MXPA01013252A - Derivados de indolina condensada y su uso como ligandos del receptor 5ht, en particular 5ht2c. - Google Patents

Derivados de indolina condensada y su uso como ligandos del receptor 5ht, en particular 5ht2c.

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MXPA01013252A
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Abstract

Un compuesto quimico de la formula (I) en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrogeno y alquilo; R3 es alquilo; R4 y R5 se seleccionan de hidrogeno y alquilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, hidroxi, alquilo, arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro, carbonitrilo, carbo-alcoxi, carbo-ariloxi y carboxilo; y A es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos en donde los atomos del anillo A, diferentes de los atomos de carbono insaturados del anillo de fenilo al cual se fusiona el anillo A, estan saturados o insaturados y sales, compuestos de adicion y profarmacos farmaceuticamente aceptables del mismo, y el uso del mismo en la terapia, particularmente como un agonista o antagonista de un receptor 5HT, particularmente un receptor 5-HT2C, por ejemplo en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central; dano al sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares; trastornos gastrointestinales; diabetes insipida y apnea del sueno, y particularmente para el tratamiento de la obesidad.

Description

DERIVADOS DE INDOLINA CONDENSADA Y SU USO COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR 5HT, EN PARTICULAR 5HT2C DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de indolina, a procedimientos y productos intermedios para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la medicina. Los compuestos activos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la obesidad y otros trastornos. Se ha reconocido que la obesidad es un proceso de enfermedad influenciado por factores ambientales en el cual los métodos de pérdida de peso tradicionales de dieta y ejercicio necesitan ser complementados con productos terapéuticos (S. Parker, " Obesity: Trends and. Trea tments" , Scrip Reports, PJB Publica tions Ltd, 1996) . Si alguien es clasificado con sobrepeso u obeso se determina generalmente en base a su Índice de masa corporal (BMI) el cual se calcula al dividir el peso corporal (kg) por la altura al cuadrado (m2) . De esta manera, las unidades de BMI son kg/m2 y es posible calcular la gama del BMI asociada con la mortalidad minima en cada década de la vida. El sobrepeso es definido como un BMI en la gama 25-30 kg/m2, y la obesidad como un BMI mayor que 30 kg/m2. Existen problemas con esta definición en que no se toma en cuenta la proporción de la masa corporal que es músculo con relación a la grasa REF: 134940 (tejido adiposo) . Para explicar esto, la obesidad también puede ser definida en base al contenido de grasa corporal: mayor que 25% y 30% en hombres y mujeres, respectivamente. A medida que el BMI incrementa, existe un riesgo incrementado de muerte por una variedad de causas que son independientes de otros factores de riesgo. La mayoria de enfermedades comunes con obesidad son la enfermedad cardiovascular (particularmente la hipertensión) , diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de la diabetes), enfermedad de la vesícula biliar (particularmente el cáncer) y enfermedades de reproducción. La investigación ha mostrado que aun una reducción modesta en el peso corporal puede corresponder a una reducción significante en el riesgo de desarrollo de una enfermedad cardiaca coronaria. Los compuestos comercializados como agentes antiobesidad incluyen Orlistat (Reductil®) y Sibutramine. El Orlistat (un inhibidor de lipasa) inhibe la absorción de grasa directamente y tiende a producir una incidencia alta de efectos colaterales desagradables (aunque relativamente inofensivos) tal como diarrea. La Sibutramine (un inhibidor de la recaptación de 5-HT/noradrenalina mezclados) puede incrementar la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca en algunos pacientes. Se ha reportado que los inhibidores de liberación/recaptación de serotonina, fenfluramina (Pondimin®) y dexfenfluramina (Redux ) disminuyen la ingestión de alimento y el peso corporal durante un periodo prolongado (mayor de 6 meses) . Sin embargo, ambos productos fueron retirados después de reportes de evidencia preliminar de anormalidades de las válvulas cardiacas asociadas con su uso. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollo de un agente de anti-obesidad más seguro. Se ha mostrado que los agonistas/agonistas parciales del receptor 5-HT2c no selectivos, m-clorofenilpiperazina (mCPP) y trifluorometilfenilpiperazina (TFMPP) reducen la ingestión de alimento en ratas (G.A. Kennett y G. Curzon, Psychopharmacol . , 1988, 98, 93-100; G.A. Kennett, C.T. Dourish y G. Curzon, Eur. J. Pharmacol . , 1987, 141, 429-453) y aceleran la aparición de la secuencia de saciedad del comportamiento (S.J. Kitchener y C.T. Dourish, Psychopharmacol . , 1994, 113, 369-377). Los descubrimientos recientes de estudios con mCPP en voluntarios humanos normales y sujetos obesos también han mostrado disminuciones en la ingestión de alimento. De esta manera, una inyección individual de mCPP disminuyó la ingestión de alimento en voluntarios femeninos (A.E.S. Walsh y colaboradores, Psychopharmacol , 1994, 116, 120-122) y disminuyó el apetito y peso corporal de sujetos hombres y mujeres obesos durante el tratamiento subcrónico durante un periodo de 14 dias (P.A. Sargeant y colaboradores, Psychopharmacol . , 1997, 113, 309-312) . La acción anorética de la mCPP está ausente en ratones mutantes sensibilizados con el receptor 5-HT2c (L.H. Tecott y colaboradores, Nature, 1995, 374, 542-546) y es antagonizada por el antagonista del receptor 5-HT2c SB-242084 en ratas (G.A. Kennett y colaboradores, Neuropharmacol . , 1997, 36, 609-620) . Por lo tanto, parece que la mCPP disminuye la ingestión de alimento por medio de una acción agonista en el receptor 5-HT2c. Otros compuestos los cuales han sido propuestos como agonistas del receptor 5-HT2c para el uso en el tratamiento de la obesidad incluyen los 1-aminoetil Índoles sustituidos descritos en el documento EP-A-0655440. CA-2132887 y CA-2153937 describen que los derivados de 1-aminoetilpirrol tricíclicos y los derivados de 1-aminoetil pirazol tricíclicos se unen a los receptores 5-HT2c y se pueden utilizar en el tratamiento de la obesidad. La publicación de patente internacional WO-A-98/30548 describe compuestos de aminoalquilindazol como agonistas de 5-HT2c para el tratamiento de enfermedades del CNS y trastornos de regulación del apetito. La publicación de patente internacional WO 9517405 describe métodos para la preparación de indolinas para el uso como ligandos del receptor de melatonina. Es un objetivo de esta invención proporcionar ligandos del receptor 5HT2 que actúan directamente, selectivos para el uso en la terapia y particularmente para el uso como agentes anti-obesidad. Es un objetivo adicional de esta invención proporcionar ligandos que actúan directamente selectivos para los receptores 5-HT2B y/o 5-HT2c, para el uso en la terapia y particularmente para el uso como agentes anti-obesidad. Es un objetivo adicional de esta invención proporcionar ligandos del receptor 5-HT2c que actúan directamente, selectivos, preferiblemente agonistas del receptor 5-HT2c, para el uso en la terapia y particularmente para el uso como agentes anti-obesidad. De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto químico de la fórmula (I) : (?> en donde: Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo; R3 es alquilo; R4 y R5 se seleccionan de hidrógeno y alquilo; Re y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro, carbonitrilo, carbo-alcoxi, carbo-ariloxi y carboxilo; y A es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos en donde los átomos del anillo A, diferentes de los átomos de carbono insaturados del anillo de fenilo al cual se fusiona el anillo A, están saturados o insaturados, y sales, compuestos de adición y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" significa un radical hidrocarbilo ramificado o sin ramificar, cíclico o acíclico, saturado o insaturado (por ejemplo alquenilo o alquinilo) . Donde es cíclico, el grupo alquilo tiene preferiblemente 3 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente 5 a 10 átomos de carbono. Donde es acíclico, el grupo alquilo tiene preferiblemente 1 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo) , butilo (n-butilo, isobutilo o butilo terciario) o pentilo (que incluye n-pentilo e iso-pentilo) , más preferiblemente metilo. Por lo tanto, será apreciado que el término "alquilo" utilizado en la presente incluye alquilo (ramificado o sin ramificar) , alquenilo (ramificado o sin ramificar) , alquinilo (ramificado o sin ramificar) , cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo inferior" significa un radical hidrocarbilo ramificado o sin ramificar, cíclico o acíclico, saturado o insaturado (por ejemplo alquenilo o alquilo) , en donde un grupo alquilo inferior, cíclico tiene 5, 6 o 7 átomos de carbono, y en donde un grupo alquilo inferior, acíclico es metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo) o butilo (n-butilo, isobutilo o butilo terciario), más preferiblemente metilo. Como se utiliza en la presente, el término "arilo" significa un grupo aromático, tal como fenilo o naftilo, o un grupo heteroaromático que contiene uno o más heteroátomos, tales como piridilo, pirrolilo, quinolinilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo o pirimidinilo . Como se utiliza en la presente, el término "alcoxi" significa alquil-O-. Como se utiliza en la presente, el término "ariloxi" significa aril-O-. Como se utiliza en la presente, el término "halógeno" significa un radical flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente un radical flúor o cloro. Como se utiliza en la presente, el término "profármaco" significa cualquier profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) el cual es metabolizado in vivo a un compuesto de la fórmula (I) . Como se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) . Las sales se pueden preparar a partir de ácidos y bases no tóxicos, farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos y bases. Los ácidos incluyen ácido acético, bencensulfónico, benzoico, camforsulfónico, cítrico, dicloroacético, etanosulfónico, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluensulfónico y similares. Son particularmente preferidos los ácidos fumárico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, succínico, sulfúrico y metanosulfónico, y particularmente el ácido fumárico. Las sales de bases aceptables incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo sodio, potasio) , metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio, magnesio) y sales de aluminio. Como se utiliza en la presente, el término "compuesto de adición" significa cualquier compuesto de adición farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) . Los compuestos de adición incluyen aquellos que se forman sin cambio de valencia de la unión entre un compuesto de la fórmula (I) y una o más de otras moléculas, particularmente solvatos, hidratos y complejos de inclusión (tales como complejos de ciclodextrina) . Como se utiliza en la presente, el término "A es un anillo de 5 o 6 miembros" se refiere a un anillo que contiene en total 5 o 6 átomos en el anillo, es decir, que incluye los átomos de carbono en las posiciones insaturadas del anillo de fenilo al cual se fusiona A. Donde cualquiera de Ri a R7 es un grupo alquilo o un grupo que contiene alquilo (tal como alcoxi, alquilamino o alquiltio, por ejemplo) como se define en la fórmula (I) anterior, entonces ese grupo alquilo o el grupo alquilo del grupo que contiene alquilo, puede estar sustituido o sin sustituir. Donde cualquiera de R6 o R7 es un grupo arilo o un grupo que contiene arilo (tal como ariloxi, por ejemplo) como se define en la fórmula (I) , entonces el grupo arilo, o el grupo arilo del grupo que contiene arilo, puede estar sustituido o sin sustituir. El anillo A puede estar sustituido o sin sustituir. Donde cualquiera de Ri a R7 o A está sustituido, generalmente estarán presentes 1 a 3 sustituyentes, preferiblemente 1 sustituyente. Los sustituyentes pueden incluir: grupos que contienen carbono tales como alquilo, arilo, (por ejemplo fenilo sustituido y sin sustituir) arilalquilo; (por ejemplo bencilo sustituido y sin sustituir) ; átomos de halógeno y grupos que contienen halógeno tales como haloalquilo (por ejemplo trifluorometilo) , haloarilo (por ejemplo clorofenilo) ; grupos que contienen oxígeno tales como alcoholes (por ejemplo hidroxi, hidroxialquilo, hidroxiarilo, (aril) (hidroxi) alquilo) , éteres (por ejemplo, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, ariloxiarilo) , aldehidos (por ejemplo carboxaldehído) , cetonas (por ejemplo alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarbonilarilo, arilcarbonilalquilo, arilcarbonilarilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilcarbonilalquilo, arilalquilcarbonilarilo) ácidos (por ejemplo carboxi, carboxialquilo, carboxiarilo) , derivados de ácido tales como esteres (por ejemplo alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo, ariloxicarbonilarilo, 10 alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo) , amidas (por ejemplo aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono- o di-alquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo o arilalquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, 20 arilcarbonilamino o arilalquilcarbonilamino) , carbamatos (por ejemplo alcoxicarbonilamino, 25 ariloxicarbonilamino, arilalquiloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono- o di- alquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi o arilalquilaminocarboniloxi) y ureas (por ejemplo mono- o di- alquilaminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino o arilalquilaminocarbonilamino) ; grupos que contienen nitrógeno tales como aminas (por ejemplo amino, mono o dialquilamino, arilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo) , azidas, nitrilos (por ejemplo ciano, cianoalquilo) , nitro; grupos que contienen azufre tales como tioles, tioéteres, sulfóxidos y sulfonas (por ejemplo alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsufinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo) y grupos heterocíclicos que contienen uno o más, preferiblemente un heteroátomo, (por ejemplo tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7- azaindolilo, benzopiranilo, cou arinilo, isocoumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo) . En los compuestos de la fórmula ( i ; preferiblemente Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo inferior (preferiblemente alquilo inferior acíclico y más preferiblemente metilo) , y preferiblemente de hidrógeno, Donde Ri y R2 se seleccionan de alquilo, se prefiere que los grupos alquilo no estén sustituidos . Preferiblemente, los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan de compuestos en los cuales Ri es el mismo como R2. Preferiblemente Ri y R2 son ambos hidrógeno. Los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan de los compuestos en los cuales R3 es alquilo inferior, preferiblemente alquilo inferior, más preferiblemente alquilo inferior, acíclico, y más preferiblemente metilo.
R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo (que incluye cicloalquilo, halo-alquilo (tal como trifluorometilo) y arilalquilo) . Preferiblemente, R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo inferior, más preferiblemente de hidrógeno y alquilo inferior acíclico, y más preferiblemente hidrógeno. R6 y R7 se seleccionan independientemente y preferiblemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (que incluye cicloalquilo, halo-alquilo (tal como trifluorometilo) y arilalquilo) , arilo, alcoxi (que incluye arilalcoxi) , ariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo y alquilsulfonilo. Preferiblemente, Re y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo, más preferiblemente de hidrógeno y alquilo inferior, más preferiblemente de hidrógeno y alquilo inferior acíclico y preferiblemente de hidrógeno. Será entendido que el anillo A puede ser un anillo parcialmente insaturado (que incluye un anillo heterocíclico parcialmente insaturado) o un anillo aromático (que incluye un anillo heteroaromático) . Como se observó anteriormente, el anillo A se puede estar sustituido o sin sustituir. Donde está sustituido, el grupo sustituyente puede estar presente en un átomo de carbono del anillo o, donde el anillo a contiene uno o más heteroátomos y donde la valencia de los heteroátomos permite la sustitución, en un heteroátomo del anillo.
Como se observó en la presente, el término "anillo parcialmente insaturado" se refiere a un anillo el cual contiene átomos del anillo insaturados y uno o más enlaces dobles pero los cuales no son aromáticos, por ejemplo un anillo de ciclopentenilo o ciclohexenilo. Por lo tanto, será apreciado que un anillo parcialmente insaturado A puede contener un enlace doble, es decir, el enlace doble entre los átomos de carbono insaturados del anillo de fenilo al cual se fusiona el anillo A, caso en el cual los átomos del anillo A, diferentes de los átomos de carbono en las posiciones insaturadas del anillo de fenilo al cual se fusiona A, están saturados. Alternativamente, un anillo A parcialmente insaturado puede contener un enlace doble adicional con la condición que este enlace doble adicional no de por resultado que el anillo A sea aromático. Donde A contiene uno o más heteroátomos, se prefiere que los heteroátomos se seleccionen de N, O y S. En una modalidad, los heteroátomos se seleccionan de 0 y S. Donde A contiene uno o más heteroátomos, preferiblemente A contiene uno o dos heteroátomos y preferiblemente solo un heteroátomo. En una modalidad, donde A contiene heteroátomos entonces A está parcialmente insaturado. En una modalidad adicional, donde A es aromático entonces A no contiene heteroátomos.
Preferiblemente, A está parcialmente insaturado. Se prefiere que A sea un anillo de 5 miembros, particularmente un anillo parcialmente insaturado de 5 miembros . Se prefiere que A sea parcialmente insaturado, preferiblemente en donde los átomos del anillo A, diferente los átomos de carbono insaturados del anillo de fenilo al cual se fusiona A, están saturados. En una modalidad, los compuestos de la fórmula se seleccionan de los compuestos en donde A es un anillo carbocíclico parcialmente insaturado de 5 miembros o un anillo heterocíclico de 5 miembros (de preferencia parcialmente insaturado) y preferiblemente de los compuestos en donde A es un anillo heterocíclico parcialmente insaturado de 5 miembros (preferiblemente en donde los heteroátomos del anillo son O o S, particularmente O) .
En una modalidad adicional, los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan de los compuestos en donde A se selecciona del grupo que consiste de ciclohexenilo, ciclopentenilo, fenilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, 2, 3-dihidro-l, 4-dioxina y tetrahidropiridinilo (que incluye N-acetiltetrahidropiridinilo) .
Los compuestos de la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, de modo que los compuestos pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas . Los compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos o formas ópticamente activas. Las formas ópticamente activas se pueden obtener por resolución de los racematos o por la síntesis asimétrica. En una modalidad preferida de la invención, la estereoquímica preferida en el átomo de carbono al cual se unen R3 y NR?R2 es ( S) . En una modalidad de la invención, los compuestos se seleccionan preferiblemente de: (S) -1- (benz [g] indolin-1-il) -2-propilamina, (R) -1- (benz [g] indol-1-il) -2-propilamina, (S) -1- (2, 3, 7, 8-tetrahidrofuro [2, 3-g] indol-1-il) -2-propilamina, (5) -1- (2, 3, 7, 8-tetrahidro-5H-pirano [2, 3-g] indol-1-il) -2-propilamina, (S) -1- (2, 3, 7, 8-tetrahidrotieno [2, 3-g] indol-1-il) -2-propilamina, (S) -1- (2, 3, 7, 8-tetrahidro- 9H-1 , 4-dioxino [2, 3-g] indol-9-il) -2-propilamina, (S) -1- (2,3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-li?-benz [g] indol-1-il) ] -2-propilamina, (5) -1- [1- (1, 2, 3, 6, 7, 8-hexahidrociclopent [ g] indol) ] -2-propilamina, [2S, 3' (R o S) ]-l-(3-etil-2, 3,7, 8-tetrahidrofuro [2, 3-g] indol-1-il) -2-propilamina, [2S, 3 r (R o S) ]-l-(3-etil-2, 3,7, 8-tetrahidrofuro [2, 3-g] indol-1-il) -2-propilamina, y (S) -2- [6- (acetil) -l-(2,3, 6,7,8, 9-hexahidro-pirrolo [2, 3--f]quinolinil) ] -2-propilamina. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos se seleccionan de: ( S) -1- (benz [g] indolin-1-il) -2-propilamina, (R) -1- (2, 3, 7, 8-tetrahidrofuro [2, 3-g] indol-1-il) -2-propilamina, (S) -1- (2, 3, 7, 8-tetrahidrotieno- [2, 3-g] indol-1-il) -2-propilamina, (S) -1- (2,3,7, 8-tetrahidro-5i?-pirano [2, 3-g] indol-1-il) -2-propilamina, (S) -1- [1- (1,2,3, 6, 7 , 8-hexahidrociclopent [g] indolil) ] -2-propilamina, [25, 3 (R o S) ]-l-(3-etil-2,3,7,8-tetrahidrofuro[2/3-g]indol-l-il) -2-propilamina, y [2Sr 3 (R o S) ]-l-(3-etil-2, 3,7, 8-tetrahidrofuro [2, 3-g] indol-1-il) -2-propilamina, y más preferiblemente de (S) -1- (2, 3, 7, 8-tetrahidrofuro [2, 3-g]indol-l-il) -2-propilamina y (S) -1- [1- (1, 2, 3, 6, 7, 8-hexahidrociclopent [g] indolil) ] -2-propilamina.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) para el uso en la terapia. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar en el tratamiento (que incluye el tratamiento profiláctico) de trastornos asociados con la función del receptor 5-HT2. Los compuestos pueden actuar como agonistas o antagonistas del receptor, preferiblemente agonistas del receptor. Preferiblemente, los compuestos se pueden utilizar en el tratamiento (que incluye el tratamiento profiláctico) de trastornos asociados con la función del receptor 5-HT2B y 5-HT2C. Preferiblemente, los compuestos se pueden utilizar en el tratamiento (que incluyen el tratamiento profiláctico) de trastornos donde se requiere la actividad del receptor 5-HT2C, y preferiblemente donde se requiere un agonista del receptor 5HT2C. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar en el tratamiento o prevención de trastornos del sistema nervioso central tal como depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras condiciones asociadas con el dolor cefálico u otro dolor, presión intracranial elevada, epilepsia, trastornos de personalidad, trastornos de comportamiento relacionados con la edad, trastornos de comportamiento asociados con la demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en la niñez, agresividad, trastornos de la memoria relacionados con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a fármacos y alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa o tensión premenstrual; daño del sistema nervioso central tal como por trauma, apoplejía, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades del CNS tóxicas o infecciosas tales como encefalitis o meningitis; trastornos cardiovasculares tales como trombosis; trastornos gastrointestinales tales como disfunción de motilidad gastrointestinal; diabetes insípida; y apnea del sueño. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento (que incluye la profilaxis) de los trastornos mencionados anteriormente. En una modalidad preferida, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento (que incluye la profilaxis) de la obesidad. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste de los trastornos mencionados anteriormente que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una dosis efectiva de un compuesto de la fórmula (I) . En una modalidad preferida, se proporciona un método de tratamiento (que incluye la profilaxis) de la obesidad. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) en combinación con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y un método para hacer tal composición que comprende combinar un compuesto de la fórmula (I) con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo de la manera descrita posteriormente en los Esquemas de Reacción 1. R a R7 son como se ha definido previamente. El N-alquilindol (III) se puede formar mediante la reacción del indol (II) con un carbamiletilsulfonato apropiado en la presencia de una base fuerte tal como hidróxido de potasio en un solvente tal como sulfóxido de metilo. Cuando se requiera, el N-alquilindol (IV) se puede obtener del N-alquilindol (III) mediante la reacción con un agente de acilación, por ejemplo anhídrido acético en la presencia de un catalizador de ácido seguido por el tratamiento con un agente reductor, por ejemplo diborano en un solvente tal como THF. La indolina (V) se puede obtener por medio de la reducción del N-alquilindol (IV) con un agente reductor tal como cianoborohidruro sódico o borohidruro de tetrabutilaminio en un solvente tal como ácido acético o diclorometano. La indolina (I) (Ri = R2 = H) se puede obtener mediante la reacción de la indolina (V) con un reactivo adecuado par revelar la función de la amina protegida.
Esquema de Reacción 1 Los compuestos de la fórmula (I) (Ri y/o R2 = alquilo) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (I) (Ri = R2 = H) por métodos normales tales como la alquilación reductiva con un aldehido o cetona apropiado en la presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico, ácido fórmico o cianoborohidruro sódico. Si, en cualquiera de los otros procedimientos mencionados en la presente, los grupos sustituyentes Ri a R7 son diferentes del requerido, el grupo sustituyente se puede convertir al sustituyente deseado por métodos conocidos. También puede ser necesario proteger los sustituyentes Ri a R contra las condiciones bajo las cuales se lleva a cabo la reacción. En tal caso, el grupo protector se puede remover después de que se ha completado la reacción. Los procesos descritos anteriormente se pueden llevar a cabo para dar un compuesto de la invención en la forma de una base libre o como una sal de adición de ácido. Si el compuesto de la invención se obtiene como una sal de adición de ácido, la base libre se puede obtener mediante la basificación de una solución de la sal de adición de ácido. A la inversa, si el producto del procedimiento es una base libre, una sal de adición de ácido se puede obtener mediante la disolución de la base libre en un solvente orgánico adecuado y el tratamiento de la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar las sales de adición de ácido de los compuestos básicos. Las composiciones de la presente invención se pueden formular de una manera convencional utilizando uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. De esta manera, los compuestos activos de la invención se pueden formular para la administración oral, bucal, intranasal, parenteral (ppr ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) transdérmica o rectal o en una forma adecuada para la administración mediante la inhalación o insuflación. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de unión (por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa) ; rellenadores (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato calcico) ; lubricantes (por ejemplo estearato magnésico, talco o sílice) ; desintegrantes (por ejemplo glicolato de almidón de papa o almidón sódico) ; o agentes humectantes (por ejemplo lauril sulfato sódico) . Las tabletas pueden ser revestidas por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o estas se pueden presentar como un producto seco para la constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Estas preparaciones líquidas se pueden preparar por un medio convencional con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas) ; agentes de la emulsificación (por ejemplo lecitina o acacia) ; vehículos no acuosos (por ejemplo aceite de almendra, esteres aceitosos o alcohol etílico) ; y conservadores (por ejemplo p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico) . Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional. Los compuestos activos de la invención se pueden formular para la administración parenteral mediante la inyección, que incluye el uso de técnicas de caracterización convencionales o la infusión. Las formulaciones para la inyección se pueden presentar en la forma de dosificación unitaria, por ejemplo en ampollas o en recipientes de dosis múltiples, con un conservador adicionado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos, antes del uso. Los compuestos activos de la invención también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases para supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se suministran convencionalmente en la forma de una solución o suspensión de un recipiente de rocío con bomba que es apfretado o bombeado por el paciente o como una presentación de roció en aerosol de un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un impelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas o cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para el uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para la administración oral, parenteral o bucal para el humano adulto promedio para el tratamiento de las condiciones referidas anteriormente (por ejemplo, obesidad) es 0.1 a 500 mg del ingrediente activo por dosis unitaria la cual podría ser administrada, por ejemplo, 1 a 4 veces al día. La invención ahora será descrita en detalle con referencia a los siguientes ejemplos. Será apreciado que la invención se describe a manera de ejemplo únicamente y se puede hacer la modificación de detalles sin apartarse del alcance de la invención.
EXPERIMENTAL Procedimientos de Ensayo 1. Unión a los Receptores de serotonina La unión de compuestos de la fórmula (I) a los receptores de serotonina se determinó in vitro por métodos normales. Las preparaciones fueron investigadas de acuerdo con los ensayos dados más adelante. Método (a) : Para la unión al receptor 5-HT2C, los receptores 5-HT2c fueron radioetiquetados con [3H]-5-HT. La afinidad de los compuestos por los receptores 5-HT2c en una línea de células CHO se determinó de acuerdo con el procedimiento de D. Hoyer, G. Engel y H.O. Kalkman, European J. Pharmacol . , 1985, 118, 13-23.
Método (b) : Para la unión al receptor 5-HT2B, los receptores 5-HT2B fueron radioetiquetados con [3H]-5-HT. La afinidad de los compuestos por los receptores 5-HT2B de humano en una línea de células CHO se determinó de acuerdo con el procedimiento de K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels y H. Lubbert, FEBS Lett . , 1994, 342, 85-90. Método (c) : Para la unión al receptor 5-HT2ñ, los receptores 5-HT2ñ fueron radioetiquetados con [125Ij-DOI. La afinidad de los compuestos por los receptores 5-HT2A en una línea de células CHO se determinó de acuerdo con el procedimiento de D. J. McKenna y S.J. Peroutka, J. Neurosci . , 1989, 9/10, 3482-90. La actividad de esta manera determinada de los compuestos de la fórmula (I) se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1 Compuesto K (2C) K (2B) K^2 ) 107 39 173 70 218 223 2. Actividad funcional La actividad funcional de los compuestos de la fórmula (I) se sometió a ensayo utilizando un lector de Placas de Formación de Imágenes Fluorimétrico (FLIPR) de la siguiente manera.
Las células CHO que expresan los receptores ya sea h5-HT2c, o h5-HT2A se contaron y se colocaron en placas de microtítulo de 96 pocilios, estándar antes del día de prueba para dar una monocapa confluente. Al siguiente día, las células se cargaron con tinte con el tinte sensible al calcio Fluo 3-AM mediante la incubación con medios de mantenimiento de cultivo libres de suero que contienen ácido plurónico y Fluo 3-AM disuelto en DMSO a 37 °C en un incubador de C02 a una humedad del 95% durante aproximadamente 90 minutos. El tinte no incorporado se removió mediante el lavado con solución salina balanceada Hanks que contiene HEPES 20 mM y probenecid 2.5 mM (el tampón de ensayo) utilizando un lavador de células automatizado para dejar un volumen total de 100 µl/pocillo. El fármaco (disuelto en 50 µL de tampón de ensayo) se adicionó a una velocidad de 70 µL/segundo a cada pocilio de la placa de 96 pocilios FLIPR durante las mediciones de fluorescencia. Las mediciones se tomaron en intervalos de 1 segundo y la señal de fluorescencia máxima se midió (aproximadamente 10-15 segundos después de la adición del fármaco) y se compararon con la respuesta producida por 5-HT 10 µM (definido como 100%) a la cual se expresó como un porcentaje de respuesta (eficacia relativa) . Las curvas de respuesta a la dosis se construyeron utilizando Graphpad Prism (Graph Software Inc.).
La actividad de esta manera determinada de los compuestos de la fórmula (I) se muestra en la Tabla 2.
Tabla 2 Compuesto h5-HT2A h5-HT2c CE5o(nM) E6cac-a e-ativa(%) EstfnM) Eficacia Relativa (%) 1 1374 51 158 79 2 >10 000 - 1720 44 3 138 81 6 94 4 505 66 47 89 5 48 77 0 . 4 86 6 312 71 47 90 7 1835 14 440 68 10000 0 217 69 1143 22 50 74 10 403 15 51 67 Ejemplos Sintéticos Ejemplo 1: Hemi-fumarato de (S) -1- (benz {gl indolin-1-il) -2-propilamina (S) -1 - [2- (ter-Butoxicarbonilamino) propil [-benz [g] indol El benz [g] indol (1.5 g, 10 mmoles) (Bartoli y colaboradores, Tetrahedron Lett . , 1989, 30(16), 2129-32) se adicionó en porciones a una suspensión agitada de hidróxido de potasio en polvo (85%, 4.8 g, 72 mmoles) en sulfóxido de metilo (50 mL) . La mezcla se calentó a 35°C y se agitó durante 30 minutos. Una solución de metanosulfonato de ( S) -2- ( ter-butoxicarbonilamino) propano (11.4 g, 45 mmoles) en sulfóxido de metilo (20 mL) se adicionó durante 2 horas, la mezcla se agitó durante 20 horas y se dividió entre agua (100 mL) y éter (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x) , se secaron (sulfato de magnesio) , se concentraron in vacuo y se purificaron mediante la cromatografía en columna [Si02; heptano-acetato de etilo (3:1)] para dar el producto (0.7 g, 12%) como un sólido blanco: IR vmax (Nujol) /cm"1 1686, 1529, 1366, 1176, 1058, 804 y 685; RMN' dH (400 MHz, CDC13) 1.19 (3H, d, J 5.5 Hz) , 1.54 (9H, s), 3.96-4.05 (1H, m) , 4.36-4.51 (2H, m) , 4.91 (1H, s amplio), 6.59 (1H, t, J 3 Hz) , 7.04 (1H, d, J 3 Hz) , 7.39 (1H, d, J 8 Hz), 7.48 (1H, d, J 8 Hz) , 7.55 (1H, t, J 1 Hz) 7.66 (1H, d, J 8.5 Hz) , 7.92 (1H, d, J 8.5 Hz) y 8.51 (1H, s amplio) .
(S) -l- [2- (ter-Butoxicarbonilamino) propil] -benz [g] indolina A una solución agitada de ( S) -1- [2- ( ter-butoxicarbonilamino) propil] -benz [g] indol (0.49 g, 1.5 mmoles) en ácido acético (10 mL) se adicionó en porciones cianoborohidruro sódico (95%, 0.30 g, 4.5 mmoles). La mezcla se agitó durante 16 horas y se dividió entre éter (40 mL) y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 50 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x) , se secó (sulfato de magnesio) , se concentró in vacuo y se purificó mediante la cromatografía en columna [Si02; heptano-acetato de etilo (6:1)] para dar el producto (0.24 g, 49%) como un sólido color amarillo pálido: IR vmax (Nujol) /cm-1 1689, 1528, 1362, 1298, 1051 y 790; RMN dH (400 MHz, CDC13) 1.39 (3H, d, J 6.5 Hz), 1.45 (9H, s) , 3.11-3.28 (2H, m) , 3.32-3.42 (2H, m) , 3.62-3.69 (2H, m) , 3.98-4.08 (1H, m) , 4.78 (1H, s amplio), 7.30-7.38 (1H, m) , 7.33-7.41 (3H, m) , 7.72-7.81 (1H, m) y 7.98-8.01 (1H, m) .
Hemifumarato de (S) -1 - (benz [g] indolin-1-il) -2 -propilamina A una solución agitada de ( S) -1- [2- ( ter-butoxicarbonilamino) propil] -benz [g] indolina (0.23 g, 0.7 mmoles) en diclorometano (2 mL) se adicionó gota a gota ácido trifluoroacético (2 mL) . La mezcla se agitó durante 1 hora y se dividió entre solución acuosa de hidróxido sódico (2 M, 20 mL) y diclorometano (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x) , se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron in vivo para dar un aceite color amarillo pálido. El aceite se disolvió en 2-propanol (5 mL) y la solución se calentó a ebullición, luego se adicionó ácido fumárico (0.08 g, 0.7 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C y se filtró. La torta del filtro se secó ín vacuo para dar el producto (0.13 g, 65%) como un sólido blanco: p.f. 205-207°C; RMN dH (400 MHz, DMSO-d6) 1.23 (3H, d, J 6.5 Hz) , 3.01-3.69 (7H, m) , 6.39 (1H, s) , 7.31-7.40 (4H, m) , 7.83 (1H, ) y 8.06 (1H, m) .
Ejemplo 2: Hemi-fumarato de (2?) -1- (benz [?r] indolin-1-il) -2-propilamina (R) -1 - [2 (ter-Butoxicarbonilamino) propil] -benz [g] indol El (R) -1- [2- ( er-butoxicarbonilamino) propil] -benz [g] indol se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 utilizando benz [g] indol y metanosulfonato de (R) -2- ( ter-butoxicarbonilamino) propano para dar el producto (0.69 g, 35%) como un sólido color amarillo pálido: IR vmax (Nujol) /cm""1 1686, 1529, 1467, 1176, 1058, 804 y 722; RMN dH (400 MHz, CDC13) 1.15 (3H, d, J 1 Hz) , 1.41 (9H, s) , 4.16-4.28 (1H, m) , 4.38-4.49 (2H, m) , 4.91 (1H, s amplio), 6.59 (1H, d, J 3 Hz), 7.04 (1H, d, J 3 Hz) , 7.40 (1H, t, J 1 Hz) , 7.49 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.55 (1H, t, J 1 Hz) , 7.68 (1H, d, J 9 Hz), 7.91 (1H, d, J 8 Hz) y 8.50 (1H, s amplio).
(R) -l-[2- (ter-Butoxicarbonilamino) propil] -benz [g] indol La (R) -1- [2- ( ter-butoxicarbonilamino) propil] -benz [g] indolina se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R) -1- [2- ( ter-butoxicarbonilamino) propil] -benz [g] indol para dar el producto (0.14 g, 28%) como un sólido color amarillo pálido: IR vmax (Nujol) /cm"1 1689, 1528, 1362, 1298, 1169, 1051 y 789; RMN dH (400 MHz, CDCI3) 1.34 (3H, d, J 7.5 Hz) , 1.41 (9H, s) , 3.07-3.23 (2H, m) , 3.27-3.35 (2H, m) , 3.56-3.62 (2H, m) , 3.95-4.03 (1H, m) , 4.72 (1H, s amplio), 7.21-7.24 (1H, m) , 7.28-7.35 (3H, m) , 7.72 (1H, d, J 7.5 Hz) y 7.93 (1H, d, J 7.5 Hz) .
Hemi-fumarato de (R) -1- (6-benz [g] indolin-1-il) -2-propilamina El hemi-fumarato de (R) -1- (6-benz [g] indolin-1-il) -2-propilamina se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 utilizando la (R) -1- [2- ( ter-butoxicarbonilamino) propil] -benz [g] indolina para dar el producto (0.12 g, 95%) como un sólido blanco: p.f. 205-207°C; RMN dH (400 MHz, DMS0-d6) 1.24 (3H, d, J 6.5 Hz) , 3.01-3.69 (7H, m), 6.39 (1H, s), 7.31-7.40 (4H, m) , 7.83 (1H, m) y 8.06 (1H, m) .
Ejemplo 3: Fumarato de (S) -1- (2 , 3 , 7, 8-tetrahidrof ro [2, 3-g indol-1-il) -2-propilamina , 2 , 3-Dihidrobenzo [b] furan-5 -carboxaldehído y 2, 3-dihidr obenzo [b] fur an-1 -carboxaldehído A una solución agitada de 2, 3-dihidrobenzo [b] furano (9.4 mL, 83.4 mmoles) en diclorometano (250 mL) bajo Ar a -5°C se adicionó gota a gota cloruro de titanio (IV) (18 mL, 167.0 inmoles) durante 15 minutos, manteniendo la temperatura abajo de 0°C. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción color rojo-café se dejó agitar durante 10 minutos adicionales antes de adicionar gota a gota el éter a,a-diclorometil metílico (8.3 mL, 91.6 mmoles) [PRECAUCIÓN -exoterma] manteniendo la temperatura abajo de 0°C. Con la adición completa, la mezcla de reacción color carmesí brillante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se vació cautelosamente en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (700 mL) . La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Kieselguhr, la cual se lavó completamente con diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 400 mL) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 mL) , se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron in vacuo para dar una mezcla [5-CHO: 7-CHO (4:1)] de productos de aldehido (11.48 g, 93%) como un líquido color verde-negro el cual se utilizó sin purificación adicional. 2-Azido-3- (2 ,3-dihidrobenzo [b] furan-5-il)propenato de metilo y 2-azido-3- (2 , 3-dihidrobenzo [b] furan-l-il)propenato de metilo A una solución agitada de ter-butóxido de potasio (31.0 g, 0.26 moles) en metanol anhidro (220 mL) bajo Ar a -13 °C se adicionó gota a gota una mezcla de azidoacetato de metilo (31.7 g, 0.27 moles) y 2, 3-dihidrobenzo [b] furan-5-carboxaldehído y 2, 3-dihidrobenzo [£>] furan-7-carboxaldehído (mezcla 4:1; 10.15 g, 69 mmoles) durante 40 minutos. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a -10 °C durante 1 hora, luego se almacenó a 0°C durante la noche (con una aguja de ventilación en su lugar) . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (750 mL) y agua (1 L) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mL) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 mL) , se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron in vacuo para dar un aceite crudo. La purificación mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea [Si02; diclorometano-heptano (1:1)] dio una mezcla [5-sustituido : 7-sustituido (4:1)] de productos (11.4 g, 68%) como un sólido amarillo pálido que se utilizó sin purificación adicional. l, 8-Dihidrofuro[2, 3-g] indol-2- carboxilato de metilo, 5, 6-dihidrofuro [3,2-f] indol-2-carboxila to de metilo y 5, 6-dihidrofuro [3 ,2-e] indol-2-carboxilato de metilo A xilenos agitados (800 mL) bajo Ar a reflujo se adicionó gota a gota una solución de 2-azido-3- (2, 3-dihidrobenzo [¿>] furan-5-il) propano de metilo y 2-azido-3- (2, 3-dihidrobenzo [b] furan-7-il)propenato de metilo (mezcla 4:1; 11.4 g, 46.5 mmoles) en xilenos (300 mL) durante 3.5 horas.
Después de que se completó la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos adicionales, seguido por la remoción de xilenos (750 mL) mediante la destilación. La solución residual se dejó enfriar, con agitación, a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado resultante se filtró y se lavó con xilenos fríos para dar una mezcla [ (2, 3-g) : ( 3, 2-f) - 1:1] de productos (5.90 g, 59%) como un sólido blanco el cual se utilizó sin purificación adicional. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se recristalizó de xilenos calientes (100 mL) para dar una mezcla [ (2, 3-g) : ( 3 , 2-f) : (2 , 3-e) 12:48:40] de productos (2.23 g, 22%) como un sólido color amarillo pálido.
Acido l, 8-dihidrofuro[2, 3-g] indol-2-carboxílico y ácido 5, 6-dihidrofuro [3, 2-f] indol -2-carboxílico A una suspensión agitada de 7, 8-dihidrofuro [2, 3-g] indol-2-carboxilato de metilo y 5, 6-dihidrofuro [ 3,2--f] indol-2-carboxilato de metilo (1:1) (5.85 g, 26.9 mmoles) en agua (140 mL) se adicionó hidróxido de potasio (85%; 3.55 g, 53.8 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3.75 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se adicionó ácido clorhídrico (2.5N acuoso; 29 mL) y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua para dar una mezcla [ (2 , 3-g) : ( 3 ,2-f) 1:1] de productos (5.47 g, 100%) como un sólido blanquecino el cual se utilizó sin purificación adicional. 7 , 8-Dihidro furo [2 , 3-g] indol y 5, 6-dihidrofuro [3,2-f] indol Una solución agitada de ácido 7, 8-dihidrofuro [2, 3-g] indol-2-carboxílico y ácido 5, 6-dihidrofuro [ 3, 2-f] indol-2-carboxílico (1:1) (5.46 g, 26.9 mmoles) en éter fenílico (250 mL) se calentó a reflujo durante 45 minutos, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se adicionó heptano (500 mL) y la mezcla se pasó a través de una columna de Si02 empaquetado con heptano bajo presión. La columna se eluyó con heptano (1.5 L) , luego heptano-diclorometano (1:1; 1L) y finalmente diclorometano para dar 7, 8-dihidrofuro [2, 3-g] indol (230 mg, 5.4%) como un sólido color blanco. IR vmax (Nujol) /cm"1 3382, 2925, 2854, 1644, 1618, 1497, 1463, 1441, 1435, 1368, 1326, 1234, 1140, 1021, 970, 793, 719, 622, 533 y 475; RMN (400 MHz, CDC13) dH 3.31 (2H, t, J 8.5 Hz) , 4.66 (2H, t, J 8.5 Hz), 6.51 (1H, dd, J 2, 3.5 Hz) , 6.73 (1H, d, J 8 Hz), 7.06 (1H, dd, J 2, 3.5 Hz) , 7.39 (1H, d, J 8.5 Hz) y 7.83 (1H, s amplio). También se colectaron el 5,6-dihidrofuro[3,2-f] indol (667 mg, 15.6%) y fracciones mezcladas (2.94 g, 68.7%). Los isómeros mezclados se separaron adicionalmente mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea [Si02; acetato de etilo-heptano (1:3)] para dar 7, 8-dihidrofuro [2,3-g] indol (408 mg, 9.5%) como un sólido color blanco y 5, 6-dihidrofuro [ 3, 2-f] indol (690 mg, 16%) (S) -l -[2- (ter-Butoxicarbonilamino) propil] -7 , 8-dihidrofuro [2,3-g] indol A una solución agitada de 7, 8-dihidrofuro [2, 3-g] indol (392 mg, 2.46 mmoles) en sulfóxido de dimetilo bajo Ar a 38 °C (temperatura externa) se adicionó hidróxido de potasio en polvo (85%; 650 mg, 9.85 mmoles) y la suspensión resultante se agitó durante 1 hora. Una solución de metanosulfonato de ( S) -2- (ter-butoxicarbonilamino) propano (1.50 g, 5.9 mmoles) se adicionó gota a gota durante 45 minutos, y la mezcla se agitó durante 4 días. Después de este tiempo, la reacción se enfrió rápidamente al vaciar en agua helada (100 mL) , la suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con agua enfriada con hielo para dar el producto (580 mg, 74%) como un sólido color rosa pálido. Rf 0.25 [acetato de etilo-heptano (3:7)]; IR vmax (Nujol) /cm-1 3360, 2925, 2854, 1687, 1516, 1460, 1366, 1341, 1299, 1233, 1224, 1173, 1079, 969, 794, 712 y 608; RMN (400 MHz, CDC13) dH 1.09 (3H, d, J 6.5 Hz) , 1.39 (9H, s) , 3.52 (1H, m) , 3.59 (1H, m) , 3.99 (2H, m) , 4.27 (1H, m) , 4.63 (2H, t, J 9 Hz) , 6.42 (1H, d, J 3.5 Hz), 6.68 (J, d, J 8.5 Hz) , 6, (1H, d, J 3.5 Hz) y 7.33 (1H, d, J 8.5 Hz) .
(S) -1- [2- (ter-Butoxicarbonilamino) propil] -2, 3, 7, 8-tetrahidrof uro [2, 3-g] indol A una solución/suspensión agitada de ( S) -1- [2- ( er-butoxicarbonilamino) propil] 7, 8-dihidrofuro [2, 3-g] indol (565 mg, 1.79 mmoles) en ácido acético (40 mL) bajo Ar a 5°C se adicionó cianoborohidruro sódico (371 mg, 5.90 mmoles) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar durante la noche. La solución resultante se vació en agua helada (100 mL) , se basificó (~pH 8.9) mediante la adición de hidróxido de amonio 30%, y la suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con agua enfriada con hielo. El sólido crudo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea [Si02; acetato de etilo-heptano (3:7)] para dar el producto (412 mg, 72%) como un sólido color blanco: p.f. 141-142.5°C; Encontrado: C, 67.87; H, 8.21; N, 8.80%. Ci8H26N203 requiere: C, 67.90; H, 8.23; N, 8.70%.
Fumarato de (S) -1- (2 ,3 , 7 , 8-tetrahidrofuro [2 ,3-g] indol-1-il) -2-propilamina A una solución/suspensión agitada de ( S) -1- [2- ( er-butoxicarbonilamino) propil] -2,3,7 , 8-tetrahidrofuro [2, 3-g] indol (392 mg, 1.23 mmoles) en metanol (25 mL) se adicionó ácido clorhídrico concentrado (0.37 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se trituró con éter y una cantidad pequeña de acetona, se filtró y se lavó con éter para dar el producto (366 mg, 100%) como la sal de bis-clorhidrato. 326 mg de esta sal se dividió entre éter y solución acuosa de hidróxido sódico, y la fase acuosa se extrajo con éter. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron in vacuo para dar la amina libre como un aceite amarillo pálido (216 mg) . Una solución del aceite anterior en 2-propanol caliente (0.5 mL) se adicionó a una solución agitada de ácido fumárico (127 mg, 1.09 mmoles) en 2-propanol caliente (2 mL) , y la suspensión resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se enfrió a 0°C. El sólido se filtró y se lavó con 2-propanol enfriado con hielo, seguido por éter para dar el producto (279 mg, 76%) como un sólido blanco: p.f. 215.5-217°C (desc.); Encontrado: C, 60.98; H, 6.78; N, 8.26%. C?3H?8N20. C4H404 requiere: C, 61.07; H, 6.63; N, 8.37%.
Alternativamente, el Ejemplo 3 se pueden sintetizar utilizando el siguiente procedimiento. 2- (2 ' -Hidroxietil) -3-metoxi-N-ter-butoxicarbonil-anilina Una solución agitada de N-ter-butoxicarbonil-anisidina (431 g, 1.93 moles) en éter (2 L) bajo una atmósfera de argón se enfrió a -20 °C. Una solución de ter-butillitio (1.7 M, hexanos, 2.5 L, 4.25 moles) se adicionó gota a gota y la reacción se agitó durante 3 horas a -20 °C. La reacción se enfrió a -50 °C y se adicionó gota a gota óxido de etileno (136 g, 3.09 moles). La reacción se calentó a 0°C durante 1 hora y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se vació en solución acuosa saturada de cloruro de amonio (2.5 L) y la mezcla se extrajo con éter (3 x 2.5 L) . Los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron in vacuo para dar un aceite color amarillo pálido el cual se purificó mediante la cromatografía en columna [Si02; heptano - acetato de etilo (5:1)] para dar el compuesto del título (176 g, 37%) como un sólido cristalino color amarillo: RMN (400MHz, CDC13) dH 1.51 (9H, s amplio), 2.91 (2H, t, J 6.0 Hz), 3.79 (3H, s) , 3.87 (2H, q, J 5.0 Hz, 10.5 Hz), 6.64 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.18 (1H, t, J 9.0 Hz) , 7.38 (1H, m) , 7.55 (1H, s amplio); IR vmax (Nujol) /cm"1 3407, 3212, 2955, 2854, 1721, 1592, 1508, 1476, 1438, 1370, 1267, 1234, 1162, 1047 y 773. 2 , 3-Dihidro-4-benzofuranamina La 2- (2' -hidroxietil) -3-metoxi-N- ter-butoxicarbonil-anilina (158 g, 0.59 moles) se adicionó en porciones a una solución agitada de bromuro de hidrógeno en ácido acético (30%, 1.7 L) a temperatura ambiente. La reacción luego se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se basificó a pH 14 con solución acuosa de hidróxido sódico (6 N) y se extrajo con diclorometano (3 x 2 L) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron para dar el compuesto del título como un aceite color anaranjado (78 g, 92%); RMN (400MHz, CDC13) dH 2.99 (2H, 4 J 8.5 Hz), 3.55 (2H, s amplio), 4.57 (2H, t, J 8.5 Hz) , 6.19 (1H, d, J 7.5 Hz) , 6.25 (2H, d, J 7.5 Hz) , 6.92 (1H, t, J 8.0 Hz); IR vmax (Nujol) /cm"1 2853, 2610, 1544, 1462, 1262, 1234, 986 y 761.
N- [5- (2 , 3-Dihidrobenzo [b] furanil) ] -2- (hidroxiimino) acetamida Una mezcla de 2 , 3-dihidro-4-benzofuranamina ( 72 . 3 g, 0 . 54 moles ) , clorhidrato de hidroxilamina ( 131. 3 g, 1 . 8 moles), ácido clorhídrico concentrado (45 mL) y agua (1265 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución de hidrato cloral (98.2 g, 0.59 moles) en agua (1265 mL) se adicionó seguido por sulfato sódico sólido (767 g, 5.4 moles) y la reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se colectó por filtración. El sólido se suspendió en acetato de etilo (250 mL) y agua (250 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 mL) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron in vivo para dar el compuesto del título (41 g, 38%) como un sólido café pálido; RMN (400 MHz, DMSO-de) dH 3.12 (2H, t, J 9.0 Hz) , 4.52 (2H, t, J 8.5 Hz) , 6.58 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.06 (1H, t, J 8.5 Hz), 7.14 (1H, d, J 8.5 Hz) , 7.7 (1H, s) , 9.66 (1H, s amplio), 12.19 (1H, s amplio); IR vmax (Nujol) /cm"1 3389, 3160, 2923, 1661, 1620, 1607, 1540, 1453, 1238, 1060, 1029, 982 y 780. 2, 3, 7, 8-Tetrahidro-lH-furo [2, 3-g] indol -2, 3-diona El ácido metanosulfónico (200 mL) se adicionó a N-[5- (2, 3-dihidrobenzo [b] furanil) ] -2- (hidroxiimino) -acetamida (17 g, 82.5 mmoles) con agitación vigorosa a 0°C. la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora luego se vació en agua helada (500 mL) . La mezcla acuosa se neutralizó (hidróxido de amonio) y se filtró para dar el compuesto del título ( 12 . g, 80%) como un sólido rojo; RMN (400 MHz, DMS0-de) dH 3.08 (2H, t, J 8.5 Hz), 4.72 (2H, t, J 8.5 Hz) , 6.45 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.37 (1H, d, J 8.0 Hz) , 11.15 (1H, s amplio); IR vmax (Nujol) /cm"1 3225, 2925, 1752, 1709, 1642, 1605, 1490, 1448, 1377, 1357, 1243 y 1039. 7, 8-Dihidro-lH-furo [2, 3-g] indol Una solución de 2, 3, 7, 8-tetrahidro-lJ?-furo [2, 3-g] indol-2, 3-diona (9.05 g, 47.9 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mL) se agitó a -20°C bajo atmósfera de argón. El borohidruro sódico sólido se adicionó por porciones y la reacción se agitó durante 20 minutos a -20°C. El eterato de trifluoruro de boro (11.9 mL, 96 mmoles) se adicionó gota a gota durante 90 minutos, luego la mezcla se calentó a 0°C y se agitó durante 1 hora. La reacción se enfrió rápidamente con agua (100 mL) y la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron in vacuo para dar un aceite amarillo el cual se purificó mediante la cromatografía en columna [Si02; heptano - acetato de etilo (5:1)] para dar el compuesto del título (3.2 g, 42.8%); los datos analíticos se describen anteriormente.
La síntesis del Ejemplo 3 se completó como se describe anteriormente.
Ejemplo 4: Fumarato de (S) -1- (2,3,7, 8-tetrahidro-5H-pirano [2, 3-g] indol-1-il) -2-propilamina Croma no A una solución agitada de 4-hidroxicromano (10.14 g, 67.5 mmoles) en ácido acético (150 mL) bajo Ar se adicionó anhídrido acético (12.7 mL, 135 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. El paladio sobre carbono (10% en peso, 1.8 g, 2.5% en mol) se adicionó y la mezcla se agitó en un hidrogenador Parr bajo una atmósfera de 2.950 kg/cm2 (42 psi) de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, y el solvente se removió in vacuo y el residuo se tomó en acetato de etilo. La solución se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró in vacuo para dar el producto (7.73 g, 85%) como un líquido color amarillo pálido: IR vmax (película) /cm"1 2937, 2863, 1737, 1609, 1582, 1490, 1456, 1304, 1267, 1228, 1189, 1116, 1065, 1008 y 754; RMN (400 MHz, CDC13) dH 2.00 (2H, m) , 2.78 (2H, t, J 6.5 Hz) , 4.17 (2H, tf J 1 Hz), 6.81 (2H, m) y 7.05 (2H, m) .
Croman- 6-carboxaldehído y croman-8-carboxaldehído Una mezcla de croman-6-carboxaldehído y croman-8-carboxaldehído se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3, utilizando cromano (7.70 g, 57.4 mmoles) para producir una mezcla [6-CHO : 8-CHO (1:1)] de productos de aldehido (8.98 g, 96%) como un líquido color anaranjado pálido el cual se utilizó sin purificación adicional. 2-Azido-3- (2,3-dihidro-4H-benzopiran-6-il)propenato de metilo y 2-azido-3- (2 ,3-dihidro-4H-benzopiran-8-il)propenato de metilo El 2-azido-3- (2, 3-dihidro-4H-benzopiran-6-il)propenato de metilo y 2-azido-3- (2, 3-dihidro-4i?-benzopiran-8-il)propenato de metilo se prepararon de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3, utilizando una mezcla (1:1) de croman-6-carboxaldehído y croman-8-carboxaldehído (8.95 g, 55.2 mmoles) para producir después de la purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea [Si02; diclorometano-heptano (1:1)] una mezcla [6-sustituida : 8-sustituida (3:1)] de productos (5.15 g, 36%) como un sólido color amarillo pálido el cual se utilizó sin purificación adicional. 7, 8-Dihidro-9H-pirano [2,3-g] indol-2-carboxilato de metilo, 6, 7-dihidro-5H-pirano [3, 2-f] indol-2-carboxilato de metilo y 5 , 6-dihidro-7H-pirano [2, 3-e] indol-2-carboxilato de metilo El 7, 8-dihidro-5H-pirano [2, 3-g] indol-2-carboxilato de metilo, 6, 7-dihidro-5íT-pirano [ 3, 2-f] indol-2-carboxilato de metilo y el 5, 6-dihidro- 7íí-pirano [2, 3-e] indol-2-carboxilato de metilo se prepararon de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3, utilizando una mezcla (3:1) de 2-azido-3- (2, 3-dihidro-4H-benzopiran-6-il) propenato de metilo y 2-azido-3- (2, 3-dihidro-4ü-benzofuran-8-il)propenato de metilo (5.1 g, 19.7 mmoles) para producir una mezcla [ (2 , 3-g) : ( 3, 2-f) : (2 , 3-e) - 10:2:5] de productos (4.33 g, 94%) como un sólido amarillo el cual se utilizó sin purificación adicional.
Acido 7, 8-dihidro-9H-pirano [2 , 3-g] indol-2-carboxílico, ácido 6, 7-dihidro-5H-pirano [3,2-f] indol-2-carboxílico y ácido 5, 6-dihidro-7H-pirano [2 , 3-e] indol -2 -carboxí lico El ácido 7, 8-dihidro--3i?-pirano [2, 3-g] indol-2-carboxílico, el ácido 6, 7-dihidro-5fí-pirano [ 3, 2-f] indol-2-carboxílico y el ácido 5, 6-dihidro-7i?-pirano [2, 3-e] indol-2-carboxílico se prepararon de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3, utilizando una mezcla (10:5:2) de 7,8-dihidro--5i?-pirano [2, 3-g] indol-2-carboxilato de metilo, 6,7-dihidro-5-?-pirano [ 3, 2-f] indol-2-carboxilato de metilo y 5,6-dihidro-7i?-pirano [2, 3-e] indol-2-carboxilato de metilo (4.33 g, 18.7 mmoles) para producir, después de la trituración con éter isopropílico, una mezcla [ ( 2, 3-g) : ( 3, 2-f) : (2 , 3-e) 7:1:2] de productos (2.30 g, 57%) como un sólido blanco. El filtrado se evaporó y se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea [Si02; acetato de etilo-heptano (2:1) + ácido acético 0.5%] para dar un aceite el cual se solidificó con el tratamiento con éter isopropílico-heptano para dar una mezcla [ (2 , 3-g) : ( 3 , 2-f) : (2, 3-e) - 44:22:34] de productos (818 mg, 20%) como un sólido blanco. Los productos se combinaron y se utilizaron sin purificación adicional. 7, 8-Dihidro-9H-pirano [2, 3-g] indol , 6, 7-dihidro-5H-pirano [3,2-g] indol y 5, 6-dihidro-7H-pirano [2 , 3-e] indol El 7, 8-dihidro-9íí-pirano [2, 3-g] indol, el 6,7-dihidro-5íí-pirano [ 3, 2-g] indol y el 5, 6-dihidro- 7H-pirano [2, 3-e] indol se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, utilizando una mezcla [ ( 2, 3-g) : (3, 2-f) : (2, 3-e) - 11:1:4] de ácido 7, 8-dihidro- 9H-pirano [2,3-g] indol-2-carboxílico, ácido 6, 7-dihidro- 5H-pirano[3,2-f"] indol-2-carboxílico y ácido 5, 6-dihidro- 7H-pirano [2,3-e] indol-2-carboxílico (3.12 g, 14.4 mmoles) para producir, después de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (y sin separación adicional en una segunda columna) una mezcla [ (2, 3-g) : (2, 3-e) - 72:28] de productos (2.01 g, 80%) como un sólido cristalino, blanco [Rf 0.46 (Si02; diclorometano)] el cual se utilizó sin purificación adicional. También se colectó el 6, 7-dihidro-5i?-pirano [3, 2-f] indol (250 mg, 10%) como un sólido blanquecino [Rf 0.33 (Si02; diclorometano)].
(S) -l -[2- (ter-Butoxicarbonilamino) propil] -7 , 8-dihidro-9H-pirano [2 , 3-g] indol El ( S) -1- [2- ( ter-butoxicarbonilamino) propil] -7, 8-dihidro-i?ií-pirano [2,3-g] indol se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3, utilizando una mezcla [ (2, 3-g) : (2, 3-e) - 7:3] de 7, 8-dihidro-3i?-pirano [2, 3-g] indol y 5,6-dihidro- 7H-pirano [2, 3-e] indol (1.34 g, 7.7 mmoles) para producir, después de la purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea [Si02; acetato de etilo-heptano (1:4)], el producto (890 mg, 35%) como un sólido blanco: IR vmax (Nujol) /cm"1 3352, 2925, 2855, 1687, 1611, 1528, 1458, 1424, 1367, 1358, 1247, 1167, 1054, 961, 704 y 632; RMN (400 MHz, CDC13) dH 1.03 (3H, d, J 1 Hz) , 1.36 (9H, s), 3.10 (1H, m) , 3.18 (1H, m) , 3.94 (1H, septeto, J l Hz), 4.12 (1H, m) , 4.15 (2H, dd, 4.5, 6 Hz) , 4.46 (1H, m) , 6.35 (1H, d, J 3 Hz), 6.63 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.82 (1H, d, J3 Hz) y 7.27 (1H, d, J 8.5 Hz) .
(S) -1- [2- (ter-Butoxicarbonilamino) propil ] -2 , 3 , 7 , 8-tetrahidro-9H-pirano [2, 3-g] indol El ( S) -1- [2- ( er-butoxicarbonilamino) propil] -2, 3, 7, 8-tetrahidro--9.í--pirano [2, 3-g] indol se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, utilizando el ( S) -1- [2- ( er-butoxicarbonilamino) propil] -7, 8-dihidro-9-?-pirano [2, 3-g] indol (870 mg, 2.63 mmoles) con la siguiente modificación. Después del paso de basificación, la mezcla se extrajo con cloroformo, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró in vacuo para dar el producto (860 mg, 98%) como un sólido blanco: p.f. 137-140°C; Encontrado: C, 68.71; H, 8.49; N, 8.39%. C?9H28N203 requiere: C, 68.65; H, 8.49; N, 8.42%.
Fumarato de (S) -1- (2, 3, 7 , 8-tetrahidro-9H-pirano [2 , 3-g] indol-1-il) -2-propilamina El fumarato de (S) -1- (2, 3, 7, 8-tetrahidro-9fí-pirano [2,3-g] indol-1-il) -2-propilamina se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3, utilizando (S)-l-[2- ( er-butoxicarbonilamino) propil] -2,3,7, 8-tetrahidro--?.?-'-pirano [2,3-g] indol (820 mg, 2.47 mmoles) con la siguiente modificación. Después de la evaporación del metanol, el residuo se dividió entre éter e hidróxido sódico acuoso (2N) , la fase acuosa se extrajo con éter, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró in vacuo para dar la amina libre como un aceite amarillo pálido (572 mg, 100%) . El fumarato se formó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, dando el producto (728 mg, 79%) como un sólido blanco: p.f. 168-169°C; Encontrado: C, 62.02; H, 7.14; N, 8.02%. C?4H20N2O.CH4O4 requiere: C, 62.05; H, 6.94; N, 8.04%.
Ejemplo 5: Fumarato de (S) -1- (2 , S^d-tetrahidrotieno^.-.-gr] indol-1-il) -2-propilamina 1 , 1-dióxido de 2 , 3-Dihidrobenzo [b] tiofeno A una solución/suspensión agitada de 1,1-dióxido de benzo [b] tiofeno (25.0 g, 0.15 moles) en una mezcla de tetrahidrofurano (165 mL) y etanol (100 mL) bajo Ar a temperatura ambiente se adicionó paladio sobre carbono (10% en peso, 880 mg) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno de 1.405 kg/cm2 (20 psi) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se filtró y se concentró in vacuo para dar el producto (24.68 g, 98%) como un aceite amarillo: IR vmax (Nujol) /cm"1 2925, 2854, 1600, 1456, 1378, 1292, 1266, 1196, 1148, 1120, 1060, 982, 854, 787, 746, 600, 549 y 516; RMN (400 MHz, CDC13) dH 3.35 (2H, t, J 6.5 Hz), 3.68 (2H, t, J 6.5 Hz), 7.52 (1H, m) , 7.55 (1H, m) , 7.66 (1H, dt, J 1 . 5 , 1 Hz) , 7.74 (1H, d, J 7.5 Hz) . 2, 3-Dihidrobenzo [b] tiofeno A una solución agitada de 1, 1-dióxido de 2,3-dihidrobenzo [t>] tiofeno (24.62 g, 146 mmoles) en tetrahidrofurano (350 mL) bajo Ar a temperatura ambiente se adicionó una solución de hidruro de aluminio y litio (1.0 M en tetrahidrofurano; 161 mL, 161 mmoles) gota a gota durante 10 minutos, luego la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se enfrió rápidamente mediante la adición gota a gota de agua (6.6 mL) seguido por hidróxido sódico acuoso 15% (6.6 L) luego agua (19.9 mL) . La mezcla se filtró, se diluyó con éter, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró in vacuo para dar el producto crudo. La purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02; heptano) dio el producto (4.80 g, 24%) como un aceite color amarillo pálido; Rf 0.35 (heptano); RMN (400 MHz, CDC13) dH 3.27 (1H, m) , 3.28 (1H, d, J 7 Hz), 3.33 (1H, d, J 1 Hz) , 3.35 (1H, dd, J 2.5, 4 Hz) , 7.00 (1H, dt, J 1.5, 6 Hz) , 7.10 (1H, dt, J 1.5, 6 Hz) , 7.18 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.21 (1H, d, J 7.5 Hz) . 2, 3-Dihidrobenzo[b] tiofeno-5 '-carboxaldehído y 2, 3-Dihidrobenzo [b] tiof eno-7 -carboxaldehído Una mezcla de 2, 3-dihidrobenzo [£>] tiofeno-5-carboxaldehído y 2, 3-dihidrobenzo [£>] tiofeno-7-carboxaldehído se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3, utilizando 2, 3-dihidrobenzo [b] tiofeno (4.8 g, 35.2 mmoles) para producir, después de la purificación mediante la cromatografía con evaporación instantánea [Si02; heptano-éter (4:1 ? 2:1)] una mezcla [5-CHO : 7-CHO (1.3:1)] de productos de aldehido (2.55 g, 44%) como un aceite amarillo el cual se utilizó sin purificación adicional. 2-Azido-3- (2,3-dihidrobenzo [b] tiofen-5-il)propenato de metilo y 2-azido-3- (2 , 3 -dihidr obenzo [b] tiofen-7-il)propenato El 2-azido-3- (2, 3-dihidrobenzo [b] tiofen-5-il)propenato de metilo y el 2-azido-3- (2, 3-dihidrobenzo [b] tiofeno-7-il) propenato de metilo se prepararon de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3, utilizando la mezcla anterior (1.3:1) de carboxaldehídos de 2,3-dihidrobenzo [b] tiofeno y (2.55 g, 15.53 mmoles) para producir (sin purificación adicional mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea) una mezcla [5-sustituida : 7-sustituida (1.4:1)] de productos (3.61 g, 89%) como un aceite amarillo pálido el cual se utilizó sin purificación adicional. 7 , 8-Dihidrotieno [2 ,3-g] indol-2-carboxilato de metilo, 5, 6-dihidrotieno [3,2-f] indol-2-carboxilato de metilo y 5, 6-dihidrotieno [2, 3-e] indol-2-carboxilato de metilo El 7, 8-Dihidrotieno [2, 3-g] indol-2-carboxilato de metilo, el 5, 6-dihidrotieno [3, 2-f] indol-2-carboxilato de metilo y el 5, 6-dihidrotieno [2, 3-e] indol-2-carboxilato de metilo se prepararon de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3, utilizando una mezcla (1.4:1) de los 2-azidopropenatos anteriores (3.61 g, 13.8 mmoles), con la siguiente modificación. La adición del substrato a los xilenos de reflujo se llevó a cabo durante 2.5 horas, se calentó durante 0.5 horas adicionales, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el producto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02; diclorometano) para dar una mezcla [ (2, 3-g) : ( 3, 2-f) : (2, 3-e) - 34:44:22] de productos (1.92 g, 60%) como un sólido blanco el cual se utilizó sin purificación adicional.
Acido 7 , 8-dihidrotieno [2 , 3-g] indol-2-carboxílico, ácido 5, 6-dihidrotieno [3 ,2-f] indol-2-carboxílico y ácido 5, 6-dihidrotieno [2 , 3-e] indol-2-carboxílico El ácido 7, 8-dihidrotieno [2,3-g] indol-2-carboxílico, el ácido 5, 6-dihidrotieno [3, 2-f] indol-2-carboxílico y el ácido 5, 6-dihidrotieno [2, 3-e] indol-2-carboxílico se prepararon de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3, utilizando una mezcla (34:44:22) de los dihidrotienoindol-2-carboxilatos de metilo (1.84 g, 7.89 mmoles) para producir una mezcla [ (2, 3-g) : ( 3, 2-f) : (2, 3-e) 41:35:24] de productos (1.65 g, 95%) como un sólido color verde pálido el cual se utilizó sin purificación adicional. 7 , 8-Dihidrotieno [2, 3-g] indol, 5 , 6-dihidrotieno [3,2-f] y 5, 6-dihidrotieno [2,3-e] indol El 7, 8-dihidrotieno [2,3-g] indol, el 5,6-dihidrotieno [ 3, 2-f] y el 5, 6-dihidrotieno [2, 3-e] indol se prepararon de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3, utilizando la mezcla anterior de los ácidos dihidrotienoindol-2-carboxílicos (1.64 g, 7.48 mmoles), con la siguiente modificación. Después de que la mezcla se ha pasado hacia abajo de la columna empaquetada con heptano y el éter fenílico inundado con heptano, el eluyente se incrementó a heptano-diclorometano (1:1 - 1:3) para dar un sólido color púrpura. El sólido se recristalizó [heptano-éter isopropílico (1:1)] para dar una mezcla (2:3) de 7, 8-dihidrotieno [2,3-g] indol y 5, 6-dihidrotieno [3, 2-f] indol (540 mg, 41%) como un sólido color rosa. El filtrado se evaporó para dar una mezcla (25:30:45) de 7, 8-Dihidrotieno [2,3-g] indol, 5,6-dihidrotieno [ 3,2-f] indol y 5, 6-dihidrotieno [2,3-e] indol (644 mg, 49%) como un sólido color púrpura el cual se utilizó sin purificación adicional.
(S) -1- [2- (ter-Butoxicarbonilamino) propil] -7, 8-dihidrotieno [2,3-g] indol El ( S) -1- [2- ( er-butoxicarbonilamino) propil] -7, 8-dihidrotieno [2,3-g] indol se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3, utilizando una mezcla (25:30:45) de 7, 8-dihidrotieno [2,3-g] indol, 5, 6-dihidrotieno [ 3,2-f] indol y , 6-dihidrotieno [2,3-e] indol (617 mg, 3.52 mmoles) para dar, después de la purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea [Si02; acetato de etilo-heptano (1:3)], el producto (200 mg, 17%) como un sólido blanco: IR vmax (Nujol) /cm"1 3347, 2922, 2855, 1680, 1520, 1460, 1378, 1364, 1314, 1252, 1169, 1056, 884, 798 y 721; RMN (400 MHz, CDC13) dH 1.08 (3H, d, J 1 Hz) , 1.40 (9H, s) , 3.45 (2H, dt, J, 1.5, 6 Hz), 3.61 (1H, m) , 3.72 (1H, m) , 3.98 (1H, m) , 4.08 (1H, m) , 4.39 (2H, m) , 6.42 (1 H, d, J 3 Hz) , 6.90 (1H, d, J3Hz), 6.98 (1H, d, J 8 Hz) , 7.38 (1H, d, J 8 Hz) .
(S) -1 - [2-ter-Butoxicarbonilamino) propil] -2,3, 7, 8-tetrahidrotieno [2, 3-g] indol El (S) -1- [2- er-butoxicarbonilamino) propil] -2, 3, 7, 8-tetrahidrotieno [2, 3-g] indol se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3, utilizando el (S)-l-[2-ter-butoxicarbonilamino) propil] -7, 8-dihidrotieno [2, 3-g] indol (200 mg, 0.60 mmoles) para producir, después de la purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02; acetato de etilo-heptano (1:4)], el producto (138 mg, 69%) como un sólido color verde pálido: p.f. 170-171.5°C; Encontrado: C, 64.60; H, 7.72; N, 8.37%. C?8H26N202S requiere: C, 64.64; H, 7.83; N, 8.37%.
Fumarato de (S) -1 - (2 , 3 , 7 , 8-tetrahidrotieno [2 , 3-g] indol-1-il) -2-propilamina El fumarato de ( S) -1- (2, 3, 7, 8-tetrahidrotieno [ 2, 3-g] indol-1-il) -2-propilamina se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3, utilizando el ( S) -1- [2- er-butoxicarbonilamino) propil] -2,3,7, 8-tetrahidrotieno [2, 3-g] indol (122 mg, 0.36 mmoles) para dar el producto (104 mg, 82%) como un sólido blanco: p.f. 188-189.5°C (desc.); Encontrado: C, 57.98; H, 6.33; N, 7.90%. C?3H?8N2S . C4H404 requiere: C, 58.27; H, 6.33; N, 7.99%.
Ejemplo 6: Fumarato de (S) -1- (2,3, 7,8-tetrahidro--?ff-l,4-dioxino [2,3-g] indol-9-il) -2-propilamina 2-Azido-3- (l , 4-benzodioxan-6-il)propenato de metilo El 2-azido-3- (1, 4-benzodioxan-6-il)propenato de metilo se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3, utilizando el 1, 2-benzodioxan-6-carboxaldehído (4.67 g, 28.5 mmoles) para dar el producto (3.89 g, 52%) como un sólido color amarillo pálido: IR v-^x (Nujol) /cm"1 2925, 2854, 2121, 1710, 1699, 1620, 1608, 1601, 1576, 1508, 1466, 1434, 1381, 1317, 1300, 1265, 1252, 1236, 1211, 1165, 1157, 1125, 1084, 1066, 1050, 967, 952, 920, 906, 888, 862, 840, 805, 774, 756, 725, 663, 616 y 563; RMN dH (400 MHz, CDC13) 3.39 (1H, s), 4.25-4.31 (4H, m) , 6.81 (1H, s) , 6.86 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.24 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz) y 7.51 (1H, d, J 2.0 Hz) . , 3 -Dihidro- 9H-1 , 4-dioxino [2,3-g] indol -8-carboxila to de metilo El 2, 3-dihidro-327-1, 4-dioxino [2, 3-g] indol-8-carboxilato de metilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, utilizando 2-azido-3- (1, 4-benzodioxan-6-il)propenato de metilo (3.81 g, 14.58 mmoles), con la siguiente modificación. La adición del substrato de los xilenos de reflujo se llevaron a cabo durante 5 horas, la mezcla se calentó durante 0.5 horas adicionales, luego el solvente se removió in vacuo . El producto crudo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02; diclorometano) para dar el producto (1.58 g, 46%) como un sólido blanco: IR vmax (Nujol) /cm"1 3302, 2927, 2855, 1748, 1712, 1694, 1634, 1589, 1548, 1513, 1455, 1392, 1377, 1320, 1277, 1257, 1200, 1102, 1084, 1019, 990, 935, 910, 875, 835, 824, 802, 788, 773, 748, 742, 685, 634, 596, 583, 562, 546, 534, 486 y 458; RMN dH (400 MHz, CDC13) 3.92 (1H, s) , 4.32-4,39 (4H, m) , 6.75 (1H, d, J 8.5 Hz) , 7.11-7.15 (2H, m) y 8.90 (1H, s amplio) .
Acido 2 , 3-dihidro-9H-l , 4-dioxino [2 , 3-g] indol-8-carboxílico El ácido 2, 3-dihidro-Si?-1, 4-dioxino [2, 3-g] indol-8-carboxílico se preparó de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 3, utilizando el 2, 3-dihidro-3i?-l, 4-dioxino [2, 3-g] indol-8-carboxilato de metilo (1.61 g, 6.90 mmoles) para producir, después de la recristalización [etano-agua (1:2)], el producto (1.25 g, 82%) como un sólido cristalino color rosa pálido: p.f. 222-223 °C (desc.); Encontrado: C, 60.06; H, 4.11; N, 6.33%. CnH9N0 requiere: C, 60.28; H, 4.14; N, 6.39%. 2 , 3-Dihidro-9H-l , 4-dioxíno [2 , 3-g] indol El 2, 3-dihidro--9i?-l, 4-dioxino [2, 3-g] indol se produjo de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3, utilizando el ácido 2, 3-dihidro-3i?-l, 4-dioxino [2, 3-g] indol-8-carboxílico (1.192 g, 5.44 mmoles) para dar el producto (934 mg, 98%) como un aceite color amarillo pálido: RMN dH (400MHz, CDC13) 4.27-4.37 (4H, m) , 6.65 (1H, d, J 8.5 Hz) , 7.01 (1H, d, J2.0 Hz), 7.07 (1H, d, 8.5 Hz) , 11.52 (1H, s) y 12.65 (1H, s amplio); Encontrado: C, 68.56; H, 5.12; N, 7.75%. C?0H9NO2 requiere: C, 68.56; H, 5.18; N, 7.99%.
(S) -9- [2- (ter -Butoxicarbonilamino) propil] - (2 , 3-dihidro-9H-1 , 4-dioxino [2, 3-g] indol El (S) -9- [2- ( er-butoxicarbonilamino) propil] -(2,3-dihidro--.íí-l, 4-dioxino [2, 3-g] indol se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, utilizando el 2,3-dihidro-i5Jí-l, 4-dioxino [2,3-g] indol (875 mg, 4.99 mmoles) para producir, después de la purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea [Si02; acetato de etilo-heptano (1:4 — > 3:7)], el producto (1.113 g, 67%) como un sólido blanco: IR, vmax (Nujol) /cm"1 3420, 3104, 2926, 2825, 1705, 1627, 1583, 1506, 1460, 1434, 1376, 1367, 1352, 1322, 1272, 1257, 1205, 1178, 1160, 1090, 1059, 966, 878, 795, 714, 632 y 492; RMN (400MHz, CDC13) dH 1.11 (3H, d, J 6.5 Hz), 1.28 (9H, s) , 4.00 (1H, septeto, J 1 Hz) , 4.21 (1H, m) , 4.30 (2H, dt, J 1,3.5 Hz) , 4.36 (2H, dt, J 3.5, 1 Hz), 4.74 (1H, m) , 6.35 (1H, d, J 3 Hz) , 6.65 (1H, d, J 8.5 Hz) , 6.86 (1H, d, J 3 Hz) , 7.01 (1 H, d, J 8.5 Hz) .
(S) -9- [2- (ter-Butoxicarbonilamino) propil] -2, 3, 7 , 8-tetrahidro-9H-1 , 4 -dioxino [2,3-g] indol El ( S) -9- [2- ( er-butoxicarbonilamino) propil] -2, 3, 7, 8-tetrahidro-Sfí-l, 4-dioxino [2, 3-g] indol se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, utilizando ( S) -9- [2- ( er-butoxicarbonilamino) propil] -(2,3-dihidro-3.?-"-1, 4-dioxino [2,3-g] indol (1.09 g, 3.28 mmoles) para producir, después de la purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea [Si02; acetato de etilo-heptano (1:4)], el producto (896 mg, 81%) como un sólido blanco: p.f. 129.5-132°C; Encontrado: C, 64.61; H, 7.87; N, 8.32%. C?8H26 204 requiere: C, 64.65; H, 7.84; N, 8.37% Fumarato de (S) -1 - (2 , 3 , 7 , 8-tetrahidro-9H-l , 4-dioxino [2 , 3-g] indol-9-il) -2-propilamina El fumarato de ( S) -1- (2, 3, 7, 8-tetrahidro-9H-1, 4-dioxino [2, 3-g] indol-9-il) -2-pro?ilamina se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, utilizando el (S) -9- [2- ( er-butoxicarbonilamino) propil] -2,3,7, 8-tetrahidro-9H-1, 4-dioxino [2, 3-g] indol (870 mg, 2.60 mmol) para dar el producto (723 mg, 79%) como un sólido blanco: p.f. 173-17 °C (desc.); Encontrado: C, 58.09; H, 6.36; N, 7.95%. C?3H?8N202.CH404 requiere: C, 58.28; H, 6.33; N, 7.99% Ejemplo 7: Fumarato de (S) -1- (2,3, 6,7, 8, 9-Hexahidro-2H-benz [g] indol-1-il) ] -2-propilamina 6, 7 , 8 , 9-Tetrahidro-lH-benz [g] indol-2 , 3-diona La benz [g] isatina se preparó en dos pasos a partir de 5, 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftilamina utilizando los métodos descritos para la 1, 6, 7, 8-tetrahidrociclopenta [g] indol-2, 3-diona (G. . Rewcastle y colaboradores, J. Med. Chem . , 1991, 34, 217). El producto (54% de rendimiento de N- [1- (5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalenil) ] -2- (hidroxiimino) acetamida) se obtuvo como un sólido color anaranjado: p.f. 234-235°C (lit. [US 1856210, 1929] 232°C); RMN dH (400MHz, DMSO-d<j) 1.73 (4H, m) , 2.49 (2H, m) , 2.73 (2H, m) , 6.78 (1H, d, J 1 . 1 Hz) , 7.21 (1H, d, J l . l Hz) y 10.92 (1H, s) . 6, 7, 8, 9-Tetrahidro-lH-benz [g] indol A una suspensión de hidruro de aluminio y litio (2.85 g, 75.0 mmoles) en tetrahidrofurano seco (150 mL) se adicionó 6, 7, 8, 9-tetrahidro-lH-benz [g] indol-2, 3-diona (3.018 g, 15.0 mmoles) en porciones durante 30 minutos. La suspensión color verde se calentó bajo reflujo durante 18 horas y luego se enfrió a 0°C. La suspensión se trató con agua (2.8 L) , hidróxido sódico acuoso 5 N (2.1 mL) , y agua (9.2 mL) , y se agitó durante 1 hora adicional. La suspensión luego se filtró, el residuo se lavó con tetrahidrofurano y el filtrado luego se concentró in vacuo. El residuo obtenido se purificó mediante la cromatografía en columna [Si02; acetato de etilo-heptano (1:19)] y se trituró con hexano para dar el indol del título (1.58 g, 62%) como un sólido blanco: p.f. 93-94°C (lit. [Khim . Geterotsikl . Soedin . , 1978, 14, 634] 89-90°C); Encontrado: C, 84.25; H, 7.65; N, 8.16%. C?2H?3 requires C, 84.17; H, 7.65; N, 8.18%.
(S) -1- 12- (ter -Butoxicarbonilamino) ] -6, 1, 8, 9-tetrahidro-lH-benz [g] indol A una suspensión de hidróxido de potasio en polvo (85%, 2.11 g, 32.0 mmoles) en sulfóxido de metilo (30 mL) a 40°C se adicionó el 6, 7, 8, 9-tetrahidro-li?-benz [g] indol (1.37 g, 8.0 mmoles). La suspensión color verde se agitó a 40°C durante 1 hora, y luego una solución de metanosulfonato de (5) -2- ( er-butoxicarbonilamino) propano (5.07 g, 20.0 mmoles) en sulfóxido de metilo (10 mL) se adicionó gota a gota durante 1 hora. La suspensión se calentó a 40°C durante 66 horas, se vació en una mezcla de hielo (150 g) y agua (50 mL) y se extrajo con éter isopropílico (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml) , se secaron (sulfato sódico) y se concentraron in vacuo . El residuo obtenido se purificó mediante la cromatografía en columna [Si02; acetato de etilo-heptano (1:1)] y se trituró con heptano para dar el carmabato del título (1.49 g, 57%), como un sólido blanco: p.f. 118-119°C; Encontrado: C, 72.65; H, 8.75; N, 8.45%. C20H28N2O2 requieres C, 73.14; H, 8.59; N, 8.52%; RMN dH (400MHz, CDC13) 7.34 (1 H, d, J 8 . 0 Hz) , 6.92 (1 H, m) , 6.82 (1 H, d, J 8.0 Hz) , 6.40 (1 H, m) , 4.4 (1 H, amplio), 4.28 (1 H, m, J 6.5 HZ) , 3.96 (1 H, m, J 6.8 Hz) , 3.16 (2 H, m) , 2.91 (2 H, m) , 1.89 (2 H, m) , 1.83 (2 H, m) , 1.45 (9 H, s amplio) y 1.07 (3 H, d, 6.8 Hz) .
(S) -1 - [2- (ter-Butoxicarbonilamino) ] -2, 3, 6, 7 , 8 , 9-hexahidro-lH-benz [g] indol A una solución de (S) -1- [2- ( ter-butoxicarbonilamino) ] -6, 7, 8, 9-tetrahidro-l.H-benz [g] indol (0.985 g, 3.0 mmoles) en ácido acético (50 mL) enfriado en hielo se adicionó cianoborohidruro sódico (0.60 g, 9.55 mmoles) en una porción. La solución se agitó durante 18 horas y se vació en una mezcla de hielo (150 g) y agua (50 mL) . La suspensión se agitó durante 15 minutos y se adicionó más hielo. La suspensión se basificó con hidróxido de amonio (140 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 mL) , se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron in vacuo. El residuo obtenido se purificó mediante la cromatografía en columna [Si02; acetato de etilo:heptano (1:4)] para dar el carbamato del título (0.935 g, 94%) como un sólido color púrpura pálido: p.f. 91-91.5 °C; Encontrado: C, 72.7; H, 9.2; N, 8.4%. C2oH30N202 requiere C, 72.7; H, 9.15; N, 8.5%; RMN (400MHz, CDC13) dH 6.90 (1 H, d, J 7.5 Hz) , 6.58 (1 H, d, J 7.5 Hz), 4.69 (1 H, s amplio), 3.84 (1 H, m) , 3.42 (2 H, m) , 3.14 (1 H, m) , 2.99 (3 H, m) , 2.77 (2 H, ) , 2.66 (2 H, m) , 1.75 (4 H, m) , 1.44 (9 H, s) y 1.26 (3 H, d, J 6.6 Hz) .
Fumara to de (S) -1 - (2 , 3, 6, 7, 8 , 9-hexahidro-lH-benz [g] indol -1 -il) ] -2-propilamina A una solución agitada de (5) -1- [2- ( er-butoxicarbonilamino) ] -2, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-li?-benz [g] indol (0.859 g, 2.60 mmoles) en metanol (8.6 mL) se adicionó cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano; 6.5 mL, 26 mmoles). La solución se agitó durante 3 horas y se concentró in vacuo . El aceite se dividió entre diclorometano (25 mL) e hidróxido sódico acuoso 0.5 N (25 mL) , y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (25 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (25 mL) , se secaron (sulfato sódico) y se concentraron in vacuo para dar un aceite el cual se disolvió en 2-propanol (7 mL) a 40°C. La solución se adicionó gota a gota a una solución de ácido fumárico (0.377 g, 3.25 mmoles) en 2-propanol (7 mL) a 0°C. La suspensión blanca se enfrió a 0°C y se filtró. La torta del filtro se lavó con 2-propanol y éter y se secó para dar el compuesto del título (0.789 g, 79%) como un sólido blanco: p.f. 178-182°C; Encontrado: C, 65.6; H, 7.6; N, 8.05 %. C?5H22N2. CH404 requiere C, 65.9; H, 7.6; N, 8.1%; RMN (400MHz, DMSO-d5) dH 6.84 (1 H, d, J 7.5 Hz), 6.52 (1 H, d, J 7.5 Hz) , 6.44 (2 H, s) , 3.37 (2 H, m) , 3.23 (2 H, m) , 3.00 (1 H, m) , 2.89 (2 H, m) , 2.64 (4 H, m) , 1.65 (4 H, ) y 1.26 (3 H, d, J 6.5 Hz) .
Ejemplo 8: Fumarato de (S) -1- [1- (1,2 ,3, 4,7,8-hexa idrocislopen [g indolil) ] -2-propilamina NH, Fumara to de 4-aminoindano El fumarato de 4-aminoindano se preparó de acuerdo con los métodos descritos en J. Chem . Soc. , Perkin Trans . 1 , 1975, 519-23.
Ci cl open t [g] isa tina La ciclopent [g] isatina se preparó de acuerdo con los métodos descritos en J. Med. Chem . , 1991, 34(1), 217-222. Rendimiento: 5.25 g, 69%, p.f. >330°C; RMN (400MHz, DMSO-d6) dH 11.11 (1H, s), 7.30 (1H, d, J 7.6), 6.94 (1H, d, J 7.6), 2.88 (2H, t, J 7.5), 2.75 (2H, t, J 7.4), 2.06 (2H, m, J 7.4 y 7.5) . 1 , 6, 7 , 8-Tetrahidrociclopent [g] indol Una mezcla de ciclopent [g] isatina (4.68 g, 25 mmoles) y hidruro de aluminio y litio (4.78 g, 5 equivalentes) en tetrahidrofurano anhidro (250 mL) bajo una atmósfera de argón se calentó bajo reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió a 0°C y agua (5 L) , luego se adicionaron secuencialmente gota a gota la solución acuosa de hidróxido sódico (4 mL) seguida por agua (16 mL) . La mezcla se agitó durante 1 hora, luego se filtró, lavando con tetrahidrofurano (100 mL) . Al filtrado se adicionó sílice (25 g) . La suspensión se concentró in vacuo y se purificó mediante la cromatografía en columna [Si02; heptano - acetato de etilo (19:1)] para dar el producto como un sólido blanquecino (1.64 g, 42%); p.f. 79-81°C (hexano); Encontrado: C, 83.99; H, 7.05; N, 8.93%. CnHuN requiere: C, 84.04; H, 7.05; N, 8.91 %.
(S) -ter-Butil- [2- [1 - [1 - (1 , 6, 7, 8-tetrahidrociclopent [g] indolil) ] ] propil] carbama to El (S) -ter-Butil- [2- [1- [1- (1, 6, 7, 8-tetrahidrociclopent [g] indolil) ]] propil] carbamato se preparó a partir de 1, 6, 7, 8-tetrahidrociclopent [g] indol utilizando los métodos descritos anteriormente para el Ejemplo 1 (2.1 g, 66%); p.f. 115-116°C (hexano); Encontrado: C, 72.59; H, 8.43; N, 8.91%. C?9H26N202 requiere: C, 72.58; H, 8.33; N, 8.91 %.
(S) -ter-Butil- [2- [1 - [1 - (1 , 2 , 3 , 6 , 7 , 8-hexahidrociclopent [g] indolil) ] ] propil] carbamato El ( S) - er-butil- [2- [l-[l-( 1,2, 3, 6,7,8-hexahidrociclopen [g] indolil) ] ]propil] carbamato se preparó a partir de ( S) -ter-butil- [2- [1- [1- (1, 6, 7, 8-tetrahidrociclopent [g] indolil) ]] propil] carbamato utilizando el método descrito anteriormente para el Ejemplo 1 (1.36 g, 86%); p.f. 124°C (hexano); Encontrado: C, 72.05; H, 8.97; N, 8.82%. C19H28N202 requires C, 72.12; H, 8.92; N, 8.85%.
Fumarato de (S)-l-[l-(l,2,3,6,7,8-hexahidrociclopent [g] indolil) ] -2-propilamina A una solución agitada de (S) -ter-butil- [2- [1- [1- (1,2,3,6,7, 8-hexahidrociclopent [g] indolil) ] ] propil] carbamato (0.31 g, 1.0 mmoles) en metanol (5 mL) a 0°C se adicionó gota a gota una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 M, 5.0 mL, 20 mmoles). La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas, se concentró in vacuo y se dividió entre diclorometano (25 mL) y solución acuosa de hidróxido sódico (5N, 2 mL) en agua (10 L) . La fase orgánica separada se secó (sulfato sódico) , se concentró in vacuo y se purificó mediante la cromatografía en columna [Si02, cloroformo - metanol (19:1)] para dar un aceite incoloro (0.11 g) . El aceite se disolvió en 2-propanol caliente y se adicionó a una suspensión agitada de ácido fumárico (0.068 g) en 2-propanol caliente (2 mL) . La solución se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado emergente se colectó por filtración, se lavó con 2-propanol y se secó in vacuo para dar el producto como un sólido blanco (0.11 g, 33%); p.f. 182°C (desc.). Encontrado: C, 65.09; H, 7.29; N, 8.42%. C?4H20N2.C4HO4 requiere: C, 65.04; H, 7.28; N, 8.42%.
Ejemplo 9: Fumarato de [2S,3'(J o S) ] -1- (3-Etil-2 ,3, 7, 8-tetrahidrofuro [2, 3-g] indol-1-il) -2-propilamina; y Ejemplo 10: Fumarato de [2-3,3' (S o R) ] -1- (3-etil-2 ,3,7,8-tetra idrofuro [2, 3-g] indol-1-il) -2-propilamina 3-Acetil-7, 8-dihidrofuro [2,3-g] indol A la N, N-dimetilacetamida agitada (2.1 mL) bajo Ar a 0°C se adicionó oxicloruro de fósforo (1.0 mL, 10.7 mmoles) gota a gota durante 10 minutos. La mezcla resultante color amarillo pálido se dejó calentar a temperatura ambiente, luego una solución de 7, 8-dihidrofuro [2,3-g] indol (800 mg, 5.0 mmoles) en N, N-dimetilacetamida (1.5 mL) se adicionó durante 3 minutos y la mezcla se agitó durante 2 horas. La suspensión resultante se calentó a 65°C durante 30 minutos, luego se enfrió en un baño de agua helada. El hielo (10 g) se adicionó en porciones a la mezcla agitada seguido por la adición cuidadosa de hidróxido sódico acuoso 20% (10 mL) , luego agua (15 mL) . La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 10 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua helada (50 mL) . La suspensión se filtró completamente y se secó para dar el producto crudo (870 mg, 86%) como un sólido color beige. La recristalización de éter caliente (10 mL) dio el producto (746 mg, 74%) como un sólido color crema: p.f. 233-234.5 °C; RMN (400MHz, DMSO-d6) dH 2.41 (3H, s), 3.32 (1H, 2H, t, J 8.5 Hz) , 4.58 (2H, t, J 8.5 Hz) , 6.69 (1H, d, J 8.5 Hz) , 7.91 (1H, d, J 8.5 Hz) , 8.18 (1H, d, J 3.0 Hz) y 11.76 (1H, s amplio). 3-Etil- 7, 8-dihidrofuro [2, 3-g] indol A una mezcla agitada de 3-acetil-7, 8-dihidrofuro [2, 3-g] indol (721 mg, 3.58 mmoles) en tetrahidrofurano (25 mL) bajo una atmósfera de Ar a temperatura ambiente se adicionó, durante 5 minutos, borano (1.0 M en THF; 18 mL, 18 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se calentó a reflujo durante 2 horas antes del enfriamiento a temperatura ambiente. Se adicionó acetona (25 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos adicionales. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, luego todo el solvente se removió in vacuo . Se adicionó metanol (40 mL) , y la mezcla se calentó nuevamente a reflujo durante 30 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente seguido por la remoción del solvente in vacuo. La purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea [Si02; acetato de etilo - heptano (1:4)] dio el producto (302 mg, 45%) como un sólido blanco: p.f. 91-92.5 °C; Encontrado: C, 76.90; H, 7.02; N, 7.44%. C?2H?3NO requiere: C, 76.98; H, 7.00; N, 7.48%.
(S) -1 - [2- (ter-Butoxicarbonilamino) propil]-3-etil-7, 8-dihidro furo [2, 3-g] indol El ( S) -1- [2- ( ter-butoxicabonilamino) propil] -3-etil-7, 8-dihidrofuro [2, 3-g] indol se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1, utilizando 3-etil-7,8-dihidrofuro [2,3-g] indol (284 mg, 1.52 mmoles). La purificación a través de un tapón corto de sílice (eluyente de diclorometano) seguido por la trituración con metanol caliente dio el producto (225 mg, 43%) como un sólido blanco: p.f. 185-186°C (desc.); RMN (400MHz, CDC13) dH l.ll (3H, d, J 6.5 Hz), 1.29 (3H, t, J 7.5 Hz) , 1.41 (9H, s amplio), 2.70 (2H, qd, J 7.5, 1.0 z) , 3.43-3.68 (2H, m) , 3.89-4.05 (2H, m) , 4.10-4.53 (2H, m) , 4.60-4.67 (2H, m) , 6.69 (2H, m) y 7.31 (1H, d, J 8.5 Hz) . (2rS,3R) y (2,S,3S) -l -[2- (ter-Butoxicarbonilamino)propil] -2-etil-2, 3, 7, 8-tetrahidrof uro [2, 3-g] Índoles A una solución agitada de ( S) -1- [2- ( ter-butoxicarbonilamino) propil] -3-etil-7, 8-dihidrofuro [2, 3-g] indol (209 mg, 0.69 mmoles) en ácido acético (20 mL) bajo Ar a 5°C se adicionó cianoborohidruro sódico (130 mg, 2.00 mmoles) , y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se vació en agua helada (75 mL) y se adicionó en porciones hidróxido de amonio (a pH 9-10) . La mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 40 mL) .
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (40 mL) , se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo para dar los productos crudos (228 mg, 109%) como una mezcla 2:1 de diastereoisómeros [como se determinó por la RMN XH (400MHz) - por la integración de los dobletes de CHCH3] . Los productos crudos se disolvieron en diclorometano (1 mL) y se separaron en los diastereómeros individuales, constituyentes por la inyección repetida (inyecciones de 50 µL) en una columna de HPLC quiral, semi-preparativa [ChiralCel OD, hexano-2-propanol (95:5), 3 mL/min, 210 nm] . Este procedimiento dio el Isómero 1 (95 mg, 45%) como un sólido blanco: LC [ABZ+ (15 cm x 4.6 mm; 5 µm) ; 210 nm; 1 mL/min; metanol-solución acuosa de acetato de amonio 10 mM (80:20)] 99.1% (4.53 min); EM (ES+) m/z 291 [M+H-(CH3)2C=CH2]+; y el Isómero 2 (50 mg, 24%) como un aceite incoloro (el cual se cristalizó lentamente a un sólido blanco): CL [ABZ+ (15 cm x 4.6 mm; 5 µm) ; 210 nm; 1 mL/min; metanol-solución acuosa de acetato de amonio 10 mM (80:20)] 98.0% (4.58 min); EM (ES+) m/z 291 [M+H- (CH3) 2C-CH2] +.
Fumarato de [2S,3 (R o S) ] -1 - (3-etil-2 , 3, 7 , 8-tetrahidrofuro [2, 3-g] indol -1 -il) -2-propilamina La formación de sal se llevó a cabo de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1, para dar el compuesto del título (76.5 mg, 77%) como un sólido blanco (fumarato): CL [ABZ+ (15 cm x 4.6 mm; 5 µm) ; 210 nm; 1 mL/min; metanol-solución acuosa de acetato de amonio 10 mM (70:30)] 98.3% (2.98 min); Encontrado: C, 63.04; H, 7.28; N, 7.79%. C?9H26N205 requiere: C, 62.97; H, 7.23; N, 7.73%.
Fumarato de (2S, 3 (S o R) ] -1 - (3-etil-2, 3, 7, 8-tetrahidrofuro [2, 3-g] indol-1 -il) -2-propilamina La formación de sal se llevó a cabo de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1, para dar el compuesto del título (37.6 mg, 62%) como un sólido blanco (1.5 fumarato): RMN (400MHz, DMSO-de) dH 0.90 (3H, t, J 7.5 Hz); 1.23 (3H, d, J 6.5 Hz); 1.36-1.50 (1H, m) ; 1.65-1.77 (1H, m) ; 2.93-3.04 (2H, m) ; 3.08-3.31 (4H, m) ; 3.32-3.44 (1H, m) ; 3.45-3.55 (1H, m) ; 4.36-4.47 (2H, m) ; 6.60 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 6.48 (3H, s) ; 6.74 (1H, d, J 7.5 Hz) y 2.8-4.6 (cresta muy amplia - NH3+) ; CL ABZ+ (15 cm x 4.6 mm; 5 µm) ; 210 nm; 1 mL/min; metanol-solución acuosa de acetato de amonio 10 mM (70:30)] 97% (3.06 min) .
Ejemplo 11: Fumarato de (S) -2- [6- (acetil) -1- (2,3, 6,7,8, 9-hexa idro-pirrolo [2 , 3-f] quinolinil) ] -2-propilamina (R) -1- [1- (ÍH-Pirrolo [2 , 3-f ] quinolinil) ] -propan-2-ol Una mezcla de hidruro sódico (60%, 0.76 g, 18.5 mmoles) y tetrahidrofurano (30 mL) se enfrió a 0 °C bajo Ar. Una solución de li?-pirrolo [2, 3-f] quinolina (G. Bartoli, G. Palmieri, M. Bosco y R. Dalpozzo, Tetrahedron Letters, 1989, 30, 2129-2132) (2.5 g, 14.8 mmoles) y tetrahidrofurano (20 mL) se adicionó y la mezcla se dejó a 0°C durante 1 hora. El óxido de (R) -propileno (2.1 mL, 30 mmoles) se adicionó y la mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 48 horas. La solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 mL) se adicionó y la mezcla se extrajo con éter (3 x 100 mL) , los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 100 mL) , se secaron (MgS04) , se concentraron in vacuo y se purificación mediante la cromatografía en columna (Si02; éter) para dar el producto (0.61 g, rendimiento del 18%) como un aceite color amarillo pálido: IR vmax (Nujol) /cm"1 3106, 1361, 1117, 826, 805 y 731; RMN dH (400 MHz, CDC13) 1.35 (3H, d, J 6.5 Hz), 2.76 (1H, amplio), 4.33 (1H, ) , 4.44 (1H, m) , 4.56 (1H, m) , 6.64 (1H, d, J 3.0 Hz) , 7.20 (1H, d, J 3.0 Hz) , 7.30 (1H, dd, J 8.5 y 4.5 Hz) , 7.71 (1H, d, J 9.0 Hz) , 7.87 (1H, d, J 9.0 Hz), 8.52 (1H, d, 8.5 Hz) y 8.67 (1H, m) .
(S) -1- (2-Azidopropil) -IH-pirrolo [2 , 3-f ] quinolina Una mezcla agitada de (R) -1- [1- (127-pirrolo [2, 3-f] quinolinil) ] -propan-2-ol (0.58 g, 2.6 mmoles), diclorometano (10 mL) y trietilamina (0.4 mL, 2.8 mmoles) se enfrió a 0°C. El cloruro de metanosulfonilo (0.2 mL, 2.8 mmoles) se adicionó y la mezcla amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionó salmuera (50 mL) y la mezcla se extracto con diclorometano (3 x 50 mL) . Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para dar un sólido color amarillo pálido (0.76 g) , el cual se adicionó a una mezcla de DMF (10 mL) y azida sódica (0.3 g, 4.8 mmoles).
La mezcla se calentó a 70 °C y se agitó durante 16 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. Se adicionó salmuera (50 mL) y la mezcla se extrajo con éter (3 x 50 mL) , los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron (MgS04) , se concentraron in vacuo y se purificaron mediante la cromatografía en columna [Si02; acetato de etilo-hexano (1:1)] para dar el producto (0.32 g, rendimiento del 53%) como un aceite color amarillo pálido: IR vmax (película líquida) /cm"1 2119, 1356, 1259, 826, 807, 734, y 696; RMN dH (400 MHz, CDC13) 1.37 (3H, d, J 6.5 Hz) , 4.0 (1H, m) , 4.50 (2H, m) , 6.70 (1H, d, J 3.0 Hz) , 7.17 (1H, d, J 3.0 Hz) , 7.46 (1H, dd, J 8.5 y 4.5 Hz) , 7.80 (1H, d, J 9.0 Hz) , 7.94 (1H, J 8.5 Hz) , 8.47 (1H, d, J 8.5 Hz) y 8.85 (1H, d, J 4.5 Hz) .
(S) -1- [2- (ter-Butoxicarbonilamino) propil] -lH-pirrolo [2, 3-f] quinolina Una mezcla de ( S) -1- (2-azidopropil) -lH-pirrolo [2, 3-f] quinolina (14.9 g, 59.4 mmoles), etanol (200 mL) y óxido de platino (IV) (0.5 g) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 36 horas. La mezcla se filtró a través de celite , se lavó con éter dietílico (2 x 200 mL) y el filtrado se concentró in vacuo para dar un aceite color verde pálido. El agua (60 mL) y el 2-metil-2-propanol (60 mL) se adicionaron, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se adicionó hidróxido sódico recientemente triturado (9.4 g, 0.23 moles) y la mezcla se agitó durante 5 minutos adicionales. Se adicionó dicarbonato de di-ter-butilo (12.8 g, 58.6 mmoles) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. Se adicionó agua (100 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) , los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x) , se secaron (MgS04) , se filtraron, se concentraron in vacuo y se purificaron mediante la cromatografía en columna [Si02; acetato de etilo-heptano (1:8)] para dar el compuesto del tí tulo (10.3 g, 53%) como un sólido color café pálido: p.f. 185°C; RMN dH (400 MHz, CDC13) 1.13 (3H, s) , 1.44 (9H, s), 4.16-4.27 (2H, m) , 4.49-4.56 (1H, m) , 4.91-5.01 (1H, m) , 6.65-6.66 (1H, d, J 1 Hz) , 7.12-7.13 (1H, d, 2.5 Hz) , 7.48-7.54 (1H, m) , 7.80-7.82 (1H, d, J 9 Hz) , 7.91-7.94 (1H, d, J 9 Hz), 8.83-8.86 (1H, m) y 9.05 (1H, s amplio).
(S) -1- [2- (ter-Butoxicarbonilamino) propil] -1H-6, 7, 8, 9-tetrahidro-pirrolo [2 , 3-f] quinolina Una mezcla de ( S) -1- [2- ( er-butoxicarbonilamino) propil] -líf-pirrolo [2, 3-f] quinolina (5 g, 15.4 mmoles), paladio 10% sobre carbono activado (0.5 g) y etanol (30 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno 3.511 kg/cm2 (50 psi) durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de celite®, lavando con éter dietílico (3 x 50 mL) y se concentró in vacuo para dar un aceite color verde. La cromatografía en columna [Si02; acetato de etilo - heptano (1:4)] dio el compuesto del tí tulo (1.02 g, 20%) como un sólido incoloro: IR v^x (Nujol) /cm"1 3370, 1690, 1523, 1460, 1223, 1173, 1056 y 700; RMN dH (400 MHz, CDC13) 1.08 (3H, d, J 6.5 Hz), 1.39 (9H, s) , 2.01-2.07 (2H, m) , 3.08-3.21 (2H, m) , 3.28-3.30 (2H, m) , 3.95-4.00 (1H, m) , 4.15-4.39 (1H, m) , 4.39 (2H, s amplio), 6.20 (1H, d, J 3.5 Hz) , 6.37 (1H, d, J 9 Hz) , 6.77 (1H, d, J 3.5 Hz) y 7.21 (1H, d, J 9 Hz) .
(S) -6-Acetil-l - [2- (ter-butoxicarbonilamino)propil] -1H-6, 7, 8, 9-tetrahidropirrolo [2 , 3-f] quinolina A una mezcla agitada de ( S) -1- [2- ( er-butoxicarbonilamino) propil] -lfí-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirrolo [2, 3-f] quinolina (0.9 g, 2.7 mmoles) y tolueno (15 mL) se adicionó anhídrido acético (0.3 mL, 3.2 mmoles). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, luego se concentró in vacuo y se purificó mediante la cromatografía en columna [Si02; acetato de etilo-heptano (1:1)] para dar el compuesto del tí tulo (0.84 g, 84%) como una espuma incolora; IR vmax (nujol) /cm"1 1706, 1631, 1458, 1378, 1056 y 723; RMN dH (400 MHz, CDC13) 1.09 (3H, d, J 6.5 Hz) , 1.38 (9H, s) , 2.01-2.11 (2H, m) , 2.17 (3H, s), 3.05-3.10 (1H, m) , 3.12-3.18 (1H, m) , 3.83-3.86 (2H, m) , 3.94-4.09 (1H, m) , 4.20-5.07 (3H, m) , 6.45-6.46 (1H, m) , 6.88-6.90 (1H, m) , 6.98-6.99 (1H, m) y 7.31-7.36 (1H, d, J 9 Hz) .
(S) -6-Acetil-l- [2- (ter-butoxicarbonilamino)propil] -1H-2, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidropirrolo [2, 3-f] quinolina La (S)-6-acetil-l- [2- (ter-butoxicarbonilamino) propil] -lff-2, 3,6,7,8,9-hexahidropirrolo [2, 3-f] quinolina se preparó a partir de (S)-6-acetil-l- [2- ( er-butoxicarbonilamino) propil] -li?-d, 7,8,9-tetrahidropirrolo [2, 3-f] quinolina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 para dar un aceite color amarillo pálido (0.54 g, 91%); IR vmax (sustancia grasosa de DCM) /cm"1 1707, 1633, 1251, 1169 y 736; RMN dH (400 MHz, CDC13) 1.26-1.28 (3H, d, J 6 Hz), 1.44 (9H, s) , 1.83-1.99 (2H, m) , 2.17 (3H, s), 2.53-2.71 (2H, m) , 2.94-3.26 (4H, m) , 3.42-3.59 (2H, m) , 3.67-3.82 (2H, m) , 3.86-3.97 (1H, m) , 4.66 (1H, amplio) 6.49-6.61 (1H, m) , y 6.92-6.95 (1H, d, J 8 Hz) .
Fumarato de (S) -2- [6- (acetil) -1- (2 , 3 , 6, 7 , 8 , 9-hexahidro-pirrolo [2 , 3-f ] quinolinil) ] -2-propilamina El fumarato de (S) -2- [6- (acetil) -1- (2, 3, 6, 1 , 8, 9-hexahidro-pirrolo [2, 3-f] quinolinil) ] -2-propilamina se preparó a partir de (S) -6-acetil-l- [2- ( ter-butoxicarbonilamino) propil] -lff-2, 3, 6,7,8, 9-hexahidro-pirrolo [2, 3-f] quinolina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 para dar el producto como un sólido incoloro (0.37 g, 74%): p.f. 230°C (desc.); RMN dH (400 MHz, DMSO-d6) 1.32-1.33 (3H, d, J 6.5 Hz) , 1.76-1.98 (2H, m) , 2.15 (3H, s) , 2.61-2.79 (2H, m) , 2.91-3.78 (XH, m) , 6.53 (2H, s) , 6.79-6.88 (1H, m) y 7.01-7.03 (1H, d, J 7.5 Hz) .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (29)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto químico de la fórmula (I):
  2. (D caracterizado porque: Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo; R3 es alquilo; R4 y R5 se seleccionan de hidrógeno y alquilo; Re y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro, carbonitrilo, carbo-alcoxi, carbo-ariloxi y carboxilo; y A es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos en donde los átomos del anillo A, diferentes de los átomos de carbono insaturados del anillo de fenilo al cual se fusiona el anillo A, están saturados o insaturados, y sales, compuestos de adición y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx y R2 se seleccionan independientemente de H y alquilo inferior.
  3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri y R2 son hidrógeno.
  4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2 o 3, caracterizado porque R3 es alquilo inferior.
  5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2 o 3, caracterizado porque R3 es metilo.
  6. 6. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo inferior.
  7. 7. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo inferior.
  8. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque uno o más de R4 a R7 es/son hidrógeno.
  9. 9. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque A es un anillo de 5 miembros.
  10. 10. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque A está parcialmente insaturado.
  11. 11. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque A es un anillo heterocíclico .
  12. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque A contiene uno o más heteroátomos O o S.
  13. 13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque A se selecciona del grupo que consiste de ciclohexenilo, ciclopentenilo, fenilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, 2, 3-dihidro-l, 4-dioxina y tetrahidropiridinilo .
  14. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan de (S) -1- (benz [g] indolin-1-il) -2-propilamina, (S) -1- (2,3,7, 8-tetrahidrofuro [2, 3-g] indol-1-il) -2-propilamina, (S)-l-(2,3,7, 8-tetrahidrotieno [2, 3-g] indol-1-il) -2-propilamina, ( S) -1- (2, 3, 7, 8-tetrahidro-3H-pirano [2, 3-g] indol-1-il) -2-propilamina, (5) -1- [1- (1, 2, 3, 6,7,8-hexahidrociclopent [ g] indol) ] -2-propilamina, [2S, 3 ' (R o S) ]-l-(3-etil-2, 3,7, 8-tetrahidrofuro [2, 3-g] indol-l-il)-2-propilamina, y [2S,3(-f. o S) ] -1- (3-etil-2, 3, 7, 8-tetrahidrofuro [2, 3-g] indol-1-il) -2-propilamina.
  15. 15. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque es para el uso en la terapia.
  16. 16. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central; daño al sistema nervioso central; trastornos cardiovasculares; trastornos gastrointestinales; diabetes insípida; y apnea del sueño.
  17. 17. El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde los trastornos del sistema nervioso central se seleccionan de depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras condiciones asociadas con el dolor cefálico u otro dolor, presión intracranial elevada, epilepsia, trastornos de personalidad, trastornos de comportamiento relacionados con la edad, trastornos de comportamiento asociados con la demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en la niñez, agresividad, trastornos de la memoria relacionados con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción . a fármacos y alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa o tensión premenstrual.
  18. 18. El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el daño al sistema nervioso central es por trauma, apoplejía, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades tóxicas o infecciosas del CNS .
  19. 19. El uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde la enfermedad toxica o infectiva del CNS es encefalitis o meningitis.
  20. 20. El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el trastorno cardiovascular es la trombosis.
  21. 21. El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el trastorno gastrointestinal es la disfunción de la motilidad gastrointestinal.
  22. 22. El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el medicamento es para el tratamiento de la obesidad.
  23. 23. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22, en donde el tratamiento es el tratamiento profiláctico.
  24. 24. Un método para el tratamiento de cualquier trastorno de conformidad con las reivindicaciones 16 a 21, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una dosis efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
  25. 25. Un método para el tratamiento de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el trastorno es la obesidad.
  26. 26. Un método de conformidad con la reivindicación 24 o 25, caracterizado porque el tratamiento es un tratamiento profiláctico.
  27. 27. Un método para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
  28. 28. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en combinación con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  29. 29. Un método para hacer una composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque comprende combinar un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
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