JP6231226B2 - ピロリジン−2,5−ジオン誘導体、医薬組成物およびido1阻害剤としての使用のための方法 - Google Patents
ピロリジン−2,5−ジオン誘導体、医薬組成物およびido1阻害剤としての使用のための方法 Download PDFInfo
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Description
[式中、
Xaは、−NH−または−CQ2=CQ3−を表し、
Q2およびQ3は、それぞれ独立して、HまたはC1からC6アルキルを表し、好ましくは、Q2およびQ3は、それぞれ独立して、Hまたはメチルを表し、より好ましくは、Q2およびQ3は、Hを表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、C1からC6アルキルまたはC1からC6アルコキシを表し、好ましくは、R1およびR2は、それぞれ独立して、Hまたはハロを表す]を含む医薬組成物または医薬が提供される。
[式中、
Xaは、−NH−または−CQ2=CQ3−を表し、
Q2およびQ3は、それぞれ独立して、HまたはC1からC6アルキルを表し、好ましくは、Q2およびQ3は、それぞれ独立して、Hまたはメチルを表し、より好ましくは、Q2およびQ3は、Hを表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、C1からC6アルキルまたはC1からC6アルコキシを表し、好ましくは、R1およびR2は、それぞれ独立して、Hまたはハロを表す]と、
少なくとも1個の薬学的に許容できる担体と
を含む医薬組成物が提供される。
[式中、
Xaは、−NH−または−CQ2=CQ3−を表し、
Q2およびQ3は、それぞれ独立して、HまたはC1からC6アルキルを表し、好ましくは、Q2およびQ3は、それぞれ独立して、Hまたはメチルを表し、より好ましくは、Q2およびQ3は、Hを表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、C1からC6アルキルまたはC1からC6アルコキシを表し、好ましくは、R1およびR2は、それぞれ独立して、Hまたはハロを表す]も提供される。
Xaは、−NH−または−CQ2=CQ3−を表し、
Q2およびQ3は、それぞれ独立して、HまたはC1からC6アルキルを表し、好ましくは、Q2およびQ3は、それぞれ独立して、Hまたはメチルを表し、より好ましくは、Q2およびQ3は、Hを表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、C1からC6アルキルまたはC1からC6アルコキシを表し、好ましくは、R1およびR2は、それぞれ独立して、Hまたはハロを表す]も提供される。
Xaは、−NH−または−CQ2=CQ3−を表し、
Q2およびQ3は、それぞれ独立して、HまたはC1からC6アルキルを表し、好ましくは、Q2およびQ3は、それぞれ独立して、Hまたはメチルを表し、より好ましくは、Q2およびQ3は、Hを表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、C1からC6アルキルまたはC1からC6アルコキシを表し、好ましくは、R1およびR2は、それぞれ独立して、Hまたはハロを表す]と同様に、キラル中心において重水素化されている。一実施形態において、式Iおよび/またはIaのラセミ化合物は、本明細書において記述されている技術および/または当業者に公知のものを使用して、重水素化され得る。そのような化合物は、医薬もしくは医薬組成物、ならびに/または重水素化されたR−鏡像異性体および/もしくは重水素化されたS−鏡像異性体の産生において使用され得る。そのような重水素化された鏡像異性体は、それ自体、本明細書において記述されている通りの医薬または医薬組成物において使用され得る。
Xは、−NQ1−または−CQ2=CQ3−を表し、
Q1、Q2およびQ3は、それぞれ独立して、HまたはC1からC6アルキルを表し、好ましくは、Q1は、Hであり、Q2およびQ3は、それぞれ独立して、Hまたはメチルを表し、より好ましくは、Q1、Q2およびQ3は、それぞれHを表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、C1からC6アルキルまたはC1からC6アルコキシを表し、好ましくは、R1およびR2は、それぞれ独立して、Hまたはハロを表す]が提供される。
Q2およびQ3は、それぞれ独立して、HまたはC1からC6アルキルを表し、好ましくは、Q2およびQ3は、それぞれ独立して、Hまたはメチルを表し、より好ましくは、Q2およびQ3は、それぞれHを表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、C1からC6アルキルまたはC1からC6アルコキシを表し、好ましくは、R1およびR2は、それぞれ独立して、Hまたはハロを表す。
Xは、−NQ1−または−CQ2=CQ3−を表し、
Q1、Q2およびQ3は、それぞれ独立して、Hまたはアルキルを表し、好ましくは、Q1は、Hであり、Q2およびQ3は、それぞれ独立して、Hまたはメチルを表し、より好ましくは、Q1、Q2およびQ3は、Hを表し、
R1bおよびR2bは、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、アルキルまたはアルコキシを表し、好ましくは、R1bおよびR2bは、それぞれ独立して、Hまたはハロを表し、
但し、
Xが−NQ1−を表す場合、R1bおよびR2bの両方がHであることはなく、R1bおよびR2bの両方がFであることはなく、一実施形態において、Q1はHであり、
Xが−CQ2=CQ3−を表す場合、R1bおよびR2bの両方がHであることはない]を開示している。
Q2およびQ3は、それぞれ独立して、Hまたはアルキルを表し、Q2およびQ3は、それぞれ独立して、Hまたはメチルを表し、より好ましくは、Q2およびQ3は、Hを表し、
R1bおよびR2bは、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、アルキルまたはアルコキシを表し、好ましくは、R1bおよびR2bは、それぞれ独立して、Hまたはハロを表し、
但し、
Xが−NH−を表す場合、R1bおよびR2bの両方がHであることはなく、Xが−NH−を表す場合、R1bおよびR2bの両方がFであることはなく、Xが−CQ2=CQ3−を表す場合、R1bおよびR2bの両方がHであることはない。
(a)(−)−(R)−3−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(b)(−)−(R)−3−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(c)(−)−(R)−3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(d)(R)−3−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;もしくは
(e)(R)−3−(6−ブロモ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン
からなる群、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物から選択される。別の実施形態において、式II’の化合物は、
(a”)(S)−3−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(b”)(S)−3−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(c”)(S)−3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(d”)(S)−3−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;もしくは
(e”)(S)−3−(6−ブロモ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン
からなる群、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物から選択される。さらに別の実施形態において、
3−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(R)−3−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(6−ブロモ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(R)−3−(6−ブロモ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン、
3−(ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(6−フルオロナフタレン−1−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(7−フルオロナフタレン−1−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(6−クロロナフタレン−1−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;もしくは
3−(7−クロロナフタレン−1−イル)ピロリジン−2,5−ジオン
の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、またはその重水素化形態。
場合により鏡像異性体を分離するステップと
を含む方法も開示している。
式Iの化合物
[式中、
Xは、−NQ1−または−CQ2=CQ3−を表し、
Q1、Q2およびQ3は、それぞれ独立して、Hまたはアルキルを表し、好ましくは、Q1、Q2およびQ3は、それぞれ独立して、Hまたはメチルを表し、より好ましくは、Q1、Q2およびQ3は、Hを表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、アルキルまたはアルコキシを表し、好ましくは、R1およびR2は、それぞれ独立して、Hまたはハロを表す]。
Q2およびQ3は、それぞれ独立して、Hまたはアルキルを表し、好ましくは、Q2およびQ3は、それぞれ独立して、Hまたはメチルを表し、より好ましくは、Q2およびQ3は、Hを表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、アルキルまたはアルコキシを表し、好ましくは、R1およびR2は、それぞれ独立して、Hまたはハロを表す。
3−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(−)−(R)−3−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(+)−(S)−3−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(−)−(R)−3−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(+−)−(S)−3−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(−)−(R)−3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(+)−(S)−3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(R)−3−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(S)−3−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(6−ブロモ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(R)−3−(6−ブロモ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(S)−3−(6−ブロモ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(2,5−ジオキソピロリジン−3−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
3−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(5−フルオロ−6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(6−ブロモ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(2,5−ジオキソピロリジン−3−イル)−1H−インドール−6−カルボニトリル;
3−(ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(6−フルオロナフタレン−1−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(7−フルオロナフタレン−1−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(6−クロロナフタレン−1−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;および
3−(7−クロロナフタレン−1−イル)ピロリジン−2,5−ジオン
を含む。
(−)−(R)−(3−2H)−3−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(+)−(S)−(3−2H)−3−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(3−2H)−3−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(−)−(R)−(3−2H)−3−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(+−)−(S)−(3−2H)−3−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(3−2H)−3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(−)−(R)−(3−2H)−3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(+)−(S)−(3−2H)−3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(3−2H)−3−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(R)−(3−2H)−3−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(S)−(3−2H)−3−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(3−2H)−3−(6−ブロモ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(R)−3−(6−ブロモ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(S)−(3−2H)−3−(6−ブロモ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(3−2H)−3−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(3−2H)−3−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(3−2H)−3−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(2,5−ジオキソピロリジン−3−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(3−2H)−3−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(3−2H)−3−(5−フルオロ−6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(3−2H)−3−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(3−2H)−3−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(3−2H)−3−(6−ブロモ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(3−2H)−3−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(3−2H)−3−(6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(3−2H)−3−(2,5−ジオキソピロリジン−3−イル)−1H−インドール−6−カルボニトリル;
(3−2H)−3−(ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(3−2H)−3−(6−フルオロナフタレン−1−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(3−2H)−3−(7−フルオロナフタレン−1−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(3−2H)−3−(6−クロロナフタレン−1−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;および
(3−2H)−3−(7−クロロナフタレン−1−イル)ピロリジン−2,5−ジオン
を含み得る。
[式中、
Xaは、−NH−または−CQ2=CQ3−を表し、
Q2およびQ3は、それぞれ独立して、Hまたはアルキルを表し、好ましくは、Q2およびQ3は、それぞれ独立して、Hまたはメチルを表し、より好ましくは、Q2およびQ3は、Hを表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、アルキルまたはアルコキシを表し、好ましくは、R1およびR2は、それぞれ独立して、Hまたはハロを表す]である。
[式中、
Xは、−NQ1−または−CQ2=CQ3−を表し、
Q1、Q2およびQ3は、それぞれ独立して、Hまたはアルキルを表し、アルキルは、C1からC6アルキルであってもよく、好ましくは、Q1、Q2およびQ3は、それぞれ独立して、Hまたはメチルを表し、より好ましくは、Q1、Q2およびQ3は、Hを表し、
R1bおよびR2bは、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、アルキルまたはアルコキシを表し、アルキルは、C1からC6アルキルであってもよく、アルコキシは、C1からC6アルコキシであってもよく、好ましくは、R1bおよびR2bは、それぞれ独立して、Hまたはハロを表し、
但し、
Xが−NQ1−を表す場合、R1bおよびR2bの両方がHであることはなく、R1bおよびR2bの両方がFであることはなく、
Xが−CQ2=CQ3−を表す場合、R1bおよびR2bの両方がHであることはない]である。
Q2およびQ3は、それぞれ独立して、Hまたはアルキルを表し、アルキルは、C1からC6アルキルであってもよく、好ましくは、Q2およびQ3は、それぞれ独立して、Hまたはメチルを表し、より好ましくは、Q2およびQ3は、Hを表し、
R1bおよびR2bは、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、アルキルまたはアルコキシを表し、アルキルは、C1からC6アルキルであってもよく、アルコキシは、C1からC6アルコキシであってもよく、好ましくは、R1bおよびR2bは、それぞれ独立して、Hまたはハロを表し、
但し、
Xが−NH−を表す場合、R1bおよびR2bの両方がHであることはなく、R1bおよびR2bの両方がFであることはなく、
Xが−CQ2=CQ3−を表す場合、R1bおよびR2bの両方がHであることはない。
(i)式Iおよびその下位式の化合物を、所望の塩基と反応させることによって、
(ii)式I(またはその下位式)の化合物の好適な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによって、または好適な環式前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを、所望の酸を使用して開環することによって、または
(iii)適切な酸との反応によってまたは好適なイオン交換カラムを利用して、式I(またはその下位式)の化合物の1個の塩を別の塩に変換することによって
のうちの1個または複数によって調製され得る。
式Iの化合物は、当業者に公知の反応を用いる異なる手法によって、調製することができる。
場合により式I’およびI”の鏡像異性体を分離するステップと
を含む方法に関する。
X、R1およびR2は、式Iにおいて定義されている通りであり、
Z1およびZ2は、Hまたはアルキル基を表し、Z1およびZ2が環を形成している可能性がある]を、マレイミドと反応させて、式Iの化合物を提供するステップと、
場合により式I’およびI”の鏡像異性体を分離するステップと
を含む方法に関する。
(c)式(iv)の化合物を尿素と反応させて、式Iの化合物を得るステップと、
(d)場合により式I’およびI”の鏡像異性体を分離するステップと
を含む方法に関する。
本発明はさらに、少なくとも1個の本発明の化合物、もしくは薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグ、またはその重水素化形態を活性成分として含む医薬を対象とする。
3−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(−)−(R)−3−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(+)−(S)−3−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(−)−(R)−3−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(+−)−(S)−3−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(−)−(R)−3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(+)−(S)−3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(R)−3−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(S)−3−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(6−ブロモ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(R)−3−(6−ブロモ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(S)−3−(6−ブロモ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(2,5−ジオキソピロリジン−3−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
3−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(5−フルオロ−6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(6−ブロモ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(2,5−ジオキソピロリジン−3−イル)−1H−インドール−6−カルボニトリル;
3−(ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(6−フルオロナフタレン−1−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(7−フルオロナフタレン−1−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
3−(6−クロロナフタレン−1−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;および
3−(7−クロロナフタレン−1−イル)ピロリジン−2,5−ジオン
を含む。
本発明において、下記の用語は、下記の意味を有する。
後述する例において提供されているMSデータは、次の通りに取得した:質量スペクトル:LC/MSアジレント6110(ESI)またはWatersアクイティSQD(ESI)。
AcOH(2mL)中の5−フルオロ−1H−インドール(300mg、2.22mmol)、マレイミド(646mg、6.65mmol)の混合物を、マイクロ波反応下、170℃で2時間にわたって攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液でpH7〜8に中和し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取HPLCによって精製すると、180mg(35%)の表題化合物が黄色固体として生じた。LC-MS、C12H9FN2O2-H-
[M-H]: 計算値231.1; 実測値: 231.0. 1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.30 (brs,
1H), 11.14 (s, 1H), 7.41(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H),
7.20 (dd, J = 10.1, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 9.2, 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.33
(dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 18.0,
5.5 Hz, 1H).
代替として、5−フルオロインドール(5.00g、5.00g、35.5mmol、96質量%、1.00)およびマレイミド(1.5当量、5.17g、53.3mmol、1.50)の混合物を、50mLのベッセルに投入し、次いで、アセトニトリル(3L/kg、15.0mL、11.7g、286mmol、100質量%)および塩化亜鉛(1.05当量、5.08g、37.3mmol、100質量%)を添加した。反応物を10分間かけて85℃に加熱し、次いで、85℃で24時間にわたって維持した。85℃の間に、温度を80℃超に維持しながら水(6L/kg、30.0mL、30.0g、1670mmol、100質量%)をゆっくりと添加した。黄色固体が沈殿した。反応混合物を1時間かけて50℃に冷却し、続いて、50℃で2時間にわたって攪拌し、次いで、1時間かけて10℃に冷却した。反応物を10℃で1時間にわたって攪拌した。固体を濾過除去し、次いで、濾過ケーキを5mlの1:1 ACN/水で2回洗浄すると、単離化合物(6.85g、6.85g、29.5mmol、83.1%収率)が生じた。
[M-H]-: 計算値232.1; 実測値: 232.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.28 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 7.41(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.36
(dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H),
3.19-3.13 (m, 1H), 2.80-2.74 (m, 1H).
[M+H]+: 計算値233.1; 実測値: 233.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.30 (brs, 1H), 11.14 (s, 1H), 7.41(d, J = 2.5 Hz, 1H),
7.36 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 10.1, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J =
9.2, 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5
Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 18.0, 5.5 Hz, 1H).
[M+H]+: 計算値215.1; 実測値: 215.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.29 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39
(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.02 - 6.97
(m, 1H), 4.33 (dd, J = 9.5, 5.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.76
(dd, J = 18.0, 5.3 Hz, 1H).
[M+H]+: 計算値215.1; 実測値: 215.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.29 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39
(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.02 - 6.97
(m, 1H), 4.33 (dd, J = 9.5, 5.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.76
(dd, J = 18.0, 5.3 Hz, 1H).
[M-H]-: 計算値247.0; 実測値: 247.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.30 (br s, 1H), 11.25 (br s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz,
1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.0
Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.80
(dd, J = 18.0, 5.5 Hz, 1H).
[M+H]+: 計算値249.0; 実測値: 249.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.29 (br s, 1H), 11.25 (br s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz,
1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.0
Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.80
(dd, J = 18.0, 5.5 Hz, 1H).
[M-H]-: 計算値265.1; 実測値: 265.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.30 (br s, 1H), 11.27 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz,
1H), 7.47 (s, 1H), 7.46 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.4, 5.8 Hz, 1H),
3.16 (dd, J = 18.0, 9.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 18.0, 5.8 Hz, 1H).
[M-H]-: 計算値265.1; 実測値: 265.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.30 (br s, 1H), 11.27 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz,
1H), 7.47 (s, 1H), 7.46 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.4, 5.8 Hz, 1H),
3.16 (dd, J = 18.0, 9.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 18.0, 5.8 Hz, 1H).
[M-H]-: 計算値309.0; 実測値: 308.9. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.31 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.48
(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H),
3.17 (dd, J = 18.0, 9.2 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 18.0, 5.6 Hz, 1H).
[M-H]-: 計算値309.0; 実測値: 308.8. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.31 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.48
(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H),
3.17 (dd, J = 18.0, 9.2 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 18.0, 5.6 Hz, 1H).
[M+H]+: 計算値293.0; 実測値: 293.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.29 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H),
4.36 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.80 (dd, J =
18.0, 5.5 Hz, 1H).
[M+H]+: 計算値229.1; 実測値: 229.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.27 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz),
7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J =
9.5, 5.3 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 18.0, 5.3 Hz,
1H), 2.36 (s, 3H).
[M+H]+: 計算値245.1; 実測値: 245.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.25 (brs, 1H), 10.86 (s, 1H), 7.27 (d, J = 2.2 Hz 1H),
7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz,
1H), 4.30 (dd, J = 9.6, 5.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 17.9, 9.6 Hz,
1H), 2.75 (dd, J = 17.9, 5.3 Hz, 1H).
[M+H]+: 計算値240.1; 実測値: 240.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.63 (brs, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H),
7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 9.5,
5.8 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 17.8, 9.5 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 17.8, 5.8 Hz, 1H).
[M+H]+: 計算値251.1; 実測値: 251.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.27 (brs, 1H), 11.21 (brs, 1H), 7.45 (dd, J = 11.5, 8.0
Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.2, 7.0 Hz, 1H), 7.48-7.34
(m, 3H), 4.34 (dd, J = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 18.0, 9.3 Hz, 1H), 2.80
(dd, J = 18.0, 5.6 Hz, 1H).
[M+H]+: 計算値247.1; 実測値: 247.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.28 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22
(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H),
3.16 (dd, J = 18.0, 9.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 18.0, 5.4 Hz, 1H), 2.30 (d, , J
= 1.6 Hz, 3H).
[M-H]-: 計算値231.1; 実測値: 231.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.10 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J =
2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 10.1, 2.3 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 9.8, 8.7, 2.3 Hz,
1H), 4.34 (dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.77 (dd,
J = 18.0, 5.4 Hz, 1H).
[M-H]-: 計算値247.0; 実測値: 247.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.27 (brs, 1H), 11.17 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz,
1H), 4.34 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.77 (dd,
J = 18.0, 5.5 Hz, 1H).
[M+H]+: 計算値293.0; 実測値: 293.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.30 (brs, 1H), 11.18 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H),
7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz,
1H), 4.34 (dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.77 (dd,
J = 18.0, 5.4 Hz, 1H).
[M-H]-: 計算値227.1; 実測値: 227.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.85 (brs, 2H), 11.18 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H),
7.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 (dd, J =
9.5, 5.3 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 18.0, 5.3 Hz,
1H), 2.38 (s, 3H).
[M-H]-: 計算値243.1; 実測値: 243.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.26 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16
(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H),
4.27 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H),
2.73 (dd, J = 18.0, 5.2 Hz, 1H).
[M+H]+: 計算値240.1; 実測値: 240.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.63 (brs, 1H), 11.32 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 - 7.62
(m, 2H), 7.35 (dd, J = 9.5, 5.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 17.8, 9.5 Hz, 1H), 3.18
(dd, J = 18.0, 9.9 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 17.8, 5.6 Hz, 1H).
[M-H]-: 計算値224.1; 実測値: 224.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.50 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H),
7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.96 (dd, J
= 9.6, 5.7 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 18.0, 9.6 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 18.0, 5.7
Hz, 1H).
実測値: 280.0.
2−(6−フルオロナフタレン−1−イル)コハク酸(190mg、0.72mmol)および尿素(170mg、2.83mmol)の混合物を、180℃で1時間にわたって攪拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1)によって精製して黄色固体を得て、これを分取HPLCによってさらに精製すると、63mg(36%)の表題化合物が白色固体として生じた。LC-MS、C14H10FNO2+H+
[M+H]+: 計算値244.1; 実測値:243.9. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.08 (dd, J = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H),
7.76 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H),
4.95 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 18.0, 9.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J =
18.0, 5.6 Hz, 1H).
化合物24ステップ3について概説した通りの一般的方法に準拠し、2−(7−フルオロナフタレン−1−イル)コハク酸(ステップ2、200mg、0.76mmol)および尿素(180mg、3.00mmol)から出発して、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1)および分取HPLCによる精製後に、3.3mg(1.8%)の表題化合物が白色固体として得られた。LC-MS、C14H10FNO2-H-
[M-H]-: 計算値242.1; 実測値: 242.0. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.99 (dd, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz,
1H), 7.70 (d, J = 11.1, 2.0 Hz, 2H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H),
4.88 (dd, J = 9.5, 5.1 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 18.2, 9.5 Hz, 1H), 2.72 (dd, J =
18.2, 5.1 Hz, 1H).
化合物24ステップ3について概説した通りの一般的方法に準拠し、2−(6−クロロナフタレン−1−イル)コハク酸(ステップ2、600mg、2.15mmol)および尿素(600mg、9.99mmol)から出発して、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2/1)および分取HPLCによる精製後に、10mg(2%)の表題化合物が黄色固体として得られた。LC-MS、C14H10ClNO2-H-
[M-H]-: 計算値258.0; 実測値: 257.9. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d,
J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.96 (dd, J =
9.8, 5.3 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 18.3, 9.8 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 18.2, 5.3 Hz,
1H).
化合物24ステップ3について概説した通りの一般的方法に準拠し、2−(7−クロロナフタレン−1−イル)コハク酸(ステップ2、500mg、1.79mmol)および尿素(430mg、7.16mmol)から出発して、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1)および分取HPLCによる精製後に、2.5mg(0.5%)の表題化合物が白色固体として得られた。LC-MS、C14H10ClNO2+H+
[M+H]+: 計算値260.0; 実測値: 260.0. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 7.59 - 7.53 (m, 3H), 4.94 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 18.3,
9.6 Hz, 1H), 2.75(dd, J = 18.3, 5.4 Hz, 1H).
II.1.IDO1酵素活性決定のためのアッセイ
本発明の化合物は、ヒトIDO1の酵素活性を阻害する。
本発明の化合物は、hIDO1 P815細胞[(ATCC(登録商標)TIB−64(商標))、American Type Culture Collection(ATCC)、Manassas VAから入手可能なハツカネズミ肥満細胞腫細胞)]におけるヒトIDOの活性を阻害する。
本発明の化合物は、HeLa細胞[ヒト腺癌細胞、(登録商標)CCL−2(商標)]におけるヒトIDO1の活性を阻害する。
本発明の化合物は、ヒト全血アッセイ(全血白血球濃縮物)におけるヒトIDO1の活性を阻害する。
本発明の化合物は、SKOV−3 PBMC共培養アッセイにおいてT細胞増殖を修復する。
本発明の化合物は、健常なマウスの血液中におけるキヌレニンの量を低減させる。
本発明の化合物についてのインビボ効能研究を、乳腺に同所性移植されたBalb/cマウスの4T1同系腫瘍モデルについて実施した。10万個の4T1乳がん細胞(ATCC(登録商標)CRL−2539(商標))]を、7週齢Balb/cマウスの乳腺内に同所性移植した(0日目)。動物を、腫瘍平均が60mm3に到達したときの腫瘍サイズ(7から11日目の間)に基づき、異なる処置群に無作為化した。本発明の化合物を、無作為化の日から出発して、1日に2回(およそ午前9時および午後5時に)、経口的に投与した。化合物をMethocel(商標)セルロースエーテルビヒクル中に懸濁し、音波破砕した後、強制飼養針を使用して動物に経口投与した。研究の終わりまで、毎日処置を施した。すべての実験動物を、週に2回、体重変化についてモニターした。腫瘍体積をキャリパーデバイスによって週に2回測定し、下記の式:腫瘍体積=0.5×(長さ×幅2)で算出した。腫瘍体積が2000mmに到達する前に研究を終了させた。TGI(%腫瘍成長阻害)は、
本発明の化合物のインビボ効能研究を、皮下に移植されたC57/Bl6マウスのPancO2同系腫瘍モデルについて実施した。500万個のPancO2膵臓がん細胞を、7週齢C57/Bl6マウスの皮下に移植した(0日目)。動物を、腫瘍平均が60mm3に到達したときの腫瘍サイズ(10から12日目の間)に基づき、異なる処置群に無作為化した。本発明の化合物を、無作為化の日から出発して、1日に2回(およそ午前9時および午後5時に)、経口的に投与した。化合物をメトセルビヒクル中に懸濁し、音波破砕した後、強制飼養針を使用して動物に経口投与した。研究の終わりまで、毎日処置を施した。すべての実験動物を、毎週、体重変化についてモニターした。腫瘍体積を、キャリパーデバイスを使用して毎週測定し、下記の式:腫瘍体積=0.5×(長さ×幅2)で算出した。腫瘍体積が2000mmに到達する前に研究を終了させた。TGI(%腫瘍成長阻害)は、
本発明の化合物は、マウス腫瘍、例えば、乳腺に同所性移植されたBalb/cマウスの4T1同系腫瘍内のキヌレニン濃度を低下させることができる。10万個の4T1乳がん細胞を、7週齢Balb/cマウスの乳腺内に同所性移植した(0日目)。動物を、腫瘍平均が60mm3に到達したときの腫瘍サイズ(6日目)に基づき、異なる処置群に無作為化した(n=10/群)。動物を、6から26日目まで、腫瘍が1500から2000mm3の間に含まれるサイズに到達するまで、メトセルビヒクルで処置した。化合物1をメトセルビヒクル中に懸濁し、音波破砕した後、強制飼養針を使用して動物に経口投与した。メトセルビヒクルまたは200mg/kgの化合物1を、26日目および27日目に、1日に2回(およそ午前9時および午後5時に)、経口的に投与した。翌朝、処置を施し、化合物1投与の4時間後にマウスを屠殺した。腫瘍を除去し、秤量し、ドライアイスで凍結させた。腫瘍を、LC/MS−MSにより、キヌレニン濃度について分析した。化合物1は、キヌレニン濃度を47%(p<0.0001)低減させた:以下の表および図5を参照されたい。
A. 本発明の化合物は、マウス腫瘍内のキヌレニン濃度を低下させることができる
本研究では、CT26同系腫瘍をBalb−cマウスの皮下に移植した。より詳細には、50万(500,000)個のCT26結腸癌のがん細胞[CT26.WT、ATCC(登録商標)CRL−2628(商標)から入手可能]を、7週齢Balb/cマウスの皮下に移植した(0日目)。動物を、腫瘍平均が150mm3に到達したときの腫瘍サイズ(11日目)に基づき、異なる処置群に無作為化した(n=10/群)。化合物1をMethocel(商標)(メチルセルロース)ビヒクル中に懸濁し、音波破砕した後、強制飼養針を使用して動物に経口投与した。腫瘍が1500から2000mm3の間に含まれるサイズに到達したら、メトセルビヒクルまたは化合物1を、1日に2回(およそ午前9時および午後5時に)、200mg/kgで2日間にわたってマウスに経口的に投与した。翌朝、処置を施し、化合物1投与の2時間後にマウスを屠殺した。腫瘍を除去し、秤量し、ドライアイスで凍結させた。腫瘍を、LC/MS−MSにより、キヌレニン濃度について分析した。
別個の研究では、IDO−1阻害の抗腫瘍効能を、広範な異なる治療レジメンを持つ結腸同系マウス腫瘍モデルCT26において試験した。0日目にリン酸緩衝溶液(PBS)中の1×106細胞を8週齢Balb/c雌の脇腹の皮下に移植した(各群において10)ことを除き、モデルは本質的に上述されている通りであった。マウスを、処置を開始した9日目の腫瘍サイズに基づき、処置群(100mg/kg 1日に2回、200mg/kg 1日に2回または600mg/kg 1日に2回)に無作為化した。結果を下記の表および図7に示す。
Claims (24)
- Q2およびQ3が、それぞれ独立して、Hまたはメチルを表す、請求項1に記載の医薬組成物。
- Q2およびQ3が、それぞれHである、請求項1または請求項2に記載の医薬組成物。
- Xが、−NH−である、請求項1に記載の医薬組成物。
- R1およびR2が、それぞれ独立して、Hまたはハロを表す、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- R 1 が、フルオロである、請求項5に記載の医薬組成物。
- およそ等モル量の式I’の化合物および式I”の化合物を含むラセミ体を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 異なるモル量の式I’の化合物および式I”の化合物を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 式I’の化合物および式I”の化合物の混合物を含み、前記混合物が50%より多く式I’の化合物を含む、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記混合物が少なくとも95%から100%の式I’の化合物を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 式I’の化合物が、
(a)(−)−(R)−3−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(b)(−)−(R)−3−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(c)(−)−(R)−3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(d)(R)−3−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;および
(e)(R)−3−(6−ブロモ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン
からなる群、または(a)から(e)のいずれかの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。 - 式I’および式I”の化合物のラセミ混合物を含み、前記ラセミ体が、
(i)3−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(ii)3−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(iii)3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(iv)3−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(v)3−(6−ブロモ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(vi)3−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(vii)3−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(viii)3−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(ix)3−(2,5−ジオキソピロリジン−3−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(x)3−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(xi)3−(5−フルオロ−6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(xii)3−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(xiii)3−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(xiv)3−(6−ブロモ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(xv)3−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(xvi)3−(6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(xvii)3−(2,5−ジオキソピロリジン−3−イル)−1H−インドール−6−カルボニトリル;
(xviii)3−(ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(xix)3−(6−フルオロナフタレン−1−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(xx)3−(7−フルオロナフタレン−1−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(xxii)3−(6−クロロナフタレン−1−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;または
(xxiii)3−(7−クロロナフタレン−1−イル)ピロリジン−2,5−ジオン
からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。 - 式I’の化合物の水素原子のうちの少なくとも1個、式I”の化合物の水素原子のうちの1個、または式I’の化合物および式I”の化合物の両方において1個の水素原子が、重水素原子で置きかえられている、請求項1から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 式I”の化合物が、
(a”)(S)−3−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(b”)(S)−3−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(c”)(S)−3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;
(d”)(S)−3−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン;および
(e”)(S)−3−(6−ブロモ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン
からなる群、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。 - 前記化合物が遊離塩基である、請求項1から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が塩である、請求項1から13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記塩が、アルミニウム塩、カルシウム塩、コリン塩、カリウム塩、ナトリウム塩または亜鉛塩からなる群から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が溶媒和物である、請求項1から17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- (−)−(R)−3−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
- 3−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
- (S)−3−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
- IDO1活性を変化させるために用いられる、請求項1から21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- がんまたは子宮内膜症の治療または予防用いられる、請求項1から21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、悪性黒色腫、急性骨髄性白血病、膵臓がん、結腸直腸がん、前立腺がん、子宮頸がん、脳腫瘍、子宮内膜がんおよび卵巣がんから選択される、請求項23に記載の医薬組成物。
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