ES2250167T3 - Derivados condensados de indol y su uso como ligandos del receptor 5ht, en particular 5ht2c. - Google Patents
Derivados condensados de indol y su uso como ligandos del receptor 5ht, en particular 5ht2c.Info
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Abstract
Un compuesto químico de fórmula (I) en el que: R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo; R3 es alquilo; R4 y R5 se seleccionan entre hidrógeno y alquilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxilo, ariloxilo, alquiltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro, carbonitrilo, carbo-alcoxilo, 30 carbo-ariloxilo y carboxilo; y A es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, en el que los átomos del anillo A, distintos de los átomos de carbono insaturados del anillo de fenilo al que el anillo A se encuentra fusionado, son saturados o insaturados, y sales farmacéuticamente aceptables y compuestos de adición de las mismas, en el que dichos grupos alquilo, grupos arilo y el anillo A pueden ser sustituidos o no sustituidos, en el que dichos grupos alquilo se seleccionan entre radicales hidrocarbilo saturados o insaturados, acíclicos de C1 a C10 y cíclicos de C3 a C12, y dichos grupos arilo se seleccionan entre fenilo, naftilo, piridilo, pirrolilo, quinolinilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo o pirimidinilo.
Description
Derivados condensados de indol y su uso como
ligandos del receptor 5HT, en particular 5HT_{2C}.
La presente invención se refiere a derivados de
indolina, a procedimientos y productos intermedios para su
preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su
uso médico. Los compuestos activos de la presente invención son
útiles en el tratamiento de la obesidad y otros trastornos.
Se ha reconocido que la obesidad es una
enfermedad influida por factores ambientales, en la que los métodos
tradicionales para perder peso que consisten en someterse a una
dieta y hacer ejercicio necesitan ser complementados con productos
terapéuticos (S. Parker, "Obesity: Trends and Treatments",
Scrip Reports, PJB Publications Ltd, 1996).
La clasificación de una persona como obesa o con
sobrepeso generalmente se determina en base a su índice de masa
corporal (IMC), que se calcula dividiendo el peso corporal (kg)
entre la estatura al cuadrado (m^{2}). Así, las unidades del IMC
son kg/m^{2}, y es posible calcular el intervalo de IMC asociado
con una mortalidad mínima para cada década de la vida. El sobrepeso
se define como un IMC perteneciente al intervalo de 25 a 30
kg/m^{2}, y la obesidad, como un IMC mayor de 30 kg/m^{2}.
Existen problemas con esta definición, pues no tiene en cuenta la
proporción de masa corporal que es músculo en relación con la grasa
(tejido adiposo). Para tener esto en cuenta, la obesidad también se
puede definir en base al contenido de grasa corporal: mayor del 25%
y del 30% en varones y mujeres respectivamente.
A medida que aumenta el IMC, hay un mayor riesgo
de mortalidad por una variedad de causas que son independientes de
otros factores de riesgo. Las enfermedades más comunes asociadas a
la obesidad son la enfermedad cardiovascular (particularmente, la
hipertensión), la diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de la
diabetes), la enfermedad de la vesícula biliar (particularmente, el
cáncer) y las enfermedades de reproducción. Las investigaciones han
mostrado que incluso una reducción modesta del peso corporal puede
corresponderse con una reducción significativa del riesgo de
desarrollar una enfermedad coronaria.
Los compuestos comercializados como agentes
anti-obesidad incluyen Orlistat (Reductil®) y
Sibutramina. El Orlistat (un inhibidor de la lipasa) inhibe la
absorción de grasas directamente y tiende a causar una incidencia
elevada de desagradables (aunque relativamente inocuos) efectos
secundarios, tales como la diarrea. La Sibutramina (un inhibidor de
la recaptación de 5-HT y noradrenalina) puede
aumentar la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca en algunos
pacientes. Se ha informado que liberadores / inhibidores de la
recaptación de serotonina como la fenfluramina (Pondimin®) y la
dexfenfluramina (Redux®) reducen la absorción de alimentos y el peso
corporal durante un período prolongado (más de 6 meses). Sin
embargo, ambos productos fueron retirados del mercado tras la
aparición de informes que contenían pruebas preliminares sobre la
existencia de anormalidades en la válvula cardiaca asociadas con su
uso. Existe, por tanto, la necesidad de desarrollar un agente
anti-obesidad más
seguro.
seguro.
Los agonistas / agonistas parciales no selectivos
del receptor 5-HT_{2C}
m-clorofenilpiperazina (mCPP) y
trifluorometilfenilpiperazina (TFMPP) han demostrado reducir la
absorción de alimentos en ratas (G. A. Kennett y G. Curzon,
Psychopharmacol., 1988, 98, 93-100; G.
A. Kennett, C. T. Dourish y G. Curzon, Eur. J. Pharmacol.,
1987, 141, 429-453) y acelerar la aparición
de una secuencia de saciedad conductual (S. J. Kitchener y C. T.
Dourish, Psychopharmacol., 1994, 113,
369-377). Los descubrimientos recientes de estudios
con mCPP en voluntarios humanos normales y sujetos obesos también
han demostrado descensos en la absorción de alimentos. Así, una
única inyección de mCPP disminuyó la absorción de alimentos en
mujeres voluntarias (A. E. S. Walsh et al.,
Psychopharmacol., 1994, 116, 120-122)
y disminuyó el apetito y el peso corporal de sujetos obesos varones
y mujeres durante el tratamiento subcrónico de un período de 14 días
(P. A. Sargeant et al., Psychopharmacol.,
1997,113, 309-312). La acción anorexigénica
del mCPP está ausente en ratones mutantes noqueados con receptor
5-HT_{2C} (L. H. Tecott et al., Nature,
1995, 374, 542-546) y es antagonizada por el
antagonista del receptor 5-HT_{2C}
SB-242084 en ratas (G. A. Kennett et al.,
Neuropharmacol., 1997, 36, 609-620).
Parece, por tanto, que el mCPP disminuye la absorción de alimentos
mediante una acción agonista en el receptor
5-HT_{2C}.
Otros compuestos que han sido propuestos como
agonistas del receptor 5-HT_{2C} para su uso en el
tratamiento de la obesidad incluyen los 1-aminoetil
indoles sustituidos que se revelan en el documento
EP-A-0655440. Los documentos
CA-2132887 y CA-2153937 revelan que
los derivados de 1-aminoetilpirrol tricíclicos y los
derivados de 1-aminoetil pirazol tricíclicos se unen
a receptores 5-HT_{2C} y pueden ser utilizados en
el tratamiento de la obesidad. El documento
WO-A-98/30548 revela compuestos de
aminoalquilindazol como agonistas del 5-HT_{2C}
para el tratamiento de enfermedades del SNC y trastornos de
regulación del apetito. El documento WO 9517405 revela
procedimientos para la preparación de indolinas para su uso como
ligandos del receptor de la melatonina.
Es un objeto de esta invención proporcionar
ligandos del receptor 5-HT_{2C} de acción directa
y selectivos para su uso en terapia y, particularmente, para su uso
como agentes anti-obesidad. Otro objeto de esta
invención consiste en proporcionar ligandos de acción directa y
selectivos para los receptores 5-HT_{2B} y/o
5-HT_{2C} para su uso en terapia y,
particularmente, para su uso como agentes
anti-obesidad. Otro objeto más de la esta invención
consiste en proporcionar ligandos de acción directa y selectivos del
receptor 5-HT_{2C}, preferiblemente, agonistas del
receptor 5-HT_{2C}, para su uso en terapia y,
particularmente, para su uso como agentes
anti-obesidad.
\newpage
Según la presente invención, se proporciona un
compuesto químico de fórmula (I):
en el
que:
R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo;
R_{3} es alquilo;
R_{4} y R_{5} se seleccionan entre hidrógeno
y alquilo;
R_{6} y R_{7} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo,
arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxilo, ariloxilo,
alquiltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro, carbonitrilo,
carbo-alcoxilo, carbo-ariloxilo y
carboxilo; y
A es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene
opcionalmente uno o más heteroátomos, en el que los átomos del
anillo A, distintos de los átomos de carbono insaturados del anillo
de fenilo al que el anillo A se encuentra fusionado, son saturados o
insaturados,
y sales farmacéuticamente aceptables, compuestos
de adición y profármacos de las mismas.
Como se usa aquí, el término "alquilo"
significa un radical hidrocarbilo (p.ej., alquenilo o alquinilo)
ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, saturado o
insaturado. En el caso de ser cíclico, el grupo alquilo es
preferiblemente de C_{3} a C_{12}, y más preferiblemente, de
C_{5} a C_{10}. En el caso de ser acíclico, el grupo alquilo es
preferiblemente de C_{1} a C_{10}, más preferiblemente, de
C_{1} a C_{6}, más preferiblemente, metilo, etilo, propilo
(n-propilo o isopropilo), butilo
(n-butilo, isobutilo o butilo terciario) o pentilo
(incluyendo n-pentilo e
iso-pentilo), y más preferiblemente, metilo. Se
entenderá, por tanto, que el término "alquilo", como se utiliza
aquí, incluye alquilo (ramificado o no ramificado), alquenilo
(ramificado o no ramificado), alquinilo (ramificado o no
ramificado), cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo.
Como se usa aquí, el término "alquilo
inferior" significa un radical hidrocarbilo (p.ej., alquenilo o
alquinilo) ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, saturado
o insaturado, en el que un grupo alquilo inferior cíclico es
C_{5}, C_{6} o C_{7}, y en el que un grupo alquilo inferior
acíclico es metilo, etilo, propilo (n-propilo o
isopropilo) o butilo (n-butilo, isobutilo o butilo
terciario), más preferiblemente, metilo.
Como se usa aquí, el término "arilo"
significa un grupo aromático, tal como fenilo o naftilo, o un grupo
heteroaromático que contiene uno o más heteroátomos, tal como
piridilo, pirrolilo, quinolinilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo,
triazolilo, imidazolilo o pirimidinilo.
Como se usa aquí, el término "alcoxilo"
significa alquil-O. Como se usa aquí, el término
"ariloxilo" significa aril-O-.
Como se usa aquí, el término "halógeno"
significa un radical de flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente,
un radical de flúor o cloro.
Como se usa aquí, el término "profármaco"
significa cualquier profármaco farmacéuticamente aceptable del
compuesto de fórmula (I) que es metabolizado in vivo a un
compuesto de fórmula (I).
Como se usa aquí, el término "sal
farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I). Las sales
se pueden preparar a partir de ácidos y bases no tóxicos
farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos y bases orgánicos e
inorgánicos. Tales ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico,
benzoico, canforsulfónico, cítrico, dicloroacético, etanosulfónico,
fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, hidrobrómico,
hidroclórico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico,
metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico,
fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico,
p-toluenosulfónico y similares. Los particularmente
preferidos son el ácido fumárico, hidroclórico, hidrobrómico,
fosfórico, succínico, sulfúrico y metanosulfónico, y
particularmente, el ácido fumárico. Las sales básicas aceptables
incluyen sales de metales alcalinos (p.ej., de sodio o potasio), de
metales alcalinotérreos (p.ej., de calcio o magnesio) y de
aluminio.
Como se usa aquí, el término "compuesto de
adición" significa un compuesto de adición farmacéuticamente
aceptable del compuesto de fórmula (I). Los compuestos de adición
incluyen aquéllos que se forman sin cambio de valencia de la unión
entre un compuesto de fórmula (I) y una o más moléculas,
particularmente, solvatos, hidratos y complejos de inclusión (tales
como complejos de ciclodextrinas).
Como se usa aquí, el término "A es un anillo de
5 ó 6 miembros" se refiere a un anillo que contiene 5 ó 6 átomos
de anillo en total, i.e., incluyendo los átomos de carbono de las
posiciones insaturadas del anillo de fenilo al que está fusionado
A.
Cuando cualquiera de los R_{1} a R_{7} es un
grupo alquilo o un grupo que contiene un alquilo (tal como alcoxilo,
alquilamino o alquiltio, por ejemplo) como se define en la fórmula
(I) anterior, entonces ese grupo alquilo, o el grupo alquilo del
grupo que contiene el alquilo, puede ser sustituido o no sustituido.
Cuando bien R_{6} o R_{7} es un grupo arilo o un grupo que
contiene un arilo (tal como ariloxilo, por ejemplo) como se define
en la fórmula (I), entonces dicho grupo arilo, o el grupo arilo del
grupo que contiene el arilo, puede ser sustituido o no sustituido.
El anillo A puede ser sustituido o no sustituido. Cuando cualquiera
de los R_{1} a R_{7} o A es sustituido, habrá por lo general de
1 a 3 sustituyentes presentes, preferiblemente, 1 sustituyente. Los
sustituyentes pueden incluir:
grupos que contienen átomos de carbono tales
como:
- alquilo,
- arilo, (p.ej., fenilo sustituido o no sustituido),
- arilalquilo; (p.ej., bencilo sustituido o no sustituido);
átomos de halógeno y grupos que
contienen halógenos tales
como:
- haloalquilo (p.ej., trifluorometilo),
- haloarilo (p.ej., clorofenilo);
grupos que contienen oxígeno tales
como:
- alcoholes (p.ej., hidroxilo, hidroxialquilo, hidroxiarilo, (aril)(hidroxi)alquilo),
- éteres (p.ej., alcoxilo, ariloxilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, ariloxiarilo),
- aldehídos (p.ej., carboxaldehído),
- cetonas (p.ej., alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarbonilarilo, arilcarbonilalquilo, arilcarbonilarilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilcarbonilalquilo, arilalquilcarbonilarilo),
- ácidos (p.ej., carboxilo, carboxialquilo, carboxiarilo),
- derivados ácidos tales como ésteres (p.ej., alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo, ariloxicarbonilarilo, alquilcarboniloxilo, alquilcarboniloxialquilo),
- amidas (p.ej., aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonil, aminocarbonilalquilo, mono- o di-alquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo o arilalquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o arilalquilcarbonilamino),
- carbamatos (p.ej., alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, arilalquiloxicarbonilamino, aminocarboniloxilo, mono- o di-alquilaminocarboniloxilo, arilaminocarboniloxilo o arilalquilaminocarboniloxilo)
- y ureas (p.ej., mono- o di-alquilaminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino o arilalquilaminocarbonilamino);
grupos que contienen nitrógeno
tales
como
- aminas (p.ej., amino, mono- o dialquilamino, arilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo),
- azidas,
- nitrilos (p.ej., ciano, cianoalquilo),
- nitro;
grupos que contienen azufre tales
como
- tioles, tioéteres, sulfoxidas y sulfonas (p.ej., alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, alrilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo)
- y grupos heterocíclicos que contienen uno o más, preferiblemente un, heteroátomo, (p.ej., tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo).
En los compuestos de fórmula (I),
preferiblemente, R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente
entre hidrógeno y alquilo inferior (preferiblemente, alquilo
inferior acíclico y, más preferiblemente, metilo), y
preferiblemente, hidrógeno. Cuando R_{1} y R_{2} se seleccionan
entre alquilo, es preferible que dichos grupos alquilo no sean
sustituidos.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) se
seleccionan entre compuestos en los que R_{1} y R_{2} son
iguales. Preferiblemente, R_{1} y R_{2} son ambos hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (I) se seleccionan
entre los compuestos en los que R_{3} es alquilo, preferiblemente,
alquilo inferior, más preferiblemente, alquilo inferior acíclico,
siendo el más preferible, metilo.
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo (incluyendo
cicloalquilo, halo-alquilo (tal como
trifluorometilo) y arilalquilo). Preferiblemente, R_{4} y R_{5}
se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo
inferior, más preferiblemente, entre hidrógeno y alquilo inferior
acíclico, y lo más preferible, entre
hidrógeno.
hidrógeno.
R_{6} y R_{7} preferiblemente se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo
(incluyendo cicloalquilo, halo-alquilo (tal como
trifluorometilo) y arilalquilo), arilo, alcoxilo (incluyendo
arilalcoxilo), ariloxilo, alquiltio, alquilsulfoxilo y
alquilsulfonilo. Preferiblemente, R_{6} y R_{7} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo, más preferiblemente,
entre hidrógeno y alquilo inferior, más preferiblemente entre
hidrógeno y alquilo inferior acíclico, y lo más preferible, entre
hidrógeno.
Se entenderá que el anillo A puede ser un anillo
parcialmente insaturado (incluyendo un anillo heterocíclico
parcialmente insaturado) o un anillo aromático (incluyendo un anillo
heteroaromático). Como se indica anteriormente, el anillo A puede
ser sustituido o no sustituido. Cuando es sustituido, el grupo
sustituyente puede estar presente en el átomo de carbono del anillo
o, cuando el anillo A contiene uno o más heteroátomos y la valencia
del heteroátomo permite la sustitución, en un heteroátomo del
anillo.
Como se indica aquí, el término "nillo
parcialmente insaturado" se refiere a un anillo que contiene
átomos de anillo insaturados y uno o más enlaces dobles, pero que no
es aromático, por ejemplo, un anillo de ciclopentenilo o
ciclohexenilo. Se entenderá, por tanto, que un anillo A parcialmente
insaturado puede contener un enlace doble, i.e., el enlace doble
entre los átomos de carbono insaturados del anillo de fenilo al que
el anillo A está fusionado, en cuyo caso los átomos del anillo A,
distintos de los átomos de carbono de las posiciones insaturadas del
anillo de fenilo al que A está fusionado, están saturados.
Alternativamente, un anillo A parcialmente insaturado puede contener
un enlace doble adicional siempre que este enlace doble adicional no
resulte en que el anillo A sea aromático.
Cuando A contiene uno o más heteroátomos, es
preferible que los heteroátomos se seleccionen entre N, O y S. En
una realización, el heteroátomo o los heteroátomos se seleccionan
entre O y S. Cuando A contiene uno o más heteroátomos,
preferiblemente, A contiene uno o dos heteroátomos, y
preferiblemente, sólo un heteroátomo.
En una realización, cuando A contiene uno o más
heteroátomos, entonces A está parcialmente insaturado. En otro
realización más, cuando A es aromático, entonces A no contiene
heteroátomos.
Preferiblemente, A está parcialmente
insaturado.
Es preferible que A sea un anillo de 5 miembros,
particularmente, un anillo parcialmente insaturado de 5
miembros.
Es preferible que A esté parcialmente insaturado,
preferiblemente, en el cual los átomos del anillo A, distintos a los
átomos de carbono insaturados del anillo de fenilo al que el anillo
A está fusionado, están saturados.
En una realización, los compuestos de la fórmula
se seleccionan entre los compuestos en los que A es un anillo
carbocíclico parcialmente insaturado de 5 miembros o un anillo
heterocíclico de 5 miembros (preferiblemente, parcialmente
insaturado) y preferiblemente, entre compuestos en los que A es un
anillo heterocíclico parcialmente insaturado de 5 miembros
(preferiblemente, en el que el o los heteroátomos del anillo son O o
S, particularmente O).
En otra realización más, los compuestos de
fórmula (I) se seleccionan entre los compuestos en los que A se
selecciona entre el grupo constituido por ciclohexenilo,
ciclopentenilo, fenilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo,
dihidrotienilo,
2,3-dihidro-1,4-dioxino
y tetrahidropiridinilo (incluyendo
N-acetiltetrahidropiridinilo).
Los compuestos de la invención pueden contener
uno o más átomos de carbono asimétricos, para que los compuestos
puedan existir en diferentes formas estereoisoméricas. Los
compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos o formas opcionalmente
activas. Las formas opcionalmente activas pueden obtenerse mediante
la resolución de los racematos o mediante síntesis asimétrica. En
una realización preferida de la invención, la estereoquímica
preferida del átomo de carbono al que R_{3} y NR_{1}R_{2}
están unidos es (S).
En una realización de la invención, los
compuestos se seleccionan preferiblemente entre:
(S)-1-(benz[g]indolin-1-il)-2-propilamina,
(R)-1-(benz[g]indolin-1-il)-2-propilamina,
(S)-1-(2,3,7,8-tetrahidrofuro[2,3-g]indol-1-il)-2-propilamina,
(S)-1-(2,3,7,8-tetrahidro-9H-pirano[2,3-g]indol-1-il)-2-propilamina,
(S)-1-(2,3,7,8-tetrahidrotieno[2,3-g]indol-1-il)-2-propilamina,
(S)-1-(2,3,7,8-tetrahidro-9H-1,4-dioxino[2,3-g]indol-9-il)-2-propilamina,
(S)-1-(2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-benz[g]indol-1-il)-2-propilamina,
(S)-1-[1-(1,2,3,6,7,8-hexahidrocilopent[g]indolil)]-2-propilamina,
[2S,3'(R
oS)]-1-(3-etil-2,3,7,8-tetrahidrofuro[2,3-g]indol-1-il)-2-propilamina,
[2S,3'(S
oR)]-1-(3-etil-2,3,7,8-tetrahidrofuro[2,3-g]indol-1-il)-2-propilamina
y
(S)-2-[6-(acetil)-1-(2,3,6,7,8,9-hexahidro-pirrolo[2,3-f]quinolinil)]-2-propilamina.
En una realización preferida de la invención, los
compuestos se seleccionan entre:
(S)-1-(benz[g]indolin-1-il)-2-propilamina,
(S)-1-(2,3,7,8-tetrahidrofuro[2,3-g]indol-1-il)-2-propilamina,
(S)-1-(2,3,7,8-tetrahidrotieno[2,3-g]indol-1-il)-2-propilamina,
((S)-1-(2,3,7,8-tetrahidro-9H-pirano[2,3-g]indol-1-il)-2-propilamina,
(S)-1-[1-(1,2,3,6,7,8-hexahidrocilopent[g]indolil)]-2-propilamina,
[2S,3(R
oS)]-1-(3-etil-2,3,7,8-tetrahidrofuro[2,3-g]indol-1-il)-2-propilamina
y
[2S,3(S
oR)]-1-(3-etil-2,3,7,8-tetrahidrofuro[2,3-g]indol-1-il)-2-propilamina,
y más preferiblemente entre
(S)-1-(2,3,7,8-tetrahidrofuro[2,3-g]indol-1-il)-2-propilamina
y
(S)-1-[1-(1,2,3,6,7,8-hexahidrocilopent[g]indolil)]-2-propilamina.
Según otro aspecto más de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en terapia.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser usados
en el tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de
trastornos asociados con la función del receptor
5-HT_{2}. Estos compuestos pueden actuar como
agonistas o antagonistas del receptor, preferiblemente, como
agonistas del receptor. Preferiblemente, los compuestos pueden ser
usados en el tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de
trastornos asociados con la función del receptor
5-HT_{2B} y/o 5-HT_{2C}.
Preferiblemente, los compuestos pueden ser usados en el tratamiento
(incluyendo el tratamiento profiláctico) de trastornos en los que se
requiere la actividad del receptor 5-HT_{2C}, y
preferiblemente, en los que se requiere el agonista del receptor
5-HT_{2C}.
Los compuestos de fórmula (I) pueden usarse en el
tratamiento o la prevención de trastornos nerviosos centrales tales
como depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos
de ansiedad, trastornos obsesivos compulsivos, fobias sociales o
estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual,
psicosis, esquizofrenia, migraña y otras condiciones asociadas con
el dolor cefálico u otros dolores, presión intracraneal elevada,
epilepsia, trastornos de la personalidad, trastornos de
comportamiento relacionados con la edad, trastornos de
comportamiento asociados con la demencia, trastornos mentales
orgánicos, trastornos mentales en la infancia, agresividad,
trastornos de la memoria relacionados con la edad, síndrome de
fatiga crónica, adicción al alcohol o las drogas, obesidad, bulimia,
anorexia nerviosa o tensión premenstrual; daño del sistema nervioso
central tal como el producido por traumatismo, derrame cerebral,
enfermedades neurodegenerativas o enfermedades del SNC tóxicas o
infectivas, tales como la encefalitis o meningitis; trastornos
cardiovasculares tales como la trombosis; trastornos
gastrointestinales, tales como disfunción de la movilidad
gastrointestinal; diabetes insípida; y apnea del sueño.
Según otro aspecto más de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento (incluyendo la profilaxis) de
los trastornos arriba mencionados. En una realización preferida, se
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la
fabricación de un medicamento destinado al tratamiento (incluyendo
la profilaxis) de la obesidad.
Según un aspecto más de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I) en combinación con un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable, y un procedimiento de fabricación de
tal composición, que comprende combinar un compuesto de fórmula (I)
con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Según un aspecto más de la invención, se
proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de
fórmula (I), por ejemplo, de la manera descrita abajo en el esquema
de reacción 1. R_{1} a R_{7} son como se definen
previamente.
El N-alquilindol (III) puede
formarse mediante la reacción del indol (II) con un
carbamiletilsulfonato adecuado en presencia de una base fuerte tal
como el hidróxido de potasio en un disolvente tal como el sulfóxido
de metilo. Cuando sea necesario, se puede obtener el
N-alquilindol (IV) del N-alquilindol
(III) mediante la reacción con un agente de acilación, p.ej.,
anhídrido acético en presencia de un catalizador ácido, seguida del
tratamiento con un agente de reducción, p.ej., diborano, en un
disolvente tal como THF. Se puede obtener la indolina (V) mediante
la reducción del N-alquilindol (IV) con un agente de
reducción tal como el cianoborohidruro de sodio o el borohidruro de
tetrabutilamonio en un disolvente tal como el ácido acético o
diclorometano. Se puede obtener la indolina (I) (R_{1} = R_{2} =
H) mediante la reacción de la indolina (V) con un reactivo adecuado
para desvelar la función de amina protegida.
Esquema de reacción
I
Los compuestos de fórmula (I) (R_{1} y/o
R_{2} = alquilo) pueden prepararse a partir de compuestos de
fórmula (I) (R_{1} = R_{2} = H) mediante procedimientos estándar
tales como la alquilación reductiva con un aldehído o una cetona
adecuados en presencia de un agente de reducción tal como
triacetoxiborohidruro de sodio, ácido fórmico y cianoborohidruro de
sodio.
Si, en cualquiera del resto de procedimientos
aquí mencionados, cualquiera de los grupos sustituyentes R_{1} a
R_{7} es distinto del requerido, el grupo sustituyente puede
convertirse en el sustituyente deseado mediante procedimientos
conocidos. Los sustituyentes R_{1} a R_{7} también pueden
necesitar protección frente a las condiciones bajo las cuales se
lleva a cabo la reacción. En tal caso, se puede eliminar el grupo
protector una vez completada la reacción.
Los procedimientos anteriormente descritos pueden
llevarse a cabo para producir un compuesto de la invención en forma
de base libre o como una sal de adición ácida. Si el compuesto de la
invención se obtiene como una sal de adición ácida, se puede obtener
la base libre basificando una solución de la sal de adición ácida. A
la inversa, si el producto del procedimiento es una base libre, se
puede obtener la sal de adición ácida mediante la disolución de la
base libre en un disolvente orgánico adecuado y el tratamiento de la
solución con un ácido, según los procedimientos convencionales para
la preparación de sales de adición ácida a partir de compuestos
básicos.
Las composiciones de la presente invención pueden
formularse de una manera convencional, utilizando uno o más
vehículos farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos activos
de la invención pueden formularse para una administración oral,
bucal, intranasal, parenteral (p.ej., intravenosa, intramuscular o
subcutánea), transdérmica o rectal, o de una forma adecuada para la
administración mediante inhalación o insuflación.
Para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o
cápsulas preparados mediante procedimientos convencionales con
excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes
aglutinantes (p.ej., almidón de maíz pregelatinizado,
polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); rellenos (p.ej.,
lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes
(p.ej., estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes
(p.ej., almidón de patata o glicolato de almidón de sodio); o
agentes humectantes (p.ej., lauril sulfato de sodio). Los
comprimidos pueden ser cubiertos mediante procedimientos muy
conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para una
administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo,
soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un
producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado
antes de su consumo. Tales preparaciones líquidas pueden ser
preparadas mediante procedimientos convencionales con aditivos
farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión
(p.ej., jarabe de sorbitol, metil celulosa o grasas comestibles
hidrogenadas); agentes emulgentes (p.ej., lecitina o acacia);
vehículos no acuosos (p.ej., aceite de almendra, ésteres oleaginosos
o alcohol de etilo); y conservantes (p.ej., metil o propil
p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico).
Para una administración bucal, la composición
puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de un
modo convencional.
Los compuestos activos de la invención pueden
formularse para una administración parenteral mediante inyección,
incluyendo el uso de técnicas de cateterización convencionales o la
infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en
formas de dosificación unitarias, p.ej., en ampollas o en
recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las
composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones,
soluciones o emulsiones en vehículos oleaginosos o acuosos, y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
estabilización y/o dispersión.
Alternativamente, el ingrediente activo puede
estar en polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado,
p.ej., agua estéril libre de pirogeno, antes de su uso.
Los compuestos activos de la invención también
pueden ser formulados en composiciones rectales tales como
supositorios o enemas de retención, p.ej., que contengan bases
supositorias convencionales tales como la mantequilla de cacao u
otros glicéridos.
Para la administración intranasal o la
administración mediante inhalación, los compuestos activos de la
invención son convencionalmente administrados en forma de una
solución o suspensión desde un recipiente pulverizador de bomba que
es presionado o bombeado por el paciente, o como una presentación en
pulverizador desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con
el uso de un propulsor adecuado, p.ej., diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluorometano, dióxido de carbono u
otros gases adecuados. En el caso de un pulverizador presurizado, la
unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula
que administre una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos
(hechos, por ejemplo, de gelatina) para usarlos en un inhalador o
insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo
de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal
como lactosa o almidón.
La dosis propuesta de compuestos activos de la
invención para una administración oral, parenteral o bucal a un
humano adulto medio para el tratamiento de las condiciones referidas
anteriormente (p.ej., obesidad) es de 0,1 a 500 mg de ingrediente
activo por dosis unitaria, que podría ser administrada, por ejemplo,
de 1 a 4 veces al día.
Ahora se describirá la invención en detalle con
referencia a los siguientes ejemplos. Se entenderá que la invención
se describe únicamente a modo de ejemplo y que se pueden realizar
modificaciones de los datos sin apartarse del alcance de la
invención.
La unión de los compuestos de fórmula (I) a los
receptores de serotonina fue determinada in vitro mediante
procedimientos estándar. Las preparaciones fueron investigadas según
los análisis ofrecidos de aquí en adelante.
Procedimiento (a): para lograr la unión al
receptor 5-HT_{2C}, los receptores
5-HT_{2C} fueron radiomarcados con
[^{3}H]-5-HT. Se determinó la
afinidad de los compuestos por los receptores
5-HT_{2C} en una línea celular de OHC según el
procedimiento de D. Hoyer, G. Engel y H. O. Kalkman, European J.
Pharmacol., 1985, 118, 13-23.
Procedimiento (b): para lograr la unión al
receptor 5-HT_{2B}, los receptores
5-HT_{2B} fueron radiomarcados con
[^{3}H]-5-HT. Se determinó la
afinidad de los compuestos por los receptores
5-HT_{2B} humanos en una línea celular de OHC
según el procedimiento de K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels y H.
Lubbert, FEBS Lett., 1994, 342,
85-90.
Procedimiento (c): para lograr la unión al
receptor 5-HT_{2A}, los receptores
5-HT_{2A} fueron radiomarcados con
[^{125}I]-DOI. Se determinó la afinidad de los
compuestos por los receptores 5-HT_{2A} en una
línea celular de OHC según el procedimiento de D. J. McKenna y S. J.
Peroutka, J. Neurosci., 1989, 9/10,
3482-90.
La actividad de los compuestos de fórmula (I) así
determinada se muestra en la tabla 1.
| Compuesto | K_{i} (2C) | K_{i} (2B) | K_{i} (2A) |
| 1 | 107 | 39 | 173 |
| 6 | 70 | 218 | 223 |
La actividad funcional de los compuestos de
fórmula (I) fue analizada usando un lector de placas fluorimétricas
(FLIPR, Fluorimetric Imaging Plate Reader).
Se realizó el recuento de las células de OHC que
expresaban receptores bien h5-HT_{2C} o
h5-HT_{2A} y se colocaron en placas de
microvaloración estándar de 96 pozos antes del día del análisis para
proporcionar una monocapa confluente. Al día siguiente, las células
fueron cargadas de colorante con el colorante sensible al calcio
Fluo 3-AM mediante la incubación con medio de
mantenimiento de cultivo libre de suero sanguíneo que contenía ácido
plurónico y Fluo 3-AM disuelto en DMSO a 37ºC en una
incubadora de CO_{2} al 95% de humedad durante aproximadamente 90
minutos. El colorante no incorporado fue eliminado lavando con
solución salina equilibrada de Hanks que contenía 20 mM de HEPES y
2,5 mM de probenecid (el tampón del análisis) usando un lavador
celular automático para dejar un volumen total de 100
\mul/pozo.
Se añadió el fármaco (disuelto en 50 \mul de
tampón de análisis) a una velocidad de 70 \mul/s en cada pozo de
la placa de 96 pozos del FLIRPR durante las mediciones de
fluorescencia. Las mediciones fueron tomadas a intervalos de 1
segundo y la señal fluorescente máxima fue medida (aproximadamente
10-15 segundos después de la adición del fármaco) y
comparada con la respuesta producida por 10 \muM de
5-HT (definidos como el 100%) a la que se expresa
como un porcentaje de respuesta (eficacia relativa). Las curvas de
respuesta de las dosis fueron realizadas utilizando el programa
GraphPad Prism (Graph Software Inc.).
En la tabla 2 se muestran las actividades así
determinadas de los compuestos de fórmula (I).
| Compuesto | h5-HT_{2A} | h5-HT_{2C} | ||
| CE_{50} (Nm) | Eficacia relativa (%) | CE_{50} (Nm) | Eficacia relativa(%) | |
| 1 | 1.374 | 51 | 158 | 79 |
| 2 | > 10.000 | - | 1.720 | 44 |
| 3 | 138 | 81 | 6 | 94 |
| 4 | 505 | 66 | 47 | 89 |
| Compuesto | h5-HT_{2A} | h5-HT_{2C} | ||
| CE_{50} (Nm) | Eficacia relativa (%) | CE_{50} (Nm) | Eficacia relativa(%) | |
| 5 | 48 | 77 | 0,4 | 86 |
| 6 | 312 | 71 | 47 | 90 |
| 7 | 1.835 | 14 | 440 | 68 |
| 8 | 10.000 | 0 | 217 | 69 |
| 9 | 1.143 | 22 | 50 | 74 |
| 10 | 403 | 15 | 51 | 67 |
Se añadió benz[g]indol (1,5 g, 10
mmoles) (Bartoli et al.,Tetrahedron Lett., 1989,
30(16), 2129-32) en porciones a una
suspensión agitada de hidróxido de potasio en polvo (85%, 4,8 g, 72
mmol) en sulfóxido de metilo (50 mL). Se calentó la mezcla a 35ºC y
se agitó durante 30 min. Se añadió una solución de metanosulfonato
de
(S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)propano
(11,4 g, 45 mmol) en sulfóxido de metilo (20 mL) durante 2 h. Se
agitó la mezcla durante 20 h y se dividió entre agua (100 mL) y éter
(3 x 50 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua
salada (x 2), se secaron (sulfato de magnesio), se concentraron al
vacío y se purificaron mediante cromatografía en columna [SiO_{2};
heptano-acetato de etilo (3:1)] para proporcionar el
producto (0,7 g, 12%) como un sólido blanco: RI v_{max}
(Nujol)/cm^{-1} 1.686, 1.529, 1.366, 1.176, 1.058, 804 y 685; RMN
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}), 1,19 (3H, d, J 5,5 Hz),
1,54 (9H, s), 3,96-4,05 (1H, m),
4,36-4,51 (2H, m), 4,91 (1H, brs), 6,59 (1H, t,
J 3 Hz), 7,04 (1H, d, J 3 Hz), 7,39 (1H, d, J 8
Hz), 7,48 (1H, d, J 8 Hz), 7,55 (1H, t, J 7 Hz), 7,66
(1H, d, J 8,5 Hz), 7,92 (1H, d, J 8,5 Hz) y 8,51 (1H,
brs).
Se añadió cianoborohidruro de sodio (95%, 0,30 g,
4,5 mmoles) en porciones a una solución agitada de
(S)-1-[2-(tert-butoxicarbonilamino)propil]-benz[g]indol
(0,49 g, 1,5 mmoles) en ácido acético (10 mL). Se agitó la mezcla
durante 16 h y se dividió entre éter (40 mL) y una solución saturada
de bicarbonato de sodio acuoso (3 x 50 mL). Se lavó la capa orgánica
con agua salada (x 2), se secó (sulfato de magnesio), se concentró
al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna [SiO_{2};
heptano-acetato de etilo (6:1)] para proporcionar el
producto (0,24 g, 49%) como un sólido amarillo pálido: RI v_{max}
(Nujol)/cm^{-1} 1.689, 1.528, 1.362, 1.298, 1.051 y 790; RMN
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}), 1,39 (3H, d, J 6,5 Hz),
1,45 (9H, s), 3,11-3,28 (2H, m),
3,32-3,42 (2H, m), 3,62-3,69 (2H,
m), 3,98-4,08 (1H, m), 4,78 (1H, brs),
7,30-7,38 (1H, m), 7,33-7,41 (3H,
m), 7,72-7,81 (1H, m) y 7,98-8,01
(1H, m).
Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (2
mL) a una solución agitada de
(S)-1-[2-(tert-butoxicarbonilamino)propil]-benz[g]indolina
(0,23 g, 0,7 mmoles) en diclorometano (2 mL). Se agitó la mezcla
durante 1 h y se dividió entre una solución de hidróxido de sodio
acuoso (2 M, 20 mL) y diclorometano (3 x 20 mL). Se lavaron los
extractos orgánicos combinados con agua salada (x 2), se secaron
(sulfato de magnesio) y se concentraron al vacío para proporcionar
un aceite amarillo pálido. Se disolvió el aceite en
2-propanol (5 mL) y se calentó la solución hasta
ebullición, para añadir luego ácido fumárico (0,08 g, 0,7 mmol). Se
enfrió la mezcla a 0ºC y se filtró. La torta de masa filtrante fue
secada al vacío para proporcionar el producto (0,13 g, 65%) como un
sólido blanco: p.f.: 205-207ºC; RMN \delta_{H}
(400 MHz,
DMSO-d_{6}), 1,23 (3H, d, J 6,5 Hz), 3,01-3,69 (7H, m), 6,39 (1H, s), 7,31-7,40 (4H, m), 7,83 (1H, m) y 8,06 (1H, m).
DMSO-d_{6}), 1,23 (3H, d, J 6,5 Hz), 3,01-3,69 (7H, m), 6,39 (1H, s), 7,31-7,40 (4H, m), 7,83 (1H, m) y 8,06 (1H, m).
Se preparó el
(R)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-benz[g]indol
según el procedimiento descrito en el ejemplo 1, usando
benz[g]indol y metanosulfonato de
(R)-2-(tert-butoxicarbonilamino)propano
para obtener el producto (0,69 g, 35%) como un sólido amarillo
pálido: RI v_{max} (Nujol)/cm^{-1} 1.686, 1.529, 1.467, 1.176,
1.058, 804 y 722; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}), 1,15
(3H, d, J 7 Hz), 1,41 (9H, s), 4,16-4,28 (1H,
m), 4,38-4,49 (2H, m), 4,91 (1H, brs), 6,59 (1H, d,
J 3 Hz), 7,04 (1H, d, J 3 Hz), 7,40 (1H, t, J 7
Hz), 7,49 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,55 (1H, t, J 7 Hz),
7,68 (1H, d, J 9 Hz), 7,91 (1H, d, J 8 Hz) y 8,50 (1H,
brs).
Se preparó la
(R)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-benz[g]indolina
según el procedimiento descrito en el ejemplo 1, a partir del
(R)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-benz[g]indol
para obtener el producto (0,14 g, 28%) como un sólido amarillo
pálido: RI v_{max} (Nujol)/cm^{-1} 1.689, 1.528, 1.362, 1.298,
1.169, 1.051 y 789; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}), 1,34
(3H, d, J 7,5 Hz), 1,41 (9H, s), 3,07-3,23
(2H, m), 3,27-3,35 (2H, m),
3,56-3,62 (2H, m), 3,95-4,03 (1H,
m), 4,72 (1H, brs), 7,21-7,24 (1H, m),
7,28-7,35 (3H, m), 7,72 (1H, d, J 7,5 Hz), y
7,93 (1H, d, J 7,5 Hz).
Se preparó el hemi-fumarato de
(R)-1-(6-(Benz[g]indolin-1-il)-2-propilamino
según el procedimiento descrito en el ejemplo 1, utilizando la
(R)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-benz[g]indolina
para obtener el producto (0,12 g, 95%) como un sólido blanco: p.f.:
205-207ºC; RMN \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}), 1,24 (3H, d, J 6,5 Hz),
3,01-3,69 (7H, m), 6,39 (1H, s),
7,31-7,40 (4H, m), 7,83 (1H, m), y 8,06 (1H,
m).
Se añadió gota a gota cloruro de titanio (IV) (18
mL, 167,0 mmoles) durante 15 minutos a una solución agitada de
2,3-dihidrobenzo[b]furan (9,4 mL, 83,4
mmol) en diclorometano (250 mL) bajo Ar a -5ºC,
manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC. Una vez completada la
adición, se dejó agitar la mezcla de reacción de color marrón rojizo
durante 10 minutos más antes de añadir metil éter de
á,á-diclorometilo (8,3 mL, 91,6 mmol) gota a gota (PRECAUCIÓN:
exotérmica) manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC. Al
completar la adición, se dejó calentar la mezcla de reacción de un
color carmesí intenso hasta la temperatura ambiente durante 2 h, y
fue luego vertida cuidadosamente sobre una solución acuosa saturada
de bicarbonato de sodio (700 mL). Se filtró la mezcla a través de un
Kieselguhr, que fue lavado con diclorometano. Se separaron las
fases, y la fase acuosa fue extraída con diclorometano (2 x 400 mL).
Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con agua salada (300
mL), se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron al vacío
para conseguir una mezcla [5-CHO:
7-CHO (4:1)] de productos aldehído (11,48 g, 93%)
como un líquido negro verdoso que fue usado sin purificación
adicional.
Se añadió gota a gota una mezcla de azidoacetato
de metilo (31,7 g, 0,27 moles),
2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-carboxaldehído
y
2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxialdehído
(mezcla 4:1; 10,15 g, 69 mmoles) durante 40 minutos a una solución
agitada de tert-butóxido de potasio (31,0 g,
0,26 mol) en metanol anhidro (220 mL) bajo Ar a -13ºC.
Una vez completada la adición, se agitó la mezcla de reacción a
-10ºC durante 1 h y se almacenó luego a 0ºC durante toda
la noche (con una aguja de ventilación).
Se dividió la mezcla de reacción entre acetato de
etilo (750 mL) y agua (1 L), y se extrajo la fase acuosa con acetato
de etilo (2 x 300 mL). Se lavaron las fracciones orgánicas
combinadas con agua salada (300 mL), se secaron (sulfato de
magnesio) y se concentraron al vacío para obtener un aceite crudo.
La purificación mediante cromatografía en columna por desorción
súbita [SiO_{2}; diclorometano-heptano (1:1)]
proporcionó una mezcla [5-sustituida :
7-sustituida (4:1)] de productos (11,4 g, 68%) como
un sólido amarillo pálido que fue usado sin purificación
adicional.
Se añadió gota a gota durante 3,5 h una solución
de
2-azido-3-(2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-il)propenato
de metilo y
2-azido-3-(2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-il)propenato
de metilo (mezcla 4:1; 11,4 g, 46,5 mmol) en xilenos (300 mL) a
xilenos agitados (800 mL) bajo Ar sometidos a reflujo. Una vez
completada la adición, se calentó la mezcla a reflujo durante 30
minutos más, para separar después los xilenos (750 mL) mediante
destilación. Se dejó enfriar la solución residual con agitación
hasta la temperatura ambiente durante toda la noche.
Se filtró el precipitado resultante y se lavó con
xilenos fríos para obtener una mezcla
[(2,3-g) : (3,2-f)
- 1:1] de productos (5,90 g, 59%) como un
sólido blanco que fue usado sin purificación adicional. Se concentró
el filtrado al vacío y se recristalizó el residuo a partir de
xilenos calientes (100 mL) para obtener una mezcla
[(2,3-g) : (3,2-f) :
(2,3-e) - 12:48:40]
de productos (2,23 g, 22%) como un sólido amarillo pálido.
Se añadió hidróxido de potasio (85%; 3,55 g, 53,8
mmol) a una suspensión agitada de
7,8-dihidrofuro[2,3-g]indol-2-carboxilato
de metilo y
5,6-dihidrofuro[3,2-f]indol-2-carboxilato
de metilo (1:1) (5,85 g, 26,9 mmol) en agua (140 mL), y se calentó
la mezcla a reflujo durante 3,75 h, para dejarla luego enfriar hasta
la temperatura ambiente. Se añadió ácido hidroclórico (2,5 N acuoso;
29 mL), se filtró el precipitado resultante y se lavó con agua para
obtener una mezcla [(2,3-g) :
(3,2-f) 1:1] de productos (5,47 g, 100%) como
un sólido blanco hueso que fue usado sin purificación adicional.
Se calentó a reflujo durante 45 min una solución
agitada de ácido
7,8-dihidrofuro[2,3-g]indol-2-carboxílico
y ácido
5,6-dihidrofuro[3,2-f]indol-2-carboxílico
(1:1) (5,46 g, 26,9 mmol) en éter de fenilo (250 mL), para dejarla
luego enfriar hasta la temperatura ambiente. Se añadió heptano (500
mL) y se pasó la mezcla a través de una columna de SiO_{2}
envuelta de heptano bajo presión. Se eluyó la columna con heptano
(1,5 L), luego con heptano-diclorometano (1:1, 1L) y
finalmente con diclorometano para obtener
7,8-dihidrofuro[2,3-g]indol
(230 mg, 5,4%) como un sólido blanco. RI v_{max} (Nujol)/cm^{-1}
3.382, 2.925, 2.854, 1.644, 1.618, 1.497, 1.463, 1.441, 1.435,
1.368, 1.326, 1.234, 1.140, 1.021, 970, 793, 719, 622, 533 y 475;
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H}, 3,31 (2H, t, J 8,5
Hz), 4,66 (2H, t, J 8,5 Hz), 6,51 (1H, dd, J2, 3,5
Mz), 6,73 (1H, d, J 8 Mz), 7,06 (1H, dd, J2, 3,5 Mz),
7,39 (1H, d, J 8,5 Mz) y 7,83 (1H, brs). También se
recogieron
5,6-dihidrofuro[3,2-f]indol
(667 mg, 15,6%) y fracciones mixtas (2,94 g, 68,7%). Los isómeros
mezclados se separaron más mediante cromatografía en columna por
desorción súbita [SiO_{2}; acetato de
etilo-heptano (1:3)] para obtener
7,8-dihidrofuro[2,3-g]indol
(408 mg, 9,5%) como un sólido blanco y
5,6-dihidrofuro[3,2-f]indol
(690 mg, 16%).
Se añadió hidróxido de potasio en polvo (85%; 650
mg, 9,85 mmol) a una solución agitada de
7,8-dihidrofuro[2,3-g]indol
(392 mg, 2,46 mmol) en sulfóxido de dimetilo bajo Ar a 38ºC
(temperatura exterior), y se agitó la suspensión resultante durante
1 h. Se añadió gota a gota durante 45 min una solución de
metanosulfonato de
(S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)propano
(1,50 g, 5,9 mmol), y se agitó la mezcla durante 4 días. Tras este
tiempo, se detuvo la reacción vertiendo agua helada (100 mL), se
filtró la suspensión resultante y se lavó el sólido con agua helada
para obtener el producto (580 mg, 74%) como un sólido rosa pálido.
R_{f} 0,25 [acetato de etilo : heptano (3:7)]; RI v_{max}
(Nujol)/cm^{-1} 3.360, 2.925, 2.854, 1.687, 1.516, 1.460, 1.366,
1.341, 1.299, 1.233, 1.224, 1.173, 1.079, 969, 794, 712 y 608; RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H}, 1,09 (3H, d, J 6,5 Hz),
1,39 (9H, s), 3,52 (1H, m), 3,59 (1H, m), 3,99 (2H, m), 4,27 (1H,
m), 4,63 (2H, t, J 9 Hz), 6,42 (1H, d, J 3,5 Hz), 6,68
(1H, d, J 8,5 Mz), 6,89 (1H, d, J 3,5 Mz) y 7,33 (1H,
d, J 8,5 Mz).
Se añadió cianoborohidruro de sodio (371 mg, 5,90
mmoles) a una solución / suspensión agitada de
(S)-1-[2-(tert-butoxicarbonilamino)propil]-7,8-dihidrofuro[2,3-g]indol
(565 mg, 1,79 mmoles) en ácido acético (40 mL) bajo Ar a 5ºC, se
dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente y se agitó
durante toda la noche. Se vertió la solución resultante en agua
helada (100 mL), se basificó (\sim pH 8-9)
mediante la adición de hidróxido de amonio al 30%, ser filtró la
suspensión resultante y se lavó el sólido con agua helada. Se
purificó el sólido crudo mediante cromatografía en columna por
desorción súbita [SiO_{2}; acetato de
etilo-heptano (3:7)] para proporcionar un producto
(412 mg, 72%) como un sólido blanco: p.f.:
141-142,5ºC; encontrado: C, 67,87; H, 8,21; N,
8,80%. C_{18}H_{26}N_{2}O_{3} requiere: C, 67,90; H, 8,23;
N, 8,79%
Se añadió ácido hidroclórico (0,37 mL) a una
solución / suspensión agitada de
(S)-1-[2-(tert-butoxicarbonilamino)propil]-2,3,7,8-tetrahidrofuro[2,3-g]indol
(392 mg, 1,23 mmoles) en metanol (25 mL), y se calentó la mezcla a
reflujo durante 1,5 h, dejándola luego enfriar hasta la temperatura
ambiente. Se separó el disolvente al vacío y se trituró el residuo
con éter y una pequeña cantidad de acetona, se filtró y se lavó con
éter para proporcionar el producto (366 mg; 100%) como la sal de
bis-hidrocloruro. Se dividieron 326 mg de esta sal
entre éter y solución de hidróxido de sodio acuoso, y se extrajo la
fase acuosa con éter. Se secaron las fracciones orgánicas combinadas
(sulfato de magnesio) y se concentraron al vacío para proporcionar
la amina libre como un aceite amarillo pálido (216 mg). Se añadió
una solución del aceite anterior en 2-propanol
caliente (0,5 mL) a una solución agitada de ácido fumárico (127 mg,
1,09 mmoles) en 2-propanol caliente (2 mL), y se
dejó enfriar la suspensión resultante hasta la temperatura ambiente,
para enfriarla luego hasta 0ºC. Se filtró y lavó el sólido con
2-propanol helado, seguido de éter para proporcionar
el producto (279 mg, 76%) como un sólido blanco: p.f.:
215,5-217ºC (dec.); encontrado: C: 60,98; H: 6,78;
N: 8,26%. C_{13}H_{18}N_{2}O. C_{4}H_{4}O_{4} requiere:
61,07; H: 6,63; N: 8,37%
Alternativamente, se puede sintetizar el ejemplo
3 usando el siguiente procedimiento.
Se enfrió hasta -20ºC una solución
agitada de
N-tert-butoxicarbonil-anisidina
(431 g, 1,93 moles) en éter (2 L) bajo una atmósfera de argón. Se
añadió gota a gota una solución de
tert-butilitio (1,7 M, hexanos, 2,5 L, 4,25
moles), y se agitó la reacción durante 3 h a -20ºC. Se
enfrió la reacción a -50ºC y se añadió óxido de etileno
gota a gota (136 g, 3,09 moles). Se calentó la reacción hasta 0ºC
durante 1 h y se agitó luego a temperatura ambiente durante 1 h. Se
vertió la reacción en una solución saturada de cloruro de amonio
acuoso (2,5 L) y se extrajo la mezcla con éter (3 x 2,5 L). Se
combinaron y se concentraron al vacío los extractos orgánicos para
proporcionar un aceite amarillo pálido que fue purificado mediante
cromatografía en columna [SiO_{2}; heptano-acetato
de etilo (5:1)] para proporcionar un compuesto base (176 g, 37%)
como un sólido cristalino amarillo; RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta_{H}, 1,51 (9H, br s), 2,91 (2H, t, J 6,0 Hz), 3,79
(3H, s), 3,87 (2H, q, J 5,0 Hz, 10,5 Hz), 6,64 (1H, d,
J 8,0 Hz), 7,18 (1H, t, J 9,0 Hz), 7,38 (1H, m), 7,55
(1H, br s); RI v_{max} (Nujol)/cm^{-1}: 3.407, 3.212, 2.955,
2.854, 1.721, 1.592, 1.508, 1.476, 1.438, 1.370, 1.267, 1.234,
1.162, 1.047 y 773.
Se añadió
2-(2'-Hidroxietil)-3-metoxi-N-tert-butoxicarbonil-anilina
(158 g, 0,59 moles) por partes a una solución agitada de bromuro de
hidrógeno en ácido acético (30%, 1,7 L) a temperatura ambiente. Se
calentó luego la reacción a reflujo durante 4 h. Se enfrió la mezcla
de reacción hasta la temperatura ambiente, se basificó a un pH 14
con una solución de hidróxido de sodio acuoso (6 N) y se extrajo con
diclorometano (3 x 2 L). Se combinaron los extractos orgánicos, se
secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron para proporcionar el
compuesto base como un aceite naranja (78 g, 92%); RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta_{H}, 2,99 (2H, t, J 8,5 Hz), 3,55 (2H,
br s), 4,57 (2H, t, J 8,5 Hz), 6,19 (1H, d, J 7,5 Hz),
6,25 (2H, d, J 7,5 Hz), 6,92 (1H, t, J 8,0 Hz); RI
v_{max} (Nujol)/cm^{-1}: 2.853, 2.610, 1.544, 1.462, 1.262,
1.234, 986 y 761.
Se agitó a temperatura ambiente durante 30 min
una mezcla de
2,3-dihidro-4-benzofuranamina
(72,3 g, 0,54 moles), hidrocloruro de hidroxilamina (131,3 g, 1,8
moles), ácido hidroclórico conc. (45 mL) y agua (1.265 mL). Se
añadió una solución de hidrato de cloral (98,2 g, 0,59 moles) en
agua (1.265 mL), seguida de sulfato de sodio sólido (767 g, 5,4
moles), y se calentó la reacción a reflujo durante 1 h. Se enfrió la
reacción hasta la temperatura ambiente y se recogió el sólido
mediante filtración. Se suspendió el sólido en acetato de etilo (250
mL) y agua (250 mL), y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x
250 mL). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (sulfato
de magnesio) y se concentraron al vacío para proporcionar el
compuesto base (41 g, 38%) como un sólido marrón pálido; RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}) \delta_{H}, 3,12 (2H,
t, J 9,0 Hz), 4,52 (2H, t, J 8,5 Hz), 6,58 (1H, d,
J 8,0 Hz), 7,06 (1H, t, J 8,5 Hz), 7,14 (1H, d,
J 8,5 Hz); 7,7 (1H, s), 9,66 (1H, br s), 12,19 (1H, br s); RI
v_{max} (Nujol)/cm^{-1}: 3.389, 3.160, 2.923, 1.661, 1.620,
1.607, 1.540, 1.453, 1.238, 1.060, 1.029, 982 y 780.
Se añadió ácido metanosulfónico (200 mL) a
N-[5-(2,3-dihidrobenzo[b]furanil)]-2-(hidroxiimino)acetamida
(17 g, 82,5 mmoles) con una agitación vigorosa a 0ºC. Se agitó la
mezcla a 0ºC durante 1 h, y se vertió luego en agua helada (500 mL).
Se neutralizó la mezcla acuosa (hidróxido de amonio) y ser filtró
para proporcionar el compuesto base (12,4 g, 80%) como un sólido
rojo; RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta_{H}, 3,08 (2H, t, J 8,5 Hz), 4,72 (2H, t, J
8,5 Hz), 6,45 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,37 (1H, d, J 8,0
Hz), 11,15 (1H, br s); RI v_{max} (Nujol)/cm^{-1}: 3.225, 2.925,
1.752, 1.709, 1.642, 1.605, 1.490, 1.448, 1.377, 1.357, 1.243 y
1.039.
Se agitó a -20ºC y bajo una atmósfera
de argón una solución de
2,3,7,8-tetrahidro-1H-furo[2,3-g]indol-2,3-diona
(9,05 g, 47,9 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mL). Se añadió
borohidruro de sodio sólido en porciones y se agitó la reacción
durante 20 min a -20ºC. Se añadió eterato de trifluoruro
de boro (11,9 mL, 96 mmoles) gota a gota durante 90 min, para
calentar luego la mezcla hasta 0ºC y agitar durante 1 h. Se detuvo
la reacción con agua (100 mL) y se extrajo la solución con acetato
de etilo (3 x 150 mL). Se combinaron los extractos orgánicos, se
secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron al vacío para
proporcionar un sólido amarillo que fue purificado mediante
cromatografía en columna [SiO_{2}; heptano-acetato
de etilo (5:1)] para proporcionar el compuesto base (3,2 g, 42,8%);
los datos analíticos son como los anteriormente descritos.
La síntesis del ejemplo 3 fue finalizada como se
describe anteriormente.
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Se añadió anhídrido acético (12,7 mL, 135 mmoles)
a una solución agitada de 4-hidroxicromano (10,14 g,
67,5 mmoles) en ácido acético (150 mL) bajo Ar, y se calentó la
mezcla a reflujo durante 3 h, para dejarla luego enfriar hasta la
temperatura ambiente. Se añadió paladio sobre carbono (10% en peso
total; 1,8 g, 2,5% molar) y se agitó la mezcla en un hidrogenador
Parr bajo una atmósfera de hidrógeno de 290 kPa durante toda la
noche. Se filtró la mezcla de reacción, se eliminó el disolvente al
vacío y se elevó el residuo en acetato de etilo. Se lavó la solución
con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso y agua
salada, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró al vacío para
proporcionar el producto (7,73 g, 85%) como un líquido amarillo
pálido: RI v_{max} (película)/cm^{-1}: 2.937, 2.863, 1.737,
1.609, 1.582, 1.490, 1.456, 1.304, 1.267, 1.228, 1.189, 1.116,
1.065, 1.008 y 754; RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 2,00
(2H, m), 2,78 (2H, t, J 6,5 Hz), 4,17 (2H, t, J 7 Hz),
6,81 (2H, m) y 7,05 (2H, m).
Se preparó una mezcla de
croman-6-carboxaldehído y
croman-8-carboxaldehído según el
procedimiento descrito en el ejemplo 3, usando cromano (7,70 g, 57,4
mmol) para producir un mezcla [6-CHO :
8-CHO (1:1)] de productos aldehído (8,98 g, 96%)
como un líquido naranja pálido que fue usado sin purificación
adicional.
El
2-azido-3-(2,3-dihidro-4H-benzopiran-6-il)propenato
de metilo y el
2-azido-3-(2,3-dihidro-4H-benzopiran-8-il)propenato
de metilo fueron preparados según el procedimiento descrito en el
ejemplo 3, usando una mezcla (1:1) de
croman-6-carboxaldehído y
croman-8-carboxaldehído (8,95 g,
55,2 mmoles) para producir tras una purificación mediante
cromatografía en columna por desorción súbita [SiO_{2};
diclorometano-heptano (1:1)] una mezcla
[6-sustituida :
8-sustituida (3:1)] de productos (5,15 g, 36%) como un sólido amarillo pálido que fue usado sin purificación
adicional.
8-sustituida (3:1)] de productos (5,15 g, 36%) como un sólido amarillo pálido que fue usado sin purificación
adicional.
Se prepararon el
7,8-dihidro-9H-pirano[2,3-g]indol-2-carboxilato
de metilo, el
6,7-dihidro-5H-pirano[3,2-f]indol-2-carboxilato
de metilo y el
5,6-dihidro-7H-pirano[2,3-e]indol-2-carboxilato
de metilo según el procedimiento descrito en el ejemplo 3, usando
una mezcla (3:1) de
2-azido-3-(2,3-dihidro-4H-benzopiran-6-il)propenato
de metilo y
2-azido-3-(2,3-dihidro-4H-benzofuran-8-il)propenato
de metilo (5,1 g, 19,7 mmoles) para producir una mezcla
[(2,3-g) :
(3,2-f) : (2,3-e)-10:2:5] de productos (4,33 g, 94%) como un sólido amarillo que fue usado sin purificación adicional.
(3,2-f) : (2,3-e)-10:2:5] de productos (4,33 g, 94%) como un sólido amarillo que fue usado sin purificación adicional.
Se prepararon el ácido
7,8-Dihidro-9H-pirano[2,3-g]indol-2-carboxílico,
ácido
6,7-dihidro-5H-pirano[3,2-f]indol-2-carboxílico
y ácido
5,6-dihidro-7H-pirano[2,3-e]indol-2-carboxílico
según el procedimiento descrito en el ejemplo 3, usando una mezcla
(10:5:2) de
7,8-dihidro-9H-pirano[2,3-g]indol-2-carboxilato
de metilo,
6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-f]indol-2-carboxilato
de metilo y
5,6-dihidro-7H-pirano[2,3-e]indol-2-carboxilato
de metilo (4,33 g, 18,7 mmoles) para producir, tras la trituración
con éter de isopropilo, una mezcla
[(2,3-g):(3,2-f):(2,3-e)-7:1:2]
de productos (2,30 g, 57%) como un sólido blanco. Se evaporó y
purificó el filtrado mediante cromatografía en columna por desorción
súbita [SiO_{2}; acetato de etilo-heptano (2:1) +
ácido acético al 0,5%] para proporcionar un aceite que solidificó al
ser tratado con éter de isopropilo-heptano para
proporcionar una mezcla
[(2,3-g):(3,2-f):(2,3-e)-44:22:34]
de productos (818 mg, 20%) como un sólido blanco. Los productos
fueron combinados y usados sin purificación adicional.
El
7,8-dihidro-9H-pirano[2,3-g]indol,
el
6,7-dihidro-5H-pirano[3,2-g]indol
y el
5,6-dihidro-7H-pirano[2,3-e]indol
fueron preparados según el procedimiento descrito en el ejemplo 3,
usando una mezcla
[(2,3-g):(3,2-f):(2,3-e)-11:1:4]
de ácido
7,8-dihidro-9H-pirano[2,3-g]indol-2-carboxílico,
ácido
6,7-dihidro-5H-pirano[3,2-f]indol-2-carboxílico
y ácido
5,6-dihidro-7H-pirano[2,3-e]indol-2-carboxílico
(3,12 g, 14,4 mmoles) para producir, tras una cromatografía en
columna por desorción súbita (y sin separación adicional sobre una
segunda columna) una mezcla
[(2,3-g):(2,3-e)-72:28]
de productos (2,01 g, 80%) como un sólido blanco cristalino [Rf 0,46
(SiO_{2}; diclorometano)] que fue usada sin purificación
adicional. También se recogió
6,7-dihidro-5H-pirano[3,2-g]indol
(250 mg, 10%) como un sólido color hueso [Rf 0,33 (SiO_{2};
diclorometano)].
El
(S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-7,8-dihidro-9H-pirano[2,3-g]indol
fue preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 3,
usando una mezcla
[(2,3-g):(2,3-e)-7:3]
de
7,8-dihidro-9H-pirano[2,3-g]indol
y
5,6-dihidro-7H-pirano[2,3-e]indol
(1,34 g, 7,7 mmoles) para producir, tras una purificación mediante
cromatografía en columna por desorción súbita [SiO_{2}; acetato de
etilo-heptano (1:4)], el producto (890 mg, 35%) como
un sólido blanco: RI v_{max} (Nujol)/cm^{-1}: 3.352, 2.925,
2.855, 1.687, 1.611, 1.528, 1.458, 1.424, 1.367, 1.358, 1.247,
1.167, 1.054, 961, 704 y 632; RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta_{H}, 1,03 (3H, d, J 7 Hz), 1,36 (9H, s), 3,10 (1H,
m), 3,18 (1H, m), 3,94 (1H, sept, J 7 Hz), 4,12 (1H, m), 4,15
(2H, dd, J 4,5, 6 Hz), 4,46 (1H, m), 6,35 (1H, d, J 3
Hz), 6,63 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,82 (1H, d, J 3 Hz) y
7,27 (1H, d J 8,5 Hz).
El
(S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-2,3,7,8-tetrahidro-9H-pirano[2,3-g]indol
fue preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 3,
usando
(S)-1-[2-(tert-butoxicarbonilamino)propil]-7,8-tetrahidro-9H-pirano[2,3-g]indol
(870 mg, 2,63 mmoles) con la siguiente modificación. Tras la etapa
de basificación, se extrajo la mezcla con cloroformo, se lavó con
agua salada, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró al vacío
para proporcionar el producto (860 mg, 98%) como un sólido blanco:
p.f.: 137-140ºC; encontrado: C: 68,71; H: 8,49; N:
8,39%. C_{19}H_{28}N_{2}O_{3} requiere : C: 68,65; H: 8,49;
N: 8,42%.
El Fumarato de
(S)-1-(2,3,7,8-Tetrahidro-9H-pirano[2,3-g]indol-1-il)-2-propilamina
fue preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 3,
usando
(S)-1-[2-(tert-butoxicarbonilamino)propil]-2,3,7
,8-tetrahidro-9H-pirano[2,3-g]indol
(280 mg, 2,47 mmoles) con la siguiente modificación. Tras la
evaporación del metanol, se dividió el residuo entre éter e
hidróxido de sodio acuoso (2N), se extrajo la fase acuosa con éter,
se secó (sulfato de magnesio) y se concentró al vacío para
proporcionar una amina libre como un aceite amarillo pálido (572 mg,
100%). El fumarato se formó según el procedimiento descrito en el
ejemplo 3, proporcionando el producto (728 mg, 79%) como un sólido
blanco: p.f.: 168-169ºC; encontrado: C: 62,02; H:
7,14; N: 8,02%. C_{14}H_{20}N_{2}O. C_{4}H_{4}O_{4}
requiere : C: 62,05; H: 6,94; N: 8,04%.
Se añadió paladio sobre carbono (10% en peso
total; 880 mg) a una solución / suspensión agitada de
benzo[b]tiofeno,1,1-dióxido (25,0 g,
0,15 moles) en una mezcla de tetrahidrofurano (165 mL) y etanol (110
mL) bajo Ar a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla bajo una
atmósfera de hidrógeno de 138 kPa durante 15 minutos. Se filtró la
mezcla de reacción y se concentró al vacío para proporcionar el
producto (24,68 g, 98%) como un aceite amarillo: RI v_{max}
(Nujol)/cm^{-1}: 2.925, 2.854, 1.600, 1.456, 1.378, 1.292, 1.266,
1.196, 1.148, 1.120, 1.060, 982, 854, 787, 746, 600, 549 y 516; RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H}, 3,35 (2H, t, J 6,5 Hz),
3,68 (2H, t, J 6,5 Hz), 7,52 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,66 (1H,
dt, J 7,5 Hz), 7,74 (1H, d, J 7,5 Hz).
Se añadió una solución de hidruro de aluminio y
litio (1,0 M en tetrahidrofurano; 1,61 mL, 161 mmoles) gota a gota
durante 10 minutos a una solución agitada de
2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno,1,1-dióxido
(24,62 g, 146 mmoles) en tetrahidrofurano (350 mL) bajo Ar a
temperatura ambiente. Luego se calentó la mezcla a reflujo durante
30 min. Se dejó enfriar la reacción hasta la temperatura ambiente, y
luego se detuvo mediante la adición gota a gota de agua (6,6 mL)
seguida de hidróxido de sodio acuoso al 15% (6,6 mL) y agua (19,9
mL). Se filtró la mezcla, se diluyó con éter, se lavó con agua
salada, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró al vacío para
proporcionar el producto crudo. La purificación mediante
cromatografía en columna por desorción súbita (SiO_{2}; heptano)
proporcionó el producto (4,80 g, 24%) como un aceite amarillo
pálido: R_{f}0,35 (heptano); RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta_{H}, 3,27 (1H, m), 3,28 (1H, d, J 7 Hz), 3,33 (1H,
d, J 7 Hz), 3,35 (1H, dd, J 2,5; 4 Hz), 7,00 (1H, dt,
J 1,5; 6 Hz), 7,10 (1H, dt, J 1,5; 6 Hz), 7,18 (1H, d,
J 7,5 Hz), 7,21 (1H, d, J 7,5 Hz).
Se preparó una mezcla de
2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-5-carboxaldehído
y
2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-7-carboxaldehído
según el procedimiento descrito en el ejemplo 3, usando
2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno (4,8 g,
35,2 mmoles) para producir, tras cromatografía en columna por
desorción súbita [SiO_{2}; heptano-éter
(4:1-2:1)], una mezcla
[5-CHO:7-CHO (1,3:1)] de productos
aldehído (2,55 g, 44%) como un aceite amarillo que fue usado sin
purificación adicional.
El
2-azido-3-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-5-il)propenato
de metilo y el
2-azido-3-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-7-il)propenato
de metilo fueron preparados según el procedimiento del ejemplo 3,
usando la mezcla anterior (1,3:1) de carboxialdehídos de
2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno (2,55 g,
15,53 mmoles) para producir (sin purificación en columna por
desorción súbita) una mezcla [5-sustituido:
7-sustituido (1,4:1)] de productos (3,61 g, 89%)
como un aceite amarillo pálido que fue usado sin purificación
adicional.
El
7,8-dihidrotieno[2,3-g]indol-2-carboxilato
de metilo, el
5,6-dihidrotieno[3,2-f]indol-2-carboxilato
de metilo y el
5,6-dihidrotieno[2,3-e]indol-2-carboxilato
de metilo fueron preparados según el procedimiento descrito en el
ejemplo 3, usando una mezcla (1,4:1) de los
2-azidopropenatos anteriores (3,61 g, 13,8 mmoles),
con la siguiente modificación. La adición del sustrato a los xilenos
en reflujo fue llevada a cabo durante 2,5 h, calentada durante 0,5 h
más y luego dejada enfriar hasta la temperatura ambiente. Se eliminó
el disolvente al vacío y se purificó el producto crudo mediante
cromatografía en columna por desorción súbita [SiO_{2};
diclorometano] para proporcionar una mezcla
[(2,3-g):(3,2-f):(2,3-e)-34:44:22]
de productos (1,92 g, 60%) como un sólido blanco que fue usado sin
purificación adicional.
El ácido
7,8-dihidrotieno[2,3-g]indol-2-carboxílico,
el ácido
5,6-dihidrotieno[3,2-f]indol-2-carboxílico
y el ácido
5,6-dihidrotieno[2,3-e]indol-2-carboxílico
fueron preparados según el procedimiento descrito en el ejemplo 3,
usando una mezcla (34:44:22) de los
dihidrotienoindol-2-carboxilatos de
metilo anteriores (1,84 g, 7,89 mmoles) para producir una mezcla
[(2,3-g):(3,2-f):(2,3-e)-41:35:24]
de productos (1,65 g, 95%) como un sólido verde pálido que fue usado
sin purificación adicional.
El
7,8-dihidrotieno[2,3-g]indol,
el 5,6-dihidrotieno[3,2-f] y
el
5,6-dihidrotieno[2,3-e]indol
fueron preparados según el procedimiento descrito en el ejemplo
3, usando una mezcla de los ácidos de
dihidrotienoindol-2-carboxílicos
anteriores (1,64 g, 7,48 mmoles) con la siguiente modificación. Una
vez pasada la mezcla por la columna envuelta de heptano y hacer
salir el éter de fenilo con heptano, se aumentó el eluente a
heptano-diclorometano (1:1\rightarrow1:3) para
proporcionar un sólido morado. Se recristalizó el sólido
[heptano-éter de isopropilo (1:1)] para proporcionar una mezcla
(2:3) de
7,8-dihidrotieno[2,3-g]indol
y
5,6-dihidrotieno[3,2-f]indol
(540 mg, 41%) como un sólido rosa. Se evaporó el filtrado para
proporcionar una mezcla (25:30:45) de
7,8-dihidrotieno[2,3-g]indol,
5,6-dihidrotieno[3,2-f]indol
y
5,6-dihidrotieno[2,3-e]indol
(644 mg, 49%) como un sólido morado que fue usado sin purificación
adicional.
Se preparó el
(S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-7,8-dihidrotieno[2,3-g]indol
según el procedimiento descrito en el ejemplo 3, usando una mezcla
(25:30:45) de
7,8-dihidrotieno[2,3-g]indol,
5,6-dihidrotieno[3,2-f]indol
y
5,6-dihidrotieno[2,3-e]indol
(617 mg, 3,52 mmoles) para proporcionar, tras una purificación
mediante cromatografía en columna por desorción súbita [SiO_{2};
acetato de etilo-heptano (1:3)], el producto (200
mg, 17%) como un sólido blanco: RI v_{max} (Nujol)/cm^{-1}:
3.347, 2.922, 2.855, 1.680, 1.520, 1.460, 1.378, 1.364, 1.314,
1.252, 1.169, 1.056, 884, 798 y 721; RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta_{H}, 1,08 (3H, d, J 7 Hz), 1,40 (9H, s), 3,45 (2H,
dt, J 1,5; 6 Hz), 3,61 (1H, m), 3,72 (1H, m), 3,98 (1H, m),
4,08 (1H, m), 4,39 (2H, m), 6,42 (1H, d, J 3 Hz), 6,90 (1H,
d, J 3 Hz), 6,98 (1H, d, J 8 Hz), 7,38 (1H, d,
J 8 Hz).
Se preparó el
(S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-2,3,7,8-tetrahidrotieno[2,3-g]indol
según el procedimiento descrito en el ejemplo 3, usando
(S)-1-[2-(tert-butoxicarbonilamino)propil]-7,8-dihidrotieno[2,3-g]indol
(200 mg, 0,60 mmoles) para proporcionar, tras una purificación
mediante cromatografía en columna por desorción súbita [SiO_{2};
acetato de etilo-heptano (1:4)], el producto (138
mg, 69%) como un sólido verde pálido. P.f:
170-171,5ºC; encontrado: C: 64,60; H: 7,72; N:
8,37%. C_{18}H_{26}N_{2}O_{2}S requiere : C: 64,64; H:
7,83; N: 8,37%.
Se preparó el fumarato de
(S)-1-(2,3,7,8-Tetrahidrotieno[2,3-g]indol-1-il)-2-propilamina
según el procedimiento descrito en el ejemplo 3, usando
(S)-1-[2-(tert-butoxicarbonilamino)propil]-2,3,7,8-tetrahidrotieno
[2,3-g]indol (122 mg, 0,36 mmoles)
para proporcionar el producto (104 mg, 82%) como un sólido blanco.
P.f: 188-189,5ºC; encontrado: C: 57,98; H: 6,33; N:
7,90%. C_{13}H_{18}N_{2}S.C_{4}H_{4}O_{4} requiere : C:
58,27; H: 6,33; N: 7,99%.
Se preparó el
2-azido-3-(1,4-benzodioxan-6-il)propenato
de metilo según el procedimiento descrito en el ejemplo 3, usando
1,2-benzodioxan-6-carboxaldehído
(4,67 mg, 28,5 mmoles) para proporcionar el producto (3,89 mg, 52%)
como un sólido amarillo pálido: RI v_{max} (Nujol)/cm^{-1}:
2.925, 2.854, 2.121, 1.710, 1.699, 1.620, 1.608, 1.601, 1.576,
1.508, 1.466, 1.434, 1.381, 1.317, 1.300, 1.265, 1.252, 1.236,
1.211, 1.165, 1.157, 1.125, 1.084, 1.066, 1.050, 967, 952, 920, 906,
888, 862, 840, 805, 774, 756, 725, 663, 616 y 563; RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta_{H}, 3,39 (1H, s), 4,25-4,31
(4H, m), 6,81 (1H, s), 6,86 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,24 (1H, dd,
J 8,5; 2,0 Hz) y 7,51 (1H, d, J 2,0 Hz).
Se preparó el
2,3-dihidro-9H-1,4-dioxino[2,3-g]indol-8-carboxilato
de metilo según el procedimiento descrito en el ejemplo 3, usando
2-azido-3-(1,4-benzodioxan-6-il)propenato
de metilo (3,81 g, 14,58 mmoles), con la siguiente modificación. La
adición del sustrato a los xilenos en reflujo fue llevada a cabo
durante 5 h, la mezcla fue calentada durante 0,5 h más, y luego se
eliminó el disolvente al vacío. El producto crudo resultante fue
purificado mediante cromatografía en columna por desorción súbita
(SiO_{2}; diclorometano) para proporcionar el producto (1,58 g,
46%) como un sólido blanco: RI v_{max} (Nujol)/cm^{-1}: 3.302,
2.927, 2.855, 1.748, 1.712, 1.694, 1.634, 1.589, 1.548, 1.513,
1.455, 1.392, 1.377, 1.320, 1.277, 1.257, 1.200, 1.102, 1.084,
1.019, 990, 935, 910, 875, 835, 824, 802, 788, 773, 748, 742, 685,
634, 596, 583, 562, 546, 534, 486 y 458; RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta_{H}, 3,92 (1H, s), 4,32-4,39 (4H, m),
6,75 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,11-7,15 (2H, m) y
8,90 (1H, br s).
Se preparó el ácido
2,3-Dihidro-9H-1,4-dioxino[2,3-g]indol-8-carboxílico
según el procedimiento descrito en el ejemplo 3, usando
2,3-dihidro-9H-1,4-dioxino[2,3-g]indol-8-carboxilato
de metilo (1,61 g, 6,90 mmoles) para producir, tras una
recristalización [etanol-agua (1:2)], el producto
(1,25 g, 82%) como un sólido cristalino rosa pálido: p.f.:
222-223ºC (dec); encontrado: C: 60,06; H: 4,11; N:
6,33%. C_{11}H_{9}NO_{4} requiere : C: 60,28; H: 4,14; N:
6,39%.
Se produjo el
2,3-dihidro-9H-1,4-dioxino[2,3-g]indol
según el procedimiento descrito en el ejemplo 3, usando ácido
2,3-dihidro-9H-1,4-dioxino[2,3-g]indol-8-carboxílico
(1,192 g, 5,44 mmoles) para producir el producto (934 mg, 98%) como
un aceite amarillo pálido: RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}),
4,27-4,37 (4H, m), 6,65 (1H, d, J 8,5 Hz),
7,01 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,07 (1H, d, J 8,5 Hz), 11,52
(1H, s) y 12,65 (1H, br s); encontrado: C: 68,56; H: 5,12; N: 7,75%.
C_{10}H_{9}NO_{2} requiere : C: 68,56; H: 5,18; N: 7,99%.
Se preparó el
(S)-9-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-(2,
3-dihidro-9H-1,4-dioxino[2,3-g]indol
según el procedimiento descrito en el ejemplo 3, usando
2,3-dihidro-9H-1,4-dioxino[2,3-g]indol
(875 mg, 4,99 mmoles) para producir, tras una purificación mediante
cromatografía en columna por desorción súbita [SiO_{2}; acetato de
etilo-heptano (1:4 \rightarrow 3:7)], el producto
(1,113 g, 67%) como un sólido blanco: RI v_{max}
(Nujol)/cm^{-1}: 3.420, 3.104, 2.926, 2.825, 1.705, 1.627, 1.583,
1.506, 1.460, 1.434, 1.376, 1.367, 1.352, 1.322, 1.272, 1.257,
1.205, 1.178, 1.160, 1.090, 1.059, 966, 878, 795, 714, 632 y 492;
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H}, 1,11 (3H, d, J 6,5
Hz), 1,28 (9H, s), 4,00 (1H, sept, J 7Hz), 4,21 (1H, m), 4,30
(2H, dt, J 1; 3,5 Hz), 4,36 (2H, dt, J 3,5, 1 Hz),
4,74 (1H, m), 6,35 (1H, d, J 3 Hz), 6,65 (1H, d, J 8,5
Hz), 6,86 (1H, d, J 3 Hz), 7,01 (1H, d, J 8,5 Hz).
Se preparó el
(S)-9-[2-(tert-butoxicarbonilamino)propil]-2,3,7,
8-tetrahidro-9H-1,4-dioxino[2,3-g]indol
según el procedimiento descrito en el ejemplo 3, usando
(S)-9-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-(2,
3-dihidro-9H-1,4-dioxino[2,3-g]indol
(1,09 g, 3,28 mmoles) para producir, tras una purificación mediante
cromatografía en columna por desorción súbita [SiO_{2}; acetato de
etilo-heptano (1:4)], el producto (896 mg, 81%) como
un sólido blanco: p.f.: 129,5-132ºC; encontrado: C:
64,61; H: 7,87; N: 8,32%. C_{18}H_{26}N_{2}O_{4} requiere :
C: 64,65; H: 7,84; N: 8,37%.
Se preparó el fumarato de
(S)-1-(2,3,7,8-tetrahidro-9H-1,4-dioxino[2,
3-g]indol-9-il)-2-propilamina
según el procedimiento descrito en el ejemplo 3, usando
(S)-9-[2-(tert-butoxicarbonilamino)propil]-2,3,7,8-tetrahidro-9H-1,
4-dioxino[2,3-g]indol
(870 mg, 2,60 mmoles) para producir el producto (723 mg, 79%) como
un sólido blanco: p.f.: 173-174ºC (dec); encontrado:
C: 58,09; H: 6,36; N: 7,95%. C_{13}H_{18}N_{2}O_{2
}.C_{4}H_{4}O_{4} requiere : C: 58,28; H: 6,33; N: 7,99%.
Se preparó la benz[g]isatina en dos
etapas a partir de
5,6,7,8-tetrahidro-1-naftilamina,
usando los procedimientos descritos para la
1,6,7,8-tetrahidrociclopenta[g]indol-2,3-diona
(G. W. Rewcastle et. al., J. Med. Chem., 1991, 34,
217). El producto (producción del 54% a partir de
N-[1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalenil)]-2-(hidroximino)acetamida)
fue obtenido como un sólido naranja: p.f.: 234-235ºC
(lit. [US 1856210, 1929] 232ºC; RMN \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}), 1,73 (4H, m), 2,49 (2H, m),
2,73 (2H, m), 6,78 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,21 (1H, d, J
7,7 Hz) y 10,92 (1H, s).
Se añadió
6,7,8,9-tetrahidro-1H-benz[g]indol-2,3-diona
(3,018 g, 15,0 mmoles) en porciones durante 30 min a una suspensión
de hidruro de litio y aluminio (2,85 g, 75,0 mmoles) en
tetrahidrofurano seco (150 mL). Se calentó la suspensión verde a
reflujo durante 18 h y luego se enfrió a 0ºC. Se trató la suspensión
con agua (2,8 mL), hidróxido de sodio acuoso 5N (2,1 mL) y agua (9,2
mL), y fue agitada durante 1 h más. Luego se filtró la suspensión,
se lavó el residuo con tetrahidrofurano y se concentró el filtrado
al vacío. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en
columna [SiO_{2}; acetato de etilo-heptano (1:19)]
y se trituró con hexano para proporcionar el indol base (1,58 g,
62%) como un sólido blanco: p.f.: 93-94ºC (lit.
[Khim. Geterotsikl. Soedin., 1978, 14, 634]
89-90ºC); encontrado: C: 84,25; H: 7,65; N: 8,16%.
C_{12}H_{13}N requiere : C: 84,17; H: 7,65; N: 8,18%.
Se añadió
6,7,8,9-tetrahidro-1H-benz[g]indol
(1,37 g, 8,0 mmoles) a una suspensión de hidróxido de potasio en
polvo (85%; 2,11 g, 32,0 mmoles) en sulfóxido de metilo (30 mL) a
40ºC. Se agitó la suspensión verde a 40ºC durante 1 h, luego se
añadió gota a gota durante 1 h una solución de metanosulfonato de
(S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)propano
(5,07 g, 20,0 mmoles) en sulfóxido de metilo (10 mL). Se calentó la
suspensión a 40ºC durante 66 h, se vertió en una mezcla de hielo
(150 mg) y agua (50 mL), y se extrajo con éter de isopropilo (2 x 50
mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (50 mL),
se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron al vacío. Se
purificó el residuo obtenido mediante cromatrografía en columna
[SiO_{2}; acetato de etilo-heptano (1:1)] y se
trituró con hexano para proporcionar el carbamato base (1,49 g,
57%), como un sólido blanco: p.f.: 118-119ºC;
encontrado: C: 72,65; H: 8,75; N: 8,45%.
C_{20}H_{28}N_{2}O_{2} requiere : C: 73,14; H: 8,59; N:
8,52%; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}), 7,34 (1H, d,
J 8,0 Hz), 6,92 (1H, m), 6,82 (1H, d, J 8,0 Hz), 6,40
(1H, m), 4,4 (1H, br), 4,28 (1H, m, J 6,5 Hz), 3,96 (1H, m,
J 6,8 Hz), 3,16 (2H, m), 2,91 (2H, m), 1,89 (2H, m), 1,83
(2H, m), 1,45 (9H, br s) y 1,07 (3H, d, J
6,8 Hz).
6,8 Hz).
Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,60 g, 9,55
mmoles) en una porción a una solución de
(S)-1-[2-(tert-butoxicarbonilamino)]-6,7,8,9-tetrahidro-1H-benz[g]indol
(0,985 g, 3,0 mmoles) en ácido acético (50 mL) enfriado con hielo.
Se agitó la solución durante 18 h y fue vertida en una mezcla de
hielo (150 g) y agua (50 mL). Se agitó la suspensión durante 15 min
y se añadió más hielo. Se basificó la suspensión con hidróxido de
amonio (140 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Se
lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (100 mL), se
secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron al vacío. Se
purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna
[SiO_{2}; acetato de etilo-heptano (1:4)] para
proporcionar el carbamato base (0,935 g, 94%) como un sólido morado
pálido: p.f.: 91-91,5ºC; encontrado: C: 72,7; H:
9,2; N: 8,4%. C_{20}H_{30}N_{2}O_{2} requiere: C: 72,7; H:
9,15; N: 8,5%; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}), 6,90 (1H,
d, J 7,5 Hz), 6,58 (1H, d, J 7,5 Hz), 4,69 (1H, br s),
3,84 (1H, m), 3,42 (2H, m), 3,14 (1H, m), 2,99 (3H, m), 2,77 (2H,
m), 2,66 (2H, m), 1,75 (4H, m), 1,44 (9H, s) y 1,26 (3H, d,
J
6,6 Hz).
6,6 Hz).
Se añadió cloruro de hidrógeno (4M en dioxano;
6,5 mL, 26 mmoles) a una solución agitada de
(S)-1-[2-(tert-butoxicarbonilamino)]-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-benz[g]indol
(0,859 g, 2,60 mmoles) en metanol (8,6 mL). Se agitó la solución
durante 3 h y se concentró al vacío. Se dividió el aceite entre
diclorometano (25 mL) e hidróxido de sodio acuoso 0,5 N (25 mL), y
se extrajo la fase acuosa con diclorometano (25 mL). Se lavaron las
fases orgánicas combinadas con agua (25 mL), se secaron con (sulfato
de sodio) y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite que
fue disuelto en 2-propanol (7 mL) a 40ºC. Se añadió
la solución gota a gota a una solución de ácido fumárico (0,377 g,
3,25 mmoles) en 2-propanol (7 mL) a 0ºC. Se enfrió
la suspensión blanca hasta 0ºC y se filtró. Se lavó la torta de masa
filtrante con 2-propanol y éter, y se secó para
proporcionar el compuesto base (0,789 g, 79%) como un sólido blanco:
p.f.: 178-182ºC; encontrado: C: 65,6; H: 7,6; N:
8,05%. C_{15}H_{22}N_{2 }.C_{4}H_{4}O_{4} requiere: C:
65,9; H: 7,6; N: 8,1%; RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta_{H}, 6,84 (1H, d, J 7,5 Hz), 6,52 (1H, d, J
7,5 Hz), 6,44 (2H, s), 3,37 (2H, m), 3,23 (2H, m), 3,00 (1H, m),
2,89 (2H, m), 2,64 (4H, m), 1,65 (4H, m) y 1,26 (3H, d, J 6,5
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el fumarato de
4-Aminoindano según los procedimientos descritos en
J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1975,
519-23.
Se preparó la Ciclopent[g]isatina
según los procedimientos descritos en J. Med. Chem., 1991,
34(1), 217-222. Producción: 5,25 g;
69%, p.f.: > 330ºC; RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta_{H}, 11,11 (1H, s), 7,30 (1H, d, J 7,6), 6,94 (1H,
d, J 7,6), 2,88 (2H, t, J 7,5), 2,75 (2H, t, J
7,4), 2,06 (2H, m, J 7,4 y 7,5).
Se calentó a reflujo durante 18 h una mezcla de
ciclopent[g]isatina (4,68 g, 25 mmoles) e hidruro de
litio y aluminio (4,78 g, 5 equiv.) en tetrahidrofurano anhidro (250
mL) bajo una atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se
añadieron consecutivamente gota a gota agua (5 mL), luego una
solución de hidróxido de sodio acuoso (4 mL) seguida de agua (16
mL). Se agitó la mezcla durante 1 h, luego se filtró, lavándola con
tetrahidrofurano (100 mL). Se añadió sílice al filtrado (25 g). Se
concentró la suspensión al vacío y se purificó mediante una
cromatografía en columna [SiO_{2}; heptano-acetato
de etilo (19:1)] para proporcionar el producto como un sólido color
hueso (1,64 g, 42%); p.f.: 79-81ºC (hexano);
encontrado: C: 83,99; H: 7,05; N: 8,93%. C_{11}H_{11}N requiere:
C: 84,04; H: 7,05; N: 8,91%.
Se preparó el
(S)-tert-Butil-[2-[1-[1-(1,6,7,8-tetrahidrociclopent[g]indolil)]]propil]carbamato
a partir de
1,6,7,8-tetrahidrociclopent[g]indol,
usando los procedimientos anteriormente descritos para el ejemplo 1
(2,1 g, 66%); p.f.: 115-116ºC (hexano); encontrado:
C: 72,59; H: 8,43; N: 8,91%. C_{19}H_{26}N_{2}O_{2}
requiere: C: 72,58; H: 8,33; N: 8,91%.
Se preparó el
(S)-tert-Butil-[2-[1-[1-(1,2,3,6,7,8-hexahidrociclopent[g]indolil)]]propil]carbamato
a partir de
(S)-tert-butil-[2-[1-[1-(1,6,7,8-tetrahidrociclopent[g]indolil)]]propil]carbamato,
usando el procedimiento anteriormente descrito para el ejemplo 1
(1,36 g, 86%); p.f.: 124ºC (hexano); encontrado: C: 72,05; H: 8,97;
N: 8,82%. C_{19}H_{28}N_{2}O_{2} requiere: C: 72,12; H:
8,92; N: 8,85%.
Se añadió gota a gota una solución de cloruro de
hidrógeno en dioxano (4 M, 5,0 mL, 20 mmoles) a una solución agitada
de
(S)-tert-butil-[2-[1-[1-(1,2,3,6,7,8-hexahidrociclopent[g]indolil)]]propil]carbamato
(0,31 g, 1,0 mmoles) en metanol (5 mL) a 0ºC. Se calentó la mezcla
hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 2 h, se concentró al
vacío y se dividió entre diclorometano (25 mL) y una solución acuosa
de hidróxido de sodio (5 N, 2 mL) en agua (10 mL). Se secó la fase
orgánica separada (sulfato de sodio), se concentró al vacío y se
purificó mediante cromatografía en columna [SiO_{2};
cloroformo-metanol (19:1)] para proporcionar un
aceite incoloro (0,11 g). Se disolvió el aceite en
2-propanol caliente y se añadió a una suspensión
agitada de ácido fumárico (0,068 g) en 2-propanol
caliente (2 mL). Se enfrió la solución hasta la temperatura ambiente
y se recogió el precipitado emergente mediante filtración, se lavó
con 2-propanol y se secó al vacío para proporcionar
el producto como un sólido blanco (0,11 g, 33%); p.f.: 182ºC (dec.).
Encontrado: C: 65,09; H: 7,29; N: 8,42%. C_{14}H_{20}N_{2
}.C_{4}H_{4}O_{4} requiere: C: 65,04; H: 7,28; N: 8,42%.
Se añadió oxicloruro de fósforo (1,0 mL, 10,7
mmoles) gota a gota durante 10 min a
N,N-dimetilacetamida (2,1 mL) agitada bajo Ar a 0ºC.
Se dejó calentar la mezcla de color amarillo pálido resultante hasta
la temperatura ambiente, luego se añadió una solución de
7,8-dihidrofuro[2,3-g]indol
(800 mg, 5,0 mmoles) en N,N-dimetilacetamida
(1,5 mL) durante 3 min y se agitó la mezcla durante 2 h. Se calentó
la suspensión resultante a 65ºC durante 30 min, y luego se enfrió en
un baño de agua helada. Se añadió hielo (10 g) en porciones a la
mezcla agitada seguido de una adición lenta de hidróxido de sodio
acuoso al 20% (10 mL), y luego de agua (15 mL). Se calentó la mezcla
resultante a reflujo durante 10 min, luego se enfrió hasta la
temperatura ambiente y se diluyó en agua helada (50 mL). Se filtró
la suspensión y se secó para proporcionar el producto crudo (870 mg,
86%) como un sólido beis. La recristalización a partir de éter
caliente (10 mL) produjo el producto (746 mg, 74%) como un sólido
color crema: p.f.: 233-234,5ºC; RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta_{H}, 2,41 (3H, s), 3,32
(1H, 2H, t, J 8,5 Hz), 4,58 (2H, t, J 8,5 Hz), 6,69
(1H, d, J 8,5 Hz), 7,91 (1H, d, J 8,5 Hz), 8,18 (1H,
d, J 3,0 Hz) y 11,76 (1H, br s).
Se añadió, durante 5 min, borano (1,0 M en THF;
18 mL, 18 mmoles) a una mezcla agitada de
3-acetil-7,8-dihidrofuro[2,3-g]indol
(721 mg, 3,58 mmoles) en tetrahidrofurano (25 mL) bajo una atmósfera
de Ar a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 30 min, luego se calentó a reflujo
durante 2 h antes de enfriarla hasta la temperatura ambiente. Se
añadió acetona (25 mL) y se calentó la mezcla a reflujo durante 30
min más. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente, y luego
de eliminó todo el disolvente al vacío. Se añadió metanol (40 mL), y
se volvió a calentar la mezcla al reflujo durante 30 min, para
enfriarla luego hasta la temperatura ambiente y eliminar el
disolvente al vacío. Una purificación mediante cromatografía en
columna por desorción súbita [SiO_{2}; acetato de
etilo-heptano (1:4)] proporcionó el producto (302
mg, 45%) como un sólido blanco: p.f.: 91-92,5ºC;
Encontrado: C: 76,90; H: 7,02; N: 7,44%. C_{12}H_{13}NO
requiere: C: 76,98; H: 7,00; N: 7,48%.
Se preparó el
(S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-3-etil-7,8-dihidrofuro[2,3-g]indol
según el procedimiento descrito en el ejemplo 1, usando
3-etil-7,8-dihidrofuro[2,3-g]indol
(284 mg, 1,52 mmoles). La purificación a través de un tapón pequeño
de sílice (eluyente de diclorometano) seguida de una trituración con
metanol caliente proporcionó el producto (225 mg, 43%) como un
sólido blanco: p.f.: 185-186ºC (dec.); RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta_{H}, 1,11 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,29 (3H,
t, J 7,5 Hz), 1,41 (9H, br s), 2,70 (2H, qd, J 7,5;
1,0 Hz), 3,43-3,68 (2H, m),
3,89-4,05 (2H, m), 4,10-4,53 (2H,
m), 4,60-4,67 (2H, m), 6,69 (2H, m) y 7,31 (1H, d,
J 8,5 Hz).
Se añadió cianoborohidruro de sodio (130 mg,
2,00 mmoles) a una solución agitada de
(S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-3-etil-7,8-dihidrofuro[2,3-g]indol
(209 mg, 0,69 mmoles) en ácido acético (20 mL) bajo Ar a 5ºC, y se
agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 h. Se
vertió la reacción en agua helada (75 mL) y se añadió hidróxido de
amonio en porciones (hasta un pH 9-10). Se extrajo
la mezcla con cloroformo (3 x 40 mL). Se lavaron los extractos
orgánicos combinados con agua salada (40 mL), se secaron (MgSO4) y
se eliminó el disolvente al vacío para proporcionar los productos
crudos (228 mg, 109%) como una mezcla 2:1 de diastereoisómeros
[determinada mediante ^{1}H-RMN (400 MHz)-
por integración de los dobletes CHCH_{3}].
Se disolvieron los productos crudos en
diclorometano (1 mL) y se separaron en lo diastereómeros simples
constituyentes mediante inyección repetida (inyecciones de 50
\muL) sobre una columna semi-preparativa quiral
para HPLC [ChiralCel OD,
hexano-2-propanol (95:5), 3 mL/min,
210 nm]. Este procedimiento proporcionó el isómero 1
(95 mg, 45%) como un sólido blanco: CL[ABZ+(15 cm
x 4,6 mm; 5 \mum); 210 nm; 1 mL/min; solución de acetato de amonio
acuoso y metanol 10 mM (80:20)] 99,1% (4,53 min); EM (ES+) m/z 291
[M+H-(CH_{3})_{2}C=CH_{2}]^{+}; y el
isómero 2 (50 mg, 24%) como un aceite incoloro (que se
cristalizó lentamente en un sólido blanco): CL[ABZ+ (15 cm x
4,6 mm; 5 \mum); 210 nm; 1 mL/min; solución de acetato de amonio
acuoso y metanol 10 mM (80:20)] 98,0% (4,58 min); EM (ES+) m/z 291
[M+H-(CH_{3})_{2}C=CH_{2}]^{+}.
La formación de la sal se llevó a cabo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1, proporcionando el compuesto
base (76,5 mg, 77%) como un sólido blanco (fumarato): CL[ABZ+
(15 cm x 4,6 mm; 5 \mum); 210 nm; 1 mL/min; solución de acetato de
amonio acuoso y metanol 10 mM (70:30)] 98,3% (2,98 min); Encontrado:
C: 63,04; H: 7,28; N: 7,79%. C_{19}H_{26}N_{2}O_{5}
requiere: C: 62,97; H: 7,23; N: 7,73%.
La formación de la sal se llevó a cabo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1, proporcionando el compuesto
base (37,6 mg, 62%) como un sólido blanco (fumarato 1,5): RMN (400
MHz, DMSO) \delta_{H}, 0,90 (3H, t, J 7,5 Hz), 1,23 (3H,
d, J 6,5 Hz), 1,36-1,50 (1H, m),
1,65-1,77 (1H, m), 2,93-3,04 (2H,
m), 3,08-3,31 (4H, m), 3,32-3,44
(1H, m), 3,45-3,55 (1H, m),
4,36-4,47 (2H, m), 6,60 (1H, d, J 7,5 Hz),
6,48 (3H, s), 6,74 (1H, d, J 7,5 Hz) y
2,8-4,6 (montículo muy amplio -
NH_{3}^{+}); CL[ABZ+ (15 cm x 4,6 mm; 5 \mum);
210 nm; 1 mL/min; solución de acetato de amonio acuoso y metanol 10
mM (70:30)] 97% (3,06 min).
Se enfrió una mezcla de hidruro de sodio (60%,
0,76 g, 18,5 mmoles) y tetrahidrofurano (30 mL) hasta 0ºC bajo Ar.
Se añadió una solución de
1H-pirrolo[2,3-f]quinolina
(G. Bartoli, G. Palmieri, M. Bosco y R. Dalpozzo, Tetrahedron
Letters, 1989, 30, 2129-2132) (2,5 g,
14,8 mmoles) y tetrahidrofurano (20 mL), y se dejó la mezcla a 0ºC
durante 1 h. Se añadió óxido de (R)-propileno
(2,1 mL, 30 mmoles), y se dejó la mezcla a temperatura ambiente
durante 48 h. Se añadió una solución saturada de cloruro de amonio
acuoso (100 mL) y se extrajo la mezcla con éter (3 x 100 mL). Se
combinaron los extractos, se lavaron con agua salada (2 x 100 mL),
se secaron (MgSO_{4}), se concentraron al vacío y ser purificaron
mediante cromatografía en columna (SiO_{2}; éter) para
proporcionar el producto (0,61 g, producción del 18%) como un aceite
amarillo pálido: RI v_{max} (Nujol)/cm^{-1}: 3.106, 1.361,
1.117, 826, 805 y 731; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,35
(3H, d, J 6,5 Hz), 2,76 (1H, br), 4,33 (1H, m), 4,44 (1H, m),
4,56 (1H, m), 6,64 (2H, d, J 3,0 Hz), 7,20 (1H, d, J
3,0 Hz), 7,30 (1H, dd, J 8,5 y 4,5 Hz), 7,71 (1H, d, J
9,0 Hz), 7,87 (1H, d, J 9,0 Hz), 8,52 (1H, d, J 8,5
Hz) y 8,67 (1H, m).
Se enfrió hasta 0ºC una mezcla agitada de
(R)-1-[1-(1H-pirrolo[2,3-f]quinolinil)]-propan-2-ol
(0,58 g, 2,6 mmoles), diclorometano (10 mL) y trietilamina (0,4 mL,
2,8 mmoles). Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,2 mL, 2,8
mmoles) y se agitó la mezcla amarilla a temperatura ambiente durante
1 h. Se añadió agua salada (50 mL), y se extrajo la mezcla con
diclorometano (3 x 50 mL). Se combinaron los extractos, se lavaron
con agua salada (50 mL), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron
al vacío para proporcionar un sólido amarillo pálido (0,76 g) que
fue añadido a una mezcla de DMF (10 mL) y azida de sodio (0,3 g, 4,8
mmoles). Se calentó la mezcla hasta 70ºC y se agitó durante 16 h,
para enfriarla luego hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua
salada (50 mL) y se extrajo la mezcla con éter (3 x 50 mL). Se
combinaron los extractos, se lavaron con agua salada (50 mL), se
secaron (MgSO_{4}), se concentraron al vacío y ser purificaron
mediante cromatografía en columna [SiO_{2}; acetato de
etilo-hexano (1:1)] para proporcionar el producto
(0,32 g, producción del 53%) como un aceite amarillo pálido: RI
v_{max} (película líquida)/cm^{-1}: 2.119, 1.356, 1.259, 826,
807, 734 y 696; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,37 (3H,
d, J 6,5 Hz), 4,0 (1H, m), 4,50 (2H, m), 6,70 (1H, d,
J 3,0 Hz), 7,17 (1H, d, J 3,0 Hz), 7,46 (1H, dd,
J 8,5 y 4,5 Hz), 7,80 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,94 (1H,
J 8,5 Hz), 8,47 (1H, d, J 8,5 Hz) y 8,85 (1H, d,
J 4,5 Hz).
Se agitó una mezcla de
(S)-1-(2-azidopropil)-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina
(1,49 g, 59,4 mmoles), etanol (200 mL) y óxido de platino (IV) (0,5
g) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 36 h. Se filtró la mezcla
a través de celite®, lavándola con éter de dietilo (2 x 200 mL) y se
concentró el filtrado al vacío para proporcionar un aceite verde
pálido. Se añadieron agua (60 mL) y
2-metil-2-propanol
(60 mL), se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 min,
luego se añadió hidróxido de sodio recién triturado (9,4 g, 0,23
moles) y se agitó la mezcla durante 5 min más. Se añadió dicarbonato
de di-tert-butilo (12,8 g,
58,6 mmoles) y se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente
durante 16 h. Se añadió agua (100 mL) y se extrajo la mezcla con
acetato de etilo (3 x 30 mL). Se combinaron los extractos, se
lavaron con agua salada (2 x), se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron mediante
cromatografía en columna [SiO_{2}; acetato de
etilo-heptano (1:8)] para proporcionar el
compuesto base (10,3 g, 53%) como un sólido marrón pálido:
p.f.: 185ºC: RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}), 1,13 (3H, s),
1,44 (9H, s), 4,16-4,27 (2H, m),
4,49-4,56 (1H, m), 4,91-5,01 (1H,
m), 6,65-6,66 (1H, d, J 1 Hz),
7,12-7,13 (1H, d, J 2,5 Hz),
7,48-7,54 (1H, m), 7,80-7,82 (1H, d,
J 9 Hz), 7,91-7,94 (1H, d, J 9 Hz),
8,83-8,86 (1H, m) y 9,05 (1H, brs).
Se agitó una mezcla de
(S)-1-[2-(tert-butoxicarbonilamino)propil]-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina
(5 g, 15,4 mmoles), paladio al 10% sobre carbón activo (0,5 g) y
etanol (30 mL) bajo una atmósfera de hidrógeno (340 kPa) durante 4
h. Se filtró la mezcla a través de celite®, lavándola con éter de
dietilo (3 x 50 mL) y se concentró al vacío para proporcionar un
aceite verde. La cromatografía en columna [SiO_{2}; acetato de
etilo-heptano (1:4)] proporcionó el compuesto
base (1,02 g, 20%) como un sólido incoloro: RI v_{max}
(Nujol)/cm^{-1}: 3.370, 1.690, 1.523, 1.460, 1.223, 1.173, 1.056 y
700; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,08 (3H, d, J
6,5 Hz), 1,39 (9H, s), 2,01-2,07 (2H, m),
3,08-3,21 (2H, m), 3,28-3,30 (2H,
m), 3,95-4,00 (1H, m), 4,15-4,39
(1H, m), 4,39 (2H, brs), 6,20 (1H, d, J 3,5 Hz), 6,37 (1H, d,
J 9 Hz), 6,77 (1H, d, J 3,5 Hz) y 7,21 (1H, d,
J 9 Hz).
Se añadió anhídrido acético (0,3 mL, 3,2 mmoles)
a una mezcla agitada de
(S)-1-[2-(tert-butoxicarbonilamino)propil]-1H-6,7,8,9-tetrahidropirrolo[2,3-f]quinolina
(0,9 g, 2,7 mmoles) y tolueno (15 mL). Se calentó la mezcla a
reflujo durante 1 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, luego
se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en
columna [SiO_{2}; acetato de etilo-heptano (1:1)]
para proporcionar el compuesto base (0,84 g, 84%) como una
espuma incolora: RI v_{max} (Nujol)/cm^{-1}: 1.706, 1.631,
1.458, 1.378, 1.056 y 723; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
1,09 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,38 (9H, s),
2,01-2,11 (2H, m), 2,17 (3H, s),
3,05-3,10 (1H, m), 3,12-3,18 (1H,
m), 3,83-3,86 (2H, m), 3,94-4,09
(1H, m), 4,20-5,07 (3H, m),
6,45-6,46 (1H, m), 6,88-6,90 (1H,
m), 6,98-6,99 (1H, m) y 7,31-7,36
(1H, d, J 9 Hz).
Se preparó la
(S)-6-Acetil-1-[2-(tert-butoxicarbonilamino)propil]-1H-2,3,6,7,8,
9-tetrahidropirrolo[2,3-f]quinolina
a partir de
(S)-6-acetil-1-[2-(tert-butoxicarbonilamino)propil]-1H-6,7,8,
9-tetrahidropirrolo[2,3-f]quinolina
según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 para proporcionar un
aceite amarillo pálido (0,54 g, 91%); RI v_{max} (DCM
smear/cm^{-1}: 1.707, 1.633, 1.251, 1.169 y 736; RMN
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}), 1,26-1,28 (3H,
d, J 6 Hz), 1,44 (9H, s), 1,83-1,99 (2H, m),
2,17 (3H, s), 2,53-2,71 (2H, m),
2,94-3,26 (4H, m), 3,42-3,59 (2H,
m), 3,67-3,82 (2H, m), 3,86-3,97
(1H, m), 4,66 (1H, brs), 6,49-6,61 (1H, m) y
6,92-6,95 (1H, d, J 8 Hz).
Se preparó el fumarato de
(S)-2-[6-(acetil)-1-(2,3,6,7,8,9-hexahidro-pirrolo[2,
3-f]quinolinil)]-2-propilamina
a partir de
(S)-6-acetil-1-[2-(tert-butoxicarbonilamino)propil]-1H-2,3,6,7,8,
9-hexahidropirrolo[2,3-f]quinolina
según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 para proporcionar un
sólido incoloro (0,37 g, 74%); p.f.: 230ºC (dec.); RMN
\delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6})
1,32-1,33 (3H, d, J 6, 5 Hz),
1,76-1,98 (2H, m), 2,15 (3H, s),
2,61-2,79 (2H, m), 2,91-3,78 (XH,
m), 6,53 (2H, s), 6,79-6,88 (1H, m) y
7,01-7,03 (1H, d, J 7,5 Hz).
Claims (24)
1. Un compuesto químico de fórmula (I):
en el
que:
R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo;
R_{3} es alquilo;
R_{4} y R_{5} se seleccionan entre hidrógeno
y alquilo;
R_{6} y R_{7} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo,
arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxilo, ariloxilo,
alquiltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro, carbonitrilo,
carbo-alcoxilo, carbo-ariloxilo y
carboxilo; y
A es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene
opcionalmente uno o más heteroátomos, en el que los átomos del
anillo A, distintos de los átomos de carbono insaturados del anillo
de fenilo al que el anillo A se encuentra fusionado, son saturados o
insaturados,
y sales farmacéuticamente aceptables y compuestos
de adición de las mismas, en el que dichos grupos alquilo, grupos
arilo y el anillo A pueden ser sustituidos o no sustituidos, en el
que dichos grupos alquilo se seleccionan entre radicales
hidrocarbilo saturados o insaturados, acíclicos de C_{1} a
C_{10} y cíclicos de C_{3} a C_{12}, y dichos grupos arilo se
seleccionan entre fenilo, naftilo, piridilo, pirrolilo, quinolinilo,
furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
pirazolilo, triazolilo, imidazolilo o pirimidinilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente entre H,
radicales hidrocarbilo cíclicos de C_{5}, C_{6} o C_{7}
saturados o insaturados, metilo, etilo, propilo y butilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} y R_{2} son hidrógeno.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3,
en el que R_{3} se selecciona entre radicales hidrocarbilo
cíclicos de C_{5}, C_{6} o C_{7} saturados o insaturados,
metilo, etilo, propilo y butilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3,
en el que R_{3} es metilo.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{4} y R_{5} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno, radicales
hidrocarbilo cíclicos de C_{5}, C_{6} o C_{7} saturados o
insaturados, metilo, etilo, propilo y butilo.
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{6} y R_{7} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno, radicales
hidrocarbilo cíclicos de C_{5}, C_{6} o C_{7} saturados o
insaturados, metilo, etilo, propilo y butilo.
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que uno o más de R_{4} a R_{7} es/
son hidrógeno.
9. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que A es un anillo de 5
miembros.
10. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que A está parcialmente
insaturado.
11. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que A es un anillo
heterocíclico.
12. Un compuesto según la reivindicación 11, en
el que A contiene uno o más heteroátomos de O o S.
13. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que A se selecciona entre grupos
constituidos por ciclohexenilo, ciclopentenilo, fenilo,
dihidrofuranilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo,
2,3-dihidro-1,4-dioxino
y tetrahidropiridinilo.
14. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que los compuestos de fórmula (I) se seleccionan entre
(S)-1-(benz[g]indolin-1-il)-2-propilamina,
(S)-1-(2,3,7,8-tetrahidrofuro[2,3-g]indol-1-il)-2-propilamina,
(S)-1-(2,3,7,8-tetrahidrotieno[2,3-g]indol-1-il)-2-propilamina,
(S)-1-(2,3,7,8-tetrahidro-9H-pirano[2,3-g]indol-1-il)-2-propilamina,
(S)-1-[1-(1,2,3,6,7,8-hexahidrociclopent[g]indolil)]-2-propilamina,
[2S,3(R o
S)]-1-(3-etil-2,3,7,8-tetrahidrofuro[2,3-g]indol-1-il)-2-propilamina
y [2S,3(S o
R)]-1-(3-etil-2,3,7,8-tetrahidrofuro[2,3-g]indol-1-il)-2-propilamina.
15. Un compuesto de fórmula (I) como el expuesto
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para usarlo en
terapia.
16. El uso de un compuesto de fórmula (I) como el
expuesto en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central; daño en el sistema nervioso central;
trastornos cardiovasculares; trastornos gastrointestinales; diabetes
insípida y apnea del sueño.
17. Un uso según la reivindicación 16, en el que
los trastornos del sistema nervioso central se seleccionan entre
depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de
ansiedad, trastornos obsesivos compulsivos, fobias sociales o
estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual,
psicosis, esquizofrenia, migraña y otras condiciones asociadas con
el dolor cefálico u otros dolores, presión intracraneal elevada,
epilepsia, trastornos de la personalidad, trastornos de
comportamiento relacionados con la edad, trastornos de
comportamiento asociados con la demencia, trastornos mentales
orgánicos, trastornos mentales en la infancia, agresividad,
trastornos de la memoria relacionados con la edad, síndrome de
fatiga crónica, adicción al alcohol o las drogas, obesidad, bulimia,
anorexia nerviosa o tensión premenstrual.
18. Un uso según la reivindicación 16, en el que
el daño del sistema nervioso central es producido por traumatismo,
derrame cerebral, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades del
SNC tóxicas o infectivas.
19. Un uso según la reivindicación 18, en el que
dicha enfermedad del SNC tóxica o infectiva es encefalitis o
meningitis.
20. Un uso según la reivindicación 16, en el que
el trastorno cardiovascular es trombosis.
21. Un uso según la reivindicación 16, en el que
el trastorno gastrointestinal es una disfunción de la movilidad
gastrointestinal.
22. Un uso según la reivindicación 16, en el que
dicho medicamento está destinado al tratamiento de la obesidad.
23. Un uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 22, en el que dicho tratamiento es un
tratamiento profiláctico.
24. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) como el expuesto en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 en combinación con un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
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