CN106536480A - 吡咯烷‑2,5‑二酮衍生物、药物组合物及用作ido1抑制剂的方法 - Google Patents

吡咯烷‑2,5‑二酮衍生物、药物组合物及用作ido1抑制剂的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106536480A
CN106536480A CN201580024882.8A CN201580024882A CN106536480A CN 106536480 A CN106536480 A CN 106536480A CN 201580024882 A CN201580024882 A CN 201580024882A CN 106536480 A CN106536480 A CN 106536480A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrrolidine
compound
dione
indol
yls
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201580024882.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106536480B (zh
CN106536480A8 (zh
Inventor
S.克罗西纳尼
S.考温伯斯
G.德里森斯
F.德鲁斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Iteos Belgium SA
Original Assignee
Iteos Therapeutics SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from BE2014/0754A external-priority patent/BE1021251B1/fr
Application filed by Iteos Therapeutics SA filed Critical Iteos Therapeutics SA
Publication of CN106536480A publication Critical patent/CN106536480A/zh
Publication of CN106536480A8 publication Critical patent/CN106536480A8/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106536480B publication Critical patent/CN106536480B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

本发明涉及式(I)化合物，(I)或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物或前药。本发明另外涉及式(I)化合物作为IDO1抑制剂的用途。本发明还涉及式I化合物用于治疗和/或预防癌症及子宫内膜异位的用途。本发明还涉及制备式(I)化合物的方法。

Description

吡咯烷-2,5-二酮衍生物、药物组合物及用作IDO1抑制剂的 方法
发明领域
本发明涉及吡咯烷-2,5-二酮衍生物，包括其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物及前药。本发明化合物是IDO1 (吲哚胺2,3-双加氧酶-1)的抑制剂且可用作治疗化合物，尤其用于治疗和/或预防癌症。
发明背景
吲哚胺2,3-双加氧酶1 (IDO1)是细胞内单体、含血红素酶，其催化沿犬尿氨酸通路的L-色氨酸(Trp)分解代谢的第一和限速步骤，从而导致产生N-甲酰基犬尿氨酸。95%的Trp经由此犬尿氨酸通路代谢。犬尿氨酸通路(KYN)引发产生神经活性及免疫调节性代谢物，统称为犬尿氨酸，且提供用于生物合成NAD+及NADP+的补充膳食烟酸(niacin)的前体。
藉由局部消耗色氨酸且增加犬尿氨酸，由抗原呈递细胞(APCs)，例如树突状细胞(肿瘤引流淋巴结中的浆细胞样DCs)，表达的IDO1可大大影响T细胞增殖及存活且活化调节性T细胞，由此减小促炎反应。IDO1可由此向经受慢性炎症，例如传染性及过敏性疾病、移植及癌症，的组织提供“免疫赦免”。因预计这种耐受原反应可在各种病理生理学病状中发挥作用，故经由IDO1的色氨酸代谢及犬尿氨酸产生可代表免疫和神经系统之间的关键接口。IDO1表达由促炎细胞因子上调且可在各种组织中检测到，包括胎盘、脾、胸腺、肺、消化道及中枢神经系统(综述于Munn等人，Trends Immunol, 2013, 34, 137-43中)。
IDO1已成为用于治疗癌症以及其它特征在于局部Trp水平减小和/或由犬尿氨酸通路所产生的细胞毒性代谢物水平不平衡的疾病的新治疗剂的有前景分子靶标(综述于Munn等人，Trends Immunol, 2013, 34, 137-43中)。实际上，已在许多疾病的临床前模型中使用最广泛使用的IDO1抑制剂色氨酸类似物L-1-甲基色氨酸(L-1MT)测试抑制IDO1活性作为治疗策略。使用L-1MT单独或与其它药剂组合进行治疗尤其减弱关节炎、缺血再灌注损伤、内毒素休克、人类免疫缺陷病毒(HIV)/猴免疫缺陷病毒(SIV)感染、气道炎症及癌症的动物模型中的疾病严重程度(Uyttenhove等人，Nat Med, 2003, 9, 10, 1269-1274；Holmgaard等人，J Exp Med, 2013, 210, 7, 1389-1402)。对于癌症而言，在异基因肿瘤排斥期间在体内观察到IDO1诱导，从而指示此酶在肿瘤排斥过程中的可能作用(Uyttenhove等人，Nat Med, 2003, 9, 10, 1269-1274；Holmgaard等人，J Exp Med, 2013, 210, 7,1389-1402)。与外周血淋巴细胞(PBLs)一起共培养的宫颈癌细胞(或HeLa细胞)经由上调IDO1活性获得免疫抑制性表型。据信，在使用白细胞介素-2 (IL2)治疗后PBL增殖的减小是源于肿瘤细胞释放IDO1，其应答于PBLs的γ干扰素(IFN)-g (γ)分泌。肿瘤细胞中的IDO1活性可由此用于损害抗肿瘤反应，其是IFNg发挥主要作用的过程。基于IDO1的色氨酸降解的肿瘤免疫抗性机制的其它证据来自以下发现：大部分人类肿瘤组成型表达IDO1，且免疫原性小鼠肿瘤细胞的IDO1表达防止其排斥(综述于Munn等人，Front Biosci, 2012, 4,734-45；Godin-Ethier等人，Clin Cancer Res 2011, 17, 6985-6991；Johnson等人，Immunol Invest 2012, 41, 6-7, 765-797中)。此效应伴随有特异性T细胞在肿瘤位点处的聚集缺乏且可由在不存在明显毒性下使用IDO1抑制剂全身性治疗小鼠来部分恢复(Holmgaard等人，J Exp Med, 2013, 210, 7, 1389-1402)。
IDO1表达已由宽泛范围的癌症患者中的免疫组织化学证实。已在尤其患有恶性黑素瘤、急性骨髓性白血病、胰腺癌、结直肠癌、前列腺癌、宫颈癌、脑癌、子宫内膜癌及卵巢癌的患者中检测IDO1 mRNA、蛋白质或血液中色氨酸与犬尿氨酸的比率改变。在若干恶性肿瘤中，IDO1的存在是更差临床结果的独立预测因子(综述于Munn等人，Front Biosci, 2012,4, 734-45中)。
尽管对于IDO1抑制剂作为药剂的潜力已生成极大兴趣，但初始抑制剂是由修饰Trp而非发现具有新颖结构骨架的分子所鉴别。在2000年代早期，最佳IDO1抑制剂主要包括竞争性Trp衍生物(例如L-1-MT)及非竞争性咔啉，其显示微摩尔范围的亲和力。自2006年以来，已由高通量筛选、计算筛选或天然产物分离及优化结构中的核心药效团发现一些具有新颖结构骨架的强力纳摩尔IDO1抑制剂。这些IDO1抑制剂中的许多拥有低微摩尔活性或有限药物动力学。当前在阶段I/II临床试验中测试两种IDO1抑制剂以用于治疗复发性或难治性实体肿瘤(综述于Dolušić等人，Expert Opin Ther Pat.2013, 23, 1367-81中)。
与此同时，唤醒及巩固肿瘤免疫监控的重要性现已作为抗癌疗法的重要方面被广泛接受(Motz等人，Immunity, 2013, 39, 1, 61-73)。正研发对浸润性T细胞亚群进行免疫评分以作为生物标记方式且容许测定患者对治疗的反应性(Galon等人，J Transl Med,2012, 10, 1)。因此，仍极为关注寻找新强力IDO1抑制剂。
因此，需要用于癌症治疗和/或预防的具有改良效能的新IDO1抑制剂。
发明概述
本文的化合物、组合物及方法有助于满足IDO1抑制剂的当前需要，这种抑制剂可给予任何诊断有癌症的患者或任何处于发生癌症的风险下的个体。
在一方面中，提供一种药物组合物或药物，其包括式Ia化合物：
或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物或前药，其中：
Xa代表-NH-或-CQ2=CQ3-；
Q2和Q3各自独立地代表H或C1至C6烷基，优选地，Q2和Q3各自独立地代表H或甲基，更优选地，Q2和Q3代表H；
R1和R2各自独立地代表H、卤素、氰基、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基，优选地，R1和R2各自独立地代表H或卤素。
在另一方面中，提供一种药物组合物，其包括式Ia化合物：
或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物或前药，其中：
Xa代表-NH-或-CQ2=CQ3-；
Q2和Q3各自独立地代表H或C1至C6烷基，优选地，Q2和Q3各自独立地代表H或甲基，更优选地，Q2和Q3代表H；
R1和R2各自独立地代表H、卤素、氰基、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基，优选地，R1和R2各自独立地代表H或卤素；
和至少一种药学上可接受的载体。
还提供式Ia化合物：
或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物或前药，其中：
Xa代表-NH-或-CQ2=CQ3-；
Q2和Q3各自独立地代表H或C1至C6烷基，优选地，Q2和Q3各自独立地代表H或甲基，更优选地，Q2和Q3代表H；
R1和R2各自独立地代表H、卤素、氰基、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基，优选地，R1和R2各自独立地代表H或卤素。
在一实施方案中，式I和/或式Ia的化合物具有取代其中的氢原子的氘原子，即任选被氘化。在一实施方案中，式I化合物在手性碳处被氘化且可用于制备式I'和/或式I''的氘化化合物。本文所述的化合物，包含式I、式Ia、式Ib、式I'和式I''的那些化合物，和其氘化对应物可用于治疗和/或预防癌症和子宫内膜异位和/或用作IDO1抑制剂。
还提供式Ia'化合物：
或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物或前药，其中：
Xa代表-NH-或-CQ2=CQ3-；
Q2和Q3各自独立地代表H或C1至C6烷基，优选地，Q2和Q3各自独立地代表H或甲基，更优选地，Q2和Q3代表H；
R1和R2各自独立地代表H、卤素、氰基、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基，优选地，R1和R2各自独立地代表H或卤素。
在一实施方案中，式I和/或Ia的化合物在手性中心处被氘化，如在式Ia'结构中：
或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物或前药，其中：
Xa代表-NH-或-CQ2=CQ3-；
Q2和Q3各自独立地代表H或C1至C6烷基，优选地，Q2和Q3各自独立地代表H或甲基，更优选地，Q2和Q3代表H；
R1和R2各自独立地代表H、卤素、氰基、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基，优选地，R1和R2各自独立地代表H或卤素。在一实施方案中，可使用本文所述的技术和/或本领域技术人员已知的那些技术对式I和/或Ia的外消旋化合物进行氘化。这种化合物可用于药物或药物组合物中，和/或用于产生氘化R-对映异构体和/或氘化S-对映异构体。这种氘化对映异构体自身可用于如本文所述的药物或药物组合物中。
另外，提供式I'、式I''的化合物或其混合物：
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和前体，其中
X代表-NQ1-或-CQ2=CQ3-；
Q1、Q2和Q3各自独立地代表H或C1至C6烷基，优选地，Q1是H，且Q2和Q3各自独立地代表H或甲基，更优选地，Q1、Q2和Q3各自代表H；
R1和R2各自独立地代表H、卤素、氰基、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基，优选地，R1和R2各自独立地代表H或卤素。
在另一实施方案中，Q1是H且X代表-NH-或-CQ2=CQ3-；
Q2和Q3各自独立地代表H或C1至C6烷基，优选地，Q2和Q3各自独立地代表H或甲基，更优选地，Q2和Q3各自代表H；
R1和R2各自独立地代表H、卤素、氰基、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基，优选地，R1和R2各自独立地代表H或卤素。
在另一实施方案中，提供包括式I'和/或式I''的化合物的组合物。该组合物可含有外消旋化合物。或者，该组合物可含有单独产生的式I'和式I''的化合物的混合物。这种化合物可含有1:1比率的式I'与式I''，如在外消旋体中所存在，或R-对映异构体可以大于50%的量存在。在另一替代方式中，组合物可含有大于50%的S-对映异构体。任选地，外消旋体或对映异构体中的一者或两者可例如在手性碳处被氘化。
本发明另外公开式Ib化合物：
和其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物和前药，其中：
X代表-NQ1-或-CQ2=CQ3-；
Q1、Q2和Q3各自独立地代表H或烷基，优选地，Q1是H，Q2和Q3各自独立地代表H或甲基，更优选地，Q1、Q2和Q3代表H；
R1b和R2b各自独立地代表H、卤素、氰基、烷基或烷氧基，优选地，R1b和R2b各自独立地代表H或卤素；
条件是
当X代表-NQ1-时，则R1b和R2b并不都为H，且R1b和R2b并不都为F；在一实施方案中，Q1是H。
当X代表-CQ2=CQ3-时，则R1b和R2b并不都为H。
在另一实施方案中，当Q1是H时，X代表-NH-或-CQ2=CQ3-。
Q2和Q3各自独立地代表H或烷基，Q2和Q3各自独立地代表H或甲基，更优选地，Q2和Q3代表H；
R1b和R2b各自独立地代表H、卤素、氰基、烷基或烷氧基，优选地，R1b和R2b各自独立地代表H或卤素；
条件是
当X代表-NH-时，则R1b和R2b并不都为H，且当X代表-NH-时，R1b和R2b并不都为F；当X代表-CQ2=CQ3-时，则R1b和R2b并不都为H。
根据一实施方案，式I'化合物选自：
(a)(-)-(R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(b) (-)-(R)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(c) (-)-(R)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(d) (R)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；或
(e) (R)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，式II'化合物选自：
(a'') (S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(b'') (S)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(c'') (S)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(d'') (S)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；或
(e'') (S)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在再一实施方案中，化合物为：
3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(R)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(R)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮，
3-(萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(6-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(7-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(6-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；或
3-(7-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮
或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其氘化形式。
本发明还公开了制备式I'、I''或Ib的化合物的方法，其包括：使马来酰亚胺与式(i)或(ib)的化合物反应：
(i) (ib)
其中X、R1和R2是如式I'或I''中所定义且R1b和R2b是如式Ib中所定义，和任选分离对映异构体。
在另一方面中，提供具有式II'结构的化合物：
,
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一实施方案中，该化合物是游离碱，即非盐形式也非溶剂合物形式。还提供药物组合物，其含有式II'化合物，单独或任选与具有式II''结构的化合物：
或其药学上可接受的盐混合或掺和。
自本发明的下列详细说明将明了本发明的其它方面和优点。
附图简述
图1是显示在SKOV-3 – PBMC共培养试验中增加量的本发明化合物2对T细胞增殖的效应(如由胸腺嘧啶核苷掺入法所测量的)的图。
图2是显示在使用本发明化合物2或使用媒介物处理后健康小鼠血液中的循环犬尿氨酸浓度的图。
图3是显示在使用化合物1或使用媒介物处理后小鼠乳腺癌模型中4T1肿瘤的肿瘤生长的不同研究的图。图3显示在以100 mg/kg的剂量每天两次使用化合物1处理后4T1肿瘤的肿瘤生长。上线代表媒介物且下线代表化合物1。
图4是显示在使用测试化合物处理后小鼠中PanCO2肿瘤的肿瘤生长的图。上线代表媒介物且下线代表化合物1。
图5是显示在使用本发明化合物2或使用媒介物处理后小鼠中4T1肿瘤内的犬尿氨酸浓度的图。
图6是显示在使用本发明化合物2或使用媒介物处理后小鼠中CT26肿瘤内的犬尿氨酸浓度的图。
图7是显示与媒介物(正方形)相比，以200 mg/kg每天两次(空心圆)、600 mg/kg每天两次(闭合三角形)使用测试化合物1的Balb/c小鼠中CT26肿瘤的肿瘤生长的图。
发明详述
化合物
式I化合物：
和其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物和前药，其中：
X代表-NQ1-或-CQ2=CQ3-；
Q1、Q2和Q3各自独立地代表H或烷基，优选地，Q1、Q2和Q3各自独立地代表H或甲基，更优选地，Q1、Q2和Q3代表H；
R1和R2各自独立地代表H、卤素、氰基、烷基或烷氧基，优选地，R1和R2各自独立地代表H或卤素。
在另一实施方案中，Q1是H，X代表-NH-或-CQ2=CQ3-；
Q2和Q3各自独立地代表H或烷基，优选地，Q2和Q3各自独立地代表H或甲基，更优选地，Q2和Q3代表H；R1和R2各自独立地代表H、卤素、氰基、烷基或烷氧基，优选地，R1和R2各自独立地代表H或卤素。
本文还提供式I化合物和其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物和前药，其具有至少一个取代氢原子的氘原子。在一实施方案中，式I或本文所提供的任一其子式的化合物，所述子式包括Ia、Ib、I'、I、II、II'、II''，在手性中心处，如下文在式Ia'的结构中所例示的：
或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物或前药。
式I、Ia和Ib并非是参照立体化学来绘制，且由此各自涵盖外消旋化合物和单独立体异构体，即R-和/或S-立体异构体。在一实施方案中，这些立体异构体可具有式I' (R-立体异构体)和式II' (S-对映异构体)的结构。
例示性式I化合物显示于本文的表和实施例中且包括：
3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(-)-(R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(+)-(S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(-)-(R)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(+-)-(S)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(-)-(R)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(+)-(S)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(R)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(S)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(R)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(S)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈；
3-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(5-氟-6-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-6-甲腈；
3-(萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(6-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(7-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(6-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；和
3-(7-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮。
任选地，这些式I化合物可例如在手性中心处被氘化。例示氘化化合物(3-2H)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮提供于下文实施例中。其它氘化化合物可包括例如
(-)-(R)-(3-2H)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(+)-(S)- (3-2H)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(-)-(R)- (3-2H)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(+-)-(S)- (3-2H)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(-)-(R)- (3-2H)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(+)-(S)- (3-2H)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(R)- (3-2H)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(S)- (3-2H)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(R)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(S)- (3-2H)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈；
(3-2H)-3-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(5-氟-6-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-6-甲腈；
(3-2H)-3-(萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(6-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(7-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(6-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；和
(3-2H)-3-(7-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮。
在一实施方案中，优选式I化合物是式I'或I''的那些化合物：
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和前药，其中X、R1和R2是如式I中所定义。
如本文所述，基于一种异构体的摩尔比率(约48 mol%至约52 mol%或约1:1比率)，式I的外消旋化合物可含有约50%式I'化合物和约50%式I''。在另一实施方案中，组合物、药物或治疗方法可涉及组合单独产生的大约等摩尔比率(约48%至52%)的式I'和式I''的化合物。在另一实施方案中，药物或药物组合物可含有不同比率的式I'和式I''的单独化合物的混合物。在一实施方案中，药物组合物含有过量(大于50%)的R-对映异构体(式I')。R/S的适宜摩尔比率可为约1.5:1、2:1、3:1、4 :1、5:1、10:1或更高。在另一实施方案中，药物组合物可含有过量S-对映异构体(式I'')，且所提供的R/S比率反转。可选择R/S的其它适宜量。例如，R-对映异构体可以至少约55%至100%或至少65%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、约95%、约98%或100%的量存在。在其它实施方案中，S-对映异构体可以较高百分比存在，例如以至少约55%至100%或至少65%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、约95%、约98%或100%的量。包含所有介于所有这些示例性实施方案之间以及大于和小于其而仍属本发明内的比率。(本文(上文和下文)所用的术语“比率”总是指摩尔比率)。组合物可含有外消旋体和式I'和/或式I''的单独化合物的混合物，其呈游离碱和/或盐形式。
任选地，外消旋体或对映异构体中的一者或两者可被氘化。这种氘化化合物可呈盐形式。例如，可由以下结构表征氘化立体异构体：
。
其中X(或Xa)、R1和R2是如上文在式I和Ia中所定义。不期望受限于理论，在文献中已阐述，一种对映异构体(异构体或立体异构体)通常可在血浆中转化成外消旋体和/或另一对映异构体。据信，这些化合物的手性中心处的氘化减缓了个别立体异构体在血浆中至外消旋体和/或另一立体异构体的转化。
在一实施方案中，优选式I化合物是式Ia的那些：
和其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物和前药，其中：
Xa代表-NH-或-CQ2=CQ3-；
Q2和Q3各自独立地代表H或烷基，优选地，Q2和Q3各自独立地代表H或甲基，更优选地，Q2和Q3代表H；
R1和R2各自独立地代表H、卤素、氰基、烷基或烷氧基，优选地，R1和R2各自独立地代表H或卤素。
在一实施方案中，优选式I化合物是式Ib的那些：
和其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物和前药，其中：
X代表-NQ1-或-CQ2=CQ3-；
Q1、Q2和Q3各自独立地代表H或烷基；任选地，烷基是C1至C6烷基，优选地，Q1、Q2和Q3各自独立地代表H或甲基，更优选地，Q1、Q2和Q3代表H；
R1b和R2b各自独立地代表H、卤素、氰基、烷基或烷氧基；任选地，烷基是C1至C6烷基且烷氧基是C1至C6烷氧基，优选地R1b和R2b各自独立地代表H或卤素；
条件是
当X代表-NQ1-时，则R1b和R2b并不都为H，且R1b和R2b并不都为F；
当X代表-CQ2=CQ3-时，则R1b和R2b并不都为H。
在另一实施方案中，Q1是H且X代表-NH1-或-CQ2=CQ3-；
Q2和Q3各自独立地代表H或烷基；任选地，烷基是C1至C6烷基，优选地，Q2和Q3各自独立地代表H或甲基，更优选地，Q2和Q3代表H；
R1b和R2b各自独立地代表H、卤素、氰基、烷基或烷氧基；任选地，烷基是C1至C6烷基且烷氧基是C1至C6烷氧基，优选地R1b和R2b各自独立地代表H或卤素；
条件是
当X代表-NH-时，则R1b和R2b并不都为H，且R1b和R2b并不都为F；
当X代表-CQ2=CQ3-时，则R1b和R2b并不都为H。
本发明的特别优选的式I化合物是此后示于表1中的那些。
表1
Cpd n° 结构 化学名称
1 3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
1a (3-2H)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
2 (-)-(R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
3 3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
4 (-)-(R)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
5 3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
6 (-)-(R)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
7 3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
8 (R)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
9 3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
10 (R)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
11 3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
12 3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
13 3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
14 3-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈
15 3-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
16 3-(5-氟-6-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
17 3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
18 3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
19 3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
20 3-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
21 3-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
22 3-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-6-甲腈
23 3-(萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮
24 3-(6-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮
25 3-(7-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮
26 3-(6-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮
27 3-(7-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮
或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物和前药。
在表1中，术语“Cpd”意指化合物。
表1的化合物是使用ChemBioDraw® Ultra 12.0版(PerkinElmer)来命名的。
根据优选实施方案，本发明的特别优选式I化合物是表1中编号为I、Ia、2、4、6、7、8、9、10、14、16、22、24、25、26、27的化合物。
式I和其子式的化合物含有不对称中心且由此以不同立体异构体形式存在。因此，本发明包含所有可能立体异构体，并不仅包含外消旋化合物且还包含个别对映异构体和其非外消旋混合物。在期望化合物呈单一对映异构体形式时，该化合物可由立体特异性合成、由最终产物或任一方便中间体的拆分或由手性层析方法获得，每一方法如本领域所已知。最终产物、中间体或起始材料的拆分可由本领域已知的任一适宜方法实施。
本发明化合物可呈药学上可接受的盐的形式。式I化合物的药学上可接受的盐包含碱盐，其形成无毒盐，包括例如铝、钙、胆碱、镁、钾、钠、锌和四甲基氢氧化铵的盐。尽管较不期望，但可选择其它碱，包括例如氨、乙二胺、N-甲基-谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、二乙醇胺、普鲁卡因(procaine)、N-苄基苯乙基胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)氨基甲烷、苄星、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、葡甲胺、乙醇胺、氨丁三醇、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、吗啉和4-(2-羟乙基)吗啉。也可形成碱的半盐，例如半钙盐。
式I化合物的药学上可接受的盐可由这些方法中的一种或多种制备：
(i) 使式I和其子式的化合物与期望碱进行反应；
(ii) 自式I (或其子式)的化合物的适宜前体去除酸-或碱不稳定性保护基团或使用期望酸对适宜环状前体，例如内酯或内酰胺，实施开环；或
(iii) 通过与适当酸进行反应或藉助适宜离子交换柱来将式I (或其子式)的化合物的一种盐转化成另一盐。
所有这些反应通常是在溶液中实施。可将盐自溶液中沉淀出来且由过滤收集或可由蒸发溶剂回收。盐的电离度可在完全电离至几乎无电离之间变化。
本发明化合物可以药学上可接受的盐的形式给予。术语“药学上可接受的盐”意欲包含所有可接受的盐，例如可以用作用于更改溶解性或水解特性的剂型或可以持续释放或前药制剂使用。取决于本发明化合物的特定官能团(functionality)，本发明化合物的药学上可接受的盐包括自阳离子，例如钠离子、钾离子、铝离子、钙离子、锂离子、镁离子、锌离子，和自碱例如四甲基氢氧化铵形成的那些。
这些盐可由标准程序制备，例如通过使游离酸与适宜有机或无机碱进行反应来制备。在存在碱性基团例如氨基的情形下，可使用酸性盐，即盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、双羟萘酸盐等，作为剂型。
另外，在存在醇基团的情形下，可采用药学上可接受的酯，例如乙酸酯、马来酸酯、新戊酰基氧基甲基等和本领域已知用于更改溶解性或水解特性以用作持续释放或前药制剂的那些酯。
所有提及式I化合物均包含提及其对映异构体、盐、溶剂合物、多晶型物、多组份复合物和液晶。
本发明化合物包含如前文所定义的式I化合物，包含其所有多晶型物和晶癖、其前药和异构体(包含光学、几何和互变异构体)和同位素标记的式I化合物。
此外，就本发明化合物的盐而言，尽管通常优选药学上可接受的盐，但应注意，最广泛意义的本发明也包含非药学上可接受的盐，其可例如用于分离和/或纯化本发明化合物。例如，可使用利用光学活性酸或碱形成的盐来形成非对映异构体盐，其可促进上文式I化合物的光学活性异构体的分离。
如本文中所使用，术语“游离碱”是指式I化合物的非盐形式。
除非另外指定，否则本文所提及的式I包含其子式，例如式Ia、Ib、Ia'、I'、I''、II、II'和II''。
本发明还通常涵盖式I化合物的所有药学上可接受的药物前体(predrug)和前药(prodrug)。
制备方法
式I化合物可由不同方式使用本领域技术人员已知的反应制备。
本发明另外涉及制备式I化合物：
和其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物和前药，其中X、R1和R2如式I中所定义；
的第一方法，其包括：
使式(i)化合物：
其中X、R1和R2如式I中所定义
与马来酰亚胺反应以提供式I化合物；
和任选分离式I'和I''的对映异构体。
根据一实施方案，该方法可在适宜溶剂存在下，优选地在乙酸或乙腈中实施，所述溶剂例如但不限于乙酸、乙腈、DMSO、二氯乙烷、DMF、水或其混合物。根据一实施方案，该方法可在存在或不存在适宜催化剂下实施，所述催化剂例如但不限于质子酸，例如但不限于乙酸、盐酸或硫酸；或路易斯酸(Lewis acid)，例如但不限于氯化锌、乙酸锌、三氟甲磺酸锌、氯化铝、氯化钴、乙酸钴或氯化铁。
根据一实施方案，该方法可在20℃至约200℃的温度下、优选地在60℃至200℃或约150℃至约200℃的温度下在使用或不使用微波辐照下实施10分钟至数小时的时段，例如10分钟至48 h。
根据一实施方案，自相应式I化合物开始的式I'和I''的对映异构体的任选分离可由手性HPLC来实现，例如但不限于使用Chiralpak® AS-H、Chiralcel® OJ-H或Chiralpak® IC柱，使用适当溶剂混合物作为洗脱剂，例如但不限于超临界CO2、乙醇、甲醇、己烷。
根据一实施方案，自相应式I化合物开始的式I'和I''的对映异构体的任选分离可使用光学纯酸，例如但不限于樟脑磺酸或酒石酸，或使用光学纯碱，例如但不限于布鲁生(brucine)，通过拆分来实现，取决于式I化合物的性质。
本发明另外涉及制备式I化合物的第二方法：
和其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物和前药，其中X、R1和R2如式I中所定义；
其包括使式(ii)化合物：
其中X、R1和R2如式I中所定义；且
Z1和Z2代表H或烷基，其中Z1和Z2可形成环；
与马来酰亚胺反应以提供式I化合物；
和任选分离式I'和I''的对映异构体。
根据一实施方案，该方法可在使用或不使用催化剂例如但不限于[RhOH(cod)]2下实施。
根据一实施方案，该方法可在碱存在下实施，所述碱例如但不限于三甲胺(TEA)、二乙基异丙基胺(DIEA)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、磷酸钾(K3PO4)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、优选地TEA或DIEA。
根据一实施方案，该方法可在适宜溶剂存在下实施，所述溶剂例如但不限于二噁烷、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、水或其混合物，优选地在二噁烷或THF中。
根据一实施方案，该方法可在20℃至约150℃的温度下在使用或不使用微波辐照下实施10分钟至数小时的时段，例如10分钟至24 h。
根据一实施方案，自相应式I化合物开始的式I'和I''的对映异构体的任选分离可由手性HPLC实现，例如但不限于使用Chiralpak® AS-H、Chiralcel® OJ-H或Chiralpak®IC柱，使用适当溶剂的混合物作为洗脱剂，例如但不限于超临界CO2、乙醇、甲醇、己烷。
根据一实施方案，自相应式I化合物开始的式I'和I''的对映异构体的任选分离可使用光学纯酸，例如但不限于樟脑磺酸或酒石酸，或使用光学纯碱，例如但不限于布鲁生(brucine)，通过拆分来实现，取决于式I化合物的性质。
本发明另外涉及制备式I化合物的第三方法：
和其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物和前药，其中X、R1和R2如式I中所定义；
其包括：
(a)使式(iii)化合物反应
其中X、R1和R2如式I中所定义；
以获得式(iv)化合物
其中X、R1和R2如式I中所定义；
(b)使式(iv)化合物与马来酸酐反应以获得式(v)化合物
其中X、R1和R2如式I中所定义；
和
(c)使式(iv)化合物与脲反应以获得式I化合物
(d)任选分离式I'和I''的对映异构体。
根据一实施方案，步骤(a)可在亚硝酸盐存在下实施，例如但不限于NaNO2、KNO2、亚硝酸叔丁基酯或亚硝酸异戊基酯。
根据一实施方案，步骤(a)可在适宜酸存在下实施，例如但不限于HBF4。
根据一实施方案，步骤(a)可在适宜溶剂存在下实施，例如但不限于水。
根据一实施方案，步骤(a)可在-20℃至约20℃的温度下，优选地在0℃下实施。
根据一实施方案，步骤(a)可实施10分钟至数小时的时段，例如10分钟至24 h。
根据一实施方案，步骤(b)可在适宜催化剂存在下实施，例如但不限于TiCl3。
根据一实施方案，步骤(b)可在适宜碱存在下实施，例如但不限于NaOH或KOH。
根据一实施方案，步骤(b)可在适宜溶剂存在下实施，例如但不限于丙酮、甲基乙基酮。
根据一实施方案，步骤(b)可在-20℃至约20℃的温度下，优选地在0℃下实施。
根据一实施方案，步骤(b)可实施10分钟至数小时的时段，例如10分钟至24 h。
根据一实施方案，步骤(c)可在不存在或存在适宜溶剂下在100℃至约200℃的温度下、优选地在180℃下实施。
根据一实施方案，步骤(c)可实施10分钟至数小时的时段，例如10分钟至24 h。
根据一实施方案，自相应式I化合物开始的式I'和I''的对映异构体的任选分离可由手性HPLC实现，例如但不限于使用Chiralpak® AS-H、Chiralcel® OJ-H或Chiralpak®IC柱，使用适当溶剂的混合物作为洗脱剂，例如但不限于超临界CO2、乙醇、甲醇、己烷。
根据一实施方案，自相应式I化合物开始的式I'和I''的对映异构体的任选分离可使用光学纯酸，例如但不限于樟脑磺酸或酒石酸，或使用光学纯碱，例如但不限于布鲁生(brucine)，通过拆分来实现，取决于式I化合物的性质。
一般而言，任一个别式I化合物的合成路径将取决于每一分子的具体取代基和所需中间体的现有可用性；此外本领域技术人员应了解这种因素。
根据另一一般方法，可采用本领域技术人员熟知的适宜互变技术将式I化合物转化成替代式I化合物。
另外，可通过使用溶剂分解剂或氢解剂处理自一种其官能衍生物释放式I化合物来获得式I和相关式的化合物。
用于溶剂分解或氢解的优选起始材料是符合式I和相关式的那些，但含有相应经保护氨基和/或羟基代替一或多个游离氨基和/或羟基，优选携带氨基保护基团代替键合至N原子的H原子的那些，尤其是携带R*-N基团，其中R*表示氨基保护基团，代替HN基团的那些和/或携带羟基保护基团代替羟基的H原子的那些，例如符合式I但携带–COOR**基团，其中R**表示羟基保护基团，代替-COOH基团的那些。
还可在起始材料的分子中存在多个相同或不同的经保护氨基和/或羟基。若所存在的保护基团彼此不同，则其在许多情形下可选择性裂解。
术语“氨基保护基团”是通常已知的术语，且涉及如下基团：其适于保护(阻断)氨基免受化学反应影响，但容易在分子中的其它地方实施期望化学反应后去除。特别地，典型的这种基团是未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。因氨基保护基团会在期望反应(或反应序列)后被去除，故其类型和大小亦无关紧要；然而，优选具有1-20、尤其1-8个碳原子的那些。术语“酰基”应结合本发明方法在最宽广意义上理解。其包含酰基，其衍生自脂肪族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸，并且特别是烷氧基羰基、芳基氧基羰基和尤其芳烷氧基羰基。这种酰基的实例是烷酰基，例如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，例如苯基乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基和甲苯基；芳基氧基烷酰基，例如POA；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、BOC (叔丁氧基羰基)和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如CBZ (“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄基氧基羰基和FMOC；和芳基磺酰基，例如Mtr。优选氨基保护基团是BOC和Mtr，另外是CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
同样，术语“羟基保护基团”是通常已知的术语，且涉及如下基团：其适于保护羟基免受化学反应影响，但容易在分子中的其它地方实施期望化学反应后去除。典型的这种基团是上述未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基，另外还是烷基。羟基保护基团的性质和大小并不重要，因其在期望化学反应或反应序列后再次去除；优选具有1-20、尤其1-10个碳原子的基团。羟基保护基团的实例尤其是苄基、4-甲氧基苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中苄基和叔丁基是特别优选的。
取决于所用保护基团，式I和相关式的化合物是自其官能衍生物释放，例如强无机酸，例如盐酸、高氯酸或硫酸；强有机羧酸，例如三氯乙酸、TFA，或磺酸，例如苯-或对甲苯磺酸。可存在其它惰性溶剂，但并非总是需要。适宜惰性溶剂优选是有机溶剂，例如羧酸，例如乙酸；醚，例如THF或二噁烷；酰胺，例如DMF；卤代烃，例如二氯甲烷；另外也是醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；和水。另外，上述溶剂的混合物是合适的。三氟乙酸(TFA)优选地过量使用且不添加另一溶剂，且高氯酸优选地以比率为9:1的乙酸和70%高氯酸的混合物形式使用。用于裂解的反应温度有利地为约0℃至约50℃，优选地为15℃至30℃ (室温)。
可例如优选地使用二氯甲烷中的TFA或使用二噁烷中的大约3N至5N HCl在15-30℃下裂解BOC、OtBu和Mtr基团，且可使用DMF中的二甲胺、二乙胺或哌啶的大约5%至50%溶液在15-30℃下裂解FMOC基团。
可例如通过使用氢在催化剂(例如贵金属催化剂，例如钯，其有利地位于诸如碳的载体上)存在下进行处理来裂解可以氢解方式去除的保护基团(例如CBZ、苄基或自其噁二唑衍生物释放的脒基)。本文的适宜溶剂是上述那些，尤其是例如醇，例如甲醇或乙醇，或酰胺，例如DMF。通常在约0℃至100℃的温度下和约1巴至200巴的压力下，优选地在20-30℃和1-10巴下实施氢解。例如，CBZ基团在5%至10% Pd/C上于甲醇中或使用甲酸铵(代替氢)在Pd/C上于甲醇/DMF中在20-30℃下非常成功地进行氢解。
适宜惰性溶剂的实例是烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如乙二醇单甲基或单乙基醚或乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
可例如使用HCl、H2SO4或使用LiOH、NaOH或KOH在水、水/THF、水/THF/乙醇或水/二噁烷中于0℃至100℃的温度下水解酯。
另外，可以常规方式使用酰基氯化物或酐或烷基化物使用未取代或取代的烷基卤化物，有利地在惰性溶剂中，例如二氯甲烷或THF，和/或在碱，例如三乙胺或吡啶，存在下于-60℃至+30℃的温度下对游离氨基进行酰基化。
对于所有保护和脱保护方法而言，参见Philip J. Kocienski, 在“ProtectingGroups”中, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994，和Theodora W. Greeneand Peter G. M. Wuts 在“Protective Groups in Organic Synthesis”中, WileyInterscience, 第三版，1999。
实施例部分所述的反应方案仅为例示性的且不应解释为以任一方式限制本发明。
用途
本发明另外涉及一种药物，其包括至少一种本发明化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物和前药或其氘化形式作为活性成份。
在本发明中，表述“本发明化合物”涵盖式I和其子式的化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物和前药或其氘化形式。实例在表1和实施例中鉴别。示例性化合物包含：
3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(-)-(R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(+)-(S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(-)-(R)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(+-)-(S)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(-)-(R)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(+)-(S)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(R)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(S)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(R)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(S)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈；
3-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(5-氟-6-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-6-甲腈；
3-(萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(6-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(7-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(6-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；和
3-(7-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮。
任选，这些式I化合物可例如在手性中心处被氘化。示例性氘化化合物是(3-2H)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮。
在一实施方案中，该化合物具有式II结构：或其药学上可接受的盐。该化合物可为外消旋体，其中每一立体异构体以约50 mol% (48%至52%)的量存在。可替换地或另外地，在药物组合物中使用化合物的单独对映异构体。在一实施方案中，由式II'结构表征对映异构体：
，
其以游离碱(非盐)形式存在。任选地，该化合物以其药学上可接受的盐或溶剂合物形式存在。在另一实施方案中，(S)-对映异构体另外或可替换地存在于组合物中。由式II''结构表征此对映异构体：
其呈游离碱形式，或任选可为盐形式。药物组合物可含有式II'和式II''的化合物的混合物。可选择两种化合物的各种比率。例如，该比率可为约1:1，或式II'化合物可以大于50%、大于95%、大于90%或约95%至100%存在。类似地，在其它组合物中，式II''化合物可以大于50%存在。先前在说明书中对于对映异构体相对于式I和其子式的化合物的适宜比率和摩尔百分比的论述以引用方式由此并入。
本发明还提供药物组合物，其包括本发明化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物和前药和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或佐剂。在与制剂中其它成份兼容的意义上说载体是“可接受的”，且在药学上可接受的载体的情形下，其在用于药物中的量下对其接受者无害。
根据一实施方案， 本发明还涵盖如下药物组合物：其除含有本发明化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物和前药作为活性成份外还含有其它治疗剂和/或活性成份。
藉助非限制性实例，本发明化合物可调配为呈适于口服给予、肠胃外给予(例如通过静脉内、肌内或皮下注射或静脉内输注)、局部给予(包含经眼)、通过吸入、皮肤贴剂、植入物、栓剂等给予的形式的药物制剂。这种适宜的给药形式-取决于给药方式，其可为固体、半固体或液体-以及其制剂中所使用的方法和载体、稀释剂和赋形剂将为本领域技术人员所明了；参照Remington's Pharmaceutical Sciences的最新版本。
这种制剂的一些优选但非限制性实例包含片剂、丸剂、粉剂、锭剂、药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、软膏、乳膏、洗剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、滴剂、无菌可注射溶液剂和无菌包装粉剂(其通常在使用前重构)，其用于以推注形式给予和/或用于连续给予，其可使用自身适用于这种制剂的载体、赋形剂和稀释剂进行调配，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、纤维素、(无菌)水、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、食用油、植物油和矿物油或其适宜混合物。该制剂可任选含有其它常用于药物制剂中的物质，例如润滑剂、润湿剂、乳化剂和悬浮剂、分散剂、崩解剂、增容剂、填充剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、流动调节剂、释放剂等。该组合物也可经调配以提供其中所含活性化合物的快速、持续或延迟释放。
本发明的药物制剂优选地呈单位剂型，且可适宜地包装于例如盒、泡罩、小瓶、瓶、药囊、安瓿(ampoule)或任一其它适宜单剂量或多剂量盛放器或容器(其可经适当标记)；其任选具有一或多个含有产品信息和/或使用说明的插页。
取决于待预防或治疗的病状和给药途径，可以单一日剂量、分开的一或多个日剂量或基本上连续，例如使用滴注，给予本发明的活性化合物。
本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物和前药在治疗和/或预防癌症和子宫内膜异位中的用途。在一实施方案中，本发明涉及本发明化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物和前药在治疗和/或预防癌症中的用途。在另一实施方案中，本发明涉及本发明化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物和前药在治疗和/或预防子宫内膜异位中的用途。
在一实施方案中，本发明化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物或前药用于治疗和/或预防癌症和子宫内膜异位。根据一实施方案，本发明化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物和前药用于治疗和/或预防癌症。根据另一实施方案，本发明化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物和前药用于治疗和/或预防子宫内膜异位。
本发明另外涉及治疗或预防癌症和子宫内膜异位的方法，其包括向需要其的个体给予治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物或前药。在一实施方案中，本发明涉及治疗或预防癌症的方法，其包括向需要其的个体给予治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物或前药。在另一实施方案中，本发明涉及治疗或预防子宫内膜异位的方法，其包括向需要其的个体给予治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物或前药。
在一实施方案中，本发明化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物或前药用于增加免疫识别和破坏癌细胞。
本发明化合物由此可用作尤其用于预防和/或治疗癌症的药物。
本发明另外提供本发明化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物和前药用于制备用于治疗和/或预防癌症的药物的用途。
本领域已知各种癌症。癌症可为转移性或非转移性。癌症可为家族性或自发性。在一些实施方案中，癌症选自白血病和多发性骨髓瘤。在一实施方案中，癌症是白血病。在一实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤。
可使用本发明方法治疗的其它癌症包含例如良性和恶性实体肿瘤和良性和恶性非实体肿瘤。在一实施方案中，癌症是良性实体肿瘤。在一实施方案中，癌症是恶性实体肿瘤。在一实施方案中，癌症是良性非实体肿瘤。在一实施方案中，癌症是恶性非实体肿瘤。
实体肿瘤的实例包括但不限于：胆管癌、脑癌(包括胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤)、乳腺癌、宫颈癌、绒膜癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、上皮内赘瘤(包括鲍恩氏病(Bowen's disease)和佩吉特氏病(Paget's disease))、肝癌、肺癌、神经母细胞瘤、口腔癌(包括鳞状细胞癌)、卵巢癌(包括源自上皮细胞、基质细胞、生殖细胞和间质细胞的那些)、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌(包括腺癌和维尔姆斯肿瘤(Wilms tumor))、肉瘤(包括平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤)、皮肤癌(包括黑素瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、基底细胞癌和鳞状细胞癌)、睪丸癌，包括胚组织瘤(精原细胞瘤和非精原细胞瘤，例如畸胎瘤和绒膜癌)、间质瘤、生殖细胞肿瘤和甲状腺癌(包括甲状腺腺癌和髓样癌)。
在一实施方案中，癌症是胆管癌。在一实施方案中，癌症是脑癌，包括胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤。在一实施方案中，癌症是乳腺癌。在一实施方案中，癌症是宫颈癌。在一实施方案中，癌症是绒膜癌。在一实施方案中，癌症是结肠癌。在一实施方案中，癌症是子宫内膜癌。在一实施方案中，癌症是食管癌。在一实施方案中，癌症是胃癌。在一实施方案中，癌症上皮内赘瘤，包括鲍恩氏病和佩吉特氏病。在一实施方案中，癌症是肝癌。在一实施方案中，癌症是肺癌。在一实施方案中，癌症是神经母细胞瘤。在一实施方案中，癌症是口腔癌，包括鳞状细胞癌。在一实施方案中，癌症是卵巢癌，包括源自上皮细胞、基质细胞、生殖细胞和间质细胞的那些。在一实施方案中，癌症是胰腺癌。在一实施方案中，癌症是前列腺癌。在一实施方案中，癌症是直肠癌。在一实施方案中，癌症是肾癌，包括腺癌和维尔姆斯肿瘤。在一实施方案中，癌症是肉瘤，包括平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤。在一实施方案中，癌症是皮肤癌，包括黑素瘤、卡波西氏肉瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌。在一实施方案中，癌症是睪丸癌，包括胚组织瘤(精原细胞瘤和非精原细胞瘤，例如畸胎瘤和绒膜癌)。在一实施方案中，癌症是间质瘤。在一实施方案中，癌症是生殖细胞肿瘤。在一实施方案中，癌症是甲状腺癌，包括甲状腺腺癌和髓样癌。
非实体肿瘤的实例包括但不限于血液肿瘤。如本文中所使用，血液肿瘤是本领域术语，其包括淋巴样病症、髓样病症和AIDS相关白血病。
淋巴样病症包括但不限于急性淋巴细胞性白血病和慢性淋巴增殖性病症(例如淋巴瘤、骨髓瘤和慢性淋巴样白血病)。淋巴瘤包括例如何杰金氏病(Hodgkin's disease)、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)和淋巴细胞性淋巴瘤。慢性淋巴样白血病包括例如T细胞慢性淋巴样白血病和B细胞慢性淋巴样白血病。
在一实施方案中，淋巴样病症是急性淋巴细胞性白血病。在一实施方案中，淋巴样病症是慢性淋巴增殖性病症(例如淋巴瘤、骨髓瘤和慢性淋巴样白血病)。在一实施方案中，淋巴瘤是何杰金氏病。在一实施方案中，淋巴瘤是非何杰金氏淋巴瘤。在一实施方案中，淋巴瘤是淋巴细胞性淋巴瘤。在一实施方案中，慢性淋巴样白血病是T细胞慢性淋巴样白血病。在一实施方案中，慢性淋巴样白血病是B细胞慢性淋巴样白血病。
本发明还提供延迟个体中的癌症发作的方法，其包括向需要其的个体给予药物有效量的本发明化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物和前药。
本发明另外涉及本发明化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物和前药作为IDO1抑制剂的用途。
因此，在一特别优选的实施方案中，本发明涉及式I和子式的化合物，特别是上表1中的那些化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物和前药作为IDO1抑制剂的用途。
因此，在另一方面中，本发明涉及这些化合物或其对映异构体、盐、溶剂合物和前药用于合成IDO1抑制剂的用途。
根据本发明的另一特征，提供调节需要这种治疗的个体中的IDO1活性的方法，其包括向所述个体给予有效量的本发明化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物和前药。
根据本发明的另一特征，提供本发明化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物和前药用于制备调节需要这种治疗的个体中的IDO1活性的药物的用途，该用途包括向所述个体给予有效量的本发明化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物和前药。
定义
在本发明中，下列术语具有下列含义：
在基团可被取代的情形下，这种基团可被一或多个取代基和优选地一个、两个或三个取代基取代。取代基可选自但不限于例如卤素、羟基、氧代、硝基、酰胺基、羧基、氨基、氰基、卤代烷氧基和卤代烷基。
术语“卤素(halogen或halo)”意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。优选卤素是氟和氯。
术语“烷基”自身或作为另一取代基的一部分是指式CnH2n+1的烃基，其中n是大于或等于1的数。通常，本发明烷基包括1至6个碳原子(C1、C2、C3、C4、C5或C6碳，包含首尾)、优选地1至4个碳原子、更优选地1至3个碳原子。烷基可为直链或支链且可如本文所指示被取代。适宜烷基包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基和其异构体(例如正戊基、异戊基)和己基和其异构体(例如正己基、异己基)。任选地，烷基可被1、2或3个取代基取代。该取代基可为羟基、氨基-、卤素或C1-C3烷基。在一实施方案中，卤素取代基是F或Br。在另一实施方案中，烷基取代基是甲基。术语“烷氧基”是指任一基团O-烷基。
术语“氨基”是指-NH2基团或通过用有机脂肪族或芳族基团取代一或两个氢原子衍生的其任一基团。优选地，衍生自-NH2的基团是“烷基氨基”，即N-烷基，包括单烷基氨基和二烷基氨基。根据一特定实施方案，术语“氨基”是指NH2、NHMe或NMe2。
术语“氨基保护基团”是指用于胺官能团的保护基团。根据一优选实施方案，氨基保护基团选自包括下列的组：芳基磺酰基、叔丁氧基羰基、甲氧基甲基、对甲氧基苄基或苄基。
术语“溶剂合物”在本文中用于描述含有化学计量或亚化学计量量的一或多种药学上可接受的溶剂分子例如乙醇的本发明化合物。在所述溶剂为水时，是指术语“水合物”。
本发明化合物包括如前文所定义的式I化合物，包括其所有多晶型物和晶癖、其前药和同位素标记的式I化合物。
本发明还通常涵盖式I化合物的所有药学上可接受的药物前体(predrug)和前药(prodrug)。
本文所用的术语“前药”意指式I化合物的药理学上可接受的衍生物，例如酰胺，其体内生物转化产物生成生物活性药物。前药的特征通常在于增加的生物利用度且易于在体内代谢成生物活性化合物。
本文所用的术语“药物前体”意指任一经改性以形成药物物质的化合物，其中该改性可发生于身体的内部或外部且在药物前体到达身体中指示给予药物的区域之前或之后。
术语“个体”是指哺乳动物，优选人。在一实施方案中，个体可为“患者”，即温血动物，更优选人，其正等待接受或正接受医学护理或者以前/现在/将来是医学程序的目标，或被监测疾病发生。
术语“人”是指两种性别和任一发育阶段的人(即新生儿、婴儿、幼儿、青少年、成人)。
本文所用的术语“治疗(treat、treating和treatment)”意指包括缓解、减弱或废止病状或疾病和/或其伴随症状。
本文所用的术语“预防(prevent、preventing和prevention)”是指如下方法：延迟或阻止病状或疾病和/或其伴随症状的发作；防止个体罹患病状或疾病；或降低个体罹患病状或疾病的风险。
本文所用的术语“治疗有效量” (或更简单地“有效量”)意指足以在给予个体中达成期望治疗或预防效应的活性剂或活性成份的量。
术语“给予(administration)”或其变体(例如“给予(administering)”)意指将活性剂或活性成份单独或作为药学上可接受的组合物的一部分提供给其中待治疗或预防病状、症状或疾病的个体。
“药学上可接受的”意指药物组合物的成份彼此相容且对所给予的个体无害。
术语“抑制剂”是指如下天然或合成化合物：其具有抑制或显著减小或下调基因和/或蛋白质的表达的生物效应，或具有抑制或显著减小蛋白质的生物活性的生物效应。因此，“IDO1抑制剂”是指具有以下生物效应的化合物：抑制或显著减小或下调编码IDO1的基因的表达和/或IDO1表达和/或IDO1的生物活性。
“D”和“d”皆是指氘。“dx.y”是指被x至y个数量的氘原子取代。“立体异构体”是指对映异构体和非对映异构体二者。在基团的一或多个氢原子被相应数量的取代基原子(若取代基是原子)或基团(若取代基是基团)代替时，该基团被取代基“取代”。例如，“被氘取代”是指使用相应数量的氘原子代替一或多个氢原子。
词语“包括(comprise、comprises和comprising)”欲以囊括方式而非以排他方式诠释。词语“由……组成(consist、consisting)”和其变体欲以排他方式而非以囊括方式诠释。
除非另外指定，否则本文所用的术语“约”意指自所给出的参考值变化10%。
实施例
参照下列实施例来更好地理解本发明。这些实施例意欲代表本发明的具体实施方案且并不意欲限制本发明范围。
I. 化学实施例
如下所述来获得下文所述实施例中所提供的MS数据：质谱：LC/MS Agilent 6110(ESI)或Waters Acquity SQD (ESI)。
如下所述来获得下文所述实施例中所提供的NMR数据： Bruker Ultrashield ™400 PLUS和Bruker Fourier 300 MHz且使用TMS作为内标。
在来自Biotage的单一模式微波反应器Initiator Microwave System EU上实施微波化学。
除非另外报告，否则使用来自Waters的配备有XbridgeTM Prep C18 OBD柱 19 ×150 mm 5 µm的质量导向自动纯化Fractionlynx实施制备型HPLC纯化。使用梯度的CH3CN/H2O/NH4HCO3 (5 mM)、CH3CN /H2O/TFA (0.1%)或CH3CN /H2O/NH3 H2O (0.1%)实施所有HPLC纯化。
化合物1：3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
A. 路径A
将5-氟-1H-吲哚(300 mg；2.22 mmol)、马来酰亚胺(646 mg；6.65 mmol)在AcOH (2mL)中的混合物在170℃下于微波反应中搅拌2 h。在真空中浓缩反应混合物。使用饱和NaHCO3水溶液将残余物中和至pH 7~8并使用EtOAc (10 mL×3)萃取。由无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，并由制备型HPLC纯化以提供180 mg (35 %)黄色固体形式的标题化合物。C12H9FN2O2-H- [M-H]的LC-MS：计算值231.1；实验值：231.0。1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.30 (brs, 1H), 11.14 (s, 1H), 7.41(d, J = 2.5 Hz, 1H),7.36 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 10.1, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J= 9.2, 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0,9.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 18.0, 5.5 Hz, 1H)。
路径B：
或者，将5-氟吲哚(5.00 g, 5.00 g, 35.5 mmol，96质量%，1.00)和马来酰亚胺(1.5当量，5.17 g, 53.3 mmol, 1.50)的混合物装填至50 mL器皿中，且然后添加乙腈(3 L/kg,15.0 mL, 11.7 g, 286 mmol，100质量%)和氯化锌(1.05当量，5.08 g, 37.3 mmol，100质量%)。将反应经10 min加热至85℃且然后维持于85℃ 24 hr。在仍处于85℃时，缓慢添加水(6 L/kg, 30.0 mL, 30.0 g, 1670 mmol，100质量%)，同时维持温度高于80℃。沉淀出黄色固体。将反应混合物经1小时冷却至50℃，随后在50℃下搅拌2小时，然后经1小时冷却至10℃。将反应在10℃下搅拌1小时。过滤掉固体，然后使用5 ml 1:1 ACN/水将滤饼洗涤2次以提供经分离化合物(6.85 g, 6.85 g, 29.5 mmol，产率为83.1%)。
对于纯化而言，将所得经分离化合物(6.85 g, 6.85 g, 29.5 mmol，100质量%)装填至器皿中，随后添加四氢呋喃(6 L/kg, 41.1 mL, 36.4 g, 505 mmol，100质量%)。将此混合物加热至66℃以形成均质溶液。在66℃下缓慢添加庚烷(4 L/kg, 27.4 mL, 18.7 g,187 mmol，100质量%)；在5体积后固体开始沉淀。将混合物经3小时冷却至25℃，然后过滤并使用庚烷洗涤，随后在高真空烘箱中干燥过夜。经分离化合物：(4.93 g, 4.93 g, 21.2mmol，100质量%，产率为72.0%)。
将此分离化合物装填2 (1.00 g, 4.3 mmol，100质量%)至50ml器皿中且添加四氢呋喃(6 L/kg, 6 mL，100质量%)和庚烷(6 L/kg, 6 mL，100质量%)。将浆液在25℃下搅拌48hr。过滤掉固体并在高真空烘箱中干燥过夜。经分离化合物：(0.89 g, 0.89 g, 3.83mmol，100质量%，产率为89.00%)。
化合物1a：(3-2H)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
向3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2,5-二酮(化合物1，200 mg, 0.87 mmol)的D2O(3 mL)溶液中添加K2CO3 (300 mg, 2.2 mmol)。将反应在40℃下搅拌过夜。使用EtOAc萃取混合物。干燥有机层，过滤，浓缩并由制备型HPLC纯化以提供黄色固体形式的标题化合物(20 mg, 10%)。C12H8DFN2O2-H- [M-H]-的LC-MS：计算值：232.1；实验值：232.1。1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.28 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 7.41(d, J = 2.1 Hz, 1H),7.36 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 6.97-6.90(m, 1H), 3.19-3.13 (m,1H), 2.80-2.74 (m, 1H)。
化合物2：(-)-(R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
由手性制备型HPLC分离150 mg化合物1来获得50 mg黄色固体形式的标题化合物。制备型手性HPLC：Chiralpak® AS-H 250mm×20mm 5μm；流动相：CO2/IPA = 60/40；流速：50mL/min，214 nm，环境温度。分析型手性HPLC：Chiralpak® IC 250mm×4.6mm 5μm；流动相：己烷/EtOH = 70/30；流速：1.0 mL/min，230 nm，环境温度；滞留时间：6.25 min。P1: 96.3%e.e. [α]254 D = -75.4 (c = 0.0014, MeOH)。C12H9FN2O2+H+ [M+H]+的LC-MS：计算值：233.1；实验值：233.1。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.30 (brs, 1H), 11.14 (s,1H), 7.41(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J =10.1, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 9.2, 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 9.5,5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 18.0, 5.5 Hz,1H)。
化合物2a：(+)-(S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
自所述手性分离来分离作为第二洗脱对映异构体的化合物2a。手性HPLC：滞留时间：6.96 min。98.5% e.e. [α]254 D = 70 (c = 0.0014, MeOH)。
化合物3：3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
遵循如针对化合物1所概述的一般方法，自1H-吲哚(2.00 g；17.1 mmol)和马来酰亚胺(4.96 g；51.1 mmol)开始，在由硅胶层析(石油醚/EtOAc = 1/1)纯化后获得2.50 g (68%)黄色固体形式的标题化合物。C12H10FN2O2+H+ [M+H]+的LC-MS：计算值：215.1；实验值：215.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.29 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.42 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12-7.07(m, 1H), 7.02 – 6.97 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 9.5, 5.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J =18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 18.0, 5.3 Hz, 1H)。
化合物4：(-)-(R)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
由手性制备型HPLC分离250 mg化合物3来获得100 mg黄色固体形式的标题化合物。制备型手性HPLC：Chiralcel OJ-H 250mm×4.6mm 5μm；流动相：CO2/MeOH = 60/40；流速：50mL/min，230 nm，环境温度。分析型手性HPLC：Chiralcel IC 250mm×4.6mm 5μm；流动相：己烷/EtOH = 70/30；流速：1.0 mL/min，230 nm，环境温度；滞留时间：7.632 min。P1: 99.7%e.e. [α]254 D = -64.6 (c=0.01, MeOH)。C12H10FN2O2+H+ [M+H]+的LC-MS：计算值：215.1；实验值：215.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.29 (s, 1H), 11.02 (s, 1H),7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H),7.12-7.07 (m, 1H), 7.02 – 6.97 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 9.5, 5.3 Hz, 1H), 3.18(dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 18.0, 5.3 Hz, 1H)。
化合物4a：(+)-(S)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
自所述手性分离来分离作为第二洗脱对映异构体的化合物4a。手性HPLC：滞留时间：9.028 min。99.6% e.e. [α]254 D = 64.5 (c=0.01, MeOH)。
化合物5：3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
遵循如针对化合物1所概述的一般方法，自5-氯-1H-吲哚(2.00 g；13.2 mmol)和马来酰亚胺(3.84 g；39.6 mmol)开始，在由硅胶层析(石油醚/EtOAc = 3/1)纯化后获得160 mg(4.9%)黄色固体形式的标题化合物。C12H9ClN2O2-H- [M-H]-的LC-MS：计算值：247.0；实验值：247.0。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.30 (br s, 1H), 11.25 (br s,1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz,1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17(dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 18.0, 5.5 Hz, 1H)。
化合物6：(-)-(R)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
由手性制备型HPLC分离120 mg化合物5来获得25 mg标题化合物。制备型手性HPLC：Chiralpak® IC 250mm×20mm 5μm；流动相：己烷/EtOH = 70/30；流速：15 mL/min 214nm，环境温度。分析型手性HPLC：Chiralpak® IC 250mm×4.6mm 5μm；流动相：己烷/EtOH =70/30；流速：1.0 mL/min，230 nm，环境温度；滞留时间：6.073 min。P1: 99.5% e.e. [α]254 D = -69.0 (c=0.0042, MeOH)。C12H9ClN2O2+H+ [M+H]+的LC-MS：计算值：249.0；实验值：249.1。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.29 (br s, 1H), 11.25 (br s, 1H),7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H),7.10 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J =18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 18.0, 5.5 Hz, 1H)。
化合物6a：(+)-(S)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
自所述手性分离来分离作为第二洗脱对映异构体的化合物6a。手性HPLC：滞留时间：6.868 min。P1: 99.6% e.e. [α]254 D = 67.4 (c=0.0038, MeOH)。
化合物7：3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
遵循如针对化合物1所概述的一般方法，自6-氯-5-氟-1H-吲哚(300 mg；1.77 mmol)和马来酰亚胺(513 mg；5.28 mmol)开始，在由制备型HPLC纯化后获得110 mg (23%)黄色固体形式的标题化合物。C12H8ClFN2O2-H- [M-H]-的LC-MS：计算值：265.1；实验值：265.0。1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.30 (br s, 1H), 11.27 (br s, 1H), 7.54 (d, J =6.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.46 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.4, 5.8Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 18.0, 9.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 18.0, 5.8 Hz, 1H)。
化合物8：(R)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
由手性制备型HPLC分离70 mg化合物7来获得25 mg标题化合物。制备型手性HPLC：Chiralpak® AS-H 250mm×20mm 5μm；流动相：CO2/IPA = 60/40；流速：50 mL/min，220nm，环境温度。分析型手性HPLC：Chiralpak® IA 250mm×4.6mm 5μm；流动相：CO2/IPA/DEA= 70/30/0.2；流速：1.0 mL/min，230 nm，环境温度；滞留时间：3.72 min。P1: >99.5% e.e. C12H8ClFN2O2-H- [M-H]-的LC-MS：计算值：265.1；实验值：265.1。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.30 (br s, 1H), 11.27 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H),7.47 (s, 1H), 7.46 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.4, 5.8 Hz, 1H), 3.16(dd, J = 18.0, 9.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 18.0, 5.8 Hz, 1H)。
化合物8a：(S)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
自所述手性分离来分离作为第二洗脱对映异构体的化合物8a。手性HPLC：滞留时间：5.48 min。99.6% e.e.
化合物9：3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
遵循如针对化合物1所概述的一般方法，自6-溴-5-氟-1H-吲哚(213 mg；1.00 mmol)和马来酰亚胺(388 mg；4.00 mmol)开始，在由制备型HPLC纯化后获得70 mg (23%)黄色固体形式的标题化合物。C12H8BrFN2O2-H- [M-H]-的LC-MS：计算值：309.0；实验值：308.9。1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.31 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J =9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.2 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 18.0, 5.6Hz, 1H)。
化合物10：(R)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
由手性制备型HPLC分离60 mg化合物9来获得22 mg标题化合物。制备型手性HPLC：Chiralpak® AD-H 250mm×20mm 5μm；流动相：CO2/MeOH = 60/40；流速：50 mL/min，214nm，环境温度。分析型手性HPLC：Chiralpak® ID 250mm×4.6mm 5μm；流动相：CO2/MeOH =60/40；流速：3.0 mL/min，230 nm，环境温度；滞留时间：2.14 min。P1: >99.5% e.e. C12H8BrFN2O2-H- [M-H]-的LC-MS：计算值： 309.0；实验值：308.8。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.31 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H),3.17 (dd, J = 18.0, 9.2 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 18.0, 5.6 Hz, 1H)。
化合物10a：(S)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
自所述手性分离来分离作为第二洗脱对映异构体的化合物10a。手性HPLC：滞留时间：4.20 min。98.9% e.e.
化合物11：3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
遵循如针对化合物1所概述的一般方法，自5-溴-1H-吲哚(500 mg；2.56 mmol)和马来酰亚胺(666 mg；6.86 mmol)开始，在由制备型HPLC纯化后获得160 mg (21%)黄色固体形式的标题化合物。C12H9BrN2O2+H+ [M+H]+的LC-MS：计算值：293.0；实验值：293.0。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.29 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz,1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6,1.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H),2.80 (dd, J = 18.0, 5.5 Hz, 1H)。
化合物12：3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
遵循如针对化合物1所概述的一般方法，自5-甲基-1H-吲哚(300 mg；2.29 mmol)和马来酰亚胺(670 mg；6.87 mmol)开始，在MeOH中重结晶后获得200 mg (38%)黄色固体形式的标题化合物。C13H12N2O2+H+ [M+H]+的LC-MS：计算值：229.1；实验值：229.1。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.27 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3, 2.0Hz), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.29(dd, J = 9.5, 5.3 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.74 (dd, J =18.0, 5.3 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H)。
化合物13：3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
遵循如针对化合物1所概述的一般方法，自5-甲氧基-1H-吲哚(200 mg；1.36 mmol)和马来酰亚胺(407 mg；4.19 mmol)开始，在由制备型HPLC纯化后获得170 mg (51%)黄色固体形式的标题化合物。C13H12N2O3+H+ [M+H]+的LC-MS：计算值：245.1；实验值：245.1。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.25 (brs, 1H), 10.86 (s, 1H), 7.27 (d, J = 2.2Hz 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J =8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 9.6, 5.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.18 (dd, J =17.9, 9.6 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 17.9, 5.3 Hz, 1H)。
化合物14：3-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈
将3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮(化合物11；500 mg；1.71 mmol)和CuCN(231 mg；2.58 mmol)在NMP (3 mL)中的混合物在200℃下于微波反应器中搅拌1.5 h。由制备型HPLC纯化反应混合物以提供110 mg (27%)绿色固体形式的标题化合物。C13H9N3O2+H+[M+H]+的LC-MS：计算值：240.1；实验值：240.1。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]:11.63 (brs, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz,1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 9.5, 5.8 Hz, 1H), 3.18(dd, J = 17.8, 9.5 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 17.8, 5.8 Hz, 1H)。
化合物15：3-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
遵循如针对化合物1所概述的一般方法，自5,6-二氟-1H-吲哚(200 mg；1.31 mmol)和马来酰亚胺(380 mg；3.91 mmol)开始，在由制备型HPLC纯化后获得15 mg (5%)黄色固体形式的标题化合物。C12H8F2N2O2+H+ [M+H]+的LC-MS：计算值：251.1；实验值：251.0。1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.27 (brs, 1H), 11.21 (brs, 1H), 7.45 (dd, J =11.5, 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.2, 7.0 Hz, 1H),7.48-7.34 (m, 3H), 4.34 (dd, J = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 18.0, 9.3Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 18.0, 5.6 Hz, 1H)。
化合物16：3-(5-氟-6-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
遵循如针对化合物1所概述的一般方法，自5-氟-6-甲基-1H-吲哚(1.00 g；6.70 mmol)和马来酰亚胺(2.10 g；21.6 mmol)开始，在由制备型HPLC纯化后获得42 mg (0.2%)黄色固体形式的标题化合物。C13H11FN2O2+H+ [M+H]+的LC-MS：计算值：247.1；实验值：247.1。1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.28 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J =9.4, 5.4 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 18.0, 9.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 18.0, 5.4Hz, 1H), 2.30 (d, , J = 1.6 Hz, 3H)。
化合物17：3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
遵循如针对化合物1所概述的一般方法，自6-氟-1H-吲哚(4.00 g；29.6 mmol)和马来酰亚胺(8.80 g；90.7 mmol)开始，在由硅胶层析(石油醚/EtOAc = 3/1 – 2/3)纯化后获得3.0 g (44%)橙色固体形式的标题化合物。C12H9FN2O2-H- [M-H]-的LC-MS：计算值：231.1；实验值：231.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.10 (s, 1H), 7.43 (dd, J =8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 10.1, 2.3 Hz, 1H),6.87 (td, J = 9.8, 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 3.17(dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 18.0, 5.4 Hz, 1H)。
化合物18：3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
遵循如针对化合物1所概述的一般方法，自6-氯-1H-吲哚(0.50 g；3.3 mmol)和马来酰亚胺(0.96 g；9.9 mmol)开始，在由硅胶层析(石油醚/EtOAc = 5/1)纯化后获得100 mg(12%)黄色固体形式的标题化合物。C12H9ClN2O2-H- [M-H]-的LC-MS：计算值：247.0；实验值：247.0。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.27 (brs, 1H), 11.17 (s, 1H), 7.45(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J =18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 18.0, 5.5 Hz, 1H)。
化合物19：3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
遵循如针对化合物1所概述的一般方法，自6-溴-1H-吲哚(2.00 g；10.2 mmol)和马来酰亚胺(2.96 g；30.5 mmol)开始，在由制备型HPLC纯化后获得1.5 g (50%)黄色固体形式的标题化合物。C12H9BrN2O2+H+ [M+H]+的LC-MS：计算值：293.0；实验值：293.0。1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.30 (brs, 1H), 11.18 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz,1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5,1.7 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H),2.77 (dd, J = 18.0, 5.4 Hz, 1H)。
化合物20：3-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
遵循如针对化合物1所概述的一般方法，自6-甲基-1H-吲哚(0.20 g；1.52 mmol)和马来酰亚胺(0.44 g；4.53 mmol)开始，在由制备型HPLC纯化后获得0.22 g (63%)黄色固体形式的标题化合物。C13H12N2O2-H- [M-H]-的LC-MS：计算值：227.1；实验值：227.1。1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 10.85 (brs, 2H), 11.18 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28(dd, J = 9.5, 5.3 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J =18.0, 5.3 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H)。
化合物21：3-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
遵循如针对化合物1所概述的一般方法，自6-甲氧基-1H-吲哚(0.20 g；1.36 mmol)和马来酰亚胺(0.40 g；4.12 mmol)开始，在由制备型HPLC纯化后获得80 mg (24%)黄色固体形式的标题化合物。C13H12N2O3-H- [M-H]-的LC-MS：计算值：243.1；实验值：243.1。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.26 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J =8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.16 (dd, J =18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 18.0, 5.2 Hz, 1H)。
化合物22：3-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-6-甲腈
遵循如针对化合物14所概述的一般方法，自3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮(化合物19；0.20 g；0.68 mmol)和CuCN (90 mg；1.00 mmol)开始，在由制备型HPLC纯化后获得14 mg (8.6%)黄色固体形式的标题化合物。C13H9N3O2+H+ [M+H]+的LC-MS：计算值：240.1；实验值：240.1。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.63 (brs, 1H), 11.32(s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 – 7.62 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 9.5, 5.6 Hz, 1H),4.42 (dd, J = 17.8, 9.5 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 18.0, 9.9 Hz, 1H), 2.82 (dd, J= 17.8, 5.6 Hz, 1H)。
化合物23：3-(萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮
向萘-1-基硼酸(0.27 g；1.57 mmol)的1,4-二噁烷(9 mL)和水(1.4 mL)溶液中添加Et3N (0.10 g；0.99 mmol)、[RhOH(cod)]2 (23 mg；0.05 mmol)和马来酰亚胺(100 mg；1.03mmol)。将暗褐色混合物在50℃下加热2.5 h，冷却至室温，并在真空中浓缩。使用H2O (10mL)稀释残余物并使用DCM (20 mL×3)萃取。由无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，并由制备型HPLC纯化以提供136 mg (59 %)白色固体形式的标题化合物。C14H11NO2-H- [M-H]-的LC-MS：计算值：224.1；实验值：224.1。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.50(s, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.63 – 7.53 (m, 2H),7.53 – 7.46 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 9.6, 5.7 Hz,1H), 3.32 (dd, J = 18.0, 9.6 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 18.0, 5.7 Hz, 1H)。
化合物24：3-(6-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮
步骤1：6-氟萘-1-重氮四氟硼酸盐
在0℃下，向6-氟萘-1-胺(500 mg；3.10 mmol)和HBF4 (40 %；2 mL；12.6 mmol)的H2O(2 mL)溶液中逐滴添加NaNO2 (214 mg；3.10 mmol)在H2O (0.5 mL)中的冷溶液。将反应在室温下搅拌1 h。过滤收集沉淀物，使用EtOH (5 mL)、Et2O (5 mL)洗涤，并在真空下干燥以提供0.40 g (50%)灰白色固体形式的标题化合物，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤2：2-(6-氟萘-1-基)琥珀酸
将马来酸酐(150 mg；1.54 mmol)添加至NaOH水溶液(4 M；0.70 mL；2.8 mmol)中。在0-5℃下，将所得溶液添加至TiCl3水溶液(15%；3.2 g；3.11 mmol)中，随后添加丙酮(2 mL)。去除冷却浴且经0.7 h缓慢添加6-氟萘-1-重氮四氟硼酸盐(步骤1：400 mg；1.54 mmol)。将悬浮液在室温下搅拌1.5 h，浓缩以去除丙酮，并使用Et2O (10 mL×3)萃取。使用HCl (1M)将水层酸化至pH~1并使用EtOAc (10 mL×3)萃取。由无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩以提供190 mg (47%)褐色固体形式的标题化合物，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。C14H11FO4+NH4 + [M+ NH4]+的LC-MS：计算值：280.1；实验值：280.0。
步骤3：
将2-(6-氟萘-1-基)琥珀酸(190 mg；0.72 mmol)和脲(170 mg；2.83 mmol)的混合物在180℃下搅拌1 h。由硅胶层析(石油醚/EtOAc = 1/1)纯化反应混合物以得到黄色固体，由制备型HPLC进一步纯化以提供63 mg (36%)白色固体形式的标题化合物。C14H10FNO2+H+ [M+H]+的LC-MS：计算值：244.1；实验值：243.9。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 8.08(dd, J = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 10.2, 2.7Hz, 1H), 7.56 – 7.46 (m, 2H), 7.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 9.4,5.6 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 18.0, 9.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 18.0, 5.6 Hz,1H)。
化合物25：3-(7-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮
步骤1：7-氟萘-1-重氮四氟硼酸盐
遵循如针对化合物24 -步骤1所概述的一般方法，自7-氟萘-1-胺(300 mg；1.86mmol)、HBF4 (40 %；1.5 mL；9.4 mmol)、H2O (5 mL)、NaNO2 (260 mg；3.77 mmol)的H2O (4mL)溶液开始，获得300 mg (62%)灰白色固体形式的标题化合物，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。C10H6FN2 + [M]+的LC-MS：计算值：173.1；实验值：173.0。
步骤2：2-(7-氟萘-1-基)琥珀酸
遵循如针对化合物24 -步骤2所概述的一般方法，自马来酸酐(110 mg；1.12 mmol)、NaOH水溶液(4 M；0.7 mL；2.8 mmol)、TiCl3水溶液(15%；2.36 g；2.32 mmol)、丙酮(2 mL)和7-氟萘-1-重氮四氟硼酸盐(步骤1：300 mg；1.15 mmol)开始，获得200 mg (66%)褐色固体形式的标题化合物，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤3：
遵循如针对化合物24 -步骤3所概述的一般方法，自2-(7-氟萘-1-基)琥珀酸(步骤2；200 mg；0.76 mmol)和脲(180 mg；3.00 mmol)开始，在由硅胶层析(石油醚/EtOAc = 1/1)和制备型HPLC纯化后获得3.3 mg (1.8%)白色固体形式的标题化合物。C14H10FNO2-H- [M-H]-的LC-MS：计算值：242.1；实验值：242.0。1H NMR (300 MHz, MeOH-d 4) δ [ppm]: 7.99(dd, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 11.1,2.0 Hz, 2H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.41 – 7.32 (m, 1H), 4.88 (dd, J = 9.5, 5.1Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 18.2, 9.5 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 18.2, 5.1 Hz, 1H)。
化合物26：3-(6-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮
步骤1：6-氯萘-1-重氮四氟硼酸盐
遵循如针对化合物24 -步骤1所概述的一般方法，自6-氯萘-1-胺(1.00 g；5.63mmol)、HBF4 (40 %；4 mL；25.2 mmol)、H2O (4 mL)和NaNO2 (390 mg；5.65 mmol)的H2O (1mL)溶液开始，获得1.50 g (96%)紫色固体形式的标题化合物，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。C10H6ClN2 + [M]+的LC-MS：计算值：189.0；实验值：188.9。
步骤2：2-(6-氯萘-1-基)琥珀酸
遵循如针对化合物24 -步骤2所概述的一般方法，自马来酸酐(216 mg；2.20 mmol)、NaOH水溶液(4 M；6.0 mL；24 mmol)、TiCl3水溶液(15%；4.5 g；4.4 mmol)、丙酮(2 mL)和6-氯萘-1-重氮四氟硼酸盐(步骤1：600 mg；2.17 mmol)开始，获得600 mg (99%)黑色固体形式的标题化合物，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤3：
遵循如针对化合物24 -步骤3所概述的一般方法，自2-(6-氯萘-1-基)琥珀酸(步骤2；600 mg；2.15 mmol)和脲(600 mg；9.99 mmol)开始，在由硅胶层析(石油醚/EtOAc = 2/1)和制备型HPLC纯化后获得10 mg (2%)黄色固体形式的标题化合物。C14H10ClNO2-H- [M-H]-的LC-MS：计算值：258.0；实验值：257.9。1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ [ppm]: 8.02 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 –7.49 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 9.8, 5.3 Hz, 1H), 3.44(dd, J = 18.3, 9.8 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 18.2, 5.3 Hz, 1H)。
化合物27：3-(7-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮
步骤1：7-氯萘-1-重氮四氟硼酸盐
遵循如针对化合物24 -步骤1所概述的一般方法，自7-氯萘-1-胺(0.45 g；2.53mmol)、HBF4 (40 %；2.5 mL；15.7 mmol)、H2O (2 mL)和NaNO2 (190 mg；2.75 mmol)的H2O (4mL)溶液开始，获得400 mg (57%)灰白色固体形式的标题化合物，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。C10H6ClN2 + [M]+的LC-MS：计算值：189.0；实验值：188.9。
步骤2：2-(7-氯萘-1-基)琥珀酸
遵循如针对化合物24 -步骤2所概述的一般方法，自马来酸酐(213 mg；2.17 mmol)、NaOH水溶液(4 M；0.7 mL；2.8 mmol)、TiCl3水溶液(15%；4.46 g；4.3 mmol)、丙酮(2 mL)和7-氯萘-1-重氮四氟硼酸盐(步骤1：600 mg；2.17 mmol)开始，获得500 mg (83 %)褐色固体形式的标题化合物，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤3：
遵循如针对化合物24 -步骤3所概述的一般方法，自2-(7-氯萘-1-基)琥珀酸(步骤2；500 mg；1.79 mmol)和脲(430 mg；7.16 mmol)开始，在由硅胶层析(石油醚/EtOAc = 1/1)和制备型HPLC纯化后获得2.5 mg (0.5%)白色固体形式的标题化合物。C14H10ClNO2+H+ [M+H]+的LC-MS：计算值：260.0；实验值：260.0。1H NMR (300 MHz, MeOH-d 4) δ [ppm]: 8.08(s, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 – 7.53 (m,3H), 4.94 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 18.3, 9.6 Hz, 1H), 2.75(dd, J = 18.3, 5.4 Hz, 1H)。
II. 生物实施例
II.1.用于IDO1酶活性测定的试验
本发明化合物抑制人IDO1的酶活性。
为测量人IDO1的酶活性，反应混合物含有(最终浓度)磷酸钾缓冲液(50 mM, pH6.5)、抗坏血酸(10 mM)、亚甲蓝(5 μM)和人重组IDO1酶(如Rohrig等人，J Med Chem,2012, 55, 5270-5290中所述制备；最终浓度为5 μg/mL)且不含或含有指示浓度的本发明化合物(总体积为112.5 μL)。通过在室温下添加37.5 μL L-Trp (最终浓度为100 μM)来引发反应。在室温下实施反应15分钟且由添加30 μL 30% (w/v)三氯乙酸来终止反应。
为将N-甲酰基犬尿氨酸转化成犬尿氨酸，将反应混合物在65℃下孵育30 min。然后添加120 μL 2.5% (w/v) 4-(二甲基氨基)-苯甲醛的乙酸溶液且将混合物在室温下孵育5 min。通过测量480 nm下的吸光度来测定犬尿氨酸浓度。使用纯犬尿氨酸绘制标准曲线。如上所述使用10个连续浓度的本发明化合物测量IDO1活性。使用Prism软件(GraphPadSoftware, Inc.)拟合数据。
代表性化合物的生物活性汇总于下表中：
化合物 IC50 (µM)
1 0.15
1a 0.21
2 0.12
2a >50
3 3.0
4 1.8
4a >50
5 2.1
6 2.2
6a >50
7 0.49
9 0.29
10 0.62
10a 8.0
11 0.37
12 53
13 53
14 12
15 1.8
16 46
17 3.4
18 2.1
19 0.42
20 54
22 1.7
23 18
24 1.7
25 4.6
在一实施方案中，通常期望选择IC50低于5 µM的化合物以用于进一步研究。
II.2.A 用于IDO活性测定的细胞试验：hIDO1 P815细胞
本发明化合物抑制hIDO1 P815细胞中的人IDO的活性[(ATCC® TIB-64™)，小家鼠(Mus musculus)肥大细胞瘤细胞，可获自American Type Culture Collection (ATCC),Manassas VA]。
在96孔平底板中实施试验，其接种有过度表达hIDO1的P815细胞(如Rohrig等人，JMed Chem, 2012, 55, 5270-5290中所述制备)，浓度为2 × 105细胞/孔，最终体积为200μL。为测定IDO1活性，将细胞在37℃、5% CO2下于补充有2% FBS和2%青霉素(penicillin)/链霉素(streptomycin)的IMDM (Invitrogen)中在不同浓度的本发明化合物存在下孵育24小时。
然后将板在1000 rpm下离心5 min，且在圆锥形板中收集100 μL上清液，添加30uL TCA 30%且在3000 x g下进一步离心10分钟。将100 μL上清液收集在平底板和100 μL2% (w/v) 4-(二甲基氨基)-苯甲醛的乙酸溶液中并在室温下孵育5 min。通过测量480 nm下的吸光度来测定犬尿氨酸浓度。使用纯犬尿氨酸绘制标准曲线。如上所述使用10个不同浓度的本发明化合物测量IDO1活性。使用Prism软件(GraphPad Software, Inc.)拟合数据。
代表性化合物的生物活性汇总于下表中：
化合物 IC50 (μM)
1 0.094
2 0.009
2a 0.45
3 0.92
4 0.24
4a 3.30
5 0.59
15 0.26
18 0.50
在一实施方案中，通常期望选择IC50低于5 µM的化合物以用于进一步研究。
II.2.B 用于IDO1活性测定的细胞试验：HeLa细胞
本发明化合物抑制HeLa细胞[人腺癌细胞，® CCL-2™]中的人IDO1的活性。
在96孔平底板中实施试验，其接种有人宫颈癌HeLa细胞系，且使用IFNγ刺激。
为进行黏附，将HeLa细胞(浓度为5 × 103个细胞/孔)在37℃、5% CO2下于补充有10% FBS、2%青霉素/链霉素和2mM Ultraglutamin的EMEM (Lonza)中以200 μL的最终体积孵育过夜。
为刺激IDO1表达，然后将细胞在37℃、5% CO2下于补充有2% FBS、2%青霉素/链霉素和2mM Ultraglutamine和100 ng/mL IFNγ (R&D)的EMEM (Lonza)中孵育两天。
为测定IDO1活性，去除培养基，然后将细胞在37℃、5% CO2下于补充有2% FBS和2%青霉素/链霉素的EMEM (Lonza)中在不同浓度的本发明化合物存在下孵育一天。然后在圆锥形板中收集100 μL上清液，添加30 uL 30% TCA且在3000 x g下离心10分钟。将100 μL上清液收集在平底板和100 μL 2% (w/v) 4-(二甲基氨基)-苯甲醛的乙酸溶液中并在室温下孵育5 min。通过测量480 nm下的吸光度来测定犬尿氨酸浓度。使用纯犬尿氨酸绘制标准曲线。使用Prism软件(GraphPad Software, Inc.)拟合数据。
代表性化合物的生物活性汇总于下表中：
化合物 IC50 (µM)
1 1.0
2 0.77
6 3.4
8 3.6
9 7.0
11 5.9
在一实施方案中，通常期望选择IC50低于5 µM的化合物以用于进一步研究。
II.2.C 用于人类血液中的IDO1活性测定的试验：全血浓缩白细胞
本发明化合物抑制人全血试验(全血浓缩白细胞)中的人IDO1的活性。
在自全血供给制备红细胞和血小板浓缩物时以副产物形式获得人全血浓缩白细胞(如van der Meer等人，Vox Sang, 1999, 76(2), 90-99中所述)。
在96孔平底板中实施试验，其含有未稀释的人全血浓缩白细胞(含有2%青霉素/链霉素)，经脂多糖(LPS) (12.5 µg/mL)和重组人γ干扰素(rhIFNg) (50 ng/mL)刺激18小时以诱导色氨酸至犬尿氨酸的转化。在离心后收集血浆且由LC-MS/MS (HPLC柱Unison™ UK-Phenyl, 75 × 4.6, 3 µm，流速：0.8 mL/min，4分钟梯度，自水+ 0.2%乙酸至甲醇+ 0.1%甲酸，滞留时间：2.7 min；来自AB Sciex的API 4000™ MS-MS系统，ESI+模式，母离子：209.2，子离子：94.1)测定血浆犬尿氨酸水平。
为测定IDO1抑制对犬尿氨酸产生的效应，以不同浓度共孵育本发明化合物。使用Prism软件(GraphPad Software, Inc.)拟合数据。
代表性化合物的生物活性汇总于下表中(结果是使用来自若干不同供体的血液的结果的平均值)：
化合物 IC50 (µM) ±标准偏差 个别血液供体的数量
1 3.36±0.51 13
2 3.26±0.71 15
II.2.D 用于IDO1依赖性T细胞增殖测定的细胞试验：SKOV-3 PBMC共培养
本发明化合物在SKOV-3 PBMC共培养试验中恢复T细胞增殖。
在96孔平底板中实施试验，其接种有人卵巢腺癌SKOV-3细胞系[SKOV-3；SKOV3](ATCC® HTB-77™)]，且与使用CD3/CD28珠粒和rhIL-2刺激的人外周血单核细胞(PBMC)共培养。
为进行黏附，将经照射的SKOV-3细胞(浓度为150 × 103个细胞/孔)在37℃、5%CO2下于补充有50% FBS、2%青霉素/链霉素和2mM Ultraglutamin的伊思考夫氏改良杜尔贝可氏培养基(Iscove's Modified Dulbecco's Medium，IMDM) (Lonza)中以150 μL的最终体积孵育过夜。以1:1的比率添加分离的PBMC (使用CD3/CD28珠粒和rhIL-2 (30U/mL)刺激)。在共培养24h后，添加3H-胸腺嘧啶核苷(1μ居里/10 uL)以在50%血清存在下过夜孵育后评价增殖(TopCount计数器，Perkin Elmer)。
为测定IDO1抑制对T细胞增殖的恢复的效应，以不同浓度共孵育本发明化合物。
化合物2在此试验中显示0.074 µM的EC50 (三个独立实验的平均值)。图1显示增加浓度的化合物2对胸腺嘧啶核苷掺入的效应。
II.3. 健康小鼠中的血液犬尿氨酸水平的体内抑制
本发明化合物减小健康小鼠血液中的犬尿氨酸的量。
简言之，使用不同剂量的一种本发明化合物在0.5%羟丙基甲基纤维素(HPMC)K4M/0.25% Tween 20中的悬浮液或使用媒介物对照(0.5% HPMC K4M/0.25% Tween 20)由口服途径且由管饲(给药量5 mL/kg，10只小鼠/组)处理小鼠。在两小时后，收获血液，制备血浆且由LC-MS-MS (HPLC柱Unison UK-Phenyl, 75 × 4.6, 3 µm，流速：0.8 mL/min，4分钟梯度，自水+ 0.2%乙酸至甲醇+ 0.1%甲酸，滞留时间：2.7 min；来自AB Sciex的API4000™ MS-MS系统，ESI+模式，母离子：209.2，子离子：94.1)测定所存在犬尿氨酸的量。
化合物1在100 mg/kg下抑制循环犬尿氨酸41% (p<0.0001)且在200 mg/kg下抑制59% (p<0.0001)：参见下表。
媒介物 化合物1 100 mg/kg 化合物1 200 mg/kg
血浆中的犬尿氨酸浓度(平均值±平均值的标准误差) 187.6±17.8 ng/mL 111.1±27.0 ng/mL 77.7±9.2　ng/mL
化合物2在10 mg/kg下抑制循环犬尿氨酸39% (p<0.0001)，在30 mg/kg下抑制55%(p<0.0001)且在100 mg/kg下抑制68% (p<0.0001)：参见下表和图2。
媒介物 化合物2 10 mg/kg 化合物2 30 mg/kg 化合物2 100 mg/kg
血浆中的犬尿氨酸浓度(平均值±平均值的标准误差) 201±15.7 ng/mL 122±3.5 ng/mL 91.0±4.4 ng/mL 64.0±3.8 ng/mL
实施例II.4：4T1乳腺癌同源模型中的体内效能研究
在乳腺原位植入的Balb/c小鼠的4T1同源肿瘤模型中实施本发明化合物的体内效能研究。将10万个4T1乳腺癌细胞(ATCC® CRL-2539™)]原位植入7周龄Balb/c小鼠的乳腺内(第0天)。在肿瘤平均值达到60mm3时(第7天至第11天)，基于肿瘤大小将动物随机分配至不同处理小组中。自随机分配日开始每天两次(大约在9 am和5 pm)经口给予本发明化合物。将化合物悬浮至Methocel™纤维素醚媒介物中且实施超声处理，然后使用管饲针经口给予动物。每天给予处理直至研究结束。每周两次监测所有实验动物的体重变化。每周两次由卡尺装置测量肿瘤体积且使用下式计算：肿瘤体积 = 0.5 × (长度×宽度2)。在肿瘤体积达到2000 mm之前终止研究。将TGI (肿瘤生长抑制%)测定为100。下表和图3A显示化合物1抑制体内4T1肿瘤生长。
处理 第25天的平均肿瘤体积(mm3) TGI (肿瘤生长抑制)
媒介物Methocel 736.4 0%
化合物1 100mg/kg，每天两次 443.7 43.4%
实施例II.5：使用PancO2胰腺癌同源模型的体内效能研究
在皮下植入的C57/Bl6小鼠的PancO2同源肿瘤模型中实施本发明化合物的体内效能研究。将500万个PancO2胰腺癌细胞皮下植入7周龄C57/Bl6小鼠中(第0天)。在肿瘤平均值达到60mm3时(第10天至第12天)，基于肿瘤大小将动物随机分配至不同处理小组中。自随机分配日开始每天两次(大约在9 am和5 pm)经口给予该化合物。将化合物悬浮至Methocel媒介物中且实施超声处理，然后使用管饲针经口给予动物。每天给予处理直至研究结束。每周监测所有实验动物的体重变化。每周使用卡尺装置测量肿瘤体积且使用下式计算：肿瘤体积= 0.5 × (长度×宽度2)。在肿瘤体积达到2000 mm之前终止研究。将TGI (肿瘤生长抑制%)测定为。下表和图4显示化合物1抑制体内PancO2肿瘤生长。
处理 第42天的平均肿瘤体积(mm3) TGI (肿瘤生长抑制)
媒介物Methocel 598.2 0%
化合物1 200mg/kg，每天两次 457.0 26.2%
在相同条件下实施的单独研究中，研究化合物2 (100 mg/kg，每天两次)。自随机分配日开始每天两次(相隔8小时)经口给予Methocel媒介物或100mg/kg化合物2。将化合物2再悬浮至Methocel媒介物中且实施超声处理，然后使用管饲针经口给予动物。每天给予处理直至研究结束。每周使用卡尺装置测量肿瘤体积且使用下式计算：肿瘤体积 = 0.5 ×(长度×宽度2)。在肿瘤大小达到400mm3时，小鼠视为死亡。下表显示化合物2抑制体内PancO2肿瘤生长。SEM是指测量标准误差。
处理 第55天的平均肿瘤体积(mm3) +/- SEM TGI +/- SEM(肿瘤生长抑制)
媒介物Methocel® 677.6 +/- 39.2 0%
化合物2 - 100 mg/kg，每天两次 586.6 +/- 48.4 16.8% +/- 8.2
实施例II.6：4T1肿瘤组织中色氨酸降解的抑制的体内效能研究
本发明化合物能够降低小鼠肿瘤内的犬尿氨酸浓度，例如在乳腺中原位植入的Balb/c小鼠的4T1同源肿瘤。将10万个4T1乳腺癌细胞原位植入7周龄Balb/c小鼠的乳腺内(第0天)。在肿瘤平均值达到60mm3时(第6天)，基于肿瘤大小将动物随机分配至不同处理小组中(n=10只/组)。自第6天至第26天使用Methocel媒介物处理动物直至肿瘤达到1500 mm3至2000 mm3的大小。将化合物1悬浮至Methocel媒介物中且实施超声处理，然后使用管饲针经口给予动物。在第26天和第27天每天两次(大约在9 am和5 pm)经口给予Methocel媒介物或200mg/kg化合物1。第二天早上，给予处理且在给予化合物1后4h将小鼠处死。取出肿瘤，称重且在干冰上冷冻。由LC/MS-MS分析肿瘤的犬尿氨酸浓度。化合物1降低犬尿氨酸浓度47%(p<0.0001)：参见下表和图5。
处理 犬尿氨酸浓度(ng/g肿瘤)　　平均值± SEM
媒介物Methocel 787.5 ± 46.2
化合物1，200mg/kg 417.2 ± 55.7
实施例II.7：CT26肿瘤组织中色氨酸降解的抑制的体内效能研究
A. 本发明化合物能够降低小鼠肿瘤内的犬尿氨酸浓度。
在本发明研究中，将CT26同源肿瘤皮下植入Balb-c小鼠中。更特别地，将50万(500,000)个CT26结肠癌癌细胞[CT26.WT，可获自ATCC® CRL-2628™]皮下植入7周龄Balb/c小鼠中(第0天)。在肿瘤平均值达到150mm3时(第11天)，基于肿瘤大小将动物随机分配至不同处理小组中(n=10只/组)。将化合物1悬浮至Methocel™ (甲基纤维素)媒介物中且实施超声处理，然后使用管饲针经口给予动物。在肿瘤达到1500 mm3至2000 mm3的大小后，立即每天两次(大约在9 am和5 pm)以200 mg/kg经2天向小鼠经口给予Methocel媒介物或化合物1。第二天早上，给予处理且在给予化合物1后2h将小鼠处死。取出肿瘤，称重且在干冰上冷冻。由LC/MS-MS分析肿瘤的犬尿氨酸浓度。
化合物1降低犬尿氨酸浓度59% (p<0.0001)：参见下表和图6。
处理 犬尿氨酸浓度(ng/g肿瘤)　　平均值± SEM
媒介物Methocel 2124 ± 272
化合物1，200mg/kg 876 ± 68
B. 化合物1抑制体内肿瘤生长。
在单独研究中，在结肠同源小鼠肿瘤模型CT26中使用一系列不同处理方案测试IDO-1抑制的抗肿瘤效能。该模型基本上如上文所述，只是在第0天将1 × 106个于磷酸盐缓冲液(PBS)中的细胞皮下植入8周龄Balb/c雌性小鼠的侧腹中(每组10只)。基于自开始处理第9天的肿瘤大小，将小鼠随机分配至处理组(100 mg/kg每天两次、200 mg/kg每天两次或600 mg/kg每天两次)中。结果显示于下表和图7中。
组 剂量mg/kg 时间表 TGI%(D15) TGI%(D17) TGI%(D20) N
媒介物 - 每天两次 - - - 10
化合物1 100 每天两次 29 33 20 10
化合物1 200 每天两次 38 41 34 10
化合物1 600 每天两次 36 51 38 10
在最高剂量600 mg/kg，每天两次下，具有高达51%的显著肿瘤生长抑制(TGI)。在较低剂量100 mg/kg和200 mg/kg，每天两次下，基于肿瘤测量组平均值的TGI略低且由此指示剂量比例性。
本说明书和优先权申请，包括2014年5月15日提交的美国临时专利申请第61/996,976号，所引用的所有公开均以引用方式并入本文中。尽管已参照特定实施方案描述本发明，但应了解，可作出修改而不背离本发明精神。这种修改意欲落入随附权利要求的范围内。

Claims (69)

1.药物组合物，其包含式I'化合物、式I''化合物或其混合物：
或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物或前药，其中：
X代表-NH-或-CQ2=CQ3-；
Q2和Q3各自独立地代表H或C1至C6烷基；
R1和R2各自独立地代表H、卤素、氰基、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基；
和至少一种药学上可接受的载体。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中Q2和Q3各自独立地代表H或甲基。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中Q2和Q3各自是H。
4.根据权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中R1和R2各自独立地代表H或卤素。
5.根据权利要求1的药物组合物，其中该组合物包含外消旋体，其包括大约等摩尔量的式I'化合物和式I''化合物。
6.根据权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中该组合物包含不同摩尔量的式I'化合物和式I''化合物。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中该组合物包含式I'化合物和式I''化合物的混合物，其中该组合物包含大于50%的式I'化合物。
8.根据权利要求7的药物组合物，其中该组合物包含至少95%至100%的式I'化合物。
9.根据权利要求1的药物组合物，其中所述式I'化合物选自：
(a)(-)-(R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(b)(-)-(R)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(c)(-)-(R)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(d)(R)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；和
(e)(R)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮，
或(a)至(e)中的任一项的药学上可接受的盐或溶剂合物。
10.根据权利要求1的药物组合物，其包含式I'化合物和式I''化合物的外消旋混合物，其中所述外消旋体选自：
(i)3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(ii)3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(iii)3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(iv)3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(v)3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(vi)3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(vii) 3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(viii)3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(ix)3-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈；
(x)3-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(xi)3-(5-氟-6-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(xii) 3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(xiii)3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(xiv)3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(xv) 3-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(xvi)3-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(xvii)3-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-6-甲腈；
(xviii)3-(萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(xix)3-(6-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(xx) 3-(7-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(xxii)3-(6-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；或
(xxiii)3-(7-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮。
11.根据权利要求1-10中任一项的药物组合物，其中式I'化合物的至少一个氢原子、式I''化合物的一个氢原子或式I化合物和式I''化合物二者中的氢原子被氘原子代替。
12.根据权利要求11的药物组合物，其中式I''化合物选自：
(a'') (S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(b'') (S)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(c'') (S)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(d'') (S)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；和
(e'') (S)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
13.根据权利要求1-12中任一项的药物组合物，其中该化合物是游离碱。
14.根据权利要求1-11中任一项的药物组合物，其是盐。
15.根据权利要求14的药物组合物，其中该盐选自：铝、钙、胆碱、钾、钠或锌盐。
16.根据权利要求1-12、14或15中任一项的药物组合物，其是溶剂合物。
17.根据权利要求1-12中任一项的药物组合物，其是前药。
18.式I'或I''的化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中
X代表-NH-或-CQ2=CQ3-；
Q2和Q3各自独立地代表H或C1至C6烷基；
R1和R2各自独立地代表H、卤素、氰基、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基。
19.根据权利要求18的化合物，其中Q2和Q3各自独立地代表H或甲基。
20.根据权利要求18或19的化合物，其中Q2和Q3各自代表H。
21.根据权利要求18-20中任一项的化合物，其中R1和R2各自独立地代表H或卤素。
22.根据权利要求18-21中任一项的化合物，其中式I'化合物或式I''化合物的至少一个氢原子被氘原子代替。
23.根据权利要求18的化合物，其中式I'化合物选自：
(a)(-)-(R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(b)(-)-(R)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(c)(-)-(R)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(d)(R)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；和
(e)(R)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮，
或(a)至(e)中任一项的药学上可接受的盐或溶剂合物。
24.根据权利要求18的化合物，其中式I''化合物选自：
(a'') (S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(b'') (S)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(c'') (S)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(d'') (S)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；和
(e'') (S)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮，
或(a)至(e)中任一项的药学上可接受的盐或溶剂合物。
25.根据权利要求18-24中任一项的化合物，其是游离碱。
26.根据权利要求18-24中任一项的化合物，其是盐。
27.具有式Ia'的氘化化合物，
或其药学上可接受的对映异构体或盐，其中：
X代表-NH-或-CQ2=CQ3-；
Q2和Q3各自独立地代表H或C1至C6烷基；
R1和R2各自独立地代表H、卤素、氰基、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基。
28.根据权利要求27的氘化化合物，其中Q2和Q3各自独立地代表H或甲基。
29.根据权利要求27或28的氘化化合物，其中Q2和Q3各自代表H。
30.根据权利要求27-29中任一项的氘化化合物，其中R1和R2各自独立地代表H或卤素。
31.根据权利要求27的氘化化合物，其中式Ia化合物或其对映异构体选自：
(3-2H)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(-)-(R)-(3-2H)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(+)-(S)- (3-2H)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(-)-(R)- (3-2H)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(+-)-(S)- (3-2H)-3-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(-)-(R)- (3-2H)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(+)-(S)- (3-2H)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(R)- (3-2H)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(S)- (3-2H)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(R)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(S)- (3-2H)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
3-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈；
(3-2H)-3-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(5-氟-6-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-6-甲腈；
(3-2H)-3-(6-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(7-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3-2H)-3-(6-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；和
(3-2H)-3-(7-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
32.根据权利要求27的氘化化合物，其中该化合物是(3-2H)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮。
33.根据权利要求27-32中任一项的氘化化合物，其是游离碱。
34.根据权利要求27-32中任一项的氘化化合物，其是药学上可接受的盐。
35.根据权利要求27-32或34中任一项的氘化化合物，其是溶剂合物。
36.式Ib化合物，
或其药学上可接受的对映异构体、盐、溶剂合物或前药，其中：
X代表-NH-或-CQ2=CQ3-；
Q2和Q3各自独立地代表H或C1至C6烷基；
R1b和R2b各自独立地代表H、卤素、氰基、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基；
条件是
当X代表-NH-时，R1b和R2b并不都为H；当X代表-NH-时，则R1b和R2b并不都为F；且另一条件是当X代表-CQ2=CQ3时，则R1b和R2b并不都为H。
37.根据权利要求36的化合物，其中Q2和Q3各自独立地代表H或甲基。
38.根据权利要求36或37的化合物，其中Q2和Q3各自代表H。
39.根据权利要求36-38中任一项的化合物，其中R1b和R2b独立地是H或卤素。
40.根据权利要求36的化合物，其选自：
(a)3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(b)(R)-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(c)3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(d)(R)-3-(6-溴-5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(e)3-(6-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(f)3-(7-氟萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；
(g)3-(6-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮；或
(h)3-(7-氯萘-1-基)吡咯烷-2,5-二酮，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
41.根据权利要求36-40中任一项的化合物，其是游离碱。
42.根据权利要求36-40中任一项的化合物，其是盐。
43.根据权利要求36-40或42中任一项的化合物，其是溶剂合物。
44.药物，其包含式I'化合物、式I''化合物或其混合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
X代表-NH-或-CQ2=CQ3-；
Q2和Q3各自独立地代表H或C1至C6烷基；
R1和R2各自独立地代表H、卤素、氰基、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基，其中所述化合物被任选氘化。
45.根据权利要求44的药物，其中Q2和Q3各自独立地代表H或甲基。
46.根据权利要求44或45的药物，其中Q2和Q3各自代表H。
47.根据权利要求44-46中任一项的药物，其中R1和R2各自独立地代表H或卤素。
48.式I'化合物、式I''化合物或其混合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
X代表-NH-或-CQ2=CQ3-；
Q2和Q3各自独立地代表H或C1至C6烷基；
R1和R2各自独立地代表H、卤素、氰基、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基，其中所述化合物任选被氘化，
其用于治疗和/或预防癌症和子宫内膜异位。
49.根据权利要求48的化合物，其中Q2和Q3各自独立地代表H或甲基。
50.根据权利要求48或49的化合物，其中Q2和Q3各自代表H。
51.根据权利要求48-50中任一项的化合物，其中R1和R2各自独立地代表H或卤素。
52.根据权利要求48-51中任一项的化合物，其中所述癌症选自恶性黑素瘤、急性骨髓性白血病、胰腺癌、结直肠癌、前列腺癌、宫颈癌、脑癌、子宫内膜癌和卵巢癌。
53.式I'化合物、式I''化合物或其混合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
X代表-NH-或-CQ2=CQ3-；
Q2和Q3各自独立地代表H或C1至C6烷基；
R1和R2各自独立地代表H、卤素、氰基、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基，其中所述化合物任选被氘化；
其用作IDO1抑制剂。
54.根据权利要求53的化合物，其中Q2和Q3各自独立地代表H或甲基。
55.根据权利要求53或54的化合物，其中Q2和Q3各自代表H。
56.根据权利要求53至55中任一项的化合物，其中R1和R2各自独立地代表H或卤素。
57.制备权利要求17至40中任一项的化合物的方法，其包括：使马来酰亚胺与式(i)或(ib)的化合物反应：
其中X、R1和R2如权利要求19中所定义且R1b和R2b如权利要求35中所定义；和任选分离对映异构体。
58.化合物，其具有式II'结构：
，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
59.根据权利要求58的化合物，其中所述化合物是游离碱。
60.化合物，其具有式II''结构：
或其药学上可接受的盐。
61.根据权利要求60的化合物，其中所述化合物是游离碱。
62.药物组合物，其包含权利要求58的化合物和药学上可接受的载体。
63.药物组合物，其包含权利要求60的化合物和药学上可接受的载体。
64.药物组合物，其包含式II'和式II''的化合物的混合物：
或其药学上可接受的盐。
65.根据权利要求64的药物组合物，其中式II'化合物和式II''化合物以约1:1比率的摩尔比率存在。
66.根据权利要求64的药物组合物，其中式II'化合物以至少约75 mol%的量存在。
67.根据权利要求64的药物组合物，其中式II'化合物以至少约90 mol%的量存在。
68.药物组合物，其包含以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其氘化形式和药学上可接受的载体。
69.根据权利要求68的组合物，其中式II化合物呈游离碱形式。
CN201580024882.8A 2014-05-15 2015-05-14 吡咯烷-2,5-二酮衍生物、药物组合物及用作ido1抑制剂的方法 Active CN106536480B (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461996976P 2014-05-15 2014-05-15
EP14168534.7 2014-05-15
EP14168534 2014-05-15
US61/996,976 2014-05-15
BE2014/0754 2014-10-21
BE2014/0754A BE1021251B1 (fr) 2014-05-15 2014-10-21 Derives de pyrrolidine-2,5-dione, compositions pharmaceutiques et methodes d'utilisation comme inhibiteurs de ido1
PCT/IB2015/053557 WO2015173764A1 (en) 2014-05-15 2015-05-14 Pyrrolidine-2,5-dione derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use as ido1 inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
CN106536480A true CN106536480A (zh) 2017-03-22
CN106536480A8 CN106536480A8 (zh) 2017-06-30
CN106536480B CN106536480B (zh) 2019-09-03

Family

ID=54479389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580024882.8A Active CN106536480B (zh) 2014-05-15 2015-05-14 吡咯烷-2,5-二酮衍生物、药物组合物及用作ido1抑制剂的方法

Country Status (20)

Country Link
US (3) US9603836B2 (zh)
EP (1) EP3148531A1 (zh)
JP (1) JP6231226B2 (zh)
KR (1) KR101873672B1 (zh)
CN (1) CN106536480B (zh)
AP (1) AP2016009527A0 (zh)
AU (1) AU2015260826B2 (zh)
CA (1) CA2948842C (zh)
CU (1) CU20160162A7 (zh)
DO (1) DOP2016000299A (zh)
EA (1) EA201650031A1 (zh)
IL (1) IL248915A0 (zh)
MD (1) MD20160118A2 (zh)
MX (1) MX2016015005A (zh)
PE (1) PE20170247A1 (zh)
SG (1) SG11201608708WA (zh)
TN (1) TN2016000501A1 (zh)
TW (1) TWI567059B (zh)
UY (1) UY36122A (zh)
WO (1) WO2015173764A1 (zh)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
MD20160118A2 (ro) 2014-05-15 2017-04-30 Iteos Therapeutics Derivaţi ai pirolidin-2,5-dionei, compoziţii farmaceutice şi metode de utilizare ca inhibitori ai IDO1
EP3271354A1 (en) 2015-03-17 2018-01-24 Pfizer Inc Novel 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
CA2929848A1 (en) 2015-05-14 2016-11-14 Pfizer Inc. Combination therapies comprising a pyrrolidine-2,5-dione ido1 inhibitor and an anti-pd1/anti-pd-l1 antibody
US10544095B2 (en) 2015-08-10 2020-01-28 Pfizer Inc. 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
DK3405212T3 (da) 2016-01-19 2020-08-24 Pfizer Cancervacciner
CN109071457A (zh) * 2016-03-09 2018-12-21 荷兰转化研究中心有限责任公司 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
CN109952300B (zh) 2016-09-24 2022-01-18 百济神州有限公司 5或8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶
WO2018089301A1 (en) * 2016-11-08 2018-05-17 The Johns Hopkins University Pharmaceutical treatments for preventing or treating pancreatic cancer
US11173145B2 (en) 2017-01-17 2021-11-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
KR102376863B1 (ko) 2017-05-12 2022-03-21 하푼 테라퓨틱스, 인크. 메소텔린 결합 단백질
KR20200010500A (ko) 2017-05-30 2020-01-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-lag-3 항체, pd-1 경로 억제제, 및 면역요법제의 조합을 포함하는 조성물
SG11202000197PA (en) 2017-07-11 2020-02-27 Pfizer Immunogenic compositions comprising cea muc1 and tert
EP3668880B1 (en) 2017-08-17 2021-10-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
WO2019043103A1 (en) 2017-09-01 2019-03-07 Netherlands Translational Research Center B.V. 3-HYDROXY-IMIDAZOLIDIN-4-ONE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE
JP7217279B2 (ja) 2018-01-15 2023-02-02 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド インドールアミン ２，３－ジオキシゲナーゼ及び／又はトリプトファン ２，３－ジオキシゲナーゼの阻害剤
EP3823604A4 (en) 2018-07-17 2022-03-16 Board of Regents, The University of Texas System COMPOUNDS USEFUL AS INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE AND/OR TRYPTOPHANE DIOXYGENASE INHIBITORS
JP2022500496A (ja) 2018-09-11 2022-01-04 アイテオ ベルギウム エスエー Ａ２ａ阻害剤としてのチオカルバメート誘導体、その医薬組成物、及び抗がん剤との組み合わせ
US11376255B2 (en) 2018-09-11 2022-07-05 iTeos Belgium SA Thiocarbamate derivatives as A2A inhibitors, pharmaceutical composition thereof and combinations with anticancer agents
BE1026615B1 (fr) 2018-09-27 2020-07-06 Iteos Therapeutics S A Combinaison d’un inhibiteur du récepteur a2a et d'un agent anticancéreux
JP7425049B2 (ja) 2018-09-25 2024-01-30 ハープーン セラピューティクス，インク． Ｄｌｌ３結合タンパク質および使用方法
US20220259212A1 (en) 2019-07-11 2022-08-18 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
AR122421A1 (es) 2020-04-16 2022-09-07 iTeos Belgium SA Métodos y formulaciones para la administración de inhibidores a2a derivados de tiocarbamato
CA3182579A1 (en) 2020-07-07 2022-01-13 Ugur Sahin Therapeutic rna for hpv-positive cancer
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
WO2022178135A1 (en) 2021-02-17 2022-08-25 Iteos Belguim Sa Compounds, compositions and methods of treatment thereof
US20240091202A1 (en) 2021-03-05 2024-03-21 Universität Basel Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions
EP4052705A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Universität Basel Vizerektorat Forschung Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions
AU2022312698A1 (en) 2021-07-13 2024-01-25 BioNTech SE Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
WO2023170606A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Alentis Therapeutics Ag Use of anti-claudin-1 antibodies to increase t cell availability

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102724875A (zh) * 2009-09-23 2012-10-10 梅迪维新技术公司 吡啶并[3，4-b]吲哚化合物及其使用方法

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE509731C2 (sv) 1996-05-14 1999-03-01 Labwell Ab Metod för palladium-katalyserade organiska reaktioner innefattande ett uppvärmningssteg utfört med mikrovågsenergi
JP2000095759A (ja) 1998-07-21 2000-04-04 Takeda Chem Ind Ltd 三環性化合物、その製造法および剤
US6265403B1 (en) 1999-01-20 2001-07-24 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
WO2003035625A1 (en) 2001-09-19 2003-05-01 Pharmacia Corporation Substituted indazole compounds for the treatment of inflammation
CN100338062C (zh) 2002-03-28 2007-09-19 卫材株式会社 作为c－Jun N－末端激酶抑制剂的氮杂吲哚类化合物
TW200307542A (en) 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2845996A1 (fr) * 2002-10-16 2004-04-23 Servier Lab Nouveaux derives de[3,4-a:3,4-c]carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN101265259A (zh) 2003-03-27 2008-09-17 兰肯瑙医学研究所 新型ido抑制剂及其使用方法
FR2862647B1 (fr) 2003-11-25 2008-07-04 Aventis Pharma Sa Derives de pyrazolyle, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et de compositions pharmaceutiques les renfermant
GB0328909D0 (en) * 2003-12-12 2004-01-14 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
SI1846406T1 (sl) * 2005-02-09 2011-02-28 Arqule Inc Maleimidni derivati, farmacevtski sestavki in postopki za zdravljenje raka
WO2007039580A1 (en) 2005-10-05 2007-04-12 Nycomed Gmbh Imidazolyl-substituted benzophenone compounds
WO2007045622A1 (en) 2005-10-18 2007-04-26 Nycomed Gmbh Oxazolo [4 , 5-b] pyridine compounds as nitric oxide synthase inhibitors
EP1940787A4 (en) 2005-10-27 2009-07-01 Lankenau Inst Medical Res NOVEL IDO INHIBITORS AND METHODS OF USE
CN101374808B (zh) 2006-01-24 2011-05-25 伊莱利利公司 孕酮受体的吲哚磺酰胺调节剂
MX2008012482A (es) 2006-03-31 2008-10-10 Abbott Lab Compuestos de indazol.
CN101415409B (zh) 2006-04-05 2012-12-05 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症的治疗剂的组合
GB0624308D0 (en) 2006-12-05 2007-01-17 Molmed Spa Combination product
MX2009005934A (es) 2006-12-07 2009-06-17 Novartis Ag Compuestos organicos.
MX2009008253A (es) 2007-01-31 2009-10-12 Vertex Pharma Derivados de 2-aminopiridina utiles como inhibidores de cinasa.
WO2008115804A1 (en) 2007-03-16 2008-09-25 Lankenau Institute For Medical Research Novel ido inhibitors and methods of use thereof
EP2183217A2 (en) 2007-07-25 2010-05-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7868001B2 (en) 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
WO2009073497A2 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
MX2010010525A (es) 2008-03-24 2010-10-25 Novartis Ag Inhibidores de metaloproteasa de matriz basados en aril-sulfonamida.
WO2010008427A1 (en) 2008-04-11 2010-01-21 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Tryptophan catabolism in cancer treatment and diagnosis
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
ES2443948T3 (es) 2008-12-19 2014-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de carbazol carboxamida útiles como inhibidores de quinasas
AU2010216219A1 (en) 2009-02-17 2011-09-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetrahydrothiazolopyridine inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
CA2772371A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic indole-pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use
KR101256018B1 (ko) 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
CN103947645B (zh) 2009-10-12 2016-07-06 拜尔农作物科学股份公司 作为杀虫剂的1-(吡啶-3-基)-吡唑和1-(嘧啶-5-基)-吡唑
PT2488486T (pt) 2009-10-13 2019-11-05 Ligand Pharm Inc Compostos de moléculas pequenas de mimética de fator de crescimento hematopoiético e utilizações dos mesmos
JP6261340B2 (ja) 2010-11-18 2018-01-17 リガンド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 造血成長因子模倣体の使用
JP2014510105A (ja) 2011-03-22 2014-04-24 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｉｍ阻害剤としてのアゾール化合物
ES2699256T3 (es) 2011-05-23 2019-02-08 Merck Patent Gmbh Piridina y derivados de pirazina
EP2744805A1 (en) 2011-08-17 2014-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl sodium channel inhibitors
US20160263087A1 (en) 2013-11-08 2016-09-15 Iteos Therapeutics Novel 4-(indol-3-yl)-pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
US9126984B2 (en) 2013-11-08 2015-09-08 Iteos Therapeutics 4-(indol-3-yl)-pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
JP2017505346A (ja) 2014-02-12 2017-02-16 アイティーオス セラペウティクス 新規な３−（インドール−３−イル）−ピリジン誘導体、医薬組成物、および使用方法
US20150266857A1 (en) 2014-03-18 2015-09-24 Iteos Therapeutics Novel 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
WO2015140717A1 (en) 2014-03-18 2015-09-24 Iteos Therapeutics Novel 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
MD20160118A2 (ro) 2014-05-15 2017-04-30 Iteos Therapeutics Derivaţi ai pirolidin-2,5-dionei, compoziţii farmaceutice şi metode de utilizare ca inhibitori ai IDO1

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102724875A (zh) * 2009-09-23 2012-10-10 梅迪维新技术公司 吡啶并[3，4-b]吲哚化合物及其使用方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HELENE HENON，ET AL.: "Helene Henon，et al.", 《TETRAHEDRON》 *
HELENE HENON，ET AL.: "Synthesis and biological evaluation of new dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazole-1,3,4,6-tetraones, substituted with various saturated and unsaturated side chains via palladium catalyzed cross-coupling reactions", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Also Published As

Publication number Publication date
US9603836B2 (en) 2017-03-28
US20180214415A1 (en) 2018-08-02
KR101873672B1 (ko) 2018-07-02
CA2948842C (en) 2019-09-24
US9949951B2 (en) 2018-04-24
PE20170247A1 (es) 2017-03-29
TN2016000501A1 (en) 2018-04-04
JP2017515850A (ja) 2017-06-15
CA2948842A1 (en) 2015-11-19
CN106536480B (zh) 2019-09-03
EP3148531A1 (en) 2017-04-05
KR20160146807A (ko) 2016-12-21
IL248915A0 (en) 2017-01-31
CN106536480A8 (zh) 2017-06-30
US20170035731A1 (en) 2017-02-09
MX2016015005A (es) 2017-09-28
UY36122A (es) 2016-01-08
EA201650031A1 (ru) 2017-06-30
MD20160118A2 (ro) 2017-04-30
US20150329525A1 (en) 2015-11-19
TW201605794A (zh) 2016-02-16
AP2016009527A0 (en) 2016-10-31
AU2015260826A1 (en) 2016-11-03
DOP2016000299A (es) 2017-03-15
AU2015260826B2 (en) 2019-10-24
CU20160162A7 (es) 2017-03-03
SG11201608708WA (en) 2016-11-29
JP6231226B2 (ja) 2017-11-15
US10398679B2 (en) 2019-09-03
WO2015173764A1 (en) 2015-11-19
TWI567059B (zh) 2017-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106536480B (zh) 吡咯烷-2,5-二酮衍生物、药物组合物及用作ido1抑制剂的方法
JP6898868B2 (ja) Ｈｐｋ１阻害剤およびそれを用いる方法
JP4094950B2 (ja) インドール誘導体および５−ｈｔ２ｂおよび５−ｈｔ２ｃ受容体リガンドとしてのそれらの使用
RU2439074C2 (ru) ПРОИЗВОДНОЕ ТИЕНО[3,2-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ФОСФАТИДИЛИНОЗИТОЛ-3-КИНАЗЫ (РI3К)
JP4047723B2 (ja) インドリン誘導体、および５−ｈｔ２受容体リガンドとしてのその使用
CA3149900A1 (en) Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
DE60023146T2 (de) Kondensierte indolinderivate und deren verwendung als 5ht-,insbesondere 5ht2c, rezeptorliganden
WO2005085210A1 (ja) ニトリル化合物およびその化合物を有効成分として含有する医薬組成物
JP6028306B2 (ja) トリヘテロ環式誘導体、調製方法及びそれらの使用
JP2011521968A (ja) プリンｐｉ３ｋ阻害剤化合物および使用方法
KR20070062609A (ko) 5-ｈｔ2ｃ 아고니스트로서의 피롤로인돌, 피리도인돌 및아제피노인돌
CN102399220A (zh) 三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂
WO2009047298A2 (en) Dimers of harmol or of its derivatives and uses thereof
JP2013129632A (ja) Ｅｎｐｐ２阻害化合物
US6391891B1 (en) Bicyclic compounds as ligands for 5-HT1 receptors
JP6054379B2 (ja) キナーゼをモジュレートするための組成物および方法
WO2011073092A1 (en) 3-(indolyl)- or 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
JP2005120102A (ja) 縮合ヘテロアリール誘導体
EP3618831A1 (en) An anti-cancer stemness drug
CN111116572B (zh) 噁二唑衍生物及其制备方法和用途
KR101082227B1 (ko) 피라졸로피리미딘 화합물의 메탄술폰산염, 그 결정 및 그제조 방법
JP6984824B2 (ja) Ｃｐａｐ−チューブリンモジュール
WO2023031246A1 (en) Substituted thiophene compounds as d-dopachrome tautomerase inhibitors
JP2017214409A (ja) ピロリジン−２，５−ジオン誘導体、医薬組成物およびｉｄｏ１阻害剤としての使用のための方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CI01 Publication of corrected invention patent application
CI01 Publication of corrected invention patent application

Correction item: Priority

Correct: 61/996,976 2014.05.15 US|14168534.7 2014.05.15 EP|2014/0754 2014.10.21 BE

False: 2014/0754 2014.10.21 BE|14168534.7 2014.05.15 EP

Number: 12

Volume: 33

CI02 Correction of invention patent application
CI02 Correction of invention patent application

Correction item: Priority

Correct: 61/996,976 2014.05.15 US|14168534.7 2014.05.15 EP|2014/0754 2014.10.21 BE

False: 2014/0754 2014.10.21 BE|14168534.7 2014.05.15 EP

Number: 12

Page: The title page

Volume: 33

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1235775

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant