BE1021251B1 - Derives de pyrrolidine-2,5-dione, compositions pharmaceutiques et methodes d'utilisation comme inhibiteurs de ido1 - Google Patents

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BE1021251B1
BE1021251B1 BE2014/0754A BE201400754A BE1021251B1 BE 1021251 B1 BE1021251 B1 BE 1021251B1 BE 2014/0754 A BE2014/0754 A BE 2014/0754A BE 201400754 A BE201400754 A BE 201400754A BE 1021251 B1 BE1021251 B1 BE 1021251B1
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cancer
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Stefano Crosignani
Sandra Cauwenberghs
Gregory Driessens
Frederik DEROOSE
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Iteos Therapeutics
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Abstract

DÉRIVÉS DE PYRROLIDINE-2,5-DIONE, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET MÉTHODES D'UTILISATION COMME INHIBITEURS DE IDO1. La présente invention concerne le composé de Formule I ou un de ses énantiomères, sels, solvates et prodrogues pharmaceutiquement acceptables. L'invention concerne également l'utilisation des composés de Formule I comme inhibiteurs d'IDO1. L'invention concerne étalement l'utilisation des composés de Formule I pour le traitement et/ou la prévention du cancer et de l'endométriose. L'invention concerne également un procédé de fabrication des composés de Formule I.

Description

DÉRIVÉS DE PYRROLIDINE-2,5-DIONE, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET MÉTHODES D’UTILISATION COMME INHIBITEURS DE IDOl
DOMAINE DE L’INVENTION
La présente invention concerne des dérivés de pyrrolidine-2,5-dione, leurs énantiomères leurs sels, leurs solvatés et leurs prodrogues pharmaceutiquement acceptables. Les composés de l’invention sont des inhibiteurs de IDOl (indoléamine 2,3-dioxygénase-l) et sont utiles comme composés thérapeutiques, en particulier dans le traitement et/ou la prévention de cancers.
ÉTAT DE LA TECHNIQUE L’indoléamine 2,3-dioxygénase 1 (IDOl) est une enzyme intracellulaire monomérique, contenant un hème qui catalyse la première étape limitante du catabolisme de L-tryptophane (Trp) dans la cascade de kynurénine, aboutissant à la production de N-formylkynurénine. 95% de Trp est métabolisé par la cascade de kynurénine. La cascade de kynurénine (KYN) engendre la production de métabolites neuroactifs et immunorégulateurs, collectivement connus sous le nom de kynurénines et fournit des précurseurs qui enrichissent en niacine alimentaire utile à la biosynthèse de NAD+ et NADP+.
En épuisant localement le tryptophane et en augmentant les kynurénines, IDOl exprimé par les cellules présentant des antigènes (APCs) telles que les cellules dendritiques (cellules dentridiques plamacystoïdes dans les nodes lymphatiques drainant les tumeurs) peut considérablement affecter la prolifération des cellules T et leur survie et activer la régulation des cellules T, réduisant ainsi les réponses pro-inflammatoires. IDOl peut donc assurer un “avantage immunitaire” aux tissus sujet aux inflammations chroniques telles que les maladies infectieuses et allergiques, les transplantations et les cancers. En raison du fait que de telles réponses tolérogéniques peuvent être prévisibles dans une gamme de conditions physiopathologiques, le métabolisme du tryptophane et la production de kynurénine par IDOl peut représenter une interface de choix entre le système immunitaire et le système nerveux. L’expression de IDOl est régulée positivement par des cytokines pro-inflammatoires et peut être détectée dans une variété de tissues, comprenant le placenta, la rate, le thymus, le poumon, le tube digestif et le système nerveux central (Munn et al. Trends Immunol, 2013, 34, 137-43). IDOl est devenue une cible moléculaire de choix pour de nouveaux agents thérapeutiques pour traiter les cancers mais aussi d’autres maladies caractérisées par la réduction du taux de Trp local et/ou pour déséquilibrer les taux de métabolites cytotoxiques produits par la cascade kynurénine (Munn et al. Trends Immunol, 2013, 34, 137-43). En effet, inhiber l’activité de IDOl comme stratégie thérapeutique a été testé dans des modèles pré-cliniques sur de nombreuses maladies, avec l’inhibiteur de IDOl le plus utilisé, l’analogue du tryptophane connu sous le nom de L-l-méthyltryptophane (L-1MT). Le traitement avec L-1MT, seul ou en combinaison avec d’autres agents, atténue la sévérité de la maladie sur des modèles animaux de l’arthrite, des dommages d'ischémie-reperfusion, de choc endotoxine, d’infection par le virus d’immunodéficience acquise humain (SIDA), le virus d’immunodéficience simien (SIV), d’inflammation des voies respiratoires, et de cancer (Uyttenhove et al., Nat Med, 2003, 9, 10, 1269-1274; Holmgaard et al., J Exp Med, 2013, 210, 7, 1389-1402) parmi d’autres. En ce qui concerne le cancer, le déclenchement de IDOl a été observé in vivo lors du rejet de tumeurs allogéniques, indiquant un éventuel rôle pour cette enzyme dans le processus de rejet de tumeur (Uyttenhove et al ., Nat Med, 2003, 9, 10, 1269-1274; Holmgaard et al., J Exp Med, 2013, 210, 7, 1389-1402). Les cellules de carcinome cervicales (Cellules HeLa) en co-culture avec des lymphocytes de sang périophériques (PBLs) acquièrent un phénotype immuno-inhibiteur par la régulation positive de l’activité de IDOl. Une réduction dans la prolifération de PBL lors du traitement avec des interleukines 2 (EL-2) a été assimilée comme résultant du relargage de IDOl dans les cellules tumorales en réponse à la sécrétion de IFNg par les PBLs. L’activité de IDOl dans les cellules tumorales pourrait donc servir à altérer les réponses antitumorales, un processus dans lequel IFNg joue un rôle central. Des indices supplémentaires quant à un mécanisme de résistance immunitaire tumoral basé sur la dégradation du tryptophane par IDOl proviennent des observations relatives au fait que la plupart des tumeurs chez l’homme expriment constitutivement IDOl, et que l’expression de IDOl par des cellules tumorales de souris immunogéniques empêche leur rejet (Munn et al., Front Biosci, 2012, 4, 734-45; Godin-Ethier et al. Clin Cancer Res 2011, 17, 6985-6991; Johnson et al. Immunol Invest 2012, 41, 6-7, 765-797). Cet effet est accompagné par un défaut d’accumulation de cellules T spécifique à l’endroit de la tumeur et peut être partiellement renversé par un traitement systémique des souris avec un inhibiteur de IDOl, en l’absence notable de toxicité (Holmgaard et al., J Exp Med, 2013, 210, 7, 1389-1402). L’expression de IDOl a été démontrée par immunohistochimie sur un large spectre de patients atteints de cancer. IDOl mRNA, la protéine ou la modification du ratio de tryptophane et kynurénine dans le sang ont été détectés chez les patients atteints de mélanome malin, de leucémie myéloïde aigue, de cancer du pancréas, cancer colorectal, de la prostate, du col de l’utérus, du cerveau, de l’endomètre, ou des ovaires parmi d’autres. Dans plusieurs cancers, la présence de IDOl est un prédicteur indépendant d’un résultat clinique plus mauvais (Munn et al., Front Biosci, 2012, 4, 734-45). Même si le potentiel des inhibiteurs de IDOl en tant qu’agents pharmaceutiques a produit un intérêt significatif, les premiers inhibiteurs ont été identifiés par modification du Trp et non pas par la découverte de molécules faisant apparaître de nouvelles structures. Au début des années 2000, les meilleurs inhibiteurs IDOl étaient principalement composés de dérivés compétitifs du tryptophane (comme L-l-MT) et des carbolines non compétitifs, qui affichaient des affinités de l’ordre du micromolaire. Depuis 2006, de puissants inhibiteurs de IDOl de l’ordre du nanomolaire basés sur de nouvelles structures ont été découverts par le criblage à haut débit, le criblage in silico ou l’isolation de produits naturels et leur optimisation des noyaux pharmacophores. De nombreux inhibiteurs de IDOl possèdent des activités micromolaires ou des pharmacocinétiques limitées. Deux inhibiteurs de IDOl sont actuellement testés en phase I/Π d’essais cliniques pour le traitement de rechute de tumeurs solides ou des tumeurs solides réfractaires (Dolusic et al., Expert Opin Ther Pat. 2013, 23, 1367-81).
En parallèle, la surveillance immunitaire du réveil des tumeurs ou de la solidifcation des tumeurs est à présent largement considérée comme un aspect important de la thérapie anti-cancéreuse (Motz et al., Immunity, 2013, 39, 1, 61-73). L’immunoscore par infiltration de sous-catégories de cellules T est en développement comme une approche de biomarqueurs et pourra permettre de déterminer la réactivité des patients aux traitements (Galon et al., J Transi Med, 2012, 10, 1). Il est donc d’intérêt majeur de trouver de puissants et nouveaux inhibiteurs de IDOl.
Par conséquent, il existe un besoin pour de nouveaux inhibiteurs de EDOl présentant une efficacité améliorée pour le traitement et/ou la prévention du cancer.
Les composés, compositions et méthodes de la présente invention permettent de répondre à ce besoin et proposent de nouveaux inhibiteurs de IDOl qui peuvent être administrés chez tout patient diagnostiqué comme ayant un cancer, ou tout sujet présentant des risques de développer un cancer. RÉSUMÉ L’invention concerne un médicament comprenant un composé de Formule la
ou un énantiomère, sel, solvaté ou prodrogue pharmaceutiquement acceptable, dans lequel:
Xa représente -NH- ou -CQ2=CQ3-; Q2 et Q3 représentent chacun indépendamment H ou alkyle, de préférence
* -J Q et Q représentent chacun indépendamment H ou méthyle, plus préférentiellement Q2 et Q3 représentent H; 1 2 y R et R représentent chacun indépendamment H, halogène, cyano, alkyle ou alkoxy, de préférence R1 et R2 représentent chacun indépendamment H ou halogène.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de Formule la
ou un énantiomère, sel, solvaté ou prodrogue pharmaceutiquement acceptable, dans lequel:
Xa représente -NH- ou -CQ2=CQ3-; •j ·> Q et Q représentent chacun indépendamment H ou alkyle, de préférence Q et Q représentent chacun indépendamment H ou méthyle, plus préférentiellement Q et Q représentent H; 1 2 R et R représentent chacun indépendamment H, halogène, cyano, alkyle ou alkoxy, de préférence R et R représentent chacun indépendamment H ou halogène ; et au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable. L’invention concerne aussi un composé de Formule la
ou un énantiomère, sel, solvaté ou prodrogue pharmaceutiquement acceptable, dans lequel:
Xa représente -NH- ou -CQ2=CQ3-; 2 3 Q et Q représentent chacun indépendamment H ou alkyle, de préférence Q et Q représentent chacun indépendamment H ou méthyle, plus 2 3 préférentiellement Q et Q représentent H; R et R représentent chacun indépendamment H, halogène, cyano, alkyle ou alkoxy, de préférence R1 et R2 représentent chacun indépendamment H ou halogène ; pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de cancer ou d’endométriose.
La présente invention concerne un composé de Formule la
ou un énantiomère, sel, solvaté ou prodrogue pharmaceutiquement acceptable, dans lequel:
Xa représente -NH- ou -CQ2=CQ3-; 1 î Q et Q représentent chacun indépendamment H ou alkyle, de préférence Q et Q représentent chacun indépendamment H ou méthyle, plus 2 3 préférentiellement Q et Q représentent H; 1 ‘j R et R représentent chacun indépendamment H, halogène, cyano, alkyle ou alkoxy, de préférence R et R représentent chacun indépendamment H ou halogène ;
pour son utilisation comme inhibiteur de IDOL
La présente invention concerne un composé de Formule F ou I”
ou un énantiomère, sel, solvaté ou prodrogue pharmaceutiquement acceptable, dans lequel: X représente -NQ1- ou -CQ2=CQ3-;
1 Λ -J Q , Q et Q représentent chacun indépendamment H ou alkyl, de préférence Q , Q et Q représentent chacun indépendamment H ou méthyle, plus préférentiellement Q1, Q2 et Q3 représentent H; 1 2 R et R représentent chacun indépendamment H, halogène, cyano, alkyle ou alkoxy, de préférence R et R représentent chacun indépendamment H ou halogène. L’invention concerne également un composé de Formule Ib
ou un énantiomère, sel, solvaté ou prodrogue pharmaceutiquement acceptable, dans lequel: X représente -NQ1- ou -CQ2=CQ3-; λ "y î Q , Q et Q représentent chacun indépendamment H ou alkyl, de préférence Q , Q et Q représentent chacun indépendamment H ou 13 î méthyle, plus préférentiellement Q , Q et Q représentent H;
Rlb et R2b représentent chacun indépendamment H, halogène, cyano, alkyle ou alkoxy, de préférence Rlb et R2b et représentent chacun indépendamment H ou halogène ; avec la condition que: quand X représente -NQ1-, alors Rlb et/ou R2b ne sont pas H, Rlb et R2b ne sont pas simultanément F; quand X représente -CQ2=CQ3-, alors aucun de Rlb et R2b n’est H.
Selon un mode de réalisation, le composé de Formule F, I” ou Ib est sélectionné parmi le groupe consistant en: (-)-(/?)-3-(5-fluoro-1 #-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione (-)-(/?)-3-(1//-indol-3 -yl)pyrrolidine-2,5 -dione (-)-(/?)-3-(5-chloro-l//-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione 3-(6-chloro-5-fluoro-l//-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione (i?)-3-(6-chloro-5-fluoro-lf/-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione 3-(6-bromo-5-fluoro-l//-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione (/?)-3-(6-bromo-5-fluoro-l//-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione 3-(2,5-dioxopyrrolidin-3-yl)-l//-indole-5-carbonitrile 3-(5-fluoro-6-methyl-l//-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione 3-(2,5^dioxopyrrolidin-3-yl)-li/-indole-6-carbonitrile 3-(6-fluoronaphthalen-1 -yl)pyrrolidine-2,5-dione 3-(7-fluoronaphthalen-l-yl)pyrrolidine-2,5-dione 3-(6-chloronaphthalen-1 -yl)pyrrolidine-2,5-dione 3-(7-chloronaphthalen-1 -yl)pyrrolidine-2,5-dione ou un de ses sels ou solvatés pharmaceutiquement acceptables. L’invention concerne également un procédé de fabrication du composé de Formule Γ, I” ou Ib, comprenant: - de faire réagir le maléimide avec un composé de Formule (i) ou (ib)
(i) (ib) dans lequel X, R1 et R2 sont définis dans la Formule Γ ou I” et Rlb et R2b sont définis dans la Formule Ib et - optionnellement de séparer les énantiomères.
DESCRIPTION DÉTAILLÉE
Composés
La présente invention concerne des composés de Formule I
et ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels: X représente -NQ1- ou -CQ2=CQ3-; Q1, Q2 et Q3 représentent chacun indépendamment H ou alkyle, de préférence Q1, Q et Q représentent chacun indépendamment H ou méthyle, plus préférentiellement Q1, Q2 et Q3 représentent H; R1 et R2 représentent chacun indépendamment H, halogène, cyano, alkyle ou 1 2 alkoxy, de préférence R et R représentent chacun indépendamment H ou halogène.
Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule Γ ou I”
et leurs énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables, 1 "7 dans lesquels X, R et R sont tels que définis dans la Formule I.
Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule la
et ses énantiomères, sels, solvatés et prodrogues pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels:
Xa représente -NH- ou -CQ2=CQ3-; Q2 et Q3 représentent chacun indépendamment H ou alkyl, de préférence Q2 et Q3 représentent chacun indépendamment H ou méthyle, plus préférentiellement Q2 et Q3 représentent H; R et R représentent chacun indépendamment H, halogène, cyano, alkyle ou alkoxy, de préférence R1 et R2 représentent chacun indépendamment H ou halogène.
Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule Ib
et ses énantiomères, sels, solvatés et prodrogues pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels: X représente -NQ1- ou -CQ2=CQ3-; Q , Q et Q représentent chacun indépendamment H ou alkyl, de préférence Q , Q2 et Q3 représentent chacun indépendamment H ou methyl, plus préférentiellement Q , Q et Q représentent H;
Rlb et R2b représentent chacun indépendamment H, halogène, cyano, alkyle ou alkoxy, de préférence Rlb et R2b représentent chacun indépendamment H ou halogène; à la condition que: quand X représente -NQ1-, alors Rlb et/or R2b ne sont pas H, et aucun de Rlb et R2b n’est F; quand X représente -CQ2=CQ3-, alors aucun de Rlb et R2b n’est H.
Les composés particulièrement préférés de Formule I de l’invention sont ceux apparaissant dans le tableau ci-dessous. TABLEAU 1
ou ses énantiomères, sels, solvatés et prodrogues pharmaceutiquement acceptables.
Dans le Tableau 1, le terme “Cpd” signifie composé.
Les composés du Tableau 1 ont été nommés en utilisant ChemBioDraw Ultra version 12.0 (PerkinElmer).
Selon un mode de réalisation préféré, les composés particulièrement préférés de Formule I de l’invention sont les composés du Tableau 1 n° 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 16, 22, 24, 25, 26, 27.
The composés de Formule I et ses sous-Formule présentent un centre asymétrique et existent donc sous forme de différents stéréoisomères. Par conséquent, la présente invention comprend tous les stéréoisomères possibles et n’inclut pas seulement les composésracémiques mais les énantiomères de manière individuelle et leurs mélanges non racémiques aussi. Quand un composé est désiré sous la forme d’un seul énantiomère, on peut l’obtenir par synthèse stéréospécifique, par résolution du produit final ou tout intermédiaire approprié, ou bien à l’aide de méthodes chromatographiques chirales communément connues dans l’art. La résolution du produit final, d’un intermédiaire ou d’un produit de départ peut être menée à l’aide de toute méthode appropriée connue de l’art.
Les composés de l’invention peuvent être sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de Formule I comprennent leurs sels d’addition d’acide et de base. Les sels d’addition d’acide appropriés sont formés à partir d’acides qui forment des sels non toxiques. De tels exemples comprennent les sels d’acétate, adipate, aspartate, benzoate, bésylate, bicarbonate/carbonate, bisulphate/sulphate, borate, camsylate, citrate, cyclamate, edisylate, esylate, formate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hibenzate, hydrochlorure/chlorure, hydrobromure/bromure, hydroiodure/iodure, isethionate, lactate, malate, maléate, malonate, mésylate, méthylsulphate, naphthylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogénophosphate/dihydrogénophosphate, pyroglutamate, saccharate, stéarate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacétate et xinofoate. Les sels d’addition de base appropriés sont formés à partir de bases qui forment des sels non toxiques. De tels exemples comprennent les sels d’aluminium, arginine, benzathine, calcium, choline, diéthylamine, diolamine, glycine, lysine, magnésium, méglumine, olamine, potassium, sodium, trométhamine, 2-(diéthylamino)éthanol, éthanolamine, morpholine, 4-(2-hydroxyéthyl)morpholine et zinc. Les hémi sels d’acides et de bases peuvent aussi être formés, par exemple, les sels hémisulphate et hémicalcium. De préférence, les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels hydrochlorure/chlorure, hydrobromure/bromure, bisulphate/sulphate, nitrate, citrate, et acétate.
Quand les composés de l’invention contiennent un groupement acide, mais aussi un groupement basique, les composés de l’invention peuvent former des sels internes, de tels composés appartiennent également au champ de protection de l’invention. Quand les composés de l’invention contiennent un hétéroatome donneur d’hydrogène (par exemple NH), l’invention couvre également les sels et/ou isomères formés par le transfert d’un atome d’hydrogène à un groupement basique ou un atome appartenant à la molécule.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de Formule I peuvent être préparés par l’une ou plusieurs des méthodes suivantes : (i) en faisant réagir le composé de Formule I avec l’acide de choix; (ii) en faisant réagir le composé de Formule I avec la base de choix; (iii) en ôtant un groupement protecteur, sensible aux acides ou aux bases, d’un précurseur approprié du composé de Formule I ou par ouverture de cycle d’un précurseur cyclique convenablement choisi, par exemple, une lactone ou un lactame, en utilisant l’acide de choix; ou (iv) en convertissant un sel du composé de Formule I en un autre sel par réaction avec un acide approprié ou par l’emploi d’une résine échangeuse d’ions convenablement choisie.
Toutes ces réactions sont typiquement conduites en solution. Le sel peut précipiter de la solution et être récupéré par filtration ou par évaporation du solvant. Le degré d’ionisation dans un sel peut varier de complètement ionisé à peu ionisé.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Le terme " pharmaceutiquement acceptable" comprend tous les sels acceptables tels que acétate, lactobionate, benzènesulfonate, laurate, benzoate, malate, bicarbonate, maléate, bisulfate, mandélate, bitartrate, mésylate, borate, methylbromure, bromure, méthylnitrate, calcium édétate, méthylsulfate, camsylate, mucate, carbonate, napsylate, chlorure, nitrate, clavulanate, N- méthylglucamine, citrate, sel d’ammonium, dihydrochlorure, oléate, édétate, oxalate, édisylate, pamoate (embonate), estolate, palmitate, ésylate, pantothénate, fumarate, phosphate/diphosphate, gluceptate, polygalacturonate, gluconate, salicylate, glutamate, stéarate, glycollylarsanilate, sulfate, hexylrésorcinate, subacétate, hydrabamine, succinate, hydrobromure, tannate, hydrochlorure, tartrate, hydroxynaphthoate, téoclate, iodure, tosylate, isothionate, triéthiodure, lactate, panoate, valérate, et leurs dérivés qui peuvent être utilisés sous forme de dosage pour modifier les caractéristiques de solubilité ou d’hydrolyse ou peuvent être utilisés dans des formulations à relargage contrôlé ou de prodrogue. Selon le groupement particulier du composé de la présente invention, les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de l’invention comprennent les sels formés par des cations tels que sodium, potassium, aluminum, calcium, lithium, magnésium, zinc, et par des bases telles que ammoniac, éthylènediamine, N-méthyl-glutamine, lysine, arginine, omithine, choline, N,N’-dibenzyléthylène-diamine, chloroprocaine, diéthanolamine, procaine, N-benzylphénéthyl-amine, diéthylamine, piperazine, tris(hydroxymethyl)aminométhane, et tétraméthylammonium hydroxide.
Ces sels peuvent être préparés selon des méthodes standard, par exemple en faisant réagir un acide libre avec une base organique ou inorganique appropriée. Quand un groupement basique est présent, tel qu’un amino, un sel d’acide, par exemple hydrochlorure, hydrobromure, acétate, palmoate, et dérivés, peut être utilisé comme forme posologique.
Aussi, lorsqu’un groupement alcool est présent, des esters pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés, par exemple acétate, maléate, pivaloyloxyméthyl, et dérivés, et les esters connus dans l’art pour modifier les caractéristiques de solubilité et d’hydrolyse pour leur utilisation en tant que formulations de relargage contrôlé et de prodrogues.
Toutes les références aux composés de Formule I comprennent les références à leurs énantiomères, sels, solvatés, polymorphes, complexes multi- composants et cristaux liquides.
Les composés de l’invention comprennent les composés de Formule I définis ci-dessus, comprenant également tous leurs polymorphes et mailles cristallines, prodrogues et isomères (comprenant les isomères optiques, géométriques, et tautomériques) et les composés de Formule I marqués isotopiquement.
De plus, et de manière générale, en ce qui concerne les sels des composés de l’invention, les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés, et il est à noter que l’invention dans sa définition la plus large comprend également des sels non-pharmaceutiquement acceptables, qui peuvent par exemple être utilisés dans l’isolation et/ou la purification des composés de l’invention. Par exemple, les sels formés avec des acides ou des bases optiquement actifs peuvent être utilisés pour former des sels diastéréoisomériques qui facilitent la séparation des isomères optiquement actifs des composés de Formule I ci-dessus. L’invention concerne aussi généralement toute prédrogue et prodrogue pharmaceutiquement acceptables des composés de Formule I.
Procédé de fabrication
Les composés de Formule I peuvent être préparés de différentes façons à partir de réactions connues de l’homme de l’art.
L’invention concerne également à un premier procédé de fabrication des composés de Formule I
et un énantiomère, sel, solvaté et prodrogue pharmaceutiquement acceptable, dans lequel X, R1 et R2 sont définis dans Formule I; comprenant: faire réagir un composé de Formule (i)
dans lequel X, R et R sont définis dans Formule I avec le maléimide pour donner le composé de Formule I; et optionnellement séparer les énantiomères de Formule Γ et I”.
Selon un mode de réalisation, le procédé peut être conduit en présence d’un solvant approprié tel que, mais non limité à, l’acide acétique, DMF, DMF, eau, seul ou en mélange, de préférence dans l’acide acétique.
Selon un mode de réalisation, le procédé peut être conduit à une température allant de 20 °C à environ 200 °C, de préférence à une température allant de 150 °C à 200 °C, avec ou sans irradiation microonde, pendant une période allant de 10 minutes à quelques heures, par exemple de 10 minutes à 48 h.
Selon un mode de réalisation, la séparation optionnelle des énantiomères de Formule Γ et Γ ’ obtenus à partir des composés de Formule I correspondant peut être réalisée par HPLC chirale, telle que, mais non limitée à, l’utilisation de colonne Chiralpak AS-H, Chiralcel OJ-H ou Chiralpak IC, avec comme éluant des mélanges convenablement choisi de solvants tels que, mais non limités à, le CO2 supercritique, éthanol, méthanol, hexane.
Selon un mode de réalisation, la séparation optionnelle des énantiomères de Formule F et I” à partir des composés de Formule I correspondant peut être menée par résolution en utilisant des acides optiquement purs, tels que, mais non limités à, l’acide camphosulfonique ou tartarique, ou en utilisant des bases optiquement pures, telles que, mais non limitées à, la brucine, selon la nature du composé de Formule I.
L’invention concerne également un second procédé de fabrication des composés de Formule I
et un énantiomère, sel, solvaté et prodrogue pharmaceutiquement 1 2 acceptable, dans lequel X, R et R sont définis dans Formule I; comprenant la réaction du composé de Formule (ii)
dans lequel X, R1 et R2 sont définis dans Formule I; et Z1 et Z2 représentent H ou des groupes alkyles, avec la possibilité pour Z1 et Z de former un cycle; avec le maléimide pour donner le composé de Formule I; et optionnellement séparer les énantiomères de Formule Γ et I”.
Selon un mode de réalisation, le procédé peut être mené avec ou sans catalyseur tel que, mais non limité à, [RhOH(cod)]2.
Selon un mode de réalisation, le procédé peut être mené en présence de bases telles que, mais non limitées à, TEA, DIEA, NaOH, KOH, K3P04, K2C03, Na2C03, de préférence TEA ou DEEA.
Selon un mode de réalisation, le procédé peut être mené en présence de solvant approprié tel que, mais non limité à, dioxane, THF, DMF, eau, seul ou en mélange, de préférence dans du dioxane ou THF.
Selon un mode de réalisation, le procédé peut être mené à une température allant de 20°C à environ 150°C, avec ou sans irradiation microonde, pendant une période allant de 10 minutes à quelques heures, par exemple de 10 minutes à 24 h.
Selon un mode de réalisation, la séparation optionnelle des énantiomères de Formule Γ et I” obtenus à partir des composés de Formule I correspondant peut être réalisée par HPLC chirale, telle que, mais non limitée à, l’emploi de colonne Chiralpak AS-H, Chiralcel OJ-H ou Chiralpak IC, avec comme éluant des mélanges convenablement choisi de solvants tels que, mais non limités à, le CO2 supercritique, éthanol, méthanol, hexane.
Selon un mode de réalisation, la séparation optionnelle des énantiomères de Formule Γ et I” à partir des composés de Formule I correspondant peut être menée par résolution en utilisant des acides optiquement purs, tels que, mais non limités à, l’acide camphosulfonique ou tartarique, ou en utilisant des bases optiquement pures, telles que, mais non limitées à, la brucine, selon la nature du composé de Formule I.
L’invention concerne également un troisième procédé de fabrication des composés de Formule I
et un de ses énantiomères, sels, solvatés et prodrogues pharmaceutiquement acceptables, dans lequel X, R et R2 sont définis dans Formule I; comprenant: (a) faire réagir le composé de Formule (iii)
dans lequel X, R et R2 sont définis dans Formule I; de manière à obtenir un composé de Formule (iv)
1 2 dans lequel X, R et R sont définis dans Formule I; (b) faire réagir le composé de Formule (iv) avec l’anhydride maléique de manière à obtenir le composé de Formule (v)
dans lequel X, R1 et R2 sont définis dans Formule I et (c) faire réagir le composé de Formule (iv) avec de l’urée de manière à obtenir le composé de Formule I ; (d) optionnellement séparer les énantiomères de Formule Γ et I”.
Selon un mode de réalisation, l’étape (a) peut être réalisée en présence d’un nitrite, tel que, mais non limité à, NaNC>2, KNO2, terf-butyl nitrite ou isoamyl nitrite.
Selon un mode de réalisation, l’étape (a) peut être réalisée en présence d’un acide approprié, tel que, mais non limité à, HBF4.
Selon un mode de réalisation, l’étape (a) peut être réalisée en présence d’un solvant convenablement choisi tel que, mais non limité à, l’eau.
Selon un mode de réalisation, l’étape (a) peut être réalisée à une température allant de -20 °C à environ 20 °C, de préférence à 0 °C.
Selon un mode de réalisation, l’étape (a) peut être réalisée sur une période allant de 10 minutes à plusieurs heures, par exemple de 10 minutes à 24 h.
Selon un mode de réalisation, l’étape (b) peut être réalisée en présence d’un catalyseur convenablement choisi, tel que, mais non limité à, T1CI3.
Selon un mode de réalisation, l’étape (b) peut être réalisée en présence d’une base convenablement choisie, telle que, mais non limitée à, NaOH ou KOH.
Selon un mode de réalisation, l’étape (b) peut être réalisée en présence d’un solvant convenablement choisi, tel que, mais non limité à, acétone, méthyl éthyl cétone.
Selon un mode de réalisation, l’étape (b) peut être réalisée à une température allant de -20 °C à environ 20 °C, de préférence à 0 °C.
Selon un mode de réalisation, l’étape (b) peut être réalisée sur une période allant de 10 minutes à plusieurs heures, par exemple de 10 minutes à 24 h.
Selon un mode de réalisation, l’étape (c) peut être réalisée en présence ou en absence de solvant approprié, à une température allant de 100 °C à environ 200 °C, de préférence à 180 °C.
Selon un mode de réalisation, l’étape (c) peut être réalisée sur une période allant de 10 minutes à plusieurs heures, par exemple de 10 minutes à 24 h.
Selon un mode de réalisation, la séparation optionnelle des énantiomères de Formule Γ et Γ ’ obtenus à partir des composés de Formule I correspondants peut être réalisée par HPLC chirale, telle que, mais non limitée à, l’emploi de colonne Chiralpak AS-H, Chiralcel O J-H ou Chiralpak IC, en utilisant comme éluant des mélanges convenablement choisis de solvants tels que, mais non limités à, CC^supercritique, éthanol, méthanol, hexane.
Selon un mode de réalisation, la séparation optionnelle des énantiomères de Formule Γ et I” à partir des composés de Formule I correspondant peut être menée par résolution en utilisant des acides optiquement purs, tels que, mais non limités à, l’acide camphosulfonique ou tartarique, ou en utilisant des bases optiquement pures, telles que, mais non limitées à, la brucine, selon la nature du composé de Formule I.
En général, les voies de synthèse de chacun des composés de Formule I dépendront des substituants spécifiques portés par chaque molécule et aussi de la disponibilité des intermédiaires d’intérêt, de tels facteurs étant à la portée de l’homme de l’art.
Selon un autre procédé général, les composés de Formule I peuvent être convertis en des composés alternatifs de Formule I, et ce, en utilisant des techniques d’inter conversion appropriées bien connues de l’homme de l’art.
Les composés de Formule I et ainsi que ses dérivés peuvent aussi être obtenus en libérant les composés de Formule I à partir d’un de ses groupements fonctionnels dérivés par traitement avec un agent de solvolyse ou d’hydrogénolyse.
Les composés préférés de départ pour la solvolyse ou l’hydrogénolyse sont les composés obéissant à la Formule I et ses dérivés, mais qui contiennent un groupement amino protecteur ou d’hydroxyle à la place d’un ou plusieurs groupements amine et/ou hydroxyle libres, de préférence ces groupements portent un groupement protecteur d’amine à la place d’un atome d’hydrogène lié à un atome d’azote, en particulier ces groupements portent un groupement R*-N, dans lequel R* représente un groupement protecteur d’amine à la place d’un groupement NH, et/ou ces groupements portent un groupement protecteur d’hydroxyle à la place d’un atome d’hydrogène d’un groupement hydroxyle, par exemple ces groupements obéissent à la Formule I, mais portent un groupement -COOR**, dans lequel R** représente un groupement protecteur d’hydroxyle, à la place d’un groupement -COOH.
Il est également possible qu’une pluralité de groupements amino protecteur et/ou d’un hydroxyle - qu’ils soient identiques ou différents - soient présents dans la molécule du produit de départ. Si les groupements protecteurs présents sont différents entre eux, ils pourront dans de nombreux cas de figure être clivés sélectivement.
Le terme “groupement amino protecteur” est connu dans des termes généraux et désigne les groupements qui sont susceptibles de protéger (bloquer) un groupement amino contre des réactions chimiques, mais qui sont facilement ôtés après que la réaction chimique d’intérêt ait été réalisée sur une autre partie de la molécule. Typiquement, ces groupements sont en particulier les groupements acyle, aryle, aralkoxyméthyle ou aralkyle, substitués ou non substitués. Puisque les groupements amino protecteurs sont ôtés après la réaction d’intérêt (ou une séquence de réactions) ; leur type et taille ont néanmoins peu d’importance ; cependant, les groupements ayant des chaînes carbonées de 1 à 20 atomes de carbone, en particulier de 1 à 8 atomes de carbone sont préférés. Le terme “groupement acyle” doit être compris dans son sens le plus large en lien avec le présent procédé. Ceci inclut des groupements acyle dérivés des acides carboxyliques aliphatique, araliphatique, aromatique ou hétérocyclique ou acides sulfoniques, et, en particulier, les groupements alkoxycarbonyle, aryloxycarbonyle et spécialement aralkoxycarbonyle. Des exemples de tels groupements acyle sont alkanoyle, tel que acétyle, propionyle et butyryle; aralkanoyle, tel que phénylacétyle; aroyle, tel que benzoyle et tolyle; aryloxyalkanoyle, tel que POA; alkoxycarbonyle, tel que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, BOC (tert-butoxycarbonyle) et 2-iodoéthoxycarbonyle; aralkoxycarbonyle, tel que CBZ ("carbobenzoxy"), 4-méthoxybenzyloxycarbonyl et FMOC; et arylsulfonyle, tel que Mtr. Les groupements amino protecteurs préférés sont BOC et Mtr, mais aussi CBZ, Fmoc, benzyle et acétyle.
Le terme “groupement protecteur d’un hydroxyle” est de même connu dans des termes généraux et désigne les groupements qui sont susceptibles de protéger un groupement un hydroxyle contre des réactions chimiques, mais qui sont facilement ôtés après que la réaction chimique d’intérêt ait été réalisée sur une autre partie de la molécule. Typiquement, ces groupements sont les groupements aryle, aralkyle et acyle, mais aussi alkyle, substitués ou non substitués, mentionnés plus haut. Le type et la taille des groupements protecteurs d’un hydroxyle ont peu d’importance puisqu’ils sont ôtés après la réaction d’intérêt ou une séquence de réactions ; les groupements ayant des chaînes carbonées de 1 à 20 atomes de carbone, en particulier de 1 à 10 atomes de carbone sont préférés. Des exemples de tels groupements protecteurs d’un hydroxyle sont, inter alia, benzyle, 4-méthoxybenzyle, p-nitrobenzoyle, p-toluènesulfonyle, tert-butyle et acétyle, parmi lesquels benzyle et tert-butyle sont particulièrement préférés.
Les composés de Formule I et les formules de la même famille sont libérés à partir de leurs dérivés fonctionnels - en fonction du groupement protecteur utilisé - par exemple des acides inorganiques forts, tels que l’acide chlorhydrique, l’acide perchlorique ou l’acide sulfurique, des acides carboxyliques organiques forts, tels que l’acide trichloroacétique, TFA et des acides sulfoniques, tels que l’acide benzène-sulfonique ou l’acide p-toluènesulfonique. La présence d’un solvant additionnel inerte est possible, mais n’est pas toujours nécessaire. Les solvants inertes appropriés sont de préférence des solvants organiques, par exemple les acides carboxyliques, tels que l’acide acétique, les éthers, tels que tétrahydrofurane ou dioxane, les amides, tels que DMF, les hydrocarbures halogénés, tels que dichlorométhane, mais aussi les alcools, tels que méthanol, éthanol ou isopropanol, et l’eau. Les mélanges des solvants mentionnés ci-dessus sont également possibles. TFA est préférentiellement utilisé en excès sans addition d’un autre solvant, et l’acide perchlorique est préférentiellement utilisé sous la forme d’un mélange acide acétique et acide perchlorique 70% dans un ratio 9:1. Les températures de réaction pour le clivage sont avantageusement comprises entre environ 0°C et 50°C, préférentiellement entre 15°C et 30°C (température ambiante).
Les groupements BOC, OtBu et Mtr peuvent, par exemple, être préférentiellement clivés en utilisant du TFA dans du dichlorométhane ou en utilisant du HCl à approximativement 3 à 5N dans du dioxane à 15-30°C, et le groupement FMOC peut être clivé en utilisant une solution de diméthylamine, diéthylamine ou pipéridine 5 à 50% environ dans DMF à 15-30°C de.
Les groupements protecteurs qui peuvent être clivés par hydrogénolyse (par exemple CBZ, benzyle ou la libération du groupement amidino à partir de son dérivé oxadiazole) peuvent être clivés, par exemple, par traitement avec de l’hydrogène en présence d’un catalyseur (par exemple un catalyseur de métal rare, tel que palladium, avantageusement sur un support, tel que carbone). Les solvants appropriés pour ce type de réaction sont ceux indiqués plus haut, en particulier, par exemple, les alcools, tels que méthanol ou éthanol, ou les amides, tels que DMF. L’hydrogénolyse est généralement menée à des températures comprises entre environ 0°C et 100°C et des pressions comprises entre environ 1 et 200 bar, de préférence entre 20-30°C et entre 1-10 bar. L’hydrogénolyse du groupement CBZ est réalisée dans de bons rendements, par exemple, avec 5 à 10% Pd/C dans le méthanol ou en utilisant du formate d’ammonium (comme substitut d’hydrogène) sur Pd/C dans du méthanol/DMF à 20-30°C.
Les exemples de solvants inertes appropriés sont les hydrocarbures, tels que hexane, éther de pétrole, benzène, toluène ou xylène ; les hydrocarbures chlorés, tels que trichloroéthylène, 1,2-dichloroéthane, tétrachlorométhane, trifluorométhylbenzène, chloroforme ou dichlorométhane ; les alcools, tels que méthanol, éthanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou tert-butanol ; les éthers, tels que diéthyl éther, diisopropyl éther, tétrahydrofiirane (THF) ou dioxane ; les glycol éthers, tels que éthylene glycol monométhyl ou monoéthyl éther ou éthylene glycol diméthyl éther (diglyme) ; les cétones, tels que acétone ou butanone ; les amides, tels que acétamide, diméthylacétamide, N-méthylpyrrolidone (NMP) ou diméthyl-iformamide (DMF) ; les nitriles, tels que acétonitrile ; les sulfoxides, tels que diméthyl sulfoxide (DMSO) ; le disulfure de carbone ; les acides carboxyliques, tels que l’acide formique ou l’acide acétique ; les composés nitrés, tels que le nitrométhane ou le nitrobenzène ; les esters, tels que l’acétate d’éthyle, seul ou en mélange.
Les esters peuvent être hydrolysés, par exemple, en utilisant HCl, H2SO4, ou en utilisant LiOH, NaOH ou KOH dans l’eau, eau/THF, eau/THF/éthanol ou eau/dioxane, à des températures allant de 0°C à 100°C.
Les groupements amine libre peuvent aussi être acétylés selon des procédures conventionnelles en utilisant un chlorure d’acyle ou un anhydride ou alkylés en utilisant un halogénure d’alkyle substitué ou non substitué, avantageusement dans un solvant inerte, tel que le dichlorométhane ou le THF et/ou en présence d’une base, telle que la triéthylamine ou la pyridine, à des températures allant de -60°C à +30°C.
Pour toutes les méthodes de protection et déprotection, se référer à Philip J. Kocienski, dans “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 et, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts dans “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999.
Les schémas réactionnels tels que décrits dans la section des exemples illustrent seulement l’invention et ne doivent pas être considérés comme limitant l’invention de quelque sorte que ce soit.
Utilisations L’invention concerne également un médicament comprenant au moins un composé de l’invention, ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables, comme ingrédient actif.
Dans la présente invention, l’expression “composé de l’invention” comprend les composés de Formule I et les formules de la même famille, en particulier les composés du Tableau 1. L’invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant un composé de l’invention ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables et au moins un véhicule, diluant, excipient et/ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable.
Selon un mode de réalisation, l’invention concerne des compositions pharmaceutiques qui contiennent, en plus du composé de la présente invention, ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables comme ingrédient actif, des agents thérapeutiques et/ou des ingrédients actifs additionnels.
Selon des exemples non limitatifs, les composés de l’invention peuvent être formulés sous une forme adaptée à l’administration orale, l’administration parentérale (telle que par injection en intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée ou perfusion intraveineuse), l’administration topique (dont l’application oculaire), l’administration par inhalation, de patch pour la peau, d’implant, de suppositoire, etc. De telles formes d’administration - qui peuvent être solides, semi-solides ou liquides, dépendant de la méthode d’administration - mais aussi les méthodes et transporteurs, diluants, excipients pour l’utilisation dans une telle préparation, seront évidentes pour l’homme de l’art (cf. la dernière version de Remington’s Pharmaceutical Sciences).
Quelques exemples préférés mais non limitatifs de telles préparations comprennent des comprimés, cachets, pilules, poudres, pastilles, sachets, cachets, élixirs, suspensions, émulsions, solutions, sirops, aérosols, onguents, crèmes, lotions, gélules de gélatine dures ou souples, suppositoires, gouttes, solutions stériles injectables et poudres conditionnées de manière stérile (qui sont généralement réhydratées avant utilisation) pour l’administration en tant que bol alimentaire et/ou en administration continue, qui peuvent être formulés avec des transporteurs, excipients et diluants qui sont adaptés en tant que tels pour de telles compositions, tels que lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, amidon, gomme d’acacia, phosphate de calcium, alginates, tragacanthes, gélatine, silicate de calcium, cellulose microcristalline, polyvinylpyrrolidone, polyéthylène glycol, cellulose, eau (stérile), méthylcellulose, méthyl- and propylhydroxybenzoates, talc, magnésium stéarate, huiles comestibles, huiles végétales et minérales, seules ou en mélange. Les compositions peuvent optionnellement contenir d’autres substances qui sont communément utilisées dans des compositions pharmaceutiques, telles que des agents lubrifiants, des agents mouillants, des agents émulsifiants et de suspension, des agents dispersants, désintégrants, agents de charge, des enduits, des agents de conservation, des agents édulcorants, des agents pour l’arôme, des régulateurs de débit, des agents de relargage, etc. Les compositions peuvent être formulées de manière à provoquer un relargage rapide, contrôlé ou retardé des composés actifs contenus dans la composition.
Les préparations pharmaceutiques de l’invention sont de préférence sous une forme posologique unitaire, et peuvent être conditionnée de manière adaptée, par exemple dans une boîte, sous blister, dans des fioles, bouteilles, sachets, ampoules ou sous une forme quelconque de récipient à dosage unique ou multidose (qui peut être convenablement étiqueté) ; de manière optionnelle avec un ou plusieurs dépliants contenant les informations et/ou mode d’emploi du produit en question.
Selon le caractère préventif ou curatif et la voie d’administration, le composé actif de l’invention peut être administré en prise unique une fois par jour, ou en une ou plusieurs prises par jour, ou essentiellement en continu, par exemple en perfusion goutte-à-goutte. L’invention concerne également F utilisation des composés de l’invention, ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables dans le traitement et/ou la prévention du cancer ou de l’endométriose. Selon un mode de réalisation, l’invention concerne l’utilisation des composés de l’invention, ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables, dans le traitement et/ou la prévention du cancer. Selon un autre mode de réalisation, l’invention concerne l’utilisation des composés de l’invention, ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables dans le traitement et/ou la prévention de l’endométriose.
Selon un mode de réalisation, les composés de l’invention ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables sont utilisés dans le traitement et/ou la prévention du cancer et de l’endométriose. Selon un mode de réalisation, les composés de l’invention, ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables sont utilisés dans le traitement et/ou la prévention du cancer. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l’invention ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables sont utilisés dans le traitement et/ou la prévention de l’endométriose. L’invention concerne une méthode de traitement ou de prévention du cancer et de l’endométriose, qui comprend administrer à un sujet le nécessitant, une quantité thérapeutiquement suffisante du composé selon l’invention ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables. Selon un mode de réalisation, l’invention concerne une méthode de traitement ou de prévention du cancer, qui comprend administrer à un sujet le nécessitant une quantité thérapeutiquement suffisante du composé selon l’invention ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables. Selon un autre mode de réalisation, l’invention concerne une méthode de traitement ou de prévention de l’endométriose, qui comprend administrer à un sujet le nécessitant, une quantité thérapeutiquement suffisante du composé selon l’invention ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables.
Selon un mode de réalisation, les composés de l’invention ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables sont utilisés pour augmenter la reconnaissance immunitaire et la destruction des cellules cancéreuses.
Les composés de l’invention sont aussi utiles comme médicaments, en particulier dans la prévention et/ou traitement du cancer. L’invention concerne également l’utilisation d’un composé selon l’invention ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables pour la fabrication d’un médicament pour traiter et/ou prévenir du cancer.
Différents cancers sont connus dans l’art. Le cancer peut être métastatique ou non métastatique. Le cancer peut être héréditaire ou sporadique. Dans certains modes de réalisation, le cancer est sélectionné parmi le groupe comprenant : leucémie et myélome multiple. Selon un mode de réalisation, le cancer est la leucémie. Selon un mode de réalisation, le cancer est multiple le myélome multiple. D’autres cancers pouvant être traités selon les méthodes de l’invention comprennent, par exemple, les tumeurs solides bénignes et malignes ainsi que les tumeurs non solides bénignes et malignes. Selon un mode de réalisation, le cancer est les tumeurs solides bénignes. Selon un mode de réalisation, le cancer est les tumeurs solides malignes. Selon un mode de réalisation, le cancer est les tumeurs non solides bénignes. Selon un mode de réalisation, le cancer est tumeurs non solides malignes.
Les exemples de tumeurs solides comprennent, mais ne sont pas limités à : cancer du système biliaire, cancer du cerveau (comprenant glioblastomes et médulloblastomes), cancer du sein, cancer du col de l’utérus, choriocarcinome, cancer du côlon, cancer de l’endomètre, cancer de l’œsophage, cancer gastrique (de l’estomac), néoplasmes intraépithéliaux (comprenant la maladie de Bowen et la maladie de Paget), cancer du foie, cancer du poumon, neuroblastomes, cancer de la bouche (comprenant le carcinome des cellules squameuses), cancer des ovaires (comprenant ceux provenant des cellules épithéliales, des cellules du stroma, des cellules germinales et des cellules mésenchymales), cancer du pancréas, cancer de la prostate, cancer du rectum, cancer du rein (dont adénocarcinoma et tumeur de Wilms) ; sarcomes (dont léiomyosarcome, rhabdomyosarcome, liposarcome, fibrosarcome et ostéosarcome), cancer de la peau (dont mélanome, sarcome de Kaposi, cancer des cellules basales et cancer des cellules squameuses), cancer des testicules dont les tumeurs germinales (seminomes, et non seminomes comme teratome et choriocarcinome), tumeurs du stroma, tumeurs des cellules germinales, et cancer de la thyroïde (dont adénocarcinome de la thyroïde et carcinome médullaire).
Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer du système biliaire. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer du cerveau, comprenant glioblastomes et médulloblastomes. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer du sein. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer col de l’utérus. Selon un mode de réalisation, le cancer est le choriocarcinome. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer du côlon. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer de l’endomètre. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer de l’œsophage. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer gastrique (de l’estomac). Selon un mode de réalisation, le cancer est les néoplasmes intraépithéliaux, comprenant la maladie de Bowen et la maladie de Paget. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer du foie. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer du poumon. Selon un mode de réalisation, le cancer est neuroblastomes. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer de la bouche, comprenant le carcinome des cellules squameuses. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer des ovaires, comprenant ceux provenant des cellules épithéliales, des cellules du stroma, des cellules germinales et des cellules mésenchymales. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer du pancréas. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer de la prostate. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer du rectum. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer du rein, comprenant adénocarcinome et tumeur de Wilms. Selon un mode de réalisation, le cancer est sarcomes, dont léiomyosarcome, rhabdomyosarcome, liposarcome, fibrosarcome et ostéosarcome. Selon un mode de réalisation, le cancer est cancer de la peau, comprenant mélanome, sarcome de Kaposi, cancer des cellules basales et cancer des cellules squameuses. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer des testicules dont les tumeurs germinales (seminomes, et non seminomes comme tératome et choriocarcinome). Selon un mode de réalisation, le cancer est les tumeurs du stroma. Selon un mode de réalisation, le cancer est les tumeurs des cellules germinales. Selon un mode de réalisation, le cancer est cancer de la thyroïde, comprenant adénocarcinome de la thyroïde et carcinome médullaire.
Les exemples de tumeurs non-solides comprennent mais ne sont pas limités aux néoplasmes hématologiques. Dans le contexte de l’invention, le néoplasme hématologique est un terme de l’art qui comprend les troubles lymphoïdes, les troubles myéloïdes, et les leucémies associées au SIDA.
Les troubles lymphoïdes comprennent mais ne sont pas limités à la leucémie lymphocytaire aiguë et aux troubles lymphoprolifératifs chroniques (par exemple les lymphomes, les myélomes, et les leucémies lymphoïdes chroniques). Les lymphomes comprennent, par exemple, la maladie de Hodgkin, les lymphomes non hodgkiniens et les lymphomes lymphocitaires). Les leucémies lymphoïdes chroniques comprennent, par exemple, les leucémies lymphoïdes chroniques des cellules T et les leucémies lymphoïdes chroniques des cellules B.
Selon un mode de réalisation, les troubles lymphoïdes comprennent la leucémie lymphocytaire aiguë. Selon un mode de réalisation, le trouble lymphoïde est troubles lymphoprolifératifs chroniques (par exemple les lymphomes, les myélomes, et les leucémies lymphoïdes chroniques). Selon un mode de réalisation, le lymphome est la maladie de Hodgkin. Selon un mode de réalisation, le lymphome est un lymphome non hodgkinien. Selon un mode de réalisation, le lymphome est le lymphome lymphocytaire. Selon un mode de réalisation, la leucémie lymphoïde chronique est les leucémies lymphoïdes chroniques des cellules T. Selon un mode de réalisation, leucémie lymphoïde chronique est les leucémies lymphoïdes chroniques des cellules B. L’invention concerne également une méthode pour retarder l’apparition du cancer chez le patient comprenant l’administration d’une quantité pharmaceutiquement efficace d’un composé de l’invention ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables chez un patient en ayant besoin. L’invention concerne également l’utilisation des composés de l’invention ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables comme inhibiteur de IDOl.
Aussi, selon un mode de réalisation particulièrement préféré, l’invention concerne l’utilisation des composés de Formule I et ses sous-formules, en particulier les composés du Tableau 1, ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables, comme inhibiteur de IDOL
Selon une autre particularité, l’invention concerne l’utilisation de ces composés ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables, pour la synthèse d’inhibiteur de IDOL
Selon une autre particularité de la présente invention, une méthode pour moduler l’activité IDOl est fournie, chez un sujet ayant besoin d’un tel traitement, qui comprend l’administration audit sujet d’une quantité suffisante d’un composé de la présente invention, ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables.
Selon une autre particularité de la présente invention, l’utilisation d’un composé de l’invention ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables pour la fabrication d’un médicament pour moduler l’activité de IDOl est fournie chez un sujet ayant besoin d’un tel traitement, qui comprend l’administration audit sujet d’une quantité suffisante d’un composé de la présente invention, ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables.
DÉFINITIONS
Dans la présente invention, les termes suivants auront les définitions suivantes :
Quand des groupements peuvent être substitués, ces groupements peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants, et de préférence avec un, deux ou trois substituants. Les substituants peuvent être choisis parmi, mais ne sont pas limités à, par exemple, les groupements comprenant halogène, hydroxyle, oxo, nitro, amido, carboxy, amino, cyano haloalkoxy, et haloalkyle.
Le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore, le brome, ou l’iode. Les préférés sont le fluor et le chlore.
Le terme "alkyle" en tant que tel ou formant partie d’un autre substituant désigne un radical hydrocarbure de Formule CnH2n+i dans lequel n est un nombre supérieur ou égal à 1. Généralement, les groupements alkyle de cette invention comprennent de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, plus préférentiellement de 1 à 3 atomes de carbone. Les groupements alkyle peuvent être linéaires ou branchés et peuvent être substitués comme indiqué. Les groupements alkyles adaptés comprennent méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle et t-butyle, pentyle et ses isomères (par exemple n-pentyle, iso-pentyle), et hexyle et ses isomères (par exemple n-hexyle, iso-hexyle).
Le terme "alkoxy" désigne un groupement O-alkyl.
Le terme "amino" désigne le groupement -NH2 ou tout groupement en dérivant par substitution d’un ou deux atomes d’hydrogène par un groupement organique aliphatique ou aromatique. De préférence, les groupements dérivés de -NH2 sont des groupements alkylamino, c’est-à-dire des groupements N-alkyle, comprenant un monoalkylamino ou un dialkylamino. Selon un mode de réalisation spécifique, le terme "amino" désigne NH2, NHMe ou NMe2.
Le terme "groupement amino protecteur" désigne un groupement protecteur d’une fonction amine. Selon un mode de réalisation préféré, le groupement amino protecteur est sélectionné dans le groupe comprenant : arylsulphonyle, tert-butoxy carbonyle, méthoxyméthyle, para-méthoxy benzyle ou benzyle.
Le terme "solvaté" est utilisé pour décrire un composé de la présente invention qui contient des quantités stoichiométriques ou sous-stoichiométriques d’une ou de plusieurs molécules de solvant pharmaceutiquement acceptable tel que l’éthanol. Le terme "hydrate" désigne un solvaté dans lequel ledit solvant est de l’eau.
Les composés de l’invention comprennent les composés de Formule I définis ci-dessus, comprenant aussi tous leurs polymorphes et mailles cristallines, leurs prodrogues et les composés de Formule I marqués isotopiquement. L’invention couvre aussi généralement toutes les prédrogues et prodrogues pharmaceutiquement acceptables des composés de Formule I.
Le terme "prodrogue" utilisé dans la présente demande désigne les dérivés pharmaceutiquement acceptables des composés de Formule I, tels que par exemple les amides, dont le produit de biotransformation in vivo génère une drogue biologiquement active. Les prodrogues sont généralement caractérisées par une biodisponibilité accrue et sont facilement métabolisées in vivo dans des composés biologiquement actifs.
Le terme "prédrogue" utilisé dans la présente demande désigne tout composé qui sera modifié pour former une espèce de drogue, dans lequel les modifications ont lieu à l’intérieur ou à l’extérieur du corps, et soit avant soit après que la prédrogue atteigne la partie du corps pour laquelle l’administration de la drogue a été prescrite.
Le terme "sujet" désigne un animal, de préférence un humain. Selon un mode de réalisation, le sujet peut être un "patient", c’est-à-dire un animal à sang chaud, plus préférentiellement un humain, qui doit recevoir ou reçoit des soins médicaux ou qui était/est/sera la cible d’un traitement médical ou qui est suivi pour le développement d’une maladie.
Le terme "humain" désigne un sujet des deux genres, à tout stade de développement (par exemple nouveau-né, nourrisson, enfant, adolescent, adulte).
Les termes "traiter" et "traitement" utilisés dans la présente demande comprennent calmer, atténuer ou abroger un état ou une maladie et/ou ses symptômes associés.
Les termes "prévenir" et "prévention" utilisés dans la présente demande désigne une méthode pour retarder ou empêcher l’apparition d’un état ou conditions et/ou ses symptômes associés, empêchant le patient de développer l’état ou maladie, ou en réduisant les risques du patient de développer l’état ou maladie.
Le terme "quantité thérapeutiquement efficace" (ou plus simplement "quantité suffisante") utilisé dans la présente demande désigne la quantité d’agent actif ou ingrédient actif qui est suffisant pour engendrer les effets thérapeutiques ou prophylactiques chez le sujet traité.
Le terme "administration", ou une de ses variantes (par exemple "administrer") signifie fournir un agent actif ou un ingrédient actif, seul ou faisant partie d’une composition pharmaceutiquement acceptable, à un sujet chez qui l’état, les symptômes ou la maladie doit être traitée ou évitée.
Par "pharmaceutiquement acceptable", il est compris que les ingrédients des compositions pharmaceutiques sont compatibles entre eux et ne sont pas nuisibles au sujet traité.
Le terme "inhibiteur" signifie que le composé naturel ou synthétique qui a un effet biologique qui inhibe ou réduit considérablement ou régulé négativement l’expression d’un gêne et/ou d’une protéine ou qui a un effet biologique qui inhibe ou réduit considérablement l’activité biologique d’une protéine. Ainsi, un "inhibiteur de IDOl" désigne un composé qui a un effet biologique qui inhibe ou réduit considérablement ou régule négativement l’expression du gêne encodant pour IDOl et/ou l’expression de IDOl et/ou l’activité biologique de IDOl.
BRÈVE DESCRIPTION DES DESSINS
La Figure 1 est un graphe montrant la concentration de kynurénine circulant dans le sang de la souris après traitement avec le composé 2 de la présente invention ou avec un véhicule.
EXEMPLES
La présente invention sera mieux comprise avec les exemples suivants. Ces exemples sont représentatifs de modes de réalisations spécifiques de l’invention, et ne sont pas prévus pour limiter la portée de l’invention.
I. EXEMPLES DE CHIMIE
Les données MS fournies dans les exemples décrits ci-dessous ont été obtenues comme suit : spectromètre de masse LC/MS Agilent 6110 (ESI) ou Waters Acquity SQD (ESI).
Les données RMN fournies dans les exemples décrits ci-dessous ont été obtenues comme suit : Braker Ultrashield ™ 400 PLUS et Braker Fourier 300 MHz et TMS utilisé comme référence interne.
La chimie au microonde a été réalisée sur un réacteur microonde monomode Initiator Microwave System EU de Biotage.
Les purifications de HPLC préparatives ont été réalisées à l’aide du système Fractionlynx de Waters (un système d’autopurification lié à la masse) équipé d’une colonne Xbridge™ Prep 08 OBD 19x150 mm 5 pm, sauf indication contraire. Toutes les purifications HPLC ont été réalisées avec un gradient de CH3CN /H2O/NH4HCO3 (5 mM), CH3CN /H2O/TFA (0.1%), ou CH3CN /H2O/NH3 H20 (0.1%).
Composé 1:3-(5-fluoro-li7-indol-3-vl)pyrrolidine-2.5-dione
Un mélange de 5-fluoro-l//-indole (300 mg; 2.22 mmol), maléimide (646 mg; 6.65 mmol) dans AcOH (2 mL) est agité à 170°C pendant 2 heures sous irradiation microonde. Le mélange réactionnel est concentré in vacuo. Le résidu est neutralisé avec une solution aqueuse saturée en NaHCC>3 pour obtenir un pH 7~8 et extrait avec EtOAc (10 mLx3). Les fractions organiques sont rassemblées puis séchées sur Na2SC>4 anhydre, filtrées, concentrées et purifiées par HPLC préparative pour donner 180 mg (35 %) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS pour C12H9FN2O2-H' [M-H]: calcd. 231.1; found: 231.0. 'H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.30 (brs, 1H), 11.14 (s, 1H), 7.41(d, 7=2.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, 7= 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, 7 = 10.1, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 9.2, 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 18.0, 5.5 Hz, 1H).
Composé 2 : (-)-(/g)-3-(5-fluoro-lH-indol-3-vl)pvrrolidine-2,5-dione
50 mg du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune par séparation sur HPLC préparative chirale des 150 mg du composé 1. HPLC préparative chirale : Chiralpak AS-H 250mmx20mm 5pm; phase mobile: CO2/IPA = 60/40; débit: 50 mL/min 214 nm température ambiante. HPLC Analytique chirale: Chiralpak IC 250mmx4.6mm 5μηι; phase mobile: Hexane/EtOH = 70/30; débit: 1.0 mL/min 230 nm température ambiante; Temps de rétention: 6.25 min. PI: 96.3% e.e. [a]254o= -75.4 (c = 0.0014, MeOH). LC-MS pour C12H9FN202+H+ [M+H]+: calcd. 233.1; found: 233.1. 'H NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ [ppm]: 11.30 (brs, 1H), 11.14 (s, 1H), 7.41(d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 10.1, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 9.2, 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 18.0,5.5 Hz, 1H). L’autre énantiomère isolé possède les caractéristiques suivantes : temps de rétention sur HPLC chirale: 6.96 min. 98.5% <?.c. [a]254D= 70 (c = 0.0014, MeOH).
Composé 3 : 3-(l//-indol-3-vl)pvrrolidinc-2.5-dione
Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 1, en utilisant comme produit de départ le l/Z-indole (2.00 g; 17.1 mmol) et maléimide (4.96 g; 51.1 mmol), 2.50 g (68%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 1/1). LC-MS pour C12H10FN2O2+H+ [M+H]+: calcd. 215.1; found: 215.1. 'H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.29 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.42 (d, 7 = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, 7 = 2.4 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 4.33 (dd, 7 = 9.5, 5.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, 7= 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.76 (dd, 7 = 18.0, 5.3 Hz, 1H).
Composé 4 : (-)-(R)-3-(lif-indol-3-vl)pyrrolidine-2.5-dione
100 mg du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune par séparation sur HPLC préparative chirale de 250 mg du composé 3. HPLC préparative chirale : Chiralcel OJ-H 250mmx4.6mm 5pm; phase mobile: CC^/MeOH = 60/40; débit: 50mL/min 230 nm température ambiante. HPLC Analytique chirale: Chiralcel IC 250mmx4.6mm 5pm; phase mobile: Hexane/EtOH = 70/30; débit: 1.0 mL/min 230 nm température ambiante; Temps de rétention: 7.632 min. PI: 99.7% e.e. [a]254o = -64.6 (c=0.01, MeOH). LC-MS pour C,2H,oFN202+H+ [M+H]+: calcd. 215.1; found: 215.1. 'H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.29 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.42 (d, 7 = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, 7 = 2.4 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 4.33 (dd, 7 = 9.5, 5.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, 7 = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.76 (dd, 7= 18.0, 5.3 Hz, 1H). L’autre énantiomère isolé possède les caractéristiques suivantes : temps de rétention sur HPLC chirale: 9.028 min. 99.6% e.e. [a]254D= 64.5 (c=0.01, MeOH).
Composé 5:3-(5-chloro-l//-indol-3-vl)pyrrolidine-2,5-dione
Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 1, en utilisant comme produit de départ le 5-chloro-17/-indole (2.00 g; 13.2 mmol) et maléimide (3.84 g; 39.6 mmol), 160 mg (4.9%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 3/1). LC-MS pour C12H9CIN2O2-H' [M-H]': calcd. 247.0; found: 247.0. *H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.30 (br s, 1H), 11.25 (br s, 1H), 7.49 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, 7 = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, 7 = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, 7 = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.80 (dd, 7 = 18.0, 5.5 Hz, 1H).
Composé 6 : (-)-(/?)-3-(5-chloro-l//-indol-3-vl)pyrroIidine-2.5-dione
25 mg du composé d’intérêt a été obtenu par séparation sur HPLC préparative chirale de 120 mg du composé 5. HPLC préparative chirale : Chiralpak IC 250mmx20mm 5pm; phase mobile: Hexane/EtOH = 70/30; débit: 15 mL/min 214 nm température ambiante. HPLC Analytique chirale: Chiralpak IC 250mmx4.6mm 5pm; phase mobile: Hexane/EtOH = 70/30; débit: 1.0 mL/min 230 nm température ambiante; Temps de rétention: 6.073 min. PI: 99.5% e.e. [a]254o = -69.0 (c=0.0042, MeOH). LC-MS pour Ci2H9ClN202+H+ [M+H]+: calcd. 249.0; found: 249.1. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.29 (br s, 1H), 11.25 (br s, 1H), 7.49 (d, 7= 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, 7 = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 18.0, 5.5 Hz, 1H). L’autre énantiomère isolé possède les caractéristiques suivantes : temps de rétention sur HPLC chirale: 6.868 min. PI: 99.6% e.e. [a]254D= 67.4 (c=0.0038, MeOH).
Composé 7 :3-(6-chloro-5-fluoro-l//-indol-3-vl)pvrrolidine-2.5-dione
Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 1, en utilisant comme produit de départ le 6-chloro-5-fluoro-li¥-indole (300 mg; 1.77 mmol) et maléimide (513 mg; 5.28 mmol), 110 mg (23%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS pour C12H8ÜFN2O2-H' [M-H]': calcd. 265.1; found: 265.0. 'H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.30 (br s, 1H), 11.27 (br s, 1H), 7.54 (d, 7= 6.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.46 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.4, 5.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 18.0, 9.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 18.0, 5.8 Hz, 1H).
Composé 8 : (f?)-3-(6-chloro-5-fluoro-li7-indol-3-vl)pyrrolidine-2,5-dione
25 mg du composé d’intérêt a été obtenu par séparation sur HPLC préparative chirale des 70 mg du composé 7. HPLC préparative chirale: Chiralpak AS-H 250mmx20mm 5pm; phase mobile: CO2/EPA = 60/40; débit: 50 mL/min 220 nm température ambiante. HPLC Analytique chirale: Chiralpak IA 250mmx4.6mm 5μιη; phase mobile: CO2/IPA/DEA = 70/30/0.2; débit: 1.0 mTVmin 230 nm température ambiante; Temps de rétention: 3.72 min. PI: >99.5% e.e. LC-MS pour C12H8CIFN2O2-H' [M-H]': calcd. 265.1; found: 265.1. ‘H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.30 (br s, 1H), 11.27 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.46 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.4, 5.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 18.0, 9.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 18.0, 5.8 Hz, 1H). L’autre énantiomère isolé possède les caractéristiques suivantes : temps de rétention sur HPLC chirale:5.48 min. 99.6% e.e.
Composé 9:3-(6-bromo-5-fluoro-l//-indol-3-vI)pyrrolidine-2.5-dione
Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 1, en utilisant comme produit de départ le 6-bromo-5-fluoro-1 TZ-indole (213 mg; 1.00 mmol) et maléimide (388 mg; 4.00 mmol), 70 mg (23%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS pour C^HgBrF^Ch-H’ [M-H]': calcd. 309.0; found: 308.9. *H NMR (300 MHz, DMSO-î/6) δ [ppm]: 11.31 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.2 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 18.0,5.6 Hz, 1H).
Composé 10 : (/?)-3-(6-bromo-5-fluoro-l/7-indoI-3-vl)pyrrolidine-2.5-dione
22 mg du composé d’intérêt a été obtenu par séparation sur HPLC préparative chirale des 60 mg du composé 9. HPLC préparative chirale: Chiralpak AD-H 250mmx20mm 5pm; phase mobile: C02/MeOH = 60/40; débit: 50 mL/min 214 nm température ambiante. HPLC Analytique chirale: Chiralpak ED 250mmx4.6mm 5pm; phase mobile: COa/MeOH = 60/40; débit: 3.0 mL/min 230 nm température ambiante; Temps de rétention: 2.14 min. PI: >99.5% e.e. LC-MS pour C12H8BrFN202-H" [M-H]': calcd. 309.0; found: 308.8. 'H NMR (300 MHz, DMSO-î/6) δ [ppm]: 11.31 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 7.66 (d, 7 = 6.0 Hz, 1H), 7.48 (d, 7 = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, 7 = 9.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, 7 = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.17 (dd, 7 = 18.0, 9.2 Hz, 1H), 2.82 (dd, 7 = 18.0, 5.6 Hz, 1H). L’autre énantiomère isolé possède les caractéristiques suivantes : temps de rétention sur HPLC chirale:4.20 min. 98.9% e.e.
Composé 11 : 3-(5-hromo-l//-indol-3-vI)pyrrolidine-2.5-dione
Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 1, en utilisant comme produit de départ le 5-bromo-1//-indole (500 mg; 2.56 mmol) et maléimide (666 mg; 6.86 mmol), 160 mg (21%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS pour Ci2H9BrN202+H+ [M+H]+: calcd. 293.0; found: 293.0. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.29 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 7.64 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, 7= 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, 7 = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, 7 = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, 7 = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.80 (dd, 7= 18.0, 5.5 Hz, 1H).
Composé 12:3-(5-methvl-l//-indol-3-vl)pyrrolidine-2.5-dione
Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 1, en utilisant comme produit de départ le 5-methyl-l//-indole (300 mg; 2.29 mmol) et maléimide (670 mg; 6.87 mmol), 200 mg (38%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune après recristallisation dans MeOH. LC-MS pour Ci3Hi2N202+H+ [M+H]+: calcd. 229.1; found: 229.1. 'H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.27 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 7.26 (dd, 7 = 8.3, 2.0 Hz), 7.25 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.92 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, 7 = 9.5, 5.3 Hz, 1H), 3.16 (dd, 7= 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.74 (dd, 7 = 18.0, 5.3 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H).
Composé 13 :3-(5-methoxv-17/-indol-3-vl)pyrrolidine-2,5-dione
Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 1, en utilisant comme produit de départ le 5-methoxy-l//-indole (200 mg; 1.36 mmol) et maléimide (407 mg; 4.19 mmol), 170 mg (51%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS pour C|3Hi2N203+H+ [M+H]+: calcd. 245.1; found: 245.1. 'H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.25 (brs, 1H), 10.86 (s, 1H), 7.27 (d, 7 = 2.2 Hz 1H), 7.26 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, 7 = 2.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, 7 = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, 7 = 9.6, 5.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.18 (dd, 7= 17.9, 9.6 Hz, 1H), 2.75 (dd, 7= 17.9, 5.3 Hz, 1H). LL.
Composé 14:3-('2.5-dioxopvrrolidin-3-vl)-lflr-indole-5-carbonitrile
Un mélange de 3-(5-bromo-l//-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione (composé 11; 500 mg; 1.71 mmol) et CuCN (231 mg; 2.58 mmol) dans NMP (3 mL) est agité à 200 °C pendant 1.5 h sous irradiation microonde. Le mélange réactionnel est purifié par HPLC préparative pour donner 110 mg (27%) du composé d’intérêt sous forme de solide vert. LC-MS pour C13H9N302+H+ [M+H]+: calcd. 240.1; found: 240.1. 'H NMR (300 MHz, DMSCMO δ [ppm]: 11.63 (brs, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 9.5, 5.8 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 17.8, 9.5 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 17.8, 5.8 Hz, 1H).
Composé 15 :3-(5.6-difluoro-lH-indol-3-vl)pyrrolidine-2.5-dione
Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 1, en utilisant comme produit de départ le 5,6-difluoro-l//-indole (200 mg; 1.31 mmol) et maléimide (380 mg; 3.91 mmol), 15 mg (5%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS pour Ci2HgF2N202+H+ [M+H]+: calcd. 251.1; found: 251.0. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.27 (brs, 1H), 11.21 (brs, 1H), 7.45 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.2, 7.0 Hz, 1H), 7.48-7.34 (m, 3H), 4.34 (dd, J = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 18.0, 9.3 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 18.0, 5.6 Hz, 1H).
Composé 16 ; 3-(5-fluoro-6-mcthvl-lf/-indol-3-vl)pvrrolidine-2,5-dionc
Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 1, en utilisant comme produit de départ le 5-fluoro-6-methyl-l//-indole (1.00 g; 6.70 mmol) et maléimide (2.10 g; 21.6 mmol), 4.2 mg (0.2%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS pour Ci3HnFN202+H+ [M+H]+: calcd. 247.1; found: 247.1. 'H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.28 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 18.0, 9.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 18.0, 5.4 Hz, 1H), 2.30 (d,, J = 1.6 Hz, 3H).
Composé 17 ; 3-(6-fluoro-lff-indol-3-vl)pyrrolidine-2,5-dione
Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 1, en utilisant comme produit de départ le 6-fluoro-lT/-indole (4.00 g; 29.6 mmol) et maléimide (8.80 g; 90.7 mmol), 3.0 g (44%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide orange après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 3/1 - 2/3). LC-MS pour C12H9FN2O2-H' [M-H]': calcd. 231.1; found: 231.1. 'H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ [ppm]: 11.10 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 10.1, 2.3 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 9.8, 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 18.0,5.4 Hz, 1H).
Composé 18:3-(6-chloro-l/7-indol-3-vl)pyrrolidine-2,5-dione
Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 1, en utilisant comme produit de départ le 6-chloro-l//-indole (0.50 g; 3.3 mmol) et maléimide (0.96 g; 9.9 mmol), 100 mg (12%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 5/1). LC-MS pour C12H9CIN2O2-H* [M-H]': calcd. 247.0; found: 247.0. 'H NMR (300 MHz, DMSO-ùfe) δ [ppm]: 11.27 (brs, 1H), 11.17 (s, 1H), 7.45 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, 7 = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, 7 = 8.4, I. 8 Hz, 1H), 4.34 (dd, 7 = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, 7 = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.77 (dd, 7 = 18.0, 5.5 Hz, 1H).
Composé 19 :3-(6-bromo-l/7-indol-3-vl)pyrrolidine-2,5-dione
Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 1, en utilisant comme produit de départ le 6-bromo-1//-indole (2.00 g; 10.2 mmol) et maléimide (2.96 g; 30.5 mmol), 1.5 g (50%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS pour Ci2H9BrN202+H+ [M+H]+: calcd. 293.0; found: 293.0. *H NMR (300 MHz, DMSO-76) δ [ppm]: 11.30 (brs, 1H), II. 18 (s, 1H), 7.56 (d, 7 = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, 7= 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, 7 = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, 7 = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 4.34 (dd, 7 = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 3.17 (dd, 7 = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.77 (dd, 7= 18.0, 5.4 Hz, 1H).
Composé 20:3-(6-methvl-l/j-indoI-3-vl)pvrrolidine-2,5-dione
Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 1, en utilisant comme produit de départ le 6-methyl-lif-indole (0.20 g; 1.52 mmol) et maléimide (0.44 g; 4.53 mmol), 0.22 g (63%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS pour C13H12N2O2-H' [M-H]': calcd. 227.1; found: 227.1. !H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 10.85 (brs, 2H), 11.18 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 9.5, 5.3 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 18.0, 5.3 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H).
Composé 21:3-(6-melhoxv-l//-indol-3-vl)pyrrolidine-2,5-dione
Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 1, en utilisant comme produit de départ le 6-méthoxy-lH-indole (0.20 g; 1.36 mmol) et maléimide (0.40 g; 4.12 mmol), 80 mg (24%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS pour C13H12N2O3-H' [M-H]': calcd. 243.1; found: 243.1. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.26 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, 7= 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 18.0, 5.2 Hz, 1H).
Composé 22 : 3-(2.5-dioxopvrrolidin-3-vl)- l//-indoIc-6-carhonitrilc
Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 14, en utilisant comme produit de départ le 3-(6-bromo-l//-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione (composé 19; 0.20 g; 0.68 mmol) et CuCN (90 mg; 1.00 mmol), 14 mg (8.6%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS pour Ci3H9N302+H+ [M+H]+: calcd. 240.1; found: 240.1. ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.63 (brs, 1H), 11.32 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 9.5, 5.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 17.8, 9.5 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 18.0, 9.9 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 17.8,5.6 Hz, 1H).
Composé 23 :3-(naphthalen-l-vl)pyrrolidine-2,5-dione
Et3N (0.10 g; 0.99 mmol), [RhOH(cod)]2 (23 mg; 0.05 mmol) et maléimide (100 mg; 1.03 mmol) sont ajoutés à une solution d’acide naphtalen-l-ylboronique (0.27 g; 1.57 mmol) dans du 1,4-dioxane (9 mL) et de l’eau (1.4 mL). Le mélange marron foncé est chauffé à 50°C pendant 2.5 heures, refroidi à température ambiante et concentré in vacuo. Le résidu est dilué avec de l’eau (10 mL) et extrait avec DCM (20 mLx3). Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur Na2SC>4 anhydre, filtrées, concentrées puis purifiées par HPLC préparative pour donner 136 mg (59 %) du composé d’intérêt sous forme de solide blanc. LC-MS pour C14H11NO2-H' [M-H]': calcd. 224.1; found: 224.1. 'H NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ [ppm]: 11.50 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 9.6, 5.7 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 18.0, 9.6 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 18.0, 5.7 Hz, 1H).
Composé 24:3-(6-fluoronaphthalen-l-vl)pyrrolidine-2,5-dione
Étape 1 : 6-fluoronaphthalene-l -diazonium tetrafluoroborate
Une solution froide de NaN02 (214 mg; 3.10 mmol) dans de l’eau (0.5 mL) est ajoutée goutte à goutte à une solution de 6-fluoronaphthalen-l-amine (500 mg; 3.10 mmol) et HBF4 (40 %; 2 mL; 12.6 mmol) dans l’eau H20 (2 mL) à 0°C. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure. Le précipité est récupéré par filtration, lavé avec EtOH (5 mL), Et20 (5 mL), et séché sous vide pour donner 0.40 g (50%) du composé d’intérêt sous forme d’un solide pâle, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. Étape 2 : acide 2-(6-fluoronaphthalen-l-yl)succiniaue
L’anhydride maléique (150 mg; 1.54 mmol) est ajouté à une solution aqueuse de NaOH (4 M; 0.70 mL; 2.8 mmol). La solution résultante est ajoutée à une solution aqueuse de TiCl3 (15%; 3.2 g; 3.11 mmol) à 0-5 °C, puis de l’acétone est ajoutée (2 mL). Le bain réfrigérant est enlevé et 6-fluoronaphthalene-l-diazonium tetrafluoroborate (Étape 1: 400 mg; 1.54 mmol) est ajouté doucement sur 0.7 h. La suspension est agitée à température ambiante pendant 1.5 h, concentratée pour éliminer l’acetone, et extraite avec Et20 (10 mLx3). La phase aqueuse est acidifiée à pH~l avec HCl (1 M) et extraite avec EtOAc (10 mLx3). Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur Na2SC>4 anhydre, filtrées, et concentrées pour donner 190 mg (47%) du composé d’intérêt sous forme de solide marron, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour CmHuFCL+NH/ [M+ NH4]+: calcd. 280.1; found: 280.0. Étape 3 :
Lin mélange d’acide 2-(6-fluoronaphthalen-l-yl)succinique (190 mg; 0.72 mmol) et urée (170 mg; 2.83 mmol) est agité à 180°C pendant 1 h. Le mélange réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 1/1) pour donner un solide jaune, qui est ensuite purifié par HPLC préparative pour donner 63 mg (36%) du composé d’intérêt sous forme de solide blanc. LC-MS pour Ci4HioFN02+H+ [M+H]+: calcd. 244.1; found:243.9. *H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 8.08 (dd, / = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 18.0, 9.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 18.0, 5.6 Hz, 1H).
Composé 25 :3-(7-fluoronaphthalen-l-vI)pyrrolidine-2.5-dione
Étape 1 : 7-fluoronaphthalène-1 -diazonium tétrafluoroborate
Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 24 - Étape 1, en utilisant comme produit de départ le 7-fluoronaphthalen-l-amine (300 mg; 1.86 mmol), HBF4 (40 %; 1.5 mL; 9.4 mmol), H20 (5 mL), NaN02 (260 mg; 3.77 mmol) dans H20 (4 mL), 300 mg (62%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide pâle, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour Ci0H6FN2+ [M]+: calcd. 173.1; found: 173.0. Étaye 2 : acide 2-(7-fluoronayhthalen-l-yl)succiniaue
Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 24 - Étape 2, en utilisant comme produit de départ l’anhydride maléique (110 mg; 1.12 mmol), une solution aqueuse de NaOH (4 M; 0.7 mL; 2.8 mmol), une solution aqueuse de T1CI3 (15%; 2.36 g; 2.32 mmol), acétone (2 mL), et 7-fluoronaphthalene-l-diazonium tetrafluoroborate (Étape 1: 300 mg; 1.15 mmol), 200 mg (66%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide marron, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. Étaye 3 :
Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 24 - Étape 3, en utilisant comme produit de départ l’acide 2-(7-fluoronaphthalen-l-yl)succinique (Étape 2; 200 mg; 0.76 mmol) et urée (180 mg; 3.00 mmol), 3.3 mg (1.8%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 1/1) et HPLC préparative. LC-MS pour C14H10FNO2-H- [M-H]': calcd. 242.1; found: 242.0. *H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.99 (dd, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 11.1, 2.0 Hz, 2H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 4.88 (dd, J = 9.5, 5.1 Hz, 1H), 3.43 (dd,/= 18.2,9.5 Hz, 1H), 2.72 (dd,/= 18.2,5.1 Hz, 1H).
Composé 26:3-(6-chloronaphthalen-l-vl)pyrrolidine-2,5-dione
Étape 1 : 6-chloronaphthalène-l-diazonium tétrafluoroborate
Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 24 - Étape 1, en utilisant comme produit de départ le 6-chloronaphthalen-l-amine (1.00 g; 5.63 mmol), HBF4 (40 %; 4 mL; 25.2 mmol), H2O (4 mL), et NaN02 (390 mg; 5.65 mmol) dans H20 (1 mL), 1.50 g (96%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide violet, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour Ci0H6C1N2+ [M]+: calcd. 189.0; found: 188.9. Étape 2 : acide 2-(6-chloronaphthalen-l-vl)succiniaue
Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 24 - Étape 2, en utilisant comme produit de départ l’anhydride maléique (216 mg; 2.20 mmol), une solution aqueuse de NaOH (4 M; 6.0 mL; 24 mmol), une solution aqueuse de TiCl3 (15%; 4.5 g; 4.4 mmol), acétone (2 mL), et 6-chloronaphthalene-l-diazonium tétrafluoroborate (Etape 1: 600 mg; 2.17 mmol), 600 mg (99%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide noir, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. Étape 3 :
Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 24 - Étape 3, en utilisant comme produit de départ l’acide 2-(6-chloronaphthalen-l-yl)succinique (Étape 2; 600 mg; 2.15 mmol) et urée (600 mg; 9.99 mmol), 10 mg (2%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 2/1) et HPLC préparative. LC-MS pour C14H10CINO2-H' [M-H]-; calcd. 258.0; found: 257.9. 'H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 9.8, 5.3 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 18.3, 9.8 Hz, 1H), 2.77 (dd, / = 18.2, 5.3 Hz, 1H).
Composé 27 :3-(7-chloronaphthalen-l-vl)pyrrolidine-2,5-dione
Étape 1: 7-chloronaphthalène-l-diazonium tétrafluoroborate
Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 24 - Étape 1, en utilisant comme produit de départ le 7-chloronaphthalen-l-amine (0.45 g; 2.53 mmol), HBF4 (40 %; 2.5 mL; 15.7 mmol), H20 (2 mL), et NaN02 (190 mg; 2.75 mmol) dans H20 (4 mL), 400 mg (57%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide pâle, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour Ci0H6C1N2+ [M]+: calcd. 189.0; found: 188.9. Étape 2 : Acide 2-(7-chloronaphthalen-l-vl)succiniaue
Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 24 - Étape 2, en utilisant comme produit de départ l’anhydride maléique (213 mg; 2.17 mmol), une solution aqueuse de NaOH (4 M; 0.7 mL; 2.8 mmol), une solution aqueuse de TiCl3 (15%; 4.46 g; 4.3 mmol), acétone (2 mL), et 7-chloronaphthalene-l-diazonium tetrafluoroborate (Etape 1: 600 mg; 2.17 mmol), 500 mg (83 %) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide marron, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification.
Etape 3 :
Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 24 - Étape 3, en utilisant comme produit de départ l’acide 2-(7-chloronaphthalen-l-yl)succinique (Étape 2; 500 mg; 1.79 mmol) et urée (430 mg; 7.16 mmol), 2.5 mg (0.5%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 1/1) et HPLC préparative. LC-MS pour Ci4HioC1N02+H+ [M+H]+: calcd. 260.0; found: 260.0. !H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, /= 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 3H), 4.94 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 18.3, 9.6 Hz, 1H), 2.75(dd, 7= 18.3,5.4 Hz, 1H).
II. EXEMPLES BIOLOGIQUES II. 1. Essai pour la détermination de Vactivité enzymatique de IDOl
Les composés de la présente invention inhibent l’activité enzymatique de IDOl chez l’homme.
Pour mesurer l’activité enzymatique de IDOl chez l’homme, les mélanges réactionnels contiennent (concentrations finales) un tampon phosphate de potassium buffer (50 mM, pH 6.5), acide ascorbique (10 mM), bleu de méthylène (5 μΜ) et de l’enzyme IDOl recombinant humaine (préparée selon Rohrig et al. J Med Chem, 2012, 55, 5270-5290; concentration finale 5 pg/mL) avec ou sans les composés de la présente invention aux concentrations indiquées (volume total de 112.5 pL). La réaction est initiée par l’addition de 37.5 pL de L-Trp (concentration finale de 100 pM) à température ambiante. La réaction est réalisée à température ambiante pendant 15 minutes et arrêtée par l’addition de 30 pL de 30% (w/v) d’acide trichloroacétique.
Pour convertir /V-formylkynurénine en kynurénine, le mélange réactionnel est incubé à 65 °C pendant 30 min. Ensuite 120 pL de 2.5% (w/v) 4-(dimethylamino)-benzaldehyde dans l’acide acétique sont ajoutés et le mélange est incubé pendant 5 min à température ambiante. Les concentrations en kynurénine sont déterminées en mesurant l’asorbance à 480 nm. Une courbe étalon a été préalablement établie avec de la kynurénine pure. L’activité de IDOl est mesurée comme décrit ci-dessus en utilisant dix concentrations différentes des composés de la présente invention. Les données sont analysées en utilisant le programme Prism (GraphPad Software, Inc.). L’activité biologique des composés représentatifs est résumée dans le tableau ci-dessous (*: 10 μΜ < IC50 < 100 μΜ; **: 1 pM < IC50 < 10 pM; ***: IC50 < 1 pM):
II.2.A. Essai cellulaire pour la détermination de l’activité de IDO : cellules hIDOl P815
Les composés de la présente invention inhibent l’activité de IDO chez l’homme dans les cellules hIDOl P815. L’essai est réalisé sur des plaques de 96 puits à fond plat dans lesquels des cellules P815 sur-expriment hIDOl (préparation selon Rohrig et al. J Med Chem, 2012, 55, 5270-5290), à une concentration de 2 x 105 cellules/puits dans un volume final de 200 pL. Pour déterminer l’activité de IDOl, les cellules sont incubées pendant 24 heures à 37 °C avec 5% de CO2 dans du IMDM (Invitrogen) enrichi avec 2% FBS et 2% pénicilline/streptomyciné en présence des composés de la présente invention, à différentes concentrations.
Les plaques sont centrifugées pendant 5 min à 1000 rpm, et 100 pL du surnageant sont récupérés dans un flacon conique, 30 pL de TCA 30% sont ajoutés puis centrifugés à 3000 x g pendant 10 minutes. 100 pL du surnageant sont récupérés dans un flacon à fond plat et 100 pL de 2% (w/v) 4-(diméthylamino)-benzaldéhyde dans l’acide acétique sont ajoutés, et l’ensemble est incubé pendant 5 min à température ambiante. Les concentrations en kynurénine sont déterminées en mesurant l’absorbance à 480 nm. Une courbe étalon a été préalablement établie avec de la kynurénine pure. L’activité de IDOl est mesurée comme décrit ci-dessus en utilisant dix concentrations différentes des composés de la présente invention. Les données sont analysées en utilisant le programme Prism (GraphPad Software, Inc.). L’activité biologique des composés représentatifs est résumée dans le tableau suivant (*: 10 μΜ < IC50 < 100 μΜ; **: 1 μΜ < IC50 < 10 μΜ; ***: IC50 < 1 μΜ):
II.2.B. Essai cellulaire pour la détermination de l’activité de IDO : cellules HeLa
Les composés de la présente invention inhibent l’activité de IDO chez l’homme dans les cellules HeLa. L’essai est réalisé sur des plaques de 96 puits à fond plat dans lesquels des cellules cancéreuses de cervix humain HeLa sont cultivées avec stimulation par IFNy.
Pour que les cellules HeLa adhèrent (concentration de 5 x 103 cellules/puits), elles sont incubées toute la nuit à 37 °C avec 5% de CO2 dans EMEM (Lonza) enrichi avec 10% FBS, 2% pénicilline/streptomycine et 2mM Ultraglutamin, dans un volume final de 200 pL.
Pour stimuler l’expression de IDOl, les cellules sont ensuite incubées pendant deux jours à 37 °C avec 5% de CO2 dans EMEM (Lonza) enrichi avec 2% FBS, 2% pénicilline/streptomycine et 2mM Ultraglutamine et 100 ng/mL IFNy(R&amp;D).
Pour mesurer l’activité de IDOl, le milieu de culture est retiré puis les cellules sont incubées pendant une journée à 37 °C avec 5% de CO2 dans EMEM (Lonza) enrichi avec 2% FBS et 2% pénicilliné/streptomycine en présence des composés de la présente invention, à différentes concentrations. Ensuite, 100 pL du surnageant est récupéré dans un tube conique, 30 uL de TCA 30% sont ajoutés puis le tube est centrifugé à 3000 x g pendant 10 minutes. 100 pL du surnageant sont récupérés dans un tube à fond et 100 pL de 2% (w/v) 4-(dimethylamino)-benzaldehyde dans l’acide acétique sont introduits, puis l’ensemble est incubé pendant 5 min à température ambiante Les concentrations en kynurénine sont déterminées en mesurant l’absorbance à 480 nm. Une courbe étalon a été préalablement établie avec de la kynurénine pure. Les données sont analysées en utilisant le programme Prism (GraphPad Software, Inc.). L’activité biologique des composés représentatifs est résumée dans le tableau suivant (*: 10 pM < IC50 < 100 pM; **: IC50 < 10 pM):
II.3. Inhibition in-vivo inhibition du taux de kynurénine dans le sans chez la souris
Les composés de la présente invention réduisent la quantité de kynurénine dans le sang chez la souris.
Brièvement, les souris sont traitées soit avec une suspension d’un des composés de la présente invention dans 0.5% HPMC K4M / 0.25% Tween 20 à différentes concentrations, soit avec un véhicule contrôle (0.5% HPMC K4M / 0.25% Tween 20), par voie orale par gavage (dosage de 5 mL/kg, 10 souris par groupe). Après deux heures, le sang est prélevé, le plasma est préparé et la quantité de kynurénine présente est analysée par LC-MS-MS (colonne HPLC Unison UK-Phenyl, 75 x 4.6, 3 pm, débit 0.8 mL/min, 4 minutes de gradient à partir d’eau + 0.2% acide acétique à méthanol + 0.1% acide formique, temps de rétention 2.7 min; API4000 MS-MS System from AB Sciex, ESI+ mode, parent ion 209.2, daughter ion 94.1).
Le composé 2 inhibe la kynurénine circulant à hauteur de 39% pour 10 mg/kg (pcO.OOOl), à hauteur de 55% pour 30 mg/kg (p<0.0001) et à hauteur de 68% pour 100 mg/kg (p<0.0001): voir tableau ci-dessous et Figure 1.

Claims (8)

REVENDICATIONS
1. Médicament comprenant un composé de Formule la
ou un énantiomère, sel, solvaté et prodrogue pharmaceutiquement acceptable, dans lequel: Xa représente -NH- ou -CQ2=CQ3-; 2 3 Q et Q représentent chacun indépendamment H ou alkyle, de préférence Q et Q représentent chacun indépendamment H ou méthyle, plus préférentiellement Q etQ représentent H; 1 9 R et R représentent chacun indépendamment H, halogène, cyano, alkyle ou alkoxy, de préférence R et R représentent chacun indépendamment H ou halogène.
2. Une composition pharmaceutique comprenant un composé de Formule la
ou un énantiomère, sel, solvaté et prodrogue pharmaceutiquement acceptable, dans lequel: Xa représente -NH- ou -CQ2=CQ3-; y T Q et Q représentent chacun indépendamment H ou alkyle, de préférence Q et Q représentent chacun indépendamment H ou méthyle, plus y T préférentiellement Q et Q représentent H; 1 2 R et R représentent chacun indépendamment H, halogène, cyano, alkyle ou alkoxy, de préférence R et R représentent chacun indépendamment H or halogène ; et au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
3. Un composé de Formule la
ou un énantiomère, sel, solvaté et prodrogue pharmaceutiquement acceptable, dans lequel: Xa représente -NH- ou -CQ2=CQ3-; 2 3 Q et Q représentent chacun indépendamment H ou alkyle, de préférence Q et Q représentent chacun indépendamment H ou méthyle, plus préférentiellement Q2 et Q3 représentent H; R et R représentent chacun indépendamment H, halogène, cyano, alkyle ou alkoxy, de préférence R1 et R2 représentent chacun indépendamment H ou halogène; pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de cancer ou d’endométriose.
4. Un composé de Formule la
ou un énantiomère, sel, solvaté et prodrogue pharmaceutiquement acceptable, dans lequel: Xa représente -NH- ou -CQ2=CQ3-; Q et Q représentent chacun indépendamment H ou alkyle, de préférence Q2 et Q3 représentent chacun indépendamment H ou méthyle, plus préférentiellement Q2 et Q3 représentent H; R et R représentent chacun indépendamment H, halogène, cyano, alkyle ou alkoxy, de préférence R et R représentent chacun indépendamment H ou halogène; pour son utilisation comme inhibiteur de IDOl.
5. Un composé de Formule Γ ou I”
et un énantiomère, sel, solvaté et prodrogue pharmaceutiquement acceptable, dans lequel: X représente -NQ1- ou -CQ2=CQ3-; Q1, Q2 et Q3 représentent chacun indépendamment H ou alkyle, de préférence Q1, Q2 et Q3 représentent chacun indépendamment H ou méthyle, plus préférentiellement Q , Q et Q représentent H; R et R représentent chacun indépendamment H, halogène, cyano, alkyle ou alkoxy, de préférence R1 et R2 représentent chacun indépendamment H ou halogène.
6. Un composé de Formule Ib
et un énantiomère, sel, solvaté et prodrogue pharmaceutiquement acceptable, dans lequel: X représente -NQ1- ou -CQ2=CQ3-; Q1, Q2 et Q3 représentent chacun indépendamment H ou alkyle, de préférence Q1, Q2 et Q3 représentent chacun indépendamment H ou méthyle, plus préférentiellement Q1, Q2 et Q3 représentent H; Rlb et R2b représentent chacun indépendamment H, halogène, cyano, alkyle ou alkoxy, de préférence R et R représentent chacun indépendamment Ή ou halo; à la condition que: quand X représente -NQ1-, alors Rlb et/ou R2b ne sont pas H, et Rlb et R2b ne sont pas simultanément F; quand X représente -CQ2=CQ3-, alors Rlb et R2b ne sont pas simultanément H.
7. Le composé selon les revendications 5 ou 6, sélectionné parmi le groupe comprenant: (-)-(/?)-3-(5-fluoro-l#-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione (-)-(/?)-3-(li/-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione (-)-(/?)-3-(5-chloro-li?-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione 3-(6-chloro-5-fluoro-l//-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione (/?)-3-(6-chloro-5-fluoro-lff-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione 3-(6-bromo-5-fluoro-l//-indo]-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione (/?)-3-(6-bromo-5-fluoro-l//-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione 3-(2,5-dioxopyrrolidin-3-yl)- l//-indole-5-carbonitrile 3-(5-fluoro-6-methyl- 17/-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione - 3-(2,5-dioxopyrrolidin-3-yl)- lif-indole-6-carbonitrile - 3-(6-fluoronaphthalen-1 -yl)pyrrolidine-2,5-dione - 3-(7-fluoronaphthalen-l-yl)pyrrolidine-2,5-dione - 3-(6-chloronaphthalen-1 -yl)pyrrolidine-2,5-dione - 3-(7-chloronaphthaIen-l-yl)pyrrolidine-2,5-dione ou un de ses sels ou solvatés pharmaceutiquement acceptables.
8. Procédé de fabrication du composé selon l’une quelconque des revendications 5 à 7, comprenant: - faire réagir le maléimide avec un composé de Formule (i) ou (ib)
dans lequel X, R1 et R2 sont définis dans la revendication 5, et Rlb et R2b sont définis dans la revendication 6 ; et - optionnellement séparer les énantiomères.
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