JP2003507366A - 縮合インドール誘導体および５ｈｔ、特に５ｈｔ２ｃのレセプターリガンドとしてのこれらの使用 - Google Patents

縮合インドール誘導体および５ｈｔ、特に５ｈｔ２ｃのレセプターリガンドとしてのこれらの使用

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バーナリス リサーチ リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物であって、ここでＲ1およびＲ2は、独立して水素およびアルキルから選択され；Ｒ3はアルキルであり；Ｒ4およびＲ5は、水素およびアルキルから選択され；Ｒ6およびＲ7は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホキシル、アルキルスルホニル、ニトロ、カルボニトリル、カルボ−アルコキシ、カルボ−アリールオキシ、およびカルボキシルから選択され；そしてＡは、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子を含む５員環または６員環であり、ここで環Ａの、環Ａが縮合するフェニル環の不飽和炭素原子以外の原子が、飽和または不飽和である化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、付加化合物およびプロドラッグ；ならびに治療におけるこれらの使用。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、インドリン誘導体、それらの調製のためのプロセスおよび中間体、
それらを含む薬学的組成物、ならびにそれらの医薬的使用に関する。本発明の活
性化合物は、肥満および他の障害の処置において有用である。
【０００２】 肥満は、環境要因によって影響される疾患プロセスであり、この疾患プロセス
において、従来の節食および運動の重量削減法は、治療学的製品で補われる必要
があることが認識されている（Ｓ．Ｐａｒｋｅｒ，「Ｏｂｅｓｉｔｙ：Ｔｒｅｎ
ｄｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ」，Ｓｃｒｉｐ Ｒｅｐｏｒｔｓ，ＰＪＢ
Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ，１９９６）。
【０００３】 太り過ぎ（ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ）または肥満として分類されるかどうかは、
一般に、体重（ｋｇ）を身長の自乗（ｍ2）で割って計算されるボディマス指数
（ＢＭＩ）に基づいて決定される。従って、ＢＭＩの単位はｋｇ／ｍ2であり、
寿命の各１０年における最小死亡率と関連したＢＭＩ範囲を計算することが可能
である。太り過ぎは、２５〜３０ｋｇ／ｍ2の範囲内のＢＭＩと定義され、そし
て肥満は３０ｋｇ／ｍ2を超えるＢＭＩと定義される。筋肉である身体の塊の、
脂肪（脂肪組織）に対する割合を説明することができないという点で、この定義
には問題がある。このことを説明するために、肥満はまた、身体脂肪含有率を基
礎として、それぞれ男性の場合２５％を超え、女性の場合３０％を超えると定義
され得る。
【０００４】 ＢＭＩが増加するにつれて、他の危険要因に依存しない種々の原因から死の危
険性が増加する。肥満を伴う最も通常の疾患は、心臓血管疾患（特に高血圧）、
糖尿病（肥満が糖尿病の進行を悪化させる）、胆嚢疾患（特に癌）および生殖の
疾患である。体重の適度な減でさえも冠状動脈心臓疾患が進行する危険性の有意
な減少に対応し得ることが研究によって示されている。
【０００５】 抗肥満薬剤として市販される化合物として、オーリスタット（Ｏｒｌｉｓｔａ
ｔ）（Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））およびシブトラミンが挙げられる。オー
リスタット（リパーゼインヒビター）は、脂肪吸収を直接に阻害し、下痢のよう
な不快な（しかし、比較的無害の）副作用の高い発生率を生じる傾向にある。シ
ブトラミン（混合５−ＨＴ／ノルアドレナリン再摂取インヒビター）は、幾らか
の患者において血圧および心拍数を増加し得る。セロトニンリリーサー／再摂取
インヒビターであるフェンフルラミン（Ｐｏｎｄｉｍｉｎ（登録商標））および
デキスフェンフルラミン（ＲｅｄｕｘTM）は、延長期間（６ヶ月を超える）にわ
たって食糧摂取量および体重を減少すると報告されている。しかし、両方の製品
とも、それらの使用に関連した心臓弁異常の予備的証拠の報告後、回収された。
それ故に、安全な抗肥満薬剤の開発が必要である。
【０００６】 非選択性５−ＨＴ2Cレセプターアゴニスト／部分アゴニストであるｍ−クロロ
フェニルピペラジン（ｍＣＰＰ）およびトリフルオロメチルフェニルピペラジン
（ＴＦＭＰＰ）は、ラットの食糧摂取量を減少し（Ｇ．Ａ．Ｋｅｎｎｅｔｔおよ
びＧ．Ｇｕｒｚｏｎ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８８，９８，９
３−１００；Ｇ．Ａ．Ｋｅｎｎｅｔｔ，Ｃ．Ｔ．ＤｏｕｒｉｓｈおよびＧ．Ｃｕ
ｒｚｏｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８７，１４１，４２９−４
５３）、そして行動性満腹増発の出現を加速する（Ｓ．Ｊ．Ｋｉｔｃｈｅｎｅｒ
およびＣ．Ｔ．Ｄｏｕｒｉｓｈ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９４
，１１３，３６９−３７７）ことが示されている。正常なヒトボランティアおよ
び肥満の被験体のｍＣＰＰに関する研究からの最近の知見はまた、食物摂取の減
少を示している。従って、ｍＣＰＰの１回の注射は、女性ボランティアの食物摂
取を低下させ（Ａ．Ｅ．Ｓ．Ｗａｌｓｈら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．
，１９９４，１１６，１２０−１２２）、そして１４日間の亜慢性処置の間、肥
満の男性および女性被験体の食欲および体重を低下させた（Ｐ．Ａ．Ｓａｒｇｅ
ａｎｔら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９７，１３３，３０９−３
１２）。ｍＣＰＰの食欲不振作用は、５−ＨＴ2Cレセプターノックアウト変異体
マウスに見られず（Ｌ．Ｈ．Ｔｅｃｏｔｔら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９５，３７４
，５４２−５４６）、そしてラットにおいて５−ＨＴ2Cレセプターアンタゴニス
トＳＢ−２４２０８４によって拮抗される（Ｇ．Ａ．Ｋｅｎｎｅｔｔら、Ｎｅｕ
ｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９７，３６，６０９−６２０）。それ故に、ｍ
ＣＰＰは、５−ＨＴ2Cレセプターにおいてアゴニスト作用を介して食物摂取を低
下させるようである。
【０００７】 肥満の処置に使用するための５−ＨＴ2Cレセプターアゴニストとして提唱され
ている他の化合物として、ＥＰ−Ａ−０６５５４４０に開示される置換１−アミ
ノエチルインドールが挙げられる。ＣＡ−２１３２８８７およびＣＡ−２１５３
９３７は、三環式１−アミノエチルピロール誘導体および三環式１−アミノエチ
ルピラゾール誘導体が５−ＨＴ2Cレセプターに結合し、そして肥満の処置に使用
され得ることを開示する。ＷＯ−Ａ−９８／３０５４８は、ＣＮＳ疾患および食
欲制限障害の処置のための５−ＨＴ2Cアゴニストとしてアミノアルキルインダゾ
ール化合物を開示する。ＷＯ９５１７４０５は、メラトニンレセプターリガンド
として使用するためのインドリンの調製のための方法を開示する。
【０００８】 本発明の目的は、治療における使用、特に抗肥満薬剤としての使用のための、
選択的に直接作用する５ＨＴ2レセプターリガンドを提供することである。本発
明のさらなる目的は、治療における使用、特に抗肥満薬剤としての使用のための
、５−ＨＴ2Bおよび／または５−ＨＴ2Cレセプターに対して選択的な直接作用す
るリガンドを提供することである。本発明のさらなる目的は、治療における使用
、特に抗肥満薬剤としての使用のための、選択的に直接作用する５−ＨＴ2Cレセ
プターリガンド（好ましくは、５−ＨＴ2Cレセプターアゴニスト）を提供するこ
とである。
【０００９】 本発明によれば、以下の式（Ｉ）の化学化合物ならびにそれらの薬学的に受容
可能な塩、付加化合物およびプロドラッグが提供される：
【００１０】
【化２】 ここで： Ｒ1およびＲ2は、水素およびアルキルから独立して選択され； Ｒ3は、アルキルであり； Ｒ4およびＲ5は、水素およびアルキルから選択され； Ｒ6およびＲ7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アミノ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチ
オ、アルキルスルホキシル、アルキルスルホニル、ニトロ、カルボニトリル、カ
ルボ−アルコキシ、カルボ−アリールオキシおよびカルボキシルから独立して選
択され；そして Ａは、５員環または６員環の環であって、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子を
含み、ここで、環Ａが縮合しているフェニル環の不飽和炭素原子以外の環Ａの原
子は、飽和または不飽和である。
【００１１】 本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」とは、分岐または非分岐の、
環式または非環式の、飽和または不飽和（例えば、アルケニルまたはアルキニル
）の、ヒドロカルビルラジカルを意味する。環式である場合、アルキル基は、好
ましくは、Ｃ3〜Ｃ12、より好ましくは、Ｃ5〜Ｃ10である。非環式である場合、
アルキル基は、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ10、より好ましくは、Ｃ1〜Ｃ6、より好ま
しくはメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、ブチル
（ｎ−ブチル、イソブチル、または３級ブチル）あるいはペンチル（ｎ−ペンチ
ルおよびイソペンチルを含む）、より好ましくはメチルである。従って、本明細
書中で使用される場合、用語「アルキル」としては、アルキル（分岐または非分
岐）、アルケニル（分岐または非分岐）、アルキニル（分岐または非分岐）、シ
クロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルが挙げられることが、
理解される。
【００１２】 本明細書中で使用される場合、用語「低級アルキル」とは、分岐または非分岐
の、環式または非環式の、飽和または不飽和（例えば、アルケニルまたはアルキ
ニル）の、ヒドロカルビルラジカルを意味し、ここで、環式低級アルキル基は、
Ｃ5、Ｃ6またはＣ7であり、そして非環式低級アルキル基は、メチル、エチル、
プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）あるいはブチル（ｎ−ブチル、イ
ソブチルまたは３級ブチル）であり、より好ましくは、メチルである。
【００１３】 本明細書中で使用される場合、用語「アリール」とは、芳香族基（例えば、フ
ェニルまたはナフチル）あるいは１以上のヘテロ原子を含む複素芳香族基（例え
ば、ピリジル、ピロリル、キノリニル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル
、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル
、トリアゾリル、イミダゾリルまたはピリミジニル）を意味する。
【００１４】 本明細書中で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−を意
味する。本明細書中で使用される場合、用語「アリールオキシ」とは、アリール
−Ｏ−を意味する。
【００１５】 本明細書中で使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ
素ラジカルを意味し、好ましくは、フッ素または塩素ラジカルを意味する。
【００１６】 本明細書中で使用される用語「プロドラッグ」は、インビボで式（Ｉ）の化合
物に代謝される、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に受容可能なプロドラッグを
意味する。
【００１７】 本明細書中で使用される用語「薬学的に受容可能な塩」は、式（Ｉ）の化合物
の任意の薬学的に受容可能な塩を意味する。塩は、無機および有機の酸および塩
基を含む薬学的に受容可能な非毒性の酸および塩基から調製され得る。このよう
な酸として、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、ク
エン酸、ジクロロ酢酸、エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、グルコン酸、グル
タミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸（ｐａ
ｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュ
ウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましくは、フマル酸、
塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸およびメタンスルホン酸であり、特
に、フマル酸である。受容可能な塩基の塩としては、アルカリ金属（例えば、ナ
トリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム
）およびアルミニウムの塩が挙げられる。
【００１８】 本明細書中において使用する場合に、用語「付加化合物」とは、式（Ｉ）の化
合物の任意の薬学的に受容可能な付加化合物を意味する。付加化合物としては、
式（Ｉ）の化合物と１つ以上の他の分子との間の一体性から、原子価を変化させ
ることなく形成される化合物が挙げられ、特に、溶媒和物、水和物および包接錯
体（例えば、シクロデキストリン錯体）である。
【００１９】 本明細書中において使用する場合に、用語「Ａは、５員環または６員環」とは
、合計で（すなわち、Ａが縮合しているフェニル環の不飽和部分の炭素原子を含
む）５または６の環原子を含む環をいう。
【００２０】 Ｒ1〜Ｒ7のいずれかが、上記式（Ｉ）において定義したような、アルキル基ま
たはアルキル含有基（例えば、アルコキシ、アルキルアミノまたはアルキルチオ
のような）である場合には、そのアルキル基、またはアルキル含有基のアルキル
基は、置換されても置換されていなくてもよい。Ｒ6またはＲ7のいずれかが、上
記式（Ｉ）において定義したような、アリール基またはアリール含有基（例えば
、アリールオキシのような）である場合には、そのアリール基、またはアリール
含有基のアリール基は、置換されても置換されていなくてもよい。環Ａは、置換
されていても置換されていなくてもよい。Ｒ1〜Ｒ7またはＡのいずれかが置換さ
れている場合には、一般に、１〜３置換基、好ましくは１つの置換基が存在する
。置換基としては、以下が挙げられ得る： 炭素含有基（例えば、 アルキル、 アリール（例えば、置換および非置換フェニル）、 アリールアルキル（例えば、置換および非置換ベンジル））； ハロゲン原子およびハロゲン含有基（例えば、 ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、 ハロアリール（例えば、クロロフェニル））； 酸素含有基（例えば、 アルコール（例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ
アリール、（アリール）（ヒドロキシ）アルキル）、 エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキ
ル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アリールオキシアリール）
、 アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、 ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキ
ルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアリール、アリールカルボニルアル
キル、アリールカルボニルアリール、アリールアルキルカルボニル、アリールア
ルキルカルボニルアルキル、アリールアルキルカルボニルアリール） 酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール
）、 酸誘導体（例えば、エステル（例えば、アルコキシカルボニル、アリ
ールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボ
ニルアルキル、アルコキシカルボニルアリール、アリールオキシカルボニルアリ
ール、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、 アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ−またはジ−アルキルアミ
ノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノカ
ルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルまたはアリールアルキルアミノカ
ルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノあるいはアリ
ールアルキルカルボニルアミノ）、 カルバメート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキ
シカルボニルアミノ、アリールアルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボ
ニルオキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミ
ノカルボニルオキシあるいはアリールアルキルアミノカルボニルオキシ）、およ
び 尿素（例えば、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルアミノ、
アリールアミノカルボニルアミノあるいはアリールアルキルアミノカルボニルア
ミノ））； 窒素含有基（例えば、 アミン（例えば、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アリー
ルアミノ、アミノアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル）、 アジド、 ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、 ニトロ）； 硫黄含有基（例えば、 チオール、チオエーテル、スルホキシド、およびスルホン（例えば、
アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアル
キル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリール
チオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、ア
リールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル））；ならびに １以上、好ましくは１つのヘテロ原子を含有する複素環式基（例えば、チエニ
ル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾ
リル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼ
チジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピ
ラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モ
ルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル
、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザ
インドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソ
キノリニル、ナフトリジニル、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、キナゾ
リニル、ピリドピリジル、ベンゾキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、ク
ロマニル、イソクロマニル、フタラジニルおよびカルボリニル）。
【００２１】 式（Ｉ）の化合物において、好ましくは、Ｒ1およびＲ2は、水素および低級ア
ルキル（好ましくは、非環式低級アルキル、さらに好ましくはメチル）から独立
して選択され、そして好ましくは、水素から選択される。Ｒ1およびＲ2がアルキ
ルから選択される場合、このアルキル基は、置換されていないことが好ましい。
【００２２】 好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1がＲ2と同じである化合物から選択され
る。好ましくは、Ｒ1とＲ2との両方は、水素である。
【００２３】 式（Ｉ）の化合物は、Ｒ3がアルキル（好ましくは、低級アルキル、より好ま
しくは、非環式低級アルキル、そして最も好ましくは、メチル）である化合物か
ら選択される。
【００２４】 Ｒ4およびＲ5は、水素およびアルキル（シクロアルキル、ハロアルキル（例え
ば、トリフルオロメチル）およびアリールアルキルを含む）から独立して選択さ
れる。好ましくは、Ｒ4およびＲ5は、水素および低級アルキルから、より好まし
くは、水素および非環式低級アルキルから、独立して選択され、そして最も好ま
しくは、水素である。
【００２５】 Ｒ6およびＲ7は、好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル（シク
ロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）およびアリールアル
キルを含む）、アリール、アルコキシ（アリールアルコキシを含む）、アリール
オキシ、アルキルチオ、アルキルスルホキシルおよびアルキルスルホニルから独
立して選択される。好ましくは、Ｒ6およびＲ7は、水素およびアルキルから、よ
り好ましくは、水素および低級アルキルから、より好ましくは、水素および非環
式低級アルキルから、そして好ましくは、水素から、独立して選択される。
【００２６】 環Ａは、部分的に不飽和な環（部分的に不飽和の複素環式環を含む）であって
も、芳香族環（ヘテロ芳香族環を含む）であってもよいことが、理解される。上
記のように、環Ａは、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されて
いる場合には、置換基は、環の炭素原子上に存在し得るか、またはこの環が１つ
以上のヘテロ原子を含み、かつこのヘテロ原子の原子価が置換を可能にする場合
には、環のヘテロ原子上に存在し得る。
【００２７】 本明細書中において使用する場合に、用語「部分的に不飽和の環」とは、不飽
和環原子および１つ以上の二重結合を含むが芳香族ではない環をいい、例えば、
シクロペンテニル環またはシクロヘキセニル環である。従って、部分的に不飽和
の環Ａは、１つの二重結合、すなわち、Ａが縮合しているフェニル環の不飽和炭
素原子間の二重結合を含み得、この場合には、Ａが縮合しているフェニル環の不
飽和な位置の炭素原子以外の環Ａの原子は、飽和であることが理解される。ある
いは、部分的に不飽和な環Ａは、さらなる二重結合を含み得るが、但し、このさ
らなる二重結合は、環Ａを芳香族にしない。
【００２８】 Ａが１つ以上のヘテロ原子を含む場合には、このヘテロ原子は、Ｎ、Ｏおよび
Ｓから選択されることが好ましい。１つの実施形態において、ヘテロ原子は、Ｏ
およびＳから選択される。Ａが１つ以上のヘテロ原子を含む場合には、好ましく
は、Ａは、１つまたは２つのヘテロ原子を含み、そして好ましくは、１つのみの
ヘテロ原子を含む。
【００２９】 １つの実施形態において、ここでＡは、ヘテロ原子を含み、次いでＡは部分的
に不飽和である。さらなる実施形態において、ここでＡは、芳香族であり次いで
Ａは、ヘテロ原子を含まない。
【００３０】 好ましくは、Ａは部分的に不飽和である。
【００３１】 Ａは５員環であり、特に部分的に不飽和である５員環であることが好ましい。
【００３２】 Ａは、部分的に不飽和であることが好ましく、ここで、環Ａの原子（環Ａが縮
合しているフェニル環の不飽和炭素原子以外）は、飽和している。
【００３３】 １つの実施形態において、式の化合物は、Ａが、部分的に不飽和である炭素環
式５員環または複素環式５員環（好ましくは、部分的に不飽和である）である化
合物から選択され、そして好ましくは、ここで、Ａが、部分的に不飽和である複
素環式５員環（好ましくは、ここで環のヘテロ原子は、ＯまたはＳ、特にＯであ
る）である化合物から選択される。
【００３４】 さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ａが、シクロヘキセニル、
シクロペンテニル、フェニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロ
チエニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシンおよびテトラヒドロピリジニ
ル（Ｎ−アセチルテトラヒドロピリジニルを含む）からなる群から選択される化
合物から選択される。
【００３５】 本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含み得、その結果その化合物は
、異なる立体異性の形態において存在し得る。例えば、化合物は、ラセミ化合物
または光学活性形態であり得る。光学活性形態は、ラセミ化合物の分割または不
斉合成によって得られ得る。本発明の好ましい実施形態において、Ｒ3およびＮ
Ｒ1Ｒ2が結合している炭素原子における好ましい立体化学は、（Ｓ）である。
【００３６】 本発明の１つの実施形態において、化合物は、好ましくは、以下から選択され
る： （Ｓ）−１−（ベンズ［ｇ］インドリン−１−イル）−２−プロピルアミン、 （Ｒ）−１−（ベンズ［ｇ］インドリン−１−イル）−２−プロピルアミン、 （Ｓ）−１−（２，３，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｇ］インドール−
１−イル）−２−プロピルアミン、 （Ｓ）−１−（２，３，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］イ
ンドール−１−イル）−２−プロピルアミン、 （Ｓ）−１−（２，３，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］インドール
−１−イル）−２−プロピルアミン、 （Ｓ）−１−（２，３，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−１，４−ジオキシノ［２
，３−ｇ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミン、 （Ｓ）−１−（２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ｌＨ−ベンズ［ｇ］イ
ンドール−１−イル）］−２−プロピルアミン、 （Ｓ）−１−［１−（１，２，３，６，７，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｇ
］インドールイル）］−２−プロピルアミン、 [２Ｓ，３’（ＲまたはＳ）]−１−（３−エチル−２，３，７，８−テトラヒド
ロフロ［２，３−ｇ］インドール−１−イル）−２−プロピルアミン、 [２Ｓ，３’（ＳまたはＲ）］−１−（３−エチル−２，３，７，８−テトラヒ
ドロフロ［２，３−ｇ］インドール−１−イル）−２−プロピルアミン、および
（Ｓ）−２−［６−（アセチル）−１−（２，３，６，７，８，９−ヘキサヒド
ロ−ピロロ［２，３−ｆ]キノリニル）］−２−プロピルアミン。
【００３７】 本発明の好ましい実施形態において、化合物は以下から選択される： （Ｓ）−１−（ベンズ［ｇ］インドリン−１−イル）−２−プロピルアミン、 （Ｓ）−１−（２，３，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｇ］インドール−
１−イル）−２−プロピルアミン、 （Ｓ）−１−（２，３，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］インドール
−１−イル）−２−プロピルアミン、 （Ｓ）−１−（２，３，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］イ
ンドール−１−イル）−２−プロピルアミン、 （Ｓ）−ｌ−［ｌ−（１，２，３，６，７，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｇ
］インドリル）］−２−プロピルアミン、 ［２Ｓ，３（ＲまたはＳ）］−ｌ−（３−エチル−２，３，７，８−テトラヒド
ロフロ［２，３−ｇ］インドール−１−イル）−２−プロピルアミン、および［
２Ｓ，３（ＳまたはＲ）］−ｌ−（３−エチル−２，３，７，８−テトラヒドロ
フロ［２，３−ｇ］インドール−１−イル）−２−プロピルアミンそしてより好
ましくは（Ｓ）−１−（２，３，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｇ］イン
ドール−１−イル）−２−プロピルアミン、および（Ｓ）−ｌ−［ｌ−（ｌ，２
，３，６，７，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｇ］インドリル）］−２−プロ
ピルアミンから選択される。
【００３８】 本発明のさらなる局面に従って、治療における使用のために式（Ｉ）の化合物
が提供される。
【００３９】 式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ2レセプター機能に関連する疾患の処置（予防
処置を含む）において使用され得る。この化合物は、レセプターアゴニストまた
はアンタゴニスト、好ましくはレセプターアゴニストとして作用し得る。好まし
くは、この化合物は、５−ＨＴ2Bおよび／または５−ＨＴ2Cレセプター機能に関
連する障害の処置（予防処置を含む）において使用され得る。好ましくは、この
化合物は、障害の処置（予防処置を含む）において使用され得、ここで、５−Ｈ
Ｔ2Cレセプター活性が必要とされ、そして好ましくは、５−ＨＴ2Cレセプターア
ゴニストが必要とされる。
【００４０】 式（Ｉ）の化合物は、中枢神経障害（例えば、うつ病、異型うつ病、双極性障
害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症または恐慌性状態、睡眠障害、性機能障
害、精神病、精神分裂病、片頭痛および頭痛または他の痛みに関連した他の状態
、上昇頭蓋内圧、てんかん、人格障害、年齢関連行動性障害、痴呆関連行動性障
害、器質性精神障害、小児期精神障害、攻撃性症（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｉｔｙ）
、年齢関連記憶障害、慢性疲労症候群、薬物およびアルコール嗜癖、肥満症、過
食症、神経性食欲不振または月経前緊張症など）；外傷、発作、神経変性疾患ま
たは毒性もしくは感染性ＣＮＳ疾患（脳炎または髄膜炎など）によるような中枢
神経系の損傷；心臓血管障害（血栓症など）；胃腸障害（胃腸運動性の機能不全
など）；尿崩症；および睡眠時無呼吸の処置または予防に使用され得る。
【００４１】 本発明のさらなる局面に従って、上記障害の処置（予防を含む）のための医薬
品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。好ましい実施形態にお
いて、肥満の処置（予防を含む）のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合
物の使用が提供される。
【００４２】 本発明のさらなる局面によれば、このような処置を必要とする患者に有効用量
の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する、上記障害からなる群から選択さ
れる障害の処置の方法が提供される。好ましい実施形態において、肥満の処置（
予防を含む）の方法が提供される。
【００４３】 本発明のさらなる局面に従って、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と
合わせて式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物、および式（Ｉ）の化合物を薬学
的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と合わせる工程を包含する、このような組
成物を作製する方法が提供される。
【００４４】 本発明のさらなる局面に従って、例えば、反応スキーム１の以下に記載される
様式において、式（Ｉ）の化合物を調製する方法が提供される。Ｒ1〜Ｒ7は、前
に定義されている。
【００４５】 Ｎ−アルキルインドール（ＩＩＩ）は、強塩基（例えば、メチルスルホキシド
のような溶媒中の水酸化カリウム）の存在下において、インドール（ＩＩ）と適
切なカルバミルエチルスルホネートとの反応によって形成される。必要とされる
場合、Ｎ−アルキルインドール（ＩＶ）は、酸触媒の存在下においてアシル化剤
（例えば、無水酢酸）を用いる反応、次に還元剤（例えば、ＴＨＦのような溶媒
中のジボラン）を用いる処理によって、Ｎ−アルキルインドール（ＩＩＩ）から
得られ得る。インドリン（Ｖ）は、還元剤（例えば、酢酸またはジクロロメタン
のような溶媒中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素テトラブチ
ルアンモニウム）を用いるＮ−アルキルインドール（ＩＶ）の還元を経て得られ
得る。インドリン（Ｉ）（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ）は、保護されたアミン官能基を露出さ
せるための適切な試薬を用いるインドリン（Ｖ）の反応により得られ得る。
【００４６】 （反応スキーム１）
【００４７】
【化３】 式（Ｉ）（Ｒ1および／またはＲ2＝アルキル）の化合物は、ナトリウムトリア
セトキシボロヒドリド、ギ酸またはナトリウムシアノボロヒドリドのような還元
剤の存在下で、適切なアルデヒドまたはケトンとの還元アルキル化のような標準
的方法によって式（Ｉ）（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ）の化合物から調製され得る。
【００４８】 本明細書中で言及されるプロセスのいずれかにおいて、置換基Ｒ1〜Ｒ7のいず
れかが、必要とされる物以外である場合、この置換基は公知の方法によって所望
の置換基に変換され得る。この置換基Ｒ1〜Ｒ7はまた、反応が実行される条件に
対して保護することを必要とし得る。このような場合、この保護基は、反応が完
了された後に除去され得る。
【００４９】 上記のプロセスは、遊離塩基の形態でまたは酸付加塩として本発明の化合物を
与えるために実施され得る。本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合、こ
の遊離塩基は酸付加塩の溶液を塩基性化することによって得られ得る。逆に、プ
ロセスの生成物が遊離塩基である場合、酸付加塩、特に薬学的に受容可能な酸付
加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、適切
な有機溶媒に遊離塩基を溶解し、そして酸で溶液を処理することによって得られ
得る。
【００５０】 本発明の組成物は、１個以上の薬学的に受容可能なキャリアを使用して、従来
の様式で処方され得る。従って、本発明の活性化合物は、経口、口腔、経鼻、非
経口（例えば、静脈の、筋肉内のまたは皮下の）の経皮的または直腸の投与のた
めに、あるいは吸息（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）または吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔ
ｉｏｎ）による投与に適した形態で処方され得る。
【００５１】 経口投与のために、薬学的組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化ト
ウモロコシデンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｓｅｄ ｍａｉｚｅ ｓｔａｒｃ
ｈ）、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充
填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム）；潤滑
剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例え
ば、ジャガイモデンプンまたはナトリウムデンプングリコレート（ｓｏｄｉｕｍ
ｓｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌｌａｔｅ））；または湿潤剤（例えば、ナトリウ
ムラウリルスルフェート）のような薬学的に受容可能な賦形剤を用いる従来の方
法によって調製される錠剤またはカプセルの形態をとり得る。この錠剤は、当該
分野で周知の方法によってコートされ得る。経口投与のための液体調製物は、例
えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとり得るか、あるいは、それらは、
使用前の水または他の適切なビヒクルとの構成のための乾燥形態として与えられ
得る。このような液体調製物は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチ
ルセルロースまたは水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア
）；非水溶性ビヒクル（例えば、扁桃油、油性エステルまたはエチルアルコール
）；および保存剤（例えば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸ま
たはソルビン酸）のような薬学的に受容可能な添加剤と共に従来の方法によって
、調製され得る。
【００５２】 口腔投与の場合、本組成物は、従来の様式で処方される錠剤またはトローチの
形態をとり得る。
【００５３】 本発明の活性化合物は、注入（従来のカテーテル技術または輸液（ｉｎｆｕｓ
ｉｏｎ）を使用することを含む）による非経口投与のために処方され得る。注入
のための処方物は、例えば、添加した保存剤を含むアンプルまたは複数用量容器
の単位投与形態で提供され得る。本組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁
液、溶液または乳化液のような形態を形態をとり得、そして懸濁剤、安定剤およ
び／または分散剤のような処方剤を含み得る。
【００５４】 あるいは、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル（例えば、滅菌無パイロジ
ェン（ｐｙｒｏｇｅｎ）水）との再構成のための粉末形態であり得る。
【００５５】 本発明の活性化合物はまた、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドのよ
うな従来の座薬ベースを含む座薬または保持浣腸のような直腸組成物で処方され
得る。
【００５６】 鼻腔内投与または吸入による投与の場合、本発明の活性化合物は、患者によっ
て圧搾またはポンプ輸送されるポンプ噴霧容器からの溶液または懸濁液の形態で
、あるいは適切な噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフル
オロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体
）の使用により、加圧容器または噴霧器からのエアゾール噴霧提示として、都合
よく送達される。加圧したエアゾールの場合、用量単位は、計測した量を送達す
るために弁を設けることによって決定され得る。加圧した容器または噴霧器は、
活性化合物の溶液または懸濁液を含み得る。吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ ｏｒ ｉ
ｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）における使用のためのカプセルおよびカートリッジ（例
えば、ゼラチンから作製される）は、本発明の化合物の粉末混合物およびラクト
ースまたはデンプンのような適切な粉末ベースを含んで処方され得る。
【００５７】 上記で参照した状態（例えば肥満）の処置のために平均的な成人への経口、非
経口または口腔投与についての本発明の活性化合物の提案される用量は、例えば
、１日あたり１回〜４回投与され得る単位用量あたり０．１〜５００ｍｇの活性
成分である。
【００５８】 本発明は、ここで以下の実施例を参照して詳細に記載される。本発明が例示の
みの目的で記載され、詳細部の改変が本発明の範囲から逸脱することなく実施さ
れ得ることが理解される。
【００５９】 （実験） （アッセイ手順） （１．セロトニンレセプターに対する結合） 式（Ｉ）の化合物のセロトニンレセプターに対する結合は、標準方法によって
インビトロで決定された。本明細書中以下で与えられるアッセイに従って調製物
を研究した。
【００６０】 方法（ａ）：５−ＨＴ2Cレセプターに対する結合の場合、５−ＨＴ2Cレセプタ
ーを［3Ｈ］−５−ＨＴで放射能標識した。ＣＨＯ細胞株中の５−ＨＴ2Cレセプ
ターに対する化合物の親和性を、Ｄ．Ｈｏｙｅｒ，Ｇ．ＥｎｇｅｌおよびＨ．Ｏ
．Ｋａｌｋｍａｎ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８５，
１１８，１３−２３の手順に従って決定した。
【００６１】 方法（ｂ）：５−ＨＴ2Bレセプターに対する結合の場合、５−ＨＴ2Bレセプタ
ーを［3Ｈ］−５−ＨＴで放射能標識した。ＣＨＯ細胞株中のヒト５−ＨＴ2Bレ
セプターに対する化合物の親和性を、Ｋ．Ｓｃｈｍｕｃｋ，Ｃ．Ｕｌｌｍｅｒ，
Ｐ．ＥｎｇｅｌｓおよびＨ．Ｌｕｂｂｅｒｔ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９４
，３４２，８５−９０の手順に従って決定した。
【００６２】 方法（ｃ）：５−ＨＴ2Aレセプターに対する結合の場合、５−ＨＴ2Aレセプタ
ーを［125Ｉ］−ＤＯＩで放射能標識した。ＣＨＯ細胞株中の５−ＨＴ2Aレセプ
ターに対する化合物の親和性を、Ｄ．Ｊ．ＭｃＫｅｎｎａおよびＳ．Ｊ．Ｐｅｒ
ｏｕｔｋａ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８９，９／１０，３４８２−９０の
手順に従って決定した。
【００６３】 このように決定した式（Ｉ）の化合物の活性を表１に示す。
【００６４】 （表１）
【００６５】
【表１】 （２．機能的活性） 式（Ｉ）の化合物の機能的活性を、以下の様式において、Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔ
ｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）を使用して
アッセイした。
【００６６】 試験の前日に、ｈ５−ＨＴ2Cまたはｈ５−ＨＴ2Aレセプターのいずれかを発現
するＣＨＯ細胞を計測し、そして標準９６ウェルマイクロタイタープレートにプ
レートし、集密的な（ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ）単層を与えた。次の日、この細胞を
、プルロン酸（ｐｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）およびＤＭＳＯ中に溶解されたＦ
ｌｕｏ３−ＡＭを含む血清無しの培養維持培地と共におよそ９０分間、湿度９５
％においてＣＯ2インキュベーターにおいて３７℃におけるインキュベーション
によって、カルシウム感受性色素Ｆｌｕｏ−３−ＡＭで色素負荷（ｌｏａｄ）し
た。組み込まれていない色素を、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓおよび２．５ｍＭ プロ
ベネシドを含むＨａｎｋｓ平衡化塩溶液（アッセイ緩衝液）で自動化細胞ウォッ
シャーを使用して洗浄することによって除去し、１００μＬ／ウェルの全容量を
残した。
【００６７】 蛍光測定の間、ＦＬＩＰＲ９６ウェルプレートの各ウェルに、７０μＬ／秒の
速度で薬物（５０μＬのアッセイ緩衝液中に溶解した）を加えた。この測定を、
１秒間隔で行い、最大蛍光シグナルを測定し（薬物添加後の約１０〜１５秒）、
そして１０μＭ ５−ＨＴ（１００％として定義される）によって生じる応答と
比較し、これはパーセンテージ応答（相対効力）として表された。用量応答曲線
を、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．
）を使用して作成した。
【００６８】 このように測定した式（Ｉ）の化合物の活性を表２に示す。
【００６９】
【表２】 （合成実施例） （実施例１：（Ｓ）−１−（ベンズ［ｇ］インドリン−１−イル）−２−プロ
ピルアミン ヘミ−フマレート）
【００７０】
【化４】 （（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−
ベンズ［ｇ］インドール） ベンズ［ｇ］インドール（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）（Ｂａｒｔｏｌｉら、Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９８９，３０（１６），２１２９−３２）
を、粉末化水酸化カリウム（８５％、４．８ｇ、７２ｍｍｏｌ）のメチルスルホ
キシド（５０ｍＬ）中の攪拌懸濁液に少しずつ加えた。この混合物を３５℃まで
温め、そして３０分間攪拌した。（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）プロパンメタンスルホネート（１１．４ｇ、４５ｍｍｏｌ）のメチルス
ルホキシド（２０ｍＬ）中の溶液を２時間かけて加えた。この混合物を２０時間
攪拌し、水（１００ｍＬ）とエーテル（３×５０ｍＬ）との間で分配した。合わ
せた有機抽出液をブライン（２×）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減
圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ヘプタン−酢酸エ
チル（３：１）］により精製して、生成物（０．７ｇ、１２％）を白色固体とし
て得た：ＩＲ νmax（ヌジョール）／ｃｍ-1 １６８６，１５２９，１３６６
，１１７６，１０５８，８０４および６８５；ＮＭＲ δH（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3）１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ ５．５Ｈｚ），１．５４（９Ｈ，ｓ），３
．９６−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．５１（２Ｈ，ｍ），４．９１（
１Ｈ，ｂｒｓ），６．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ３Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
３Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８
Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈ
ｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ）および８．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）
。
【００７１】 （（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−
ベンズ［ｇ］インドリン） （Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−ベ
ンズ［ｇ］インドール（０．４９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中の
攪拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９５％、０．３０ｇ、４．５ｍｍ
ｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物を１６時間攪拌し、そしてエーテル（４０
ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×５０ｍＬ）との間で分配した。有
機層をブライン（２×）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮
し、そしてカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ヘプタン−酢酸エチル（６：
１）］により精製して、生成物（０．２４ｇ、４９％）を淡黄色固体として得た
：ＩＲ νmax（ヌジョール）／ｃｍ-1 １６８９，１５２８，１３６２，１２
９８，１０５１および７９０；ＮＭＲ δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．３
９（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．５Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），３．１１−３．２８
（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．６９（２Ｈ，
ｍ），３．９８−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３０
−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．７２−７．８
１（１Ｈ，ｍ）および７．９８−８．０１（１Ｈ，ｍ）。
【００７２】 （（Ｓ）−１−（ベンズ［ｇ］インドリン−１−イル）−２−プロピルアミン ヘミ−フマレート） （Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−ベ
ンズ［ｇ］インドリン（０．２３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍ
Ｌ）中の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下した。この混合物を１
時間攪拌し、そして水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２０ｍＬ）とジクロロメタ
ン（３×２０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出液をブライン（２×）
で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮して淡黄色油状物
を得た。この油状物を２−プロパノール（５ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を
沸騰するまで加熱し、次いでフマル酸（０．０８ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた
。この混合物を０℃まで冷却し、濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥して、生
成物（０．１３ｇ、６５％）を白色固体として得た：ｍｐ．２０５−２０７℃；
ＮＭＲ δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．５
Ｈｚ），３．０１−３．６９（７Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｓ），７．３１−
７．４０（４Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｍ）および８．０６（１Ｈ，ｍ）。
【００７３】 （実施例２：（Ｒ）−１−（ベンズ［ｇ］インドリン−１−イル）−２−プロ
ピルアミン ヘミ−フマレート））
【００７４】
【化５】 （（Ｒ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−
ベンズ［ｇ］インドール） （Ｒ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−ベ
ンズ［ｇ］インドールを、実施例１に記載される方法に従って、ベンズ［ｇ］イ
ンドールおよび（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル
メタンスルホネートを用いて調製し、生成物（０．６９ｇ、３５％）を淡黄色固
体として得た：ＩＲ νmax（ヌジョール）／ｃｍ-1 １６８６，１５２９，１
４６７，１１７６，１０５８，８０４および７２２；ＮＭＲ δH（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3）１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７Ｈｚ），１．４１（９Ｈ，ｓ），
４．１６−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．４９（２Ｈ，ｍ），４．９１
（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ ３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
８．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
９Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８ Ｈｚ）および８．５０（１Ｈ，ｂｒｓ
）。
【００７５】 （（Ｒ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−
ベンズ［ｇ］インドリン） （Ｒ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−ベ
ンズ［ｇ］インドリンを、実施例１に記載される方法に従って、（Ｒ）−１−［
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−ベンズ［ｇ］インド
ールから調製して、生成物（０．１４ｇ、２８％）を淡黄色固体として得た：Ｉ
Ｒ νmax（ヌジョール）／ｃｍ-1 １６８９，１５２８，１３６２，１２９８
，１１６９，１０５１および７８９；ＮＭＲ δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．５Ｈｚ），１．４１（９Ｈ，ｓ），３．０７−３
．２３（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６２（
２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），７
．２１−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．７２（
１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．５Ｈｚ）および７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．５Ｈｚ）。
【００７６】 （（Ｒ）−１−（６−（ベンズ［ｇ］インドリン−１−イル）−２−プロピル
アミン ヘミ−フマレート） （Ｒ）−１−（６−（ベンズ［ｇ］インドリン−１−イル）−２−プロピルア
ミン ヘミ−フマレートを、実施例１に記載される方法に従って、（Ｒ）−１−
［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−ベンズ［ｇ］イン
ドリンを用いて調製して、生成物（０．１２ｇ、９５％）を白色固体として得た
：ｍｐ．２０５−２０７℃；ＮＭＲ δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１．
２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．５Ｈｚ），３．０１−３．６９（７Ｈ，ｍ），６．３
９（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｍ）およ
び８．０６（１Ｈ，ｍ）。
【００７７】 （実施例３：（Ｓ）−１−（２，３，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｇ
］インドール−１−イル）−２−プロピルアミンフマレート）
【００７８】
【化６】 （２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−カルボキシアルデヒドおよび２
，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキシアルデヒド） ２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（９．４ｍＬ、８３．４ｍｍｏｌ）のジ
クロロメタン（２５０ｍＬ）中のＡｒ下で−５℃の攪拌溶液に、温度を０℃未満
に維持しつつ塩化チタン（ＩＶ）（１８ｍＬ、１６７．０ｍｍｏｌ）を１５分か
けて滴下した。添加が完了した後、赤褐色反応混合物をさらに１０分間攪拌し、
その後、α，α−ジクロロメチルメチルエーテル（８．３ｍＬ、９１．６ｍｍｏ
ｌ）を、温度を０℃未満に維持しつつ滴下した［注意−発熱］。完全に添加した
際、鮮やかな濃赤色の反応混合物を２時間かけて周囲温度まで温め、次いで炭酸
水素ナトリウムの飽和水溶液（７００ｍＬ）に注意深く注いだ。この混合物をＫ
ｉｅｓｅｌｇｕｈｒのパッドを通して濾過し、これをジクロロメタンで洗浄した
。相を分離させ、水相をジクロロメタン（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機画分をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、
そして減圧下で濃縮して、アルデヒド生成物の混合物［５−ＣＨＯ：７−ＣＨＯ
（４：１）］（１１．４８ｇ、９３％）を暗緑色液体として得、これをさらなる
精製なしで用いた。
【００７９】 （メチル２−アジド−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル
）プロペネートおよびメチル２−アジド−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］
フラン−７−イル）プロペネート） カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１．０ｇ、０．２６ｍｏｌ）の無水メタノ
ール（２２０ｍＬ）中のＡｒ下で−１３℃の攪拌溶液に、アジド酢酸メチル（３
１．７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−
カルボキシアルデヒドおよび２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボ
キシアルデヒド（４：１混合物；１０．１５ｇ、６９ｍｍｏｌ）との混合物を４
０分かけて滴下した。完全に添加した後、この反応混合物を−１０℃で１時間攪
拌し、次いで（通気針を適切に配置して）０℃で一晩保存した。
【００８０】 この反応混合物を、酢酸エチル（７５０ｍＬ）と水（１Ｌ）との間で分配し、
そして水相を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブ
ライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で
濃縮して粗油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ジ
クロロメタン−ヘプタン（１：１）］により精製して、生成物の混合物［５−置
換：７−置換（４：１）］（１１．４ｇ、６８％）を淡黄色固体として得、これ
をさらなる精製なしで使用した。
【００８１】 （メチル７，８−ジヒドロフロ［２，３−ｇ］インドール−２−カルボキシレ
ート、メチル５，６−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］インドール−２−カルボキシ
レートおよびメチル５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｅ］インドール−２−カル
ボキシレート） 攪拌キシレン（８００ｍＬ）に、Ａｒ下で還流にて、メチル２−アジド−３−
（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）プロペネートおよびメチル
２−アジド−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル）プロペネ
ート（４：１混合物；１１．４ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のキシレン（３００ｍＬ
）中の溶液を３．５時間かけて滴下した。完全に添加した後、この混合物を還流
にてさらに３０分間加熱し、続いて蒸留によってキシレンを除去した。残留溶液
を、攪拌しながら周囲温度まで一晩冷却した。
【００８２】 得られた沈殿を濾過し、そして冷キシレンで洗浄して、生成物の混合物［（２
，３−ｇ）：（３，２−ｆ）−１：１］（５．９０ｇ、５９％）を白色固体とし
て得、これをさらなる精製なしで使用した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を温キ
シレン（１００ｍＬ）から再結晶して、生成物の混合物［（２，３−ｇ）：（３
，２−ｆ）：（２，３−ｅ）−１２：４８：４０］（２．２３ｇ、２２％）を淡
黄色固体として得た。
【００８３】 （７，８−ジヒドロフロ［２，３−ｇ］インドール−２−カルボン酸および５
，６−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］インドール−２−カルボン酸） メチル７，８−ジヒドロフロ［２，３−ｇ］インドール−２−カルボキシレー
トおよびメチル５，６−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］インドール−２−カルボキ
シレート（１：１）（５．８５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の水（１４０ｍＬ）中の
攪拌懸濁液に、水酸化カリウム（８５％；３．５５ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）を加
え、そしてこの混合物を還流にて３．７５時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却
した。塩酸（２．５Ｎ水溶液；２９ｍＬ）を加え、得られた沈殿を濾過し、そし
て水で洗浄して、生成物の混合物［（２，３−ｇ）：（３，２−ｆ） １：１］
（５．４７ｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得、これをさらなる精製
なしで用いた。
【００８４】 （７，８−ジヒドロフロ［２，３−ｇ］インドールおよび５，６−ジヒドロフ
ロ［３，２−ｆ］インドール） ７，８−ジヒドロフロ［２，３−ｇ］インドール−２−カルボン酸および５，
６−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］インドール−２−カルボン酸（１：１）（５．
４６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）のフェニルエーテル（２５０ｍＬ）中の攪拌溶液を
、還流にて４５分間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。ヘプタン（５００ｍ
Ｌ）を加え、そしてこの混合物を加圧下でヘプタン充填ＳｉＯ2カラムに通した
。カラムを、ヘプタン（１．５Ｌ）、次いでヘプタン−ジクロロメタン（１：１
、１Ｌ）および最後にジクロロメタンで溶出し、７，８−ジヒドロフロ［２，３
−ｇ］インドール（２３０ｍｇ、５．４％）を白色固体として得た。ＩＲ νma x （ヌジョール）／ｃｍ-1 ３３８２，２９２５，２８５４，１６４４，１６１
８，１４９７，１４６３，１４４１，１４３５，１３６８，１３２６，１２３４
，１１４０，１０２１，９７０，７９３，７１９，６２２，５３３および４７５
；ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH ３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８．５Ｈ
ｚ），４．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８．５Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２
，３．５Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ ２，３．５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ）および７．８３
（１Ｈ，ｂｒｓ）。５，６−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］インドール（６６７ｍ
ｇ、１５．６％）および混合画分（２．９４ｇ、６８．７％）もまた収集した。
混合異性体を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；酢酸エチル−
ヘプタン（１：３）］によりさらに分離し、７，８−ジヒドロフロ［２，３−ｇ
］インドール（４０８ｍｇ、９．５％）を白色固体として、および５，６−ジヒ
ドロフロ［３，２−ｆ］インドール（６９０ｍｇ、１６％）を得た。
【００８５】 （（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−
７，８−ジヒドロフロ［２，３−ｇ］インドール） ７，８−ジヒドロフロ［２，３−ｇ］インドール（３９２ｍｇ、２．４６ｍｍ
ｏｌ）のジメチルスルホキシド中のＡｒ下で３８℃（外部温度）の攪拌溶液に、
粉末化水酸化カリウム（８５％；６５０ｍｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を加え、得ら
れた懸濁液を１時間攪拌した。（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）プロパンメタンスルホネート（１．５０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液を４
５分かけて滴下し、そしてこの混合物を４日間攪拌した。この後、氷水（１００
ｍＬ）に注ぐことによって反応をクエンチし、得られた懸濁液を濾過し、そして
固体を氷冷水で洗浄して、生成物（５８０ｍｇ、７４％）を淡桃色固体として得
た。Ｒf０．２５［酢酸エチル−ヘプタン（３：７）］；ＩＲ νmax（ヌジョー
ル）／ｃｍ-1 ３３６０，２９２５，２８５４，１６８７，１５１６，１４６０
，１３６６，１３４１，１２９９，１２３３，１２２４，１１７３，１０７９，
９６９，７９４，７１２および６０８；ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH １．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．５Ｈｚ），１．３９（９Ｈ，ｓ），３．５２（
１Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，
ｍ），４．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ ９Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．５Ｈ
ｚ），６．６８（Ｊ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．５
Ｈｚ）および７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ）。
【００８６】 （（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−
２，３，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｇ］インドール） （Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−７
，８−ジヒドロフロ［２，３−ｇ］インドール（５６５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ
）の酢酸（４０ｍＬ）中のＡｒ下で５℃の攪拌溶液／懸濁液に、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム（３７１ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を
周囲温度まで温め、一晩攪拌した。得られた溶液を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、
３０％水酸化アンモニウムの添加によって塩基性化（約ｐＨ８〜９）し、そして
得られた懸濁液を濾過し、固体を氷冷水で洗浄した。粗固体をフラッシュカラム
クロマトグラフィー［ＳｉＯ2；酢酸エチル−ヘプタン（３：７）］によって精
製し、生成物（４１２ｍｇ、７２％）を白色固体として得た：ｍｐ １４１−１
４２．５℃；実測値：Ｃ，６７．８７；Ｈ，８．２１；Ｎ，８．８０％．Ｃ18Ｈ 26 Ｎ2Ｏ3 計算値：Ｃ，６７．９０；Ｈ，８．２３；Ｎ，８．７９％。
【００８７】 （（Ｓ）−１−（２，３，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｇ］インドー
ル−１−イル）−２−プロピルアミンフマレート） （Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−２
，３，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｇ］インドール（３９２ｍｇ、１．
２３ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中の攪拌溶液／懸濁液に、濃塩酸（０
．３７ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を還流にて１．５時間加熱し、次いで周
囲温度まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をエーテルおよび少量
のアセトンで粉末化し、濾過し、そしてエーテルで洗浄して、生成物（３６６ｍ
ｇ、１００％）をビス−塩酸塩として得た。３２６ｍｇのこの塩を、エーテルと
水酸化ナトリウム水溶液との間で分配し、そして水相をエーテルで抽出した。合
わせた有機画分を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮して、遊離
アミンを淡黄色油状物（２１６ｍｇ）として得た。上記の油状物の温２−プロパ
ノール（０．５ｍＬ）中の溶液を、フマル酸（１２７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）
の温２−プロパノール（２ｍＬ）中の攪拌溶液に加え、得られた懸濁液を周囲温
度まで冷却し、次いで０℃まで冷却した。固体を濾過し、そして氷冷２−プロパ
ノール、続いてエーテルで洗浄し、生成物（２７９ｍｇ、７６％）を白色固体と
して得た：ｍｐ．２１５．５−２１７℃（分解）；実測値：Ｃ，６０．９８；Ｈ
，６．７８；Ｎ，８．２６％。Ｃ13Ｈ18Ｎ2Ｏ．Ｃ4Ｈ4Ｏ4 計算値：Ｃ，６１．
０７；Ｈ，６．６３；Ｎ，８．３７％。
【００８８】 あるいは、実施例３は、以下の手順を用いて合成し得る。
【００８９】 （２−（２’−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−アニリン） Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アニシジン（４３１ｇ、１．９３ｍｏｌ
）のエーテル（２Ｌ）中のアルゴン雰囲気下の攪拌溶液を、−２０℃まで冷却し
た。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ、ヘキサン、２．５Ｌ、４．２５ｍｏ
ｌ）の溶液を滴下し、そして反応を−２０℃で３時間攪拌した。この反応を−５
０℃まで冷却し、そしてエチレンオキシド（１３６ｇ、３．０９ｍｏｌ）を滴下
した。この反応を０℃まで１時間かけて温め、次いで室温で１時間攪拌した。こ
の反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（２．５Ｌ）に注ぎ、そして混合物をエー
テル（３×２．５Ｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、減圧下で濃縮して、淡
黄色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ヘプタン−酢酸
エチル（５：１）］により精製し、表題化合物（１７６ｇ、３７％）を黄色結晶
性固体として得た；ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH １．５１（９Ｈ，
ｂｒ ｓ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．０Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），
３．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ ５．０Ｈｚ，１０．５Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ ８．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ９．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，
ｍ），７．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＩＲ νmax（ヌジョール）／ｃｍ-1 ３
４０７，３２１２，２９５５，２８５４，１７２１，１５９２，１５０８，１４
７６，１４３８，１３７０，１２６７，１２３４，１１６２，１０４７および７
７３。
【００９０】 （２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフランアミン） ２−（２’−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−アニリン（１５８ｇ、０．５９ｍｏｌ）を、臭化水素の酢酸（３０％
、１．７Ｌ）中の攪拌溶液に室温で少しずつ加えた。次いで、反応を還流まで４
時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（６
Ｎ）でｐＨ１４まで塩基性化し、そしてジクロロメタン（３×２Ｌ）で抽出した
。有機抽出液を合わせ、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そしてエバポレートして
、表題化合物を橙色油状物（７８ｇ、９２％）として得た；ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3）δH ２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８．５Ｈｚ），３．５５（２Ｈ
，ｂｒ ｓ），４．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８．５Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ ７．５Ｈｚ），６．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．５Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，
ｔ，Ｊ ８．０Ｈｚ）；ＩＲ νmax（ヌジョール）／ｃｍ-1 ２８５３，２６
１０，１５４４，１４６２，１２６２，１２３４，９８６および７６１。
【００９１】 （Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラニル）］−２−（ヒドロキ
シイミノ）アセトアミド） ２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフランアミン（７２．３ｇ、０．５４ｍｏｌ）
、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３１．３ｇ、１．８ｍｏｌ）、濃塩酸（４５ｍ
Ｌ）および水（１２６５ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間攪拌した。抱水クロ
ラール（９８．２ｇ、０．５９ｍｏｌ）の水（１２６５ｍＬ）中の溶液、続いて
固体硫酸ナトリウム（７６７ｇ、５．４ｍｏｌ）を加え、そして反応を還流まで
１時間加熱した。この反応を室温まで冷却し、そして固体を濾過によって集めた
。この固体を酢酸エチル（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）に懸濁し、次い
で酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥し（硫
酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（４１ｇ、３８％）を
淡褐色固体として得た；ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δH ３．１２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ ９．０Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８．５Ｈｚ），６．
５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．５Ｈｚ），
７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），７．７（１Ｈ，ｓ），９．６６（１Ｈ
，ｂｒ ｓ），１２．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＩＲ νmax（ヌジョール）／
ｃｍ-1 ３３８９，３１６０，２９２３，１６６１，１６２０，１６０７，１５
４０，１４５３，１２３８，１０６０，１０２９，９８２および７８０。
【００９２】 （２，３，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［２，３−ｇ］インドール−２
，３−ジオン） メタンスルホン酸（２００ｍＬ）を、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾ［
ｂ］フラニル）］−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（１７ｇ、８２．５
ｍｍｏｌ）に、激しく攪拌しながら、０℃で添加した。この混合物を、０℃で１
時間攪拌し、次いで、氷水（５００ｍＬ）に注いだ。水性混合物を、中和し（水
酸化アンモニウム）、そして濾過して、表題化合物（１２．４ｇ、８０％）を赤
色固体として得た；ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δH ３．０８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ ８．５Ｈｚ）、４．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８．５Ｈｚ），６．４５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０Ｈｚ），１１
．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＩＲ νmax（ヌジョール）／ｃｍ-1 ３２２５，
２９２５，１７５２，１７０９，１６４２，１６０５，１４９０，１４４８，１
３７７，１３５７，１２４３および１０３９。
【００９３】 （７，８−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［２，３−ｇ］インドール） テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２，３，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ
−フロ［２，３−ｇ］インドール−２，３−ジオン（９．０５ｇ，４７．９ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、−２０℃で攪拌した。固体水素化ホウ素ナ
トリウムを滴下し、そしてこの反応系を、−２０℃で２０分間攪拌した。三フッ
化ホウ素エーテラート（１１．９ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を、９０分かけて滴下し
、次いで、この混合物を、０℃に加温し、そして１時間攪拌した。反応を、水（
１００ｍＬ）でクエンチし、そしてこの溶液を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で
抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（硫酸マグシウム）、そして真空下で濃
縮し、黄色の固体を得、これをカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ヘプタン
−酢酸エチル（５：１）］によって精製して、表題化合物（３．２ｇ、４２．８
％）を得た；分析データは、上に記載される。
【００９４】 実施例３の合成を、上記のように完了した。
【００９５】 （実施例４：（Ｓ）−１−（２，３，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピラノ［
２，３−ｇ］インドール−１−イル）−２−プロピルアミンフマレート）
【００９６】
【化７】 （クロマン） 酢酸（１５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシクロマン（１０．１４ｇ、６７．５ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ａｒ下で、無水酢酸（１２．７ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）
を添加し、そしてこの混合物を、還流で３時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却
した。炭素担持パラジウム（１０重量％；１．８ｇ、２．５ｍｏｌ％）を添加し
、そしてこの混合物を、４２ｐｓｉの水素雰囲気下で、Ｐａｒｒ水素付加器中で
一晩振盪した。この反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去して、そして残渣
を酢酸エチルに溶解した。この溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブライ
ンで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮して、生成物（
７．７３ｇ、８５％）を薄黄色の液体として得た：ＩＲ νmax（フィルム）／
ｃｍ-1 ２９３７，２８６３，１７３７，１６０９，１５８２，１４９０，１４
５６，１３０４，１２６７，１２２８，１１８９，１１１６，１０６５，１００
８および７５４；ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH ２．００（２Ｈ，ｍ
），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．５Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ
），６．８１（２Ｈ，ｍ）および７．０５（２Ｈ，ｍ）。
【００９７】 （クロマン−６−カルボキサアルデヒド（ｃｈｒｏｍａｎ−６−ｃａｒｂｏｘ
ａｌｄｅｈｙｄｅ）およびクロマン−８−カルボキサアルデヒド） クロマン−６−カルボキサアルデヒドおよびクロマン−８−カルボキサアルデ
ヒドの混合物を、実施例３に記載される方法に従って、クロマン（７．７０ｇ、
５７．４ｍｍｏｌ）を使用して調製し、アルデヒド生成物の混合物［６−ＣＨＯ
：８−ＣＨＯ（１：１）］（８．９８ｇ、９６％）を、薄いオレンジ色の液体と
して生成し、この生成物を、さらに精製することなく使用した。
【００９８】 （メチル２−アジド−３−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾピラン−６−イ
ル）プロペネートおよびメチル２−アジド−３−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベ
ンゾピラン−８−イル）プロペネート） メチル２−アジド−３−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾピラン−６−イル
）プロペネートおよびメチル２−アジド−３−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベン
ゾピラン−８−イル）プロペネートを、クロマン−６−カルボキサアルデヒドお
よびクロマン−８−カルボキサアルデヒドの混合物（１：１）（８．９５ｇ、５
５．２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３に記載される方法に従って調製して、フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ジクロロメタン−ヘプタン（１
：１）］による精製の後に、生成物の混合物［６−置換体：８−置換体（３：１
）］（５．１５ｇ、３６％）を、薄黄色の固体として得、この生成物を、さらに
精製することなく使用した。
【００９９】 （メチル７，８−ジヒドロ−９Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］インドール−２−カ
ルボキシレート、メチル６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］インド
ール−２−カルボキシレートおよびメチル５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ［２
，３−ｅ］インドール−２−カルボキシレート） メチル７，８−ジヒドロ−９Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］インドール−２−カル
ボキシレート、メチル６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］インドー
ル−２−カルボキシレートおよびメチル５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ［２，
３−ｅ］インドール−２−カルボキシレートを、メチル２−アジド−３−（２，
３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾピラン−６−イル）プロペネートおよびメチル２−
アジド−３−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾフラン−８−イル）プロペネー
ト（５．１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の混合物（３：１）を使用して、実施例３に
記載される方法に従って調製し、生成物の混合物［（２，３−ｇ）：（３，２−
ｆ）：（２，３−ｅ）−１０：２：５］（４．３３ｇ、９４％）を、黄色固体と
して得、この生成物を、さらに精製することなく使用した。
【０１００】 （７，８−ジヒドロ−９Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］インドール−２−カルボン
酸、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］インドール−２−カルボン
酸および５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ［２，３−ｅ］インドール−２−カル
ボン酸） （７，８−ジヒドロ−９Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］インドール−２−カルボン
酸、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］インドール−２−カルボン
酸および５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ［２，３−ｅ］インドール−２−カル
ボン酸を、メチル７，８−ジヒドロ−９Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］インドール−
２−カルボキシレート、メチル６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］
インドール−２−カルボキシレートおよびメチル５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラ
ノ［２，３−ｅ］インドール−２−カルボキシレートの混合物（１０：５：２）
（４．３３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３に記載の方法に従って
調製して、イソプロピルエーテルを用いて粉砕した後、生成物の混合物［（２，
３−ｇ）：（３，２−ｆ）：（２，３−ｅ）−７：１：２］（２．３０ｇ、５７
％）を、白色固体として得た。濾液をエバポレートし、そしてフラッシュカラム
クロマトグラフィー［ＳｉＯ2；酢酸エチル−ヘプタン（２：１）＋０．５％酢
酸］によって精製して、イソプロピルエーテル−ヘプタンを用いて処理する際に
凝固する油状物を得、生成物の混合物［（２，３−ｇ）：（３，２−ｆ）：（２
，３−ｅ）−４４：２２：３４］（８１８ｍｇ、２０％）を白色固体として得た
。生成物を合わせ、そしてさらに精製することなく使用した。
【０１０１】 （７，８−ジヒドロ−９Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］インドール、６，７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ピラノ［３，２−ｇ］インドールおよび５，６−ジヒドロ−７Ｈ−
ピラノ［２，３−ｅ］インドール） ７，８−ジヒドロ−９Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］インドール、６，７−ジヒド
ロ−５Ｈ−ピラノ［３，２−ｇ］インドールおよび５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
ラノ［２，３−ｅ］インドールを、７，８−ジヒドロ−９Ｈ−ピラノ［２，３−
ｇ］インドール−２−カルボン酸、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，２−
ｆ］インドール−２−カルボン酸および５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ［２，
３−ｅ］インドール−２−カルボン酸の混合物［（２，３−ｇ）：（３，２−ｆ
）：（２，３−ｅ）−１１：１：４］（３．１２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を使用
して、実施例３に記載される手順に従って調製し、フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（そして、第二のカラムでさらに分離することなく）後、生成物の混合
物［（２，３−ｇ）：（２，３−ｅ）−７２：２８］（２．０１ｇ、８０％）を
、白色の結晶固体［Ｒf ０．４６（ＳｉＯ2；ジクロロメタン）］として得、こ
れを、さらに精製することなく使用した。６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３
，２−ｆ］インドール（２５０ｍｇ、１０％）もまた、オフホワイトの固体［Ｒ f ０．３３（ＳｉＯ2；ジクロロメタン）］として回収した。
【０１０２】 （（Ｓ）−１−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−７
，８−ジヒドロ−９Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］インドール） （（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−
７，８−ジヒドロ−９Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］インドールを、７，８−ジヒド
ロ−９Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］インドールおよび５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
ラノ［２，３−ｅ］インドールの混合物［（２，３−ｇ）：（２，３−ｅ）−７
：３］（１．３４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３に記載される方法
に従って調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；酢酸エチ
ル−ヘプタン（１：４）］によって精製した後、生成物（８９０ｍｇ、３５％）
を白色固体として得た：ＩＲ νmax（ヌジョール）／ｃｍ-1 ３３５２，２９
２５，２８５５，１６８７，１６１１，１５２８，１４５８，１４２４，１３６
７，１３５８，１２４７，１１６７，１０５４，９６１，７０４および６３２；
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δH １．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７Ｈｚ）
，１．３６（９Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），３．
９４（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ ７Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ
，ｄｄ，Ｊ４．５，６Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
３Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
３Ｈｚ）および７．２７（１Ｈ．ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ）。
【０１０３】 （（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−
２，３，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］インドール） （Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−２
，３，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］インドールを、（Ｓ
）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−７，８−
ジヒドロ−９Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］インドール（８７０ｍｇ、２．６３ｍｍ
ｏｌ）を使用し、以下のような改変を用いて、実施例３に記載される手順に従っ
て調製した。塩基性化工程の後、この混合物を、クロロホルムで抽出し、ブライ
ンで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮して、生成物（
８６０ｍｇ、９８％）を白色固体として得た：ｍｐ．１３７−１４０℃；実測値
：Ｃ，６８．７１；Ｈ，８．４９；Ｎ，８．３９％。Ｃ19Ｈ28Ｎ2Ｏ3の計算値：
Ｃ，６８．６５；Ｈ，８．４９；Ｎ，８．４２％。
【０１０４】 （（Ｓ）−１−（２，３，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ
］インドール−１−イル）−２−プロピルアミンフマレート） （Ｓ）−１−（２，３，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］
インドール−１−イル）−２−プロピルアミンフマレートを、（Ｓ）−１−［２
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−２，３，７，８−テト
ラヒドロ−９Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］インドール（８２０ｍｇ、２．４７ｍｍ
ｏｌ）を使用して、以下の改変を用いて、実施例３に記載される方法に従って調
製した。メタノールをエバポレートした後、残渣を、エーテルと水性水酸化ナト
リウム（２Ｎ）との間で分配し、水相をエーテルで抽出し、乾燥し（硫酸マグネ
シウム）、そして真空下で濃縮して、遊離アミンを薄黄色の油状物をとして得た
（５７２ｍｇ、１００％）。フマレートを実施例３に記載される手順に従って形
成させ、生成物（７２８ｍｇ、７９％）を白色固体として得た：ｍｐ．１６８−
１６９℃；実測値：Ｃ，６２．０２；Ｈ，７．１４；Ｎ，８．０２％。Ｃ14Ｈ20 Ｎ2Ｏ．Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，６２．０５；Ｈ，６．９４；Ｎ，８．０４％。
【０１０５】 （実施例５：（Ｓ）−１−（２，３，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−
ｇ］インドール−１−イル）−２−プロピルアミンフマレート）
【０１０６】
【化８】 （２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン，１，１−ジオキシド） テトラヒドロフラン（１６５ｍＬ）およびエタノール（１１０ｍＬ）の混合物
中のベンゾ［ｂ］チオフェン，１，１−ジオキシド（２５．０ｇ，０．１５ｍｏ
ｌ）の攪拌溶液／懸濁液に、Ａｒ下、周囲温度で、炭素担持パラジウム（１０ｗ
ｔ％；８８０ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物を、２０ｐｓｉの水素雰囲気下
で、１５分間振盪した。反応混合物を濾過し、そして真空下で濃縮して、生成物
（２４．６８ｇ、９８％）を黄色の油状物を得た：ＩＲ νmax（ヌジョール）
／ｃｍ-1 ２９２５，２８５４，１６００，１４５６，１３７８，１２９２，１
２６６，１１９６，１１４８，１１２０，１０６０，９８２，８５４，７８７，
７４６，６００，５４９および５１６；ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δH ３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．５Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．５Ｈ
ｚ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ ７．５，１Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．５Ｈｚ）。
【０１０７】 （２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン） テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフ
ェン，１，１−ジオキシド（２４．６２ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ａ
ｒ下、周囲温度で、リチウムアルミニウムヒドリドの溶液（テトラヒドロフラン
中１．０Ｍ；１６１ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）を、１０分かけて滴下し、次いで、
この混合物を、還流で３０分間加熱した。この反応系を周囲温度に冷却し、次い
で、水（６．６ｍＬ）、次いで、１５％水酸化ナトリウム水溶液（６．６ｍＬ）
、次いで、水（１９．９ｍＬ）を滴下して、この反応系をクエンチした。この混
合物を濾過し、エーテルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、そして真空下で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2；ヘプタン）による精製によって、生成物（４．８０ｇ、２
４％）を薄黄色の油状物として得た：Ｒf ０．３５（ヘプタン）；ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δH ３．２７（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
７Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ ２．５，４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １．５，６Ｈｚ），７．１
０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １．５，６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．５Ｈｚ
），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．５Ｈｚ）。
【０１０８】 （２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキサアルデヒドおよ
び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボキサアルデヒド） ２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキサアルデヒドおよび
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボキサアルデヒドの混合物
を、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン（４．８ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）
を使用して、実施例３に記載される方法に従って調製し、フラッシュカラムクロ
マトグラフィー［ＳｉＯ2；ヘプタン−エーテル（４：１→２：１）］による精
製後、アルデヒド生成物の混合物［５−ＣＨＯ：７−ＣＨＯ（１．３：１）］（
２．５５ｇ、４４％）を黄色の油状物として得、これをさらに精製することなく
使用した。
【０１０９】 （メチル２−アジド−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−
イル）プロペネートおよびメチル２−アジド−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［
ｂ］チオフェン−７−イル）プロペネート） メチル２−アジド−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ル）プロペネートおよびメチル２−アジド−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ
］チオフェン−７−イル）プロペネートを、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオ
フェンカルボキサアルデヒドの上記混合物（１．３：１）（２．５５ｇ、１５．
５３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３に記載の方法に従って調製して、（フラッ
シュカラムクロマトグラフィーにより精製することなく）生成物の混合物［５−
置換体：７−置換体（１．４：１）］（３．６１ｇ、８９％）を、薄黄色の油状
物として得、これを、さらに精製することなく使用した。
【０１１０】 （メチル７，８−ジヒドロチエノ［２，３−ｇ］インドール−２−カルボキシ
レート、メチル５，６−ジヒドロチエノ［３，２−ｆ］インドール−２−カルボ
キシレートおよびメチル５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］インドール−２
−カルボキシレート） メチル７，８−ジヒドロチエノ［２，３−ｇ］インドール−２−カルボキシレ
ート、メチル５，６−ジヒドロチエノ［３，２−ｆ］インドール−２−カルボキ
シレートおよびメチル５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］インドール−２−
カルボキシレートを、上記２−アジドプロペネートの混合物（１．４：１）（３
．６１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を使用して、以下の改変を用いて、実施例３に記
載に方法に従って調製した。基質の還流キシレンへの添加を、２．５時間かけて
実施し、さらに０．５時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。溶媒を、真空
下で除去し、そして粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ 2 ；ジクロロメタン）によって精製して、生成物の混合物［（２，３−ｇ）：（
３，２−ｆ）：（２、３−ｅ）−３４：４４：２２］（１．９２ｇ、６０％）を
白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１１１】 （７，８−ジヒドロチエノ［２，３−ｇ］インドール−２−カルボン酸、５，
６−ジヒドロチエノ［３，２−ｆ］インドール−２−カルボン酸および５，６−
ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］インドール−２−カルボン酸） ７，８−ジヒドロチエノ［２，３−ｇ］インドール−２−カルボン酸、５，６
−ジヒドロチエノ［３，２−ｆ］インドール−２−カルボン酸および５，６−ジ
ヒドロチエノ［２，３−ｅ］インドール−２−カルボン酸を、上記メチルジヒド
ロチエノインドール−２−カルボキシレートの混合物（３４：４４：２２）（１
．８４ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３に記載の方法に従って調製
して、生成物の混合物［（２，３−ｇ）：（３，２−ｆ）：（２，３−ｅ）−４
１：３５：２４］（１．６５ｇ、９５％）を薄緑色の固体として得、これをさら
に精製することなく使用した。
【０１１２】 （７，８−ジヒドロチエノ［２，３−ｇ］インドール、５，６−ジヒドロチエ
ノ［３，２−ｆ］および５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］インドール） ７，８−ジヒドロチエノ［２，３−ｇ］インドール、５，６−ジヒドロチエノ
［３，２−ｆ］および５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］インドールを、ジ
ヒドロチエノインドール−２−カルボン酸の上記混合物（１．６４ｇ、７．４８
ｍｍｏｌ）を使用して、以下の改変を用いて、実施例３に記載の方法に従って調
製した。この混合物を、ヘプタンパックカラムに通し、そしてフェニルエーテル
をヘプタンを洗い流した後、溶離液を、ヘプタン−ジクロロメタン（１：１→１
：３）に増加させて、紫色の固体を得た。この固体を、再結晶［ヘプタン−イソ
プロピルエーテル（１：１）］して、７，８−ジヒドロチエノ［２，３−ｇ］イ
ンドールおよび５，６−ジヒドロチエノ［３，２−ｆ］インドールの混合物（２
：３）（５４０ｍｇ、４１％）をピンク色の固体として得た。濾液を、エバポレ
ートして、７，８−ジヒドロチエノ［２，３−ｇ］インドール、５，６−ジヒド
ロチエノ［３，２−ｆ］インドールおよび５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｅ
］インドールの混合物（２５：３０：４５）（６４４ｍｇ、４９％）を紫色の固
体として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１１３】 （（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−
７，８−ジヒドロチエノ［２，３−ｇ］インドール） （Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−７
， ８−ジヒドロチエノ［２，３−ｇ］インドールを、７，８−ジヒドロチエノ
［２，３−ｇ］インドール、５，６−ジヒドロチエノ［３，２−ｆ］インドール
および５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］インドールの混合物（２５：３０
：４５）（６１７ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３に記載の方法に
従って調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；酢酸エチル
−ヘプタン（１：３）］による精製の後、生成物（２００ｍｇ、１７％）を白色
固体として得た：ＩＲ νmax（ヌジョール）／ｃｍ-1 ３３４７，２９２２，
２８５５，１６８０，１５２０，１４６０，１３７８，１３６４，１３１４，１
２５２，１１６９，１０５６，８８４，７９８および７２１；ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）δH １．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７Ｈｚ），１．４０（９Ｈ，
ｓ），３．４５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ １．５，６Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｍ），
３．７２（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｍ），４．３
９（２Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
３Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８
Ｈｚ）。
【０１１４】 （（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−
２，３，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］インドール） （Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−２
，３，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］インドールを、（Ｓ）−１−
［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−７，８−ジヒドロ
チエノ［２，３−ｇ］インドール（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を使用し、
実施例３に記載の方法に従って調製し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［
ＳｉＯ2；酢酸エチル−ヘプタン（１：４）］による精製の後、生成物（１３８
ｍｇ、６９％）を薄緑色の固体として得た：ｍｐ．１７０−１７１．５℃；実測
値：Ｃ，６４．６０；Ｈ，７．７２；Ｎ，８．３７％。Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ2Ｓの計算
値：Ｃ，６４．６４；Ｈ，７．８３；Ｎ，８．３７％。
【０１１５】 （（Ｓ）−１−（２，３，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］インド
ール−１−イル）−２−プロピルアミンフマレート） （Ｓ）−１−（２，３，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］インドー
ル−１−イル）−２−プロピルアミンフマレートを、（Ｓ）−１−［２−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−２，３，７，８−テトラヒドロ
チエノ［２，３−ｇ］インドール（１２２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使用し、
実施例３に記載の方法に従って調製して、生成物（１０４ｍｇ、８２％）を白色
固体として得た：ｍｐ．１８８−１８９．５℃（分解）；実測値：Ｃ，５７．９
８；Ｈ，６．３３；Ｎ，７．９０％。Ｃ13Ｈ18Ｎ2．Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，５
８．２７；Ｈ，６．３３；Ｎ，７．９９％。
【０１１６】 （実施例６：（Ｓ）−１−（２，３，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｇ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミンフマレ
ート）
【０１１７】
【化９】 （メチル２−アジド−３−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロペネ
ート） メチル２−アジド−３−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロペネー
トを、１，２−ベンゾジオキサン−６−カルボキサアルデヒド（４．６７ｇ、２
８．５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３に記載の方法に従って調製して、生成物（
３．８９ｇ、５２％）を薄黄色の固体として得た：ＩＲ νmax（ヌジョール）
／ｃｍ-1 ２９２５，２８５４，２１２１，１７１０，１６９９，１６２０，１
６０８，１６０１，１５７６，１５０８，１４６６，１４３４，１３８１，１３
１７，１３００，１２６５，１２５２，１２３６，１２１１，１１６５，１１５
７，１１２５，１０８４，１０６６，１０５０，９６７，９５２，９２０，９０
６，８８８，８６２，８４０，８０５，７７４，７５６，７２５，６６３，６１
６および５６３；ＮＭＲ δH（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）３．３９（１Ｈ，ｓ
），４．２５−４．３１（４Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ
，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．５，２．０Ｈｚ）お
よび７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．０Ｈｚ）。
【０１１８】 （メチル２，３−ジヒドロ−９Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｇ］インド
ール−８−カルボキシレート） メチル２，３−ジヒドロ−９Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｇ］インドー
ル−８−カルボキシレートを、以下の改変を行った実施例３に記載された手順に
従ってメチル２−アジド−３−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロペ
ネート（３．８１ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）を用いて調製した。還流しているキ
シレンへの基質の添加を５時間にわたって行い、混合物をさらに０．５時間加熱
し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ジクロロメタン）によって精製して、生成物（１
．５８ｇ、４６％）を白色固体として得た：ＩＲ νmax（ヌジョール）／ｃｍ- 1 ３３０２、２９２７、２８５５、１７４８、１７１２、１６９４、１６３４、
１５８９、１５４８、１５１３、１４５５、１３９２、１３７７、１３２０、１
２７７、１２５７、１２００、１１０２、１０８４、１０１９、９９０、９３５
、９１０、８７５、８３５、８２４、８０２、７８８、７７３、７４８、７４２
、６８５、６３４、５９６、５８３、５６２、５４６、５３４、４８６および４
５８；ＮＭＲ δH（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）３．９２（１Ｈ、ｓ）、４．３
２−４．３９（４Ｈ、ｍ）、６．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、７．１１−
７．１５（２Ｈ、ｍ）および８．９０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。
【０１１９】 （２，３−ジヒドロ−９Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｇ］インドール−
８−カルボン酸） ２，３−ジヒドロ−９Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｇ］インドール−８
−カルボン酸を、実施例３に記載の方法に従って、メチル２，３−ジヒドロ−９
Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｇ］インドール−８−カルボキシレート（１
．６１ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を用いて調製して、再結晶化［エタノール−水（
１：２）］後に、生成物（１．２５ｇ、８２％）を淡桃色の結晶固体として生成
した：ｍｐ ２２２−２２３℃（ｄｅｃ．）；実測値：Ｃ、６０．０６；Ｈ、４
．１１；Ｎ、６．３３％。Ｃ11Ｈ9ＮＯ4の計算値：Ｃ、６０．２８；Ｈ、４．１
４；Ｎ、６．３９％。
【０１２０】 （２，３−ジヒドロ−９Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｇ］インドール） ２，３−ジヒドロ−９Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｇ］インドールを、
実施例３に記載の方法に従って、２，３−ジヒドロ−９Ｈ−１，４−ジオキシノ
［２，３−ｇ］インドール−８−カルボン酸（１．１９２ｇ、５．４４ｍｍｏｌ
）を用いて作成して、生成物（９３４ｍｇ、９８％）を淡黄色油状物として生成
した：ＮＭＲ δH（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）４．２７−４．３７（４Ｈ、ｍ
）、６．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ
）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、１１．５２（１Ｈ、ｓ）および１２
．６５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）；実測値：Ｃ、６８．５６；Ｈ、５．１２；Ｎ、７．
７５％。Ｃ10Ｈ9ＮＯ2の計算値：Ｃ、６８．５６；Ｈ、５．１８；Ｎ、７．９９
％。
【０１２１】 （（Ｓ）−９−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−
（２，３−ジヒドロ−９Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｇ］インドール） （Ｓ）−９−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−（
２，３−ジヒドロ−９Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｇ］インドールを、実
施例３に記載された手順に従って、２，３−ジヒドロ−９Ｈ−１，４−ジオキシ
ノ［２，３−ｇ］インドール（８７５ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を用いて調製し
て、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；酢酸エチル−ヘプタン（
１：４→３：７）］による精製後に、生成物（１．１１３ｇ、６７％）を白色固
体として生成した：ＩＲ νmax（ヌジョール）／ｃｍ-1３４２０、３１０４、
２９２６、２８２５、１７０５、１６２７、１５８３、１５０６、１４６０、１
４３４、１３７６、１３６７、１３５２、１３２２、１２７２、１２５７、１２
０５、１１７８、１１６０、１０９０、１０５９、９６６、８７８、７９５、７
１４、６３２および４９２；ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δH １．１１
（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．５Ｈｚ）、１．２８（９Ｈ、ｓ）、４．００（１Ｈ、ｓｅｐ
ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、４．２１（１Ｈ、ｍ）、４．３０（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ１、３．５
Ｈｚ）、４．３６（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ３．５、１Ｈｚ）、４．７４（１Ｈ、ｍ）、
６．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ３Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、６．
８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ３Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）。
【０１２２】 （（Ｓ）−９−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−
２，３，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｇ］イン
ドール） （Ｓ）−９−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−２
，３，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｇ］インド
ールを、実施例３に記載された手順に従って、（Ｓ）−９−［２−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−（２，３−ジヒドロ−９Ｈ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｇ］インドール（１．０９ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を用い
て調製し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；酢酸エチル−ヘプ
タン（１：４）］による精製後に、生成物（８９６ｍｇ、８１％）を白色固体と
して生成した：ｍｐ １２９．５−１３２℃；実測値：Ｃ、６４．６１；Ｈ、７
．８７；Ｎ、８．３２％。Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ4の計算値：Ｃ、６４．６５；Ｈ、７．
８４；Ｎ、８．３７％。
【０１２３】 （（Ｓ）−１−（２，３，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−１，４−ジオキシノ
［２，３−ｇ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミンフマレート） （Ｓ）−１−（２，３，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−１，４−ジオキシノ［
２，３−ｇ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミンフマレートを、実施
例３に記載された手順に従って、（Ｓ）−９−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）プロピル］２，３，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−１，４−ジオ
キシノ［２，３−ｇ］インドール（８７０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を用いて調
製して、生成物（７２３ｍｇ、７９％）を白色固体として生成した：ｍｐ １７
３−１７４℃（ｄｅｃ．）；実測値：Ｃ、５８．０９；Ｈ、６．３６；Ｎ、７．
９５％。Ｃ13Ｈ18Ｎ2Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ、５８．２８；Ｈ、６．３３
；Ｎ、７．９９％。
【０１２４】 （実施例７：（Ｓ）−１−（２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
ベンズ［ｇ］インドール−１−イル）］−２−プロピルアミン、フマレート）
【０１２５】
【化１０】 （６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−２，３−
ジオン） ベンズ［ｇ］イサチンを、１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］
インドール−２，３−ジオンについて記載された方法（Ｇ．Ｗ．Ｒｅｗｃａｓｔ
ｌｅら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９１、３４、２１７）を用いて５，６，
７，８−テトラヒドロ−１−ナフチルアミンから２段階で調製した。生成物（Ｎ
−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル）］−２−（ヒドロキシ
イミノ）アセトアミドから５４％収率）を、橙色固体として得た：ｍｐ．２３４
−２３５℃（ｌｉｔ．［ＵＳ １８５６２１０，１９２９］２３２℃）；ＮＭＲ
δH（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6）１．７３（４Ｈ、ｍ）、２．４９（２Ｈ
、ｍ）、２．７３（２Ｈ、ｍ）、６．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ）、７．２
１（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ）および１０．９２（１Ｈ、ｓ）。
【０１２６】 （６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール） 乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（２
．８５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）の懸濁物に、６，７，８，９−テトラヒドロ−１
Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−２，３−ジオン（３．０１８ｇ，１５．０ｍｍｏ
ｌ）を少しずつ３０分間にわたって添加した。緑色の懸濁物を還流しながら１８
時間加熱し、次いで、０℃まで冷却した。この懸濁物を水（２．８ｍＬ）、５Ｎ
水性水酸化ナトリウム（２．１ｍＬ）および水（９．２ｍＬ）で処理し、そして
さらに１時間攪拌した。次いで、この懸濁物を濾過し、残渣をテトラヒドロフラ
ンで洗浄し、次いで、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマト
グラフィー［ＳｉＯ2；酢酸エチル−ヘプタン（１：１９）］によって精製し、
そしてヘキサンで粉砕して、表題インドール（１．５８ｇ、６２％）を白色固体
として得た：ｍｐ．９３−９４℃（ｌｉｔ．［Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋ
ｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．，１９７８，１４，６３４］８９−９０℃）；実測値：Ｃ、
８４．２５；Ｈ、７．６５；Ｎ、８．１６％．。Ｃ12Ｈ13Ｎの計算値：Ｃ、８４
．１７；Ｈ、７．６５；Ｎ、８．１８％。
【０１２７】 （（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）］−６，７，
８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール） ４０℃のメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中の粉末化水酸化カリウム（８５％
；２．１１ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の懸濁物に、６，７，８，９−テトラヒドロ
−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール（１．３７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。
緑色の懸濁物を４０℃で１時間攪拌し、次いで、メチルスルホキシド（１０ｍＬ
）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンメタンス
ルホネート（５．０７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたって滴下し
た。この懸濁物を４０℃で６６時間加熱し、氷（１５０ｇ）と水（５０ｍＬ）と
の混合物に注ぎ、そしてイソプロピルエーテル（５０ｍＬで２回）で抽出した。
合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そ
して減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；
酢酸エチル−ヘプタン（１：１）］によって精製し、そしてヘキサンで粉砕して
、表題カルバメート（１．４９ｇ、５７％）を白色固体として得た：ｍｐ．１１
８−１１９℃；実測値：Ｃ、７２．６５；Ｈ、８．７５；Ｎ、８．４５％。Ｃ20 Ｈ28Ｎ2Ｏ2の計算値：Ｃ、７３．１４；Ｈ、８．５９；Ｎ、８．５２％；ＮＭＲ
δH（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ）、６
．９２（１Ｈ、ｍ）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ）、６．４０（１Ｈ、
ｍ）、４．４（１Ｈ、ｂｒ）、４．２８（１Ｈ、ｍ、Ｊ６．５Ｈｚ）、３．９６
（１Ｈ、ｍ、Ｊ６．８Ｈｚ）、３．１６（２Ｈ、ｍ）、２．９１（２Ｈ、ｍ）、
１．８９（２Ｈ、ｍ）、１．８３（２Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｂｒ ｓ）お
よび１．０７（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ）。
【０１２８】 （（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）］−２，３，
６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール） 氷の中で冷却した酢酸（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｇ
］インドール（０．９８５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素
ナトリウム（０．６０ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を１塊で添加した。この溶液を１
８時間攪拌し、そして氷（１５０ｇ）と水（５０ｍＬ）との混合物に注いだ。こ
の懸濁物を１５分間攪拌し、そしてより多くの氷を添加した。この懸濁物を水酸
化アンモニウム（１４０ｍＬ）で塩基性にし、そして酢酸エチル（１００ｍＬで
２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（
硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマト
グラフィー［ＳｉＯ2；酢酸エチル：ヘプタン（１：４）］によって精製して、
表題カルバメート（０．９３５ｇ、９４％）を淡紫色の固体として得た：ｍｐ．
９１−９１．５℃；実測値：Ｃ、７２．７；Ｈ、９．２；Ｎ、８．４％。Ｃ20Ｈ 30 Ｎ2Ｏ2の計算値：Ｃ、７２．７；Ｈ、９．１５％；Ｎ、８．５％；ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δH６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ）、６．５８（
１Ｈ、ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ）、４．６９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．８４（１Ｈ、ｍ
）、３．４２（２Ｈ、ｍ）、３．１４（１Ｈ、ｍ）、２．９９（３Ｈ、ｍ）、２
．７７（２Ｈ、ｍ）、２．６６（２Ｈ、ｍ）、１．７５（４Ｈ、ｍ）、１．４４
（９Ｈ、ｓ）および１．２６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。
【０１２９】 （（Ｓ）−１−（２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｇ
］インドール−１−イル）］−２−プロピルアミンフマレート） メタノール（８．６ｍＬ）中の（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｇ
］インドール（０．８５９ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、塩化水素
（ジオキサン中４Ｍ；６．５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を３時
間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。油状物をジクロロメタン（２５ｍＬ）と０
．５Ｎ水性水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）との間で分配し、そして水相をジクロ
ロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２５ｍＬ）で洗浄し、
乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮して油状物を得て、この油状物
を、２−プロパノール（７ｍＬ）中に４０℃で溶解した。この溶液を、０℃の２
−プロパノール（７ｍＬ）中のフマル酸（０．３７７ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の
溶液に滴下した。白色懸濁物を０℃まで冷却し、そして濾過した。フィルターケ
ークを２−プロパノールおよびエーテルで洗浄し、そして乾燥して表題化合物（
０．７８９ｇ、７９％）を白色固体として得た：ｍｐ．１７８−１８２℃；実測
値：Ｃ、６５．６；Ｈ、７．６；Ｎ、８．０５％。Ｃ15Ｈ22Ｎ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計
算値：Ｃ、６５．９；Ｈ、７．６；Ｎ、８．１％；ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）δH６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ
７．５Ｈｚ）、６．４４（２Ｈ、ｓ）、３．３７（２Ｈ、ｍ）、３．２３（２Ｈ
、ｍ）、３．００（１Ｈ、ｍ）、２．８９（２Ｈ、ｍ）、２．６４（４Ｈ、ｍ）
、１．６５（４Ｈ、ｍ）および１．２６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．５Ｈｚ）。
【０１３０】 （実施例８：（Ｓ）−１−［１−（１，２，３，６，７，８−ヘキサヒドロシ
クロペンタ［ｇ］インドリル）］−２−プロピルアミンフマレート）
【０１３１】
【化１１】 （４−アミノインダンフマレート） ４−アミノインダンフマレートを、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ
Ｔｒａｎｓ．１、１９７５、５１９−２３に記載される方法に従って調製した。
【０１３２】 （シクロペンタ［ｇ］イサチン） シクロペンタ［ｇ］イサチンを、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９１、３４（
１）、２１７−２２２に記載される方法に従って調製した。収量：５．２５ｇ、
６９％、ｍ．ｐ．＞３３０℃；ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6）δH１１
．１１（１Ｈ、ｓ）、７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．６）、６．９４（１Ｈ、ｄ、
Ｊ７．６）、２．８８（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．５）、２．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．４
）、２．０６（２Ｈ、ｍ、Ｊ７．４および７．５）。
【０１３３】 （１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール） 無水テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中のシクロペンタ［ｇ］イサチン（４
．６８ｇ、２５ｍｍｏｌ）と水素化リチウムアルミニウム（４．７８ｇ、５当量
）との混合物を、アルゴン雰囲気下で還流しながら１８時間加熱した。この混合
物を０℃まで冷却し、そして水（５ｍＬ）、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（
４ｍＬ）、続いて水（１６ｍＬ）を逐次滴下した。この混合物を１時間攪拌し、
次いで濾過し、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液に対して、
シリカ（２５ｇ）を添加した。懸濁物を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマト
グラフィー［ＳｉＯ2；ヘプタン−酢酸エチル（１９：１）］によって精製して
、生成物をオフホワイトの固体（１．６４ｇ、４２％）として得た；ｍ．ｐ．７
９−８１℃（ヘキサン）；実測値：Ｃ、８３．９９；Ｈ、７．０５；Ｎ、８．９
３％。Ｃ11Ｈ11Ｎの計算値：Ｃ、８４．０４；Ｈ、７．０５；Ｎ、８．９１％。
【０１３４】 （（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−［２−［１−［１−（１，６，７，８−テトラ
ヒドロシクロペンタ［ｇ］インドリル）］］プロピル］カルバメート） （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−［２−［１−［１−（１，６，７，８−テトラヒ
ドロシクロペンタ［ｇ］インドリル）］］プロピル］カルバメートを、実施例１
についての上記の方法を用いて１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ
］インドールから調製した（２．１ｇ、６６％）；ｍ．ｐ．１１５−１１６℃（
ヘキサン）；実測値：Ｃ，７２．５９；Ｈ，８．４３；Ｎ，８．９１％。Ｃ19Ｈ 26 Ｎ2Ｏ2の計算値：Ｃ、７２．５８；Ｈ、８．３３；Ｎ、８．９１％。
【０１３５】 （（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−［２−［１−［１−（１，２，３，６，７，８
−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｇ］インドリル）］］プロピル］カルバメート） （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−［２−［１−［１−（１，２，３，６，７，８−
ヘキサヒドロシクロペンタ［ｇ］インドリル）］］プロピル］カルバメートを、
実施例１についての上記の方法を用いて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−［２−［１
−［１−（１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドリル）］］
プロピル］カルバメートから調製した（１．３６ｇ、８６％）；ｍ．ｐ．１２４
℃（ヘキサン）；実測値：Ｃ、７２．０５；Ｈ、８．９７；Ｎ、８．８２％。Ｃ 19 Ｈ28Ｎ2Ｏ2の計算値：Ｃ、７２．１２；Ｈ、８．９２；Ｎ、８．８５％。
【０１３６】 （（Ｓ）−１−［１−（１，２，３，６，７，８−ヘキサヒドロシクロペンタ
［ｇ］インドリル）］−２−プロピルアミンフマレート） ０℃のメタノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−［２−［１−［
１−（１，２，３，６，７，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｇ］インドリル）
］］プロピル］カルバメート（０．３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に
、ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ、５．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下し
た。この混合物を室温まで温め、２時間攪拌し、減圧下で濃縮し、そしてジクロ
ロメタン（２５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ、２
ｍＬ）との間で分配した。分離した有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下
で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2、クロロホルム−メタノ
ール（１９：１）］で精製して無色の油状物（０．１１ｇ）を得た。この油状物
を熱２−プロパノールに溶解し、そして熱２−プロパノール（２ｍＬ）中のフマ
ル酸（０．０６８ｇ）の攪拌した懸濁物に添加した。この溶液を室温まで冷却し
、そして出現する沈殿物を濾過によって収集し、２−プロパノールで洗浄し、そ
して減圧下で乾燥して生成物を白色固体（０．１１ｇ、３３％）として得た；ｍ
．ｐ．１８２℃（ｄｅｃ．）。実測値：Ｃ、６５．０９；Ｈ、７．２９；Ｎ、８
．４２％。Ｃ14Ｈ20Ｎ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ、６５．０４；Ｈ、７．２８；
Ｎ、８．４２％。
【０１３７】 （実施例９：［２Ｓ，３’（ＲまたはＳ）］−１−（３−エチル−２，３，７
，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｇ］インドール−１−イル）−２−プロピル
アミンフマレート；および実施例１０：［２Ｓ，３’（ＳまたはＲ）］−１−（
３−エチル−２，３，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｇ］インドール−１
−イル）−２−プロピルアミンフマレート）
【０１３８】
【化１２】 （３−アセチル−７，８−ジヒドロフロ［２，３−ｇ］インドール） ０℃でＡｒ下の攪拌したＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．１ｍＬ）に、オ
キシ塩化リン（１．０ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添加した
。得られた淡黄色混合物を室温まで温め、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド（１．５ｍＬ）中の７，８−ジヒドロフロ［２，３−ｇ］インドール（８００
ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を３分間にわたって添加し、そしてこの混合物を
２時間攪拌した。得られた懸濁物を６５℃で３０分間加熱し、次いで、氷水浴中
で冷却した。氷（１０ｇ）を、攪拌した混合物に少しずつ添加し、続いて２０％
水性水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を注意しながら添加し、次いで水（１５ｍＬ
）を添加した。得られた混合物を還流するまで１０分間加熱し、次いで、室温ま
で冷却し、そして氷水（５０ｍＬ）で希釈した。懸濁物を濾別し、そして乾燥し
て粗生成物（８７０ｍｇ、８６％）をベージュ色の固体として得た。熱エーテル
（１０ｍＬ）からの再結晶化によって生成物（７４６ｍｇ、７４％）をクリーム
色の固体として得た：ｍ．ｐ．２３３−２３４．５℃；ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＤＭＳＯ−ｄ6）δH２．４１（３Ｈ、ｓ）、３．３２（１Ｈ、２Ｈ、ｔ、Ｊ８．
５Ｈｚ）、４．５８（２Ｈ、ｔ、Ｊ８．５Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．
５Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ３．
０Ｈｚ）および１１．７６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。
【０１３９】 （３−エチル−７，８−ジヒドロフロ［２，３−ｇ］インドール） テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の３−アセチル−７，８−ジヒドロフロ［
２，３−ｇ］インドール（７２１ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ａ
ｒ雰囲気下、環境温度で、ボラン（ＴＨＦ中１．０Ｍ；１８ｍＬ，１８ｍｍｏｌ
）を５分間かけて添加した。得られた混合物を環境温度で３０分間攪拌し、次い
で還流状態まで２時間加熱し、その後室温まで冷却した。アセトン（２５ｍＬ）
を添加し、そしてこの混合物を還流状態までさらに３０分間加熱した。この混合
物を室温まで冷却し、次いで減圧下で全ての溶媒を除去した。メタノール（４０
ｍＬ）を添加し、そして混合物を再び還流状態まで３０分間加熱し、次いで室温
まで冷却し、続いて溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー［ＳｉＯ2；酢酸エチル−ヘプタン（１：４）］での精製によって、生成物
（３０２ｍｇ，４５％）を白色固体として得た：ｍ．ｐ．９１〜９２．５℃；実
測値：Ｃ，７６．９０；Ｈ，７．０２；Ｎ，７．４４％。Ｃ12Ｈ13ＮＯについて
の計算値：Ｃ，７６．９８；Ｈ，７．００；Ｎ，７．４８％。
【０１４０】 （（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−
３−エチル−７，８−ジヒドロフロ［２，３−ｇ］インドール） （Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−３
−エチル−７，８−ジヒドロフロ［２，３−ｇ］インドールを、実施例１に記載
の方法に従って、３−エチル−７，８−ジヒドロフロ［２，３−ｇ］インドール
（２８４ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を使用して調製した。シリカの短いプラグ（
溶出剤：ジクロロメタン）を介する精製および引き続く熱メタノールでの粉砕に
よって、生成物（２２５ｍｇ，４３％）を白色固体として得た：ｍ．ｐ．１８５
〜１８６℃（ｄｅｃ．）；ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH１．１１（３
Ｈ，ｄ，Ｊ６．５Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），１．４１（９
Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７０（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ７．５，１．０Ｈｚ），３．４３−
３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８９−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．５３
（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．６７（２Ｈ，ｍ），６．６９（２Ｈ，ｍ）および
７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ）。
【０１４１】 （（２’Ｓ，３Ｒ）および（２’Ｓ，３Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）プロピル］−３−エチル−２，３，７，８−テトラヒドロ
フロ［２，３−ｇ］インドール） 酢酸（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）プロピル］−３−エチル−７，８−ジヒドロフロ［２，３−ｇ］インドー
ル（２０９ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ａｒ下５℃で、シアノ水素
化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られ
た混合物を環境温度で１６時間攪拌した。この反応物を氷水（７５ｍＬ）に注ぎ
、そして水酸化アンモニウムを分割して添加した（ｐＨ９〜１０まで）。この混
合物を、クロロホルム（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブ
ライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で溶媒を除
去して粗生成物（２２８ｍｇ，１０９％）をジアステレオ異性体の２：１混合物
として得た［1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）によって、ＣＨＣＨ 3二重線の積分値
によって決定した］。
【０１４２】 この粗生成物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、そして半分離用のキラル
なＨＰＬＣカラム［ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ，ヘキサン−２−プロパノール（
９５：５），３ｍＬ／分，２１０ｎｍ］に繰り返し注入（５０μＬ注入）するこ
とによって、成分の単一ジアステレオマーに分離した。この手順によって、異性
体１（９５ｍｇ，４５％）を白色固体として得：ＬＣ［ＡＢＺ＋（１５ｃｍ×４
．６ｍｍ；５μｍ）；２１０ｎｍ；１ｍＬ／分；メタノール−１０ｍＭ 酢酸ア
ンモニウム水溶液（８０：２０）］９９．１％（４．５３分）；ＭＳ（ＥＳ＋）
ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋Ｈ−（ＣＨ3）2Ｃ＝ＣＨ2］+；そして異性体２（５０ｍｇ
，２４％）を無色の油状物として得た（これはゆっくりと結晶化して白色固体に
なった）：ＬＣ［ＡＢＺ＋（１５ｃｍ×４．６ｍｍ；５μｍ）；２１０ｎｍ；１
ｍＬ／分；メタノール−１０ｍＭ 酢酸アンモニウム水溶液（８０：２０）］９
８．０％（４．５８分）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋Ｈ−（ＣＨ3）2 Ｃ＝ＣＨ2］+。
【０１４３】 （［２Ｓ，３（ＲまたはＳ）］−１−（３−エチル−２，３，７，８−テトラ
ヒドロフロ［２，３−ｇ］インドール−１−イル）−２−プロピルアミンフマレ
ート） 実施例１に記載の方法に従って塩形成を行い、表題化合物（７６．５ｍｇ，７
７％）を白色固体として得た（フマレート）：ＬＣ［ＡＢＺ＋（１５ｃｍ×４．
６ｍｍ；５μｍ）；２１０ｎｍ；１ｍＬ／分；メタノール−１０ｍＭ 酢酸アン
モニウム水溶液（７０：３０）］９８．３％（２．９８分）；実測値：Ｃ，６３
．０４；Ｈ，７．２８；Ｎ，７．７９％。Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ5についての計算値：Ｃ
，６２．９７；Ｈ，７．２３；Ｎ，７．７３％。
【０１４４】 （［２Ｓ，３（ＳまたはＲ）］−１−（３−エチル−２，３，７，８−テトラ
ヒドロフロ［２，３−ｇ］インドール−１−イル）−２−プロピルアミンフマレ
ート） 実施例１に記載の方法に従って塩形成を行い、表題化合物（３７．６ｍｇ，６
２％）を白色固体として得た（１．５フマレート）：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ）δH０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ）；１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ６
．５Ｈｚ）；１．３６−１．５０（１Ｈ，ｍ）；１．６５−１．７７（１Ｈ，ｍ
）；２．９３−３．０４（２Ｈ，ｍ）；３．０８−３．３１（４Ｈ，ｍ）；３．
３２−３．４４（１Ｈ，ｍ）；３．４５−３．５５（１Ｈ，ｍ）；４．３６−４
．４７（２Ｈ，ｍ）；６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５Ｈｚ）；６．４８（３Ｈ，
ｓ）；６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５Ｈｚ）および２．８−４．６（非常に幅広
いこぶ−ＮＨ 3 +）；ＬＣ［ＡＢＺ＋（１５ｃｍ×４．６ｍｍ；５μｍ）；２１０
ｎｍ；１ｍＬ／分；メタノール−１０ｍＭ 水性酢酸アンモニウム（７０：３０
）］９７％（３．０６分）。
【０１４５】 （実施例１１：（Ｓ）−２−［６−（アセチル）−１−（２，３，６，７，８
，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリニル）］−２−プロピルアミ
ンフマレート）
【０１４６】
【化１３】 （（Ｒ）−１−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリニル）］−プロパ
ン−２−オール） 水素化ナトリウム（６０％，０．７６ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）およびテトラヒ
ドロフラン（３０ｍＬ）の混合物を、Ａｒ下で０℃まで冷却した。１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン（Ｇ．Ｂａｒｔｏｌｉ，Ｇ．Ｐａｌｍｉｅｒｉ，Ｍ．Ｂ
ｏｓｃｏおよびＲ．Ｄａｌｐｏｚｚｏ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ，１９８９，３０，２１２９−２１３２）（２．５ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）お
よびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の溶液を添加し、そしてこの混合物を０℃
で１時間放置した。（Ｒ）−プロピレンオキシド（２．１ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）
を添加し、そしてこの混合物を室温で４８時間放置した。飽和塩化アンモニウム
水溶液（１００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をエーテル（３×１００ｍＬ
）で抽出し、この抽出物を合わせ、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ；エーテル）によって精製して、生成物（０．６１ｇ，収率１８％）を淡黄色油
状物として得た：ＩＲ νmax（ヌジョール）／ｃｍ-1 ３１０６，１３６１，
１１１７，８２６，８０５，および７３１；ＮＭＲ δH（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3）１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．５Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｂｒ），４．
３３（１Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｍ），６．６４（
１Ｈ，ｄ，Ｊ３．０Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．０Ｈｚ），７．３０（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５および４．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ
），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ
）および８．６７（１Ｈ，ｍ）。
【０１４７】 （（Ｓ）−１−（２−アジドプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリ
ン） （Ｒ）−１−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリニル）］−プロパン
−２−オール（０．５８ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）お
よびトリエチルアミン（０．４ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、０℃ま
で冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．２ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を添加
し、そしてこの黄色混合物を室温で１時間攪拌した。ブライン（５０ｍＬ）を添
加し、そしてこの混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物
を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧
下で濃縮して淡黄色固体（０．７６ｇ）を得、これをＤＭＦ（１０ｍＬ）および
アジ化ナトリウム（０．３ｇ，４．８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この混合
物を７０℃まで加熱し、そして１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。ブラ
イン（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をエーテル（３×５０ｍＬ）で抽
出し、この抽出物を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ 4 ）、減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；酢酸エチル
−ヘキサン（１：１）］によって精製して、生成物（０．３２ｇ，収率５３％）
を淡黄色油状物として得た：ＩＲνmax（液体フィルム）／ｃｍ-1 ２１１９，
１３５６，１２５９，８２６，８０７，７３４，および６９６；ＮＭＲ δH（
４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．５Ｈｚ），４．０（１
Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．０Ｈｚ），７．
１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５および４．
５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，Ｊ８．５Ｈ
ｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ）および８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．
５Ｈｚ）。
【０１４８】 （（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン） （Ｓ）−１−（２−アジドプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン
（１４．９ｇ，５９．４ｍｍｏｌ）、エタノール（２００ｍＬ）および酸化白金
（ＩＶ）（０．５ｇ）の混合物を、水素雰囲気下で３６時間攪拌した。この混合
物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ジエチルエーテル（２×２００ｍＬ
）で洗浄し、そしてこの濾液を減圧下で濃縮して、淡緑色の油状物を得た。水（
６０ｍＬ）および２−メチル−２−プロパノール（６０ｍＬ）を添加し、この混
合物を室温で１０分間攪拌し、次いで新鮮な粉砕水酸化ナトリウム（９．４ｇ，
０．２３ｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をさらに５分間攪拌した。ジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２．８ｇ，５８．６ｍｍｏｌ）を添加し、そ
してこの混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、そして
この混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、この抽出物を合わせてブラ
イン（２×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮し、そし
てカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；酢酸エチル−ヘプタン（１：８）］に
よって精製して、表題化合物（１０．３ｇ，５３％）を淡褐色固体として得た：
ｍ．ｐ．１８５℃；δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．１３（３Ｈ，ｓ），１
．４４（９Ｈ，ｓ），４．１６−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．４９−４．５６（
１Ｈ，ｍ），４．９１−５．０１（１Ｈ，ｍ），６．６５−６．６６（１Ｈ，ｄ
，Ｊ１Ｈｚ），７．１２−７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ），７．４８−７
．５４（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ），７．９１−
７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ），８．８３−８．８６（１Ｈ，ｍ）および９．
０５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１４９】 （（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−
１Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン） （Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（５ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）、１０％活性炭
担持パラジウム（０．５ｇ）およびエタノール（３０ｍＬ）の混合物を、水素雰
囲気下（５０ｐｓｉ）で４時間振盪した。この混合物をセライト（登録商標）を
通して濾過し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で濃
縮して緑色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；酢酸エチル−
ヘプタン（１：４）］によって、表題化合物（１．０２ｇ，２０％）を無色の固
体として得た：ＩＲ νmax（ヌジョール）／ｃｍ-1 ３３７０，１６９０，１
５２３，１４６０，１２２３，１１７３，１０５６および７００；ＮＭＲ δH
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．５Ｈｚ），１．３９
（９Ｈ，ｓ），２．０１−２．０７（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．２１（２Ｈ，
ｍ），３．２８−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．００（１Ｈ，ｍ），４
．１５−４．３９（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｂｒｓ），６．２０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ３．５Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ３．５Ｈｚ）および７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ）。
【０１５０】 （（Ｓ）−６−アセチル−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）プロピル］−１Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロピロロ［２，３−ｆ］キノ
リン） （Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−１
Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（０．９ｇ
，２．７ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５ｍＬ）の攪拌混合物に、無水酢酸（０
．３ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流下で１時間加熱し、
室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー［Ｓ
ｉＯ2；酢酸エチル−ヘプタン（１：１）］によって精製して、表題化合物（０
．８４ｇ，８４％）を無色の泡状物として得た；ＩＲ νmax（ヌジョール）／
ｃｍ-1 １７０６，１６３１，１４５８，１３７８，１０５６および７２３；Ｎ
ＭＲ δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．５Ｈｚ），
１．３８（９Ｈ，ｓ），２．０１−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ
），３．０５−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．
８３−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．９４−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．２０−５
．０７（３Ｈ，ｍ），６．４５−６．４６（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．９０（
１Ｈ，ｍ），６．９８−６．９９（１Ｈ，ｍ）および７．３１−７．３６（１Ｈ
，ｄ，Ｊ９Ｈｚ）。
【０１５１】 （（Ｓ）−６−アセチル−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）プロピル］−１Ｈ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロピロロ［２，３−
ｆ］キノリン） （Ｓ）−６−アセチル−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
プロピル］−１Ｈ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｆ
］キノリンを、実施例１に記載の方法に従って、（Ｓ）−６−アセチル−１−［
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−１Ｈ−６，７，８，
９−テトラヒドロピロロ［２，３−ｆ］キノリンから調製して、淡黄色油状物（
０．５４ｇ，９１％）を得た；ＩＲ νmax（ＤＣＭ塗布）／ｃｍ-1 １７０７
，１６３３，１２５１，１１６９および７３６；ＮＭＲ δH（４００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3）１．２６−１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ６Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ
），１．８３−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．５３−２．
７１（２Ｈ，ｍ），２．９４−３．２６（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．５９（２
Ｈ，ｍ），３．６７−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９７（１Ｈ，ｍ）
，４．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４９−６．６１（１Ｈ，ｍ），および６．９
２−６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）。
【０１５２】 （（Ｓ）−２−［６−（アセチル）−１−（２，３，６，７，８，９−ヘキサ
ヒドロ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリニル）］−２−プロピルアミンフマレート
） （Ｓ）−２−［６−（アセチル）−１−（２，３，６，７，８，９−ヘキサヒ
ドロ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリニル）］−２−プロピルアミンフマレートを
、実施例１に記載の方法に従って、（Ｓ）−６−アセチル−１−［２−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−１Ｈ−２，３，６，７，８，９−
ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｆ］キノリンから調製して、生成物を無色の固体
（０．３７ｇ，７４％）として得た：ｍ．ｐ．２３０℃（ｄｅｃ．）；ＮＭＲ
δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１．３２−１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．５
Ｈｚ），１．７６−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．６１−
２．７９（２Ｈ，ｍ），２．９１−３．７８（ＸＨ，ｍ），６．５３（２Ｈ，ｓ
），６．７９−６．８８（１Ｈ，ｍ）および７．０１−７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
７．５Ｈｚ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 7/02 7/02 9/10 9/10 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 209/70 Ｃ０７Ｄ 209/70 471/04 １０２ 471/04 １０２ 491/048 491/048 491/056 491/056 495/04 １０３ 495/04 １０３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デイビッドソン， ジェイムズ エドワー ド ポール イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート (72)発明者 マンセル， ホワード ランガム イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート (72)発明者 ハムリン， リチャード ジョン イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート (72)発明者 アダムズ， デイビッド レジナルド イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA08 BB04 CC16 CC18 EE01 FF01 FF02 GG01 HH01 4C065 AA04 AA19 BB04 CC09 DD02 EE02 HH09 JJ01 KK09 LL01 PP01 QQ05 4C071 AA01 AA08 BB01 BB05 CC01 CC21 EE13 FF03 GG05 KK14 KK16 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 CB22 CB26 MA01 MA04 MA13 MA17 MA22 MA23 MA28 MA31 MA35 MA36 MA37 MA41 MA43 MA52 MA57 MA59 MA60 MA63 MA66 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA18 ZA22 ZA36 ZA40 ZA54 ZA69 ZA70 ZC41 4C204 BB01 CB13 CB14 EB01 FB16 GB01

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式（Ｉ）： 【化１】 の化合物であって、ここで： Ｒ1およびＲ2は、独立して水素およびアルキルから選択され； Ｒ3はアルキルであり； Ｒ4およびＲ5は、水素およびアルキルから選択され； Ｒ6およびＲ7は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アリール、
    アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ア
    ルキルチオ、アルキルスルホキシル、アルキルスルホニル、ニトロ、カルボニト
    リル、カルボ−アルコキシ、カルボ−アリールオキシ、およびカルボキシルから
    選択され；そして Ａは、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子を含む５員環または６員環であり、こ
    こで該環Ａの原子が、該環Ａが縮合するフェニル環の不飽和炭素原子以外は、飽
    和または不飽和である、 化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、付加化合物およびプロドラッグ。
  2. 【請求項２】 Ｒ1およびＲ2が独立してＨおよび低級アルキルから選択され
    る、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1およびＲ2が水素である、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3が低級アルキルである、請求項１、２または３に記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ3がメチルである、請求項１、２または３に記載の化合物
    。
  6. 【請求項６】 Ｒ4およびＲ5が、独立して水素および低級アルキルから選択
    される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ6およびＲ7が、独立して水素および低級アルキルから選択
    される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ4〜Ｒ7のうちの１つ以上が水素である、請求項１〜５のい
    ずれかに記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ａが５員環である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物
    。
  10. 【請求項１０】 Ａが部分的に不飽和である、請求項１〜９のいずれかに記
    載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ａが複素環式環である、請求項１〜１０のいずれかに記載
    の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ａが１つ以上のＯまたはＳのヘテロ原子を含む、請求項１
    １に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ａが、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、フェニル、
    ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−
    １，４−ジオキシンおよびテトラヒドロピリジニルからなる群から選択される、
    請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 式（Ｉ）の前記化合物が、以下から選択される、請求項１
    に記載の化合物：（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｇ］インドリン−１−イル）−２−プ
    ロピルアミン、（Ｓ）−１−（２，３，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｇ
    ］インドール−１−イル）−２−プロピルアミン、（Ｓ）−１−（２，３，７，
    ８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｇ］インドール−１−イル）−２−プロピル
    アミン、（Ｓ）−１−（２，３，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピラノ［２，３
    −ｇ］インドール−１−イル）−２−プロピルアミン、（Ｓ）−１−［１−（１
    ，２，３，６，７，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｇ］インドリル）］−２−
    プロピルアミン、［２Ｓ，３（ＲまたはＳ）］−１−（３−エチル−２，３，７
    ，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｇ］インドール−１−イル）−２−プロピル
    アミンおよび［２Ｓ，３（ＳまたはＲ）］−１−（３−エチル−２，３，７，８
    −テトラヒドロフロ［２，３−ｇ］インドール−１−イル）−２−プロピルアミ
    ン。
  15. 【請求項１５】 治療における使用のための、請求項１〜１４のいずれか１
    項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  16. 【請求項１６】 中枢神経系の障害；中枢神経系への損傷；心臓血管障害；
    胃腸障害；尿崩症、および睡眠時無呼吸の処置のための薬剤の製造における、請
    求項１〜１４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  17. 【請求項１７】 請求項１６に記載の使用であって、ここで、前記中枢神経
    系の障害が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫性障害、社会
    恐怖症またはパニック状態、睡眠障害、性機能障害、精神病、精神分裂病、偏頭
    痛および頭痛または他の痛みに関連する他の状態、上昇した頭蓋内圧、癲癇、人
    格障害、加齢性行動障害、痴呆に関連する行動障害、器質性精神障害、幼児期の
    精神障害、攻撃性、加齢性記憶障害、慢性疲労症候群、薬物およびアルコール中
    毒、肥満、過食症、神経性食欲不振ならびに月経前緊張から選択される、使用。
  18. 【請求項１８】 前記中枢神経系への前記損傷が、外傷、発作、神経変性疾
    患あるいは中毒性または感染性ＣＮＳ疾患による、請求項１６に記載の使用。
  19. 【請求項１９】 前記中毒性または感染性のＣＮＳ疾患が、脳炎または髄膜
    炎である、請求項１８に記載の使用。
  20. 【請求項２０】 前記心臓血管障害が血栓症である、請求項１６に記載の使
    用。
  21. 【請求項２１】 前記胃腸障害が胃腸部分の機能不全である、請求項１６に
    記載の使用。
  22. 【請求項２２】 前記薬剤が、肥満の処置のための薬剤である、請求項１６
    に記載の使用。
  23. 【請求項２３】 前記処置が予防処置である、請求項１６〜２２のいずれか
    １項に記載の使用。
  24. 【請求項２４】 請求項１６〜２１に記載の障害のいずれかの処置のための
    方法であって、該方法は、このような処置が必要な患者に、請求項１〜１４のい
    ずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の有効用量を投与する工程を包含する、方
    法。
  25. 【請求項２５】 前記障害が肥満である、請求項２４に記載の処置の方法。
  26. 【請求項２６】 前記処置が予防処置である、請求項２４または２５に記載
    の方法。
  27. 【請求項２７】 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物
    の調製のための方法。
  28. 【請求項２８】 薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組合わせて、
    請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む、薬学的組成物
    。
  29. 【請求項２９】 請求項２８に記載の薬学的組成物を作製する方法であって
    、該方法は、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を、薬学
    的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組合わせる工程を包含する、方法。
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