ES2263595T3 - Nuevos derivados aza-indolicos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto químico de la fórmula (I): caracterizado porque n es 1, 2 ó 3, X1 es nitrógeno o CR4; X2 es nitrógeno o CR5; X3 es nitrógeno o CR6; X4 es nitrógeno o CR7; en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3y X4 son nitrógeno; R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo; R3 es hidrógeno o alquilo; R4 a R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, alquilsulfoxilo, arilsulfonilo, arilsulfoxilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, carboxaldehído, alquil- carbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, monoalquil- aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonil- amino, aminocarboniloxi, monoalquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, monoalquilaminocarbonilamino y dialquilaminocarbonilamino, y en donde un átomo de carbono del anillo próximo a un nitrógeno no está sustituido por halógeno; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde se excluye 2-(2-metoxi-6, 7, 8, 9-tetrahidro- pirido(2, 3-b)-indolizin-10-il)-etilamina, 2-(3-metoxi-6, 7, 8, 9-tetrahitiropitido(3, 2-b)indolizin-5-il)-etilamina, 2-(2- metoxi-7, 8-dihidro-6H-pirido(2, 3-b)pirrolizin-9-il)-etil- amina, 2-(2-isopropil-7, 8-dihidro-6H-pirido(2, 3-b)pirrolizin -9-il)-etilamina y 2-((2-benciloxi)7, 8, 9, 10-tetrahidro-6H- pirido(2, 3¿, :4, 5)pirrolo(1, 2-a)axepin-11-il)-etilamina.
Description
Nuevos derivados
aza-indólicos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados aza-indólicos, a procesos e intermediarios
para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen
y a su uso medicinal. Los compuestos activos de la presente
invención son útiles en el tratamiento de la obesidad y otros
trastornos.
Se ha admitido que la obesidad es un proceso
patológico influido por factores ambientales en el cual los métodos
tradicionales de dieta y ejercicios para perder peso necesitan
suplementarse con productos terapéuticos (S. Parker, "Obesity:
Trends and Treatments", Scrip Reports, PJB Publications Ltd,
1996).
Que una persona se clasifique como poseedora de
sobrepeso u obesa se determina por lo general sobre la base de su
índice de masa corporal (IMC), que se calcula dividiendo el peso
corporal (Kg) por el cuadrado de la altura (m^{2}). De esta
manera, las unidades del IMC son Kg/m^{2} y es posible calcular el
intervalo del IMC asociado a la mortalidad mínima en cada década de
la vida. El sobrepeso se define como un IMC en el intervalo de
25-30 Kg/m^{2}, y la obesidad como un IMC mayor de
30 Kg/m^{2}. Hay inconvenientes con esta definición en el sentido
que no toma en cuenta la proporción de masa corporal que es músculo
en relación con la grasa (tejido adiposo). Para tenerlo en cuenta,
la obesidad puede definirse también sobre la base del contenido
graso corporal: mayor del 25% y del 30% en hombres y mujeres,
respectivamente.
A medida que el IMC aumenta, existe un riesgo
aumentado de muerte por una variedad de causas que es independiente
de otros factores de riesgo. Las enfermedades más comunes asociadas
a la obesidad son las enfermedades cardiovasculares (particularmente
la hipertensión), la diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de
la diabetes), enfermedades de la vesícula biliar (particularmente el
cáncer) y enfermedades de la reproducción. La investigación ha
demostrado que aún una modesta reducción del peso corporal puede
corresponder a una significativa reducción del riesgo de desarrollo
de enfermedad cardiaca coronaria.
Los compuestos que se comercializan como agentes
anti-obesidad incluyen al Orlistat (XENICAL®) y a la
Sibutramina. El Orlistat (un inhibidor de lipasas) inhibe la
absorción de grasas directamente y tiende a producir una elevada
incidencia de efectos colaterales desagradables (aunque
relativamente inocuos) tales como la diarrea. La Sibutramina (un
inhibidor mixto de la recaptación de
5-HT/noradrenalina) puede aumentar la presión
sanguínea y el ritmo cardiaco en algunos pacientes. Se ha informado
que los inhibidores de la liberación/recaptación de la serotonina,
fenfluramina (Pondimin®) y dexfenfluramina (Redux^{MR}) disminuyen
la ingesta de alimentos y el peso corporal durante un lapso
prolongado de tiempo (más de seis meses). Sin embargo, ambos
productos se retiraron después que se informara de una evidencia
preliminar de anormalidades valvulares cardiacas asociadas a su uso.
Existe por lo tanto una necesidad de desarrollar un agente
anti-obesidad más seguro.
Se ha demostrado que los agonistas
receptores/agonistas parciales de 5-HT_{2C} no
selectivos m-clorofenilpiperazina (mCFP) y
trifluorometilfenilpiperazina (TFMFP) reducen la ingesta de
alimentos en ratas (G.A. Kennett y G. Curzon, Psychopharmacol, 1988,
96, 93-100; G.A. Kennett, C.T. Dourish y G. Curzon,
Eur. J. Pharmacol, 1987, 141, 429-435) y aceleran la
aparición de la secuencia de comportamiento de la saciedad (S.J.
Kitchener y C.T. Dourish,
Psychopharmacol., 1994, 113, 369-377). Descubrimos recientes a partir de estudios con mCFP en voluntarios humanos normales y en sujetos obesos también han demostrado disminución en la ingesta de alimentos. Así, una dosis única de mCFP disminuía la ingesta de alimentos en voluntarias femeninas (A.E.S. Walsh y col., Psychopharmacol., 1994, 116, 120-122) y disminuía el apetito y el peso corporal de sujetos obesos masculinos y femeninos durante un tratamiento subcrónico durante un período de 14 días (PA: Sargeant y col., Psychopharmacol., 1997, 133, 309-312). La acción anoréxica del mCFP está ausente en los ratones mutantes agénicos del receptor 5-HT_{2C} (L.H. Tecott y col., Nature, 1995, 374, 542-546) y es antagonizada por el antagonista del receptor de 5-HT_{2C} SB42084 en ratas (G.A.
Kennett y col., Neuropharmacol., 1997, 36, 609-620). Parece por lo tanto, que el mCFP disminuye la ingesta de alimentos por medio de una acción agonista en el receptor de 5-HT_{2C}.
Psychopharmacol., 1994, 113, 369-377). Descubrimos recientes a partir de estudios con mCFP en voluntarios humanos normales y en sujetos obesos también han demostrado disminución en la ingesta de alimentos. Así, una dosis única de mCFP disminuía la ingesta de alimentos en voluntarias femeninas (A.E.S. Walsh y col., Psychopharmacol., 1994, 116, 120-122) y disminuía el apetito y el peso corporal de sujetos obesos masculinos y femeninos durante un tratamiento subcrónico durante un período de 14 días (PA: Sargeant y col., Psychopharmacol., 1997, 133, 309-312). La acción anoréxica del mCFP está ausente en los ratones mutantes agénicos del receptor 5-HT_{2C} (L.H. Tecott y col., Nature, 1995, 374, 542-546) y es antagonizada por el antagonista del receptor de 5-HT_{2C} SB42084 en ratas (G.A.
Kennett y col., Neuropharmacol., 1997, 36, 609-620). Parece por lo tanto, que el mCFP disminuye la ingesta de alimentos por medio de una acción agonista en el receptor de 5-HT_{2C}.
Otros compuestos que se han propuesto como
agonistas del receptor de 5-HT_{2C} para su
utilización en el tratamiento de la obesidad incluyen a los
1-aminoetil indoles sustituidos descritos en
EP-A-0655440,
CA-2132887 y CA-2153937 revelan que
derivados tricíclicos del
1-amino-etilpirrol y derivados
tricíclicos del 1-aminoetil pirazol se unen a
receptores de 5-HT_{2C} y pueden emplearse en el
tratamiento de la obesidad. La
WO-A-98/30548 describe a compuestos
aminoalquilindazólicos como agonistas del
5-HT_{2C} para el tratamiento de enfermedades del
SNC y de trastornos de regulación del apetito. La
2-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)etilamina
se describe en J. Med. Chem., 1965, 8, 700. La preparación de
pirido[1,2-a]indoles para el
tratamiento de trastornos cerebrovasculares se describe en
EP-A-0252643 y el
EP-A-0167901. La preparación de
10-[(acilamino)etil]tetrahidropirido[1,2-a]indoles
como agentes anti-isquémicos se describe en
EP-A-0379125.
Es un objetivo de esta invención proveer
ligandos del receptor de 5-HT_{2C} selectivos y de
acción directa para su uso en terapia y particularmente para su uso
como agentes anti-obesidad. Es un objetivo adicional
de esta invención proveer ligandos de acción directa selectivos como
receptores de 5-HT_{2B} ido
5-HT_{2C}, para su uso en terapia y
particularmente para su uso como agentes
anti-obesidad. Es un objetivo adicional de esta
invención proveer ligandos del receptor de
5-HT_{2C} selectivos y de acción directa,
preferentemente agonistas del receptor de
5-HT_{2C}, para su uso en terapia y
particularmente para su uso como agentes
anti-obesidad.
De acuerdo con la presente invención se provee
un compuesto químico de la fórmula (I):
en
donde
- n
- es 1, 2 ó 3;
- X^{1}
- es nitrógeno o CR^{4}; X^{2} es nitrógeno o CR^{5}; X^{3} es nitrógeno o CR^{6}; X^{4} es nitrógeno o CR^{7}; en donde uno o dos de los grupos X^{1}, X^{2}, X^{3}y X^{4} son nitrógeno;
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y
alquilo;
- R^{3}
- es hidrógeno o alquilo;
R^{4} a R^{7} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, arilo,
alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo,
alquilsulfonilo, arilsulfoxilo, arilsulfonilo, amino,
monoalquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, carboxaldehído,
alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo,
monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
alcoxicarbonilamino, aminocarboniloxi, monoalquilaminocarboniloxi,
dialquilaminocarboniloxi, monoalquilaminocarbonilamino
y
- \quad
- dialquilaminocarbonilamino, y en donde un átomo de carbono del anillo próximo a un nitrógeno no está sustituido por halógeno;
y sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo,
en donde se excluye
2-(2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-pirido(2,3-b)-indolizin-10-il)-etilamina,
2-(3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidropirido(3,2-b)indolizin-5-il)-etilamina,
2-(2-metoxi-7,8-dihidro-6H-pirido(2,3-b)pirrolizin-9-il)-etilamina,
2-(2-isopropil-7,8-dihidro-6H-pirido(2,3-b)pirrolizin-9-il)-etilamina
y
2-((2-benciloxi)7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirido2,3’,
(4,5)pirrolo(1,2-a)azepin-11-il)-etilamina.
(4,5)pirrolo(1,2-a)azepin-11-il)-etilamina.
Se prefieren los compuestos de acuerdo con la
fórmula (I) y sales de los mismos.
Según se emplea aquí, el término "alquilo"
significa un radical hidrocarbilo ramificado o no ramificado,
cíclico o acíclico, saturado o no saturado (por ej. alquenilo o
alquinilo). Cuando es cíclico, el grupo alquilo es preferentemente
de C_{3} a C_{12}, más preferentemente de C5 a C10, muy
preferentemente de C_{5}, C_{6} o C_{7}. Cuando es acíclico,
el grupo alquilo es preferentemente de C_{1} a C_{10}, más
preferentemente de C_{1} a C_{6}, más preferentemente metilo,
etilo, propilo (n-propilo o isopropilo) o butilo
(n-butilo, isobutilo o terbutilo), más
preferentemente metilo.
Según se emplea aquí, el término "alquilo
inferior" significa metilo, etilo, propilo
(n-propilo o isopropilo) o butilo
(n-butilo, isobutilo o terbutilo).
Según se emplea aquí, el término "arilo"
significa un grupo aromático, tal como fenilo o naftilo, o un grupo
heteroaromático que contiene uno o más, preferentemente uno,
heteroátomos, tal como piridilo, pirrolilo, furanilo y tienilo.
Los grupos alquilo y arilo pueden ser
sustituidos o no sustituidos. Cuando son sustituidos, habrá por lo
general de 1 a 3 sustituyentes presentes, preferentemente 1
sustituyentes. Los sustituyentes pueden incluir:
\vskip1.000000\baselineskip
Grupos que contienen carbono tales como
- alquilo,
- arilo,
- arilalquilo (por ej., fenilo sustituido y no sustituido, bencilo sustituido y no sustituido);
\newpage
Átomos de halógeno y grupos que contienen
halógeno tales como:
- Haloalquilo (por ej., trifluorometilo);
\vskip1.000000\baselineskip
Grupos que contienen oxígeno tales como
- Alcoholes (por ej.,) hidroxi, hidroxialquilo, aril (hidroxi)alquilo),
- Éteres (por ej., alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo),
- Aldehídos (por ej., carboxaldehído,
- Cetonas (por ej., alquilcarbonilo, alquilcarbonil-alquilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonil-alquilo),
- Ácidos (por ej., carboxi, carboxialquilo), derivados de ácido tales como ésteres (por ej., alcoxicarbonilo, alcoxi-carbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxi-alquilo),
- Amidas (por ej., aminocarbonilo, mono- o di-alquil-aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono- o di-alquil-aminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo),
- Carbamatos (por ej., alcoxicarbonilamino, ariloxi-carbonilamino, aminocarboniloxi, mono- o di-alquilamino-carboniloxi, arilaminocarboniloxi)
- y ureas (por ej., mono- o di-alquilaminocarbonilamino o arilaminocarbonilamino);
\vskip1.000000\baselineskip
grupos que contienen nitrógeno tales como
- aminos (por ej., amino, mono- o di-alquilamino, amino-alquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo), azidas,
- nitrilos (por ej., ciano, cianoalquilo), nitro;
\vskip1.000000\baselineskip
grupos que contienen azufre tales como tioles,
tioéteres, sulfóxidos y sulfonas
- (por ej., alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonil-alquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio-alquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo);
\vskip1.000000\baselineskip
y grupos heterocíclicos que contienen uno o más,
preferentemente uno, heteroátomos
- (por ej., tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo, cumarinilo isocumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo).
Según se emplea aquí, el término "alcoxi"
significa alquil-O- y "alcoilo" significa
alquil-CO-. Los grupos sustituyentes alcoxi o los
grupos sustituyentes que contienen alcoxi pueden estar sustituidos
por uno o más grupos
alquilo.
alquilo.
Según se emplea aquí, el término "halógeno"
significa un radical flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente un
radical flúor, cloro o bromo.
Según se emplea aquí, el término
"profármaco" significa cualquier profármaco farmacéuticamente
aceptable del compuesto de la fórmula (I).
Según se emplea aquí, el término "sal
farmacéuticamente aceptable" o "sal" significa cualquier sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I). Las
sales pueden prepararse a partir de ácidos y bases no tóxicos
farmacéuticamente aceptable, incluyendo ácidos y bases inorgánicos y
orgánicos. Dichos ácidos incluyen al acético, bencensulfónico,
benzoico, canforsulfónico, cítrico, etensulfónico, dicloroacético,
fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico,
clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico,
metansulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico,
fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico,
p-toluensulfónico y similares. Se prefieren
particularmente los ácidos fumárico, clorhídrico, bromhídrico,
fosfórico, succínico, sulfúrico y metansulfónico. Las sales de bases
aceptables incluyen a sales de metales alcalinos (por ej., sodio,
potasio), de metales alcalino-térreos (por ej.,
calcio, magnesio) y de aluminio.
El término "inhibidor de lipasas" se
refiere a compuestos que son capaces de inhibir la acción de
lipasas, por ejemplo las lipasas gástricas y pancreáticas. Por
ejemplo, el orlistat y el lipstatin, descritos en la Patente
Norteamericana Nº 4.598.089 son potentes inhibidores de lipasas. El
lipstatin es un producto natural de origen microbiano, y el orlistat
es el resultado de una hidrogenación del lipstatin. Otros
inhibidores de lipasas incluyen una clase de compuestos comúnmente
denominados como panclicinas. Las panclicinas son análogos del
orlistat (Mutoh y col., 1994). El término "inhibidor de
lipasas" se refiere también a inhibidores de lipasas unidos a
polímeros descritos, por ejemplo, en la Solicitud de Patente
Internacional WO99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estos
polímeros se caracterizan porque los mismos se han sustituido con
uno o más grupos que inhiben a las lipasas. El término "inhibidor
de lipasas" también abarca a sales farmacéuticamente aceptable de
estos compuestos. El término "inhibidor de lipasas" se refiere
preferentemente al orlistat.
El orlistat es un compuesto conocido útil para
el control o prevención de la obesidad y la hiperlipidemia. Véase la
Patente Norteamericana Nº 4.598.089, emitida el 1 de julio de 1986,
que también describe procesos para preparar el orlistat y la Patente
Norteamericana Nº 6.004.996, que describe composiciones
farmacéuticas apropiadas. Las composiciones farmacéuticas adecuadas,
adicionales se describen, por ejemplo, en las Solicitudes de
Patentes Internacionales WO 00/09122 y WO 00/09123. Se describen
procesos adicionales para la preparación del orlistat en la
Publicación de las Solicitudes de Patentes Europeas N^{os}
185.359,189.577, 443.449 y 524.495.
El orlistat se administra preferentemente por
vía oral de 60 a 720 mg por día en dosis divididas dos o tres veces
por día. Se prefiere que se administren de 180 a 360 mg, más
preferentemente 360 mg por día de un inhibidor de lipasas a un
sujeto, preferentemente en dosis divididas dos o, particularmente,
tres veces por día. El sujeto es preferentemente un humano obeso o
con sobrepeso, es decir, un humano con un índice de masa corporal de
25 o mayor. Por lo general, se prefiere que el inhibidor de lipasas
se administre dentro de la hora o dos horas de ingestión de una
comida que contenga grasas. Por lo general, para administrar un
inhibidor de lipasas según lo definido anteriormente se prefiere que
el tratamiento se administre a un humano que posea fuertes
antecedentes familiares de obesidad y que haya alcanzado un índice
de masa corporal de 25 o mayor.
El orlistat puede administrarse a humanos en
composiciones orales convencionales tales como tabletas, tabletas
revestidas, cápsulas de gelatina duras y blandas, emulsiones o
suspensiones. Ejemplos de portadores que pueden emplearse para
tabletas, tabletas revestidas, grageas y cápsulas de gelatina duras
son la lactosa, otros azúcares y alcoholes de azúcar como el
sorbitol y manitol, maltodextrina, u otros rellenadores;
tensioactivos como el lauril sulfato de sodio, Brij 96 o Tween 80;
desintegrantes como el glicolato de almidón sódico, el almidón de
maíz o derivados del mismo; polímeros como la povidona,
crospovidona; talco; ácido esteárico o sus sales y similares. Los
portadores apropiados para las cápsulas de gelatina blandas son, por
ejemplo, los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semi-sólidos y líquidos y similares. Más aún, las
preparaciones farmacéuticas pueden contener agentes conservantes,
solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes
emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes
saborizantes, sales para modificar la presión osmótica, soluciones
amortiguadoras, agentes para revestimiento y antioxidantes. También
pueden contener aún otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las
formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de
dosificación unitaria y pueden prepararse por cualesquiera métodos
conocidos en el arte farmacéutico. Preferentemente, el orlistat se
administra de acuerdo con la formulación que se muestra en los
Ejemplos y en la Patente Norteamericana Nº 6.004.996,
respectivamente.
En una modalidad preferida, la presente
invención se refiere a compuestos definidos anteriormente, en donde
en caso de que dos de los grupos X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4}
sean nitrógeno, estos átomos de nitrógeno están en posición meta o
para entre sí.
En una modalidad preferida, la presente
invención se refiere a compuestos definidos anteriormente en donde
X^{1} es nitrógeno, X^{2} es CR^{5}, X^{3} es CR^{6}, y
X^{4} es CR^{7}.
En una modalidad adicional, preferida la
presente invención se refiere a compuestos definidos anteriormente
en donde X^{1} es CR^{4}; X^{2} es nitrógeno; X^{3} es
CR^{6} y X^{4} es CR^{7}.
En una modalidad adicional, preferida la
presente invención se refiere a compuestos definidos anteriormente
en donde X^{1} es CR^{4}, X^{2} es CR^{5}; X^{3} es
nitrógeno y X^{4} es CR^{7}.
En una modalidad adicional, preferida la
presente invención se refiere a compuestos definidos anteriormente
en donde X^{1} es CR^{4}, X^{2} es CR^{5}; X^{3} es
CR^{6} y X^{4} es nitrógeno.
En una modalidad adicional, preferida la
presente invención se refiere a compuestos definidos anteriormente
en donde X^{1} es nitrógeno, X^{2} es CR^{5}; X^{3} es
nitrógeno y X^{4} es CR^{7}.
En una modalidad adicional, preferida la
presente invención se refiere a compuestos definidos anteriormente
en donde X^{1} es CR^{4}, X^{2} es nitrógeno, X^{3} es
CR^{6} y X^{4} es nitrógeno.
\newpage
En una modalidad adicional, preferida la
presente invención se refiere a compuestos definidos anteriormente
en donde X^{1} es nitrógeno, X^{2} es CR^{5}; X^{3} es
CR^{6} y X^{4} es nitrógeno.
En una modalidad preferida, los compuestos de la
fórmula (I) se seleccionan de los compuestos en los cuales
n es 1.
n es 1.
Preferentemente, los compuestos de la fórmula
(I) se seleccionan de los compuestos en los cuales R^{1} es igual
a R^{2}. Preferentemente, R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno.
En una modalidad de la invención, R^{1} es hidrógeno y R^{2} es
alquilo (preferentemente alquilo inferior y más preferentemente
metilo) opcionalmente sustituido por un arilo
(preferente-mente un grupo fenilo o tienilo
sustituido o no sustituido) o por un grupo cicloalquilo
(preferentemente saturado y preferentemente seleccionado de un grupo
cicloalquilo de C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6} y C_{7}).
Preferentemente, los compuestos de la fórmula
(I) se seleccionan de compuestos en los cuales R^{3} es alquilo
inferior, preferentemente metilo o etilo, preferentemente
metilo.
R^{4} a R^{7} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo
(incluyendo cicloalquilo, haloalquilo (tal como trifluorometilo) y
arilalquilo), arilo, alcoxi (incluyendo arilalcoxi), ariloxi,
alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfoxilo,
arilsulfonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, ciano,
carboxaldehído, alquilcarbonilo, aminocarbonilo,
monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
alcoxicarbonilamino, aminocarboniloxi, monoalquilaminocarboniloxi,
dialquilaminocarboniloxi, monoalquilaminocarbonilamino y
dialquilaminocarbonilamino.
En una modalidad de la invención, R^{4} a
R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno,
hidroxi, alquilo (incluyendo cicloalquilo, haloalquilo (tal como
trifluorometilo) y arilalquilo), arilo, alcoxi (incluyendo
arilalcoxi), ariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo y
alquilsulfonilo.
Se prefiere que R^{4} se seleccione de
hidrógeno y halógeno, preferentemente hidrógeno.
Se prefiere que R^{5} se seleccione de un
grupo sustituyente distintos de hidrógeno, y preferentemente de
halógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo,
monoalquilamino y dialquilamino, y, más preferentemente de halógeno
(preferentemente flúor, cloro y bromo), alquilo (preferentemente
alquilo inferior y preferentemente trifluorometilo), alcoxi
(preferentemente alcoxi inferior) y alquiltio (preferentemente
alquiltio inferior).
Se prefiere que R^{6} se seleccione de
halógeno (preferentemente flúor y cloro) e hidrógeno. En una
modalidad de la invención, R^{6} es un grupo sustituyente distinto
de hidrógeno.
En una modalidad de la invención, dos o tres de
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}, preferentemente dos o tres de
R^{4}, R^{6} y R^{7}, son hidrógeno.
En una modalidad preferida, los compuestos de la
fórmula (I) se seleccionan de
(R,S)-2-(2,3-dihidro-1H-3a,6-diaza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metiletilamina
y
(R,S)-2-(2,3-dihidro-1H-3a,4-diaza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metiletilamina.
Cuando los compuestos de la fórmula (I) se encuentran en forma de
sal, se prefieren las sales de fumarato.
Los compuestos de la invención pueden contener
uno o más átomos de carbono asimétricos, de modo que los compuestos
pueden existir en diferentes formas
estereo-isoméricas. Los compuestos pueden ser, por
ejemplo, racematos o formas ópticamente activas. Las formas
ópticamente activas pueden obtenerse por resolución de los racematos
o por medio de síntesis asimétrica.
De acuerdo a un aspecto adicional de la
invención, se provee un compuesto de la fórmula (I) para su uso en
terapia.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden
utilizarse en el tratamiento (incluyendo el tratamiento
profiláctico) de trastornos asociados a la función del receptor de
5-HT_{2}. Los compuestos pueden actuar como
agonistas o antagonistas del receptor. Preferentemente, los
compuestos pueden utilizarse en el tratamiento (incluyendo el
tratamiento profiláctico) de trastornos asociados a la función del
receptor de 5-HT_{2B} y/o
5-HT_{2C}. Preferentemente, los compuestos pueden
utilizarse en el tratamiento (incluyendo el tratamiento
profiláctico) de trastornos en donde se requiere un agonista del
receptor de 5-HT_{2C}.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden
utilizarse en el tratamiento o prevención de trastornos nerviosos
centrales tales como depresión, depresión atípica, trastornos
bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo compulsivos,
fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño,
disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras
condiciones asociadas al dolor encefálico u otro dolor, presión
intracraneana aumentada, epilepsia, trastornos de la personalidad,
trastornos de la conducta relacionados con la edad, trastornos de la
conducta asociados a la demencia, trastornos mentales orgánicos,
trastornos mentales en la niñez, agresividad, trastornos de la
memoria relacionados con la edad, síndrome de fatiga crónica,
adicción a las drogas y el alcohol, obesidad, bulimia, anorexia
nerviosa o tensión premenstrual; deterioro del sistema nervioso
central tal como el causado por trauma, apoplejía, enfermedades
neurodegenerativas o enfermedades del SNC tóxicas o infecciosas
tales como la encefalitis o meningitis; trastornos cardiovasculares
tales como trombosis, trastornos gastrointestinales tales como
disfunción de la motilidad gastrointestinal; diabetes insípida y
apnea del sueño.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se provee el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento (incluyendo la
profilaxis) de los trastornos mencionados anteriormente. En una
modalidad preferida, se provee el uso de un compuesto de la fórmula
(I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
(incluyendo la profilaxis) de la obesidad. El término obesidad
incluye los trastornos de la alimentación.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se provee un método de tratamiento (incluyendo la
profilaxis) de un trastornos seleccionado del grupo que consiste de
los trastornos mencionados anteriormente, que comprende la
administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento de
una dosis efectiva de un compuesto de la fórmula (I). En una
modalidad preferida, se provee un método de tratamiento (incluyendo
la profilaxis) de la obesidad.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se provee una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la fórmula (I) en combinación con un portador o
excipiente farmacéuticamente aceptable y un método para elaborar
dicha composición que comprende la combinación de un compuesto de la
fórmula (I) con un portador o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se provee un método de preparación de un compuesto de la
fórmula (I), en especial un método que comprende la reducción y/o
alquilación reductiva de un compuesto de la fórmula (VI)
en donde X^{1}, X^{2}, X^{3},
X^{4}, R^{3} y n son como se definió
anteriormente.
Los compuestos de la fórmula I pueden contener
varios centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de
enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como,
por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas
de diastereoisómeros, racematos diastereoisómeros o mezclas de
racematos diastereo-isoméricos. Las formas
ópticamente activas pueden obtenerse, por ejemplo, por resolución de
los racematos, por síntesis asimétrica o por cromatografía
asimétrica (cromatografía con un eluyente o absorbente quiral).
El término "átomo de carbono asimétrico"
(C*) significa un átomo con cuatro sustituyentes diferentes. De
acuerdo con la convención de
Cahn-Ingold-Prelog el átomo de
carbono asimétrico puede ser de la configuración "R" o
"S". Se prefieren los compuestos quirales de la fórmula (I), en
donde R^{1} a R^{3}, X^{1} a X^{4} y n se definen como
antes. Se prefieren particularmente los compuestos de acuerdo a la
fórmula (Ib)
en donde R^{1} a R^{3}, X^{1}
a X^{4} y n se definen como antes. La fórmula (Ib) significa que
el átomo de carbono asimétrico
C*
es de la configuración
R.
Un aspecto adicional, particularmente preferido
de la presente invención son los compuestos de acuerdo a la fórmula
(Ia)
en donde R^{1} a R^{3}, X^{1}
a X^{4} y n se definen como antes. La fórmula (Ib) significa que
el átomo de carbono asimétrico
C*
\vskip1.000000\baselineskip
es de la configuración
S.
De manera similar, se prefieren los compuestos
de la fórmula I, en donde R^{3} es hidrógeno. Se prefieren
particularmente los compuestos de la fórmula I seleccionados de los
siguientes compuestos:
(S)-2-(2,3-dihidro-1H-3a,5-diaza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina;
(R)-2-(2,3-dihidro-1H-3a,5-diaza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina;
(S)-2-(2,3-dihidro-1H-3a,6-diaza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina;
(R)-2-(2,3-dihidro-1H-3a,6-diaza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina;
2-(2,3-dihidro-1H-3a,6-diaza-ciclopenta[a]inden-8-il)-etilamina.
Otro aspecto preferido de la invención es un
método de tratamiento para la obesidad en un humano en necesidad de
dicho tratamiento que comprende la administración al humano de una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente
invención y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor
de lipasas. Particularmente preferido es este método de tratamiento,
en donde el inhibidor de lipasas es el orlistat.
Se prefiere adicionalmente el uso de un
compuesto de la presente invención en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y prevención de la obesidad en un
paciente que también está recibiendo el tratamiento con un inhibidor
de lipasas. Particularmente se prefiere este uso, en donde el
inhibidor de lipasas es el orlistat.
Otro aspecto preferido es la composición
farmacéutica anterior que comprende además una cantidad
terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasas.
Particularmente se prefiere esta composición farmacéutica, en donde
el inhibidor de lipasas es el orlistat.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
de acuerdo al Esquema de Reacción 1 que se muestra más abajo.
R_{1} a R_{7} significan como se definió previamente.
Los compuestos de la fórmula (II) pueden
prepararse por reacción entre la correspondiente amina protegida y
yodo (I_{2}, nBuLi, TMEDA) y desprotección del grupo amino.
Los compuestos de la fórmula (II) pueden hacerse
reaccionar con compuestos de la fórmula (III) en condiciones tales
que esté presente un catalizador de paladio, para dar los compuestos
de la fórmula (IV). El carboxaldehído (V) puede obtenerse por
reacción del compuesto (IV) con por ej., el reactivo de Vilsmeier
preparado a partir de DMF y oxicloruro de fósforo en condiciones
estándar. El nitroalqueno (VI) puede obtenerse por reacción del
compuesto (V) con un nitroalcano. Los compuestos de la formula (I)
pueden formarse en la reacción del nitroalqueno (VI) con un agente
reductor tal como el hidruro de aluminio y litio en un solvente
etéreo.
Esquema de reacción
1
Los compuestos de la fórmula (I) (R^{1} y/o
R^{2} = alquilo) pueden prepararse a partir de compuestos de la
fórmula (I) (R^{1} = R^{2} = H) por medio de métodos estándar
tales como la alquilación reductiva con un aldehído o cetona
apropiado en la presencia de un agente reductor tal como
triacetoxiborohidruro de sodio, ácido fórmico o cianoborohidruro de
sodio.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención se provee un método para preparar compuestos del tipo (I),
especialmente en forma enantioméricamente pura. (Esquema de reacción
2). El intermediario (IV) es halogenado, preferentemente se broma o
se yoda con agentes reactivos halogenantes adecuados (por ej., bromo
o N-yodosuccinimida en un solvente inerte, por ej.,
dimetilformamida o acetonitrilo) para producir un intermediario de
la fórmula (VII). Este intermediario (VII) se trata con un agente
que produzca intercambio halógeno-metal,
preferentemente intercambio halógeno-litio (por ej.,
con butil-litio en un solvente inerte, como por ej.,
THF) y se trata con el nuevo Sulfamidato A quiral, para producir un
intermediario de la fórmula (VIII). Este último intermediario (VIII)
se transforma en un compuesto de la fórmula (I) mediante métodos
conocidos en el arte, particularmente mediante ruptura mediada por
ácidos del grupo protector BOC (significa terbutiloxicarbonilo). Los
ácidos particularmente preferidos son el ácido trifluoroacético o
mezclas de ácido trifluoroacético en solventes inertes tales como
el diclorometano y soluciones de ácido clorhídrico en solventes
inertes tales como acetato de etilo, dioxano o dietil éter. La
estereoquímica, indicada por el asterisco (*), presente en los
Sulfamidatos A quirales es transferida sin pérdida de la integridad
sobre los intermediarios (VIII) y los compuestos (I).
Esquema de reacción
2
Los nuevos sulfamidatos tipo A se obtienen
convenientemente a partir de alfa aminoalcoholes protegidos con BOC,
en particular BOC-glicinol,
BOC-D-alaninol y
BOC-L-alaninol, haciéndolos
reaccionar primero con cloruro de tionilo en un solvente inerte tal
como tetrahidrofurano, diclorometano o acetato de etilo en la
presencia de una base adecuada tal como
n-butillitio, trietilamina, imidazol o piridina y
similares y oxidando el intermediario Sulfamidito B con agentes
oxidantes adecuado tales como el metaperyodato de sodio en la
presencia de catalizadores adecuados tales como el hidrato de
dióxido de rutenio. La estereoquímica, indicada por el asterisco
(*), presente en los alfa aminoalcoholes protegidos con BOC es
transferencia sin pérdida de la integridad sobre los intermediarios
B y los compuestos A.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
3
\vskip1.000000\baselineskip
Si, en cualquiera de los procesos mencionados
aquí, el grupo sustituyente R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es
diferente del requerido, el grupo sustituyente puede convertirse al
sustituyente deseado por métodos conocidos. Los sustituyentes
R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} también puede necesitar
protección frente a las condiciones en las que se lleva a cabo la
reacción. En tal caso, el grupo protector puede eliminarse después
de que la reacción se haya completado.
Los procesos arriba descritos pueden llevarse a
cabo para dar un compuesto de la invención en forma de una base
libre o como una sal de adición del ácido. Si el compuesto de la
invención se obtiene como una sal de adición del ácido, la base
libre puede obtenerse haciendo básica una solución de la sal de
adición del ácido. Inversamente, si el producto del proceso es una
base libre, puede obtenerse una sal de adición del ácido, en
particular una sal de adición del ácido farmacéuticamente aceptable,
disolviendo la base libre en un solvente orgánico adecuado y
tratando la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos
convencionales para preparar las sales de adición del ácido a
partir de compuestos básicos.
Los composiciones de la presente invención
pueden formularse de una manera convencional utilizando uno o más
portadores farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos activos
de la invención pueden formularse para la administración oral,
bucal, intranasal, parenteral (por ej., intravenosa, intramuscular o
subcutánea), transdérmica o rectal, o en una forma adecuada para la
administración por inhalación o insuflación.
Para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, tabletas o
cápsulas preparadas mediante medios convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por
ej., almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxipropilmetilcelulosa); rellenadores (por ej., lactosa,
celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ej.,
estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ej.,
almidón de papa o glicolato de almidón sódico); o agentes
humectantes (por ej., lauril sulfato de sodio). Las tabletas pueden
revestirse por medio de métodos bien conocidos en el arte. Las
preparaciones líquidas para la administración oral pueden adoptar la
forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden
presentarse como un producto seco para reconstituirse con agua u
otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones
líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos
farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por
ej., jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles
hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ej., lecitina o acacia);
vehículos no acuosos (por ej., aceite de almendras, ésteres grasos o
alcohol etílico); y preservadores (por ej.,
p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido
sórbico).
Para la administración bucal, la composición
puede adoptar la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera
convencional.
Los compuestos activos de la invención pueden
formularse para la administración parenteral por inyección,
incluyendo el uso de técnicas de cateterización o infusión
convencionales. Las formulaciones para inyección pueden presentarse
en forma de dosis unitarias, por ej., en ampollas o en recipientes
multi-dosis, con un preservador agregado. Las
composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones,
soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
estabilizantes y/o dispersantes.
Alternativamente, el ingrediente activo puede
estar en forma de polvo para reconstituirse con un vehículo
apropiado, por ej., agua libre de pirógenos, estéril antes de su
uso.
Los compuestos activos de la invención también
pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios
o enemas de retención, que contienen, por ej., bases convencionales
para supositorios tales como manteca de cacao u otros
glicéridos.
Para la administración intranasal o
administración por inhalación, los compuestos activos de la
invención se suministran convenientemente en la forma de una
solución o suspensión de un recipiente rociador con bomba que es
apretado o bombeado por el paciente o como una presentación de
rociador en aerosol de un recipiente presurizado o un nebulizador,
con el uso de un propelente apropiado, por ej.,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro tas apropiado. En
el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede
determinarse proveyendo una válvula para suministrar una cantidad
medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una
solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos
(hechos, por ejemplo, de gelatina) para emplear en un inhalador o
insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla de polvos de un
compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como
lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de
la invención para la administración oral, parenteral o bucal al
humano adulto promedio para el tratamiento de las condiciones
mencionadas más arriba (por ej., obesidad) es de 0,1 a 500 mg del
ingrediente activo por dosis unitaria que podría administrarse, por
ejemplo, de 1 a 4 veces por día.
La invención se describirá ahora en detalle con
referencia a los siguientes ejemplos. Se apreciará que la invención
se describe sólo a modo de ejemplo y que pueden realizarse
modificaciones de detalles sin apartarse del alcance de la
invención.
El enlace de los compuestos de la fórmula (I) a
receptores de serotonina se determinó in vitro por medio de
métodos estándar. Las preparaciones se investigaron de conformidad
con los ensayos dados de aquí en adelante.
Método (a): Para el enlace al receptor de
5-HT_{2C} los receptores de
5-HT_{2C} se marcaron radioactivamente con
[^{3}H]-5-HT. Se determinó la
afinidad de los compuestos para los receptores de
5-HT_{2C} en una línea celular CHO de acuerdo con
el procedimiento de D. Hoyer, G. Engel y H. O. Kalkman, European J.
Pharmacol., 1985, 118, 13-23.
Método (b): Para el enlace al receptor de
5-HT_{2B} los receptores de
5-HT_{2B} se marcaron radioactivamente con
[^{3}H]-5-HT. Se determinó la
afinidad de los compuestos para los receptores de
5-HT_{2B} en una línea celular CHO de acuerdo con
el procedimiento de K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels y H. Lubbert,
FEBS Lett., 994, 342, 85-90.
Método (c). Para el enlace al receptor de
5-HT_{2A} los receptores de
5-HT_{2A} se marcaron radioactivamente con
[^{125}I]DOI. Se determinó la afinidad de los compuestos
para los receptores de 5-HT_{2A} en una línea
celular CHO de acuerdo con el procedimiento de D. J. McKenna y S. J.
Peroutka, J. Neurosci., 1989, 9, 3482-90.
Se ensayó la actividad funcional de los
compuestos de la fórmula (I) empleando un lector de Placas por
Imagen Fluorimétrica (LPIF). Las células CHO que expresan los
receptores de 5-HT_{2C} humanos o de
5-HT_{2A} humanos se contaron y plaquearon en
placas microtituladoras estándar de 96 cavidades el día anterior a
la prueba para dar una monocapa de confluencia. Luego las células se
cargaron con el colorante sensible al calcio,
Fluo-3-AM. El colorante no
incorporado se eliminó con un lavador de células automatizado para
dejar un volumen total de 100 \muL/cavidad de solución
amortiguadora de ensayo (solución salina balanceada de Hanks que
contiene Hepes 20 mM y probenecid 2,5 mM). El fármaco (disuelto en
50 \muL de solución amortiguadora de ensayo) se agregó a una
velocidad de 70 \muL/seg a cada cavidad de la placa de 96
cavidades del LPIF durante las mediciones de fluorescencia. Las
mediciones se tomaron a intervalos de 1 segundo y se midió la señal
de máxima fluorescencia (aprox. 10-15 segundos
después del agregado del fármaco) y se comparó con la respuesta
producida por el 5-HT 10 \muM (definido como 100%)
con respecto al cual se expresó como una respuesta porcentual
(eficacia relativa). Las curvas de respuesta a las dosis se
construyeron empleando el Graphpad Prism (Graph Software Inc.).
Los compuestos de la fórmula (I) tienen
actividad en el receptor de h5-HT2c en el intervalo
de 10.000 a 0,1 nM.
El compuesto se preparó de acuerdo con los
métodos conocidos en el arte: Xu, Lianhong; Lewis, Iestyn R.;
Davidsen, Steven K.; Summers, James B. Tetrahedron Lett. (1998),
39(29), 5159-5162, para procedimientos
sintéticos para la preparación de 5-azaindoles
2-sustituidos, reacciones de síntesis y ciclización
de aminopiridinas acetilénicas); Collini, M. D., Ellingboe, J. W.,
Tetrahedron Lett. 38(46), 7963-7966 (1997,
para el acoplamiento de acetilenos a o-yodoanilinas
catalizador por Pd); irritan, K.; Matsubara, S.; Utimoto, K.;
Tetrahedron Lett. 1988, 29 (15), 1799. (1988, para la ciclización
de o-amino fenil-acetilenos a
índoles catalizada por Pd); Chen H. G., Hoechstetter, C.; Knochel,
P., Tetrahedron Lett. 30(36), 4795-4798
(1989, para la ciclización de 2-(3-cloropropil)
indoles a 1
H-pirrolo[1,2-a]indoles).
A una solución de
4-amino-3-yodopiridina
(2,2 g, 10,00 mMol) en acetonitrilo (25 ml) se agregó gota a gota
anhídrido trifluoroacético (2,53 g, 1,674 ml) a 0°C, seguido por la
adición de carbonato de potasio (4,14 g. 30 mMol). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la suspensión
resultante se agregó cloruro de bis
(trifenilfosfina)-paladio (II) (0,175 g, 0,25 mMol),
yoduro de cobre (I) (0,095 g, 0,50 mMol) y
5-cloro-1-pentino
(1,23 g, 12,00 mMol) y la mezcla se calentó a reflujo bajo atmósfera
de argón durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente
y se dividió entre agua y acetato de etilo. Las fases se separaron.
La fase orgánica se extrajo con agua a pH 1,00. La fase acuosa ácida
se mezcló con diclorometano y el pH se elevó a 10 por la adición de
NaOH 2N. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre
sulfato de sodio. Se evaporó el solvente y el residuo se recuperó en
acetonitrilo (20 ml). A la solución parda se agregó yoduro de sodio
(3,00 g, 20 mMol) e hidruro de sodio (0,873 a casi 55%, 20 mMol) y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla
se vertió sobre hielo y se dividió entre agua y acetato de etilo
(100 ml de agua, 100 ml de acetato de etilo). Las fases se
separaron. La fase orgánica se extrajo con agua a pH 1,00 (5 x 50
ml). Las fases acuosas ácidas combinadas se mezclaron con
diclorometano (100 ml) y el pH se elevó a 10 por la adición de NaOH
2N. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato
de sodio. Se evaporó el solvente y se obtuvo el compuesto del título
(0,81 g, 51% del teórico) como un sólido pardo. Con fines analíticos
se recristalizó una muestra de terbutilmetiléter para dar cristales
de color pardo claro de punto de fusión a 95-96°C;
encontrado: C, 75,93; H, 6,32; N, 17,80%. C_{10}H_{10}N_{2}
requiere: C, 75,92; H, 6,37; N, 17,71%.
A dimetilformamida (0,3 ml) se agregó oxicloruro
de fósforo (0,33 ml) gota a gota a 0°C. La mezcla se dejó agitar
durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se agregó una solución de
2,3-dihidro-1H-3a,6-diaza-ciclopenta[a]
indeno (0,10 g, 0,63 mmol) en 0,1 ml de dimetilformamida y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se
enfrió con hielo (casi 5 g) y el pH se ajustó a 9 por la adición de
hidróxido de sodio al 28%. La mezcla se calentó a reflujo durante 10
minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato
de etilo (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron
con sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad para producir
el compuesto del título (0,115 g, 97% del teórico). Con fines
analíticos se recristalizó una muestra de acetato de etilo para dar
cristales de color amarillo claro de punto de fusión
150-151°C. Encontrado: C, 70,94; H, 5,56; N, 14,97%;
C_{11}H_{10}N_{2}O requiere: C, 70,95; H, 5,41; N, 15,04%.
A una solución de
2,3-dihidro-1H-3a,6-diaza-ciclopenta[a]inden-8-carbaldehído
(0,30 g, 1,6 mMol) en nitro-etano (3,00 ml) se
agregó acetato de amonio 0,30 g, 3,9 mMol) y la mezcla se calentó a
100°C durante 4 horas con agitación bajo argón. La mezcla se enfrió
a temperatura ambiente y se purificó por medio de cromatografía
sobre gel de sílice (unos 30 g) eluyendo primero con acetato de
etilo (unos 100 ml), luego con una mezcla de acetato de etilo (9
partes) y metanol (1 parte). Las fracciones del producto se
combinaron, se concentraron y el residuo se recristalizó a partir de
acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,30 g, 77%) como
cristales amarillos. P.f.: 141-142°C. Encontrado: C,
64,05; H, 5,51; N, 17,14%; C_{13}H_{13}N_{3}O_{2} requiere:
C, 64,19; H, 5,39; N, 17,27%.
A una solución de
8-(2-nitro-propenil)-2,3-dihidro-1H-3a,6-diaza-ciclopenta[a]indeno
(0,200 g, 0,82 mMol) en tetrahidrofurano (2 ml) se agregó gota a
gota una solución 1 M de hidruro de aluminio y litio (2 ml, 2 mMol)
en THF a 0°C con agitación bajo argón. La mezcla se calentó luego a
reflujo durante 4 horas, se enfrió a 0°C y se agregó una solución al
10% de tartrato de sodio y potasio en agua (5 ml) con agitación. La
mezcla se calentó brevemente a reflujo, se enfrió a temperatura
ambiente y se filtró a través de una almohadilla de dicalite. El
filtrado claro se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se
secó con sulfato de sodio, se evaporó y el residuo se purificó por
medio de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano-metanol: amoníaco conc. = 9:1:0,1
para dar el compuesto del título como base libre como un aceite
amarillento (90 mg; 51%). A una solución de este aceite (80 mg, 0,37
mMol) en tetrahidrofurano (3 ml) se agregó gota a gota con agitación
a temperatura ambiente una solución de ácido clorhídrico en éter
(0,2 ml, 5,5 M, 1,1 mMol). La suspensión resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos y el sólido se recogió por
filtración y se secó hasta peso constante bajo alto vacío a 40°C
para dar el compuesto del título (100 mg, 93%) como polvo blanco,
fundiendo por encima de 280°C. Encontrado: C, 51,93; H, 6,79; N,
13,68%; C_{13}H_{19}N_{3} + 0,73 mol de agua requieren: C,
51,81; H, 6,84; N, 13,94%. RMN \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 3H); 2,63 (m,
2H); 3,10 (m, 4H); 3,50 (m, 1H); 4,27 (t, J = 7 Hz, 2H); 7,93 (d, J
= 7 Hz, 1H); 8,0 (s, ancho, 3H); 8,39 (d, J = 7 Hz, 1H); 9,30 (s,
1H); 15,0 (s, 1H) ppm.
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A una solución agitada de
2-amino-3-yodoanilina
(13 g) en trietilamina (260 ml) se agregaron dicloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio (2 g) y yoduro
de cobre (I) (1,15 g). La mezcla se enfrió a 5°C antes de la adición
de 5-cloro-1-pentino
(6,6 m). La mezcla se calentó a 50°C y se agitó 5 horas. La mezcla
se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se evaporó. El residuo
se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de
sílice (acetato de etilo/hexano 1:1 a 5:1 como eluyente) para dar
3-(5-cloropent-1-inil)-piridin-2-ilamina
como un aceite rojo (10,6 g, 92%): EM (EI) 196, 194 (M), 159, 157,
131, 104; ^{1}H RMN (\delta, CDCl_{3}) 8,00 (dd, 1H, J = 2,5
Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 2,7 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 5,7 Hz), 4,94 (br,
s, 1H), 3,72 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,07 (dt,
2H, J = 6,7 Hz) ppm.
Se disolvió
3-(5-cloropent-1-inil)-piridin-2-ilamina
(10,2 g) en acetonitrilo (120 ml) y la solución se enfrió a 5°C bajo
una corriente de argón. Se agregó gota a gota anhídrido
trifluoroacético (14,1 ml) como solución en acetonitrilo (10 ml). La
mezcla se agitó 2 horas a 0°C y 10 minutos a temperatura ambiente.
El solvente y el reactivo en exceso se evaporaron bajo presión
reducida para dar el trifluoroacetato como un aceite viscoso (20 g)
que se empleó sin purificación adicional. El aceite se disolvió en
aceto-nitrilo (120 ml) y se trató con cloruro de
paladio (II). La mezcla se calentó bajo argón 2 horas a 75°C, se
enfrió y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recuperó
en acetato de etilo y la solución se lavó con solución de carbonato
de sodio acuoso al 5%, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se
evaporó. El residuo se purificó por medio de cromatografía de
columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:2 a 1:1 como
eluyente) para dar
2-(3-cloropropil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
como un aceite amarillo (5,6 g, 55%), el cual se solidificó con el
reposo. P.f.: 75°C; ^{1}H RMN (\delta, CDCl_{3}) 11,7 (s, 1H),
8,25 (dd, 1H, J = 1,2, 4,8 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 1,2, 8 HZ), 7,06
(dd, 1H, J = 4,8, 8 Hz), 6,25 (s, 1H,), 3,63 (t, 2H, J = 6,4 Hz),
3,08 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,29 (dt, 2H, J = 6,4, 7,6 Hz) ppm.
Se disolvió
2-(3-cloropropil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(5,6 g) en acetonitrilo bajo una corriente de argón. Se agregó
yoduro de potasio (6 g), y se agregó hidruro de sodio en aceite
mineral (4,60 g) en porciones pequeñas. Después de agitar 2 horas a
temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre una mezcla de hielo
y solución saturada de carbonato ácido de sodio. Los componentes
orgánicos se extrajeron dos veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato de sodio y se evaporaron para dar
2,3-dihidro-1H-3a,4-diaza-ciclopenta
[a]indeno como un sólido pardo pálido (4,5 g, 99%), que se
utilizó sin purificación adicional. EM (EI) 159 (M+H)^{+},
143, 100; ^{1}H RMN (\delta, CDCl_{3}) 8,19 (dd, 1H, J = 1,5
Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 1,8 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 5,8 Hz), 6,12 (s,
1H), 4,22 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,63 (dt, 2H, J
= 6,8 Hz) ppm.
Se agregó oxicloruro de fósforo (3,85 ml) gota a
gota a N,N-dimetilformamida (25 ml) enfriada en un
baño de hielo. La mezcla se agitó 10 minutos antes de la adición de
2,3-dihidro-1H-3a,4-diaza-ciclopenta[a]indeno
(4,40 g) en N,N-dimetilformamida (7 ml). La mezcla
se agitó 45 minutos a 40°C, se enfrió a temperatura ambiente y se
agregó gota a gota hidróxido de sodio acuoso concentrado hasta pH
10. La mezcla se calentó a 50°C 10 minutos, se enfrió a temperatura
ambiente y se vertió sobre hielo picado. Los componentes orgánicos
se extrajeron con acetato de etilo (2x), las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
sodio y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó
por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (acetato
de etilo/hexano 1:1 a 1:0) para dar
2,3-dihidro-1H-3a,4-diaza-ciclopenta[a]
indeno-8-carbaldehído (2,4 g, 46%)
como un aceite de color naranja claro que se solidificó con el
reposo. Pf: 137-141; EM (EI): 187
(M+H)^{+}, 143, 100; ^{1}H RMN (\delta, CDCl_{3})
10,01 (s, 1H), 8,45 (dd, 1H, J = 1,8 Hz), 8,32 (dd, 1H, J = 1,5 Hz),
7,23 (dd, 1H, J = 5,8 Hz), 4,31 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,38 (t, 2H, J =
8 Hz), 2,76 (dt, 2H, J = 6,8 Hz) ppm.
Una solución agitada de
2,3-dihidro-1H-3a,4-diaza-ciclopenta[a]indeno-8-carbaldehído
(2,3 g) y acetato de amonio (1,05 g) en nitroetano se calentó a
100°C durante 2,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se
evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua y
acetato de etilo, las fases se separaron, la fase acuosa se
re-extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron bajo
presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía
de columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 2:1 a 4:1)
para dar
8-(2-nitropropenil)-2,3-dihidro-1H-3a,4-diaza-ciclopenta[a]indeno
como un sólido amarillo (2,4 g, 80%); EM (EI) 244
(M+H)^{+}, 224, 195, 171; ^{1}H RMN (\delta,
CDCl_{3}) 8,31 (dd, 1H, J = 1,5 Hz), 8,29 (S, 1H), 7,92 (dd, 1H, J
= 1,8 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 5,8 Hz), 4,34 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,18
(t, 2H, J = 8 Hz), 2,72 (dt, 2H, J = 6,8 Hz), 2,45 (s, 3H) ppm.
A hidruro de aluminio y litio (30 mg) en
tetra-hidrofurano (1 ml) a temperatura ambiente se
agregó lentamente una solución de
8-(2-nitropropenil)-2,3-dihidro-1H-3a,4-diaza-ciclopenta[a]indeno
(98 mg) en tetrahidrofurano (1 ml). La mezcla se calentó a reflujo
durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se agregó gota a
gota solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. La mezcla se agitó
30 minutos, y se vertió en acetato de etilo. Las fases se separaron,
la fase acuosa se re-extrajo con acetato de etilo.
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
sobre sulfato de sodio y se evaporaron bajo presión reducida. El
residuo se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel
de sílice (diclorometano/ metanol/amoníaco 9:1:0,1) para dar
(R,S)-2-(2,3-dihidro-1H-3a,4-diaza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metiletilamina.
Ésta se trató con una solución de ácido clorhídrico en éter. La
mezcla se agitó 15 minutos a temperatura ambiente y el solvente se
evaporó bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir
de etanol/éter para dar diclorhidrato de
(R,S)-2-(2,3-dihidro-1H-3a,4-diaza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metiletilamina
como un sólido blanco (18 mg); EM (EI): 216 (M+H)^{+}, 143,
117, 100; ^{1}H RMN
(\delta-d6-DMSO) 8,42 (d, 1H, J =
8 Hz), 8,3 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,15 (br, s, 2H), 7,35 (dd, 1H, J =
5,8 Hz), 5,1 (br, s), 4,25 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,4 (m, 1H), 3,05 (m,
2H), 2,95 (m, 1H), 2,58 (t, 2H, J = 6 Hz), 1,24 (d, 3H, J = 6 Hz)
ppm.
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Una mezcla de 0,2885 g de dicloruro de bis
(trifenilfosfina)paladio y 0,1565 g de yoduro de cobre (I) 2n
200 mL de trietilamina se calentó a reflujo durante 20 minutos. A la
solución resultante se agregó a temperatura ambiente 25,00 g de
N-(4-yodo-3-piridinil)-2,2-dimetilpropanamida
y 25,3 g de
5-cloro-1-pentino y
la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se distribuyó entre agua y acetato de etilo, las fases se
separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se recuperó en
200 ml de terbutanol y se agregaron 18,45 g de hidróxido de potasio
en polvo. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La
mezcla de reacción se distribuyó entre agua y acetato de etilo, las
fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera,
se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se
purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice con
acetato de etilo-metanol = 7:3 para dar 7,37 g de
2,3-dihidro-1H-3a,5-diaza-ciclopenta[a]indeno
como un sólido amarillo claro que se funde a
90-91°C.
A una solución de 1,58 g en 15 ml de
dimetilformamida se le agregó gota a gota 20 ml de una solución al
10% de bromo en dimetilformamida. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se distribuyó
entre agua y acetato de etilo, las fases se separaron y la fase
orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía
de columna sobre gel de sílice con acetato de
etilo-metanol = 9:1 y se recristalizó a partir de
ciclohexano para dar 1.338 g de
8-bromo-2,3-dihidro-1H-3a-5-diaza-ciclopenta[a]indeno
como cristales blancuzcos que se funden a
110,8-112°C.
A una solución de 0,237 g de
8-bromo-2,3-dihidro-1H-3a,5-diaza-ciclopenta[a]indeno
en 3 ml de tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución 1,6 M
de n-butillitio en n-hexano durante
15 minutos a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos. A
la mezcla resultante se agregó terbutil éster del ácido
(S)-4-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxa-tiazolidin-3-carboxílico
una vez. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente
durante 15 minutos. La mezcla de reacción se distribuyó entre agua
y acetato de etilo, las fases se separaron y la fase orgánica se
lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó. El residuo se disolvió en 5 mL de ácido trifluoroacético y
se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se evaporó el
solvente y el residuo se purificó por medio de cromatografía sobre
gel se sílice con diclorometano : metanol : amoníaco = 9 : 1 : 0,1
para dar 0,045 g de
(S)-2-(2,3-dihidro-1H-3a,5-diaza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina
como un sólido blanco: EM: 216,4.
Mediante el mismo procedimiento general como en
el Ejemplo 7b, se obtuvo el terbutil éster del ácido
(S)-4-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
a partir del (S)-BOC-alalinol como
cristales blancos que se funden a 12,1-121,8°C
después de la cristalización a partir de terbutilmetiléter.
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Mediante exactamente el mismo procedimiento como
en el 3b se obtuvo el enantiómero
(R)-2-(2,3-dihidro-1H-3a,5-diaza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metiletilamina
a partir del
8-bromo-2,3-dihidro-1H-3a,5-diaza-ciclopenta[a]indeno
en 3 ml de tetrahidrofurano empleando el sulfamidato
R-enantiomérico de terbutil éster del ácido
(R)-4-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico.
EM: 216,4.
Mediante el mismo procedimiento general como en
el Ejemplo 7b se obtuvo el terbutil éster del ácido
(R)-4-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
a partir del (R)-BOC-alalinol como
cristales blancos que se funden a 118,5-119,1°C
después de la cristalización a partir de terbutilmetiléter.
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Mediante los mismos procedimientos generales
como en el ejemplo 3 se obtuvo la
(S)-2-(2,3-dihidro-1H-3a,6-diaza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metiletilamina
a partir del
8-bromo-2,3-dihidro-1H-3a,6-diaza-ciclopenta[a]indeno
(EM: 238, 238) y del terbutil éster del ácido
(S)-4-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
como sólido blanco. EM: 216,3.
Mediante el mismo procedimiento general como en
el ejemplo 3 se obtuvo la
(R)-2-(2,3-dihidro-1H-3a,6-diaza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metiletilamina
a partir del
8-bromo-2,3-dihidro-1H-3a,6-diaza-ciclopenta[a]indeno
y del terbutil éster del ácido
(R)-4-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxa-tiazolidin-3-carboxílico
como sólido blanco. EM: 216,3.
Los productos de los ejemplos 5 y 6 demostraron
ambos ser enantioméricamente puros (> 98% ee) por medio de
cromatografía gaseosa quiral sobre una columna
BGB-175.
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7a) Mediante el mismo procedimiento general como
en el ejemplo 3 se obtuvo
8-bromo-2,3-dihidro-1H-3a,6-diaza-ciclo-penta[a]indeno
y terbutil éster del ácido
2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
después de la ruptura del grupo protector
2-(2,3-dihidro-1H-3a,6-diaza-ciclopenta[a]
inden-8-il)-etilamina
como sólido blanco. EM: 201,2.
A una solución de 3,22 g de
BOC-glicinol en 30 ml de tetrahidrofurano se agregó
a -78°C 25 ml de una solución aprox. de 1,6 M de
n-butillitio en n-hexano con
agitación. La temperatura se elevó a -45°C. Se retiró el baño
refrigerante y se permitió que la temperatura se elevara a 0°C
durante 30 minutos. Luego la mezcla se enfrió a -78°C y se agregó
una vez con agitación vigorosa una solución de 2,376 g de cloruro de
tionilo en 15 ml de tetrahidrofurano el cual se enfrió a -78°C en un
embudo cuentagotas con camisa. La temperatura se elevó a aprox.
-50°C. El baño refrigerante se reemplazó por un baño de hielo y se
dejó que la mezcla se agitara a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se distribuyó entre agua y acetato de etilo. Las fases se
separaron y la fase orgánica se lavó con ácido cítrico al 10%,
bicarbonato de sodio al 10% y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y se purificó por medio de cromatografía sobre gel de
sílice con hexano: acetato de etilo = 1:1 para dar 2,00 g de
sulfamidito intermediario como cristales blancos. A una solución de
1,75 g de este material en 20 ml de acetato de etilo se agregó a
0°C, 25 Ml de una solución al 10% de metaperyodato de sodio en agua.
A la mezcla bien agitada se agregaron 24 mg de hidrato de dióxido de
rutenio. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. Las fases se
separaron y se agregaron aprox. 2 ml de isopropanol a la fase
orgánica. La fase orgánica se lavó con ácido cítrico al 10%,
bicarbonato de sodio al 10% y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó hasta sequedad. El producto sólido se
recristalizó a partir de terbutilmetiléter para dar 1,24 g de
terbutil éster del ácido
2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
como cristales blancos que se funden a
121,6-122,1°C.
Claims (41)
1. Un compuesto químico de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizado
porque
- n
- es 1, 2 ó 3,
- X^{1}
- es nitrógeno o CR^{4}; X^{2} es nitrógeno o CR^{5}; X^{3} es nitrógeno o CR^{6}; X^{4} es nitrógeno o CR^{7}; en donde uno o dos de los grupos X^{1}, X^{2}, X^{3}y X^{4} son nitrógeno;
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y
alquilo;
- R^{3}
- es hidrógeno o alquilo;
R^{4} a R^{7} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, arilo,
alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo,
alquilsulfoxilo, arilsulfonilo, arilsulfoxilo, amino,
monoalquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, carboxaldehído,
alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo,
monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
alcoxicarbonilamino, aminocarboniloxi, monoalquilaminocarboniloxi,
dialquilaminocarboniloxi, monoalquilaminocarbonilamino
y
- \quad
- dialquilaminocarbonilamino, y en donde un átomo de carbono del anillo próximo a un nitrógeno no está sustituido por halógeno;
y sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo,
en donde se excluye
2-(2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidropirido(2,3-b)-indolizin-10-il)-etilamina,
2-(3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidropirido(3,2-b)indolizin-5-il)-etilamina,
2-(2-metoxi-7,8-dihidro-6H-pirido(2,3-b)pirrolizin-9-il)-etilamina,
2-(2-isopropil-7,8-dihidro-6H-pirido(2,3-b)pirrolizin
-9-il)-etilamina y
2-((2-benciloxi)7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirido(2,3’,
4,5)pirrolo(1,2-a)axepin-11-il)-etilamina.
4,5)pirrolo(1,2-a)axepin-11-il)-etilamina.
2. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene la
siguiente fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} a R^{3}, X^{1}
a X^{4} y n se definen de conformidad con la reivindicación
1.
3. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque dos de los grupos
X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} son nitrógeno y estos átomos de
nitrógeno están en la posición meta o para entre sí.
4. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque X^{1} es
nitrógeno, X^{2} es CR^{5}, X^{3} es CR^{6}, y X^{4} es
CR^{7}.
5. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque X^{1} es
CR^{4}; X^{2} es nitrógeno; X^{3} es CR^{6} y X^{4} es
CR^{7}.
6. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque X^{1} es
CR^{4}, X^{2} es CR^{5}; X^{3} es nitrógeno y X^{4} es
CR^{7}.
7. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque X^{1} es
CR^{4}, X^{2} es CR^{5}; X^{3} es CR^{6} y X^{4} es
nitrógeno.
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque X^{1} es
nitrógeno, X^{2} es CR^{5}; X^{3} es nitrógeno y X^{4} es
CR^{7}.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque X^{1} es
CR^{4}, X^{2} es nitrógeno, X^{3} es CR^{6} y X^{4} es
nitrógeno.
10. Un compuesto de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque X^{1}
es nitrógeno, X^{2} es CR^{5}, X^{3} es CR^{6} y X^{4} es
nitrógeno.
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones precedentes caracterizado
porque
n = 1.
n = 1.
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque
R^{1} y R^{2} son hidrógeno.
13. Un compuesto de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R^{1}
es hidrógeno y R^{2} es alquilo.
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R^{1}
es hidrógeno y R^{3} es arilalquilo.
15. Un compuesto de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque
R^{3} es metilo.
16. Un compuesto de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R^{3}
es hidrógeno.
17. Un compuesto de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque
R^{4} a R^{7} se seleccionan de hidrógeno, halógeno, hidroxi,
alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo y
alquilsulfonilo.
18. Un compuesto de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque
R^{4} es hidrógeno o halógeno.
19. Un compuesto de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque
R^{5} es distinto de hidrógeno.
20. Un compuesto de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque
R^{5} se selecciona de halógeno, alquilo, alcoxi y alquiltio.
21. Un compuesto de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque
R^{6} es distinto de hidrógeno.
22. Un compuesto de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque
R^{6} se selecciona de hidrógeno y halógeno.
23. Un compuesto de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque dos
o tres de los grupos R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son
hidrógeno.
24. Un compuesto de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los
compuestos de la fórmula (I) se seleccionan de
(R,S)-2-(2,3-dihidro-1H-3a-6-diaza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metiletilamina
y
(R,S)-2-(2,3-dihidro-1H-3a-4-diaza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metiletilamina.
25. Un compuesto de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los
compuestos de la fórmula (I) se seleccionan de
(S)-2-(2,3-dihidro-1H-3a-5-diaza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metiletilamina;
(R)-2-(2,3-dihidro-1H-3a-5-diaza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metiletilamina;
(S)-2-(2,3-dihidro-1H-3a-6-diaza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metiletilamina;
(R)-2-(2,3-dihidro-1H-3a-6-diaza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metiletilamina;
2-(2,3-dihidro-1H-3a-6-diaza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-etilamina;
26. Un compuesto de la fórmula (I) de
conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para su
uso en terapia.
27. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de
conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 en la
manufactura de un medicamento que comprende un compuesto de
conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, deterioro
del sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares,
trastornos gastrointestinales, diabetes insípida y apnea del
sueño.
28. Un uso de conformidad con la reivindicación
27, en donde los trastornos del sistema nervioso central se
seleccionan de depresión, depresión atípica, trastornos bipolares,
trastornos de ansiedad, trastornos
obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de
pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis,
esquizofrenia, migraña y otras condiciones asociadas al dolor
encefálico u otro dolor, presión intracraneana aumentada, epilepsia,
trastornos de la personalidad, trastornos de la conducta
relacionados con la edad, trastornos de la conducta asociados con
demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en la
niñez, agresividad, trastornos de la memoria relacionados con la
edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a las drogas y el
alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nervioso y tensión
premenstrual.
29. Un uso de conformidad con la reivindicación
27, en donde el deterioro del sistema nervioso central es por
trauma, apoplejía, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades
tóxicas o infecciosas del SNC.
30. Un uso de conformidad con la reivindicación
27, en donde la enfermedad tóxica o infecciosa del SNC es
encefalitis o meningitis.
31. Un uso de conformidad con la reivindicación
27, en donde el trastornos cardiovascular es la trombosis.
32. Un uso de conformidad con la reivindicación
27, en donde el trastornos gastrointestinal es disfunción de la
motilidad gastrointestinal.
33. Un uso de conformidad con la reivindicación
27, en donde el medicamento es para el tratamiento de la
obesidad.
34. Un uso o método de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 27 a 33, caracterizado
porque el tratamiento es el tratamiento profiláctico.
35. Un método de preparación de un compuesto de
conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, por la
reducción o alquilación reductiva de un compuesto de la fórmula
(VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizado porque
X^{1}, X^{2}, X^{3}, X^{4} y R^{3} y n son de conformidad
con la reivindicación
1.
36. Una composición farmacéutica,
caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I)
de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en
combinación con un portador o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
37. Un método de elaboración de una composición
de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque
comprende la combinación de un compuesto de la fórmula (I) de
conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 con un
portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
\newpage
38. El uso de un compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y prevención de la obesidad en un
paciente que también está recibiendo el tratamiento con un inhibidor
de lipasas.
39. El uso de conformidad con la reivindicación
38, en donde el inhibidor de lipasas es orlistat.
40. La composición farmacéutica de conformidad
con la reivindicación 36, caracterizada porque comprende
además una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de
lipasas.
41. La composición farmacéutica de conformidad
con la reivindicación 40, caracterizada porque el inhibidor
de lipasas es orlistat.
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