DE60023146T2 - Kondensierte indolinderivate und deren verwendung als 5ht-,insbesondere 5ht2c, rezeptorliganden - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Indolinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte für deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben enthalten, und deren medizinische Verwendung. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind beim Behandeln von Fettsucht und anderen Störungen verwendbar.
  • Es wurde erkannt, dass Fettsucht ein Erkrankungsvorgang ist, der durch Umweltfaktoren beeinflusst wird, wobei die Methoden traditioneller Gewichtsabnahme über Diät und Leibesübungen durch therapeutische Produkte ergänzt werden müssen (S. Parker, "Obesity: Trends and Treatments", Scrip Reports, PJB Publications Ltd., 1996).
  • Ob jemand als übergewichtig oder fettsüchtig eingestuft wird, wird im Allgemeinen auf der Grundlage seines Body-Mass-Index (BMI) bestimmt, der durch Dividieren des Körpergewichts (kg) durch Höhe im Quadrat (m2) berechnet wird. Somit sind die Einheiten des BMI kg/m2 und es ist möglich, den BMI-Bereich, der mit minimaler Mortalität einhergeht, bei jedem Lebensjahrzehnt zu berechnen. Übergewicht wird als ein BMI im Bereich 25 bis 30 kg/m2 und Fettsucht wird als ein BMI größer als 30 kg/m2 definiert. Es gibt mit dieser Definition dahin gehend Probleme, dass sie nicht den Anteil an Körpermasse, welcher Muskeln ist, in Beziehung zum Fett (adipöses Gewebe) berücksichtigt. Um dem Rechnung zu tragen, kann Fettsucht auch auf der Grundlage des Körperfettgehalts definiert werden: mehr als 25 % und 30 % bei Männlichen bzw. Weiblichen.
  • Wenn sich der BMI erhöht, nimmt die Exitusgefahr aus einer Vielzahl von Gründen, was von anderen Risikofaktoren abhängig ist, zu. Die üblichsten Erkrankungen mit Fettsucht sind kardiovaskuläre Erkrankung (insbesondere Hypertension bzw. Bluthochdruck), Diabetes (Fettsucht verschärft die Entwicklung von Diabetes), Gallenblasenkrankheit (insbesondere Krebs) und Erkrankungen der Reproduktion. Untersuchungen haben gezeigt, dass auch eine maßvolle Verminderung des Körpergewichts einer wesentlichen Verminderung der Gefahr einer Entwicklung von koronarer Herzkrankheit entspricht.
  • Als Antifettsuchtmittel vermarktete Verbindungen schließen Orlistat (Reductil®) und Sibutramin ein. Orlistat (ein Lipaseinhibitor) inhibiert die Fettabsorption direkt und erzeugt in der Regel häufig unangenehme (obwohl relativ harmlose) Nebenwirkungen, wie Diarrhöe. Sibutramin (ein gemischter 5-HT/Noradrenalinwiederaufnahmeinhibitor [re-uptake inhibitor]) kann den Blutdruck und die Herzschlagfrequenz bei einigen Patienten erhöhen. Über die Serotoninfreisetzungs-/Wiederaufnahmeinhibitoren Fenfluramin (Pondimin®) und Dexfenfluramin (ReduxTM) wurde mitgeteilt, dass sie die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht über einen längeren Zeitraum (mehr als 6 Monate) senken. Beide Produkte wurden jedoch wieder zurückgenommen, nachdem über das vorzeitige Auftreten von Herzklappenanomalitäten, die mit deren Anwendung verbunden sind, berichtet wurde. Es gibt deshalb einen Bedarf für die Entwicklung eines sicheren Antifettsuchtmittels.
  • Von den nicht selektiven 5-HT2C-Rezeptoragonisten/Teilagonisten m-Chlorphenylpiperazin (mCPP) und Trifluormethylphenylpiperazin (TFMPP) wurde gezeigt, dass sie die Nahrungsaufnahme bei Ratten vermindern (G. A. Kennett und G. Curzon, Psychopharmacol., 1988, 98, 93–100; G. A. Kennett, C. T. Dourish und G. Curzon, Eur. J. Pharmacol., 1987, 141, 429–453) und das Auftreten der verhaltensmäßigen Sättigungsfolge beschleunigen (S. J. Kitchener und C. T. Dourish, Psychopharmacol., 1994, 113, 369–377). Erkenntnisse von jüngsten Untersuchungen mit mCPP bei normalen menschlichen Probanden und fettsüchtigen Patienten haben auch eine Abnahme in der Nahrungsaufnahme gezeigt. Somit senkte eine einzige Injektion von mCPP die Nahrungsaufnahme bei weiblichen Probanden (A. E. S. Walsh et al., Psychopharmacol., 1994, 116, 120–122) und senkte den Appetit und das Körpergewicht von fettsüchtigen männlichen und weiblichen Patienten während subchronischer Behandlung für einen Zeitraum von 14 Tagen (P. A. Sargeant et al., Psychopharmacol., 1997, 113, 309–312). Die anorektische Wirkung von mCPP liegt bei 5-HT2C-Rezeptor-Knockout-mutanten Mäusen nicht vor (L. H. Tecott et al., Nature, 1995, 374, 542–546) und wird durch den 5-HT2C-Rezeptorantagonisten SB-242084 bei Ratten (G. A. Kennett et al., Neuropharmacol., 1997, 36, 609–620) antagonisiert. Es scheint deshalb, dass mCPP die Nahrungsaufnahme über eine Agonistenwirkung am 5-HT2C-Rezeptor senkt.
  • Andere Verbindungen, die als 5-HT2C-Rezeptoragonisten zur Verwendung bei der Behandlung von Fettsucht vorgeschlagen wurden, schließen die in EP-A-0655440 offenbarten, substituierten 1-Aminoethylindole ein. CA-2132887 und CA-2153937 offenbaren, dass tricyclische 1-Aminoethylpyrrolderivate und tricyclische 1-Aminoethylpyrazolderivate an 5-HT2C-Rezeptoren binden und bei der Behandlung von Fettsucht verwendet werden können. WO-A-98/30548 offenbart Aminoalkylindazolverbindungen als 5-HT2C-Agonisten für die Behandlung von ZNS-Erkrankungen und Appetitsregulierungsstörungen. WO 95/17405 offenbart Verfahren für die Herstellung von Indolinen zur Verwendung als Melatoninrezeptorliganden.
  • Es ist eine Aufgabe dieser Erfindung, selektiv direkt wirkende 5HT2-Rezeptorliganden zur Verwendung bei der Therapie und insbesondere zur Verwendung als Antifettsuchtmittel bereitzustellen. Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, direkt wirkende Liganden, die selektiv für 5-HT2B- und/oder 5-HT2C-Rezeptoren sind, zur Verwendung in der Therapie und insbesondere zur Verwendung als Antifettsuchtmittel bereitzustellen. Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, selektive, direkt wirkende 5-HT2C-Rezeptorliganden, vorzugsweise 5-HT2C-Rezeptor-agonisten, zur Verwendung bei der Therapie und insbesondere zur Verwendung als Antifettsuchtmittel bereitzustellen.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine chemische Verbindung der Formel (I) bereitgestellt:
    Figure 00040001
    (I) wobei
    R1 und R2 unabhängig aus Wasserstoff und Alkyl ausgewählt sind;
    R3 Alkyl ist;
    R4 und R5 aus Wasserstoff und Alkyl ausgewählt sind;
    R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Aryl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Alkylsulfoxyl, Alkylsulfonyl, Nitro, Carbonitril, Carboalkoxy, Carboaryloxy und Carboxyl; und
    A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält, wobei die Atome des Rings A, die von den ungesättigten Kohlenstoffatomen des Phenylrings, an den der Ring A kondensiert ist, verschieden sind, gesättigt oder ungesättigt sind; und
    pharmazeutisch verträgliche Salze, Additionsprodukte bzw. Additionsverbindungen und Prodrugs davon.
  • Wenn hierin verwendet, bedeutet der Begriff „Alkyl" einen verzweigten oder unverzweigten, cyclischen oder acyclischen, gesättigten oder ungesättigten (beispielsweise Alkenyl oder Alkinyl) Kohlenwasserstoffrest. Wenn cyclisch, ist die Alkylgruppe vorzugsweise C3 bis C12, bevorzugter C5 bis C10. Wenn acyclisch, ist die Alkylgruppe vorzugsweise C1 bis C10, bevorzugter C1 bis C6, bevorzugter Methyl, Ethyl, Propyl (n-Propyl oder Isopropyl), Butyl (n-Butyl, Isobutyl oder tertiär-Butyl) oder Pentyl (einschließlich n-Pentyl und Isopentyl), bevorzugter Methyl. Man wird deshalb wissen, dass der hierin verwendete Begriff „Alkyl" Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), Alkenyl (verzweigt oder unverzweigt), Alkinyl (verzweigt oder unverzweigt), Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cycloalkinyl einschließt.
  • Wenn hierin verwendet, bedeutet der Begriff „Niederalkyl" einen verzweigten oder unverzweigten, cyclischen oder acyclischen, gesättigten oder ungesättigten (beispielsweise Alkenyl oder Alkinyl) Kohlenwasserstoffrest, worin eine cyclische Niederalkylgruppe C5, C6 oder C7 ist und worin eine acyclische Niederalkylgruppe Methyl, Ethyl, Propyl (n-Propyl oder Isopropyl) oder Butyl (n-Butyl, Isobutyl oder tertiär-Butyl), bevorzugter Methyl, ist.
  • Wenn hierin verwendet, bedeutet der Begriff „Aryl" eine aromatische Gruppe, wie Phenyl oder Naphthyl, oder eine heteroaromatische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatom(e) enthält, wie Pyridyl, Pyrrolyl, Chinolinyl, Furanyl, Thienyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Imidazolyl oder Pyrimidinyl.
  • Wenn hierin verwendet, bedeutet der Begriff „Alkoxy" Alkyl-O-. Wenn hierin verwendet, bedeutet der Begriff „Aryloxy"Aryl-O-.
  • Wenn hierin verwendet, bedeutet der Begriff „Halogen" einen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodrest, vorzugsweise einen Fluor- oder Chlorrest.
  • Wenn hierin verwendet, bedeutet der Begriff „Prodrug" beliebiges pharmazeutisch verträgliches Prodrug der Verbindung der Formel (I), die in vivo zu einer Verbindung der Formel (I) metabolisiert wird.
  • Wenn hierin verwendet, bedeutet der Begriff „pharmazeutisch verträgliches Salz" ein beliebiges pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel (I). Salze können aus pharmazeutisch verträglichen nicht toxischen Säuren und Basen, einschließlich anorganischen und organischen Säuren und Basen, hergestellt werden. Solche Säuren schließen Essig-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Kampfersulfon-, Zitronen-, Dichloressig-, Ethansulfon-, Ameisen-, Fumar-, Glucon-, Glutamin-, Hippur-, Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Isethion-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon-, Schleim-, Salpeter-, Oxal-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Bernstein-, Schwefel-, Wein-, Oxal-, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen ein. Besonders bevorzugt sind Fumar-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Bernstein-, Schwefel- und Methansulfonsäuren und insbesondere Fumarsäure. Verträgliche Basensalze schließen Alkalimetall (beispielsweise Natrium, Kalium), Erdalkalimetall (beispielsweise Calcium, Magnesium) und Aluminiumsalze ein.
  • Wenn hierin verwendet, bedeutet der Begriff „Additionsverbindung" eine beliebige pharmazeutisch verträgliche Additionsverbindung der Verbindung der Formel (I). Additionsverbindungen schließen jene ein, die ohne Änderung der Valenz bzw. Bindung aus der Vereinigung zwischen einer Verbindung der Formel (I) und einem oder mehreren anderen Molekülen gebildet werden, insbesondere Solvate, Hydrate und Einschlusskomplexe (wie Cyclodextrinkomplexe).
  • Wenn hierin verwendet, bezieht sich die Wortgruppe „A ist ein 5- oder 6-gliedriger Ring" auf einen Ring, der insgesamt 5 oder 6 Ringatome enthält, d.h. einschließlich der Kohlenstoffatome in den ungesättigten Positionen des Phenylrings, an den A kondensiert ist.
  • Wenn jeder von R1 bis R7 eine Alkylgruppe oder eine Alkyl enthaltende Gruppe (wie beispielsweise Alkoxy, Alkylamino oder Alkylthio), wie vorstehend in Formel (I) definiert, ist, dann kann die Alkylgruppe oder die Alkylgruppe der das Alkyl enthaltenden Gruppe substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn entweder R6 oder R7 eine Arylgruppe oder eine Aryl enthaltende Gruppe (wie beispielsweise Aryloxy), wie in Formel (I) definiert, ist, dann kann die Arylgruppe oder die Arylgruppe der das Aryl enthaltenden Gruppe substituiert oder unsubstituiert sein. Der Ring A kann substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn jeder von R1 bis R7 oder A substituiert ist, werden im Allgemeinen ein bis drei Substituenten, vorzugsweise ein Substituent, vorliegen. Substituenten können einschließen: Kohlenstoff enthaltende Gruppen, wie
    Alkyl,
    Aryl (beispielsweise substituiertes und unsubstituiertes Phenyl),
    Arylalkyl (beispielsweise substituiertes und unsubstituiertes Benzyl);
    Halogenatome und Halogen enthaltende Gruppen, wie
    Halogenalkyl (beispielsweise Trifluormethyl),
    Halogenaryl (beispielsweise Chlorphenyl);
    Sauerstoff enthaltende Gruppen, wie
    Alkohole (beispielsweise Hydroxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyazyl, (Aryl)(hydroxy)alkyl),
    Ether (beispielsweise Alkoxy, Aryloxy, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyaryl, Aryloxyaryl),
    Aldehyde (beispielsweise Carboxaldehyd),
    Ketone (beispielsweise Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylcarbonylaryl, Arylcarbonylalkyl, Arylcarbonylaryl, Arylalkylcarbonyl, Arylalkylcarbonylallyl, Arylalkylcarbonylaryl);
    Säuren (beispielsweise Carboxy, Carboxyalkyl, Carboxyaryl),
    Säurederivate, wie Ester (beispielsweise Alkoxycarbonyl. Aryloxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryloxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylaryl, Aryloxycarbonylaryl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxyalkyl), Amide (beispielsweise Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Mono- oder Di-alkylaminocarbonylalkyl, Arylaminocarbonyl oder Arylalkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino oder Arylalkylcarbonylamino), Carbamate (beispielsweise Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Arylalkyloxycarbonylamino, Aminocarbonyl oxy, Mono- oder Dialkylaminocarbonyloxy, Arylaminocarbonyloxy oder Arylalkylaminocarbonyloxy) und Harnstoffe (beispielsweise Mono- oder Dialkylaminocarbonylamino, Arylaminocarbonylamino oder Arylalkylaminocarbonylamino);
    Stickstoff enthaltende Gruppen, wie
    Amine (beispielsweise Amino, Mono- oder Dialkylamino, Arylamino, Aminoalkyl, Mono- oder Dialkylaminoalkyl),
    Azide,
    Nitrile (beispielsweise Cyano, Cyanoalkyl),
    Nitro;
    Schwefel enthaltende Gruppen, wie
    Thiole, Thioether, Sulfoxide und Sulfone (beispielsweise Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylthioalkyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylalkyl)
    und heterocyclische Gruppen, die ein oder mehrere, vorzugsweise ein, Heteroatom enthalten (beispielsweise Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Pyronyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Piperidyl, Hexahydroazepinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thianaphthyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Indolyl, Oxyindolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Indolinyl, 7-Azaindolyl, Benzopyranyl, Cumarinyl, Isocumarinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Pyridopyridyl, Benzoxazinyl, Chinoxalinyl, Chromenyl, Chromanyl, Isochromanyl, Phthalazinyl und Carbolinyl).
  • In den Verbindungen der Formel (I) sind R1 und R2 vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff und Niederalkyl (vorzugsweise acyclischem Niederalkyl und bevorzugter Methyl) und vorzugsweise aus Wasserstoff. Wenn R1 und R2 aus Alkyl ausgewählt sind, ist es bevorzugt, dass die Alkylgruppen unsubstituiert sind.
  • Vorzugsweise sind die Verbindungen der Formel (I) ausgewählt aus Verbindungen, worin R1 der Gleiche wie R2 ist, vorzugsweise sind R1 und R2 beide Wasserstoff.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind ausgewählt aus Verbindungen, worin R3 Alkyl, vorzugsweise Niederalkyl, bevorzugter acyclisches Niederalkyl und besonders bevorzugt Methyl ist.
  • R4 und R5 sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff und Alkyl (einschließlich Cycloalkyl, Halogenalkyl (wie Trifluormethyl) und Arylalkyl). Vorzugsweise sind R4 und R5 unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff und Niederalkyl, bevorzugter aus Wasserstoff und acyclischem Niederalkyl und besonders bevorzugt aus Wasserstoff.
  • R6 und R7 sind vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl (einschließlich Cycloalkyl, Halogenalkyl (wie Trifluormethyl) und Arylalkyl), Aryl, Alkoxy (einschließlich Arylalkoxy), Aryloxy, Alkylthio, Alkylsulfoxyl und Alkylsulfonyl. Vorzugsweise sind R6 und R7 unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff und Alkyl, bevorzugter aus Wasserstoff und Niederalkyl, bevorzugter aus Wasserstoff und acyclischem Niederalkyl und vorzugsweise aus Wasserstoff.
  • Es wird verständlich sein, dass der Ring A ein teilweise ungesättigter Ring (einschließlich eines teilweise ungesättigten heterocyclischen Rings) oder ein aromatischer Ring (einschließlich eines heteroaromatischen Rings) sein kann. Wie vorstehend ausgewiesen, kann der Ring A substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn substituiert, kann die Substituentengruppe an einem Kohlenstoffatom des Rings vorliegen, oder wenn der Ring ein oder mehrere Heteroatom(e) enthält und wenn die Valenz des Heteroatoms Substitution erlaubt, an einem Heteroatom des Rings.
  • Wenn hierin angemerkt, bezieht sich die Wortgruppe „teilweise ungesättigter Ring" auf einen Ring, der ungesättigte Ringatome und eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, der jedoch nicht aromatisch ist, beispielsweise ein Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylring. Es wird deshalb erkennbar sein, dass ein teilweise ungesättigter Ring A eine Doppelbindung enthalten kann, d.h. eine Doppelbindung zwischen den ungesättigten Kohlenstoffatomen des Phenylrings, an den der Ring A kondensiert ist, wobei in dem Fall die Atome des Rings A, die von den Kohlenstoffatomen in den ungesättigten Positionen des Phenylrings, an den A kondensiert ist, verschieden sind, gesättigt sind. Alternativ kann ein teilweise ungesättigter Ring A eine zusätzliche Doppelbindung enthalten, vorausgesetzt, dass diese zusätzliche Doppelbindung nicht dazu führt, dass der Ring A aromatisch ist.
  • Wenn A ein oder mehrere Heteroatom(e) enthält, ist es bevorzugt, dass die Heteroatome ausgewählt sind aus N, O und S. In einer Ausführungsform ist/sind das/die Heteroatom(e) ausgewählt aus O und S. Wenn A ein oder mehrere Heteroatom(e) enthält, enthält A vorzugsweise ein oder zwei Heteroatom(e) und vorzugsweise nur ein Heteroatom.
  • In einer Ausführungsform, wenn A Heteroatom(e) enthält, dann ist A teilweise ungesättigt. In einer weiteren Ausführungsform, wenn A aromatisch ist, dann enthält A keine Heteroatome.
  • Vorzugsweise ist A teilweise ungesättigt.
  • Es ist bevorzugt, dass A ein 5-gliedriger Ring, insbesondere ein 5-gliedriger teilweise ungesättigter Ring, ist.
  • Es ist bevorzugt, dass A teilweise ungesättigt ist, vorzugsweise worin die Atome des Rings A, die von den ungesättigten Kohlenstoffatomen des Phenylrings, an den der Ring A kondensiert ist, verschieden sind, gesättigt sind.
  • In einer Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel aus Verbindungen ausgewählt, worin A ein 5-gliedriger, teilweise ungesättigter carbocyclischer Ring oder ein 5-gliedriger heterocyclischer Ring (vorzugsweise teilweise ungesättigt) ist und vorzugsweise aus Verbindungen, worin A ein 5-gliedriges, teilweise ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem (vorzugsweise worin das/die Heteroatom(e) des Rings O oder S, teilweise O, ist/sind) ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel (I) aus Verbindungen ausgewählt, worin A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cyclohexenyl, Cyclopentenyl, Phenyl, Dihydrofuranyl, Dihydropyranyl, Dihydrothienyl, 2,3-Dihydro-1,4-dioxin und Tetrahydropyridinyl (einschließlich N-Acetyltetrahydropyridinyl).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, sodass die Verbindungen in verschiedenen stereoisomeren Formen vorliegen können. Die Verbindungen können beispielsweise Racemate oder optisch aktive Formen sein. Die optisch aktiven Formen können durch Auftrennung der Racemate oder durch asymmetrische Synthese erhalten werden. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die bevorzugte Stereochemie an dem Kohlenstoffatom, an das R3 und NR1R2 gebunden sind, (S).
  • In einer Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen vorzugsweise ausgewählt aus:
    (S)-1-(Benz[g]indolin-1-yl)-2-propylamin,
    (R)-1-(Benz[g]indolin-1-yl)-2-propylamin,
    (S)-1-(2,3,7,8-Tetrahydrofuro[2,3-g]indol-1-yl)-2-propylamin,
    (S)-1-(2,3,7,8-Tetrahydro-9H-pyrano[2,3-g]indol-1-yl)-2-propylamin,
    (S)-1-(2,3,7,8-Tetrahydrothieno[2,3-g]indol-1-yl)-2-propylamin,
    (S)-1-(2,3,7,8-Tetrahydro-9H-1,4-dioxino[2,3-g]indol-9-yl)-2-propylamin,
    (S)-1-(2,3,6,7,8,9-Hexahydro-1H-benz[g]indol-1-yl)]-2-propylamin,
    (S)-1-[1-(1,2,3,6,7,8-Hexahydrocyclopent[g]indolyl)]-2-propylamin,
    [2S,3'(R oder S)]-1-(3-Ethyl-2,3,7,8-tetrahydrofuro[2,3-g]indol-1-yl)-2-propylamin,
    [2S,3'(S oder R)]-1-(3-Ethyl-2,3,7,8-tetrahydrofuro[2,3-g]indol-1-yl)-2-propylamin und
    (S)-2-[6-(Acetyl)-1-(2,3,6,7,8,9-hexahydyro-pyrrolo[2,3-f]chinolinyl)]-2-propylamin.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen ausgewählt aus:
    (S)-1-(Benz[g]indolin-1-yl)-2-propylamin,
    (S)-1-(2,3,7,8-Tetrahydrofuro[2,3-g]indol-1-yl)-2-propylamin,
    (S)-1-(2,3,7,8-Tetrahydrothieno[2,3-g]indol-1-yl)-2-propylamin,
    (S)-1-(2,3,7,8-Tetrahydro-9H-pyrano[2,3-g]indol-1-yl)-2-propylamin,
    (S)-1-[1-(1,2,3,6,7,8-Hexahydrocyclopent[g]indolyl)]-2-propylamin,
    [2S,3(R oder S)]-1-(3-Ethyl-2,3,7,8-tetrahydrofuro[2,3-g]indol-1-yl)-2-propylamin und
    [2S,3(S oder R)]-1-(3-Ethyl-2,3,7,8-tetrahydrofuro[2,3-g]indol-1-yl)-2-propylamin,
    und vorzugsweise aus
    (S)-1-(2,3,7,8-Tetrahydrofuro[2,3-g]indol-1-yl)-2-propylamin und
    (S)-1-[1-(1,2,3,6,7,8-Hexahydrocyclopent[g]indolyl)]-2-propylamin.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der Therapie bereitgestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können bei der Behandlung (einschließlich prophylaktischer Behandlung) von Störungen, die mit der 5-HT2-Rezeptorfunktion verbunden sind, verwendet werden. Die Verbindungen können als Rezeptoragonisten oder -antagonisten, vorzugsweise Rezeptoragonisten, wirken. Vorzugsweise können die Verbindungen bei der Behandlung (einschließlich prophylaktischer Behandlung) von Störungen, die mit 5-HT2B- und/oder 5-HT2C-Rezeptor-Funktion verbunden sind, verwendet werden. Vorzugsweise können die Verbindungen bei der Behandlung (einschließlich prophylaktischer Behandlung) von Störungen, wo 5-HT2C-Rezeptor-Wirksamkeit erforderlich ist, verwendet werden, und vorzugsweise, wo ein 5-HT2C-Rezeptor-Agonist erforderlich ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können bei der Behandlung oder Verhinderung von Störungen des zentralen Nervensystems, wie Depression, atypischer Depression, manisch-depressiven Psychosen, Angstneurosen, Zwangsneurosen, sozialen Phobien oder Panikzuständen, Schlafstörungen, sexuellen Funktionsstörungen, Psychosen, Schizophrenie, Migräne und anderen mit Kopfschmerzen und anderen Schmer zen zusammenhängenden Beschwerden, erhöhtem intracranialem Druck, Epilepsie, Persönlichkeitsstörungen, altersbedingten Verhaltensstörungen, mit Demenz zusammenhängenden Verhaltensstörungen, organischen Geisteserkrankungen, Geisteserkrankungen in der Kindheit, Aggressivität, altersbedingten Gedächtnisstörungen, chronischem Müdigkeitssyndrom bzw. Nervenschwäche, Drogen- und Alkoholabhängigkeit, Fettsucht, Bulimie, Magersucht oder prämenstruellem Spannungssyndrom, Schädigung des zentralen Nervensystems durch Trauma, Schlaganfall, neurodegenerativen Erkrankungen oder toxischen oder Infektions-ZNS-Erkrankungen, wie Enzephalitis oder Meningitis, kardiovaskulären Störungen, wie Thrombose, gastrointestinalen Störungen, wie Funktionsstörung der gastrointestinalen Beweglichkeit, Diabetes insipidus und Schlafapnoe.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments bzw. Arzneimittels für die Behandlung (einschließlich Prophylaxe) der vorstehend erwähnten Störungen bereitgestellt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung (einschließlich Prophylaxe) von Fettsucht bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Trägersubstanz, und ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung, umfassend Vereinigen einer Verbindung der Formel (I) mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Trägersubstanz bzw. Exzipient, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), beispielsweise in der nachstehend in Reaktionsschema 1 beschriebenen Weise bereitgestellt. R1 bis R7 sind wie vorstehend definiert.
  • Das N-Alkylindol (III) kann durch Reaktion des Indols (II) mit einem geeigneten Carbamylethylsulfonat in Gegenwart einer starken Base, wie Kaliumhydroxid, in ei nem Lösungsmittel, wie Methylsulfoxid, gebildet werden. Falls erforderlich, kann das N-Alkylindol (IV) aus dem N-Alkylindol (III) durch Reaktion mit einem Acylierungsmittel, beispielsweise Acetanhydrid, in Gegenwart eines Säurekatalysators, gefolgt von Behandlung mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise Diboran, in einem Lösungsmittel, wie THF, erhalten werden. Das Indolin (V) kann über Reduktion des N-Alkylindols (IV) mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumcyanoborhydrid oder Tetrabutylammoniumborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Dichlormethan, erhalten werden. Das Indolin (I) (R1 = R2 = H) kann durch Reaktion mit dem Indolin (V) mit einem zur Entfernung der geschützten Aminfunktion geeigneten Reagenz erhalten werden.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00140001
  • Die Verbindungen der Formel (I) (R1 und/oder R2 = Alkyl) können aus Verbindungen der Formel (I) (R1 = R2 = H) durch Standardverfahren, wie reduktive Alkylierung, mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumtriacetoxyborhydrid, Ameisensäure oder Natriumcyanoborhydrid, hergestellt werden.
  • Wenn in jedem der anderen hierin vorstehend erwähnten Verfahren eine beliebige der Substituentengruppen R1 bis R7 anders als die geforderte ist, kann die Substituentengruppe zu dem gewünschten Substituenten durch bekannte Verfahren umgewandelt werden. Die Substituenten R1 bis R7 können auch Schutz gegen die Bedingungen, unter denen die Reaktion ausgeführt wird, benötigen. In einem solchen Fall kann die Schutzgruppe, nachdem die Reaktion vervollständigt wurde, entfernt werden.
  • Die vorstehend beschriebenen Verfahren können ausgeführt werden, um eine Verbindung der Erfindung in Form einer freien Base oder als ein Säureadditionssalz zu ergeben. Wenn die erfindungsgemäße Verbindung als ein Säureadditionssalz erhalten wird, kann die freie Base durch Basifizieren einer Lösung des Säureadditionssalzes erhalten werden. Wenn umgekehrt das Produkt des Verfahrens eine freie Base ist, kann das Säureadditionssalz durch Auflösen der freien Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und Behandeln des Lösungsmittels mit einer Säure gemäß herkömmlichen Verfahren zum Herstellen der Säureadditionssalze aus basischen Verbindungen erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in einer herkömmlichen Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern formuliert werden. Somit können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zur oralen, bukkalen, intranasalen, parenteralen (beispielsweise intravenösen, intramuskulären oder subkutanen), transdermalen oder rektalen Verabreichung oder in einer Form, die zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist, formuliert werden.
  • Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln annehmen, die durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanzen, wie Bindemitteln (beispielsweise vorgelierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydropropylmethylzellulose), Füllstoffe (beispielsweise Laktose, mikrokristalline Zellulose oder Calciumphosphat), Gleitmittel (beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum oder Siliziumdioxid), Zerfallsmittel (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Benetzungsmittel (beispielsweise Natriumlaurylsulfat) annehmen. Die Tabletten kön nen durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen oder sie können als ein trockenes Produkt zum Aufbau mit Wasser oder anderem geeigneten Träger vor der Verwendung dargereicht werden. Solche flüssigen Zubereitungen können durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch verträglichen Zusätzen, wie suspendierende Mittel (beispielsweise Sorbitsirup, Methylzellulose oder hydrierte essbare Fette), emulgierende Maßnahmen (beispielsweise Lecithin oder Acazia), nicht wässrige Träger (beispielsweise Mandelöl, öligen Estern oder Ethylalkohol) und Konservierungsmittel (beispielsweise p-Hydroxybenzoesäuremethyl- oder -propylester oder Sorbinsäure), hergestellt werden.
  • Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Pastillen, die in herkömmlicher Weise formuliert sind, annehmen.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion einschließlich Anwenden von herkömmlichen Katheterisierungstechniken oder Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosierungsform, beispielsweise in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern, mit einem zugesetzten Konservierungsmittel dargereicht werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, in öligen oder wässrigen Trägern annehmen und können Formulierungsmittel, wie suspendierende, stabilisierende und/oder dispergierende Mittel, enthalten.
  • Alternativ kann der Wirkbestandteil in Pulverform zum Wiederaufbauen bzw. zur Wiederherstellung mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können auch zu rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren, die beispielsweise herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyzeride, enthalten, formuliert werden.
  • Zur intranasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zweckmäßigerweise in Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpspraybehälter, der durch den Patienten gequetscht oder gepumpt wird, oder als eine Aerosolspraydarreichung aus einem unter Druck gesetzten Behälter oder einem Nebulisator unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder anderem geeigneten Gas, freigesetzt. Im Fall eines unter Druck gesetzten Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Der unter Druck gesetzte Behälter oder Nebulisator kann eine Lösung oder Suspension des Wirkstoffs enthalten. Kapseln und Patronen (beispielsweise aus Gelatine hergestellt) können zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator formuliert werden, wobei sie ein Pulvergemisch einer erfindungsgemäßen Verbindung und eine geeignete Pulvergrundlage, wie Laktose oder Stärke, enthalten.
  • Eine vorgeschlagene Dosis der erfindungsgemäßen Wirkstoffe zur oralen, parenteralen oder bukkalen Verabreichung für den durchschnittlichen erwachsenen Menschen für die Behandlung der vorstehend erwähnten Zustände (beispielsweise Fettsucht) ist 0,1 bis 500 mg des Wirkbestandteils bzw. Wirkstoffs pro Einheitsdosis, die beispielsweise ein- bis viermal pro Tag verabreicht werden könnte.
  • Die Erfindung wird nun genauer mit Bezug auf die nachstehenden Beispiele beschrieben. Es ist erkennbar, dass die Erfindung nur mithilfe von Beispielen beschrieben wird und eine Modifizierung von Einzelheiten, ohne vom Schutzumfang der Erfindung abzuweichen, ausgeführt werden kann.
  • EXPERIMENTELLES
  • Assayverfahren
  • 1. Binden an Serotoninrezeptoren
  • Das Binden der Verbindungen der Formel (I) an Serotoninrezeptoren wurde in vitro durch Standardverfahren bestimmt. Die Zubereitungen wurden gemäß den nachstehend angegebenen Assays untersucht.
  • Verfahren (a):
  • Für das Binden an den 5-HT2C-Rezeptor wurden die 5-HT2C-Rezeptoren mit [3H]-5-HT radiomarkiert. Die Affinität der Verbindungen für 5-HT2C-Rezeptoren in einer CHO-Zelllinie wurde unter Verwendung des Verfahrens von D. Hoyer, G. Engel und H. O. Kalkman, European J. Pharmacol., 1985, 118, 13–23, bestimmt.
  • Verfahren (b):
  • Für das Binden an den 5-HT2B-Rezeptor wurden die 5-HT2B-Rezeptoren mit [3H]-5-HT radiomarkiert. Die Affinität der Verbindungen für Human-5-HT2B-Rezeptoren in einer CHO-Zelllinie wurde gemäß dem Verfahren von K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels und H. Lubbert, FEBS Lett., 1994, 342, 85–90, bestimmt.
  • Verfahren (c):
  • Für das Binden an den 5-HT2A-Rezeptor wurden die 5-HT2A-Rezeptoren mit [125I]-DIO markiert. Die Affinität der Verbindungen für 5-HT2A-Rezeptoren in einer CHO-Zelllinie wurde gemäß dem Verfahren von D. J. McKenna und S. J. Peroutka, J. Neurosci., 1989, 9/10, 3482–90, bestimmt.
  • Die so bestimmte Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) wird in Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 00190001
  • 2. Funktionelle Wirksamkeit
  • Die funktionelle Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) wurde unter Verwendung eines fluorimetrischen Bildplattenlesers (FLIPR) in der nachstehenden Weise bestimmt.
  • CHO-Zellen, die entweder die h5-HT2C- oder h5-HT2A-Rezeptoren exprimieren, wurden gezählt und in Standard-96-Vertiefungsmikrotiterplatten vor dem Tag zum Testen angeordnet, um eine zusammenfließende Monolayer zu ergeben. Am folgenden Tag wurden die Zellen mit dem Calcium-empfindlichen Farbstoff Fluo 3-AM durch Inkubation mit serumfreien Kulturhaltemedien, die Pluronsäure und Fluo 3-AM, gelöst in DMSO enthalten, bei 37°C in einem CO2-Inkubator bei 95 % Luftfeuchtigkeit für ungefähr 90 Minuten, gefärbt. Nicht eingearbeiteter Farbstoff wurde durch Waschen mit Hanks ausgeglichener Salzlösung, enthaltend 20 mM HEPES und 2,5 mM Probenecid (der Assaypuffer), unter Verwendung eines automatisierten Zellwäschers unter Hinterlassen eines Gesamtvolumens von 100 μl/Vertiefung entfernt.
  • Der Arzneistoff (gelöst in 50 μl Assaypuffer), wurde mit einer Geschwindigkeit von 70 μl/s zu jeder Vertiefung in der FLIPR-96-Vertiefungsplatte während Fluoreszenzmessungen gegeben. Die Messungen werden in 1-s-Intervallen genommen und das maximale Fluoreszenzsignal wurde gemessen (ungefähr 10–15 s nach Arzneistoffzugabe) und mit der Reaktion verglichen, die durch 10 μM 5-HT (definiert als 100 %) erzeugt wurden, die als Prozentsatz Reaktion (bezogene Wirksamkeit) ausgedrückt wird. Die Dosisreaktionskurven wurden unter Verwendung von Graphpad Prism (Graph Software Inc.) aufgestellt.
  • Die so bestimmten Wirksamkeiten der Verbindungen der Formel (I) werden in Tabelle 2 gezeigt.
  • Tabelle 2
    Figure 00200001
  • Synthesebeispiele
  • Beispiel 1: (S)-1-(Benz[g]indolin-1-yl)-2-propylaminhemifumarat
    Figure 00200002
  • (S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]benz[g]indol
  • Benz[g]indol (1,5 g, 10 mMol) (Bartoli et al., Tetrahedron Lett., 1989, 30(16), 2129–32) wurde portionsweise zu einer gerührten Suspension von gepulvertem Kaliumhydroxid (85 %, 4,8 g, 72 mMol) in Methylsulfoxid (50 ml) gegeben. Das Gemisch wurde auf 35°C erwärmt und 30 min gerührt. Eine Lösung von (S)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)propanmethansulfonat (11,4 g, 45 mMol) in Methylsulfoxid (20 ml) wurde innerhalb 2 h zugegeben. Das Gemisch wurde 20 h gerührt und zwischen Wasser (100 ml) und Ether (3 × 50 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (2 ×) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), im Vakuum aufkonzentriert und durch Säulenchromatographie [SiO2; Heptan-Essigsäureethylester (3:1)] aufkonzentriert unter Gewinnung des Produkts (0,7 g, 12 %) als einen weißen Feststoff: IR νmax (Nujol)/cm–1 1686, 1529, 1366, 1176, 1058, 804 und 685; NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1,19 (3H, d, J 5,5 Hz), 1,54 (9H, s), 3,96–4,05 (1H, m), 4,36–4,51 (2H, m), 4,91 (1H, brs), 6,59 (1H, t, J 3 Hz), 7,04 (1H, d, J 3Hz), 7,39 (1H, d, J 8 Hz), 7,48 (1H, d, J 8 Hz), 7,55 (1H, t, J 7 Hz) 7,66 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,92 (1H, d, J 8,5 Hz) und 8,51 (1H, brs).
  • (S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-benz[g]indolin
  • Zu einer gerührten Lösung von (S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]benz[g]indol (0,49 g, 1,5 mMol) in Essigsäure (10 ml) wurde portionsweise Natriumcyanoborhydrid (95 %, 0,30 g, 4,5 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde 16 h gerührt und zwischen Ether (40 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (3 × 50 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (2 ×) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), im Vakuum aufkonzentriert und durch Säulenchromatographie [SiO2; Heptan-Essigsäureethylester (6:1)] gereinigt unter Gewinnung des Produkts (0,24 g, 49 %) als einen schwachgelben Feststoff: IR νmax (Nujol)/cm–1 1689, 1528, 1362, 1298, 1051 und 790; NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1,39 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,45 (9H, s), 3,11–3,28 (2H, m), 3,32–3,42 (2H, m), 3,62–3,69 (2H, m), 3,98–4,08 (1H, m), 4,78 (1H, brs), 7,30–7,38 (1H, m), 7,33–7,41 (3H, m), 7,72–7,81 (1H, m) und 7,98–8,01 (1H, m).
  • (S)-1-(Benz[g]indolin-1-yl)-2-propylaminhemifumarat
  • Zu einer gerührten Lösung von (S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]benz[g]indolin (0,23 g, 0,7 mMol) in Dichlormethan (2 ml) wurde tropfenweise Trifluoressigsäure (2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 h gerührt und zwischen wässriger Natriumhydroxidlösung (2 M, 20 ml) und Dichlormethan (3 × 20 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (2 ×) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung eines schwachgelben Öls. Das Öl wurde in 2-Propanol (5 ml) gelöst und die Lösung wurde zum Sieden erhitzt, dann wurde Fumarsäure (0,08 g, 0,7 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde im Vakuum getrocknet unter Gewinnung des Produkts (0,13 g, 65 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 205–207°C; NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,23 (3H, d, J 6,5 Hz), 3,01–3,69 (7H, m), 6,39 (1H, s), 7,31–7,40 (4H, m), 7,83 (1H, m) und 8,06 (1H, m).
  • Beispiel 2: (R)-1-(Benz[g]indolin-1-yl)-2-propylaminhemifumarat
    Figure 00220001
  • (R)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]benz[g]indol
  • (R)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]benz[g]indol wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Benz[g]indol und (R)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)propanmethansulfonat hergestellt, unter Gewinnung des Produkts (0,69 g, 35 %) als einen schwachgelben Feststoff: IR νmax (Nujol)/cm–1 1686, 1529, 1467, 1176, 1058, 804 und 722; NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1,15 (3H, d, J 7 Hz), 1,41 (9H, s), 4,16–4,28 (1H, m), 4,38–4,49 (2H, m), 4,91 (1H, brs), 6,59 (1H, d, J 3 Hz), 7,04 (1H, d, J 3 Hz), 7,40 (1H, t, J 7 Hz), 7,49 (1K, d, J 8,5 Hz), 7,55 (1H, t, J 7 Hz), 7,68 (1H, d, J 9 Hz), 7,91 (1H, d, J 8 Hz) und 8,50 (1H, brs).
  • (R)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-benz[g]indolin
  • (R)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-benz[g]indolin wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus (R)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]benz[g]indol hergestellt, unter Gewinnung des Produkts (0,14 g, 28 %) als einen schwachgelben Feststoff: IR νmax (Nujol)/cm–1 1689, 1528, 1362, 1298, 1169, 1051 und 789; NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1,34 (3H, d, J 7,5 Hz), 1,41 (9H, s), 3,07–3,23 (2H, m), 3,27–3,35 (2H, m), 3,56–3,62 (2H, m), 3,95–4,03 (1H, m), 4,72 (1H, brs), 7,21–7,24 (1H, m), 7,28–7,35 (3H, m), 7,72 (1H, d, J 7,5 Hz) und 7,93 (1H, d, J 7,5 Hz).
  • (R)-1-(6-(Benz[g]indolin-1-yl)-2-propylaminhemifumarat
  • (R)-1-(6-(Benz[g]indolin-1-yl)-2-propylaminhemifumarat wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von (R)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-benz[g]indolin hergestellt, unter Gewinnung des Produkts (0,12 g, 95 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 205–207°C; NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,24 (3H, d, J 6,5 Hz), 3,01–3,69 (7H, m), 6,39 (1H, s), 7,31–7,40 (4H, m), 7,83 (1H, m) und 8,06 (1H, m).
  • Beispiel 3: (S)-1-(2,3,7,8-Tetrahydrofuro[2,3-g]indol-1-yl)-2-propylaminfumarat
    Figure 00230001
  • 2,3-Dihydrobenzo[b]furan-5-carboxaldehyd und 2,3-Dihydrobenzo[b]furan-7-carboxaldehyd
  • Zu einer gerührten Lösung von 2,3-Dihydrobenzo[b]furan (9,4 ml, 83,4 mMol) in Dichlormethan (250 ml) unter Ar wurde bei –5°C tropfenweise Titan(IV)chlorid (18 ml, 167,0 mMol) innerhalb 15 min unter Halten der Temperatur unter 0°C gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das rotbraune Reaktionsgemisch weitere 10 Minuten rühren lassen, bevor α,α-Dichlormethylmethylether (8,3 ml, 91,6 mMol) tropfenweise [Vorsicht – exotherm] unter Halten der Temperatur unter 0°C zugegeben wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde das lebhafte karminrote Reaktionsgemisch innerhalb 2 h auf Umgebungstemperatur erwärmen lassen und wur de dann vorsichtig auf eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (700 ml) gegossen. Das Gemisch wurde durch eine Lage Kieselgur filtriert, welches mit Dichlormethan durchgewaschen wurde. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Salzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung eines Gemisches [5-CHO:7-CHO (4:1)] von Aldehydprodukten (11,48 g, 93 %) als eine grünschwarze Flüssigkeit, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 2-Azido-3-(2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)propensäuremethylester und 2 Azido-3-(2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-yl)propensäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von Kalium-tert-butoxid (31,0 g, 0,26 Mol) in wasserfreiem Methanol (220 ml) unter Ar bei –13°C wurde tropfenweise ein Gemisch von Azidoessigsäuremethylester (31,7 g, 0,27 Mol) und 2,3-Dihydrobenzo[b]furan-5-carboxaldehyd und 2,3-Dihydrobenzo[b]furan-7-carboxaldehyd (4:1-Gemisch; 10,15 g, 69 mMol) innerhalb 40 min gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 h bei –10°C gerührt, dann über Nacht bei 0°C gelagert (mit einer Entlüftungsnadel am Ort). Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Essigsäureethylester (750 ml) und Wasser (1 l) verteilt und die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Salzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung eines Rohöls. Reinigung durch Flashsäulenchromatographie [SiO2; Dichlormethan-Heptan (1:1)] lieferte ein Gemisch [5-substituiertes:7-substituiertes (4:1)] der Produkte (11,4 g, 68 %) als einen schwachgelben Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 7,8-Dihydrofuro[2,3-g]indol-2-carbonsäuremethylester, 5,6-Dihydrofuro[3,2-f]indol-2-carbonsäuremethylester und 5,6-Dihydrofuro[2,3-e]indol-2-carbonsäuremethylester
  • Zu gerührten Xylolen (800 ml) unter Ar unter Rückfluss wurde tropfenweise eine Lösung von 2-Azido-3-(2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)propensäuremethylester und 2-Azido-3-(2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-yl)propensäuremethylester (4:1-Gemisch; 11,4 g, 46,5 mMol) in Xylolen (300 ml) innerhalb 3,5 h gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch weitere 30 min unter Rückfluss erhitzt, gefolgt von Entfernen von Xylolen (750 ml) durch Destillation. Die restliche Lösung wurde unter Rühren über Nacht auf Umgebungstemperatur abkühlen lassen. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert und mit kalten Xylolen gewaschen unter Bereitstellung eines Gemisches [(2,3-g):(3,2-f)-1:1] von Produkten (5,90 g, 59 %) als einen weißen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand wurde aus heißen Xylolen (100 ml) umkristallisiert unter Bereitstellung eines Gemisches [(2,3-g):(3,2-f):(2,3-e)-12:48:40] von Produkten (2,23 g, 22 %) als einen schwachgelben Feststoff.
  • 7,8-Dihydrofuro[2,3-g]indol-2-carbonsäure und 5,6-Dihydrofuro[3,2-f]indol-2-carbonsäure
  • Zu einer gerührten Suspension von 7,8-Dihydrofuro[2,3-g]indol-2-carbonsäuremethylester und 5,6-Dihydrofuro[3,2-f]indol-2-carbonsäuremethylester (1:1) (5,85 g, 26,9 mMol) in Wasser (140 ml) wurde Kaliumhydroxid (85 %; 3,55 g, 53,8 mMol) gegeben und das Gemisch wurde 3,75 h unter Rückfluss erhitzt, dann auf Umgebungstemperatur abkühlen lassen. Salzsäure (2,5N wässrig; 29 ml) wurde zugegeben und der erhaltene Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser gewaschen unter Bereitstellung eines Gemisches [(2,3-g):(3,2-f) 1:1] von Produkten (5,47 g, 100 %) als ein weißlicher Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 7,8-Dihydrofuro[2,3-g]indol und 5,6-Dihydrofuro[3,2-f]indol
  • Eine gerührte Lösung von 7,8-Dihydrofuro[2,3-g]indol-2-carbonsäure und 5,6-Dihydrofuro[3,2-f]indol-2-carbonsäure (1:1) (5,46 g, 26,9 mMol) in Phenylether (250 ml) wurde 45 min unter Rückfluss erhitzt, dann auf Umgebungstemperatur abkühlen lassen. Heptan (500 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde durch eine Heptan-gepackte SiO2-Säule unter Druck geleitet. Die Säule wurde mit Heptan (1,5 l), dann Heptan-Dichlormethan (1:1, 1 l) und schließlich Dichlormethan eluiert unter Bereitstellung von 7,8-Dihydrofuro[2,3-g]indol (230 mg, 5,4 %) als einen weißen Feststoff. IR νmax (Nujol)/cm–1 3382, 2925, 2854, 1644, 1618, 1497, 1463, 1441, 1435, 1368, 1326, 1234, 1140, 1021, 970, 793, 719, 622, 533 und 475; NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3,31 (2H, t, J 8,5 Hz), 4,66 (2H, t, J 8,5 Hz), 6,51 (1H, dd, J 2, 3,5 Hz), 6,73 (1H, d, J 8 Hz), 7,06 (1H, dd, J 2, 3,5 Hz), 7,39 (1H, d, J 8,5 Hz) und 7,83 (1H, brs). Auch gesammelt wurden 5,6-Dihydrofuro[3,2-f]indol (667 mg, 15,6 %) und gemischte Fraktionen (2,94 g, 68,7 %). Die gemischten Isomeren wurden durch Flashsäulenchromatographie [SiO2; Essigsäureethylester-Heptan (1:3)] weiter getrennt unter Bereitstellung von 7,8-Dihydrofuro[2,3-g]indol (408 mg, 9,5 %) als einen weißen Feststoff und 5,6-Dihydrofuro[3,2-f]indol (690 mg, 16 %).
  • (S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-7,8-dihydrofuro[2,3-g]indol
  • Zu einer gerührten Lösung von 7,8-Dihydrofuro[2,3-g]indol (392 mg, 2,46 mMol) in Dimethylsulfoxid unter Ar bei 38°C (Außentemperatur) wurde gepulvertes Kaliumhydroxid (85 %; 650 mg, 9,85 mMol) gegeben und die erhaltene Suspension wurde 1 h gerührt. Eine Lösung von (S)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)propanmethansulfonat (1,50 g, 5,9 mMol) wurde tropfenweise innerhalb 45 min zugegeben und das Gemisch wurde 4 Tage gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Reaktion durch Gießen auf Eiswasser (100 ml) gestoppt, die erhaltene Suspension wurde filtriert und der Feststoff wurde mit eiskaltem Wasser gewaschen unter Bereitstellung des Produkts (580 mg, 74 %) als einen schwach-rosafarbenen Feststoff. Rf 0,25 [Essigsäureethylester-Heptan (3:7)]; IR νmax (Nujol)/cm–1 3360, 2925, 2854, 1687, 1516, 1460, 1366, 1341, 1299, 1233, 1224, 1173, 1079, 969, 794, 712 und 608; NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1,09 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,39 (9H, s), 3,52 (1H, m), 3,59 (1H, m), 3,99 (2H, m), 4,27 (1H, m), 4,63 (2H, t, J 9 Hz), 6,42 (1H, d, J 3,5 Hz), 6,68 (J, d, J 8,5 Hz), 6,89 (1H, d, J 3,5 Hz) und 7,33 (1H, d, J 8,5 Hz).
  • (S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-2,3,7,8-tetrahydrofuro[2,3-g]indol
  • Zu einer gerührten Lösung/Suspension von (S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-7,8-dihydrofuro[2,3-g]indol (565 mg, 1,79 mMol) in Essigsäure (40 ml) unter Ar wurde bei 5°C Natriumcyanoborhydrid (371 mg, 5,90 mMol) gegeben und das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen und über Nacht rühren lassen. Die erhaltene Lösung wurde auf Eiswasser (100 ml) gegossen, basisch gemacht (pH ~8–9) durch die Zugabe von 30%igem Ammoniumhydrid und die erhaltene Suspension wurde filtriert und der Feststoff mit eiskaltem Wasser gewaschen. Der rohe Feststoff wurde durch Flashsäulenchromatographie [SiO2; Essigsäureethylester-Heptan (3:7)] gereinigt unter Bereitstellung des Produkts (412 mg, 72 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 141–142,5°C; Gefunden: C, 67,87; H, 8,21; N, 8,80 %. C18H26N2O3 erfordert: C, 67,90; H, 8,23; N, 8,79 %.
  • (S)-1-(2,3,7,8-Tetrahydrofuro[2,3-g]indol-1-yl)-2-propylaminfumarat
  • Zu einer gerührten Lösung/Suspension von (S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-2,3,7,8-tetrahydrofuro[2,3-g]indol (392 mg, 1,23 mMol) in Methanol (25 ml) wurde konz. Salzsäure (0,37 ml) gegeben und das Gemisch wurde 1,5 h unter Rückfluss erhitzt, dann auf Umgebungstemperatur abkühlen lassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Ether und einer kleinen Menge Aceton verrieben, filtriert und mit Ether gewaschen unter Bereitstellung des Produkts (366 mg, 100 %) als das Bishydrochloridsalz. 326 mg dieses Salzes wurden zwischen Ether und wässriger Natriumhydroxidlösung verteilt und die wässrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung des freien Amins als ein schwachgelbes Öl (216 mg). Eine Lösung des vorstehenden Öls in heißem 2-Propanol (0,5 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Fumarsäure (127 mg, 1,09 mMol) in heißem 2-Propanol (2 ml) gegeben und die erhaltene Suspension wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen lassen und wurde dann auf 0°C gekühlt. Der Feststoff wurde filtriert und mit eiskaltem 2-Propanol gewaschen, gefolgt von Ether unter Bereitstellung des Produkts (279 mg, 76 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 215,5–217°C (Zers.); Gefunden: C, 60,98; H, 6,78; N, 8,26 %. C13H18N2O·CaH4O4 erfordert: C, 61,07; H, 6,63; N, 8,37 %.
  • Alternativ kann Beispiel 3 unter Verwendung des nachstehenden Verfahrens synthetisiert werden.
  • 2-(2'-Hydroxyethyl)-3-methoxy-N-terf-butoxycarbonylanilin
  • Eine gerührte Lösung von N-tert-Butoxycarbonylanisidin (431 g, 1,93 Mol) in Ether (2 l) unter Argonatmosphäre wurde auf –20°C gekühlt. Eine Lösung von tert-Butyllithium (1,7 M, Hexane, 2,5 l, 4,25 Mol) wurde tropfenweise zugegeben und die Reaktion wurde 3 h bei –20°C gerührt. Die Reaktion wurde auf –50°C gekühlt und Ethylenoxid (136 g, 3,09 Mol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde innerhalb 1 h auf 0°C erwärmt und dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde auf gesättigte Ammoniumchloridlösung (2,5 l) gegossen und das Gemisch wurde mit Ether (3 × 2,5 l) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung eines schwachgelben Öls, das durch Säulenchromatographie [SiO2; Heptan-Essigsäureethylester (5:1)] gereinigt wurde, unter Bereitstellung der Titelverbindung (176 g, 37 %) als einen gelben kristallinen Feststoff; NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1,51 (9H, br s), 2,91 (2H, t, J 6,0 Hz), 3,79 (3H, s), 3,87 (2H, q, J 5,0 Hz, 10,5 Hz), 6,64 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,18 (1H, t, J 9,0 Hz), 7,38 (1, m), 7,55 (1H, br s); IR νmax (Nujol)/cm–1 3407, 3212, 2955, 2854, 1721, 1592, 1508, 1476, 1438, 1370, 1267, 1234, 1162, 1047 und 773.
  • 2,3-Dihydro-4-benzofuranamin
  • 2-(2'-Hydroxyethyl)-3-methoxy-N-tert-butoxycarbonyl-anilin (158 g, 0,59 Mol) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure (30 %, 1,7 l) bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktion wurde dann 4 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit wässriger Natriumhydroxidlösung (6 N) auf pH 14 basisch gemacht und mit Dichlormethan (3 × 2 l) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung als ein oranges Öl (78 g, 92 %); NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2,99 (2H, t, J 8,5 Hz), 3,55 (2H, br s), 4,57 (2H, t, J 8,5 Hz), 6,19 (1H, d, J 7,5 Hz), 6,25 (2H, d, J 7,5 Hz), 6,92 (1H, t, J 8,0 Hz); IR νmax (Nujol)/cm–1 2853, 2610, 1544, 1462, 1262, 1234, 986 und 761.
  • N-[5-(2,3-Dihydrobenzo[b]furanyl)]-2-(hydroxyimino)acetamid
  • Ein Gemisch von 2,3-Dihydro-4-benzofuranamin (72,3 g, 0,54 Mol), Hydroxylaminhydrochlorid (131,3 g, 1,8 Mol), konz. Salzsäure (45 ml) und Wasser (1265 ml) wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von Chloralhydrat (98,2 g, 0,59 Mol) in Wasser (1265 ml) wurde zugegeben, gefolgt von festem Natriumsulfat (767 g, 5,4 Mol) und die Reaktion wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde in Essigsäureethylester (250 ml) und Wasser (250 ml) suspendiert und dann mit Essigsäureethylester (3 × 250 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung der Titelverbindung (41 g, 38 %) als einen schwachbraunen Feststoff; NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 3,12 (2H, t, J 9,0 Hz), 4,52 (2H, t, J 8,5 Hz), 6,58 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,06 (1H, t, J 8,5 Hz), 7,14 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,7 (1H, s), 9,66 (1H, br s), 12,19 (1H, br s); IR νmax (Nujol)/cm–1 3389, 3160, 2923, 1661, 1620, 1607, 1540, 1453, 1238, 1060, 1029, 982 und 780.
  • 2,3,7,8-Tetrahydro-1H-furo[2,3-g]indol-2,3-dion
  • Methansulfonsäure (200 ml) wurde zu N-[5-(2,3-Dihydrobenzo[b]furanyl)]-2-(hydroxyimino)acetamid (17 g, 82,5 mMol) unter heftigem Rühren bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei 0°C gerührt, dann auf Eiswasser (500 ml) gegossen. Das wässrige Gemisch wurde neutralisiert (Ammoniumhydroxid) und filtriert unter Bereitstellung der Titelverbindung (12,4 g, 80 %) als einen roten Feststoff; NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 3,08 (2H, t, J 8,5 Hz), 4,72 (2H, t, J 8,5 Hz), 6,45 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,37 (1H, d, J 8,0 Hz), 11,15 (1H, br s); IR νmax (Nujol)/cm–1 3225, 2925, 1752, 1709, 1642, 1605, 1490, 1448, 1377, 1357, 1243 und 1039.
  • 7,8-Dihydro-1H-furo[2,3-g]indol
  • Eine Lösung von 2,3,7,8-Tetrahydro-1H-furo[2,3-g]indol-2,3-dion (9,05 g, 47,9 mMol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde bei –20°C unter einer Argonatmosphäre gerührt. Festes Natriumborhydrid wurde portionsweise zugegeben und die Reaktion wurde 20 min bei –20°C gerührt. Bortrifluoridetherat (11,9 ml, 96 mMol) wurde tropfenweise innerhalb 90 min zugegeben, dann wurde das Gemisch auf 0°C erwärmt und 1 h gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser (100 ml) gestoppt und die Lösung wurde mit Essigsäureethylester (3 × 150 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung eines gelben Feststoffs, der durch Säulenchromatographie [SiO2; Heptan-Essigsäureethylester (5:1)] gereinigt wurde, unter Bereitstellung der Titelverbindung (3,2 g, 42,8 %); analytische Daten wie vorstehend beschrieben.
  • Die Synthese von Beispiel 3 wurde wie vorstehend beschrieben vervollständigt.
  • Beispiel 4: (S)-1-(2,3,7,8-Tetrahydro-9H-pyrano[2,3-g]indol-1-yl)-2-propylaminfumarat
    Figure 00300001
  • Chroman
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Hydroxychroman (10,14 g, 67,5 mMol) in Essigsäure (150 ml) wurde unter Ar Acetanhydrid (12,7 ml, 135 mMol) gegeben und das Gemisch wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt, dann auf Umgebungstemperatur abkühlen lassen. Palladium-auf-Kohlenstoff (10 Gew.-%; 1,8 g, 2,5 Mol %) wurde zugegeben und das Gemisch wurde in einem Parr-Hydrierer unter 42 psi Wasserstoffatmosphäre über Nacht geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen. Die Lösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung des Produkts (7,73 g, 85 %) als eine schwachgelbe Flüssigkeit: IR νmax (Film)/cm–1 2937, 2863, 1737, 1609, 1582, 1490, 1456, 1304, 1267, 1228, 1189, 1116, 1065, 1008 und 754; NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2,00 (2H, m), 2,78 (2H, t, J 6,5 Hz), 4,17 (2H, t, J 7 Hz), 6,81 (2H, m) und 7,05 (2H, m).
  • Chroman-6-carboxaldehyd und Chroman-8-carboxaldehyd
  • Ein Gemisch von Chroman-6-carboxaldehyd und Chroman-8-carboxaldehyd wurde gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Chroman (7,70 g, 57,4 mMol) hergestellt, unter Erzeugung eines Gemisches [6-CHO:8-CHO (1:1)] von Aldehydprodukten (8,98 g, 96 %) als eine schwachorange Flüssigkeit, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 2-Azido-3-(2,3-dihydro-4H-benzopyran-6-yl)propensäuremethylester und 2-Azido-3-(2,3-dihydro-4H-benzopyran-8-yl)propensäuremethylester
  • 2-Azido-3-(2,3-dihydro-4H-benzopyran-6-yl)propensäuremethylester und 2-Azido-3-(2,3-dihydro-4H-benzopyran-8-yl)propensäuremethylester wurden gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung eines Gemisches (1:1) von Chroman-6-carboxaldehyd und Chroman-8-carboxaldehyd (8,95 g, 55,2 mMol) hergestellt, unter Erzeugung nach Reinigung durch Flashsäulenchromatographie [SiO2; Dichlormethan-Heptan (1:1)] eines Gemisches [6-substituiert: 8-substituiert (3:1)] von Produkten (5,15 g, 36 %) als einen schwachgelben Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 7,8-Dihydro-9H-pyrano[2,3-g]indol-2-carbonsäuremethylester, 6,7-Dihydro-5H-pyrano[3,2-f]indol-2-carbonsäuremethylester und 5,6-Dihydro-7H-pyrano[2,3-e]indol-2-carbonsäuremethylester
  • 7,8-Dihydro-9H-pyrano[2,3-g]indol-2-carbonsäuremethylester, 6,7-Dihydro-5H-pyrano[3,2-f]indol-2-carbonsäuremethylester und 5,6-Dihydro-7H-pyrano[2,3-e]indol-2-carbonsäuremethylester wurden gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung eines Gemisches (3:1) von 2-Azido-3-(2,3-dihydro-4H-benzopyran-6-yl)propensäuremethylester und 2-Azido-3-(2,3-dihydro-4H-benzofuran-8-yl)propensäuremethylester (5,1 g, 19,7 mMol) hergestellt, unter Erzeugung eines Gemisches [(2,3-g):(3,2-f):(2,3-e)-10:2:5] von Produkten (4,33 g, 94 %) als einen gelben Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 7,8-Dihydro-9H-pyrano[2,3-g]indol-2-carbonsäure, 6,7-Dihydro-5H-pyrano[3,2-f]indol-2-carbonsäure und 5,6-Dihydro-7H-pyrano[2,3-e]indol-2-carbonsäure
  • 7,8-Dihydro-9H-pyrano[2,3-g]indol-2-carbonsäure, 6,7-Dihydro-5H-pyrano[3,2-f]indol-2-carbonsäure und 5,6-Dihydro-7H-pyrano[2,3-e]indol-2-carbonsäure wurden gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung eines Gemisches (10:5:2) von 7,8-Dihydro-9H-pyrano[2,3-g]indol-2-carbonsäuremethylester, 6,7-Dihydro-5H-pyrano[3,2-f]indol-2-carbonsäuremethylester und 5,6-Dihydro-7H-pyrano[2,3-e]indol-2-carbonsäuremethylester (4,33 g, 18,7 mMol) hergestellt, unter Erzeugung nach Verreibung mit Isopropylether eines Gemisches [(2,3-g):(3,2-f):(2,3-e)-7:1:2] von Produkten (2,30 g, 57 %) als einen weißen Feststoff. Das Filtrat wurde eingedampft und durch Flashsäulenchromatographie [SiO2; Essigsäureethylester-Heptan (2:1) + 0,5 % Essigsäure] gereinigt unter Bereitstellung eines Öls, das nach Behandlung mit Isopropylether-Heptan verfestigte, unter Bereitstellung eines Gemisches [(2,3-g):(3,2-f):(2,3-e)-44:22:34] von Produkten (818 mg, 20 %) als einen weißen Feststoff. Die Produkte wurden vereinigt und ohne weitere Reinigung verwendet.
  • 7,8-Dihydro-9H-pyrano[2,3-g]indol, 6,7-Dihydro-5H-pyrano[3,2-g]indol und 5,6-Dihydro-7H-pyrano[2,3-e]indol
  • 7,8-Dihydro-9H-pyrano[2,3-g]indol, 6,7-Dihydro-5H-pyrano[3,2-g]indol und 5,6-Dihydro-7H-pyrano[2,3-e]indol wurden gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung eines Gemisches [(2,3-g):(3,2-f):(2,3-e)-11:1:4] von 7,8-Dihydro-9H-pyrano[2,3-g]indol-2-carbonsäure, 6,7-Dihydro-5H-pyrano[3,2-f)indol-2-carbonsäure und 5,6-Dihydro-7H-pyrano[2,3-e]indol-2-carbonsäure (3,12 g, 14,4 mMol) hergestellt, unter Erzeugung nach Flashsäulenchromatographie (und ohne weitere Trennung an einer zweiten Säule) eines Gemisches [(2,3-g):(2,3-e)-72:28] von Produkten (2,01 g, 80 %) als einen weißen kristallinen Feststoff [Rf 0,46 (SiO2; Dichlormethan)], der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Auch gesammelt wurde 6,7-Dihydro-5H-pyrano[3,2-f]indol (250 mg, 10 %) als ein weißlicher Feststoff [Rf 0,33 (SiO2; Dichlormethan)].
  • (S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-7,8-dihydro-9H-pyrano[2,3-g]indol
  • (S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-7,8-dihydro-9H-pyrano[2,3-g]indol wurde gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung eines Gemisches [(2,3-g):(2,3-e)-7:3] von 7,8-Dihydro-9H-pyrano[2,3-g]indol und 5,6-Dihydro-7H-pyrano[2,3-e]indol (1,34 g, 7,7 mMol) hergestellt, unter Erzeugung nach Reinigung durch Flashsäulenchromatographie [SiO2; Essigsäureethylester-Heptan (1:4)] des Produkts (890 mg, 35 %) als einen weißen Feststoff: IR νmax (Nujol)/cm–1 3352, 2925, 2855, 1687, 1611, 1528, 1458, 1424, 1367, 1358, 1247, 1167, 1054, 961, 704 und 632; NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1,03 (3H, d, J 7 Hz), 1,36 (9H, s), 3,10 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,94 (1H, Sept, J 7 Hz), 4,12 (1H, m), 4,15 (2H, dd, J 4,5, 6 Hz), 4,46 (1H, m), 6,35 (1H, d, J 3 Hz), 6,63 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,82 (1H, d, J 3 Hz) und 7,27 (1H, d, J 8,5 Hz).
  • (S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-2,3,7,8-tetrahydro-9H-pyrano[2,3-g]indol
  • (S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-2,3,7,8-tetrahydro-9H-pyrano[2,3-g]indol wurde gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von (S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-7,8-dihydro-9H-pyrano[2,3-g]indol (870 mg, 2,63 mMol) mit der nachstehenden Modifizierung hergestellt. Nach dem Basifizierungsschritt wurde das Gemisch mit Chloroform extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung des Produkts (860 mg, 98 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 137–140°C; gefunden: C, 68,71; H, 8,49; N, 8,39 %. C19H28N2O3 erfordert: C, 68,65; H, 8,49; N, 8,42 %.
  • (S)-1-(2,3,7,8-Tetrahydro-9H-pyrano[2,3-g]indol-1-yl)-2-propylaminfumarat
  • (S)-1-(2,3,7,8-Tetrahydro-9H-pyrano[2,3-g]indol-1-yl)-2-propylaminfumarat wurde gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von (S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-2,3,7,8-tetrahydro-9H-pyrano[2,3-g]indol (820 mg, 2,47 mMol) mit der nachstehenden Modifizierung hergestellt. Nach Verdampfung des Methanols wurde der Rückstand zwischen Ether und wässrigem Natriumhydroxid (2N) verteilt, die wässrige Phase wurde mit Ether extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung des freien Amins als ein schwachgelbes Öl (572 mg, 100 %). Das Fumarat wurde gemäß den in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren gebildet unter Gewinnung des Produkts (728 mg, 79 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 168–169°C; gefunden: C, 62,02; H, 7,14; N, 8,02 %. C14H20N2O·C4H4O4 erfordert: C, 62,05; H, 6,94; N, 8,04 %.
  • Beispiel 5: (S)-1-(2,3,7,8-Tetrahydrothieno[2,3-g]indol-1-yl)-2-propylaminfumarat
    Figure 00340001
  • 2,3-Dihydrobenzo[b]thiophen, 1,1-Dioxid
  • Zu einer gerührten Lösung/Suspension von Benzo[b]thiophen, 1,1-Dioxid (25,0 g, 0,15 Mol) in einem Gemisch von Tetrahydrofuran (165 ml) und Ethanol (110 ml) unter Ar bei Umgebungstemperatur wurde Palladium-auf-Kohlenstoff (10 Gew.-%; 880 mg) gegeben und das Gemisch wurde unter einer 20-psi-Wasserstoffatmosphäre 15 Minuten geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung des Produkts (24,68 g, 98 %) als ein gelbes Öl: IR νmax (Nujol)/cm–1 2925, 2854, 1600, 1456, 1378, 1292, 1266, 1196, 1148, 1120, 1060, 982, 854, 787, 746, 600, 549 und 516; NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3,35 (2H, t, J 6,5 Hz), 3,68 (2H, t, J 6,5 Hz), 7,52 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,66 (1H, dt, J 7,5, 1 Hz), 7,74 (1H, d, J 7,5 Hz).
  • 2,3-Dihydrobenzo[b]thiophen
  • Zu einer gerührten Lösung von 2,3-Dihydrobenzo[b]thiophen, 1,1-Dioxid (24,62 g, 146 mMol) in Tetrahydrofuran (350 ml) unter Ar bei Umgebungstemperatur wurde eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (1,0 M in Tetrahydrofuran; 161 ml, 161 mMol) tropfenweise innerhalb 10 min gegeben, dann wurde das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen lassen, dann durch tropfenweise Zugabe von Wasser (6,6 ml), gefolgt von 15%igem wässrigem Natriumhydroxid (6,6 ml), dann Wasser (19,9 ml) gestoppt. Das Gemisch wurde filtriert, mit Ether verdünnt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung des Rohprodukts. Reinigung durch Flashsäulenchromatographie (SiO2; Heptan) lieferte das Produkt (4,80 g, 24 %) als ein schwachgelbes Öl: Rf 0,35 (Heptan); NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3,27 (1H, m), 3,28 (1H, d, J 7 Hz), 3,33 (1H, d, J 7 Hz), 3,35 (1H, dd, J 2,5, 4 Hz), 7,00 (1H, dt, J 1,5, 6 Hz), 7,10 (1H, dt, J 1,5, 6 Hz), 7,18 (1H, d, J 7,5 Hz), 7,21 (1H, d, J 7,5 Hz).
  • 2,3-Dihydrobenzo[b]thiophen-5-carboxaldehyd und 2,3-Dihydrobenzo[b]thiophen-7-carboxaldehyd
  • Ein Gemisch von 2,3-Dihydrobenzo[b]thiophen-5-carboxaldehyd und 2,3-Dihydrobenzo[b]thiophen-7-carboxaldehyd wurde gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2,3-Dihydrobenzo[b]thiophen (4,8 g, 35,2 mMol) hergestellt, unter Erzeugung nach Reinigung durch Flashsäulenchromatographie [SiO2; Heptan-Ether (4:1 -> 2:1)] eines Gemisches [5-CHO:7-CHO (1,3:1)] der Aldehydprodukte (2,55 g, 44 %) als ein gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 2-Azido-3-(2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-5-yl)propensäuremethylester und 2 Azido-3-(2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-7-yl)propensäuremethylester
  • 2-Azido-3-(2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-5-yl)propensäuremethylester und 2-Azido-3-(2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-7-yl)propensäuremethylester wurden gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung des vorstehenden Gemisches (1,3:1) von 2,3-Dihydrobenzo[b]thiophencarboxaldehyden und (2,55 g, 15,53 mMol) hergestellt, unter Erzeugung (ohne Reinigung durch Flashsäulenchromato graphie) eines Gemisches [5-substituiert:7-substituiert (1,4:1)] von Produkten (3,61 g, 89 %) als ein schwachgelbes Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 7,8-Dihydrothieno[2,3-g]indol-2-carbonsäuremethylester, 5,6-Dihydrothieno[3,2-f]indol-2-carbonsäuremethylester und 5,6-Dihydrothieno[2,3-e]indol-2-carbonsäuremethylester
  • 7,8-Dihydrothieno[2,3-g]indol-2-carbonsäuremethylester, 5,6-Dihydrothieno[3,2-f]indol-2-carbonsäuremethylester und 5,6-Dihydrothieno[2,3-e]indol-2-carbonsäuremethylester wurden gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung eines Gemisches (1,4:1) der vorstehenden 2-Azidopropenate (3,61 g, 13,8 mMol) mit der nachstehenden Modifizierung hergestellt. Die Zugabe von dem Substrat zu den unter Rückfluss erhitzten Xylolen wurde innerhalb 2,5 h ausgeführt, weitere 0,5 h erhitzt, dann auf Umgebungstemperatur abkühlen lassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie (SiO2; Dichlormethan) gereinigt unter Bereitstellung eines Gemisches [(2,3-g):(3,2-f):(2,3e)-34:44:22] von Produkten (1,92 g, 60 %) als einen weißen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 7,8-Dihydrothieno[2,3-g]indol-2-carbonsäure, 5,6-Dihydrothieno[3,2-f]indol-2-carbonsäure und 5,6-Dihydrothieno[2,3-e]indol-2-carbonsäure
  • 7,8-Dihydrothieno[2,3-g]indol-2-carbonsäure, 5,6-Dihydrothieno[3,2-f]indol-2-carbonsäure und 5,6 Dihydrothieno[2,3-e]indol-2-carbonsäure wurden gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung eines Gemisches (34:44:22) der vorstehenden Dihydrothienoindol-2-carbonsäuremethylester (1,84 g, 7,89 mMol) hergestellt, unter Erzeugung eines Gemisches [(2,3-g):(3,2-f):(2,3-e)-41:35:24] von Produkten (1,65 g, 95 %) als einen schwachgrünen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 7,8-Dihydrothieno[2,3-g]indol, 5,6-Dihydrothieno[3,2-f] und 5,6-Dihydrothieno(2,3-e]indol
  • 7,8-Dihydrothieno[2,3-g]indol, 5,6-Dihydrothieno[3,2-f] und 5,6-Dihydrothieno[2,3-e]indol wurden gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung des vorstehenden Gemisches von Dihydrothienoindol-2-carbonsäuren (1,64 g, 7,48 mMol) mit der nachstehenden Modifizierung hergestellt. Nachdem das Gemisch die Heptan-gefüllte Säule nach unten passiert hatte und der Phenylether mit Heptan abgedampft war, wurde das Elutionsmittel auf Heptan-Dichlormethan (1:1 -> 1:3) erhöht, um einen purpurnen Feststoff bereitzustellen. Der Feststoff wurde aus [Heptan-Isopropylether (1:1)] umkristallisiert unter Bereitstellung eines Gemisches (2:3) von 7,8-Dihydrothieno[2,3-g]indol und 5,6-Dihydrothieno[3,2-f]indol (540 mg, 41 %) als einen rosafarbenen Feststoff. Das Filtrat wurde eingedampft unter Bereitstellung eines Gemisches (25:30:45) von 7,8-Dihydrothieno[2,3-g]indol, 5,6-Dihydrothieno[3,2-f]indol und 5,6-Dihydrothieno[2,3-e]indol (644 mg, 49 %) als einen purpurnen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • (S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-7,8-dihydrothieno[2,3-g]indol
  • (S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-7,8-dihydrothieno[2,3-g]indol wurde gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung eines Gemisches (25:30:45) von 7,8-Dihydrothieno[2,3-g]indol, 5,6-Dihydrothieno[3,2-f]indol und 5,6-Dihydrothieno[2,3-e]indol (617 mg, 3,52 mMol) hergestellt, unter Bereitstellung nach Reinigung durch Flashsäulenchromatographie [SiO2; Essigsäureethylester-Heptan (1:3)] des Produkts (200 mg, 17 %) als einen weißen Feststoff: IR νmax (Nujol)/cm–1 3347, 2922, 2855, 1680, 1520, 1460, 1378, 1364, 1314, 1252, 1169, 1056, 884, 798 und 721; NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1,08 (3H, d, J 7 Hz), 1,40 (9H, s), 3,45 (2H, dt, J, 1,5, 6 Hz), 3,61 (1H, m), 3,72 (1H, m), 3,98 (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,39 (2H, m), 6,42 (1H, d, J 3 Hz), 6,90 (1H, d, J 3 Hz), 6,98 (1H, d, J 8 Hz), 7,38 (1H, d, J 8 Hz).
  • (S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-2,3,7,8-tefrahydrothieno[2,3-g]indol
  • (S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-2,3,7,8-tetrahydrothieno[2,3-g]indol wurde gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von (S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-7,8-dihydrothieno[2,3-g]indol (200 mg, 0,60 mMol) hergestellt, unter Erzeugung nach Reinigung durch Flashsäulenchromatographie [SiO2; Essigsäureethylester-Heptan (1:4)] des Produkts (138 mg, 69 %) als einen schwachgrünen Feststoff: Fp. 170–171,5°C; gefunden: C, 64,60; H, 7,72; N, 8,37 %. C18H26N2O2S erfordert: C, 64,64; H, 7,83; N, 8,37 %.
  • (S)-1-(2,3,7,8-Tetrahydrothieno[2,3-g]indol-1-yl)-2-propylaminfumarat
  • (S)-1-(2,3,7,8-Tetrahydrothieno[2,3-g]indol-1-yl)-2-propylaminfumarat wurde gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von (S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-2,3,7,8-tetrahydrothieno[2,3-g]indol (122 mg, 0,36 mMol) hergestellt, unter Erzeugung des Produkts (104 mg, 82 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 188–189,5°C (Zers.); gefunden: C, 57,98; H, 6,33; N, 7,90 %. C13H18N2S·C4H4O4 erfordert: C, 58,27; H, 6,33; N, 7,99 %.
  • Beispiel 6: (S)-1-(2,3,7,8-Tetrahydro-9H-1,4-dioxino[2,3-g]indol-9-yl)-2-propylaminfumarat
    Figure 00380001
  • 2-Azido-3-(1,4-benzodioxan-6-yl)propensäuremethylester
  • 2-Azido-3-(1,4-benzodioxan-6-yl)propensäuremethylester wurde gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1,2-Benzodioxan-6- carboxaldehyd (4,67 g, 28,5 mMol) hergestellt, unter Erzeugung des Produkts (3,89 g, 52 %) als einen schwachgelben Feststoff: IR νmax (Nujol)/cm–1 2925, 2854, 2121, 1710, 1699, 1620, 1608, 1601, 1576, 1508, 1466, 1434, 1381, 1317, 1300, 1265, 1252, 1236, 1211, 1165, 1157, 1125, 1084, 1066, 1050, 967, 952, 920, 906, 888, 862, 840, 805, 774, 756, 725, 663, 616 und 563; NMR δH (400 MHz; CDCl3) 3,39 (1H, s), 4,25–4,31 (4H, m), 6,81 (1H, s), 6,86 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,24 (1H, dd, J 8,5, 2,0 Hz) und 7,51 (1H, d, J 2,0 Hz).
  • 2,3-Dihydro-9H-1,4-dioxino[2,3-g]indol-8-carbonsäuremethylester
  • 2,3-Dihydro-9H-1,4-dioxino[2,3-g]indol-8-carbonsäuremethylester wurde gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-Azido-3-(1,4-benzodioxan-6-yl)propensäuremethylester (3,81 g, 14,58 mMol) mit der nachstehenden Modifizierung hergestellt. Die Zugabe von dem Substrat zu den unter Rückfluss erhitzten Xylolen wurde innerhalb 5 h ausgeführt, das Gemisch wurde weitere 0,5 h erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie (SiO2; Dichlormethan) gereinigt unter Bereitstellung des Produkts (1,58 g, 46 %) als einen weißen Feststoff: IR νmax (Nujol)/cm–1 3302, 2927, 2855, 1748, 1712, 1694, 1634, 1589, 1548, 1513, 1455, 1392, 1377, 1320, 1277, 1257, 1200, 1102, 1084, 1019, 990, 935, 910, 875, 835, 824, 802, 788, 773, 748, 742, 685, 634, 596, 583, 562, 546, 534, 486 und 458; NMR δH (400 MHz; CDCl3) 3,92 (1H, s), 4,32–4,39 (4H, m), 6,75 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,11–7,15 (2H, m) und 8,90 (1H, br s).
  • 2,3-Dihydro-9H-1,4-dioxino[2,3-g]indol-8-carbonsäure
  • 2,3-Dihydro-9H-1,4-dioxino[2,3-g]indol-8-carbonsäure wurde gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2,3-Dihydro-9H-1,4-dioxino[2,3-g]indol-8-carbonsäuremethylester (1,61 g, 6,90 mMol) hergestellt, unter Erzeugung nach Umkristallisation [Ethanol-Wasser (1:2)] des Produkts (1,25 g, 82 %) als einen schwachrosafarbenen kristallinen Feststoff: Fp. 222–223°C (Zers.); gefunden: C, 60,06; H, 4,11; N, 6,33 %. C11H9NO4 erfordert: C, 60,28; H, 4,14; N, 6,39 %.
  • 2,3-Dihydro-9H-1,4-dioxino[2,3-g]indol
  • 2,3-Dihydro-9H-1,4-dioxino[2,3-g]indol wurde gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2,3-Dihydro-9H-1,4-dioxino[2,3-g]indol-8-carbonsäure (1,192 g, 5,44 mMol) hergestellt, unter Erzeugung des Produkts als ein schwachgelbes Öl (934 mg, 98 %): NMR δH (400 MHz; CDCl3) 4,274,37 (4H, m), 6,65 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,01 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,07 (1H, d, J 8,5 Hz), 11,52 (1H, s) und 12,65 (1H, br s); gefunden: C, 68,56; H, 5,12; N, 7,75 %. C10H9NO2 erfordert: C, 68,56; H, 5,18; N, 7,99 %.
  • (S)-9-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-2,3-dihydro-9H-1,4-dioxino[2,3-g]indol
  • (S)-9-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-2,3-dihydro-9H-1,4-dioxino[2,3-g]indol wurde gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2,3-Dihydro-9H-1,4-dioxino[2,3-g]indol (875 mg, 4,99 mMol) hergestellt, unter Erzeugung nach Reinigung durch Flashsäulenchromatographie [SiO2; Essigsäureethylester-Heptan (1:4 -> 3:7)] des Produkts (1,113 g, 67 %) als einen weißen Feststoff: IR νmax (Nujol)/cm–1 3420, 3104, 2926, 2825, 1705, 1627, 1583, 1506, 1460, 1434, 1376, 1367, 1352, 1322, 1272, 1257, 1205, 1178, 1160, 1090, 1059, 966, 878, 795, 714, 632 und 492; NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1,11 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,28 (9H, s), 4,00 (1H, Sept, J 7 Hz), 4,21 (1H, m), 4,30 (2H, dt, J 1, 3,5 Hz), 4,36 (2H, dt, J 3,5, 1 Hz), 4,74 (1H, m), 6,35 (1H, d, J 3 Hz), 6,65 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,86 (1H, d, J 3 Hz), 7,01 (1H, d, J 8,5 Hz).
  • (S)-9-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-2,3,7,8-tetrahydro-9H-1,4-dioxino[2,3-g]indol
  • (S)-9-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-2,3,7,8-tetrahydro-9H-1,4-dioxino[2,3-g]indol wurde gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von (S)-9-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-2,3-dihydro-9H-1,4-dioxino[2,3-g]indol (1,09 g, 3,28 mMol) hergestellt, unter Erzeugung nach Reinigung durch Flashsäulenchromatographie [SiO2; Essigsäureethylester-Heptan (1:4)] des Produkts (896 mg, 81 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 129,5–132°C; gefunden: C, 64,61; H, 7,87; N, 8,32 %. C18H26N2O4 erfordert: C, 64,65; H, 7,84; N, 8,37 %.
  • (S)-1-(2,3,7,8-Tetrahydro-9H-1,4-dioxino[2,3-g]indol-9-yl)-2-propylaminfumarat
  • (S)-1-(2,3,7,8-Tetrahydro-9H-1,4-dioxino[2,3-g]indol-9-yl)-2-propylaminfumarat wurde gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von (S)-9-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-2,3,7,8-tetrahydro-9H-1,4-dioxino[2,3-g]indol (870 mg, 2,60 mMol) hergestellt, unter Erzeugung des Produkts (723 mg, 79 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 173–174°C (Zers.); gefunden: C, 58,09; H, 6,36; N, 7,95 %. C13H10N2O2·C4H4O4 erfordert: C, 58,28; H, 6,33; N, 7,99 %.
  • Beispiel 7: (S)-1-(2,3,6,7,8,9-Hexahydro-1H-benz[g]indol-1-yl)-2-propylaminfumarat
    Figure 00410001
  • 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-benz[g]indol-2,3-dion
  • Das Benz[g]isatin wurde in zwei Schritten aus 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthylamin unter Verwendung der für 1,6,7,8-Tetrahydrocyclopenta[g]indol-2,3-dion (G. W. Rewcastle et. al., J. Med. Chem., 1991, 34, 217) beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Produkt (54 % Ausbeute aus N-[1-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthalinyl)]-2-(hydroximino)acetamid) wurde als ein oranger Feststoff erhalten: Fp. 234–235°C (Literatur [ US 1856210 , 1929] 232°C); NMR δH (400 MHz; DMSO-d6) 1,73 (4H, m), 2,49 (2H, m), 2,73 (2H, m), 6,78 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,21 (1H, d, J 7,7 Hz) und 10,92 (1H, s).
  • 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-benz[g]indol
  • Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (2,85 g, 75,0 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) wurde 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-benz[g]indol-2,3-dion (3,018 g, 15,0 mMol) portionsweise innerhalb 30 min gegeben. Die grüne Suspension wurde 18 h unter Rückfluss erhitzt und dann auf 0°C gekühlt. Die Suspension wurde mit Wasser (2,8 ml), 5 N wässrigem Natriumhydroxid (2,1 ml) und Wasser (9,2 ml) behandelt und wurde eine weitere h gerührt. Die Suspension wurde dann filtriert, der Rückstand wurde mit Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat wurde dann aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie [SiO2; Essigsäureethylester-Heptan (1:19)] gereinigt und mit Hexan verrieben unter Gewinnung des Titelindols (1,58 g, 62 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 93–94°C (Lit. [Khim. Geterotsikl. Soedin., 1978, 14, 634] 89–90°C); gefunden: C, 84,25; H, 7,65; N, 8,16 %. C12H13N erfordert C, 84,17; H, 7,65; N, 8,18 %.
  • (S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)]-6,7,8,9-tetrahydro-1H-benz[g]indol
  • Zu einer Suspension von gepulvertem Kaliumhydroxid (85 %; 2,11 g, 32,0 mMol) in Methylsulfoxid (30 ml) bei 40°C wurde 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-benz[g]indol (1,37 g, 8,0 mMol) gegeben. Die grüne Suspension wurde 1 h bei 40°C gerührt und dann eine Lösung von (S)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)propanmethansulfonat (5,07 g, 20,0 mMol) in Methylsulfoxid (10 ml) tropfenweise innerhalb 1 h zugegeben. Die Suspension wurde 66 h auf 40°C erhitzt, auf ein Gemisch von Eis (150 g) und Wasser (50 ml) gegossen und mit Isopropylether (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie [SiO2; Essigsäureethylester-Heptan (1:1)] gereinigt und mit Hexan verrieben unter Gewinnung des Titelcarbamats (1,49 g, 57 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 118–119°C; gefunden: C, 72,65; H, 8,75; N, 8,45 %. C20H28N2O2 erfordert C, 73,14; H, 8,59; N, 8,52 %; NMR δH (400 MHz; CDCl3) 7,34 (1H, d, J 8,0 Hz), 6,92 (1H, m), 6,82 (1H, d, J 8,0 Hz), 6,40 (1H, m), 4,4 (1H, br), 4,28 (1H, m, J 6,5 Hz), 3,96 (1H, m, J 6,8 Hz), 3,16 (2H, m), 2,91 (2H, m), 1,89 (2H, m), 1,83 (2H, m), 1,45 (9H, br s) und 1,07 (3H, d, J 6,8 Hz).
  • (S)-1-[2-(terf-Butoxycarbonylamino)]-2,3,6,7,8,9-hexahydro-1H-benz[g]indol
  • Zu einer Lösung von (S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)]-6,7,8,9-tetrahydro-1H-benz[g]indol (0,985 g, 3,0 mMol) in Essigsäure (50 ml), gekühlt in Eis, wurde Natriumcyanoborhydrid (0,60 g, 9,55 mMol) in einer Portion gegeben. Die Lösung wurde 18 h gerührt und auf ein Gemisch von Eis (150 g) und Wasser (50 ml) gegossen. Die Suspension wurde 15 min gerührt und weiteres Eis zugegeben. Die Suspension wurde mit Ammoniumhydroxid (140 ml) basisch gemacht und mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie [SiO2; Essigsäureethylester:Heptan (1:4)] gereinigt unter Gewinnung des Titelcarbamats (0,935 g, 94 %) als einen schwachpurpurnen Feststoff: Fp. 91–91,5°C; gefunden: C, 72,7; H, 9,2; N, 8,4 %. C20H30N2O2 erfordert C, 72,7; H, 9,15; N, 8,5 %; NMR (400 MHz, CDCl3) δH 6,90 (1H, d, J 7,5 Hz), 6,58 (1H, d, J 7,5 Hz), 4,69 (1H, br s), 3,84 (1H, m), 3,42 (2H, m), 3,14 (1H, m), 2,99 (3H, m), 2,77 (2H, m), 2,66 (2H, m), 1,75 (4H, m), 1,44 (9H, s) und 1,26 (3H, d, J 6,6 Hz).
  • (S)-1-(2,3,6,7,8,9-Hexahydro-1H-benz[g]indol-1-yl)]-2-propylaminfumarat
  • Zu einer gerührten Lösung von (S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)]-2,3,6,7,8,9-hexahydro-1H-benz[g]indol (0,859 g, 2,60 mMol) in Methanol (8,6 ml) wurde Chlorwasserstoff (4 M in Dioxan; 6,5 ml, 26 mMol) gegeben. Die Lösung wurde 3 h gerührt und im Vakuum aufkonzentriert. Das Öl wurde zwischen Dichlormethan (25 ml) und 0,5 N wässrigem Natriumhydroxid (25 ml) verteilt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (25 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung eines Öls, das in 2-Propanol (7 ml) bei 40°C gelöst wurde. Die Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von Fumarsäure (0,377 g, 3,25 mMol) in 2-Propanol (7 ml) bei 0°C gegeben. Die weiße Suspension wurde auf 0°C gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 2-Propanol und Ether gewaschen und getrocknet unter Gewinnung der Titelverbindung (0,789 g, 79 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 178–182°C; gefunden: C, 65,6; H, 7,6; N, 8,05 %. C15H22N2·C4H4O4 erfordert C, 65,9; H, 7,6; N, 8,1 %; NMR (400 MHz; DMSO-d6) δH 6,84 (1H, d, J 7,5 Hz), 6,52 (1H, d, J 7,5 Hz), 6,44 (2H, s), 3,37 (2H, m), 3,23 (2H, m), 3,00 (1H, m), 2,89 (2H, m), 2,64 (4H, m), 1,65 (4H, m) und 1,26 (3H, d, J 6,5 Hz).
  • Beispiel 8: (S)-1-[1-(1,2,3,6,7,8-Hexahydrocyclopent[g]indolyl)]-2-propylaminfumart
    Figure 00440001
  • 4-Aminoindanfumarat
  • 4-Aminoindanfumarat wurde gemäß den in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1975, 519–23, beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Cyclopent[g]isatin
  • Cyclopent[g]isatin wurde gemäß den in J. Med. Chem, 1991, 34(1), 217–222, beschriebenen Verfahren hergestellt. Ausbeute: 5,25 g, 69 %, Fp. > 330°C; NMR (400 MHz; DMSO-d6) δH 11,11 (1H, s), 7,30 (1H, d, J 7,6), 6,94 (1H, d, J 7,6), 2,88 (2H, t, J 7,5), 2,75 (2H, t, J 7,4), 2,06 (2H, m, J 7,4 und 7,5).
  • 1,6,7,8-Tetrahydrocyclopent[g]indol
  • Ein Gemisch von Cyclopent[g]isatin (4,68 g, 25 mMol) und Lithiumaluminiumhydrid (4,78 g, 5 Äquiv.) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (250 ml) unter einer Argonatmosphäre wurde 18 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt und Wasser (5 ml), dann wässrige Natriumhydroxidlösung (4 ml), gefolgt von Wasser (16 ml) wurden nacheinander tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h gerührt, dann filtriert, mit Tetrahydrofuran (100 ml) gewaschen. Zu dem Filtrat wurde Silizi umdioxid (25 g) gegeben. Die Suspension wurde im Vakuum aufkonzentriert und durch Säulenchromatographie [SiO2; Heptan-Essigsäureethylester (19:1)] gereinigt unter Gewinnung des Produkts als einen weißlichen Feststoff (1,64 g, 42 %); Fp. 79–81°C (Hexan); gefunden: C, 83,99; H, 7,05; N, 8,93 %. C11H11N erfordert: C, 84,04; H, 7,05; N, 8,91 %.
  • (S)-tert-Butyl-[2-[1-[1-(1 6,7,8-tetrahydrocyclopent[g]indolyl)]]propyl]carbamat
  • (S)-tert-Butyl-[2-[1-[1-(1,6,7,8-tetrahydrocyclopent[g]indolyl)]]propyl]carbamat wurde aus 1,6,7,8-Tetrahydrocyclopent[g]indol unter Verwendung der vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt (2,1 g, 66 %); Fp. 115–116°C (Hexan); gefunden: C, 72,59; H, 8,43; N, 8,91 %. C19H26N2O2 erfordert: C, 72,58; H, 8,33; N, 8,91 %.
  • (S)-tert-Butyl-[2-[1-[1-(1,2,3,6,7,8-hexahydrocyclopent[g]indolyl)]]propyl]carbamat
  • (S)-tert-Butyl-[2-[1-[1-(1,2,3,6,7,8-hexahydrocyclopent[g]indolyl)]]propyl]carbamat wurde aus (S)-tert-Butyl-[2-[1-[1-(1,6,7,8-tetrahydrocyclopent[g]indolyl)]]propyl]carbamat unter Verwendung des vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens (1,36 g, 86 %) hergestellt; Fp. 124°C (Hexan); gefunden: C, 72,05; H, 8,97; N, 8,82 %. C19H28N2O2 erfordert C, 72,12; H, 8,92; N, 8,85 %.
  • (S)-1-[1-(1,2,3,6,7,8-Hexahydrocyclopent[g]indolyl)]-2-propylaminfumarat
  • Zu einer gerührten Lösung von (S)-tert-Butyl-[2-[1-((1,2,3,6,7,8-hexahydrocyclopent[g]indolyl)]]propyl]carbamat (0,31 g, 1,0 mMol) in Methanol (5 ml) bei 0°C wurde tropfenweise eine Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (4 M, 5,0 ml, 20 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 2 h gerührt, im Vakuum aufkonzentriert und zwischen Dichlormethan (25 ml) und wässriger Natriumhydroxidlösung (5N, 2 ml) in Wasser (10 ml) verteilt. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), im Vakuum aufkonzentriert und durch Säulenchromatographie [SiO2, Chloroform-Methanol (19:1)] gereinigt unter Gewinnung eines farblosen Öls (0,11 g). Das Öl wurde in heißem 2-Propanol gelöst und zu einer gerührten Suspension von Fumarsäure (0,068 g) in heißem 2-Propanol (2 ml) gegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der auftretende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit 2-Propanol gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Gewinnung des Produkts als einen weißen Feststoff (0,11 g, 33 %); Fp. 182°C (Zers.). Gefunden: C, 65,09; H, 7,29; N, 8,42 %. C14H20N2·C4H4O4 erfordert: C, 65,04; H, 7,28; N, 8,42 %.
  • Beispiel 9: [2S,3'(R oder S)]-1-(3-Ethyl-2,3,7,8-tetrahydrofuro[2,3-g]indol-1-yl)-2-propylaminfumarat; und Beispiel 10: [2S,3'(S oder R)]-1-(3-Ethyl-2,3,7,8-tetrahydrofuro[2,3-g]indol-1-yl)-2-propylaminfumarat
    Figure 00460001
  • 3-Acetyl-7,8-dihydrofuro[2,3-g]indol
  • Zu gerührtem N,N-Dimethylacetamid (2,1 ml) unter Ar bei 0°C wurde Phosphoroxychlorid (1,0 ml, 10,7 mMol) tropfenweise innerhalb 10 min gegeben. Das erhaltene schwachgelbe Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen lassen, dann wurde eine Lösung von 7,8-Dihydrofuro[2,3-g]indol (800 mg, 5,0 mMol) in N,N-Dimethylacetamid (1,5 ml) innerhalb 3 min zugegeben und das Gemisch wurde 2 h gerührt. Die erhaltene Suspension wurde für 30 min auf 65°C erhitzt, dann in einem Eiswasserbad gekühlt. Eis (10 g) wurde portionsweise zu dem gerührten Gemisch gegeben, gefolgt von vorsichtiger Zugabe von 20%igem wässrigem Natriumhydroxid (10 ml), dann Wasser (15 ml). Das erhaltene Gemisch wurde 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit Eiswasser (50 ml) verdünnt. Die Suspension wurde abfiltriert und getrocknet unter Gewinnung des Rohprodukts (870 mg, 86 %) als einen beigen Feststoff. Umkristallisation aus heißem Ether (10 ml) lieferte das Produkt (746 mg, 74 %) als einen cremfarbenen Feststoff: Fp. 233–234,5°C; NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 2,41 (3H, s), 3,32 (1H, 2H, t, J 8,5 Hz), 4,58 (2H, t, J 8,5 Hz), 6,69 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,91 (1H, d, J 8,5 Hz), 8,18 (1H, d, J 3,0 Hz) und 11,76 (1H, br s).
  • 3-Ethyl-7,8-dihydrofuro[2,3-g]indol
  • Zu einem gerührten Gemisch von 3-Acetyl-7,8-dihydrofuro[2,3-g]indol (721 mg, 3,58 mMol) in Tetrahydrofuran (25 ml) unter einer Ar-Atmosphäre bei Umgebungstemperatur wurde innerhalb von 5 min Boran (1,0 M in THF; 18 ml, 18 mMol) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 30 min gerührt, dann vor dem Kühlen auf Raumtemperatur 2 h unter Rückfluss erhitzt. Aceton (25 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde weitere 30 min unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, dann wurde das gesamte Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Methanol (40 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde erneut 30 min unter Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt, gefolgt von Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum. Reinigung durch Flashsäulenchromatographie [SiO2; Essigsäureethylester-Heptan (1:4)] lieferte das Produkt (302 mg, 45 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 91–92,5°C; gefunden: C, 76,90; H, 7,02; N, 7,44 %. C12H13NO erfordert: C, 76,98; H, 7,00; N, 7,48 %.
  • (S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-3-ethyl-7,8-dihydrofuro[2,3-g]indol
  • (S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-3-ethyl-7,8-dihydrofuro[2,3-g]indol wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3-Ethyl-7,8-dihydrofuro[2,3-g]indol (284 mg, 1,52 mMol) hergestellt. Reinigung durch eine kurze Lage Siliziumdioxid (Dichlormethanelutionsmittel), gefolgt von Verreibung mit heißem Methanol lieferte das Produkt (225 mg, 43 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 185–186°C (Zers.); NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1,11 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,29 (3H, t, J 7,5 Hz), 1,41 (9H, br s), 2,70 (2H, qd, J 7,5, 1,0 Hz), 3,43–3,68 (2H, m), 3,89–4,05 (2H, m), 4,10–4,53 (2H, m), 4,60–4,67 (2H, m), 6,69 (2H, m) und 7,31 (1H, d, J 8,5 Hz).
  • (2'S,3R) und (2'S,3S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-3-ethyl-2,3,7,8-tetrahydrofuro[2,3-g]indol
  • Zu einer gerührten Lösung von (S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-3-ethyl-7,8-dihydrofuro[2,3-g]indol (209 mg, 0,69 mMol) in Essigsäure (20 ml) unter Ar bei 5°C wurde Natriumcyanoborhydrid (130 mg, 2,00 mMol) gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 16 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktion wurde auf Eiswasser (75 ml) gegossen und Ammoniumhydroxid wurde portionsweise zugegeben (bis pH 9–10). Das Gemisch wurde mit Chloroform (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (40 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt unter Bereitstellung der Rohprodukte (228 mg, 109 %) als ein 2:1-Gemisch von Diastereoisomeren [wie durch 1H-NMR (400 MHz) durch Integration der CHCH 3-Dubletts bestimmt].
  • Die Rohprodukte wurden in Dichlormethan (1 ml) gelöst und wurden in die einzelnen Bestandteilsdiastereomeren durch wiederholte Einspritzung (50-μl-Einspritzungen) auf eine halbpräparative chirale HPLC-Säule [ChiralCel OD, Hexan-2-propanol (95:5), 3 ml/min, 210 nm] getrennt. Dieses Verfahren lieferte Isomer I (95 mg, 45 %) als einen weißen Feststoff: LC [ABZ+ (15 cm × 4,6 mm; 5 μm); 210 nm; 1 ml/min; Methanol-10 mM wässrige Ammoniumacetatlösung (80:20)] 99,1 % (4,53 min); MS (ES+) m/z 291 [M+H-(CH3)2C=CH2]+; und Isomer 2 (50 mg, 24 %) als ein farbloses Öl (das langsam zu einem weißen Feststoff kristallisierte): LC [ABZ+(15 cm × 4,6 mm; 5 μm); 210 nm; 1 ml/min; Methanol-10 mM wässrige Ammoniumacetatlösung (80:20)] 98,0 % (4,58 min); MS (ES+) m/z 291 [M+H-(CH3)2C=CN2]+.
  • [2S,3(R oder S)]-1-(3-Ethyl-2,3,7,8-tetrahydrofuro[2,3-g]indol-1-yl)-2-propylaminfumarat
  • Die Salzbildung wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Bereitstellung der Titelverbindung (76,5 mg, 77 %) als einen weißen Feststoff (Fumarat) ausgeführt: LC [ABZ+ (15 cm × 4,6 mm; 5 μm); 210 nm; 1 ml/min; Methanol-10 mM wässrige Ammoniumacetatlösung (70:30)] 98,3 % (2,98 min); gefunden: C, 63,04; H, 7,28; N, 7,79 %. C19H26N2O5 erfordert: C, 62,97; H, 7,23; N, 7,73 %.
  • [2S,3(S oder R)]-1-(3-Ethyl-2,3,7,8-tetrahydrofuro[2,3-g]indol-1-yl)-2-propylaminfumarat
  • Die Salzbildung wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Bereitstellung der Titelverbindung (37,6 mg, 62 %) als einen weißen Feststoff (1,5 Fumarat) ausgeführt: NMR (400 MHz, DMSO) δH 0,90 (3H, t, J 7,5 Hz); 1,23 (3H, d, J 6,5 Hz); 1,36–1,50 (1H, m); 1,65–1,77 (1H, m); 2,93–3,04 (2H, m); 3,08–3,31 (4H, m); 3,32–3,44 (1H, m); 3,45–3,55 (1H, m); 4,36–4,47 (2H, m); 6,60 (1H, d, J 7,5 Hz); 6,48 (3H, s); 6,74 (1H, d, J 7,5 Hz) und 2,8–4,6 (sehr breiter Buckel-NH 3 +); LC [ABZ+ (15 cm × 4,6 mm; 5 μm); 210 nm; 1 ml/min; Methanol-10 mM wässriges Ammoniumacetat (70:30)] 97 % (3,06 min).
  • Beispiel 11: (S)-2-[6-(Acetyl)-1-(2,3,6,7,8,9-hexahydro-pyrrolo[2,3-f]chinolinyl)]-2-propylaminfumarat
    Figure 00490001
  • (R)-1-[1-(1H-Pyrrolo[2,3-f]chinolinyl)]-propan-2-ol
  • Ein Gemisch von Natriumhydrid (60 %, 0,76 g, 18,5 mMol) und Tetrahydrofuran (30 ml) wurde unter Ar auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von 1H-Pyrrolo[2,3-f]chinolin (G. Bartoli, G. Palmieri, M. Bosco und R. Dalpozzo, Tetrahedron Letters, 1989, 30, 2129–2132) (2,5 g, 14,8 mMol) und Tetrahydrofuran (20 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 1 h bei 0°C belassen. (R)-Propylenoxid (2,1 ml, 30 mMol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 48 h bei Raumtemperatur belassen. Gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (100 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Ether (3 × 100 ml) extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), im Vakuum aufkonzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2; Ether) gereinigt unter Gewinnung des Produkts (0,61 g, 18 % Ausbeute) als ein schwachgelbes Öl: IR νmax (Nujol)/cm–1 3106, 1361, 1117, 826, 805, und 731; NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1,35 (3H, d, J 6,5 Hz), 2,76 (1H, br), 4,33 (1H, m), 4,44 (1H, m), 4,56 (1H, m), 6,64 (1H, d, J 3,0 Hz), 7,20 (1H, d, J 3,0 Hz), 7,30 (1H, dd, J 8,5 und 4,5 Hz), 7,71 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,87 (1H, d, J 9,0 Hz), 8,52 (1H, d, J 8,5 Hz) und 8,67 (1H, m).
  • (S)-1-(2 Azidopropyl)-1H-pyrrolo[2,3-f]chinolin
  • Ein gerührtes Gemisch von (R)-1-[1-(1H-Pyrrolo[2,3-f]chinolinyl)]-propan-2-ol (0,58 g, 2,6 mMol), Dichlormethan (10 ml) und Triethylamin (0,4 ml, 2,8 mMol) wurde auf 0°C gekühlt. Methansulfonylchlorid (0,2 ml, 2,8 mMol) wurde zugegeben und das gelbe Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Salzlösung (50 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung eines schwachgelben Feststoffs (0,76 g), der zu einem Gemisch von DMF (10 ml) und Natriumazid (0,3 g, 4,8 mMol) gegeben wurde. Das Gemisch wurde auf 70°C erhitzt und 16 h gerührt, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Salzlösung (50 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Ether (3 × 50 ml) extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), im Vakuum aufkonzentriert und durch Säulenchromatographie [SiO2; Essigsäureethylester-Hexan (1:1)] gereinigt unter Gewinnung des Produkts (0,32 g, 53 % Ausbeute) als ein schwachgelbes Öl: IR νmax (Flüssigfilm)/cm–1 2119, 1356, 1259, 826, 807, 734, und 696; NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1,37 (3H, d, J 6,5 Hz), 4,0 (1H, m), 4,50 (2H, m), 6,70 (1H, d, J 3,0 Hz), 7,17 (1H, d, J 3,0 Hz), 7,46 (1H, dd, J 8,5 und 4,5 Hz), 7,80 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,94 (1H, J 8,5 Hz), 8,47 (1H, d, J 8,5 Hz) und 8,85 (1H, d, J 4,5 Hz).
  • (S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-1H pyrrolo[2,3-f]chinolin
  • Ein Gemisch von (S)-1-(2-Azidopropyl)-1H-pyrrolo[2,3-f]chinolin (14,9 g, 59,4 mMol), Ethanol (200 ml) und Platin(IV)oxid (0,5 g) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 36 h gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite® filtriert, mit Diethylether (2 × 200 ml) gewaschen und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung eines schwachgrünen Öls. Wasser (60 ml) und 2-Methyl-2-propanol (60 ml) wurden zugegeben, das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt, dann frisch zerstoßenes Natriumhydroxid (9,4 g, 0,23 Mol) zugegeben und das Gemisch weitere 5 min gerührt. Di-tert-butyldicarbonat (12,8 g, 58,6 mMol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur rühren lassen. Wasser (100 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (3 × 30 ml) extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung (2 ×) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert, im Vakuum aufkonzentriert und durch Säulenchromatographie [SiO2; Essigsäureethylester-Heptan (1:8)] gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung (10,3 g, 53 %) als einen schwachbraunen Feststoff: Fp. 185°C; δH (400 MHz, CDCl3) 1,13 (3H, s), 1,44 (9H, s), 4,16–4,27 (2H, m), 4,49–4,56 (1H, m), 4,91–5,01 (1H, m), 6,65–6,66 (1H, d, J 1 Hz), 7,12–7,13 (1H, d, J 2,5 Hz), 7,48–7,54 (1H, m), 7,80–7,82 (1H, d, J 9 Hz), 7,91–7,94 (1H, d, J 9 Hz), 8,83–8,86 (1H, m) und 9,05 (1H, brs).
  • (S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-1H-6,7,8,9-tetrahydro-pyrrolo[2,3-f]chinolin
  • Ein Gemisch von (S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-1H-pyrrolo[2,3-f]chinolin
  • (5 g, 15,4 mMol), 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (0,5 g) und Ethanol (30 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (50 psi) 4 h geschüttelt. Das Gemisch wurde durch Celite® filtriert, mit Diethylether (3 × 50 ml) gewaschen und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung eines grünen (Öls. Säulenchromatographie [SiO2; Essigsäureethylester-Heptan (1:4)] ergab die Titelverbindung (1,02 g, 20 %) als einen farblosen Feststoff: IR νmax (Nujol)/cm–1 3370, 1690, 1523, 1460, 1223, 1173, 1056 und 700; NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1,08 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,39 (9H, s), 2,01–2,07 (2H, m), 3,08–3,21 (2H, m), 3,28–3,30 (2H, m), 3,95–4,00 (1H, m), 4,15–4,39 (1H, m), 4,39 (2H, brs), 6,20 (1H, d, J 3,5 Hz), 6,37 (1H, d, J 9 Hz), 6,77 (1H, d, J 3,5 Hz) und 7,21 (1H, d, J 9 Hz).
  • (S)-6-Acetyl-1-[2-(tert-butoxycarbonylamino)propyl]-1H-6,7,8,9-tetrahydropyrrolo[2,3-f]chinolin
  • Zu einem gerührten Gemisch von (S)-1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-1H-6,7,8,9-tetrahydro-pyrrolo[2,3-f]chinolin (0,9 g, 2,7 mMol) und Toluol (15 ml) wurde Acetanhydrid (0,3 ml, 3,2 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, dann im Vakuum aufkonzentriert und durch Säulenchromatographie [SiO2; Essigsäureethylester-Heptan (1:1)] gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung (0,84 g, 84 %) als einen farblosen Schaum; IR νmax (Nujol)/cm–1 1706, 1631, 1458, 1378, 1056 und 723; NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1,09 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,38 (9H, s), 2,01–2,11 (2H, m), 2,17 (3H, s), 3,05–3,10 (1H, m), 3,12–3,18 (1H, m), 3,83–3,86 (2H, m), 3,94–4,09 (1H, m), 4,20–5,07 (3H, m), 6,45–6,46 (1H, m), 6,88–6,90 (1H, m), 6,98–6,99 (1H, m) und 7,31–7,36 (1H, d, J 9 Hz).
  • (S)-6-Acetyl-1-[2-(tert-butoxycarbonylamino)propyl]-1H-2,3,6,7,8,9-hexahydropyrrolo[2,3-t]chinolin
  • (S)-6-Acetyl-1-[2-(tert-butoxycarbonylamino)propyl]-1H-2,3,6,7,8,9-hexahydropyrrolo[2,3-f]chinolin wurde aus (S)-6-Acetyl-1-[2-(tert-butoxycarbonylamino)propyl]-1H-6,7,8,9-tetrahydropyrrolo[2,3-f]chinolin gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, unter Gewinnung eines schwachgelben Öls (0,54 g, 91 %); IR νmax (DCM-Verreibung)/cm–1 1707, 1633, 1251, 1169 und 736; NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1,26–1,28 (3H, d, J 6 Hz), 1,44 (9H, s), 1,83–1,99 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,53–2,71 (2H, m), 2,94–3,26 (4H, m), 3,42–3,59 (2H, m), 3,67–3,82 (2H, m), 3,86–3,97 (1H, m), 4,66 (1H, brs), 6,496,61 (1H, m), und 6,92–6,95 (1H, d, J 8 Hz).
  • (S)-2-[6-(Acetyl)-1-(2,3,6,7,8,9-hexahydro-pyrrolo[2,3-f]chinolinyl)]-2-propylaminfumarat
  • (S)-2-[6-(Acetyl)-1-(2,3,6,7,8,9-hexahydro-pyrrolo[2,3-f]chinolinyl)]-2-propylaminfumarat wurde aus (S)-6-Acetyl-1-[2-(tert-butoxycarbonylamino)propyl]- 1H-2,3,6,7,8,9-hexahydropyrrolo[2,3-f]chinolin gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, unter Gewinnung des Produkts als einen farblosen Feststoff (0,37 g, 74 %): Fp. 230°C (Zers.); NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,32–1,33 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,76–1,98 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,61–2,79 (2H, m), 2,91–3,78 (XH, m), 6,53 (2H, s), 6,79–6,88 (1H, m) und 7,01–7,03 (1H, d, J 7,5 Hz).

Claims (24)

  1. Chemische Verbindung der Formel (I):
    Figure 00540001
    (I) wobei: R1 und R2 unabhängig aus Wasserstoff und Alkyl ausgewählt sind, R3 Alkyl ist, R4 und R5 aus Wasserstoff und Alkyl ausgewählt sind, R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Aryl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Alkylsulfoxyl, Alkylsulfonyl, Nitro, Carbonitril, Carbo-Alkoxy, Carbo-Aryloxy und Carboxyl, und A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält, wobei die Atome des Rings A, die von den ungesättigten Kohlenstoffatomen des Phenylrings, an den der Ring A kondensiert ist, verschieden sind, gesättigt oder ungesättigt sind, und pharmazeutisch verträgliche Salze und Additionsprodukte davon, wobei die Alkylgruppen, Arylgruppen und Ring A substituiert oder unsubstituiert sein können, wobei die Alkylgruppen aus gesättigten oder ungesättigten, cyclischen C3- bis C12- und acyclischen C1- bis C10-Kohlenwasserstoffresten ausgewählt sind, und die Arylgruppen aus Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Chinolinyl, Furanyl, Thienyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Imida zolyl und Pyrimidinyl ausgewählt sind.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 unabhängig aus H, gesättigten oder ungesättigten, cyclischen C5-, C6- oder C7-Kohlenwasserstoffresten, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl ausgewählt sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 Wasserstoff sind.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R3 aus gesättigten oder ungesättigten, cyclischen C5-, C6- oder C7-Kohlenwasserstoffresten, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl ausgewählt ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R3 Methyl ist.
  6. Verbindung nach einem vorstehenden Anspruch, wobei R4 und R5 unabhängig aus Wasserstoff, gesättigten oder ungesättigten, cyclischen C5-, C6- oder C7-Kohlenwasserstoffresten, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl ausgewählt sind.
  7. Verbindung nach einem vorstehenden Anspruch, wobei R6 und R7 unabhängig aus Wasserstoff, gesättigten oder ungesättigten, cyclischen C5-, C6- oder C7-Kohlenwasserstoffresten, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl ausgewählt sind.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei eine oder mehrere von R4 bis R7 Wasserstoff ist/sind.
  9. Verbindung nach einem vorstehenden Anspruch, wobei A ein 5-gliedriger Ring ist.
  10. Verbindung nach einem vorstehenden Anspruch, wobei A teilweise ungesättigt ist.
  11. Verbindung nach einem vorstehenden Anspruch, wobei A ein heterocyclischer Ring ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, wobei A ein oder mehrere O- oder S-Heteroatome enthält.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei A aus der Gruppe, bestehend aus Cyclohexenyl, Cyclopentenyl, Phenyl, Dihydrofuranyl, Dihydropyranyl, Dihydrothienyl, 2,3-Dihydro-1,4-dioxin und Tetrahydropyridinyl, ausgewählt ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen der Formel (I) aus (S)-1-(Benz[g]indolin-1-yl)-2-propylamin, (S)-1-(2,3,7,8-Tetrahydrofuro[2,3-g]indol-1-yl)-2-propylamin, (S)-1-(2,3,7,8-Tetrahydrothieno[2,3-g]indol-1-yl)-2-propylamin, (S)-1-(2,3,7,8-Tetrahydro-9H-pyrano[2,3-g]indol-1-yl)-2-propylamin, (S)-1-[1-(1,2,3,6,7,8-Hexahydrocyclopent[g]indolyl)]-2-propylamin, [2S,3(R oder S)]-1-(3-Ethyl-2,3,7,8-tetrahydrofuro[2,3-g]indol-1-yl)-2-propylamin und [2S, 3(S oder R)]-1-(3-Ethyl-2,3,7,8-tetrahydrofuro[2,3-g]indol-1-yl)-2-propylamin ausgewählt sind.
  15. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung in der Therapie.
  16. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 14 in der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Störungen bzw. Erkrankungen des zentralen Nervensystems, Schädigung des zentralen Nervensystems, kardiovaskulären Störungen, gastrointestinalen Störungen, Diabetes insipidus und Schlafapnoe.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei die Störungen des zentralen Nervensystems aus Depression, atypischer Depression, manisch-depressiven Psychosen, Angstneurosen, Zwangsneurosen, sozialen Phobien oder Panikzuständen, Schlafstörungen, sexuellen Funktionsstörungen, Psychosen, Schizophrenie, Migräne und anderen mit Kopfschmerzen und anderen Schmerzen zusammenhängenden Beschwerden, erhöhtem intrakranialen Druck, Epilepsie, Persönlichkeitsstörungen, altersbedingten Verhaltensstörungen, mit Demenz zusammenhängenden Verhaltensstörungen, organischen Geisteserkrankungen, Geisteserkrankungen in der Kindheit, Aggressivität, altersbedingten Gedächtnisstörungen, chronischem Müdigkeitssyndrom bzw. Nervenschwäche, Drogen- und Alkoholabhängigkeit, Fettsucht, Bulimie, Magersucht und prämenstruellem Spannungssyndrom ausgewählt sind.
  18. Verwendung nach Anspruch 16, wobei die Schädigung des zentralen Nervensystems von Trauma, Schlaganfall, neurodegenerativen Erkrankungen oder toxischen oder Infektions-ZNS-Erkrankungen stammt.
  19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei die toxische oder Infektions-ZNS-Erkrankung Encephalitis oder Meningitis ist.
  20. Verwendung nach Anspruch 16, wobei die kardiovaskuläre Störung Thrombose ist.
  21. Verwendung nach Anspruch 16, wobei die gastrointestinale Störung eine Funktionsstörung der gastrointestinalen Beweglichkeit ist.
  22. Verwendung nach Anspruch 16, wobei das Medikament für die Behandlung von Fettsucht ist.
  23. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 22, wobei die Behandlung eine prophylaktische Behandlung ist.
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 14 in Verbindung mit einem bzw. einer pharmazeutisch verträglichen Träger oder Trägersubstanz.
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