム；流速 １２ｍＬ／分）保持時間：５．９２分。

【０１２１】 （５−フルオロ−６−ヨードインドール） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ヨード−
６−メチルニトロベンゼン（１４．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１３０
℃、Ａｒ下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１６．５ｍ
Ｌ、１２５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を１３０℃で１０分間撹拌
し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０ｍＬ）の
別のアリコートを一度に添加した。この混合物を１３０℃でさらに１０分間撹拌
し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）の別のアリコートを一度
に添加した。この混合物を１３０℃で１０分間撹拌し、次いで、水（４００ｍＬ
）に注ぎ入れ、そして酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
抽出物を、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾
燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして真空下で濃縮して、固体を得た。こ
の固体を、酢酸、エタノール（１：１；２４０ｍＬ）に溶解し、そして鉄粉（３
３．２ｇ、６００ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を、Ａｒ雰囲気下に
置き、９０℃まで加熱し、そして１５分間撹拌した（注：激しい反応−冷却が必
要とされ得る）。室温まで冷却した後、この混合物をセライトを通して濾過し、
そして濾液を真空下で濃縮して、粗オイルが残った。このオイルを、カラムクロ
マトグラフィー［ＳｉＯ₂；ジクロロメタン、ヘプタン（１：４から２：３）］
で精製して、生成物を緑色のオイルとして得た（４．８ｇ、３７％（２−フルオ
ロ−４−メチル−５−ニトロアニリンから３工程）：ＮＭＲ δ_H（４００ＭＨ
ｚ；ＣＤＣｌ₃） ８．１８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５
Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），７．２２−７．２３（１Ｈ，
ｍ），６．５０−６．５２（１Ｈ，ｍ）；ＧＣ（２５ｍ 石英／結合相 Ｉ；注
入温度 ２５０℃；検出温度 ３２０℃；温度ランプ速度：１０℃／分で１００
から３２０℃；キャリアガス ヘリウム；流速 １２ｍＬ／分）保持時間：８．
６５分。

【０１２２】 （（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］
−５−フルオロ−６−ヨードインドール） （Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−５
−フルオロ−６−ヨードインドールを、一般方法Ｂ、工程（ａ）に従って、５−
フルオロ−６−ヨードインドールおよび（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）プロパンメタンスルホネートを使用して調製し、生成物を白色固
体として得た（１．０ｇ、５７％）。

【０１２３】

【数３４】 （（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］
−５−フルオロ−６−トリフルオロメチルインドール） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、（Ｓ）−１−［２−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−５−フルオロ−６−ヨードイン
ドール（０．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．８ｇ、１４ｍｍｏ
ｌ）およびフッ化カリウム（０．８６ｇ、１４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ａｒ
下で、メチル２−クロロ−２，２−ジフルオロアセテート（３．０ｍｌ、２８ｍ
ｍｏｌ）を、一度に添加した。この混合物を１２０℃まで加熱し、２時間撹拌し
、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、そしてセライトを通して濾過し
た。濾液を真空下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；酢酸
エチル−ヘプタン（１：９）］で精製して、生成物を白色固体として得た（０．
４４ｇ、８４％）。

【０１２４】

【数３５】 ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ⁺［１７０ｍｍ×４．６ｍｍ
］、粒子サイズ ５μＭ；溶離液：メタノール、１０ｍＭ酢酸アンモニア水溶液
（４：１）；流速 １．０ｍＬ／分；検出波長 λ＝２３０ｎＭ）保持時間：３
．９１分。

【０１２５】 （（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］
−５−フルオロ−６−トリフルオロメチルインドリン） 一般方法Ｂ、工程（ｂ）に従って、（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）プロピル］−５−フルオロ−６−トリフルオロメチルインド
ールを使用して、（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
プロピル］−５−フルオロ−６−トリフルオロメチルインドリンを、白色固体と
して調製した（０．２５ｇ、収率４５％）。

【０１２６】

【数３６】 （（Ｓ）−１−（５−フルオロ−６−トリフルオロメチルインドリン−１−
イル）−２−プロピルアミンフマレート） 一般方法Ｂ、工程（ｃ）に従って、（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）プロピル］−５−フルオロ−６−トリフルオロメチルインド
リンを使用して、（Ｓ）−１−（５−フルオロ−６−トリフルオロメチルインド
リン−１−イル）−２−プロピルアミンフマレートを白色固体として調製した（
０．０８ｇ、３５％）。

【０１２７】

【数３７】 （実施例６１：（Ｓ）−１−（５−フルオロ−６−ヨードインドリン−１−イ
ル）−２−プロピルアミンフマレート）

【０１２８】

【化２０】 （（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル）
−５−フルオロ−６−ヨードインドリン） 一般方法Ｂ、工程（ｂ）に従って、（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−６−ヨードインドールを使用し
て、（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−
５−フルオロ−６−ヨードインドリンを白色固体として調製した（１．６ｇ、７
８％）。

【０１２９】

【数３８】 （（Ｓ）−１−（５−フルオロ−６−ヨードインドリン−１−イル）−２−
プロピルアミンフマレート） 一般方法Ｂ、工程（ｃ）に従って、（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−６−ヨードインドリンを使用し
て、（Ｓ）−１−（５−フルオロ−６−ヨードインドリン−１−イル）−２−プ
ロピルアミンフマレートを白色固体として調製した（０．１２ｇ、５５％）。

【０１３０】

【数３９】 （実施例６２：（Ｓ）−１−（５−フルオロ−６−メチルインドリン−１−イ
ル）−２−プロピルアミンフマレート）

【０１３１】

【化２１】 （（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］
−５−フルオロ−６−メチルインドリン） テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、
０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒ下で、トリフェニルホスフィン（６６ｍ
ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を５分間撹拌し、次いで、
テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−６−ヨードインドリン（０．
４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、一度に添加した。この混合物を１０分間撹
拌し、次いで、テトラメチルスズ（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を一度に添加した
。この混合物を加熱還流し、そして１６８時間撹拌した。室温まで冷却した後、
この混合物をフッ化カリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、そして酢酸エチル
（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム
）、濾過し、そして真空下で濃縮して、粗オイルが残った。このオイルをカラム
クロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；酢酸エチル−ヘプタン（１：１９）］で精製し
て、生成物を黄色固体として得た（０．１７ｇ、５０％）。

【０１３２】

【数４０】 （（Ｓ）−１−（５−フルオロ−６−メチルインドリン−１−イル）−２−
プロピルアミンフマレート） 一般方法Ｂ、工程（ｃ）に従って、（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）プロピル］−５−フルオロ−６−メチルインドリンを使用し
て、（Ｓ）−１−（５−フルオロ−６−メチルインドリン−１−イル）−２−プ
ロピルアミンフマレートを固体として調製した（０．０８ｇ、５０％）。ＬＣ
Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ⁺（１７０ｍｍ×４．６ｍｍ；粒子サイズ ５μ
ｍ）、メタノール／１０ｍＭ酢酸アンモニア水溶液、流速 １．０ｍＬ／分；
λ_det＝２５４ｎｍ、保持時間＝２．６４分。

【０１３３】

【数４１】 （実施例６３：（Ｓ）−１−［６−（４−ヒドロキシテトラヒドロチオピラン
−４−イル）インドリン−１−イル）−２−プロピルアミンフマレート）

【０１３４】

【化２２】 （（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］
−６−（４−ヒドロキシテトラヒドロチオピラン−４−イル）インドリン） 乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の水素化カリウム（鉱油中３０％分散、
０．０８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、アルゴン下、０℃で、テトラ
ヒドロフラン（１ｍＬ）中の（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）プロピル］−６−ブロモインドリン（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ
）の溶液を添加した。１５分後、この溶液を−７８℃まで冷却し、そしてｔｅｒ
ｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ、０．６８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。
この混合物をさらに１５分間撹拌し、次いで、テトラヒドロチオピラン−４−オ
ン（０．１４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を、室温まで徐々に加
温し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で、慎重に希釈した。こ
の混合物をエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を乾燥し（硫酸マ
グネシウム）、真空下でエバポレートし、そしてカラムクロマトグラフィー［Ｓ
ｉＯ₂；ヘプタン−酢酸エチル（２：１）］で精製して、生成物を得た（０．２
０ｇ、９０％）。

【０１３５】

【数４２】 ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ⁺［１７０ｍｍ×４．６ｍｍ
］、粒子サイズ ５μＭ；溶離液：メタノール、１０ｍＭ酢酸アンモニア水溶液
（４：１）；流速 １．０ｍＬ／分；検出波長 λ＝２３０ｎＭ）保持時間：３
．５１分。

【０１３６】 （（Ｓ）−１−［６−（４−ヒドロキシテトラヒドロチオピラン−４−イル
）インドリン−１−イル）−２−プロピルアミンフマレート） （Ｓ）−１−［６−（４−ヒドロキシテトラヒドロチオピラン−４−イル）イ
ンドリン−１−イル）−２−プロピルアミンフマレートを、一般方法Ｂ、工程（
ｃ）に従って、（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プ
ロピル］−６−（４−ヒドロキシテトラヒドロチオピラン−４−イル）インドリ
ンを使用して調製し、生成物を白色固体として得た（０．０５６ｇ、５１％）。

【０１３７】

【数４３】 ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ⁺［１７０ｍｍ×４．６ｍｍ
］、粒子サイズ ５μＭ；溶離液：メタノール、１０ｍＭ酢酸アンモニア水溶液
（７：３）；流速 １．０ｍＬ／分；検出波長 λ＝２１０ｎＭ）保持時間：３
．４０分。

【０１３８】 （実施例６４：（Ｓ）−１−（６−メチルインドリン−１−イル）−２−プロ
ピルアミンフマレート）

【０１３９】

【化２３】 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１２ｇ、０．０５ｍｍ
ｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ａｒ下で、トリフェニルホルフィン（０．０５８ｇ、０
．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０分間撹拌し、そして（Ｓ）−１
−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−６−ブロモイン
ドリン（０．３９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０分間撹拌
し、そしてエタノール（２ｍＬ）中のメチルボロン酸（０．１３ｇ、２．２０ｍ
ｍｏｌ）、続いて炭酸水素ナトリウム水溶液（２Ｍ、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を
添加した。この混合物を１６時間加熱還流し、室温まで冷却し、そしてエーテル
（２５ｍＬ）と水（２×２５ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄
し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラ
フィー［ＳｉＯ₂、ヘプタン、エーテル（３：１）］で精製して、生成物を白色
固体として得た（０．０７ｇ、２２％）。

【０１４０】

【数４４】 ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ⁺［１７０ｍｍ×４．６ｍｍ
］、粒子サイズ ５μＭ；溶離液：メタノール、１０ｍＭ酢酸アンモニア水溶液
（４：１）；流速 １．０ｍＬ／分；検出波長 λ＝２３０ｎＭ）保持時間：４
．１８分。

【０１４１】 （（Ｓ）−１−（６−メチルインドリン−１−イル）−２−プロイルアミン
フマレート） （Ｓ）−１−（６−メチルインドリン−１−イル）−２−プロイルアミンフマ
レートを、一般方法Ｂ、工程（ｃ）に従って、（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−６−メチルインドリンを使用して調製
し、生成物を白色固体として得た（０．０５３ｇ、７９％）。

【０１４２】

【数４５】 ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ⁺［１７０ｍｍ×４．６ｍｍ
］、粒子サイズ ５μＭ；溶離液：メタノール、１０ｍＭ酢酸アンモニア水溶液
（７：３）；流速 １．０ｍＬ／分；検出波長 λ＝２１０ｎＭ）保持時間：２
．４９分。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 11/16 11/16 13/02 13/02 15/08 15/08 25/06 25/06 25/10 25/10 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ベントレイ， ジョナサン マーク イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート (72)発明者 ロッフェイ， ジョナサン リチャード アンソニー イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート (72)発明者 ハムリン， リチャード ジョン イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート (72)発明者 ガウル， サニール イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート (72)発明者 ダンクトン， マシュー アレクサンダー ジェイムズ イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート (72)発明者 ビビントン， デイビッド イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート (72)発明者 モンク， ナザニエル ジュリアス イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート (72)発明者 ドーソン， クレア エリザベス イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート (72)発明者 プラット， ロバート マーク イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート (72)発明者 ジョージ， アシュレイ ロジャー イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC10 GA16 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 NA15 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA18 ZA36 ZA54 ZA60 ZA66 ZA70 ZA81 4C204 BB01 CB03 DB01 EB01 FB16 GB03 GB11 GB14 GB24 GB29

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、ならびにそ
   の薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグであって： 【化１】 ここで、 Ｒ₁〜Ｒ₃は、水素およびアルキルから独立して選択され、 Ｒ₄〜Ｒ₇は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アリール、ヘテロシク
   リル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルス
   ルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホキシル、アリールスルホニル
   、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキ
   シアルデヒド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、
   モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカル
   ボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルオキシ
   、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルアミノお
   よびジアルキルアミノカルボニルアミノから、独立して選択され、ここで、Ｒ₄
   〜Ｒ₇のうち少なくとも１つは、水素以外の置換基である、化合物。
2. 【請求項２】 Ｒ₁およびＲ₂が水素である、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ₁が水素であり、そしてＲ₂がアルキルである、請求項１に
   記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₁が水素であり、そしてＲ₂がアリールアルキルである、請
   求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ₃がアルキルである、請求項１、２、３または４に記載の
   化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ₃がメチルである、請求項１、２、３または４に記載の化
   合物。
7. 【請求項７】 Ｒ₄が水素またはハロゲンである、請求項１〜６のいずれか
   １項に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ₅が、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、アル
   キルチオ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される、請求項
   １〜７のいずれか１項に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ₅がアルキルチオから選択される、請求項１〜８のいずれ
   か１項に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ₆がハロゲンおよび水素から選択される、請求項１〜９
    のいずれか１項に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ₇が水素である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載
    の化合物。
12. 【請求項１２】 請求項１に記載の化合物であって、ここで前記式（Ｉ）の
    化合物が、１−（６−クロロ−５−フルオロインドリン−１−イル）−２−プロ
    ピルアミン、１−（５，６−ジフルオロインドリン−１−イル）−２−プロピル
    アミン、１−（６−ブロモ−５−フルオロインドリン−１−イル）−２−プロピ
    ルアミン、１−（６−ブロモインドリン−１−イル）−２−プロピルアミン、１
    −（６−クロロインドリン−１−イル）−２−プロピルアミン、１−（５−フル
    オロ−６−トリフルオロメチルインドリン−１−イル）−２−プロピルアミン、
    １−（５−フルオロ−６−メチルチオインドリン−１−イル）−２−プロピルア
    ミン、１−（５−フルオロ−６−ヨードインドリン−１−イル）−２−プロピル
    アミン、１−（５−フルオロ−６−エチルチオインドリン−１−イル）−２−プ
    ロピルアミン、１−（５−フルオロ−６−メチルインドリン−１−イル）−２−
    プロピルアミン、１−（６−メチルチオインドリン−１−イル）−２−プロピル
    アミン、１−（６−エチルチオインドリン−１−イル）−２−プロピルアミン、
    １−（６−トリフルオロメチルインドリン−１−イル）−２−プロピルアミン、
    １−（６−メトキシインドリン−１−イル）−２−プロピルアミン、１−（６−
    プロピルチオインドリン−１−イル）−２−プロピルアミン、１−（６−イソプ
    ロピルチオインドリン−１−イル）−２−プロピルアミン、２−（６−クロロイ
    ンドリン−１−イル）−１−エチルアミン、２−（６−ブロモインドリン−１−
    イル）−１−エチルアミン、１−（５−クロロインドリン−１−イル）−２−プ
    ロピルアミン、１−（５−フルオロインドリン−１−イル）−２−プロピルアミ
    ンおよび１−（６−メチルインドリン−１−イル）−２−プロピルアミンから選
    択される、化合物。
13. 【請求項１３】 前記化合物が、それらの（Ｓ）−エナンチオマーから選択
    される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物
    自体であって、ここで、Ｒ₇がヒドロキシ以外の基から選択され、そしてここで
    、該化合物は、２，３−ジヒドロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−６−ニ
    トロ−１Ｈ−インドールまたは６−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−（２−ジメ
    チルアミノエチル）−１Ｈ−インドール以外である、化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ₇が水素である、請求項１４に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 中枢神経系の障害；中枢神経系への損傷；心臓血管障害；
    胃腸障害；尿崩症、および睡眠無呼吸の処置のための薬物の製造における、請求
    項１〜１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
17. 【請求項１７】 前記中枢神経系の障害が、うつ病、異型うつ病、双極性障
    害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症または恐慌性状態、睡眠障害、性機能障
    害、精神病、精神分裂症、片頭痛および頭痛または他の痛みに関連した他の状態
    、上昇頭蓋内圧、てんかん、人格障害、年齢関連行動性障害、痴呆関連行動性障
    害、器質性精神障害、小児期精神障害、攻撃性症（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｉｔｙ）
    、年齢関連記憶障害、慢性疲労症候群、薬物およびアルコール嗜癖、肥満、過食
    症、食欲不振神経症および月経前緊張症から選択される、請求項１６に記載の使
    用。
18. 【請求項１８】 前記中枢神経系への損傷が、外傷、発作、神経変性疾患あ
    るいは毒性または感染性ＣＮＳ疾患による、請求項１６に記載の使用。
19. 【請求項１９】 前記毒性または感染性ＣＮＳ疾患が脳炎または髄膜炎であ
    る、請求項１８に記載の使用。
20. 【請求項２０】 前記心臓血管障害が血栓症である、請求項１６に記載の使
    用。
21. 【請求項２１】 前記胃腸障害が胃腸運動性の機能不全である、請求項１６
    に記載の使用。
22. 【請求項２２】 前記薬物が肥満の処置のためである、請求項１６に記載の
    使用。
23. 【請求項２３】 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の有効用量の式（Ｉ
    ）の化合物を、このような処置が必要な患者に投与する工程を包含する、請求項
    １６〜２２に記載の障害のいずれかの処置の方法。
24. 【請求項２４】 前記処置が予防処置である、請求項１６または２３のいず
    れかに記載の使用または方法。
25. 【請求項２５】 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物
    を調製する方法。
26. 【請求項２６】 薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と合わせた、請
    求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む、薬学的組成物。
27. 【請求項２７】 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物
    を、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と合わせる工程を包含する、請求
    項２６に記載の組成物を作製する方法。