CN1404483A - 新氮杂－吲哚基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有X1，X2，X3，和X4，n，R1，R2和R3的化学式(I)的化合物，药用盐和它们的前体药物，以及它们在治疗中的应用，尤其是用来治疗中枢神经系统的疾病；中枢神经系统的损伤；心血管疾病；胃肠道疾病；尿崩症和睡眠窒息，尤其是用来治疗肥胖。

Description

新氮杂-吲哚基衍生物
本发明涉及新的氮杂-吲哚基衍生物，制备它们的方法和中间体，包含它们的药物组合物和它们的医药应用。本发明的活性化合物可用于治疗肥胖和其它疾病。
肥胖已被公认为是一个受环境因素影响的疾病过程，在这个过程中饮食和锻炼的传统的体重降低方法需要通过治疗产品来补充(S.Parker，“肥胖：趋势和治疗(Obesity：Trends and Treatments)”，Scrip Reports，PJBPublications Ltd，1996)。
是否把一个人归入超重或肥胖通常是依据他们的体重指数(BMI)，BMI是通过体重(kg)除以身高的平方(m2)来计算的。因而，BMI的单位是kg/m2，有可能计算与生命每个十年中的最小死亡率相关的BMI范围。BMI在25-30kg/m2范围内定义为超重，大于30kg/m2定义为肥胖。这种定义有一些问题即没有考虑肌肉的体重相对于脂肪(脂肪组织)体重的比例。为了解决这个问题，也可依据身体脂肪含量定义肥胖：男性和女性分别大于25％和30％。
由于BMI增加，来自种种病因的死亡的风险也会增加，该风险与其它风险因子无关。与肥胖有关的最普遍的疾病是心血管疾病(尤其是高血压)，糖尿病(肥胖使糖尿病发展恶化)，胆囊疾病(尤其是癌症)和生殖疾病。研究表明甚至体重的少量减少也可相应地明显减少冠状心脏病发展的风险。
市面上作为抗肥胖剂销售的化合物包括Orlistat(XENJCAU)和西布茶明。Orlistat(一种脂酶抑制剂)直接抑制脂肪的吸收和倾向于产生高发生率的讨厌的(尽管相对无害)副作用如腹泻。西布茶明(一种混合的5-HT/去甲肾上腺素重摄取抑制剂)在某些病人中可增加血压和心率。已报道复合胺释放剂/重摄取抑制剂氟苯丙胺(芬氟拉明)和右旋氟苯丙胺(ReduxTM)在一段延长期(大于6个月)可减少食物摄取和体重。然而，在报道了心瓣膜畸形与使用它们有关的初步证据之后，两种产品均被收回。因此需要开发一种较安全的抗肥胖剂。
已证明非选择性的5-HT2C受体兴奋剂/部分兴奋剂氯苯基哌嗪(mCPP)和三氟甲基苯基哌嗪(TEMPP)可减少鼠的食物摄入(G.A.Kennett和G.Curzon，Psychopharmacol.，1988，96，93-100；G.A.Kennett，C.T.Dourish和G.Curzon，Eur.J.Pharmacol.，1987，141，429-435)和加速行为饱满感结果的出现(S.J.Kitchener和C.T.Dourish，Psychopharmacol.，1994，113，369-377)。近来在正常人志愿者和肥胖患者中关于mCPP的研究结果也表明其可减少食物摄入。例如，在14天一个周期的亚慢性治疗期间，mCPP的单一剂量可减少女性志愿者的食物摄入(A.E.S.Walsh等，Psychopharmacol.，1994，116，120-122)和减少男性和女性肥胖患者的食欲和体重(P.A.Sargeant等，Psychopharmacol.，1997，133，309-312)。mCPP的厌食作用在敲除5-HT2C受体的变异鼠中缺失(L.H.Tecott等，Nature，1995，374，542-546)，可被鼠中5-HT2C受体拮抗物SB-242084拮抗(G.A.Kennett等，Neuropharmacol.，1997，36，609-620)。因此似乎mCPP通过对5-HT2C受体的兴奋剂作用而减少食物摄入。
其它已被提议作为5-HT2C受体兴奋剂以在治疗肥胖中使用的化合物包括EP-A-0655440中公开的取代的1-氨基乙基吲哚。CA-2132887和CA-2153937公开了三环1-氨基乙基吡咯衍生物和三环1-氨基乙基吡唑衍生物与5-HT2C受体结合，可在治疗肥胖中使用。WO-A-98/30548公开了氨基烷基吲唑化合物作为5-HT2C兴奋剂治疗CNS疾病和食欲调节疾病。J.Med.Chem.，1965，8，700公开了2-(2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基)乙胺。EP-A-0252643和EP-A-0167901公开了治疗脑血管疾病的吡啶并[1，2-a]吲哚的制备。EP-A-0279 125公开了作为抗局部出血剂的10-[(酰胺基)乙基]四氢化吡啶并[1，2-a]吲哚的制备。
本发明的一个目的是提供在治疗中使用，尤其作为抗肥胖剂使用的选择性的、直接作用的5HT2受体配体。本发明进一步的目的是提供在治疗中使用，尤其作为抗肥胖剂使用的对5-HT2B和/或5-HT2C选择性的直接作用的配体。本发明进一步的目的是提供在治疗中使用，尤其作为抗肥胖剂使用选择性的，直接作用的5-HT2C受体配体，优选5-HT2C受体兴奋剂。
按照本发明提供了一种化学式(I)的化合物：
Figure A0180547300091
其中n是1，2或3；
X1是氮或CR4；X2是氮或CR5；X3是氮或CR6；X4是氮或CR7；其中X1，X2，X3和X4基团中的一个或两个是氮；
R1和R2是独立选自氢和烷基；
R3是氢或烷基；
R4到R7是独立选自氢，卤素，羟基，烷基，芳基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，烷基次硫酸基(alkylsulfoxyl)，烷基磺酰基，芳基次硫酸基(arylsulfoxyl)，芳基磺酰基，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基，羧醛基(carboxaldehyde)，烷基羰基，芳基羰基，氨基羰基，单烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷氧基羰基氨基，氨基羰基氧，单烷基氨基羰基氧，二烷基氨基羰基氧，单烷基氨基羰基氨基和二烷基氨基羰基氨基，其中与氮相邻的碳环原子不被卤素取代；和药用盐和它们的前体药物。优选按照化学式(I)的化合物和它们的盐。
此处使用的术语“烷基”表示支化的或非支化的，环状的或非环状的，饱和或不饱和(如链烯基或炔基)烃基。环状的烷基，优选烷基是C3到C12，更优选C5到C10，更优选C5，C6或C7。非环状的烷基，烷基优选C1到C10，更优选C1到C6，更优选甲基，乙基，丙基(n-丙基或异丙基)或丁基(n-丁基，异丁基或叔丁基)，更优选甲基。
此处使用的术语“低级烷基”表示甲基，乙基，丙基(n-丙基或异丙基)或丁基(n-丁基，异丁基或叔丁基)。
此处使用的术语“芳基”表示芳香基团，如苯基或萘基，或包含一个或多个，优选一个杂原子的杂芳族基团，如吡啶基，吡咯基，呋喃基和噻吩基。
烷基或芳基基团可以是取代的或未取代的。被取代物通常有1到3个取代基，优选1个取代基。取代基可包括：
含碳的基团如
                烷基，
                芳基，
                芳基烷基(如取代的和未取代的苯基，取代的和未取
                代的苄基)；
卤素原子和含卤素的基团如
                卤代烷基(如三氟烷基)；
含氧的基团如
                乙醇(如羟基，羟烷基，芳基(羟基)烷基)，
                醚(如烷氧基，芳氧基，烷氧基烷基，芳氧基烷基)，
                醛(如羧醛)，
                酮(如烷基羰基，烷基羰基烷基，芳基羰基，芳基烷
                基羰基，芳基羰基烷基)，
                酸(如羧基，羧基烷基)，
                酸的衍生物如酯(如烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷基
                羰基氧，烷基羰基氧烷基)，
                酰胺(如氨基羰基，单-或二烷基氨基羰基，氨基羰基
                烷基，单-或二烷基氨基羰基烷基，芳基氨基羰基)，
                氨基甲酸酯(如烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，
                氨基羰基氧，单-或二烷基氨基羰基氧，芳基氨基羰
                基氧)，
                和脲(如单-或二烷基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨
                基)；
含氮的基团如
                胺(如氨基，单-或二烷基氨基，氨基烷基，单-或二烷
                基氨基烷基)，
                叠氮化物，
                腈(如氰基，氰基烷基)，
              硝基；含硫的基团如
              硫醇，硫醚，亚砜和砜(如烷基硫，烷基亚硫酰基，
              烷基磺酰基，烷基硫代烷基，烷基亚硫酰烷基，烷基
              磺酰基烷基，芳基硫，芳基亚硫酰基，芳基磺酰基，
              芳基硫代烷基，芳基亚硫酰基烷基，芳基磺酰基烷
              基)；和包含一个或多个，优选一个，杂原子的杂环基团，(如噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，吖丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，四氢呋喃，吡喃基，吡喃酮基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，哌啶基，六氢吖庚因基(hexahydroazepinyl)，哌嗪基，吗啉基，硫代萘基，苯并呋喃基，异苯并呋喃，吲哚基，羟吲哚基，异吲哚基，吲唑基，二氢吲哚基，7-氮杂吲哚基，苯并吡喃基，香豆素基，异香豆素基，喹啉基，异喹啉基，1，5-二氮杂萘基，肉啉基，喹唑啉基，吡啶并吡啶基，苯并噁嗪基，喹喔啉基，苯并吡喃基，苯并二氢吡喃基，异苯并二氢吡喃基，2，3-二氮杂萘基和咔啉基)。
此处使用的术语“烷氧基”表示烷基-氧，“烷酰基”表示烷基-CO-。烷氧基取代基基团或含烷氧基取代基的基团可被一个或多个烷基基团取代。
此处使用的术语“卤素”表示氟，氯，溴或碘，优选氟，氯或溴。
此处使用的术语“前体药物”表示化学式(I)的化合物的任何一种可药用前体药物。
此处使用的术语“药用盐”或“盐”表示化学式(I)的化合物的任何一种药用盐。盐可通过可药用的无毒性的酸和碱包括无机和有机酸和碱来制备。这类酸包括乙酸，苯磺酸，安息香酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙烯磺酸，二氯乙酸，甲酸，反丁烯二酸，葡糖酸，谷氨酸，马尿酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，草酸，pamoic酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，草酸，对-甲苯磺酸等。尤其优选的是反丁烯二酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，琥珀酸，硫酸和甲磺酸。可接受的碱盐包括碱金属(如钠，钾)，碱土金属(如钙，镁)和铝盐。
术语“脂酶抑制剂”指的是能抑制脂酶如胃和胰腺脂酶活性的化合物。如美国专利第4,598,089描述的orlistat和一制胰脂菌素是脂酶的有效抑制剂。一制胰脂菌素是来源于微生物的天然产品，orlistat是一制胰脂菌素氢化的产物。其它脂酶抑制剂包括一类通常被称为panclicins的化合物。panclicins是orlistat类似物(Mutoh等，1994)。例如，术语“脂酶抑制剂”也指例如在国际专利申请WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中描述的聚合物结合脂酶抑制剂。这些聚合物的特征是它们已被一个或多个抑制脂酶的基团所取代。术语“脂酶抑制剂”也包含这些化合物的药用盐。术语“脂酶抑制剂”优选指orlistat。
Orlistat是一种已知的化合物可用来控制或防止肥胖和高血脂。参见1986年6月1日授权的美国专利第4,598,089，该专利也公开了制备orlistat的方法，以及美国专利第6,004,996，该专利公开了其适合的药物组合物。例如，国际专利申请WO 00/09122和WO 00/09123中描述了更合适的药物组合物。欧洲专利申请公开号185,359，189,577，443,449，和524,495公开了制备orlistat的其它方法。
优选Orlistat以每天60-720毫克分两到三次口服。其中脂酶抑制剂优选每天180-360毫克，最优选360毫克给患者服用，优选每天分两次或尤其三次给药。患者优选是肥胖或超重的人，即体重指数是25或更大的人。通常，优选在摄入含有脂肪的膳食约1到2小时内服用脂酶抑制剂。通常，对于如上所述给药脂酶抑制剂，优选对有严重家族肥胖史和体重指数是25或更大的人进行用药治疗。
Orlistat可以以常规的口服组合物形式如片剂，包衣片剂，硬或软的明胶胶囊，乳液或混悬液对人给药。例如可用来作为片剂，包衣片剂，糖衣丸和硬明胶胶囊的载体是乳糖，其它糖和糖醇如山梨醇，甘露醇，麦牙糖糊精或其它填充剂；表面活性剂如十二烷醇硫酸钠，Brij96或吐温80；崩解剂如淀粉甘醇酸钠，玉米淀粉或它们的衍生物；  聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯聚吡咯烷酮，滑石，硬脂酸或它的盐等。例如，适合于软明胶胶囊的载体是植物油，蜡，脂肪，半-固体和液体多元醇等。而且，药物制剂可包含防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲液，包衣剂和抗氧剂。它们也可以包含其它有治疗价值的物质。该制剂可以方便地以单位剂量形式存在，并且可通过制药领域中已知的任何方法来制备。优选地，orlistat可分别依照实施例和美国专利第6,004,996中的剂型给药。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述定义的化合物，其中假使X1，X2，X3和X4基团中两个是氮，那么这些氮原子彼此之间处于间或对位。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述定义的化合物，其中X1是氮，X2是CR5，X3是CR6，和X4是CR7。
在更优选的实施方案中，本发明涉及上述定义的化合物，其中X1是CR4，X2是氮，X3是CR6，和X4是CR7。
在更优选的实施方案中，本发明涉及上述定义的化合物，其中X1是CR4，X2是CR5，X3是氮，和X4是CR7。
在更优选的实施方案中，本发明涉及上述定义的化合物，其中X1是CR4，X2是CR5，X3是CR6，和X4是氮。
在更优选的实施方案中，本发明涉及上述定义的化合物，其中X1是氮，X2是CR5，X3是氮，和X4是CR7。
在更优选的实施方案中，本发明涉及上述定义的化合物，其中X1是CR4，X2是氮，X3是CR6，和X4是氮。
在更优选的实施方案中，本发明涉及上述定义的化合物，其中X1是氮，X2是CR5，X3是CR6，和X4是氮。
在一个优选的实施方案中，化学式(I)的化合物选自n是1的化合物。
优选地，化学式(I)的化合物选自其中R1与R2相同的化合物。优选地，R1和R2都是氢。在本发明的实施方案中，R1是氢，R2是烷基(优选低级烷基，更优选甲基)，其任选地被芳基(优选取代或未取代的苯基或噻吩基)或环烷基(优选饱和的并优选选自C3，C4，C5，C6和C7的环烷基)取代。
优选地，化学式(I)的化合物选自其中R3是低级烷基，优选甲基或乙基，优选甲基的化合物。
R4和R7独立选自氢，卤素，羟基，烷基(包括环烷基，卤代烷基(如三氟甲基)和芳基烷基)，芳基，烷氧基(包括芳基烷氧基)，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，烷基次硫酸基，烷基磺酰基，芳基次硫酸基，芳基磺酰基，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基，羧醛基(甲醛基)，烷基羰基，芳基羰基，氨基羰基，单烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷氧基羰基氨基，氨基羰基氧，单烷基氨基羰基氧，二烷基氨基羰基氧，单烷基氨基羰基氨基和二烷基氨基羰基氨基。
在本发明的实施方案中，R4和R7独立选自氢，卤素，羟基，烷基(包括环烷基，卤代烷基(如三氟甲基)和芳基烷基)，芳基，烷氧基(包括芳基烷氧基)，芳氧基，烷基硫基，烷基次硫酸基和烷基磺酰基。
优选R4选自氢和卤素，优选氢。
优选R5选自不是氢的取代基团，优选选自卤素，烷基，烷氧基，烷基硫基，烷基磺酰基，单烷基氨基和二烷基氨基，更优选选自卤素(优选氟，氯和溴)，烷基(优选低级烷基和优选三氟甲基)，烷氧基(优选低级烷氧基)和烷基硫基(优选低级烷基硫基)。
优选R6选自卤素(优选氟和氯)和氢。在本发明的实施方案中，R6是不为氢的取代基。
在本发明的实施方案中，R4、R5、R6和R7中的两个或三个，优选R4、R6和R7中的两个或三个是氢。
在一个优选的实施方案中，化学式(I)的化合物选自(R，S)-2-(2，3-二氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊[a]茚-8基)-1-甲基-乙胺和(R，S)-2-(2，3-二氢-1H-3a，4-二氮杂-环戊[a]茚-8基)-1-甲基-乙胺。化学式(I)的化合物是盐的形式，优选延胡索酸盐。
本发明的化合物可含有一个或多个不对称的碳原子，因此化合物可以不同的立体异构形式存在。例如，该化合物可以是外消旋体或旋光体。该旋光体可通过拆分外消旋体或不对称合成而获得。
根据本发明的另一个方面，提供了用于治疗的式(I)的化合物。
化学式(I)的化合物可用于治疗(包括预防性治疗)与5-HT2受体功能相关的疾病。该化合物可用作受体兴奋剂或拮抗物。优选地，该化合物可用于治疗(包括预防性治疗)与5-HT2B和/或5-HT2C受体功能相关的疾病。优选地，化合物可用于需要5-HT2C受体兴奋剂的疾病的治疗(包括预防性治疗)。
化学式(I)的化合物可用于治疗或预防中枢神经疾病如抑郁，非典型抑郁，两极(bipolar)疾病，焦虑疾病，强迫性(obsessive-compulsive)疾病，社交恐怖或恐慌状态，睡眠疾病，性功能障碍，精神病，精神分裂症，偏头痛和其它与头痛或其它疼痛相关的疾病，颅内压升高，癫痫症，人格(personality)疾病，与年龄相关的行为疾病，与痴呆相关的行为疾病，器质性精神疾病，儿童期精神疾病，攻击性(aggressivity)，与年龄相关的记忆疾病，慢性疲劳综合症，毒品和酒精成瘾，肥胖，易饿病，神经性食欲缺乏和经期前紧张；中枢神经系统的损害如外伤，中风，神经变性疾病或毒性或感染性CNS如脑炎或脑膜炎；心血管疾病如血栓形成；胃肠道疾病如胃肠道运动功能紊乱；尿崩症和睡眠窒息。
根据本发明的另一个方面，提供了式(I)的化合物在制备用于治疗(包括预防)上述疾病的药物中的用途。在一个优选的实施方案中，提供了式(I)的化合物在制备用于治疗(包括预防)肥胖的药物中的用途。术语肥胖包括饮食疾病。
根据本发明的另一个方面，提供了一种治疗(包括预防)选自上述疾病中的一种疾病的方法，该方法包括给需要这种治疗的患者给药有效量的式(I)的化合物。在一个优选的实施方案中，提供了治疗(包括预防)肥胖的方法。
根据本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，其含有式(I)的化合物并组合以药用载体或赋形剂，以及提供了制备这种药物组合物的方法，其包含使式(I)的化合物与药用载体或赋形剂组合。
根据本发明的另一个方面，提供了制备式(I)化合物的方法，尤其是包含式(VI)化合物的还原和/或还原性烷基化的方法其中X1，X2，X3，X4，R3和n如上所定义。
例如，化学式I的化合物可包含几个不对称中心，可以以旋光纯对映体、对映体的混合物如外消旋体、旋光纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋体、或非对映异构的外消旋体的混合物的形式存在。例如该旋光活性形式可通过外消旋体的拆开，不对称合成或不对称色谱(应用手性吸附剂或洗脱剂的色谱)而获得。
术语“不对称碳原子”(C*)表示带有四个不同的取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-Prelog-Convention，不对称碳原子可以是“R”或“S”构型。
优选式(I)的手性化合物，其中R1-R3，X1-X4和n如前所定义。尤其优选根据式(Ib)的化合物，其中R1-R3，X1-X4和n如前所定义。式(Ib)表示不对称碳原子C*是R构型。
Figure A0180547300162
本发明进一步特别优选的方面是根据式(Ia)的化合物，其中R1-R3，X1-X4和n如前所定义。式(Ib)表示不对称碳原子C*是S构型。
Figure A0180547300171
同样地，优选式I的化合物，其中R3是氢。
尤其优选式I的化合物选自下面的化合物：
(S)-2-(2，3-二氢-1H-3a，5-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺；
(R)-2-(2，3-二氢-1H-3a，5-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺；
(S)-2-(2，3-二氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺；
(R)-2-(2，3-二氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺；
2-(2，3-二氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-乙胺。
本发明另一个优选的方面是对需要这种治疗的人进行肥胖治疗的方法，该方法包含对所述人给药治疗有效量的本发明化合物和治疗有效量的脂酶抑制剂。尤其优选的是其中脂酶抑制剂是orlistat的这种治疗方法。
更优选的是本发明的化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖的药物中的用途，其中所述患者还在接受脂酶抑制剂的治疗。尤其优选的是这种用法，其中脂酶抑制剂是orlistat。
另一个优选的方面是如前所述的药物组合物进一步包含治疗有效量的脂酶抑制剂。尤其优选的是这种药物组合物，其中脂酶抑制剂是orlistat。
本发明的化合物可根据下面的反应路线1制备。R1-R7如前所定义。
式(II)的化合物可通过相应保护的胺与碘(I2，nBuLi，TMEDA)反应并且氨基去保护来制备。
在钯催化的条件下，式(II)的化合物可与式(III)的化合物反应制得式(IV)的化合物。羧醛(V)可通过在标准条件下化合物(IV)与例如由DMF和磷酰氯制备的Vilsmeier试剂反应获得。硝基烯(VI)可通过化合物(V)与硝基烷反应来获得。式(I)的化合物可在硝基烯(VI)与还原剂如氢化锂铝在醚溶剂中的反应形成。
反应路线1
式(I)的化合物(R1和/或R2＝烷基)可按照标准方法由式(I)的化合物(R1＝R2＝氢)制得，如用适当的醛或酮在还原剂如三乙酸硼氢化钠、甲酸或氰基硼氢化钠存在下进行还原性烷基化。
根据本发明的另一方面，提供了制备(I)型化合物，尤其是对映体纯形式的(I)型化合物的方法。(反应路线2)中间产物(IV)是被卤化的，优选用合适的卤化剂(如在惰性溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中的溴或N-碘代琥珀酰亚胺)溴化或碘化，以产生式(VII)的中间产物。该中间产物(VII)用可实现卤素-金属交换优选卤素-锂交换(如用惰性溶剂如THF中的丁基-锂)的试剂处理，并用新的手性氨基磺酸酯(sulfamidate)A处理，以产生式(VIII)中间产物。后者中间产物(VIII)通过本领域已知方法，尤其是通过酸介导的BOC(表示叔丁基氧羰基)保护基团的裂解，转变成式(I)的化合物。尤其优选的酸是三氟乙酸或在惰性溶剂如二氯甲烷中的三氟乙酸与在惰性溶剂如乙酸乙酯、二噁烷或二乙醚中的盐酸溶液的混合物。如星号(*)所示，存在于手性氨基磺酸酯A中的立体化学在未丧失完整性下传递至中间产物(VIII)和化合物(I)。
反应路线2
Figure A0180547300191
新的A型氨基磺酸酯可方便地从BOC保护的α氨基醇，尤其是BOC-甘氨醇、BOC-D-alalinol和BOC-L-alalinol获得，它是首先通过在合适的碱如n-丁基锂、三乙胺、咪唑或嘧啶等存在下，与在惰性溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷或乙酸乙酯中的亚硫酰氯反应，然后在存在合适的催化剂如水合二氧化钌情况下，用合适的氧化剂如偏碘酸钠氧化中间产物氨基亚磺酰酯(sulfamidite)B。如星号(*)所指示的，存在于BOC保护的α氨基醇中的立体化学在未丧失完整性下传递至中间产物B和化合物A。反应路线3
Figure A0180547300192
如果在此处提到的任何步骤中，取代基R4，R5，R6或R7不是需要的基团，取代基可用已知的方法转变为需要的取代基。取代基R4，R5，R6或R7也可能在进行反应的条件下需要保护。在这种情形下，保护基可在反应完成之后去掉。
进行上述方法可提供以游离碱或作为酸式加成盐形式的本发明的化合物。如果本发明的化合物是作为酸式加成盐获得的，该游离碱可通过碱化酸式加成盐溶液而获得。相反地，如果本方法的产物是游离碱，那么酸式加成盐，尤其是可药用的酸式加成盐，可通过在合适的有机溶剂中溶解游离碱，然后用一种酸，即用依照从碱性化合物制备酸式加成盐的常规方法制备的酸处理溶液，来获得酸式加成盐。
可使用一种或多种药用载体以常规的方法配制本发明组合物。因而，本发明的活性组合物可配制成适合于口服，口腔内，鼻内，肠胃外(如静脉内，肌肉或皮下)，透皮或直肠给药或适合于通过吸入或喷射给药的形式。
例如，对于口服给药，药物组合物可采取片剂或胶囊的形式，片剂或胶囊可通过常规的方法用药用赋形剂如粘合剂(如pregelatinised的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(如乳糖，微晶纤维素或磷酸钙)；滑润剂(如硬脂酸镁，滑石或硅石)；崩解剂(如马铃薯淀粉或乙醇酸钠淀粉)；或润湿剂(如十二烷醇硫酸钠)来制备。片剂可用本领域已知的方法包衣。例如，口服给药的液体制剂可采取溶液、糖浆或混悬液的形式，或它们可以是以使用前用水或其它合适的赋形剂调制的固体产品形式存在。这种液体制剂可通过常规的方法与药用添加剂如混悬剂(山梨醇糖浆，甲基纤维素或氢化的可食用的脂肪)；乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水载体(如杏仁油，油酯或乙醇)；和防腐剂(如甲基或丙基对-羟基苯甲酸盐或山梨酸)来制备。
对于口腔内给药，组合物可采取以常规方法配制的片剂或锭剂形式。
本发明的活性化合物可配制成通过注射，包括使用常规的导管插入技术或输注来实现肠胃外给药的形式。适合于注射的制剂可采取单位剂量形式，或在多-剂量容器内(加入防腐剂)。该组合物可采取这样的形式如在油性或水性载体中的混悬液、溶液、或乳剂，可以包含配方试剂如混悬剂，稳定剂和/或分散剂。
备选地，该活性成分可采用粉末形式，在使用前用合适的赋形剂如无菌的不含热原质的水再制备。
本发明的活性组合物也可被制成直肠组合物如栓剂或固位灌肠剂，如包含常规的栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。
对于鼻内给药或通过吸入给药，本发明的活性组合物可以通过患者挤压或泵吸从泵喷雾容器中以溶液或混悬液的形式方便地传送，或通过使用合适的抛射剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体，从压力容器或喷雾器中以气溶胶喷雾剂的形式方便地传送。在加压气溶胶情况下，通过提供一个阀门来传送可计量的量可确定剂量单位。加压的容器或喷雾器可包含活性化合物的溶液或混悬液。
可以配制用于吸入器或吹入器中的胶囊和药筒(如由明胶制成)，其包含由本发明的化合物与一种合适的粉末基质如乳糖或淀粉混合成的粉末。
例如，为了治疗上述提到的疾病(如肥胖)，对普通成年人来讲，适合于口服，肠胃外或口腔内给药的本发明活性化合物的建议剂量是每单位剂量0.1-500mg活性成分，其可以例如每天给药1-4次。
根据下列实施例将详细描述本发明。可以理解仅是以实施例的方式描述本发明，对细节的改变未偏离本发明的范围。
                           实验
检测方法
1.结合血清素受体
通过标准方法体外测定式(I)的化合物与血清素受体的结合。依照下文中提供的分析对制剂进行研究。
方法(a)：为了测定结合5-HT2C受体，用放射性同位素[3H]-5-HT标记5-HT2C受体。依照D.Hoyer，G.Engel和H.O.Kalkman，European J.Pharmacol.，1985，118，13-23的方法测定在CHO细胞系中化合物对5-HT2C受体的亲合性。
方法(b)：为了测定结合5-HT2B受体，用放射性同位素[3H]-5-HT标记5-HT2B受体。依照K.Schmuck，C.Ullmer，P.Engels和H.Lubbert，FEBS Lett.，1994，342，85-90的方法测定在CHO细胞系中化合物对人5-HT2B受体的亲合性。
方法(c)：为了测定结合5-HT2A受体，用放射性同位素[125I]-DOI标记5-HT2A受体。依照D.J.McKenna和S.J.Peroutka，I.Neurosci.，1989，9，3482-90的方法测定在CHO细胞系中化合物对5-HT2A受体的亲合性。
2.功能活性
使用荧光成像平板读数仪(FLIPR)分析式(I)化合物的功能活性。在测试前对表达人5-HT2C或人5-HT2A受体的CHO细胞记数并铺到标准96孔微量滴定平板中，以提供汇合成片的单层。随后将细胞用钙敏感的染料Fluo-3-AM染色。用自动细胞清洗仪洗去未掺入的染料，剩下总体积为100μ/孔的分析缓冲液(包含20mM Hepes和2.5mM羧苯磺丙胺的Hanks平衡盐溶液)。在荧光测量过程中，将药物(溶解到50μL分析缓冲液中)以70μl/sec的速度加入到FLIPR96孔平板的每孔中。间隔1秒钟测量一次，测量最大荧光信号(加入药物后约10-15秒)，与10μM被表达的5-HT(定义为100％)所产生的反应相比较作为百分率反应(相对效能)。使用Graphpad Prism(GraphSoftware inc.)绘制剂量反应曲线。
式(I)的化合物对h5-HT2C受体的活性在10,000-0.1nM范围内。
                        实施例实施例1：(R，S)-2-(2，3-二氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙基胺二盐酸盐
Figure A0180547300221
依照本领域已知的方法制备化合物：Xu，Lianhong；Lewis，Iestyn R.；Davidsen，Steven K.；Summers，James B.Tetrahedron Lett(1998)，39(29)，5159-5162，制备2-取代的5-氮杂吲哚的合成方法；炔氨基吡啶的合成和环化反应)；Collini M D，Ellingboe J W，Tetrahedron Lett 38(46)，7963-7966(1997，钯催化的乙炔与o-碘代苯胺的偶联)；Iritani，K.；Matsubara，S.；Utimoto，K.；Tetrahedron Lett 1988，29(15)，1799.(1988，钯催化的o-氨基苯乙炔与吲哚的环化)；Chen H G，Hoechstetter C，Knochel P，Tetrahedron Lett30(36)，4795-4798(1989，2-(3-氯丙基)吲哚与1H-吡咯并[1，2-a]吲哚的环化)。a)2，3-二氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊[a]茚
0℃下，向4-氨基-3-碘代吡啶(2.2g，10.00mMol)的乙腈(25ml)溶液中逐滴加入三氟乙酰酐(2.53g，1.674ml)，随后加入碳酸钾(4.14g，30mMol)。室温下搅拌混合物10分钟。向得到的混悬液中加入氯化双(三苯膦)-钯(II)(0.175g，0.25mMol)、碘化铜(I)(0.095g，0.50mMol)和5-氯-1-戊炔(1.23g，12.00mMol)，将混合物在氩气气氛下加热回流3小时。混合物冷却至室温，在水和乙酸乙酯之间分配。进行相分离。用pH 1.00的水萃取有机相。酸性水相与二氯甲烷混合，通过加入2N氢氧化钠使pH值增加到10。进行相分离，有机相用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，将残余物置于乙腈(20ml)中。向该褐色溶液中加入碘化钠(3.00g，20mMol)和氢化钠(约55％0.873g，20mMol)，室温下搅拌混合物2小时。将混合物倒到冰上，在水和乙酸乙酯之间分配(100ml水100ml乙酸乙酯)。进行相分离。用pH 1.00的水(5×50ml)萃取有机相。将合并的酸性水相与二氯甲烷(100ml)混合，通过加入2N氢氧化钠使pH增加到10。进行相分离，有机相用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到褐色固体的题述化合物(0.81g，理论值的51％)。为了分析的目的，将样品用叔丁基甲基醚重结晶以提供95-96℃熔化的浅褐色晶体；实测碳，75.93；氢，6.32；氮，17.80％。C10H10N2理论要求：碳，75.92；氢，6.37；氮，17.71％。b)2，3-二氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊[a]茚-8-甲醛(carbaldehyde)
0℃下，向二甲基甲酰胺(0.3ml)中逐滴加入磷酰氯(0.33ml)。室温下搅拌混合物10分钟。加入2，3-二氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊[a]茚(0.10g 0.63mMol)的0.1ml二甲基甲酰胺溶液，室温下搅拌混合物3小时。用冰(约5g)淬灭反应，通过加入28％氢氧化钠调节pH值至9。将混合物加热回流10分钟。冷却至室温，用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，蒸发至干燥以产生题述化合物(0.115g，97％钍)。为了分析的目的，样品用乙酸乙酯重结晶以提供浅黄色晶体。mp为150-151℃。实测碳，70.94；氢，5.56；氮，14.97％；C11H10N2O理论要求碳70.95；氢，5.41；氮，15.04％。c)8-(2-硝基-丙烯基)-2，3-二氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊[a]茚
向2，3-二氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊[a]茚-8-甲醛(0.30g 1.6mMol)的硝基乙烷(3.00ml)溶液中加入醋酸钠(0.30g 3.9mMol)，在氩气气氛下搅拌加热混合物至100℃4小时。混合物冷却至室温，用硅胶(约30g)色谱纯化，先用乙酸乙酯(约100ml)洗脱，随后用乙酸乙酯(9份)和甲醇(1份)的混合物洗脱。合并产物级分，浓缩，残余物用乙酸乙酯重结晶以产生黄色晶体的题述化合物(0.30g，77％)。mp为141-142℃，实测碳，64.05；氢，5.51；氮，17.14％；C13H13N3O2理论要求碳64.19；氢，5.39；氮，17.27％。d)(R，S)-2-(2，3-二氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙胺二盐酸盐
在0℃、氩气气氛下，向8-(2-硝基-丙烯基)-2，3-二氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊[a]茚(0.200g 0.82mMol)的四氢呋喃(2ml)溶液中逐滴搅拌加入1M氢化铝锂(2ml，2mMol)的THF溶液。随后将混合物加热回流4小时，冷却至0℃，搅拌下加入10％酒石酸钠-钾的水溶液(5ml)。混合物短暂加热回流，冷却至室温，通过过滤机预涂层的衬垫过滤。用二氯甲烷萃取澄清滤液。有机相用脱水的硫酸钠干燥，残余物用硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝9∶1∶0.1洗脱以产生游离碱的微黄色油状题述化合物(90mg；51％)。室温下，边搅拌边向这种油(80mg，0.37mMol)的四氢呋喃溶液(3ml)中逐滴加入盐酸的醚溶液(0.2ml 5.5M，1.1mMol)。将得到的混悬液在室温下搅拌30分钟，过滤收集固体，在40℃、高真空条件下干燥至恒重以产生在280℃以上熔化的白色粉末状题述化合物(100mg，93％)。实测碳，51.93；氢，6.79；氮，13.68％；C13H19N3+0.73mol水，理论要求碳，51.81；氢，6.84；氮，13.94％。NMRδH(400MHz DMSO-d6)1.25(d，J＝6.4Hz，3H)；2.63(m，2H)；3.10(m，4H)；3.50(m，1H)；4.27(t，J＝7Hz，2H)；7.93(d，J＝7Hz，1H)；8.0(s，broad，3H)；8.39(d，J＝7Hz，1H)；9.30(s，1H)；15.0(s，1H)ppm。实施例2：(R，S)-2-(2，3-二氢-1H-3a，4-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙基胺二盐酸
Figure A0180547300251
a)3-(5-氯戊-1-炔基)-吡啶-2-基胺
向搅拌的2-氨基-3-碘代苯胺(13g)的三乙胺溶液(260ml)中加入二氯化双(三苯膦)钯(2g)和碘化铜(I)(1.15g)。在加入5-氯-1-戊炔(6.6ml)前将混合物冷却至5℃。将混合物加热至50℃并搅拌5小时。混合物冷却至室温，过滤并蒸发干燥。残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷为1∶1至5∶1的洗脱液)纯化以提供红色油状物(10.6g，92％)的3-(5-氯戊-1-炔基)-吡啶-2-基胺：MS(EI)196，194(M)，159，157，131，104；1H NMR(δ，CDCl3)8.0(dd，1H，J＝2,5Hz)，7.47(dd，1H，J＝2,7Hz)，6.59(dd，1H，J＝5,7Hz)，4.94(br s，1H)，3.72(t，2H，J＝6Hz)，2.68(t，2H，J＝7Hz)，2.07(dt，2H，J＝6,7Hz)ppm。b)2-(3-氯丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
3-(5-氯戊-1-炔基)-吡啶-2-基胺(10.2g)溶解到乙腈(120ml)中，在氩气流下将溶液冷却至5℃。逐滴加入三氟乙酸酐(14.1ml)在乙腈(10ml)中的溶液。0℃下搅拌混合物2小时，室温下搅拌10分钟。在减压条件下蒸发溶剂和过量的试剂以提供作为粘性油状的三氟乙酸(20g)，其不需进一步纯化即可使用。将油溶解到乙腈(120ml)中用氯化钯(II)处理。在75℃、氩气气氛下将混合物加热2小时，冷却并在减压下蒸发。乙酸乙酯吸收残余物，用5％碳酸钠水溶液、盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷为1∶2至1∶1的洗脱液)纯化以提供作为黄色油状(5.6g，55％)的2-(3-氯-丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其在储藏时固化。Mp：75℃；MS；1HNMR(δ，CDCl3)11.7(s，1H)，8.25(dd，1H，J＝1.2，4.8Hz)，7.86(dd，1H，J＝1.2，8Hz)，7.06(dd，1H，J＝4.8，8Hz)，6.25(s，1H)，3.63(t，2H，J＝6.4Hz)，3.08(t，2H，J＝7.6Hz)，2.29(dt，2H，J＝6.4，7.6Hz)ppm。c)2，3-二氢-1H-3a，4-二氮杂-环戊[a]茚
在氩气流下将2-(3-氯-丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]嘧啶(5.6g)溶解到乙腈中。加入碘化钾(6g)，分小量加入氢化钠的矿物油(4.60g)。室温搅拌2小时后，将混合物倒到冰和饱和碳酸氢钠溶液的混合物上。用乙酸乙酯萃取有机物两次。用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，蒸发以提供粗制的浅褐色固体(4.5g，99％)的2，3-二氢-1H-3a，4-二氮杂-环戊烯并[a]茚，其不需进一步纯化即可使用。MS(EI)159(M+H)+，143，100；1H NMR(δ，CDCl3)8.19(dd，1H，J＝1,5Hz)，7.80(dd，1H，J＝1,8Hz)，6.99(dd，1H，J＝5,8Hz)，6.12(s，1H)，4.22(t，2H，J＝6Hz)，3.05(t，2H，J＝8Hz)，2.63(dt，2H，J＝6,8Hz)ppm。d)2，3-二氢-1H-3a，4-二氮杂-环戊[a]茚-8-甲醛(carbaldehyde)
将磷酰氯(3.85ml)逐滴加入到冰浴中冷却的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中。在加入2，3-二氢-1H-3a，4-二氮杂-环戊[a]茚(4.40g)的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)溶液之前将混合物搅拌10分钟。40℃下搅拌混合物45分钟，冷却至室温，逐滴加入浓的氢氧化钠水溶液至pH值为10。50℃下加热混合物10分钟，冷却至室温，倒到碎冰上。用乙酸乙酯(2×)萃取有机物，盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，减压条件下蒸发。残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷为1∶1至1∶0)纯化，以提供作为浅橙色油状的2，3-二氢-1H-3a，4-二氮杂-环戊[a]茚-8-甲醛(2.4g，46％)，其在储藏时被固化。Mp.137-141；MS(EL)：187(M+H)+143，100；1H NMR(δ，CDCl3)10.01(s，1H)，8.45(dd，1H，J＝1,8Hz)，8.32(dd，1H，J＝1,5Hz)，7.23(dd，1H，J＝5,8Hz)，4.31(t，2H，J＝6Hz)，3.38(t，2H，J＝8Hz)，2.76(dt，2H，J＝6,8Hz)ppm。e)8-(2-硝基丙烯基)-2，3-二氢-1H-3a，4-二氮杂-环戊[a]茚
将2，3-二氢-1H-3a，4-二氮杂-环戊[a]茚-8-甲醛(2.3g)和醋酸铵(1.05g)的硝基乙烷搅拌溶液加热至100℃2.5小时，冷却至室温，在减压条件下蒸发。在水和乙酸乙酯之间分配残余物，进行相分离，用乙酸乙酯重萃取水相。用硫酸钠干燥合并的有机相，在减压条件下蒸发。残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷为2∶1至4∶1)纯化，以提供作为黄色固体(2.4g，80％)的8-(2-硝基丙烯基)-2，3-二氢-1H-3a，4-二氮杂-环戊[a]茚；MS(EI)244(M+H)+，224，195，171；1H NMR(δ，CDCl3)8.31(dd，1H，J＝1,5Hz)，8.29(s，1H)，7.92(dd，1H，J＝1,8Hz)，7.16(dd，1H，J＝5,8Hz)，4.34(t，2H，J＝6Hz)，3.18(t，2H，J＝8Hz)，2.72(dt，2H，J＝6,8Hz)，2.45(s，3H)ppm。f)(R，S)-2-(2，3-二氢-1H-3a，4-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙基胺二盐酸盐
室温下向氢化铝锂(30mg)的四氢呋喃(1ml)溶液中缓慢加入8-(2-硝基丙烯基)-2，3-二氢-1H-3a，4-二氮杂-环戊[a]茚(98mg)的四氢呋喃溶液(1ml)。混合物加热回流3小时，冷却至室温，逐滴加入1M含水的氢氧化钠溶液。搅拌混合物30分钟，倒到乙酸乙酯中。进行相分离，用乙酸乙酯重萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，在减压条件下蒸发。残余物用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇/氨水为9∶1∶0.1)纯化，以提供(R，S)-2-(2，3-二氢-1H-3a，4-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙基胺。将其用盐酸的醚溶液处理。室温搅拌混合物15分钟，在减压条件下蒸发溶剂。残余物用乙醇/乙醚重结晶以提供作为白色固体(18mg)的(R，S)-2-(2，3-二氢-1H-3a，4-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙基胺二盐酸盐；MS(EI)：216(M+H)+，143，117，100；1H NMR(δ，d6-DMSO)8.42(d，1H，J＝8Hz)，8.3(d，1H，J＝5Hz)，8.15(brs，2H)，7.35(dd，1H，J＝5,8Hz)，5.1(br s)，4.25(t，2H，J＝5Hz)，3.4(m，1H)，3.05(m，2H)，2.95(m，1H)，2.58(t，2H，J＝6Hz)，1.24(d，3H，J＝6Hz)ppm。实施例3：(S)-2-(2，3-二氢-1H-3a，5-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙胺
Figure A0180547300271
a)2，3-二氢-1H-3a，5-二氮杂-环戊[a]茚
将0.2885g双三苯膦二氯化钯和0.1565g碘化铜(I)在200mL三乙胺中的混合物加热回流20分钟。室温下向得到的溶液中加入25.00g N-(4-碘-3-吡啶基)-2，2-二甲基-丙酰胺和25.3g 5-氯-1-戊炔，将混合物加热回流30分钟。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，进行相分离，用水和盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥，蒸发。残余物置于200mL叔丁醇中，加入18.45g粉末状氢氧化钾。将混合物加热回流30分钟。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，进行相分离，用水和盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥，蒸发。残余物用乙酸乙酯∶甲醇＝7∶3的硅胶色谱纯化，以产生7.37g在90-91℃熔化的、黄色固体的2，3-二氢-1H-3a，5-二氮杂-环戊[a]茚。b)8-溴-2，3-二氢-1H-3a，5-二氮杂-环戊[a]茚
向其1.58g的15ml二甲基甲酰胺溶液中逐滴加入20ml 10％溴的二甲基甲酰胺溶液。室温下搅拌混合物45分钟。在水和乙酸乙酯之间分配反应混合物，进行相分离，用水和盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥，蒸发。残余物用乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1的硅胶色谱纯化，用环己胺重结晶，以产生1.338g110.8-112℃熔化的作为灰白色晶体的8-溴-2，3-二氢-1H-3a，5-二氮杂-环戊[a]茚。c)(S)-2-(2，3-二氢-1H-3a，5-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙胺
-78℃下，在15分钟内，向0.237g 8-溴-2，3-二氢-1H-3a，5-二氮杂-环戊[a]茚的3ml四氢呋喃溶液中逐滴加入1.6M n-丁基锂的n-己烷溶液。-78℃下搅拌混合物30分钟。立即向得到的混合物中加入(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸。15分钟内将混合物升温至室温。在水和乙酸乙酯之间分配反应混合物，进行相分离，用水和盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥，蒸发。残余物溶解到5mL三氟乙酸中，在室温下保持10分钟。蒸发溶剂，残余物用二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝9∶1∶0.1的硅胶色谱纯化，以产生作为白色固体的(S)-2-(2，3-二氢-1H-3a，5-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙胺。MS：216.4d)(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基醚
依照与实施例7b中相同的一般性方法，在从叔丁基甲基醚结晶后，从(S)-BOC-alalinol得到在121.1-121.8℃熔化的白色晶体的(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基醚实施例4：(R)-2-(2，3-二氢-1H-3a，5-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙胺a)(R)-2-(2，3-二氢-1H-3a，5-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙胺
按照3b中完全相同的方法，通过使用R-构型的氨基磺酸酯(R)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯，从在3ml四氢呋喃中的8-溴-2，3-二氢-1H-3a，5-二氮杂-环戊[a]茚制备对映体(R)-2-(2，3-二氢-1H-3a，5-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙胺。MS：216.4b)(R)-4-甲基-2，2-二氧-216-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯
依照与实施例7b中相同的一般性方法，在从叔丁基甲基醚结晶后，从(R)-BOC-alalinol制备在118.5-19.1℃熔化的作为白色结晶状(R)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯实施例5：(S)-2-(2，3-二氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙胺
Figure A0180547300301
依照与实施例3中相同的一般方法，从8-溴-2，3-二氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊[a]茚(MS：238，238)和(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备作为白色固体的(S)-2-(2，3-二氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙胺。MS：216.3实施例6：(R)-2-(2，3-二氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙胺
依照与实施例3中相同的一般性方法，从8-溴-2，3-二氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊[a]茚和(R)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备作为白色固体的(R)-2-(2，3-二氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙胺。MS：216.3通过手性气相色谱法在BGB-175柱上检测，从实施例5和6中得到的产品均表现为纯的对映体形式(＞98％ee)。实施例7：2-(2，3-二氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-乙胺7a)依照与实施例3中相同的一般性方法，保护基团裂解后，从8-溴-2，3-二氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊[a]茚和2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯制备作为白色固体的2-(2，3-二氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-乙胺。MS：201.27b)2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基醚
-78℃下，向3.22g BOC-甘氨醇的30ml四氢呋喃溶液中搅拌加入25ml约1.6M n-丁基锂的n-己烷溶液。温度升至-45℃。移开冷却浴，使温度在30分钟内升至0℃。随后将混合物冷却至-78℃，立即剧烈搅拌下加入在套层滴液漏斗中冷却至-78℃的2,376g亚硫酰氯的15ml THF溶液。温度升至约-50℃。用冰浴代替冷却浴，0℃下搅拌混合物30分钟。在水和乙酸乙酯之间分配反应混合物。进行相分离，用10％柠檬酸、10％碳酸氢钠和盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥，用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的硅胶色谱纯化，以产生2.00g白色晶体的氨基亚磺酰酯中间体。0℃下，向1,75g该物质的20ml乙酸乙酯溶液中加入25ml 10％偏高碘酸钠的水溶液。向充分搅拌的混合物中加入24mg水合二氧化钌。0℃下搅拌混合物30分钟。进行相分离，向有机相中加入约2mL异丙醇。用10％柠檬酸、10％碳酸氢钠和盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥，蒸发至干燥。用叔丁基甲基醚重结晶固体产物，以产生1.24g在121.6-122.1℃熔化的作为白色晶体2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯。

Claims (45)

1.式(I)的化学化合物：
其中
n是1，2或3；
X1是氮或CR4；X2是氮或CR5；X3是氮或CR6；X4是氮或CR7；其中X1，X2，X3和X4基团中的一个或两个是氮；
R1和R2独立选自氢和烷基；
R3是氢或烷基；
R4到R7独立选自氢，卤素，羟基，烷基，芳基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，烷基磺酰基，烷基次硫酸基，芳基磺酰基，芳基次硫酸基，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基，羧醛基，烷基羰基，芳基羰基，氨基羰基，单烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷氧基羰基氨基，氨基羰基氧，单烷基氨基羰基氧，二烷基氨基羰基氧，单烷基氨基羰基氨基和二烷基氨基羰基氨基，其中与氮相邻的碳环原子不被卤素取代；
和它们的药用盐和前体药物。
2.按照权利要求1的化合物，其中化合物具有下式
其中R1至R3、X1至X4和n如权利要求1所定义。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中X1，X2，X3和X4基团的两个是氮，这些氮原子彼此处于间位或对位。
4.按照权利要求1或2的化合物，其中X1是氮，X2是CR5，X3是CR6，和X4是CR7。
5.按照权利要求1或2的化合物，其中X1是CR4，X2是氮，X3是CR6，和X4是CR7。
6.按照权利要求1或2的化合物，其中X1是CR4，X2是CR5，X3是氮，和X4是CR7。
7.按照权利要求1或2的化合物，其中X1是CR4，X2是CR5，X3是CR6，和X4是氮。
8.按照权利要求1-3中任一项的化合物其中X1是氮，X2是CR5，X3是氮，和X4是CR7。
9.按照权利要求1-3中任一项的化合物其中X1是CR4，X2是氮，X3是CR6，和X4是氮。
10.按照权利要求1-3中任一项的化合物其中X1是氮，X2是CR5，X3是CR6，和X4是氮。
11.按照前述任何一项权利要求的化合物，其中n＝1。
12.按照前述任何一项权利要求的化合物，其中R1和R2是氢。
13.按照权利要求1-11中任一项的化合物，其中R1是氢和R2是烷基。
14.按照权利要求1-11中任一项的化合物，其中R1是氢和R2是芳基烷基。
15.按照前述任何一项权利要求的化合物，其中R3是甲基。
16.按照权利要求1-14中任一项的化合物，其中R3是氢。
17.按照前述任何一项权利要求的化合物，其中R4-R7选自氢，卤素，羟基，烷基，芳基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，烷基次硫酸基，烷基磺酰基。
18.按照前述任何一项权利要求的化合物，其中R4是氢或卤素。
19.按照前述任何一项权利要求的化合物，其中R5是不为氢的基团。
20.按照前述任何一项权利要求的化合物，其中R5选自卤素，烷基，烷氧基和烷基硫基。
21.按照前述任何一项权利要求的化合物，其中R6是不为氢的基团。
22.按照前述任何一项权利要求的化合物，其中R6选自氢和卤素。
23.按照前述任何一项权利要求的化合物，其中R4，R5，R6和R7的两个或三个是氢。
24.按照前述任何一项权利要求的化合物，其中式(I)的化合物选自(R，S)-2-(2，3-二氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙胺和(R，S)-2-(2，3-二氢-1H-3a，4-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙胺。
25.按照前述任何一项权利要求的化合物，其中式(I)的化合物选自
(S)-2-(2，3-二氢-1H-3a，5-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺；
(R)-2-(2，3-二氢-1H-3a，5-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺；
(S)-2-(2，3-二氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺；
(R)-2-(2，3-二氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺；
2-(2，3-二氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊[a]茚-8-基)-乙胺。
26.权利要求1至25中任一项所述的式(I)的化合物，其用于治疗。
27.权利要求1至25中任一项所述的式(I)的化合物在制备用于治疗中枢神经系统的疾病、中枢神经系统的损伤、心血管疾病、胃肠道疾病、尿崩症和睡眠窒息的含有权利要求1至25中任一项所定义的化合物的药物中的用途。
28.按照权利要求27的用途，其中中枢神经系统的疾病选自抑郁，非典型抑郁，两极疾病，焦虑疾病，强迫性疾病，社交恐怖或恐慌状态，睡眠疾病，性功能障碍，精神病，精神分裂症，偏头痛和其它与头痛或其它疼痛相关的疾病，颅内压升高，癫痫症，人格疾病，与年龄相关的行为疾病，与痴呆相关的行为疾病，器质性精神疾病，儿童期精神疾病，攻击性，与年龄相关的记忆疾病，慢性疲劳综合症，毒品和酒精成瘾，肥胖，易饿病，神经性食欲缺乏和经期前紧张。
29.按照权利要求27的用途，其中对中枢神经系统的损害是通过外伤，中风，神经变性疾病或毒性或感染性CNS疾病造成的。
30.按照权利要求27的用途，其中所述毒性或感染性CNS疾病是脑炎或脑膜炎。
31.按照权利要求27的用途，其中所述心血管疾病是血栓形成。
32.按照权利要求27的用途，其中所述胃畅道疾病是胃肠道运动功能紊乱。
33.按照权利要求27的用途，其中所述药物用于治疗肥胖。
34.一种治疗权利要求27-33中所述任何一项疾病的方法，包括给需要这种治疗的患者给药有效剂量的权利要求1-25中任一项所述的式(I)的化合物。
35.按照权利要求27-34中所述任何一项的用途或方法，其中所述治疗是预防性治疗。
36.一种制备按照权利要求1-25中任一项化合物的方法，其通过还原或还原性烷基化式(VI)的化合物
Figure A0180547300051
其中X1，X2，X3，X4，R3和n如权利要求1中所定义。
37.一种药物组合物，其含有权利要求1-25中任一项所述的式(I)化合物并组合以药用载体或赋形剂。
38.一种制备按照权利要求37的组合物的方法，其包括使权利要求1-25中任一项所述的式(I)化合物与药用载体或赋形剂组合。
39.一种对需要这种治疗的人治疗肥胖的方法，其包括对所述人给药治疗有效量的按照权利要求1-25中任一项的化合物和治疗有效量的脂酶抑制剂。
40.按照权利要求39的方法，其中所述脂酶抑制剂是orlistat。
41.权利要求1至25中任一项所述的化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖的药物中的用途，其中所述患者还在接受脂酶抑制剂的治疗。
42.按照权利要求41的用途，其中所述脂酶抑制剂是orlistat。
43.按照权利要求37的药物组合物，其进一步含有治疗有效量的脂酶抑制剂。
44.按照权利要求43的药物组合物，其中所述脂酶抑制剂是orlistat。
46.如上所述的本发明。
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