KR100618748B1 - 피페라진 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 사용가능한 염, 용매화물 및 에스테르에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112003033824029-pct00030
상기 식에서,
R1 내지 R7은 특허청구범위에서 주어진 의미를 갖는다.
상기 화합물은 중추신경계의 장애, 중추신경계에 대한 손상, 심혈관 장애, 위장관 장애, 요붕증, 타입 II 당뇨병, 비만 및 수면 무호흡의 치료 또는 예방을 위한 약학 제제 형태로 사용될 수 있다.

Description

피페라진 유도체{PIPERAZINE DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 피페라진 유도체, 이를 제조하기 위한 방법 및 중간생성물, 그를 함유한 약학 조성물 및 그의 의학적 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 비만 및 기타 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 사용가능한 염, 용매화물 및 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112003033824029-pct00001
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴옥시, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭실, 아릴설폭실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 모노- 및 디-알킬아미노카보 닐, 알킬카보닐아미노, 카복시 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나, R3 및 R4는 함께 -CH2-CH2-CH2-기를 형성하되, 단, 잔기 R1 , R2, R3 및 R4중 하나 이상은 수소가 아니고;
R5는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R6은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고;
R7은 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 카바모일알킬, 알콕시카보닐알킬, 아릴옥시카보닐알킬, 포르밀, 알킬카보닐, 알콕시 또는 알킬티오이다.
비만은, 식이요법 및 운동과 같은 전형적인 체중 감소 방법에 치료 제품이 부가될 필요가 있는, 환경적인 요인에 의해 영향을 받는 질환의 과정인 것으로 여겨졌다(파커(S. Parker)의 문헌['Obesity: Trends and Treatments', Scrip Reports, PJB Publications Ltd, 1996]).
어떤 사람이 과체중자 또는 비만자로서 분류되는지의 여부는 일반적으로 체중(㎏)을 신장의 제곱(m2)으로 나누어 계산한 체중 지수(body mass index; BMI)를 기준으로 결정된다. 따라서, BMI의 단위는 ㎏/m2이고, 최소 사망률과 관련된 BMI 범위를 수명의 매 십년마다 계산할 수 있다. 과체중은 25 내지 30㎏/m2 범위의 BMI로서 정의되고, 비만은 30㎏/m2 보다 큰 BMI로서 정의된다. 이 정의에는 근육 대 지방(지방조직)의 체중 비율을 고려하지 않은 점에서 문제점이 있다. 이점을 고려하여, 비만은 또한 체지방 함량(남성의 경우 25%, 여성의 경우 30% 보다 높음)을 기준으로 정의될 수 있다.
BMI가 증가함에 따라 다른 위험 요인과는 독립적인 다양한 원인으로부터 사망 위험이 증가한다. 비만과 관련된 가장 통상적인 질환은 심혈관 질환(특히, 고혈압), 당뇨병, 특히 타입 II 당뇨병(비만은 당뇨병의 상태를 악화시킴), 담낭 질환(특히, 암) 및 생식 질환이다. 연구를 통해 체중의 적당한 감소로도 관상동맥 심질환의 발병 위험을 상당히 감소시킬 수 있음이 밝혀졌다.
항비만제로서 시판되는 화합물로는 오를리스태트(Orlistat)(XENICALR) 및 시부트라민(Sibutramine)이 있다. 오를리스태트(리파아제 억제제)는 지방 흡수를 직접적으로 억제하고 설사와 같은 (비교적 무해하지만) 불쾌한 부작용을 높은 발병률로 일으키는 경향이 있다. 시부트라민(혼합된 5-HT/노르아드레날린 재흡수 억제제)은 일부 환자에서 혈압 및 심장박동수를 증가시킨다. 세로토닌 방출제/재흡수 억제제인 펜플루라민(PondiminR) 및 덱스펜플루라민(ReduxTM)은 장기간(6개월 이상)에 걸쳐 음식 섭취 및 체중을 감소시키는 것으로 보고되었다. 그러나, 상기 두 제품은 이들의 사용과 관련된 심판막이상의 사전 증거가 보고된 후에 회수되었다. 따라서, 보다 안전한 항비만제의 개발이 필요하다.
비선택적 5-HT2C 수용체 작용제/부분 작용제인 m-클로로페닐피페라진(mCPP) 및 트리플루오로메틸페닐피페라진(TFMPP)은 래트에서 음식 섭취를 감소시키고(케네트(G.A. Kennett) 및 쿠르존(G. Curzon)의 문헌[Psychopharmacol., 1988, 96, 93-100]; 케네트, 도우리시(C.T. Dourish) 및 쿠르존의 문헌[Eur. J. Pharmacol., 1987, 141, 429-435]), 행동 포만 연쇄의 출현을 가속화하는(키체너(S.J. Kitchener) 및 도우리시의 문헌[Psychopharmacol., 1994, 113, 369-377]) 것으로 나타났다. 정상 사람 지원자 및 비만자에서 mCPP에 관한 연구의 최근 결과는 또한 음식 섭취의 감소를 보여주었다. 따라서, mCPP의 1회 투여는 여성 지원자에서 음식 섭취를 감소시키고(왈쉬(A.E.S. Walsh) 등의 문헌[Psychopharmacol., 1994, 116, 120-122]), 14일 동안의 아만성 치료 동안에 비만 남성 및 여성의 식욕 및 체중을 감소시켰다(사르게안트(P.A. Sargeant) 등의 문헌[Psychopharmacol., 1997, 133, 309-312]). mCPP의 식욕감퇴 작용은 5-HT2C 수용체 녹아웃 돌연변이체 마우스에서 부재하고(테코트(L.H. Tecott) 등의 문헌[Nature, 1995, 374, 542-546]), 래트에서 5-HT2C 수용체 길항제 SB-242084에 의해 길항된다(케네트 등의 문헌[Neuropharmacol., 1997, 36, 609-620]). 따라서, mCPP는 5-HT2C 수용체에서 작용제 작용을 통해 음식 섭취를 감소시키는 것으로 생각된다.
항우울제 및 항생제로서 제안된 다른 화합물은 1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌 및 에틸 1-(2-아미노에틸)인돌-2-카복실레이트(Rajur 등(1989) Indian J. Chem., 28B(12), 1065-1068), 트리사이클릭 피라지돌 유사체(Grinev 등(1984), Khim. Farm.Zh. 18(2), 159-163), 1-메틸아미노-9-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸의 유도체(Andreeva 등(1976), Khim.Farm.Zh., 10(11), 46-49) 및 미토마이신 유사체(Yamada 등(1972), Agr. Biol. Chem., 36(1), 106-111)를 포함하고, 이들은 구조적으로 상이하다. 또한, 미국 특허 제 3,317,524 호는 소염제로서, 중추신경계 억제제로서, 진통제로서 및 항경련제로서 구조적으로 상이한 1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌을 개시하였다.
본 발명의 목적은 치료에 사용하기 위한, 특히 항비만제로서 사용하기 위한, 선택적이고 직접 작용하는 5-HT2 수용체 리간드를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 치료에 사용하기 위한, 특히 항비만제로서 사용하기 위한, 5-HT2B 및/또는 5-HT2C 수용체에 선택적이고 적접 작용하는 리간드를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 치료에 사용하기 위한, 특히 항비만제로서 사용하기 위한, 선택적이고 직접 작용하는 5-HT2C 수용체 리간드, 바람직하게는 5-HT2C 수용체 작용제를 제공하는 것이다.
화학식 I의 화합물은 또한 상승된 혈장 글루코즈와 관련된 장애, 특히 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 유용하다[타입 II 또는 비-인슐린 의존형 당뇨병(NIDDM); 타입 I 또는 인슐린 의존적 당뇨병(IDDM); 및 타입 III 또는 영양실조-관련된 당뇨병을 포함함]. 당뇨병은 췌장 질환에 대한 이차적 당뇨; 또는 스테로이드 사용과 관련된 당뇨병일 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 고혈당증의 후유증의 치료 및/또는 예방; 당뇨성 합병증의 치료 및/또는 예방 및 인슐린 의존의 치료에 유용하다.
본 발명은 당뇨병(타입 II 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM); 타입 I 또는 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM); 및 타입 III 또는 영양결핍-관련 질병)의 치료 또는 예방, 및 특히 타입 II 당뇨병의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
본 발명은 상승된 혈장 글루코즈와 관련된 장애의 급성 및/또는 만성 치료 및/또는 예방, 특히 상승된 혈장 글루코즈와 관련된 장애의 급성 및/또는 만성 치료, 특히 상승된 혈장 글루코즈와 관련된 장애의 급성 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
당뇨병은, 인슐린의 작용에 적절히 반응하는 능력을 부분적으로 상실하여서, 혈중 글루코즈 양을 조절하는 환자의 능력이 손상되는 질병이다. 타입 II 당뇨병(비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)으로서 종종 언급됨)(이는 개발국에서 모든 당뇨병 환자의 80 내지 90%를 차지함)에서, 췌장에서 랑게르한스 섬(Islets of Langerhans)은 여전히 인슐린을 생성한다. 그러나, 표적 기관, 주로 근육, 간 및 지방 조직은 인슐린 자극에 대해 심한 저항을 나타내어 신체가 비정상적으로 높은 수준의 인슐린을 생성하게 된다. 그러나, 상기 질환의 후기에, 인슐린 분비는 췌장 고갈에 기인하여 감소한다.
당뇨병을 위한 종래의 제 1 치료는 지방 및 글루코즈가 낮은 다이어트의 채택 및 규칙적인 운동을 수행하는 것과 관련된다. 그러나, 순응도가 완화될 수 있고, 질병이 진전됨에 따라 저혈당 약물, 예를 들면 설포닐우레아 또는 메트포르민으로 치료하는 것이 필요해진다. 전도유망한 새로운 부류의 약물이 새로 도입되었고 이는 환자를 그들의 인슐린에 다시 민감하게 하여(인슐린 민감제), 혈액 글루코즈 및 트리글리세라이드 양을 정상으로 역전시키고 외인성 인슐린에 대한 요구를 없애주거나, 또는 적어도 감소시킨다. 트로글리타존(ResulinTM) 및 로지글리타존(AvandiaTM)은 PPARγ-작용제의 티아졸리딘디온(TZD) 부류에 속하고 몇몇 국가에서 NIDDM 치료를 위해 입증된 대표적인 제 1 부류였다. 그러나, 이들 화합물은 흔하지는 않지만 심각한 독성(트로글리타존으로 알수 있듯이)을 비롯한 부작용을 야기하고 사람의 체중을 증가시켰다. 그래서, 고혈당증, 특히 NIDDM과 관련된 질병의 치료를 위한 신규한, 더욱 우수하고 더욱 효과적인 약물이 시급히 요구된다. 최근 연구는 PPARα 및 PPARγ의 응집(coagonism)이 상승된 치료 포텐셜을 갖는 화합물을 생성한다[글루코즈- 및 인슐린-양의 정규화의 상부에 향상된 액체 프로필 영향을 미침]는 증거를 제공하였다.(Keller 및 Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4:291-296, Macdonald 및 Lane: Current Biology Vol.5 pp.618-621 (1995)). 본 발명의 신규한 화합물은 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 당뇨병의 치료 및 예방을 위한 효과적인 약물로서 사용될 수 있다.
본 명세서에서 '알킬'이란 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이다. 특히 바람직한 것은 메틸 및 에틸이다.
'사이클로알킬'이란 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 고리, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 고리를 의미한다. C3-C8 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 디메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 메틸사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메틸사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸사이클로헥실, 디메틸사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸, 바람직하게는 사이클로프로필이고, 특히 사이클로펜틸이다.
'알콕시'란 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 알킬-O-(여기서, '알킬'이란 용어는 상기에서 주어진 의미를 가짐)의 식을 갖는 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시를 의미한다.
'알콕시카보닐'이란 용어는 알콕시-C(O)-(여기서, '알콕시'란 용어는 상기 주어진 의미를 가짐)의 식을 갖는 기를 말한다.
'알콕시카보닐알킬'이란 용어는 알콕시-C(O)-알킬(여기서, '알콕시' 및 '알킬'이란 용어는 상기 주어진 의미를 가짐)의 식을 갖는 기를 말한다.
'아릴옥시'란 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 아릴-O-(여기서, '아릴'이란 용어는 상기에서 주어진 의미를 가짐)의 식을 갖는 기를 의미한다. 이러한 아릴옥시기의 예는 페닐옥시다.
'아릴옥시카보닐'란 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 아릴옥시-CO-(여기서, '아릴옥시'란 용어는 상기에서 주어진 의미를 가짐)의 식을 갖는 기를 의미한다.
'할로알킬'이란 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 1개 또는 몇 개의 수소원자, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 수소원자가 할로겐으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 할로알킬기의 예는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 트리클로로메틸이다. 바람직한 예는 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸이다.
'할로알콕시'란 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 1개 또는 몇 개의 수소원자, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 수소원자가 할로겐으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 할로알콕시기의 예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리클로로메톡시이다.
'하이드록시알킬'이란 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 1개 또는 몇 개의 수소원자, 바람직하게는 1개의 수소원자가 하이드록시로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 바람직한 예는 하이드록시메틸이다.
'알콕시알킬'이란 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 1개 또는 몇 개의 수소원자, 바람직하게는 1개의 수소원자가 상기 정의된 알콕시기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다.
'카보닐'이란 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 식 -C(O)-의 기를 지칭한다.
'알킬카보닐' 또는 '알카노일'이란 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 상기 정의된 바와 같은 알킬을 갖는 식 알킬-C(O)-의 기를 지칭한다.
'알킬티오'란 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 알킬-S-(여기서, '알킬'이란 용어는 상기에서 주어진 의미를 가짐)의 식을 갖는 기, 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오 및 이소프로필티오를 의미한다. 바람직한 것은 메틸티오 및 에틸티오이다.
'아릴티오'란 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 아릴-S-(여기서, '아릴'이란 용어는 상기에서 주어진 의미를 가짐)의 식을 갖는 기를 의미한다. 페닐티오가 이러한 아릴티오기의 예이다.
'설포닐'이란 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 식 -S(O)2-의 기를 의미한다.
'설폭실'이란 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 식 -S(O)-의 기를 의미한다.
'아릴'이란 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 알킬, 알콕시, 할로겐, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 하이드록시, 아미노, 니트로 등으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 선택적으로 갖는 페닐기, 예를 들어 페닐, p-톨릴, 4-메톡시페닐, 4-t-부톡시페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-하이드록시페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸을 의미한다. 바람직한 것은 페닐이다.
'헤테로사이클릴'이란 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 질소, 산소 및 황으 로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 5 내지 10원 헤테로사이클, 바람직하게는 5 또는 6원 고리를 의미한다. 필요에 따라, 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 탄소원자상에서 할로겐, 알킬, 알콕시, 옥소 등으로 치환되고/되거나 2급 질소 원자(즉, -NH-)상에서 알킬, 사이클로알킬, 아르알콕시카보닐, 알카노일, 페닐 또는 페닐알킬로 치환되거나 3급 질소 원자(즉, =N-)상에서 옥사이도로 치환될 수 있으며, 이때 할로겐, 알킬, 사이클로알킬 및 알콕시가 바람직하다. 이러한 헤테로사이클릴기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피라졸릴, 이미다졸릴(예를 들어, 이미다졸-4-일 및 1-벤질옥시카보닐-이미다졸-4-일), 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 헥사하이드로-피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴(예를 들어, 2-인돌릴), 퀴놀릴(예를 들어, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴 및 1-옥시도-2-퀴놀릴), 이소퀴놀릴(예를 들어, 1-이소퀴놀릴 및 3-이소퀴놀릴), 테트라하이드로퀴놀릴(예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로-2-퀴놀릴), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴(예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀릴) 및 퀴녹살리닐이다.
'아미노'란 용어는, 단독으로 또는 조합되어,-NH2 기를 지칭한다.
'할로겐' 또는 '할로'란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 특히 염소 및 브롬을 의미한다.
'카복시'란 용어는, 단독으로 또는 조합되어, -COOH 기를 의미한다.
'카복시알킬'이란 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 1개의 수소원자가 카복 시기로 치환된, 상기 기술된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 카복시메틸기가 바람직하고, 특히 카복시에틸기가 바람직하다.
'카바모일'이란 용어는 NH2-C(O)-의 식을 갖는 기를 지칭한다.
'카바모일알킬'이란 용어는 NH2-C(O)-알킬(여기서, '알킬'이란 용어는 상기 정의한 바와 같음)의 식을 갖는 기를 지칭한다.
'포르밀'이란 용어는 기 -CH=O를 지칭한다.
'시아노'라는 용어는 단독으로 또는 조합되어 식 -CN의 기를 의미한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 예는 생리적으로 양립가능한 무기 산(예: 염산, 황산 또는 인산)과의 염, 또는 유기산(예: 메탄설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산)과의 염이다. 유리 카복시기를 갖는 화학식 I의 화합물은 또한 생리학적으로 양립가능한 염기와의 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 알킬암모늄 염(예: Na, K, Ca 또는 테트라메틸암모늄염)이다. 화학식 I의 화합물은 또한 쌍성이온 형태로 존재할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 바람직한 예는 염산염 및 옥살레이트 염이다.
본 발명은 화학식 I에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체, 특히 화학식 I의 약학적으로 허용가능한 에스테르를 명백히 포함한다. 예를 들면, R1 내지 R4 또는 R6에서 COOH기가 에스테르화될 수 있다. 알킬 및 아르알킬 에스테르는 허용가능한 에스테르의 예이다. 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 벤질 에스테르는 바람직한 에스테르이다. 메틸 및 에틸 에스테르가 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 용매화, 예를 들면 수화될 수도 있다. 상기 용매화는 제조과정중에 영향을 받거나 화학식 I의 초기 무수 화합물의 흡습성의 결과로서 발생할 수 있다(수화).
'리파아제 억제제'란 용어는 리파아제, 예를 들어 위 리파아제 및 췌장 리파아제의 작용을 억제할 수 있는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,598,089 호에 기술된 오를리스태트 및 립스태틴(lipstatin)은 강력한 리파아제 억제제이다. 립스태틴은 미생물원의 천연 산물이고, 오를리스태트는 립스태틴을 수소화한 결과물이다. 다른 리파아제 억제제로는 판클리신(panclicin)이라 통상적으로 일컫는 화합물 부류를 포함한다. 판클리신은 오를리스태트의 유사물이다(무토(Mutoh) 등의 문헌(1994)). 또한, '리파아제 억제제'란 용어는 예를 들어, 국제 특허 출원 WO 99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)에 기술된 리파아제 억제제가 결합된 중합체를 지칭하기도 한다. 이들 중합체는 리파아제를 억제하는 1개 이상의 기로 치환된 특징을 갖는다. '리파아제 억제제'란 용어는 또한 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. '리파아제 억제제'란 용어는 바람직하게는 오를리스태트를 지칭한다.
오를리스태트는 비만 및 고지혈증의 조절 또는 예방에 유용한 공지된 화합물이다. 오를리스태트의 제조 방법을 또한 개시하고 있는 1986년 7월 1일자로 허여된 미국 특허 제 4,598,089 호 및 적합한 약학 조성물을 개시하고 있는 미국 특허 제 6,004,996 호를 참조한다. 다른 적합한 약학 조성물은, 예를 들어 국제 특허 출원 WO 00/09122 및 WO 00/09123에 기술되어 있다. 오를리스태트의 또 다른 제조 방법은 유럽 특허 출원 공개 제 185,359 호, 제 189,577 호, 제 443,449 호 및 제 524,495 호에 개시되어 있다.
화학식 I의 화합물은 몇 개의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물(예를 들어, 라세미체), 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체의 라세미체 또는 부분입체이성질체의 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학 활성 형태는, 예를 들어 라세미체의 분할, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리제를 사용한 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다.
'비대칭 탄소 원자(C*)'라는 용어는 4개의 상이한 치환체를 갖는 탄소 원자를 의미한다. 칸-인골드-프리로그-전환(Cahn-Ingold-Prelog-Convention)에 따르면, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배치를 가질 수 있다.
하기 화학식 I의 키랄 화합물이 바람직하다:
화학식 I
Figure 112003033824029-pct00002
상기 식에서,
R1 내지 R7은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 원자 C*가 R 또는 S 배치를 가짐을 의미한다.
화학식 I
Figure 112003033824029-pct00003
특히 바람직한 것은 C*가 R 배치를 갖고 R1 내지 R7이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다. 또한, 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 C*가 R 배치를 갖고 R6이 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고 R1 내지 R5 및 R7이 상기 정의된 바와 같은 것이다.
또한 바람직한 것은 C*가 S 배치를 갖고 R6이 알콕시메틸 또는 바람직하게는 하이드록시메틸을 의미하고 R1 내지 R5 및 R7이 상기 정의한 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이다.
가장 바람직한 것은 C*가 R 배치를 갖고 R1 내지 R7이 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 키랄 화합물이되, 단 R6이 알콕시메틸, 바람직하게는 하이드록시메틸인 경우 C*의 S 배치가 바람직하다. 바람직한 경우, R6 치환체는 3-차원 공간에서 동등한 입체 화학 위치를 차지한다.
바람직한 것은 R1 내지 R7이 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르이다.
하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 에스테르가 바람직하다.
화학식 I
Figure 112003033824029-pct00004
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴옥시, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭실, 아릴설폭실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 모노- 및 디-알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 카복시 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 잔기 R1, R2, R3 및 R4중 하나 이상은 수소가 아니고;
R5는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R6은 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R7은 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 카바모일알킬, 알콕시카보닐알킬, 아릴옥시카보닐알킬, 포르밀, 알킬카보닐, 알콕시 또는 알킬티오이다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 R1, R2, R3 및 R4가 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 상기 화합물이다.
또 다른 실시태양에서, 상기 화합물은 R1, R2, R3 및 R4가 수소, 할로겐, 알킬(예: 메틸 및 에틸), 알콕시(예: 메톡시), 할로메틸 및 할로메톡시로부터 독립적으로 선택되고, 더욱 바람직하게는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 것을 특징으로 한다.
R1, R2, R3 및 R4가 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R3 및 R4가 함께 -CH2-CH2-CH 2- 기를 형성한 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한 R1, R2, R3 및 R4가 수소, 할로겐, 알킬, 트리플루오로메틸 및 시아노로 부터 독립적으로 선택된 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1, R2, R3 및 R4가 수소, 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 시아노 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 것이다.
R4가 메틸 또는 에틸이고 R1, R2 및 R3이 수소인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
또한, R4가 플루오로, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고, R1, R2 및 R 3이 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택된 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
바람직하게는, 상기 화합물에서 R5는 수소 또는 알킬, 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸, 가장 바람직하게는 수소이다.
또한 바람직한 실시태양에서, 상기 화합물은 R6이 알킬 또는 사이클로알킬, 바람직하게는 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 한다. 또한 R6이 알킬 또는 하이드록시알킬인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 R6이 메틸인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 화합물은 R7이 수소, 알킬 또는 알콕시, 더욱 바람직하게는 수소, 메틸 또는 메톡시, 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸, 가장 바람직하게는 수소인 것을 특징으로 한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은
(R)-6-에틸-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-4-메틸-7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-7-브로모-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-9-클로로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-7-클로로-8-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-4,8-디메틸-7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-7,9-디클로로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-6,9-디플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-6-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-4,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-8-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-7-브로모-9-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-7-클로로-10-메톡시-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-7-클로로-4,6,10-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-7-브로모-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-7-브로모-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-4-메틸-6-트리플루오로메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-7-클로로-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-4-메틸-7,9-비스-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-7-클로로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-4,6,9-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-4,6,7-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-7-클로로-4,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-4,8-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-8-플루오로-1-메틸-7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-8-브로모-4,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-4,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-4,7,8-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-7-클로로-4,8-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-7,8-디클로로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-4-메틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-7-플루오로-4,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-6-브로모-8-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-8-플루오로-4,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-6-에틸-8-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-7-클로로-4,10-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-6,7-디클로로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-10-에톡시-4,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-10-메톡시-4,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-4,7,9-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-6-브로모-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-8-플루오로-4,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-6-플루오로-4,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-6-카보니트릴;
(R)-6-클로로-4,8-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-6-플루오로-4,9-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-6-브로모-4,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-6-클로로-4,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-10-메틸-2,3,7,8,9,10-헥사하이드로-1H-8,10a-디아자-사이클로펜타[c]플루오렌;
(R)-7-브로모-4,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-7-클로로-6-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-4,6,10-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-8-브로모-7-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(S)-(7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-4-일)-메탄올; 및
(S)-(7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-4-일)-메탄올로 이루어진 군으로부터 선택된다.
가장 바람직한 화합물은
(R)-6-에틸-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-4,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-7-클로로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-4-메틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-6-에틸-8-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-8-플루오로-4,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-6-플루오로-4,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
(R)-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-6-카보니트릴; 및
(R)-4,6,10-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또한, 화학식 I에 따른 화합물의 제조방법은 본 발명의 목적이다. 하기 반응식에서 사용된 치환기 및 표시는 달리 나타내지 않는 한 상기에서 주어진 의미를 갖는다.
Figure 112003033824029-pct00005
화학식 A의 인돌은 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(예 를 들어, 문헌[T.L. Gilchrist, "Heterocyclic chemistry", 1997], ["The Chemistry of Heterocyclic Compounds" Vol 25, 1972], [Joule, J.A., "Indoles, isoindoles, their reduced derivatives, and carbazoles"], [Rodd's Chem. Carbon Compd. 1997] 또는 [G.W. Gribble, J. Chem. Soc. Perkin I 2000, 1045]).
화학식 B의 인돌-2-카복실레이트는 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나(상기 참조), 또는 우선 인돌 질소를 적합한 보호기(PG; 예를 들어 t-부톡시카보닐(Boc))로 보호하고, 보호된 인돌 유도체를 무수 조건하에서 적합한 염기로(예를 들어, THF중의 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘으로) 처리하고, 중간체 음이온을 클로로포르메이트(예를 들어, 에틸 클로로포르메이트)와 반응시키고, 보호기를 (예를 들어, Boc 보호기의 경우, 산으로 처리하여) 제거함으로써 화학식 A의 인돌로부터 제조될 수 있다. 반응식 1에서 Ra는 알킬기이고, 바람직하게는 저급 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
Figure 112003033824029-pct00006
화학식 IA의 테트라하이드로-피라지노인돌은, 화학식 B의 인돌-2-카복실레이트를 우선 적절한 용매(예: DMF)중에 적절한 염기(예: NaH)와 함께 알파 할로 알칸니트릴(예: 2-브로모 프로피오니트릴)과 반응시키는 방법에 의해 제조될 수 있다. 중간생성물 C는 적절한 용매(예: LiAlH4/THF 또는 디에틸에테르) 안에서 적절한 환원제와의 반응에 의해 테트라하이드로-피라지노인돌(IA)로 환원되고 환화된다. 반응식 2에서 Rb는 알킬기, 바람직하게는 저급 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
Figure 112003033824029-pct00007
화학식 IA의 테트라하이드로-피라지노인돌은, 화학식 B의 인돌-2-카복실레이트를 우선 적절한 용매(예: DMF)중에 적절한 염기(예: 칼륨 t-부틸레이트 또는 나트륨 하이드라이드)와 함께 지금까지 미공지된 Boc-설파미데이트(III)와 반응시킨 후 Boc 보호기를 제거하고 염기(예: 탄산칼륨)의 존재하에 폐환시키는 방법에 의해 제조될 수 있다. Boc-설파미데이트(III)에서 R6에 부착된 탄소 원자의 입체화학은 이러한 반응 서열에서 전환된다(>90% e.e.). 중간생성물 아미드(D)는 적절한 용매(예: LiAlH4/디에틸에테르 또는 보란-디메틸설파이드 착체/THF) 안에서 적절한 환원제로 환원된다. 반응식 3에서의 Ra는 알킬기, 바람직하게는 저급 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
라세믹 Boc-설파미데이트 III가 이러한 방법으로 사용되면, 중간생성물(D)의 거울상이성질체가 예를 들면 하기 반응식 4에 묘사된 바와 같이 제조용 키랄 HPLC에 의해 수득될 수 있다.
Figure 112003033824029-pct00008
테트라하이드로-피라지노인돌(IA)의 거울상 이성질체는 키랄 설파미데이트(III)를 사용하거나, 거울상이성질체를 제조용 키랄 HPLC에 의해 분리하거나 적절한 키랄 산으로 결정화하고 부분입체이성질체 염을 분리하고 이들 염으로부터 거울상이성질체를 단리하여 수득할 수 있다. 피라지노인돌(IA)의 거울상이성질체의 또 다른 접근은 전구체(C)의 거울상이성질체의 분리, 예를 들면 제조용 키랄 HPLC에 의해 분리하는 것이다.
Figure 112003033824029-pct00009
인돌 유도체(F)는 보호된 o-요오도아닐린(적합한 보호기 PG1은 N-메톡시카보 닐임)을 출발물질로 하여 적합하게 치환되고 선택적으로 보호된 카비놀(바람직한 보호기는 실릴 에테르이고, 특히 t-부틸-디메틸실릴이다)과 크로스-커플링 반응시켜 하기 반응식 6에 따라 제조할 수 있다. 반응은 적합한 용매(예를 들어, 트리에틸아민)중의 적합한 촉매(예를 들어, 비스-트리페닐포스핀 팔라듐 디클로라이드 및 조촉매로서 구리(I)요오다이드)의 존재하에 진행된다. 중간체를 염기(예를 들어, THF/물중의 LiOH)로 처리하여 인돌 유도체 E를 수득한다.
Figure 112003033824029-pct00010
화합물(E)을 적합한 염기(예를 들어, NaH 또는 칼륨 t-부틸레이트)의 존재하에 적합한 용매(예를 들어, DMF)중에 지금까지 공지되지 않은 Boc-설파미데이트(III)와 반응시켜 알킬화하고, 이어서 용매(예를 들어, THF)중에서 알콜을 탈보호(예를 들어, 테트라부틸암모늄플루오라이드를 사용함)하고, 알콜을 산화(예를 들어, 이산화망간을 사용함)시키는 과정에 의해 중간생성물 F를 제조 할 수 있다. Boc-설파미데이트(III)의 R6에 부착된 탄소 원자의 입체화학적 특성은 이러한 반응서열에서 전환된다(>90% e.e).
Figure 112003033824029-pct00011
인돌 유도체(F)는 보호된 o-요오도아닐린(적합한 보호기 PG1은 N-메톡시카보닐임)을 출발물질로 하여 적합한 용매(예를 들어, 트리에틸아민)중에 적합한 촉매(예를 들어, 비스-트리페닐포스핀 팔라듐 디클로라이드 및 조촉매로서 구리(I)요오다이드)의 존재하에 프로파길 알콜 유도체와 크로스-커플링 반응시키고, 이어서 염기(예를 들어, THF/물중의 LiOH)로 처리함으로써 반응식 7a에 따라 제조될 수 있다. 알콜 중간체를, 예를 들어 이산화망간을 사용하여 산화시켜 인돌 유도체(Z)를 수득한다. 화합물(Z)을 적합한 염기(예를 들어, 칼륨 t-부틸레이트 또는 NaH)와 함께 적합한 용매(예를 들어, DMF)중에 Boc-설파미데이트(III)로 알킬화하여 중간 생성물(F)을 생성한다. Boc-설파미데이트(III)의 R6에 부착된 탄소 원자의 입체화학적 특성은 상기 반응에서 전환된다(>90% e.e.).
Figure 112003033824029-pct00012
화학식 F의 중간생성물은
·Boc 보호기를 제거(예를 들어, 트리플루오로아세트산을 사용함)하여 이민 중간체를 수득하고 이를 분리하지 않고 리튬 알루미늄 히드라이드를 사용하여 직접 환원시켜 에피머의 분리가능한 혼합물로서 화합물 IB를 수득하는 과정, 또는
·직접 환원성 아민화(예를 들어, 적합한 용매(예를 들어, 디클로로메탄)중의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 분자체 및 아세트산을 사용함)를 수행하고, 이어서 반응식 8에 나타낸 바와 같이 보호기를 제거하여(예를 들면, 에틸 아세 테이트중 염화수소산으로) 화학식 IB의 화합물로 추가로 처리될 수 있다.
Figure 112003033824029-pct00013
다양한 치환체 R7, 바람직하게는 피라지노인돌 합성에 대해 기술한 방법을 견디지 못하는 작용기는 피리지노인돌(IC)로부터 시작하여 도입될 수 있다. 마지막으로, IC의 아민 질소는, 예를 들면 t-부틸 카바메이트(보호기 PG)로서 보호되어 화합물 G를 생성한다.
Figure 112003033824029-pct00014
화합물 G의 정교화를 위한 몇가지 예가 반응식 10 및 11에 강조되어 있다[기타 치환체 R7은 당해 기술분야에 공지된 방법(예: A. R. Katritzky 등(eds.), 'Indoles' (Best Synthetic Methods), Academic Press, London, 1996, pp. 105-134)을 사용하여 도입될 수 있다]:
a) 빌스마이어(Vilsmeier) 반응(DMF-POCl3)으로 알데히드(H)를 수득하고, 이를 추가로 예를 들면
a1) 알콜 유도체(J)(예를 들면 NaBH4와의 반응에 의해)로 전환시키고, 이를 화합물 R20-X로 알킬화하여 K를 생성할 수 있다(이때, R20은 알킬, 사이클로알킬이고, X는 이탈기, 바람직하게는 Br 또는 I이다);
a2) 올레핀(L)(예를 들면 포스포란, Ph3P=CHR21로 처리함)로 전환시키되, 이때 R21은 H, 아릴, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴이다;
a3) 10-메틸-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌(ID)(PG=Boc인 경우, 예를 들면 에틸 아세테이트중 염화수소로 탈보호화하고 예를들면 트리에틸실란으로 환원 함)로 전환시킨다;
a4) 하이드록시이미노 및 옥심(M)(하이드록실아민 또는 하이드록실아민-O-에테르와 각각 응축함)으로 전환시키되, 이는 예를 들면 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하여 니트릴(N)로 변형될 수 있다;
a5) 예를 들면, 나트륨 클로라이트로 산화하고, 선택적으로 알콜 R21OH로 에스테르화하여 카복실산 유도체(P)로 전환시킨다.
Figure 112003033824029-pct00015
b) 할로겐화(바람직하게는, 아세토니트릴중의 N-요오도숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드를 사용함)하여 할로겐화물 Q를 수득하고, 이를 예를 들면
b1) 당해 기술분야에 공지된 방법(예를 들어, 문헌[F. Diederich, P.J. Stang(eds.), Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998])을 사용하여, 크로스-커플링 반응에 의해 화합물 R(R22=알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐)로 전환시키거나;
b2) 예를 들면 아세토니트릴중 [(Ph3P)4Pd] 및 CuI의 존재하에 NaCN과의 반응에 의해 니트릴 N으로 전환시키고, 이를 카복실산 유도체 P로 정교화할 수 있고;
b3) 예를 들면 팔라듐 촉매, 예를 들면 [PdCl2(dppf)] 및 염기, 예를 들면 칼륨 아세테이트의 존재하에 비스(피나콜레이토)디보론과 크로스-커플링 반응시키고 붕소산 중간생성물을 수소 퍼옥사이드로 산화시켜, 화합물(S)로 전환시킨다.
Figure 112003033824029-pct00016
화합물 H, J, K, L, M, N, P, Q, R 또는 S에서 보호기를 분해하여(예를 들어, PG가 Boc인 경우, 에틸 아세테이트와 같은 적합한 용매중의 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산을 사용함), 테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌(IB)을 수득한다.
Figure 112003033824029-pct00017
화학식 IE의 테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌은 또한 반응식 13에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 아미드(T)는 할로겐화되어(바람직하게는 N-요오도숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드/아세토니트릴)를 사용하여 화합물 U를 생성하고, 이는 당해 기술분야에 공지된 방법(예를 들면, F. Diederich, P. J. Stang (eds.), Metal-catalysed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1988)을 사용하여 크로스-커플링반응에 도입된다. 크로스-커플링 생성물(W)의 환원으로(예를 들면, Et2O중 LiAlH4를 사용) 상기 정의된 바와 같은 R22를 갖는 IE를 수득한다.
Figure 112003033824029-pct00018
피라지노-인돌 합성에 대해 기술한 방법을 견디지 못하는 작용기 R1 내지 R4는 당해 기술분야에 공지된 방법(예를 들어, 문헌[March, Advanced Organic Chemistry 4th. edition 또는 Comprehensive Organic Functional Group Transformations, 1995)에 의해 이러한 작용기로부터 제조될 수 있다.
Figure 112003033824029-pct00019
지금까지 공지되지 않은 Boc-설파미데이트(III)는, Boc-보호된 에탄올아민 유도체를 적합한 염기(예를 들어, 트리에틸아민 또는 이미다졸)의 존재하에 적합한 용매(예를 들어, THF 또는 에틸 아세테이트)중에 티오닐클로라이드로 처리하고, 중간체를 적합한 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트)중에서 산화시킴으로써(예를 들어, 나트륨 메타페리오데이트 및 산화루테늄(IV)을 사용함) 상기 반응식 14에 따라 제조할 수 있다. R6에 부착된 탄소 원자의 입체화학적 특성은 상기 일련의 반응 동안 변하지 않는다(e.e. >97%).
상기 방법을 수행하여 유리 염기 또는 산 부가 염의 형태로 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물이 산 부가 염으로서 수득되는 경우, 유리 염기는 산 부가 염 용액을 염기성화함으로써 수득될 수 있다. 반대로, 상기 방법의 생성물이 유리 염기인 경우, 산 부가 염, 특히 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은, 염기성 화합물로부터 산 부가 염을 제조하는 통상적인 방법에 따라 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고, 상기 용액을 산으로 처리함으로써 수득될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 하기 화학식 III의 화합물과 하기 화학식 (a), (b) 및 (c)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 반응을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112003033824029-pct00020
(상기 식에서,
R6은 상기 정의한 바와 같다)
화학식 (a)
Figure 112003033824029-pct00021
(상기 화학식 (a)에서, R1, R2, R3, R4 및 R7은 상기 정의한 바와 같고, Ra는 알킬이다)
화학식 (b)
Figure 112003033824029-pct00022
E
(상기 화학식 (b)에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R 7은 상기 정의한 바와 같고, PG'는 수소 또는 OH-보호기, 예를 들면 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 아세틸, 메톡시메틸 또는 2-테트라하이드로피라닐이다)
화학식 (c)
Figure 112003033824029-pct00023
Z
(상기 화학식 (c)에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R 7은 상기 정의한 바와 같다).
본 발명의 또 다른 바람직한 태양은 화학식 III의 중간생성물과 관련된다:
Figure 112003033824029-pct00024
상기 식에서,
R6은 상기 정의한 바와 같고, PG는 질소 보호기, 예를 들면 BOC이다.
특히 바람직한 화학식 III의 태양은 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 (R,S)-5-에틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르이다.
화학식 I의 화합물은 5-HT2 수용체 기능과 관련된 장애를 치료(예방적 치료도 포함함)하는데 사용될 수 있다. 상기 화합물은 수용체 작용제 또는 길항제로서 작용할 수 있다. 바람직하게, 상기 화합물은 5-HT2B 및/또는 5-HT2c 수용체 기능과 관련된 장애를 치료(예방적 치료도 포함함)하는데 사용될 수도 있다. 바람직하게, 상기 화합물은 5-HT2c 수용체 작용제가 요구되는 장애를 치료(예방적 치료도 포함함)하는데 사용될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 우울증, 비정형 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 강박성 장애, 사회 공포증 또는 공황 상태, 수면 장애, 성기능 장애, 정신병, 정신 분열증, 편두통, 두통 또는 기타 동통과 관련된 기타 질병, 상승한 두개내압, 간질, 인격 장애, 노화와 관련된 행동 장애, 치매와 관련된 행동 장애, 기질성 정신 장애, 소아기 정신 장애, 공격성, 노화와 관련된 기억 장애, 만성 피로 증후군, 약물 및 알콜 중독, 비만, 대식증, 신경성 식욕부진 또는 월경전 긴장과 같은 중추신경 장애; 외상, 발작, 신경변성 질환 또는 중독성 또는 감염성 CNS 질환(예를 들어, 뇌염 또는 수막염)에 의한 중추신경계 손상; 혈전증과 같은 심혈관 장애; 위장관 운동의 기능장애와 같은 위장관 장애; 요붕증, 타입 II 당뇨병; 및 수면 무호흡증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 태양은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 중추신경계 질환, 중추신경계 손상, 심혈관 장애, 위장관 장애, 요붕증, 타입 II 당뇨병 및 수면 무호흡증의 치료를 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 바람직한 태양에 따르면, 중추신경계 질환은 우울증, 비정형 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 강박성 장애, 사회 공포증 또는 공황 상태, 수면 장애, 성기능 장애, 정신병, 정신 분열증, 편두통, 두통 또는 기타 동통과 관련된 기타 질병, 상승한 두개내압, 간질, 인격 장애, 노화와 관련된 행동 장애, 치매와 관련된 행동 장애, 기질성 정신 장애, 소아기 정신 장애, 공격성, 노화와 관련된 기억 장애, 만성 피로 증후군, 약물 및 알콜 중독, 비만, 대식증, 신경성 식욕부진 또는 월경전 긴장으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 태양에 따르면, 중추신경계 손상은 외상, 발작, 신경변성 질환 또는 중독성 또는 감염성 CNS 질환(여기서, 특히 중독성 또는 감염성 CNS 질환이 뇌염 또는 수막염인 경우)에 의해 발생한다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 심혈관 장애가 혈전증인 상기 언급한 용도이다.
위장관 장애가 위장관 운동의 기능장애인 화학식 I의 화합물의 언급된 용도가 또한 바람직하다.
비만의 치료를 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도가 특히 바람직하다.
효과량의 화학식 I의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 언급한 임의의 질병을 치료하는 방법도 바람직하다. 또한, 상기 치료가 예방적 치료인, 상기 언급한 바와 같은 용도 또는 방법도 바람직하다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 화학식 I의 화합물을 약학적 으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는 이러한 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에 따르면, 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물 및 치료 효과량의 리파아제 억제제(리파아제 억제제가 오를리스태트인 것이 특히 바람직함)를 비만 치료가 필요한 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 사람의 비만을 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 본 발명의 주제는 언급한 방법이고, 투여는 동시에, 개별적으로 또는 연속해서 수행된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양은 리파아제 억제제(리파아제 억제제가 오를리스태트인 것이 특히 바람직함)로 또한 치료를 받고 있는 환자의 비만 치료 및 예방용 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도이다.
또한 당뇨병(DM)[타입 I 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병(IDDM)], 타입 II(비-인슐린 의존형 당뇨병(NIDDM)), 췌장 질환에 대한 이차적 당뇨; 또는 스테로이드 사용과 관련된 당뇨병, 타입 III 당뇨(영양실조 관련된 당뇨), 요붕증, 고혈당증, 당뇨 합병증 및 인슐린 저항]의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물의 용도가 바람직하다.
특히 바람직한 것은 당뇨병(DM)[타입 I 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병(IDDM)), 타입 II(비-인슐린 의존형 당뇨병(NIDDM)), 췌장 질병에 대한 이차적 당뇨; 또는 스테로이드 사용과 관련된 당뇨병, 타입 III 당뇨(영양실조 관련된 당뇨), 고혈당증, 당뇨 합병증 및 인슐린 저항]의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 특히 바람직한 추가의 목적은 타입 II 당뇨병(비-인슐린 의존형 당뇨병(NIDDM))의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조에 사용되는 화학식 I에 따른 화합물을 제공하는 것이다.
오를리스태트는 바람직하게는 1일당 2회 내지 3회의 분할된 투여량으로 60 내지 720㎎/1일로 경구 투여된다. 180 내지 360㎎/1일, 가장 바람직하게는 360㎎/1일의 리파아제 억제제를 1일당 바람직하게는 2회, 특히 3회의 분할된 투여량으로 대상에게 투여하는 것이 바람직하다. 대상은 바람직하게는 비만자 또는 과체중자, 즉 체중 지수 25 이상의 사람이다. 일반적으로, 지방식 섭취 약 1시간 또는 2시간 이내에 리파아제 억제제를 투여하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 상기 정의된 바와 같은 리파아제 억제제를 투여하는 경우, 비만에 대한 강한 가족사를 갖고 25 이상의 체중 지수를 나타내는 사람에게 치료제를 투여하는 것이 바람직하다.
오를리스태트는 통상적인 경구 조성물, 예를 들어 정제, 피복정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 유제 또는 현탁액으로 사람에게 투여될 수 있다. 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용으로 사용될 수 있는 담체의 예로는 락토오스, 기타 당 및 당 알콜(예를 들어, 소르비톨, 만니톨, 말토덱스트린), 또는 기타 충전제; 나트륨 라우릴 설페이트, 브리즈(Brij) 96 또는 트윈(Tween) 80과 같은 계면활성제; 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분 또는 그의 유도체와 같은 붕괴제; 포비돈 또는 크로스포비돈과 같은 중합체; 활석; 스테아르산 또는 그의 염 등이 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체로는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이 있다. 또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미료, 삼투압 조절용 염, 완충제, 피복제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수도 있다. 제형은 단위 투여 형태로 편리하게 존재할 수도 있고, 약학 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수도 있다. 바람직하게는, 오를리스태트는 실시예 및 미국 특허 제 6,004,996 호에 각각 제시된 제형에 따라 투여된다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 경구, 구강, 후강내, 비경구(예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하내), 경피 또는 직장 투여용으로 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있다.
경구 투여의 경우, 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 결합제(예를 들어, 예비젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스), 충전제(예를 들어, 락토오스, 미세정질 셀룰로오스 또는 칼슘 포스페이트), 윤활제(예를 들어, 스테아르산마그네슘, 활석 또는 실리카), 붕괴제(예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트) 또는 습윤제(예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트)를 사용하여 통상적인 방법에 의해 제조된, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당해 기술분야에 잘 알려진 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는, 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 사용 전 물 또는 기타 적합한 비히클과 구성하기 위한 건조 제품으로서 존재할 수 있다. 이러한 액체 제제는 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들어 현탁제(예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스 또는 수소화 식용 지방), 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아), 비수성 비히클(예를 들어, 아몬드 오일, 오일성 에스테르 또는 에틸 알콜) 및 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)를 사용하여 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
구강 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방법으로 제형화된 정제 또는 마름모꼴 정제(lozenge)의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 통상적인 삽관 기법 또는 주입법을 사용하는 것을 비롯한, 주사에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 보존제와 함께 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다회 투여 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클중의 현탁액, 용액 또는 유제와 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다.
또한, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 발열원이 없는 살균수와 재구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은, 예를 들어 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기재를 함유하는, 좌약 또는 보유 관장제와 같은 직장 조성물로 제형화될 수도 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 활성 화합물은 적합 한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용하여 가압 용기 또는 네블리져(nebuliser)로부터 에어로졸 분무 형태로 또는 환자가 압착하거나 펌핑하는 펌프 분무 용기로부터 용액 또는 현탁액의 형태로 편리하게 방출된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압 용기 또는 네블리져는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로부터 제조됨)는 본 발명의 화합물의 분말 혼합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재를 함유하도록 제형화될 수 있다.
상기 언급한 질병(예를 들어, 비만)을 치료하기 위해 평균 성인에게 경구, 비경구 또는 협측 투여되는 본 발명의 활성 화합물의 제안되는 투여량은 1회 투여량 당 활성 성분 0.1 내지 500㎎이고, 이는 예를 들어 1일 당 1 내지 4회 투여될 수 있다.
검정 방법
1. 세로토닌 수용체와의 결합
화학식 I의 화합물과 세로토닌 수용체의 결합은 표준 방법에 의해 시험관내에서 결정되었다. 제제는 이후에 제공되는 검정법에 따라 조사되었다.
방법(a): 5-HT2C 수용체와의 결합의 경우, 5-HT2C 수용체는 [3H]-5-HT로 방사성표지되었다. CHO 세포라인에서 5-HT2C 수용체에 대한 화합물의 친화력은 호이어(D. Hoyer), 엥겔(G. Engel) 및 칼만(H.O. Kalkman)의 문헌[European J. Pharmacol., 118, 13-23, 1985]의 방법에 따라 결정되었다.
방법(b): 5-HT2B 수용체와의 결합의 경우, 5-HT2B 수용체는 [3H]-5-HT로 방사성표지되었다. CHO 세포라인에서 사람 5-HT2B 수용체에 대한 화합물의 친화력은 쉬무크(K. Schmuck), 울머(C. Ullmer), 엥겔스(P. Engels) 및 루베르트(H. Lubbert)의 문헌[FEBS Lett., 342, 85-90, 1994]의 방법에 따라 결정되었다.
방법(c): 5-HT2A 수용체와의 결합의 경우, 5-HT2A 수용체는 [125I]-DOI로 방사성표지되었다. CHO 세포라인에서 5-HT2A 수용체에 대한 화합물의 친화력은 맥케나(D.J. McKenna) 및 페로우트카(S.J. Peroutka)의 문헌[J. Neurosci., 9, 3482-90, 1989]의 방법에 따라 결정되었다.
이렇게 측정된 실시예의 화합물의 활성을 하기 표 1에서 나타낸다.
화합물 방법(a) Ki(2C) 방법 (b) Ki(2B) 방법 (c) Ki(2A)
실시예 1 5.0 nM 86 nM 205 nM
실시예 20 2.8 nM 44 nM 23 nM

전술한 바와 같이 화학식 I의 바람직한 화합물은 10000nM 미만의 Ki(2C) 값을 갖고; 특히 바람직한 화합물은 1000nM 미만의 Ki(2C) 값을 갖고; 더욱 특히 바람직한 화합물은 100nM 미만의 Ki(2C) 값을 갖는다. 가장 바람직한 화합물은 30nM 미만의 Ki(2C) 값을 갖는다.
2. 기능적 활성
화학식 I의 화합물의 기능적 활성은 형광계측 영상 평판 판독기(Fluorimetric Imaging Plate reader; FLIPR)를 사용하여 검정하였다. 사람 5-HT2C 또는 사람 5-HT2A 수용체를 발현시키는 CHO 세포를 계수하고 시험하기 전날 표준 96개 웰 마이크로티터 평판에 플레이팅(plate)하여 융합성 단일층을 생성하였다. 그 다음, 세포에 자동화 세포 세척기를 사용하여 칼슘 감수성 염료인 플루오(Fluo)-3-AM을 사용하여 염색하였다. 도입되지 않은 염료를 자동화 세포 세척기를 사용하여 제거하여 검정 완충액(20mM 헤페스(Hepes) 및 2.5mM 프로베네시드를 함유한 행크스(Hanks) 균형 염 용액) 총 100㎕/웰 부피를 남겼다. 약물(50㎕의 검정 완충액에 용해됨)을 형광 측정 동안에 FLIPR 96개 웰 평판의 각 웰에 70㎕/초의 속도로 첨가하였다. 1초 간격으로 측정하고, 최대 형광 신호(약물 첨가 약 10 내지 15초 후)를 측정하고, 10μM 5-HT에 의해 생성된 반응율(100%로서 정의됨)과 비교하여 퍼센트 반응율(상대 효능)로서 나타내었다. 투여 반응 곡선은 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism)(그래프 소프트웨어 인코포레이티드(Graph Software Inc.)로부터 입수됨)을 사용하여 그렸다.
화합물 h5-HT2C EC50 상대 (nM) 효능(%) h5-HT2A EC50 상대 (nM) 효능(%)
실시예 1 22 nM(83%) 640 nM(23%)
실시예 20 7 nM(91%) 163 nM(49%)
실시예 21 5 nM(80%) 121 nM(76%)
실시예 14 0.4 nM(88%) 536 nM(34%)

화학식 I의 화합물은 h5-HT2C 수용체에서 10,000 내지 0.1nM 범위의 활성을 갖는다.
전술한 바와 같이 화학식 I의 바람직한 화합물은 10000nM 미만의 h5-HT2C 수용체에서의 활성을 갖고; 특히 바람직한 화합물은 1000nM 미만, 더욱 바람직한 화합물은 100nM 미만의 h5-HT2C 수용체에서의 활성을 갖는다. 가장 바람직한 화합물은 30nM 미만의 h5-HT2C 수용체에서의 활성을 갖는다.
실시예 1
a) (R)-6-에틸-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
리튬 알루미늄 하이드라이드(532 mg)를 테트라하이드로푸란 (30 mL)중 (R)-6-에틸-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(800 mg, 3.50 mmol)의 용액에 적가하고 생성된 현탁액을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각 후, 반응을 1M 수성 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액(50 mL)을 조심스럽게 가하여 급랭하였다. 이어서 메탄올(50 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)를 가하고 유기층을 분리 하고 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 표제화합물을 수득하였다(750 mg, 100%). 백색 고형물. ISP-MS: m/e=215.3 ([M+H]+).
중간생성물:
b) (R)-6-에틸-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
칼륨 t-부틸레이트 (2.17 g, 19.3 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL)중 7-에틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 (4.00 g, 18.4 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고, 1시간 후 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티오졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르 (4.81 g, 20.2 mmol)를 첨가하고 용액을 16시간 동안 실온까지 오게 하였다. 상기 용액을 1 M 수성 HCl 용액(100 mL)과 헥산/에틸 아세테이트 1:1 (200 mL) 사이에 분배하였다. 상기 유기층을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 상기 잔사를 디클로로메탄(80 mL)중에 용해시키고 트리플루오로아세트산(20 mL)으로 0℃에서 처리하였다. 빙냉욕에서 제거한 후, 상기 용액을 30분 동안 교반하고 감압하에 증발시켰다. 상기 잔사를 메탄올 (100 mL)중에 용해하고, K2CO3 (25.4 g, 184 mmol)을 가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(200 mL) 및 에틸 아세테이트(200 mL)를 첨가하고 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 크로마토그래피(70 g SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 구배)로, 헥산으로 침전된 포움을 수득하고 표제화합물(1.20 g, 29%)을 제조하였다. 백색 고형물. EI-MS: m/e=228.3 (M+). 광학 순도는 키랄 BGB-176-SE 칼럼(15 m×0.25 mm)을 사용하여 기체 크로마토그래피에 의해 결정되고 96.2% e.e.이다.
c) 7-에틸-인돌-1-카복실산 t-부틸 에스테르
7-에틸인돌 (106.0 g, 0.73 mol)을 아세토니트릴 (1l)중에 용해시키고 디-t-부틸 디카보네이트 (191.0 g, 0.87 mol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (4.43 g, 36.0 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 4.5시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 실리카겔(0.032-0.060 mm)상에서 n-헥산/t-부틸 메틸 에테르 (9/1)를 용리제로서 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다(179 g, 100%). EI-MS: m/e=245.2 ([M]).
d) 7-에틸-인돌-1,2-디카복실산 1-t-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (2.21 g, 15.6 mmol)을 30 mL 테트라하이드로푸란중에 용해하고 -75℃까지 냉각시켰다. n-부틸리튬 (n-헥산중 9 mL, 14.3 mmol, 1.6M 용액)을 -70℃ 이하의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 50분 후, 테트라하이드로푸란 15 mL중 7-에틸-인돌-1-카복실산 t-부틸 에스테르 3.2 g (13.0 mmol)의 용액을 첨가하고 다시 -70℃이하의 온도를 유지하였다. 50분 후, 에틸 클로로포르메이트(1.4 mL (14.3 mmol))를 첨가하였고 온도를 -50℃까지 올렸다. 1시간 후, 반응 혼합물을 30 mL 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액에 부어 넣고 상을 분리하였다. 상기 수성상을 50 mL 디에틸 에테르로 한번 추출하고 결합된 유기 추출물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 및 물로 후속적으로 세척하고 황산마그네슘상에 서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조질 반응 생성물을 용리제로서 n-헥산/t-부틸 메틸 에테르 (39/1)을 사용하여 실리카겔 (0.030-0.060 mm)상에서 속성 크로마토그래피하여 생성물을 황색 오일(2.3 g, 56.2%)로서 수득하였다. EI-MS: m/e=317.2 ([M]).
e) 7-에틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
7-에틸-인돌-1,2-디카복실산 1-t-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르 (76.6 g, 0.24 mol)을 디클로로메탄 450 mL중에 용해하고 0℃까지 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (150.0 mL, 1.96 mol)을 30분 안에 첨가하고 추가로 45분 후, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 농축시켰다. 상기 잔사를 디클로로메탄 300 mL중에 용해하고 조심스럽게 500 mL 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 부어넣었다. 상기 상을 분리하고 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 상기 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 회전 증발기상에서 농축하였다. 상기 잔사를 400 mL n-헥산중에 현탁시키고 15분 동안 초음파 욕조 안에 넣었다. 상기 현탁액을 여과하고 여과 케이크를 n-헥산 100 mL로 세척하였다. 이러한 절차를 반복하여 목적 생성물을 밝은 갈색 고형물(40.2 g, 76.6%)로서 수득하였다. EI-MS: m/e=217.1 ([M]).
f) (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸린-3-카복실산 t-부틸 에스테르
테트라하이드로푸란 100 mL중 (S)-카밤산, (2-하이드록시프로필)-1,1-디메틸에틸 에스테르 11.15 g의 용액에 15분 동안 n-헥산중 n-부틸리튬의 1.6M 용액 80mL을 -78℃에서 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 -15℃까지 가열하고 45분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 50 mL중 티오닐 클로라이드 7.5 g의 용액을 5분 동안 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 -15℃까지 가온하고 90분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 10% 시트르산 사이에 분배하였다. 상기 상을 분리하고 유기상을 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시키고 3:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 중간생성물 설파미다이트를 에틸 아세테이트 60 mL중에 취하고 10% 나트륨 메타페리오데이트의 용액 100 mL를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 이산화 루테늄 디하이드레이트 0.21g을 첨가하고 상기 혼합물을 45분 동안 이 온도에서 첨가하였다. 상을 분리하고 유기 상을 2:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고 에탄올로부터 재결정화 후 표제화합물 5.3 g을 백색 결정으로서 수득하였다.(m.p.: 111.6-115 ℃) α20 D = +37.1.
실시예 2
a) (R)-4-메틸-7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물[ISP-MS: m/e=255.1 [M+H]+]을 (R)-4-메틸-7-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 1a의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 황색 고형물, m.p. 123-125 ℃.
중간생성물:
b) (R)-4-메틸-7-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(EI-MS: m/e=268.2 (M+))을 6-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법으로 제조하였다. 백색 고형물, m.p. 201-204℃.
실시예 3
a) (R)-7-브로모-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물[ISP-MS: m/e=265.2, 267.2 ([M+H]+)]을 (R)-7-브로모-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 1a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 무색 비결정성 고형물.
중간생성물
b) (R)-7-브로모-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(EI-MS: m/e=279.1, 281.1 (M+))을 6-브로모-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸린-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 무색 비결정성 고형물.
실시예 4
a) (R)-9-클로로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌 하이드로클로라이드
표제화합물[ISP-MS: m/e=221.2 ([M+H-Cl]+)]을 (R)-9-클로로-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 1a)의 일반적인 방법에 따라 제조하고 HCl 염으로서 결정화하였다. 무색 고형물, m.p. 234-237℃. 분해
중간생성물
b) (R)-9-클로로-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(EI-MS: m/e=234.1 (M)+)을 4-클로로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 무색 고형물, m.p. 180-184℃.
실시예 5
a) (R)-7-클로로-8-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물[ISP-MS: m/e=239.2 ([M+H]+)]을 (R)-7-클로로-8-플루오로-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 1a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 무색 비결정성 고형물.
중간생성물
b) (R)-7-클로로-8-플루오로-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(EI-MS: m/e=253.1 (M)+)을 6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 무색 고형물, m.p.>250℃.
실시예 6
a) (R)-4,8-디메틸-7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌 하이드로클로라이드
표제화합물[ISP-MS: m/e=269.3 ([M+H]+)]을 (R)-4,8-디메틸-7-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 1a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
중간생성물
b) (R)-4,8-디메틸-7-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물[(EI-MS: m/e=253.1 (M)+]을 5-메틸-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 무색 고형물, m.p.>250℃
c) 5-메틸-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
표제화합물(EI-MS: m/e=271.1 (M)+)을 5-메틸-6-트리플루오로메틸-1H-인돌로부터 실시예 1c 내지 1e의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 무색 고형물, m.p. 176-178℃.
실시예 7
a) (R)-7,9-디클로로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌 하이드로클로라이드
표제화합물(ISP-MS: m/e=255.1 ([M+H]+))을 (R)-7,9-디클로로-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 1a)의 일반적인 방법에 따라 제조하고 HCl 염으로서 결정화하였다. 무색 비결정성 고형물.
중간생성물
b) (R)-7,9-디클로로-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(ISP-MS: m/e=269.2 ([M+H]+))을 4,6-디클로로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 무색 고형물.
실시예 8
a) (R)-6,9-디플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌 하이드로클로라이드
표제화합물(ISP-MS: m/e=223.2 ([M+H]+))을 (R)-6,9-디플루오로-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 1a)의 일반적인 방법에 따라 제조하고 HCl 염으로서 결정화하였다. 무색 비결정성 고형물.
중간생성물
b) (R)-6,9-디플루오로-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(ISP-MS: m/e=237.1 ([M+H]+))을 4,7-디플루오로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 무색 고형물.
실시예 9
a) (R)-6-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물(ISP-MS: m/e=205.2 ([M+H]))을 (R)-6-플루오로-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 1a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 황색 오일.
중간생성물
b) (R)-6-플루오로-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(ISP-MS: m/e=219.2 ([M+H]+))을 7-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 제조방법에 따라 제조하였다. 무색 고형물.
실시예 10
a) (R)-4,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물(ISP-MS: m/e=201.2 ([M+H]+))을 (R)-4,6-디메틸-3,4-디하이드로- 2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 1a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 황색 오일.
중간생성물
b) (R)-4,6-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(ISP-MS: m/e=215.3 ([M+H]+))을 7-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 무색 오일.
실시예 11
a) (R)-8-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물(ISP-MS: m/e=205.2 ([M+H]+))을 (R)-8-플루오로-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 1a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 황색 오일.
중간생성물
b) (R)-8-플루오로-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(ISP-MS: m/e=219.2 ([M+H]+))을 5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 무색 고형물.
실시예 12
a) (R)-7-브로모-9-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물(ISP-MS: m/e=285.0 ([M+H]))을 (R)-7-브로모-9-플루오로-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 1a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 무색 고형물.
중간생성물
b) (R)-7-브로모-9-플루오로-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(ISP-MS: m/e=297.2 ([M+H]+))을 6-브로모-4-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 무색 고형물.
실시예 13
a) (R)-7-클로로-10-메톡시-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물[ISP-MS: m/e=251.2 ([M+H]+)]을 (R)-7-클로로-10-메톡시-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 1a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 황색 오일.
중간생성물
b) (R)-7-클로로-10-메톡시-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(EI-MS: m/e=264.1 (M)+)을 6-클로로-3-메톡시-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 백색 고형 물.
실시예 14
a) (R)-7-클로로-4,6,10-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌 옥살레이트
리튬 알루미늄 하이드라이드 (64 mg, 1.67 mmol)를 (R)-7-클로로-4,6,10-트리메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온 (200 mg, 0.76 mmol)의 용액에 나눠서 첨가하고 생성된 현탁액을 가열하여 5시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 반응을 1M 수성 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액(20 mL)을 조심스럽게 첨가하면서 급랭하였다. 이어서 에테르 (20 mL)를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 상기 잔사를 에테르 (3 mL)중에 용해하고 에탄올(1 mL)중 옥살산(200 mg, 2.22 mmol)의 용액으로 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고 건조시켜 표제화합물(116 mg, 45%)을 수득하였다. 회백색 고형물. ISP-MS: m/e=249.2 ([M+H-C2H2O4]+). C16H19 ClN2O4(338.79)에 대한 분석 계산치: C 56.72, H 5.65, N 8.27; 실측치: C 56.64, H 5.41, N 8.22.
중간생성물
b) (R)-7-클로로-4,6,10-트리메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(EI-MS: m/e=262.1 (M)+)을 6-클로로-3,7-디메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 백색 고형물.
실시예 15
a) (RS)-7-브로모-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물[ISP-MS: m/e=279.1, 281.2 ([M+H]+)]을 (RS)-7-브로모-4-에틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 1a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 무색 오일. 거울상 이성질체를 크로마토그래피와 같은 공지된 방법에 의해 분리하였다. (S)-7-브로모-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌을 수득할 수 있다. 또한, 바람직한 (R)-7-브로모-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌이 수득될 수 있다.
중간생성물
b) (RS)-7-브로모-4-에틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(ISP-MS: m/e=293.2, 295.2 ([M+H]+))을 6-브로모-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (RS)-5-에틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 백색 고형물.
실시예 16
a) (R)-7-브로모-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
(RS)-7-브로모-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌 (230 mg, 0.82 mmol)을 Chiralcel(등록상표) OD-H 칼람 및 헵탄/2-프로판올 95:5을 용리제로서 사용하여 크로마토그래피 분리에 도입하였다. 표제화합물(89 mg, 39%; 무색 오일; EI-MS: m/e=278.1 (M)+; α20 D: -65.8℃ (c=0.25, CH2Cl 2) 및 그 거울상이성질체 (S)-7-브로모-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌 (89 mg, 39%)를 수득하였다. 무색 오일. [α]D: +65.0℃ (c=0.32, CH2Cl2).
실시예 17
a) (R)-4-메틸-6-트리플루오로메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
테트라하이드로푸란 (4 mL)중 (R)-4-메틸-6-트리플루오로메톡시-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(800 mg, 2.81 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란 (4 mL)중 리튬 알루미늄 하이드라이드 (420 mg, 11.1 mmol)의 현탁액에 첨가하였고 생성된 혼합물을 가열하고 90분 동안 환류하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 냉각된 포화 수성 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액에 첨가하였다. 상기 생성된 현탁액을 디칼레이트상에서 여과하고 유기물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 상기 결합된 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 상기 잔사를 실리카겔 (n-헥산/에틸 아세테이트 대 에틸 아세테이트/메탄올 구배)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 표제화합물을 밝은 황색 고형물(385 mg, 51%)로서 수득하였다. Mp: 58-60℃; EI-MS: m/e=270.1 (M)+.
중간생성물
b) (R)-4-메틸-6-트리플루오로메톡시-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
나트륨 하이드라이드(무기 오일중 60% 분산액 280 mg, 7 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL)중 7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 (1.53 g, 5.6 mmol) 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르 (1.53 g, 6.45 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 상기 용액을 실온까지 오게 하고 36시간 동안 교반하였다. 또한, 소정량의 나트륨 하이드라이드(56 mg) 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르 (306 mg)를 첨가하여 반응을 완결하였다. 상기 용액에 10% 수성 시트르산 용액을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 유기물을 에틸 아세테이트(2×)로 추출하고, 상기 결합된 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 상기 잔사를 디클로로메탄 (25 mL)중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고 트리플루오로아세트산(12 mL)으로 처리하였다. 빙욕조의 제거 후, 상기 용액을 30분 동안 교반하고 감압하에 증발시켰다. 상기 잔사를 메탄올 (20 mL)중에 취하고 K2CO3 (2.52 g, 19.5 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 상기 여액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 상기 잔사를 실리카겔 (헥산/에틸 아세테이트 구배)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흐린 황색 포움(89 mg, 64%)을 수득하였다. ISP-MS: m/e=285.1 (M+H)+.
c) 7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
표제화합물(EI-MS: m/e=273.1 (M)+)을 7-트리플루오로메톡시-1H-인돌로부터 실시예 1c to 1e)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 비결정성 고형물.
d) 7-트리플루오로메톡시-1H-인돌
수산화칼륨(17.9 g, 321 mmol)를 2시간 동안 t-부탄올 (500 mL)중에 끓였다. t-부탄올 (500 mL)중 용해된 (2-트리플루오로메톡시-6-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-카밤산 에틸 에스테르 (52.8 g, 153 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 계속 끓였다. 상기 용매를 진공중에 제거하고 잔사를 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하였다. 상기 유기상을 염수로 세척하고, 풀링하고(pooling) MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 갈색 오일 31.8g을 수득하고, 이를 실리카겔상에서 헥산/에틸아세테이트 (9:1)로 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제화합물(30.2 g, 98%)을 황색 오일로서 수득하였다 (EI-MS: m/e=201.0 (M)).
e) (2-트리플루오로메톡시-6-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-카밤산 에틸 에스테르
비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(1.1 g, 1.6 mmol) 및 구리(I) 요오다이드(0.3 g, 1.6 mmol)를 트리에틸아민(600 mL)에 첨가하고 20분 동안 교반하면서 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 (2-요오도-6-트리플루오 로메톡시-페닐)-카밤산 에틸 에스테르 (60.2 g, 160 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후 트리메틸실릴아세틸렌(21.1 g, 152 mmol)을 첨가하고 혼합물을 또 다시 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 트리에틸아민을 진공중에 제거하고 상기 잔사를 물과 디에틸 에테르 사이에 분배하였다. 상기 유기상을 1N HCl, 염수로 세척하고, 풀링하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 갈색 고형물 57g을 수득하고, 이를 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트 (9:1)를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제화합물(52.8 g, 95%)을 베이지색 비결정성 고형물로서 수득하였다(EI-MS: m/e=345.0 (M)+).
f) (2-요오도-6-트리플루오로메톡시-페닐)-카밤산 에틸 에스테르
(2-트리플루오로메톡시-페닐)-카밤산 에틸 에스테르 (42.4 g, 0.17 mol)를 THF (800 mL)중에 용해하고 -70℃까지 냉각하였다. 사이클로헥산중 sec-BuLi(280 mL, 1.3 M)을 이 온도에서 교반하면서 적가하였다. 모두 첨가하고 나서 1시간 동안 교반을 계속하였다. THF (160 mL)중 요오드(43.2 g, 0.17 mol)의 용액을 -70℃에서 적가하였다. 모두 첨가하고 나서 교반을 1시간 동안 계속하고 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 가수분해하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 상기 유기상을 40% 나트륨 비설파이트, 물, 염수로 세척하고 풀링하고 MgSO4로 건조하였다. 용매를 증발시키고 표제화합물(60.2 g, 94%)을 무색 비결정성 고형물로서 수득하였다(EI-MS: m/e=374.9 (M)+).
g) (2-트리플루오로메톡시-페닐)-카밤산 에틸 에스테르
2-(트리플루오로메톡시)아닐린 (50 g, 0.282 mol)을 DME (1000 mL)중에 용해하고 -5℃까지 냉각하였다. 나트륨 하이드라이드(12.3 g, 55%, 0.282 mol)를 나누어 첨가하고 현탁액을 실온까지 오게 하였다. 에틸 클로로포르메이트(23.5 mL, 0.245 mol)를 적가하고 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 첨가를 완료한 후 1.5시간 동안 환류하였다. 물(110 mL)로 가수분해하였다. 상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기상을 염수로 세척하고, 풀링하고 MgSO4로 건조하였다. 용매를 증발시키고 갈색 오일 70.6g을 수득하고, 이를 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트 (6:1)로 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제화합물 (44.2 g, 62%)을 베이지색 황색 오일로서 수득하였다.(EI-MS: m/e=249.1 (M)+).
실시예 18
a) (R)-7-클로로-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물(ISP-MS: m/e=235.3 ([M+H])+)을 (R)-7-클로로-4-에틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 1a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 황색 오일.
중간생성물
b) (R)-7-클로로-4-에틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(ISP-MS: m/e=249.2 ([M+H])+)을 6-클로로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (RS)-5-에틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하고, 실시예 16a에 따라 ChiralPak AD-칼럼 상에서 거울상 이성질체의 크로마토그래피 분리를 하였다. 밝은 갈색 고형물.
실시예 19
a) (R)-4-메틸-7,9-비스-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물(ISP-MS: m/e=322.1 ([M]+))을 (R)-4-메틸-7,9-비스-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 1a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 황색 오일.
중간생성물
b) (R)-4-메틸-7,9-비스-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(ISP-MS: m/e=336.0([M]+))을 4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 20
a) (R)-7-클로로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물(ISP-MS: m/e=221.3 ([M+H]+))을 (R)-7-클로로-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 1a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 황색 고형물.
중간생성물
b) (R)-7-클로로-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(ISP-MS: m/e=235.2 ([M+H]+))을 6-클로로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 회백색 고형물.
실시예 21
a) (R)-4,6,9-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물(ISP-MS: m/e=215.4 ([M+H]+))을 (R)-4,6,9-트리메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 1a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 황색 오일.
중간생성물
b) (R)-4,6,9-트리메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(ISP-MS: m/e=229.2 ([M+H]+))을 4,7-디메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 황색 포움.
실시예 22
a) (R)-4,6,7-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물(ISP-MS: m/e=215.4 ([M+H]+))을 (R)-4,6,7-트리메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 1a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 황색 고형물.
중간생성물
b) (R)-4,6,7-트리메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(ISP-MS: m/e=229.2 ([M+H]+))을 6,7-디메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 황색 포움.
실시예 23
a) (R)-7-클로로-4,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물(ISP-MS: m/e=235.2 ([M+H]+))을 (R)-7-클로로-4,6-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 1a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 황색 저융점 고형물.
중간생성물
b) (R)-7-클로로-4,6-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(ISP-MS: m/e=248.1 ([M]+))을 6-클로로-7-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 황색 저융점 고형물.
실시예 24
a) (R)-4,8-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물(ISP-MS: m/e=200.2 ([M]+))을 (R)-4,8-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 1a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 왁스성 고형물.
중간생성물
b) (R)-4,8-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(ISP-MS: m/e=214.2 ([M]+))을 5-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 왁스성 고형물.
실시예 25
a) (R)-8-플루오로-1-메틸-7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물(ISP-MS: m/e=273.2 ([M+H]+))을 라세믹 혼합물의 ChiralPak AD-column상에서 키랄 크로마토그래피에 의해 실시예 16a에 따라 수득하였다. 밝은 황색 고형물.
중간생성물
b) (RS)-8-플루오로-1-메틸-7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물(ISP-MS: m/e=272.1 ([M]+))을 다음과 같이 [2-(2-acetyl-5-플루오로-6-트리플루오로메틸-인돌-1-일)-에틸]-카밤산 t-부틸 에스테르로부터 제조하였다:
[2-(2-아세틸-5-플루오로-6-트리플루오로메틸-인돌-1-일)-에틸]-카밤산 t-부틸 에스테르 (205 mg)를 메틸렌 클로라이드(6 mL)중에 용해하고 실온에서 트리플루오로아세트산 (6 mL)로 1시간 동안 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 NaOH로 부어넣고 pH를 14가 되도록 하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 상기 유기상을 풀링하고 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 상기 잔사를 에테르 (15 mL)중에 취하고 리튬 알루미늄 하이드라이드 (50 mg)로 처리하였다. 상기 반응을 3시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 염산중에 부어넣었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 풀링하고 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 상기 잔사를 실리카겔 (용리제: 95/5 메틸렌 클로라이드/메탄올)상에서 크로마토그래피하였다. 표제화합물을 밝은 황색 수지로서 수득하였다. 78% 수율.
c) [2-(2-아세틸-5-플루오로-6-트리플루오로메틸-인돌-1-일)-에틸]-카밤산 t-부틸 에스테르
표제화합물(ISP-MS: m/e=272.1 ([M]+))을 2-[1-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-플루오로-6-트리플루오로메틸-1H-인돌로부터 다음과 같이 제조하였다:
2-[1-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-플루오로-6-트리플루오로메틸-1H-인돌 (1520 mg)을 테트라하이드로푸란 (30 mL)중에 용해하고 0℃에서 나트륨 하이드라이드(275 mg; 오일중 50%)로 처리하였고, 30분 후, 2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르 (1410 mg)를 첨가하고 반응을 밤새 진행시켰다. 반응 혼합물을 수성 염산 안에 부어넣었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 풀링하고 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 상기 잔사를 실리카겔 (용리제: 헥산/에틸 아세테이트 85/15)상에서 크로마토그래피하였다. 1.47 g N-알킬화된 생성물(69% 수율)을 수득하였다.
이러한 화합물(1.43 g)을 테트라하이드로푸란 (20 mL)중에 용해하고 N-테트라부틸 암모늄 플루오라이드(3 당량)로 처리하고 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 염수로 부어넣었다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 3회 추출하였고, 상기 유기상을 풀링하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 상기 잔사를 실리카겔 (용리제: 헥산/이소프로판올 87/13)상에서 크로마토그래피하 였다. 탈보호된 화합물(94% yield) 1.04 g을 수득하였다.
이러한 화합물(250 mg)을 디클로로메탄 (8 mL)중에 용해하고 이산화망간(15 당량)으로 처리하고 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디칼라이트를 통해 여과하고 용매를 제거하였다. 상기 잔사를 실리카-겔(용리제: 헥산/에틸 아세테이트 65/35)상에서 크로마토그래피하여 표제화합물 214 mg(86% 수율)을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다.
d) 2-[1-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-플루오로-6-트리플루오로메틸-1H-인돌
표제화합물(ISP-MS: m/e=361.2 ([M]+))을 (4-플루오로-2-요오도-5-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 메틸 에스테르로부터 다음과 같이 제조하였다:
(4-플루오로-2-요오도-5-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 메틸 에스테르(1520 mg)를 트리에틸아민(20 mL)중에 용해하였다. 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드(193 mg; 5 mol %), 구리(I) 요오다이드(52 mg; 5 mol %) 및 t-부틸-디메틸-(1-메틸-프로프-2-이닐옥시)-실란(1.22 g; 1.2 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 산소 배제하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각된 수성 염화수소산(25%)에 부어넣고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 상기 유기 상을 풀링하고 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 상기 잔사를 실리카겔 (용리제: 헥산/에틸 아세테이트 95/5)상에서 크로마토그래피하였다. {2-[3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부트-1-이닐]-4-플루오로-5-트리플루오로메틸-페 닐}-카밤산 메틸 에스테르 (정량 수율) 2.44 g을 수득하였다.
이러한 화합물(2.31 g)을 테트라하이드로푸란 (35 mL)중 용해하고, 2N 수성 수산화리튬(6 당량)으로 처리하고 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 염수 안으로 부어넣었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 풀링하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔(용리제: 헥산/에틸 아세테이트 95/5)상에서 크로마토그래피하였다. 표제화합물(1.54 g; 77% 수율)을 갈색 액체로서 수득하였다.
실시예 26
a) (R)-8-브로모-4,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌 하이드로클로라이드
에틸 아세테이트중 염산의 2M 용액 3mL중 (R)-8-브로모-4,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-2-카복실산 t-부틸 에스테르 0.12 g의 용액을 실온에서 아르곤하에 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고 일정한 중량까지 건조시켜 표제화합물(0.065 g)을 회백색 결정으로서 수득하였다. 융점: 241℃(분해); MS: M+H=279.1; HNMR: (250 MHz, DMSO-d6, δ[ppm]) 1.50 (d, J=6.5 Hz, 3H); 2.45 (s, 3H); 3.48-3.74 (m, 2H); 4.36-4.58 (m, 2H); 4.74-4.89 (m, 1H); 6.35 (s, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.78(s, 1H).
중간생성물
b) (R)-8-브로모-4,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-2-카복실산 t-부틸 에스테르
메탄올 7.5 mL중 (R)-(2-{5-브로모-2-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시메틸]-6-메틸-인돌-1-일}-프로필)-카밤산 t-부틸 에스테르 0.75 g 및 암모늄 플루오라이드 0.52 g의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상을 분리하고 유기상을 10% 시트르산, 10% 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 건조될 때까지 증발시켰다. 상기 잔사를 6 mL 디클로로메탄중에 취하고 이산화망간 0.59 g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 고형물을 디칼라이트상에서 여과에 의해 제거하고 여액을 건조될 때까지 증발시켰다. 상기 잔사를 5 mL 디클로로메탄중에 취하고 아세트산 0.072 mL 및 1.00 g 분자체(분말, 4 Å)를 첨가하였다. 상기 생성된 현탁액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 0.536 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 또 다른 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 0.536 g을 첨가하고 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 고형물을 여과에 의해 디칼라이트상에서 여과하고 여액을 실리카겔상에서 2:1 헥산:에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 정제하여 표제화합물 0.295 g을 황색 고형물로서 수득하였다; 융점 113-114℃. (헥산).
c) (R)-(2-{5-브로모-2-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시메틸]-6-메틸-인돌-1-일}-프로필)-카밤산 t-부틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드 10 mL중 5-브로모-2-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시메틸]-6-메틸-1H-인돌 0.95 g의 용액에 나트륨 하이드라이드 0.143 g(55-65%, 무기 오일)을 첨가하고 상 기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 생성된 혼합물에 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르 (0.703 g)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상기 상을 분리하고 유기상을 10% 시트르산, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 실리카겔상에서 5:1 헥산:에틸 아세테이트로 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물 0.789 g을 약간의 황색 오일로서 수득하였다. MS: M+H=541.3.
d) 5-브로모-2-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시메틸]-6-메틸-1H-인돌
디메틸설폭사이드 37 mL 및 물 3.7 mL중 수산화리튬 0.5144 g의 현탁액에 (4-브로모-2-{3-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]프로프-1-이닐}-5-메틸-페닐)-카밤산 메틸 에스테르 1.800 g을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. pH를 염산을 첨가하여 6.0까지 조절하였다. 상기 상을 분리하고 유기상을 10% 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 실리카겔상에서 9:1 헥산:에틸 아세테이트로 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물 0.97 g을 무색 오일로서 수득하였다. MS: M=383.1
e) (4-브로모-2-{3-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-프로프-1-이닐}-5-메틸-페닐)-카밤산 메틸 에스테르
트리에틸아민 25 mL중 (4-브로모-2-요오도-5-메틸-페닐)-카밤산 메틸 에스테르 3.70 g 및 비스-트리페닐포스핀 팔라듐 디클로라이드 0.070 g 및 구리(I)요오다이드 0.038 g의 용액에 디메틸 (2-프로피닐옥시)(1,1,2-트리메틸프로필)-실란 2.38 g을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상기 상을 분리하고 유기상을 1N 염산, 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 실리카겔상에서 4:1 헥산:에틸 아세테이트로 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물 1.92 g을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS: M+NH4 +=457.0 M+Na+=462.2.
f) (4-브로모-2-요오도-5-메틸-페닐)-카밤산 메틸 에스테르
아세토니트릴 50 mL중 (4-브로모-3-메틸-페닐)-카밤산 메틸 에스테르 5.00 g의 용액에 0℃에서 N-요오도숙신이미드 4.84 g 및 0.18-mL 트리플루오로메탄설폰산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 고형물을 여과에 의해 수집하고 차가운 아세토니트릴로 세척하고 일정한 중량까지 건조시켜 표제화합물 5.800 g을 백색 결정으로서 수득하였다. 융점: 140-141℃
g) (4-브로모-3-메틸-페닐)-카밤산 메틸 에스테르
디클로로메탄 50㎖중의 4-브로모-3-메틸아닐린 10.00g의 용액에 물중의 중탄산나트륨의 10% 용액 80㎖를 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 클로로포메이트 62㎖(7.62g)를 10분 동안 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 물중의 시트르산의 10% 용액, 물중의 중탄산나트륨의 10% 용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 71 내지 72℃에서 용융되는 밝은 갈색 고체로서 표제화합물 12.94g을 수득하였다.
실시예 27
a) (R)-4,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌 하이드로클로라이드
표제화합물(MS: M+H=201.2; mp.: 245℃(분해))을 (R)-4,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-2-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 26a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. HNMR: (250 MHz, DMSO-d6, δ[ppm]) 1.51 (d, J=6.5 Hz, 3H); 2.43 (s, 3H); 3.50-3.74 (m, 2H); 4.36-4.58 (m, 2H); 4.74-4.89 (m, 1H); 6.34 (s, 1H); 6.82 (d, J=7 Hz, 1H); 7.38(s, 1H); 7.41(d, J=7 Hz, 1H).
중간생성물
b) (R)-4,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-2-카복실산 t-부틸 에스테르
에탄올 15㎖중의 (R)-8-브로모-4,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피라지노 [1,2-a]인돌-2-카복실산 t-부틸 에스테르 1.52g의 용액에 목탄상 10% 팔라듐 0.15g을 가하고, 혼합물을 수소 분위기하에서 6시간 동안 교반하였다. 목탄상의 10% 팔라듐 0.15g을 추가로 가하고, 혼합물을 수소 분위기하에서 6시간 동안 추가로 교반하였다. 다시, 목탄상 10% 팔라듐 0.15g을 가하고, 혼합물을 수소 분위기하에서 6시간 동안 교반하였다. 촉매를 디칼라이트상에서 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트(4:1)로 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물을 백색 발포체로서 0.59g 수득하였다(MS: (M+H)=301.3).
실시예 28
a) (R)-4,7,8-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물(MS: M+H=215.3)을 (R)-4,7,8-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-2-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 26a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 상기 물질을 실리카겔상에서 디클로로메탄:메탄올:암모니아 (9:1:0.1)로 크로마토그래피에 의해 유리 아민 염기로서 밝은 황색 오일 형태로 단리하였다. HNMR: (250 MHz, CDCl3, δ[ppm]) 1.47 (d, J=6.5 Hz, 3H); 2.33 (s, 3H); 2.38 (s, 3H); 3.07-3.42 (m, 2H); 4.06-4.26 (m, 2H); 4.34-4.42 (m, 1H); 6.02 (s, 1H); 7.07 (s, 1H); 7.31(s, 1H).
중간생성물
b) (R)-4,7,8-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-2-카복실산 t-부틸 에스테르
디옥산 12 mL중 (R)-8-브로모-4,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-2-카복실산 t-부틸 에스테르 1.18 g의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.36 g, 탄산칼륨 1.29 g 및 트리메틸보록신 0.39 g을 첨가하고 상기 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상기 상을 분리하고 유기상을 10% 중탄산나트륨, 10% 시트르산 및 염수로 세척하 고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 실리카겔상에서 헥산:에틸 아세테이트 (3:1)로 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물 0.62 g을 약간의 황색 포움으로서 수득하였다. MS: (M+H)=315.4.
실시예 29
a) (R)-7-클로로-4,8-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물[ISP-MS: m/e=235.2 ([M+H]+)]을 (R)-7-클로로-4,8-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 1a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 황색 포움.
중간생성물
b) (R)-7-클로로-4,8-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물을 6-클로로-5-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다(ISP-MS: m/e=249.2(M++H), 수율: 34%, 황색 고체).
중간생성물 설파미데이트
c) (R,S)-5-에틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르
표제화합물을 실시예 1f)의 일반적인 방법에 따라 카밤산, -(2-하이드록시부틸)-, 1,1-디메틸에틸 에스테르로부터 제조하였다(융점: 116-118℃).
실시예 30
a) (R)-7,8-디클로로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌 하이드로클로라이드
(R)-7,8-디클로로-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온을 톨루엔중에 현탁시키고 혼합물을 환류하에 가열하여 흔적량의 물을 제거하였다. 테트라하이드로푸란중 보란을 주사기를 통해 첨가하기 전 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다(얼음욕). 상기 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고 환류하에 가열하였다. 4시간 후, 혼합물을 냉각시키고 과잉의 보란을 10% 탄산나트륨 용액(10 mL)을 서서히 가하여 없앴다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (2*25 ml)로 추출하고, 결합된 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 상기 생성된 오일을 에틸 아세테이트 (5 ml)중에 용해하고 에틸 아세테이트중 HCl 의 용액을 적가하였다. 상기 생성물을 잠시 후 용액 밖으로 침전시켰다. 여과하고 소량의 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켜 표제화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(수율 65%). ISP-MS: m/e 255.0 ([M+H]+).
중간생성물
b) (R)-7,8-디클로로-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(EI-MS m/e: 268.1 (M))을 6,7-디클로로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 수율 67%. 밝은 오렌지 고형물.
실시예 31
a) (R)-4-메틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌 하이드로클로라이드
표제화합물(ISP-MS m/e: 255.3 ([M+H]+))을 (R)-4-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 1a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
중간생성물
b) (R)-4-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물을 7-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 수율 8%. 회백색 고형물.
실시예 32
a) (R)-7-플루오로-4,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물(EI-MS m/e: 218.1 (M)+)을 (R)-7-플루오로-4,6-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 1a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 회백색 고형물. 수율: 79%.
중간생성물
b) (R)-7-플루오로-4,6-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(ISP-MS m/e: 233.1 ([M+H]+))을 6-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카 복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 수율 7%. 백색 고형물.
c) 6-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
(E)/(Z)=2=[(3-플루오로-2-메틸-페닐)-하이드라조노]-프로피온산 에틸 에스테르 7.6g 및 p-톨루엔설폰산(톨루엔과 공비에 의해 건조됨) 8.2g의 혼합물을 톨루엔중 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 반포화된 수성 중탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모은 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(8:1 내지 6:1 헥산/에틸 아세테이트 용리액)에 의해 정제하여 밝은 갈색 고체로서 생성물을 수득하였다(24% 수율, 융점: 149℃, EI MS m/e: 221.1(M+)).
d) (E) 및 (Z)-2-[(3-플루오로-2-메틸-페닐)-하이드라조노]-프로피온산 에틸 에스테르
에탄올중 (3-플루오로-2-메틸-페닐)-하이드라진 (8.4 g)의 냉각된(얼음욕) 용액에 에틸피루베이트를 첨가하였다. 상기 용액을 밤새 실온에서 교반하고 증발시켰다. 상기 잔사를 헥산으로 연마하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수거하고 진공하에 건조시켜 표제화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(9.1 g, 64% 수율; EI-MS m/e: 238.1 (M)+)
e) (3-플루오로-2-메틸-페닐)-하이드라진
3-플루오로-2-메틸-아닐린 24 g을 25% 염산 120 ml에 첨가하고 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 물 80mL중 나트륨 니트라이드 15g의 용액을 생성된 현탁액에 온도가 8℃ 이상 올라가지 않는 속도로 적가하였다. 모두 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 유지하면서, 25% 수성 염산 230 ml중 주석(II) 클로라이드 195 g의 현탁액을 30분 동안 첨가하였다. 상기 혼합물을 추가로 20분 동안 교반하고 형성된 침강물을 여과하였다. 조질 하이드로클로라이드 염은 물과 디클로로메탄 사이에 분배하고 pH를 수산화나트륨 용액 및 이어서 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH 8까지 올렸다. 상기 상을 분리하고 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고 결합된 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 상기 생성된 고형물 잔사를 헥산으로부터 재결정화하여 표제화합물을 밝은 갈색 고형물(9.2 g, 34% 수율, mp 69℃; EI-MS m/e: 140.1 (M)+)로서 수득하였다.
실시예 33
a) (R)-6-브로모-8-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물(ISP-MS: m/e 283.0 ([M+H]+)을 (R)-6-브로모-8-플루오로-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온 및 8-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌로부터 실시예 1a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 화합물의 혼합물(196 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 및 트리에틸아민중에 용 해하고 디-t-부틸-디카보네이트를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하였다. 상기 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모-8-플루오로-4-메틸-3,4-디하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-카복실산 t-부틸 에스테르를 흐린 황색 오일로서 수득하고, 이를 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산중에 0℃에서 용해하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 건조할 때까지 증발시키고 잔사를 디클로로메탄중에 취하고, 수성 중탄산나트륨 용액, 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고 증발시켰다. 상기 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 44%.
중간생성물
b) (R)-6-브로모-8-플루오로-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(ISP-MS m/e: 297.2 (M+H)+)을 7-브로모-5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 수율 56%. 회백색 고형물.
c) 7-브로모-5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
(E)-2-[(2-브로모-4-플루오로-페닐)-하이드라조노]-프로피온산 에틸 에스테 르 57 g를 600 ml 이톤(Eaton) 시약중에 용해하고 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 부어넣었다. 상기 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고 결합된 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발하였다. 상기 잔사를 실리카겔 (5:1 내지 1:0 톨루엔/헥산 용리제)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물을 황색 고형물로서 수득하였다. EI-MS m/e: 285.0 ([M+H]). 수율: 28.6 g.
d) (E)-2-[(2-브로모-4-플루오로-페닐)-하이드라조노]-프로피온산 에틸 에스테르
에탄올 550 ml중 5-(2-브로모-4-플루오로-페닐아조)-2,2,5-트리메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온 126 g의 냉각된 (얼음욕) 현탁액에 에탄올 200mL중 나트륨 7.8g의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 200 mL 물 안으로 부어넣고 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 결합된 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 상기 생성된 오렌지 오일은 진공하에 건조하면서 고형화하여 표제화합물을 수득하였다. 수율: 102 g. ISP-MS: m/e 303.2 ([M+H]+).
e) 5-(2-브로모-4-플루오로-페닐아조)-2,2,5-트리메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온
2-브로모-4-플루오로-아닐린 130 g을 700 ml 얼음 및 600 ml 3M 염산중에 용해하였다. 생성된 현탁액을 물 45 ㎖중 나트륨 니트라이트 47.3 g의 용액을 첨가하는 중에 약 5℃에서 유지하였다. 모두 첨가한 후, 혼합물을 45분 동안 약 5℃에 서 교반하였다. 생성된 갈색 현탁액을 온도를 3 내지 8℃로 유지하면서 물 400㎖ 및 에탄올 700㎖중 2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 108.3 g 및 나트륨 아세테이트 932 g의 냉각된 용액에 서서히 첨가하였다. 황색 침전물이 형성되었다. 상기 혼합물을 2시간 동안 3 내지 8℃에서 추가로 교반하고 여과하고 침전물을 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제화합물을 황색 고형물로서 수득하였다. ISP-MS: m/e 359 ([M+H]+). 수율 231 g, mp 92-93℃.
실시예 34
a) (R)-8-플루오로-4,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌 하이드로클로라이드
표제화합물(ISP-MS: m/e 219.3 ([M+H])+)을 용매로서 테트라하이드로푸란 대신 t-부틸-메틸 에테르를 사용하여 (R)-8-플루오로-4,6-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 1a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 생성물(20 mg)을 디클로로메탄중에 용해하고 디에틸 에테르중 HCl의 용액으로 처리하여 하이드로클로라이드염을 침전시켰다. 수율: 18 mg.
중간생성물
b) (R)-8-플루오로-4,6-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
(R)-6-브로모-8-플루오로-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온 1.2 g을 아르곤하에 N,N-디메틸포름아미드 12 ml중에 용해하였다. 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐 0.45 g, 탄산칼륨 1.56 g 및 트리메틸보록신 0.55 ml을 첨 가하였다. 상기 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하고 실온까지 냉각시키고 디칼라이트상에서 여과하고 테트라하이드로푸란으로 완전히 세척하였다. 상기 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 실리카겔 (1:1 내지 1:3 톨루엔/에틸 아세테이트)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. 수율: 300 mg ISP-MS: m/e 233.1 ([M+H]+).
실시예 35
a) (R)-6-에틸-8-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌 하이드로클로라이드
용매로서 테트라하이드로푸란 대신 t-부틸-메틸 에테르를 사용하여 (R)-6-에틸-8-플루오로-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 표제화합물(ISP-MS: m/e 233.3 ([M+H])+)을 실시예 1a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 상기 생성물을 디클로로메탄중 용해하고 디에틸 에테르중 HCl의 용액으로 처리하여 염산염을 침전시켰다. 수율: 62%. 회백색 고형물.
중간생성물
b) (R)-6-에틸-8-플루오로-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
(R)-6-브로모-8-플루오로-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온 6.2 g을 아르곤하에 N,N-디메틸포름아미드 150 ml중에 용해하였다. (Dppf)PdCl2 1.43 g, 탄산칼슘 39 g 및 테트라하이드로푸란중 트리에틸보란의 1M 용액 41.6 ml를 첨가하였다. 상기 혼합물을 15시간 동안 50℃에서 가열하고 실온까 지 냉각시키고 물 안으로 부어 넣었다. 상기 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 결합된 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 상기 잔사를 역상 실리카겔 (6:4 내지 3:7 물/메탄올)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. 수율: 1.8 g. ISP-MS: m/e 247.3 ([M+H]+).
실시예 36
a) (R)-7-클로로-4,10-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌 옥살레이트
표제화합물(EI-MS: m/e=234.1 ([M-C2H2O4])+)을 (R)-7-클로로-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 14a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 밝은 황색 고형물.
중간생성물
b) (R)-7-클로로-4,10-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(ISP-MS: m/e=249.2 ([M+H])+)을 6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 백색 고형물.
c) 6-클로로-3-메틸인돌-1H-인돌-2 카복실산 에틸 에스테르
물(7 mL)중 나트륨 니트라이트(5.95 g, 86.2 mmol)의 용액을 물(27㎖) 및 37% 수성 염산 용액(16㎖)중 3-클로로아닐린 (10.0 g, 78.4 mmol)의 혼합물을 -5℃에서 적가하고, 15분 후, 나트륨 아세테이트 (5.47 g, 66.6 mmol)를 첨가하였다. 분리 플라스크중, 에탄올(50㎖)중 에틸 α-에틸아세토아세테이트 (13.6 g, 86.2 mmol)의 용액을 물(6㎖)중 85% 수산화칼륨 (5.69 g, 86.2 mmol)의 용액으로 0℃에서 처리하고, 얼음(80 g) 및 상기 제조된 아릴디아조늄 용액을 신속하게 첨가하였다. 상기 수득된 2상 혼합물을 0℃에서 3시간 교반하고 4℃에서 밤새 유지한 후, 에틸 아세테이트 (2*200 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 생성된 적색 오일을 에탄올(100 mL) 및 아세틸 클로라이드(25 mL)의 비등 혼합물에 30분 안에 첨가하였다. 환류하에 2시간 후, 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 상기 여액을 물과 클로로포름 사이에 분배하였다. 상기 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 상기 고형물을 디클로로메탄/헥산 1:1 (100 mL) 및 에테르 (50 mL, 2회)로 후속적으로 연마하고 표제화합물(4.06 g, 22%)을 수득하였다. 백색 고형물, EI-MS: m/e=237.1 (M)+.
실시예 37
a) (R)-6,7-디클로로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌 하이드로클로라이드
표제화합물(ISP-MS: m/e=255.1 ([MH-Cl])+)을 (R)-7-클로로-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 17a)의 일반적인 방법에 따라 제조하고, 염산염으로서 단리하였다. 백색 고형물.
중간생성물
b) (R)-6,7-디클로로-4,10-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(ISP-MS: m/e=269.2 ([M+H])+)을 6,7-디클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 백색 고형물.
실시예 38
a) (R)-10-에톡시-4,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌 하이드로클로라이드
표제화합물(ISP-MS: m/e=245.3([MH-Cl])+)을 (R)-10-에톡시-4,6-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 17a)의 일반적인 방법에 따라 제조하고, 염산염으로서 단리하였다. 백색 고형물.
중간생성물
b) (R)-10-에톡시-4,6-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(ISP-MS: m/e=259.1 ([M+H])+)을 3-에톡시-7-메틸-1H-인돌-2-카복 실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 밝은 황색 포움.
c) 3-에톡시-7-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
톨루엔-4-설폰산 에틸 에스테르 (274 mg, 1.37 mmol) 및 탄산칼륨(378 mg, 2.74 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)중 3-하이드록시-7-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(300 mg, 1.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 6:1)로 표제화합물(250 mg, 74%)을 수득하였다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=248.2 ([M+H])+.
실시예 39
a) (R)-10-메톡시-4,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물(ISP-MS: m/e=231.2 ([M+H])+)을 (R)-10-메톡시-4,6-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 17a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 황색 오일.
중간생성물
b) (R)-10-메톡시-4,6-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(ISP-MS: m/e=245.3 ([M+H])+)을 3-메톡시-7-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 밝은 황색 포움.
c) 3-메톡시-7-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
표제화합물(EI-MS: m/e=233.2 (M)+)을 3-하이드록시-7-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-설폰산 메틸 에스테르로부터 실시예 38c)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 회백색 고형물.
실시예 40
a) (R)-4,7,9-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물(ISP-MS: m/e=215.4 ([M+H])+)을 (R)-4,7,9-트리메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 17a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 밝은 황색 고형물.
중간생성물
b) (R)-4,7,9-트리메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(EI-MS: m/e=228.3 ([M]))을 4,6-디메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 무색 고형물.
실시예 41
a) (R)-6-브로모-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌 하이드로클로라이드
표제화합물(EI-MS: m/e=264.1 ([M]))을 (R)-6-브로모-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 17a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 상기 유리 염기를 에틸 아세테이트 3 ml중에 용해하고 에틸 아세테이트중 6M 염산 용액 0.30㎖로 방울방울 처리하였다. 상기 생성된 현탁액을 30분 동안 교반하고 여과하고 고형물을 에틸 아세테이트로 세척하고 높은 진공하에 건조시켜 목적 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다.
중간생성물
b) (R)-6-브로모-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
디클로로메탄 65 ml중 (R)-7-브로모-1-(2-t-부톡시카보닐아미노-1-메틸-에틸)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 6.10 g (14.3 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고 트리플루오로아세트산 32 ml (28.7 mmol)로 방울방울 처리하였다. 상기 냉각욕을 제거하고 45분 후, 실온에서 교반하면서 모든 휘발 성분을 회전 증발기에서 제거하고 생성된 오일을 메탄올 35㎖중에 용해하였다. 이러한 용액에, 탄산칼륨 7.93 g (57.4 mmol)을 첨가하고 반응을 16시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 물과 에틸 아세테이트상으로 부어넣고; 유기층을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 상기 잔사를 디클로로메탄중에 용해하고, t-부틸 메틸 에테르를 첨가하고 용액을 회전 증발기에서 백색 침전물을 형성하기 시작할때까지 농축시켰다. 상기 현탁액을 여과하고, 고형 물질을 t-부틸 메틸 에테 르로 세척하고 높은 진공하에 건조시켜 목적하는 화합물을 백색 결정성 고형물로서 수득하였다. ISP-MS: m/e=2381.1 ([M+H]+).
c) (R)-7-브로모-1-(2-t-부톡시카보닐아미노-1-메틸-에틸)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드 120 ml중 7-브로모-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 8.1 g (30.1 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고 칼륨 t-부톡사이드 3.55 g (31.6 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르 7.86 g (33.1 mmol)를 첨가하고 냉각 욕조를 제거하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산 용액 및 에틸 아세테이트상에 부어넣었다. 상기 유기층을 황산마그네슘상에 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 생성된 황색 오일을 실리카겔 (0.032-0.063 mm)상에서 용리제로서 t-부틸 메틸 에테르: n-헥산 (1:8)을 사용하여 크로마토그래피하여 목적 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. ISP-MS: m/e=427.3 ([M+H]+).
실시예 42
(R)-8-플루오로-4,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌 하이드로클로라이드
표제화합물(EI-MS: m/e=218.1 ([M]))을 (R)-8-플루오로-4,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌로부터 실시예 41a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 회백색 고형물. 실측치: C, 61.17; H, 6.54; Cl, 13.65; F, 7.20; N, 10.83. C13H16ClFN2 요구치: C, 61.30; H, 6.33; Cl, 13.92; F, 7.46; N, 11.00%.
중간생성물
b) (R)-8-플루오로-4,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물(EI-MS: m/e=218.1 ([M]))을 (R)-8-플루오로-4,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 17a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물.
c) (R)-8-플루오로-4,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(EI-MS: m/e=232.1 ([M]))을 5-플루오로-6-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 무색 고형물.
실시예 43
a) (R)-6-플루오로-4,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌 하이드로클로라이드
표제화합물(EI-MS: m/e=218.1 ([M]))을 (R)-6-플루오로-4,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌로부터 실시예 41a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 무색 고형물.
중간생성물
b) (R)-6-플루오로-4,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물(EI-MS: m/e=218.1 ([M]))을 (R)-6-플루오로-4,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 17a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물.
c) (R)-6-플루오로-4,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(EI-MS: m/e=232.1 ([M]))을 5-플루오로-6-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 무색 고형물.
실시예 44
a) (R)-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-6-카보니트릴 하이드로클로라이드
디클로로메탄 3 ml중 6-시아노-4-메틸-3,4-디하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-카복실산 t-부틸 에스테르 80.0 mg (0.26 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각하고 트리플루오로아세트산 1 ml로 방울방울 처리하였다. 30분 후, 상기 용액을 회전 증발기에서 농축하고 잔사를 실리카겔 (0.032-0.063 mm)상에서 에틸 아세테이트:메탄올:암모니아 (9:1:0.1)를 용리제로서 사용하여 크로마토그래피하였다. 상기 생성물을 디에틸 에테르 3 ㎖중에 용해시키고 에틸 아세테이트중 6M 염산 용액 43 ㎕로 방울방울 처리하였다. 상기 현탁액을 여과하고 고형물을 높은 진공하에 건조시켜 목적 화합물을 밝은 황색 결정으로서 수득하였다. EI-MS:: m/e=211.2 ([M]).
중간생성물
b) 6-브로모-4-메틸-3,4-디하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-카복실산 t-부틸 에스테르
디클로로메탄 10㎖중 6-브로모-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌 1.0 g (3.77 mmol)의 용액에 디-t-부틸디카보네이트 0.99 g (4.53 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 용매를 회전 증발기에서 제거하고 잔사를 실리카겔 (0.032-0.063 mm)상에서 n-헥산:에틸 아세테이트 (9:1)를 용리제로서 사용하여 크로마토그래피하여 화합물을 밝은 황색 포움으로서 수득하였다. EI-MS: m/e=307.1 ([M]).
c) 6-시아노-4-메틸-3,4-디하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-카복실산 t-부틸 에스테르
디옥산 6 ㎖중 6-브로모-4-메틸-3,4-디하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-카복실산 t-부틸 에스테르 0.30 g (0.82 mmol), 구리(I)시아나이드 0.29 g (3.3 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 34.0 mg (0.030 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 72.9 mg (0.013 mmol) 및 테트라에틸암모늄 시아나이드 128.3 mg (0.82 mmol)의 현탁액을 18시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 에틸 아세테이트로 희석하고 10% 수성 시트르산, 10% 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 추출하였다. 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하고 잔사를 실리카겔 (0.032-0.063 mm)상에서 n-헥산:에틸 아세테이트 (9:1)를 용리제로서 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 을 밝은 황색 포움으로서 수득하였다. ISP-MS: m/e=312.2 ([M+H]).
실시예 45
a) 6-클로로-4,8-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌 하이드로클로라이드
표제화합물(ISP-MS: m/e=235.3 ([M+H]+))을 6-클로로-4,8-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌로부터 실시예 41a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 백색 결정성 고형물.
중간생성물
b) 6-클로로-4,8-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물(ISP-MS: m/e=235.3 ([M+H]+))을 6-클로로-4,8-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 17a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 백색 결정성 고형물.
c) 6-클로로-4,8-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(EI-MS: m/e=248.2 ([M]))을 6-클로로-4,8-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 41b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 백색 결정성 고형물.
d) 1-(2-t-부톡시카보닐아미노-1-메틸-에틸)-7-클로로-5-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
표제화합물(EI-MS: m/e=394.3 ([M]))을 7-클로로-5-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 41c)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 무색 오일.
실시예 46
a) 6-플루오로-4,9-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌 하이드로클로라이드
표제화합물(ISP-MS: m/e=219.3 ([M+H]+))을 6-플루오로-4,9-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌로부터 실시예 41a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 백색 결정성 고형물.
중간생성물
b) 6-플루오로-4,9-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물(ISP-MS: m/e=219.3 ([M+H]+))을 6-플루오로-4,9-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 17a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 밝은 황색 고형물.
c) 6-플루오로-4,9-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(EI-MS: m/e=232.2 ([M]+))을 7-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 17b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 밝은 황색 결정성 고형물.
실시예 47
a) (R)-6-브로모-4,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌; 하이드로클로라이드
표제화합물(ISP-MS: m/e=281.1 ([M+H]+))을 (R)-6-브로모-4,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌로부터 실시예 41a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 밝은 황색 결정성 고형물.
중간생성물
b) (R)-6-브로모-4,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물(ISP-MS: m/e=279.1 ([M+H])+)을 (R)-6-브로모-4,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 17a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 밝은 황색 오일.
c) (R)-6-브로모-4,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(ISP-MS: m/e=293.2 ([M+H]+))을 7-브로모-1-(2-t-부톡시카보닐아미노-1-메틸-에틸)-6-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 41b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 베이지색 고형물.
d) 7-브로모-1-(2-t-부톡시카보닐아미노-1-메틸-에틸)-6-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
표제화합물(ISP-MS: m/e=441.3 ([M+H]+))을 7-브로모-6-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 41c)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 밝은 황색 오일.
실시예 48
a) (R)-6-클로로-4,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물(EI-MS m/e: 234.1(M)+)을 (R)-6-클로로-4,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 1a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 밝은 황색 고형물. 수율: 74%. Mp: 103-105℃.
중간생성물
b) (R)-6-클로로-4,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(ISP-MS m/e: 249.2 ([M+H]+))을 7-클로로-6-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 수율 72%. 밝은 갈색 수지.
c) 7-클로로-6-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
표제화합물(EI-MS m/e: 237.1 ([M])+)을 (E) 및 (Z)-2-[(2-클로로-3-메틸-페닐)-하이드라조노]-프로피온산 에틸 에스테르의 혼합물로부터 실시예 32c)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 황색 고형물. 수율: 67%, mp 73-75℃.
d) (E) 및 (Z)-2-[(2-클로로-3-메틸-페닐)-하이드라조노]-프로피온산 에틸 에스테르
표제화합물(EI-MS m/e: 254.1 ([M]+))을 (2-클로로-3-메틸-페닐)-하이드라진으로부터 실시예 32d)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 황색 고형물. 수율: 91%.
실시예 49
a) (R)-10-메틸-2,3,7,8,9,10-헥사하이드로-1H-8,10a-디아자-사이클로펜타[c]플루오렌 하이드로클로라이드
(R)-10-메틸-2,3,9,10-테트라하이드로-1H,8H-8,10a-디아자-사이클로펜타[c]플루오렌-7-온 (0.45 g; 2 mmol)을 디에틸에테르(200 mL)중에 용해하고 리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.15 g, 4 mmol)를 냉각하면서 나누어 첨가하였다. 상기 용액을 2시간 동안 환류하에 교반하고 냉각하고 물(0.6 mL), 수산화나트륨 용액(15%, 1.2 mL) 및 물(1.2 mL)을 연속적으로 첨가하여 가수분해하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고(100 mL), 상기 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 상기 잔사를 헥산 (20 mL) 및 디에틸에테르 (1 mL)와 함께 교반하여 표제화합물을 백색 고형물로서 수득하였고; ISP-MS: m/e=227.2 (M+H)+, HCl 염으로서 결정화하였다. α20 D=-210.2.
중간생성물
b) (R)-10-메틸-2,3,9,10-테트라하이드로-1H,8H-8,10a-디아자-사이클로펜타[c]플루오렌-7-온
(R)-1-(2-t-부톡시카보닐아미노-1-메틸-에틸)-1,6,7,8-테트라하이드로-1-아자-as-인다센-2-카복실산 에틸 에스테르(7.2 g, ~17 mmol)를 디클로로메탄 (110 mL)중에 용해하고 트리플루오로아세트산 (29 mL)으로 0℃에서 처리하였다. 얼음 욕을 제거한 후, 용액을 1시간 동안 교반하고 감압하에 증발시켰다. 상기 잔사를 메탄올 (120 mL)중에 용해하고; 포화 중탄산나트륨 용액(110 ㎖) 및 탄산칼륨 2.6 g을 첨가한 후, 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄(2*100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제화합물을 무색 고형물로서 수득하였다(2.6 g, 57%). EI-MS: m/e=240.2 (M+).
c) (R)-1-(2-t-부톡시카보닐아미노-1-메틸-에틸)-1,6,7,8-테트라하이드로-1-아자-as-인다센-2-카복실산 에틸 에스테르
나트륨하이드라이드(0.91 g, 21 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL)중에 현탁시키고 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL)중 1,6,7,8-테트라하이드로-1-아자-인다센-2-카복실산 에틸 에스테르 (4.0 g, 17 mmol)의 용액을 5℃에서 냉각하면서 첨가하였다. 1시간 후, (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르 (5.0 g, 21 mmol)를 첨가하고 상기 용액을 실온에 밤새 다다르게 하였다. 상기 용액을 얼음물(1000 mL)과 디에틸 에테르(2*250 mL)에 분배하였다. 상기 유기층을 얼음물 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 상기 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.(7.2 g). EI-MS: m/e=386.2 (M)+.
d) 1,6,7,8-테트라하이드로-1-아자-as-인다센-2-카복실산 에틸 에스테르
표제화합물[EI-MS: m/e=229.21 (M)+]을 2-[((2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)-하이드라조노]-프로피온산 에틸 에스테르로부터 실시예 32c)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 황색 고형물. 수율 98%.
e) 2-[((2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)-하이드라조노]-프로피온산 에틸 에스테르
표제화합물[ISP-MS: m/e=247.3 (M+H)+]을 (2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)-하이드라진 및 에틸 피루베이트로부터 용매로서 디클로로메탄을 사용하여 실시예 32d)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 갈색 고형물. 수율 86%.
실시예 50
a) (R)-7-브로모-4,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물[ISP-MS: m/e=279.1, 281.1 (M+H)+]을 (R)-7-브로모-4,6-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 49a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
중간생성물
b) (R)-7-브로모-4,6-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물[ISP-MS: m/e=293.2, 295.2 (M+H)+ 및 α20 D=-35.7]을 (R)-6-브로모-7-메틸-1-(2-t-부톡시카보닐아미노-1-메틸-에틸)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 49b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
c) (R)-6-브로모-7-메틸-1-(2-t-부톡시카보닐아미노-1-메틸-에틸)-1H-인돌-2-카복 실산 에틸 에스테르
표제화합물[ISP-MS: m/e=439.5, 441.5 (M+H)+]을 6-브로모-7-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 49c)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
d) 6-브로모-7-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
표제화합물[ISP-MS: m/e=284.2 (M+H)+]을 2-[(3-브로모-2-메틸-페닐)-하이드라조노]-프로피온산 에틸 에스테르로부터 실시예 32c)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
e) 2-[(3-브로모-2-메틸-페닐)-하이드라조노]-프로피온산 에틸 에스테르
표제화합물[ISP-MS: m/e=301.2 (M+H)+]을 용매로서 디클로로메탄을 사용하여 (3-브로모-2-메틸-페닐)-하이드라진 및 에틸 피루베이트로부터 실시예 32d)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
f) (3-브로모-2-메틸-페닐)-하이드라진
표제화합물[EI-MS: m/e=200.0(M)+]을 3-브로모-2-메틸아닐린으로부터 실시예 32e)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 황색 고형물. 수율 81%.
실시예 51
a) (R)-7-클로로-6-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
표제화합물[ISP-MS: m/e=239.2 (M+H)+]을 (R)-7-브로모-4,6-디메틸-3,4-디하 이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온으로부터 실시예 49a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
중간생성물
b) (R)-7-클로로-6-플루오로-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물[EI-MS: m/e=252.1 (M)+]을 (R)-1-(2-t-부톡시카보닐아미노-1-메틸-에틸)-6-클로로-7-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 49b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
c) (R)-1-(2-t-부톡시카보닐아미노-1-메틸-에틸)-6-클로로-7-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
표제화합물[ISP-MS: m/e=399.4 (M+H)+]을 6-클로로-7-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 49c)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
d) 6-클로로-7-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
표제화합물[EI-MS: m/e=241.0 (M)+]을 2-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)-하이드라조노]-프로피온산 에틸 에스테르로부터 실시예 32c)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
e) 2-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)-하이드라조노]-프로피온산 에틸 에스테르
표제화합물[EI-MS: m/e=258.1 (M)+]을 (3-클로로-2-플루오로-페닐)-하이드라 진 및 에틸 피루베이트로부터 실시예 32d)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
f) (3-클로로-2-플루오로-페닐)-하이드라진
표제화합물[EI-MS: m/e=160 (M)+]을 3-클로로-2-플루오로아닐린으로부터 실시예 32e)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 52
(R)-4,6,10-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌 옥살레이트
(R)-4,6,10-트리메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온 (200 mg, 0.88 mmol)을 실시예 1a)의 일반적인 방법에 따라 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시켰다. 상기 수득된 조질 물질을 에테르 (10 mL)중 용해시키고 옥살산 용액(에탄올중 20%, 7 mL)으로 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고 건조시켜 표제화합물(196 mg, 74%)을 수득하였다. 백색 고형물. C16H20N2O4 에 대한 분석 계산치: C 63.14, H 6.62, N 9.20; 실측치: C 62.86, H 6.87, N 8.92%.
중간생성물
b) (R)-4,6,10-트리메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
표제화합물(ISP-MS m/e=229.2 ([M+H]+)을 3,7-디메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 1b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 백색 고형물.
실시예 53
a) (R)-8-브로모-7-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌 하이드로클로라이드
표제화합물[융점: 232℃]을 (R)-8-브로모-7-플루오로-4-메틸-3,4-디하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 26a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
중간생성물
b) (R)-8-브로모-7-플루오로-4-메틸-3,4-디하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-카복실산 t-부틸 에스테르
표제화합물[ISP-MS: m/e=383.2 ([M+H]+) 및 융점 116-118℃]을 5-브로모-2-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시메틸]-6-플루오로-1H-인돌 및 (S)-5-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 실시예 26b) 및 c)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
c) 5-브로모-2-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시메틸]-6-플루오로-1H-인돌
표제화합물[ISP-MS: m/e=302.0, 300.0 ([M+H]+)]을 (4-브로모-5-플루오로-2-요오도-페닐)-카밤산 메틸 에스테르로부터 실시예 26d) 및 e)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
d) (4-브로모-5-플루오로-2-요오도-페닐)-카밤산 메틸 에스테르
표제화합물[융점: 101-102℃]을 (4-브로모-3-플루오로-페닐)-카밤산 메틸 에스테르로부터 실시예 26f)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
e) (4-브로모-3-플루오로-페닐)-카밤산 메틸 에스테르
표제화합물[융점: 121-122℃]을 4-브로모-3-플루오로아닐린 및 메틸 클로로포르메이트로부터 실시예 26g)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 54
a) (S)-(7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-4-일)-메탄올
THF 3 ml중 (S)-4-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시메틸]-7-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온 0.240 g의 용액에 THF중 리튬 알루미늄 하이드라이드의 1M 용액 1.2 ml을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 에틸 아세테이트 10 ml 및 물 10 ml를 첨가하였다. 상기 상을 분리하고 유기상을 실리카겔상에서 190:10:1 디클로로메탄:메탄올:25% 수성 암모니아 용리제를 사용하여 크로마토그래피하여 표제화합물 0.11 g을 백색 결정으로서 수득하였다(m.p.: 126-127℃).
중간생성물
b) (S)-4-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시메틸]-7-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
DMF 7 ml중 에틸 6-(트리플루오로메틸)인돌-2-카복실레이트 0.700 g의 용액에 수소화나트륨 0.13 g(무기 오일중 55%)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액에, (R)-5-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥 시메틸]-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르 1.30 g을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산과 디클로로메탄 사이에 분배하고 유기상을 실리카겔상에서 디클로로메탄을 용리제로서 사용하여 정제하였다. 생성물(1.15 g)을 TFA 11 ㎖중에 취하고 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 잔사를 메탄올 10㎖중에 취하였다. 생성된 용액에 탄산칼륨 1.00g을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 표제화합물(m.p.: 143-144℃) 0.36 g을 수득하였다.
중간생성물 설파미데이트
(R)-5-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시메틸]-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르
표제화합물을 실시예 1f)에 기술된 일반적인 방법에 의해 (R)-{3-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-2-하이드록시-프로필}-카밤산 t-부틸 에스테르로부터 제조하였다. 이를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물의 구배용리로 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 점성 무색 오일로서 수득하였다(MS: m/e=396.1(M+), α20 D=+8.26).
실시예 55
a) (S)-(7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-4-일)-메탄올
톨루엔 1.00㎖중 8-브로모-4-하이드록시메틸-7-메틸-3,4-디하이드로-1H-피라 지노[1,2-a]인돌-2-카복실산 t-부틸 에스테르 0.100 g의 용액에 아자비스이소부티로니트릴 0.014 g 및 트리-n-부틸주석하이드라이드 0.2 ml을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류하에 가열하였다. 약 30분 간격으로 트리-n-부틸주석하이드라이드 1.00 g을 0.1 ㎖ 분량으로 첨가하고 상기 혼합물을 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축하고 실리카겔상에서 2:1 헥산: 에틸 아세테이트를 용리제로서 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 중간생성물을 30분동안 실온에서 TFA로 처리하였다. 상기 생성물을 실리카겔상에서 용리제로서 9:1:0.1 디클로로메탄:메탄올:암모니아를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS:217.3 (M+H)+.
중간생성물
b) 8-브로모-4-하이드록시메틸-7-메틸-3,4-디하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-카복실산 t-부틸 에스테르
디메틸포름아미드 5 ㎖중 5-브로모-6-메틸-1H-인돌-2-카브알데히드 0.38 g의 용액에 나트륨 하이드라이드(오일중 55-65%) 0.090 g을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 오렌지 용액에 (R)-5-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시메틸]-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르 0.884 g을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10% 시트르산과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상기 유기상을 물과 염수로 세척하고, 농축시키고, 실리카겔상에서 용리제로서 헥산:에틸 아세 테이트=4:1을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하고 높은 진공하에 건조하여 무색 오일 0.780 g를 수득하였다. 디클로로메탄 8 ㎖중 이러한 오일 0.78g의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 0.427 g 및 아세트산 0.1 ml을 첨가하였다; 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성물을 실리카겔상에서 4:1 헥산:에틸 아세테이트를 용리제로서 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하고 메탄올로부터 결정화하여 백색 결정을 0.320 g 수득하였다. 메탄올 3㎖중 이들 결정 0.30 g 및 암모늄 플루오라이드 0.150 g의 현탁액을 가열하고 18시간 동안 환류하였다. 상기 생성물을 실리카겔상에서 용리제로서 2:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-브로모-4-하이드록시메틸-7-메틸-3,4-디하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-카복실산 t-부틸 에스테르 0.186 g을 백색 포움으로서 수득하였다. MS:395.3 (M+H).
실시예 56
약학 조성물
하기 성분을 함유하는 정제를 통상적인 방법으로 제조하였다.
성분 정제당
화학식 I의 화합물, 예를 들면 화학식 I의 화합물, 예를 들면 (R)-6-에틸-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌 10.0-100.0mg
락토오즈 125.0mg
옥수수 전분 75.0mg
활석 4.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.0mg

Claims (32)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112006041794061-pct00031
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 수소, 할로겐, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 할로알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되거나, R3 및 R4는 함께 -CH2-CH2-CH2-기를 형성하되, 단, 잔기 R1, R2, R3 및 R4중 하나 이상은 수소가 아니고;
    R5는 수소 또는 C1-8 알킬이고;
    R6은 C1-8 알킬 또는 C1-8 하이드록시알킬이고;
    R7은 수소, C1-8 알킬 또는 C1-8 알콕시이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4가 수소, 할로겐, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 할로알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며, 단, 잔기 R1, R2, R3 및 R4중 하나 이상은 수소가 아니고;
    R6이 C1-8 알킬인 화합물.
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    R6이 메틸인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R5가 수소인 화합물.
  6. 삭제
  7. 제 5 항에 있어서,
    R7이 수소 또는 메틸인 화합물.
  8. 삭제
  9. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4가 수소, 할로겐, C1-8 알킬, 트리플루오로메틸 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4가 수소, 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 시아노 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R4가 메틸 또는 에틸이고 R1, R2 및 R3이 수소인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R4가 플루오로, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고, R1, R2 및 R3이 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    (R)-4,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
    (R)-7-클로로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
    (R)-4-메틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
    (R)-6-에틸-8-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
    (R)-8-플루오로-4,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
    (R)-6-플루오로-4,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌;
    (R)-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-6-카보니트릴; 및
    (R)-4,6,10-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌로부터 선택된 화합물.
  14. 삭제
  15. 타입 II 당뇨병의 치료를 위한, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 비만의 치료 및 예방을 위한, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 하기 화학식 III의 화합물과 하기 화학식 (a), (b) 및 (c)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 반응시킴을 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조방법:
    화학식 III
    Figure 112006041794061-pct00032
    (상기 화학식 III에서, R6은 제 1 항에 정의된 바와 같다)
    화학식 (a)
    Figure 112006041794061-pct00033
    (상기 화학식 (a)에서, R1, R2, R3, R4 및 R7은 제 1 항에 정의된 바와 같고, Ra는 C1-8 알킬이다),
    화학식 (b)
    Figure 112006041794061-pct00034
    E
    (상기 화학식 (b)에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R7은 제 1 항에 정의된 바와 같고, PG'는 수소 또는 트리메틸실릴, 3차 부틸디메틸실릴, 아세틸, 메톡시메틸 및 테트라하이드로피라닐에서 선택되는 OH-보호기이다)
    화학식 (c)
    Figure 112006041794061-pct00035
    Z
    (상기 화학식 (c)에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R7은 상기 정의한 바와 같다).
  25. 삭제
  26. 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 결합하는 것을 포함하는 제 15 항에 따른 조성물의 제조방법.
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
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