EA030564B1

EA030564B1 - СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ СИСТЕМУ 1,1',2,5'-ТЕТРАГИДРОСПИРО[ИНДОЛ-3,2'-ПИРРОЛ]-2,5'-ДИОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БЕЛОК-БЕЛКОВОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ p53-Mdm2

Info

Publication number: EA030564B1
Application number: EA201692550A
Authority: EA
Inventors: Марцин Федер; Ивона Калиновская; Иоанна Адриана Ящевская; Эва Бурхард; Войцех Левандовский; Уршула Бульковская; Мария Мазур; Катаржина Вос-Лятоси
Original assignee: Адамед Сп. З О.О.
Priority date: 2014-06-12
Filing date: 2015-06-11
Publication date: 2018-08-31
Also published as: CA2947134A1; WO2015189799A1; EP3154982A1; ZA201700110B; EA030564B9; AU2015273106A1; MX2016016363A; EA201692550A1; KR20170012559A; JP2017517555A; BR112016028888A2; CN106795168A; US20170129903A1; EP3154982B1; IL248839A0

Abstract

Спирооксоиндольное соединение, представленное формулой, выбранной из группы, состоящей из формулы (IA) и (IB), где все символы являются такими, как определено в настоящем описании. Соединение можно применять в способе предотвращения и/или лечения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из рака, иммунных заболеваний, воспалительных состояний, аллергических кожных заболеваний, связанных с чрезмерной пролиферацией, и вирусных инфекций.

Description

Изобретение относится к соединениям, содержащим систему 1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'пиррол]-2,5'-диона, обладающим ингибирующей активностью в отношении белок-белкового взаимодействия p53/Mdm2 и их применению в качестве лекарственных средств, в частности, для лечения заболеваний, в которых нарушены белок-белковые взаимодействия p53/Mdm2 и/или которые чувствительны к ингибированию взаимодействий p53/Mdm2, в том числе пролиферативных заболеваний, таких как рак. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим упомянутые выше соединения.

Уровень техники

р53 является фактором транскрипции, который отвечает на клеточный стресс путем регуляции транскрипции множества генов, определяющих судьбу клеток. В условиях стресса р53 может вызвать остановку клеточного цикла и процессы репарации ДНК или программы клеточной смерти, такие как апоптоз или старение. Выбор между указанными ответами зависит от типа и интенсивности стрессовых сигналов. В человеческих клетках активность р53 строго контролируется его отрицательным регулятором, белком, называемым Mdm2. Mdm2 образует плотный комплекс с доменом транс-активации р53, блокируя его способность регулировать гены-мишени и оказывать антипролиферативное действие. Кроме того, Mdm2 способствует ядерному экспорту и быстрой деградации р53 системой убиквитинпротеасома.

Будучи ключевым компонентом клеточного ответа на стресс, р53 служит в качестве основного препятствия для онкогенеза. Пациенты с синдромом Ли-Фраумени с наследственным мутантным р53 очень восприимчивы к раку. Мыши с поврежденным геном р53 кажутся нормальными, но склонны к спонтанному развитию различных новообразований по достижению 6-месячного возраста. Указанная выраженная роль р53 в отношении подавления опухоли приводит к тому, что его функция отключена практически при всех раковых заболеваниях человека, либо в результате мутации гена р53, либо посредством аберрантной экспрессии белков, действующих в качестве отрицательных регуляторов, таких как Mdm2.

Об амплификации гена Mdm2 сообщалось при более чем 10% из 8000 различных раковых заболеваний человека, в том числе саркомах, опухолях легких и желудка, где ген р53 не поврежден. Многие другие опухоли имеют однонуклеотидный полиморфизм в промоторной области Mdm2, что приводит к 2-3-кратному увеличению экспрессии Mdm2 и коррелирует с ускоренным образованием опухоли. Указанные изменения считаются основными механизмами ингибирования функции р53 при раковых заболеваниях с р53 дикого типа.

Функциональные генетические исследования на мышах показали, что восстановление инактивированного р53 достаточно, чтобы вызвать быструю регрессию нескольких различных типов опухолей. Следуя этому выводу, воздействие на взаимодействие p53-Mdm2 малыми молекулами с высвобождением и повторной активацией р53 является перспективной терапевтической стратегией для лечения раковых заболеваний человека, принадлежащих к р53 дикого типа. В последние годы сообщалось о нескольких группах низкомолекулярных непептидных ингибиторов взаимодействия p53-Mdm2, включая нутлины, производные пиперазин-4-фенила, халконы, сульфаниламиды, бензодиазепиндионы, спирооксиндолы. Ингибиторы MDM2 приводят как к общим, так и различным клеточным ответам в нормальных и опухолевых клетках, что согласуется с предыдущими результатами генетических исследований. В нормальных клетках активация р53 с помощью ингибиторов MDM2 индуцирует остановку клеточного цикла, но не гибель клеток. В опухолевых клетках активация р53 ингибиторами вызывает не только остановку клеточного цикла, но и гибель клеток. Этот профиль позволяет предположить высокую селективность и низкую токсичность потенциальной терапии. Тем не менее, ни один из указанных антагонистов MDM2 не доказал свою эффективность в клинических испытаниях на людях. Таким образом, все еще существует потребность в новых соединениях с повышенной активностью и специфичностью.

В настоящем изобретении предложено решение указанной задачи и удовлетворение указанной потребности путем обеспечения новых соединений, имеющих структуру 1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол3,2'-пиррол]-2,5'-диона, которые демонстрируют сильную и специфическую противоопухолевую активность в исследованиях in vitro и in vivo.

Определенные соединения, содержащие системы 1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'диона, известны в данной области техники. Они описаны, например, в WO 2008/060789, WO 2008/046049 и WO 2006/110917. Однако указанные документы не раскрывают соединения согласно настоящему изобретению, и не сообщают, и не предполагают, что они обладают ингибирующей активностью по отношению к взаимодействию p53-Mdm2/4.

Существуют некоторые известные соединения, содержащие систему спирооксоиндола, которые обладают ингибирующей активностью в отношении взаимодействия с p53-Mdm2/4. В качестве примера, можно назвать соединения, раскрытые в WO2012/155066, WO2012/121361 и WO2011/134925. Однако ни один из упомянутых выше документов не раскрывает соединение согласно настоящему изобретению, и их сходство, помимо системы спирооксоиндола, является довольно низким.

4-ацетил-3-гидрокси-1-метилспиро[2,5-дигидропиррол-5,3'-индол]-2,2'-дион и его синтез описан в V.L.Gein et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds Vol. 44, No. 5, 2008, pp. 626-627. Данные о полезности соединений не сообщались.

- 1 030564

Описание изобретения

Изобретение относится к соединению, представленному формулой, выбранной из группы, состоящей из формулы (IA) и (IB)

(IA) (IB)

где Ri представляет собой

Ci-Сб-алкил, незамещенный или замещенный С₃-С₆-циклоалкилом;

фенил или 3-пиридил, которые незамещены или замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH₂, -NO₂, -CN, С₁-С₆-алкила, С₂-С₆алкенила, -О-(С₁-С₆-алкил), -О-(С₂-С₆-алкенил), -Б-(С₁-С₆-алкил), -Б-(С₂-С₆-алкенил), -С(О)О-(С₁-С₆алкил), -С(О)О-(С₂-С₆-алкенил), -C(O)NH₂, -С^ИНСгСб-алкил), ^(О^СрСб-алкилД, -С(О)ИН(С₂-С₆алкенил), -ИН(С₁-С₆-алкил), -И(С₁-С₆-алкил)₂, -NH-фенила, -ИНС(О)-(С₁-С₆-алкил), -ИНС(О)-(С₂-С₆алкенил), -КНС^ОДСрС^алкил) и -NHSOXCpQ-алкил), и где указанный С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил и фенил незамещены или дополнительно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -SH, -О-(С₁-С₆-алкил), -СООН, -С(О)О-(С₁-С₆-алкил) и -БО₂-(С₁-С₆-алкил);

пиразолил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, которые независимо представляют собой С₁-С₆-алкил;

6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и С₁-С₆-алкила; или

2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и С₁-С₆-алкила;

R₄ и R₅ независимо представляют собой Н или галоген;

R₂ представляет собой атом водорода, (С₁-С₆-алкил)сульфонил, -(С₁-С₆-алкил) или -(С₁-С₆-алкил), замещенный на конце одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -СООН, -CONH₂, -С(О)О-(С₁-С₆-алкил), -NH₂, МН(С₁-С₆-алкил), -N(C₁-C₆-алкил)г, -ЛН^ОХСгС^алкил), имидазола, тетразола и фенила, где указанный фенил замещен -(С₁-С₃-алкил), -О(С₁-С₃-алкил) или галогеном;

R3 представляет собой

С₁-С₆-алкил;

С₃-С₆-циклоалкил, незамещенный или замещенный одним С₁-С₆-алкилом;

фенил, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH₂, -NO₂, -CN, С₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, -О(С₁-С₆-алкил), -О-(С₂-С₆-алкенил), -Б-(С₁-С₆-алкил), -Б-(С₂-С₆-алкенил), -С(О)О-(С₁-С₆-алкил), -С(О)О(С₂-С₆-алкенил), -C(O)NH₂, -(О)КН(СгС₆-алкил), ^(О^СгС^алкилД, -C(O)NH(C₂-C₆-алкенил),

-ЯНСгС^алкил), -N(C₁-C₆-алкил)₂, -NII-фелпил, -NHC(O)-(C₁-C₆^kuk), -КНС(О)-(С₂-С₆-алкенил) и -ЛНС^ОХСгС^алкил), и где указанный С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил и фенил незамещены или дополнительно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -SH, -О-(С₁-С₆-алкил), -СООН и -С(О)О-(С₁-С₆-алкил); или

5- или 6-членный гетероарил с одним, двумя, тремя или четырьмя гетероатомами, независимо выбранными из N, О и S, где указанный гетероарил незамещен или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH₂, -NO₂, -CN, С₁-С₆алкила, С₂-С₆-алкенила, -О-(С₁-С₆-алкил), -Б-(С₁-С₆-алкил), -Б-(С₂-С₆-алкенил), -С(О)О-(С₁-С₆-алкил), -С(О)О-(С2-С6-алкенил), -C(O)NH₂, -С(ОХН(С1-С6-алкил), -С(ОЖС_гС6-алкил)2, -С(O)NH(C2-C6алкенил), -NH(C_rC6-^^), ^(СЛ-алкилХ -NH-фенила, -NHC(O)-(C1-C6^™), -NHC(O)-(C₂-C6алкенил), -ЛНХОХХСгХ-алкил) и 5- или 6-членного неароматического гетероциклила с одним или двумя гетероатомами, выбранными из N и О, и где указанный С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил и фенил незамещены или дополнительно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH₂,-О-(C₁-C₆-алкил), -СООН, -С(О)О-(С₁-С₆-алкил), -NHXCpQалкил) и -И(С₁-С₆-алкил)₂;

Е представляет собой О, NX или S;

G представляет собой S, карбонил или прямую связь;

R6 представляет собой

С₁-С₆-алкил, незамещенный или замещенный одним -О-(С₁-С₆-алкил), или

С₁-С₆-циклоалкил, незамещенный или замещенный одним С₁-С₆-алкилом,

R₇ представляет собой атом водорода;

- 2 030564

Ci-Сз-алкил, незамещенный или замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из имидазола, тетразола и 5- или 6-членного неароматического гетероциклила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из N и О, где указанный неароматический гетероциклил незамещен или замещен по атому азота заместителем, выбранным из группы, состоящей из -(С₁-С₆-алкил), -С(О)(С₁-С₆алкил), и -ЦО^Ц-С^алкилЦ;

С₁-С₆-алкенил;

фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH₂, -NO₂, -CN, С₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, -О-(С₁-С₆-алкил), -О-(С₂-С₆-алкенил), -Ь-(С₁-С₆-алкил), -Ь-(С₂-С₆-алкенил), -СО₂Н, -С(О)О-(С₁-С₆-алкил), -С(О)О-(С₂-С₆алкенил), -C(O)NH₂, -С(О)КН(С₁-С₆-алкил), и где указанный С₁-С₆-алкил незамещен или дополнительно замещен -ОН, -С(О)Н(С₁-С₆-алкил)₂, -С(О)ЯН(С₂-С₆-алкенил), -ЯН(С₁-С₆-алкил), -Н(С₁-С₆-алкил)₂, -NHфенил; ЯНС(О)-(С₁-С₆-алкил), -ЯНС(О)-(С₂-С₆-алкенил), -ЯНС(О)О-(С₁-С₆-алкил), -ЬО₂Н(С₁-С₆-алкил) или -SO₂-(5- или 6-членный гетероциклил с одним или двумя гетероатомами, выбранными из N и О);

(3Ь,4И)-3-метоксипиперидин-4-ил или

1- бензотиофен-3-ил, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2Н-1,3бензодиоксол-4-ил или 2-тиофенил, которые незамещены или замещены С₁-С₆-алкилом, -О-(С₁-С₆-алкил) или галогеном;

X представляет собой N или СН;

при условии, что 4-ацетил-3-гидрокси-1-метилспиро[2,5-дигидропиррол-5,3'-индол]-2,2'-дион исключен;

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры.

В первом варианте изобретения соединение представлено формулой (IA) где R₁, R₂, R₃, R4, R₅, G и E являются такими, как определено выше.

Согласно предпочтительному варианту реализации первого варианта соединение согласно изобретению представлено формулой (IA) и G представляет собой карбонильную группу.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации первого варианта соединение согласно изобретению представлено формулой (IA) и G представляет собой -S-.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации первого варианта соединение согласно изобретению представлено формулой (IA) и G представляет собой прямую связь.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации первого варианта соединение согласно изобретению представлено формулой (IA), как определено в вариантах реализации, представленных выше, и

R1 представляет собой

фенил или 3-пиридил, которые незамещены или замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH₂, -NO₂, -CN, С₁-С₆-алкила, С₂-С₆алкенила, -О-(С₁-С₆-алкил), -О-(С₂-С₆-алкенил), ^-(С^С^алкил), ^-(С₂-С₆-алкенил), -С(О)О-(С₁-С₆алкил), -С(О)О-(С₂-С₆-алкенил), -C(O)NH₂, -С(О)ЯН(С₁-С₆-алкил), -C(O)N(C_rC₆^KM)₂, -G(O)NH(C₂-C₆алкенил), -ЯНЩ-С^алкил), -ЫЩ-С^алкилЦ, -NH-фенила, -ХНСЩИЦ-С^алкил), -ХНС(О)-(С₂-С₆алкенил), -ЯНС^О-Щ-С^алкил) и NHSO^CG-Сб-алкил), и где указанный С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил и фенил незамещены или дополнительно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -SH, -О-(С₁-С₆-алкил), -СООН, -С(О)О-(С₁-С₆-алкил) и ^ОИС^Сб-алкил);

6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и С₁-С₆-алкила, или

2- оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и С₁-С₆-алкила;

R4 представляет собой Н и

R₅ представляет собой Cl или F.

Предпочтительно соединение согласно изобретению представлено формулой (IA) как определено в вариантах реализации формулы (IA), представленных выше, и

R1 представляет собой

фенил, замещенный галогеном в мета положении относительно места присоединения атома азота пирролонового кольца, или 3-пиридил, замещенный галогеном по положению 5 относительно места присоединения атома азота пирролонового кольца, и указанный фенил и 3-пиридил необязательно дополнительно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из

галогена, -ОН, -NH₂, -NO₂, -CN, С₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, -О-(С₁-С₆-алкил), -О-(С₂-С₆-алкенил), -S-CQ-С^алкил), ^-(С₂-С₆-алкенил), -С(О)О-(С₁-С₆-алкил), -С(О)О-(С₂-С₆-алкенил), -C(O)NH₂,

-С(О)ЯН(С₁-С₆-алкил), -C(O)N(Q-C₆^km)₂, -С(О)ХН(С₂-С₆-алкенил), -ЯН(С₁-С₆-алкил), -N(C₁-C₆алкил)₂, -NH-фенила, -ЯНС(О)-(С₁-С₆-алкил), -ЯНС(О)-(С₂-С₆-алкенил), -ЯНС(О)О-(С₁-С₆-алкил) и

- 3 030564

NHSO₂-(Ci-C₆-ajKHj). и где указанный Ci-Сб-алкил, С₂-С₆-алкенил и фенил незамещены или дополнительно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -SH, -О-(С₁-С₆-алкил), -СООН, -С(О)О-(С₁-С₆-алкил), и ^О₂-(С_гС₆-алкил).

Также предпочтительно, соединение согласно изобретению представлено формулой (IA), как определено в вариантах реализации формулы (IA), представленных выше, и R₄ представляет собой Н, и R₅представляет собой О или F.

Согласно второму варианту настоящего изобретения соединение представлено формулой (IB)

где R₄, R₅, R₆, R₇ и X такие, как определено выше.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что формула (IB) соответствует формуле (IA), в которой R₂ и R₃ вместе с группами Е и G заменены фрагментом -X-N(R₇)-CI I(R₆)- с образованием со смежными с ними атомами углерода конденсированной гетероциклической системы.

В одной подгруппе указанного второго варианта формулы (IB) X представляет собой N и соединение представлено формулой (IB-1)

Формула (IB-1) соответствует формуле (IA), где R₂ и R₃ вместе с группами Е и G заменены фрагментом -N-N(R₇)-CH(R₆)- с образованием со смежными с ними атомами углерода конденсированной гетероциклической пиразольной системы.

В другой подгруппе указанного второго варианта формулы (IB) X представляет собой СН и соединение представлено формулой (IB-2)

Формула (IB-2) соответствует формуле (IA), где R₂ и R₃ вместе с группами Е и G заменены фрагментом -CH-N(R7)-CH(R6)- с образованием со смежными с ними атомами углерода конденсированной гетероциклической пиррольной системы.

Предпочтительно, в формуле (IB), (IB-1) и (IB-2) R₁ представляет собой

фенил или 3-пиридил, которые незамещены или замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH₂, -NO₂, -CN, С₁-С₆-алкила, С₂-С₆алкенила, -О-(С₁-С₆-алкил), -О-(С₂-С₆-алкенил), ^-(С_гС₆-алкил), ^-(С₂-С₆-алкенил), -С(О)О-(С_ГС₆алкил), -С(О)О-(С2-С6-алкенил), -C(O)NH₂, -С(О)Ш(С_гС6-алкил), -С(О)К(С_гС6-алкил)₂, -C(O)NH(C₂-C6алкенил), -ЫП(С₁-С₆-алкил), -К(С_гС₆-алкил)₂, -NH-фенила, -МПС(О)-(СгСб-алкил), -NHC(O)-(c₂-C₆алкенил), -КПС(О)О-(С_гС₆-алкил) и КЖО₂-(С_гС₆-алкил), и где указанный С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил и фенил незамещены или дополнительно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -SH, -О-(С₁-С₆-алкил), -СООН, -С(О)О-(С₁-С₆-алкил) и ^О₂-(СгС₆-алкил),

пиразолил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, которые независимо представляют собой С₁-С₆-алкил,

2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и С₁-С₆-алкила.

Также предпочтительно, в формуле (IB), (IB-1) и (IB-2) R₁ представляет собой

галогена, -ОН, -NH₂, -NO₂, -CN, С₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, -О-(С₁-С₆-алкил), -О-(С₂-С₆-алкенил), ^-(С_гС₆-алкил), ^-(С₂-С₆-алкенил), -С(О)О-(С₁-С₆-алкил), -С(О)О-(С₂-С₆-алкенил), -C(O)NH₂,

-С(О)Ш(С_гС6-алкил), -С(ОЖ(С_гС6-алкил)2, -С(О)Ж(С2-С6-алкенил), -Ш(С_гС6-алкил), -N(C_rC6- 4 030564

алкил)₂, -NH-фенила, -№НС(О)-(С1-С₆-алкил), -МНС(О)-(С₂-С₆-алкенил), -№НС(О)О-(С1-С₆-алкил) и КН8О₂-(С1-С₆-алкил), и где указанный С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил и фенил незамещены или дополнительно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -SH, -О-(С₁-С₆-алкил), -СООН, -С(О)О-(С₁-С₆-алкил) и -БО₂-(С₁-С₆-алкил).

Также предпочтительно, в формуле (IB), (IB-1) и (IB-2) R₄ представляет собой Н и R₅ представляет собой С1 или F.

Также предпочтительно, в формуле (IB), (IB-1) и (IB-2) R1 представляет собой

мета-хлорфенил или 5-хлор-3-пиридил, которые необязательно дополнительно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH₂, -NO₂, -CN, С₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, -О-(С₁-С₆-алкил), -О-(С₂-С₆-алкенил), ^-(СгСб-алкил), -S-(C₂-C₆алкенил), -С(О)О-(С₁-С₆-алкил), -С(О)О-(С₂-С₆-алкенил), -C(O)NH₂, -С(О^Н(С_гС₆-алкил), -QO)N(C_rС₆-алкил)₂, -AA(T)NI 1(ТА-СА-алкенил), -NI Щ-СА-алкил), -№(С1-С₆-алкил)₂, -NH-фенила, -NHC(O)-(C₁-C₆алкил), -КНС(О)-(С₂-С₆-алкенил), -NI 1СА(Т)С)-(Т%СА-алкил), и МЖО^СщС^алкил), и где указанный С₁С6-алкил, С2-С6-алкенил и фенил незамещены или дополнительно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -SH, -О-(С₁-С₆-алкил), -СООН, -С(О)О-(С₁-С₆-алкил), и ^О^(С_гС₆-алкил).

Также предпочтительно, в формуле (IB), (IB-1) и (IB-2) абсолютная конфигурация по спиро атому углерода представляет собой S (конфигурация 3S).

В качестве конкретных соединений согласно изобретению можно упомянуть следующие:

6-хлор-Т-(5-хлор-2-фторфенил)-4'-гидрокси-3'-(1-метилциклопропанкарбонил)1,Г,2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

6-хлор-1'-(5-хлор-2-метилфенил)-4'-гидрокси-3'-(1-метилциклопропанкарбонил )-1,1,2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5-дион,

3-бензоил-6-хлор-1'-(3-хлорфенил)-4'-гидрокси-1,1',2,5-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5-дион,

3'-бензоил-6-хлор-1'-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-4'-гидрокси-1,1',2,5'тетрагидроспиро[индол-3,2-пиррол]-2,5-дион,

6-хлор-1'-(3-хлорфенил)-4'-гидрокси-3'-(1-метилциклопропанкарбонил)1,Т,2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5-дион,

6-хлор-Т-(3-хлорфенил)-3'-(2,2-трет-бутаноил)-4-гидрокси-1,1',2,5-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5-дион,

6-хлор-Т-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-гидрокси-3-(1-метилциклопропанкарбонил)-1,12,5-тетрагидроспиро[индол-3,2-пиррол]-2,5-дион,

6-хлор-Г-(5-хлор-2-метилфенил)-4'-гидрокси-3'-(изопропаноил)-1,1',2,5'тетрагидроспиро[индол-3,2-пиррол]-2,5-дион,

6-хлор-1 '-(5-хлор-2-гидроксифенил)-4'-гидрокси-3'-(изопропаноил)-1 ,1,2,5тетрагидроспиро[индол-3,2-пиррол]-2,5'-дион,

6-хлор-Т-(5-хлор-2-метоксифенил)-4'-гидрокси-3'-(изопропаноил)-1,1',2,5’тетрагидроспиро[индол-3,2-пиррол]-2,5-дион,

6-хлор-1 '-(5-хлор-2-фторфенил)-4'-гидрокси-3'-(изопропаноил)-1,1,2,5тетрагидроспиро[индол-3,2-пиррол]-2,5-дион,

6-хлор-1 '-(5-хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4'-гидрокси-3'(изопропаноил)-1,12,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5-дион,

6-хлор-Т-(3-хлорфенил)-3-[2,2-диметил-3-(пропан-2-илокси)пропаноил]-4гидрокси-1,1,2,5-тетрагидроспиро[индол-3,2-пиррол]-2,5-дион,

2-{ [0спор-1'-(5-хлор-2-метилфенил)-3'-(1-метилциклопропанкарбонил)-2,5'диоксо-1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-4’-ил]амино}ацетамид,

этил-2-{ [&лор-Г-(3-хлорфенил)-3'-(1-метилциклопропанкарбонил)-2,5диоксо-1,1',2,5-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-4-ил]амино}ацетат,

2-{ [бспор-1'-(3-хлорфенил)-3'-(1-метилциклопропанкарбонил)-2,5'-диоксо1,Т,2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-4'-ил]амино}ацетамид,

- 5 030564

этил-(2Е)-3-[(3-{ [6слор-Т-(3-хлорфенил)-4'-гидрокси-2,5'-диоксо-1,Т,2,5'тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-3'-ил]карбонил}фенил)карбамоил]проп-2еноат,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-3'-(1-метилциклопропил)-1,2,5',6'-тетрагидро2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(3-хлорфенил)-3'-(1-метилциклопропил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'НгпиппГиылпл-^ 4'-пиппплпГ^ 4-г1пипя-5пл1-9 А'-липы

3'-трет-бутил-6-хлор-5'-(3-хлорфенил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

3'-трет-бутил-6-хлор-5'-(5-хлор-2-метоксифенил )-1,2,5,6'-тетрагидро-2'Hспиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метоксифенил)-3'-(1-метилциклопропил)-1,2,5',6'тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Нспиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-гидроксифенил )-3'-(пропан-2-ил )-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Нспиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Нспиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(3-хлорфенил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(1-метилциклопропил)-1,2,5',6'

тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(3-хлорфенил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(3-хлорфенил)-3'-(1-метилциклопропил)-2'-(пирролидин-2-илметил)1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

2-[6-хлор-5'-(3-хлорфенил)-3'-(1-метилциклопропил)-2,6'-диоксо-1,2,5',6'тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2'-илметил]-М,Мдиметилциклопентан-1 -карбоксамид,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метоксифенил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'·

- 6 030564

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-1'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6' тетрагидро-1 Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-гидроксифенил)-1'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)1,2,5',6'-тетрагидро-ГН-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

2-[6-хлор-5'-(3-хлорфенил)-2,6'-диоксо-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2'-илметил]-М,Мдиметилпирролидин-1-карбоксамид,

6-хлор-1'-(2,2-диметилпропил)-4'-гидрокси-3'-фенил-1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

6-хлор-3'-(3-хлорфенил)-1'-(2,2-диметилпропил)-4'-гидрокси-1,1',2,5'тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

6-хлор-3'-(3-хлорфенил)-4'-гидрокси-1'-фенил-1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

5- хлор-1'-(3-хлорфенил)-4'-гидрокси-3'-фенил-1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

1'-(3-хлорфенил)-4'-гидрокси-3'-фенил-1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'пиррол]-2,5'-дион,

6- хлор-1',3'-бис(3-хлорфенил)-4'-гидрокси-1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2' пиррол]-2,5-дион,

6-хлор-1'-(3-хлорфенил)-4'-гидрокси-3'-фенил-1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

1'-(3-хлорфенил)-6-фтор-4'-гидрокси-3'-фенил-1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол· 3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

5,6-дихлор-1'-(3-хлорфенил)-4'-гидрокси-3'-фенил-1,Г,2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

6-хлор-1'-(3-хлорфенил)-3'-циклогексил-4'-гидрокси-1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

6-хлор-1'-(5-хлор-2-фторфенил)-4'-гидрокси-3'-фенил-1,1',2,5тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

6-хлор-1'-(5-хлор-2-метоксифенил)-4'-гидрокси-3'-фенил-1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

- 7 030564

6-хлор-Г-(5-хлор-2-метилфенил)-4'-гидрокси-3'-фенил-1,Г,2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

этил-2-{ [6<лор-Г-(3-хлорфенил)-2,5'-диоксо-3'-фенил-1,Г,2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-4'-ил]амино}ацетат,

2-{ [6спор-Т-(3-хлорфенил)-2,5'-диоксо-3'-фенил-1,Г,2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-4'-ил]амино}уксусная кислота,

метил-2-[6-хлор-Г-(3-хлорфенил)-2,5'-диоксо-3'-фенил-1,Г,2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-4'-илсульфанил]ацетат,

2-[6-хлор-Г-(3-хлорфенил)-2,5'-диоксо-3'-фенил-1,Г,2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-4'-илсульфанил]уксусная кислота,

6-хлор-Г-(3-хлорфенил)-2,5'-диоксо-3'-фенил-1,Г,2,5'-тетрагидроспиро[индол 3,2'-пиррол]-4'-ил метансульфонат,

2-[6-хлор-Г-(3-хлорфенил)-2,5'-диоксо-3'-фенил-1,Г,2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-4'-илсульфанил]ацетамид,

6-хлор-Г-(3-хлорфенил)-3'-[(4-хлорфенил)сульфанил]-4'-гидрокси-1,Г,2,5'тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

3'-(бутан-2-илсульфанил)-6-хлор-Г-(3-хлорфенил)-4'-гидрокси-1,1 ',2,5'тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

3'-(трет-бутилсульфанил)-6-хлор-Г-(3-хлорфенил)-4'-гидрокси-1,Г,2,5'тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

6-хлор-1'-(3-хлорфенил)-4'-гидрокси-3'-{ [(4летоксифенил)метил]сульфанил}1,Г,2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

6-хлор-1'-(3-хлорфенил)-4'-гидрокси-3'-{ [Дморфолин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2 ил]сульфанил}-1,Г,2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

6-хлор-3'-[(5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфанил]-1'-(3-хлорфенил)4'-гидрокси-1,Г,2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

метил-(2Е)-4-{ 4<лор-2-[6-хлор-2'-(2-метоксифенил)-2,6'-диоксо-3'-(пропан-2ил )-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-5'-ил]фенокси}бут-2-еноат,

6-хлор-5'-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4·

с]пиразол]-2,6'-дион,

- 8 030564

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(3-метоксипиридин-4-ил)-3'-(пропан-2-ил)1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(3-этилфенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(2-этилфенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(2-метилфенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5,6тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(3-метилфенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(2,6-диметоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлорпиридин-3-ил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-[5-хлор-2-(2-метансульфонилэтокси)фенил]-2'-(2-метоксифенил)-3(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4с]пиразол]-2,6'-дион,

2'-(1-бензотиофен-3-ил)-6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-3'-(пропан-2-ил)1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

3-[6-хлор-5'-(5-хлор-2-гидроксифенил)-2,6'-диоксо-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2'-ил]-4-метоксибензамид,

3-[6-хлор-5'-(5-хлор-2-гидроксифенил)-2,6'-диоксо-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2'-ил]-4метоксибензойная кислота,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-[2-(метилсульфанил)фенил]-3'-(пропан-2ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

метил-3-[6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2,6'-диоксо-3'-(пропан-2-ил)1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2'-ил]-4метоксибензоат,

- 9 030564

метил-3-[6-хлор-5'-(5-хлор-2-гидроксифенил)-2,6'-диоксо-3'-(пропан-2-ил)1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2'-ил]-4метоксибензоат,

6-хлор-5'-(4-хлорпиридин-2-ил )-3'-(пропан-2-ил )-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлорпиридин-3-ил )-3'-(пропан-2-ил )-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-3'-этил-2'-(2-этилфенил)-1,2,5',6'-тетрагидро2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(циклобутилметил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'тетрагидро-гН-спироЕиндол-ЗЗ-пирролоЕЗЗ-сЦиразолЗ^б-дион,

6-хлор-5'-(2,2-диметилпропил )-2'-(2-метокси фенил )-3'-(пропан-2-ил )-1,2,5',6'тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-2'-(3-хлорфенил)-5'-(2-метоксифенил)-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1'-пирроло[3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,

2'-(2-амино-5-хлорфенил)-6-хлор-5'-(2-метоксифенил)-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1'-пирроло[3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,

N-{ 4<лор-2-[6-хлор-5'-(2-метоксифенил)-2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1'-пирроло[3,4-с]пиррол]-2'-ил]фенил}метансульфонамид,

6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-5'-(2,4-диметоксифенил)-6'-(пропан-2-ил)1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1'-пирроло[3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,

5'-(2Н-1,3-бензодиоксол-4-ил)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-6'-(пропан-2ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1'-пирроло[3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,

3-[6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1'-пирроло[3,4-с]пиррол]-5'-ил]-4метоксибензамид,

- 10 030564

5'-(5-амино-2-метоксифенил)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-6'-(пропан-2ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,Г-пирроло[3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,

N-{ -2[6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1'-пирроло[3,4-с]пиррол]-5'-ил]-4метоксифенил}ацетамид,

3- [6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'тетрагидро-2ТТспиро[индол-3,1'-пирроло[3,4-с]пиррол]-5'-ил]-М,М-диэтил-4метоксибензол-1 -сульфонамид,

4- хлор-2-[6-хлор-5'-(2-метоксифенил)-2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3', 5'тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1'-пирроло[3,4-с]пиррол]-2'-ил]бензамид,

3- [6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1'-пирроло[3,4-с]пиррол]-5'-ил]-М-(2гидроксиэтил)-4-метоксибензамид,

6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-5'-(6-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,3бензодиазол-5-ил)-6'-(пропан-2-ил )-1,2,3', 5'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3, Tпирроло[3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,

N-{ 4<лор-2-[(35)-6-хлор-5'-(2-метоксифенил)-2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1'-пирроло[3,4-с]пиррол]-2'-ил]фенил}метансульфонамид,

6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-5'-(2,4-диметоксифенил)-6'-(пропан-2ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1'-пирроло[3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,

4- хлор-2-[6-хлор-5'-(2-метоксифенил)-2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3', 5'тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1'-пирроло[3,4-с]пиррол]-2'-ил]бензойная кислота,

этил-4-хлор-2-[6-хлор-5'-(2-метоксифенил)-2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1'-пирроло[3,4-с]пиррол]-2'-ил]бензоат,

6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-5'-[2-метокси-5-(морфолин-4-сульфонил)фенил]-6'-(пропан-2-ил )-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1'-пирроло[3,4с]пиррол]-2,3'-дион,

6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-5'-(2-метокситиофен-3-ил)-6'-(пропан-2-ил)1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,Т-пирроло[3,4-с]пиррол]-2,3'-дион, и

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3'-(пропан-2ил )-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион.

В качестве конкретных соединений, имеющих конфигурацию S на спиро атоме углерода, можно упомянуть следующие:

- 11 030564

(35)-6-хлор-Т-(3-хлорфенил)-3'-[(4-хлорфенил)сульфанил]-4'-гидрокси-1,1 ',2,5'тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

(35)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-5'-(2,4-диметоксифенил)-6'-(пропан-2ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,Т-пирроло[3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,

N-{ -ё[(35)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)1,2,3,5'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1'-пирроло[3,4-с]пиррол]-5'-ил]-4метоксифенил}ацетамид,

(35)-5'-(5-амино-2-метоксифенил)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-6'-(пропан2- ил )-1,2,3', 5'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1'-пирроло[3,4-с]пиррол]-2,3Дион,

3- [(35)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1'-пирроло[3,4-с]пиррол]-5'-ил]-4метоксибензамид,

(35)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-5'-(2,4-диметоксифенил)-6'(пропан-2-ил )-1,2,3', 5'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1'-пирроло[3,4-с]пиррол]2,3'-дион,

(35)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-5'-[(35,4И)-3-метоксипиперидин-4-ил]-6'(пропан-2-ил )-1,2,3', 5'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1'-пирроло[3,4-с]пиррол]2,3'-дион,

(35)-6-хлор-5'-(5-хлорпиридин-3-ил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

(35)-6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

и

(35)-6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (IA) или (IB) для применения в качестве лекарственного средства.

Предпочтительно, указанное лекарственное средство подходит для предотвращения и/или лечения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из рака, иммунных заболеваний, воспалительных состояний, аллергических кожных заболеваний, связанных с чрезмерной пролиферацией, и вирусных инфекций.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение формулы (IA) или (IB), в комбинации с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.

Последний аспект настоящего изобретения относится к способу лечения и/или предотвращения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из рака, иммунных заболеваний, воспалительных состояний, аллергических кожных заболеваний, связанных с чрезмерной пролиферацией, и вирусных инфекций, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (IA) или (IB), или фармацевтической композиции, как определено выше.

Соединения согласно настоящему изобретению могут также существовать в одной или нескольких таутомерных формах. Такие формы, хотя они и не указаны явным образом в указанной выше формуле, входят в объем настоящего изобретения. Соответственно, соединения могут присутствовать в виде смеси таутомеров или в виде отдельных таутомеров.

- 12 030564

Термины, используемые в настоящем изобретении, имеют следующие значения. Другие термины, не определенные ниже, имеют значения, понятные специалистам в данной области.

Термин С₁-С₆-алкил представляет собой насыщенную линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры С-С₆-алкила включают метил, этил, нпропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил и н-гексил. С₁ -С₆-алкил может быть незамещен или замещен заместителями, такими как заместители, которые указаны в определении общих формул (IA) и (IB).

Термин С₂-С₆-алкенил представляет собой насыщенные линейные или разветвленные углеводородные радикалы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, имеющих одну двойную связь углерод-углерод. Примеры С₂-С₆-алкенила включают этилен, н-пропилен, н-бутилен, н-пентилен и н-гексилен. С₂-С₆алкенил может быть незамещен или замещен заместителями, такими как заместители, которые указаны в определении общих формул (IA) и (IB).

Термин "5- или 6-членный гетероарил с одним, двумя, тремя или четырьмя гетероатомами, выбранными из N, О и S", используемый в данном описании, включает моноциклический гетероароматический заместитель с указанным типом и количеством гетероатомов в кольце. Примерами 5- или 6-членного гетероароматического заместителя являются пиррол, тиофен, оксазол, тиазол, пиразол, имидазол, 1,3,4тиадиазол, тетразол. Гетероарил может быть незамещен или замещен заместителями, такими как заместители, которые указаны в определении общих формул (IA) и (IB).

Термин "5- или 6-членный гетероциклил с одним или двумя гетероатомами, выбранными из N и О", используемый в данном описании, включает насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо указанного типа и количества гетероатомов в кольце. Примерами 5- или 6-членного гетероциклила являются пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксазолинил, оксазолидинил. Такой гетероциклил может быть незамещен или замещен заместителями, такими, как заместители, которые указаны в определении общих формул (IA) и (IB).

Термин "галоген" выбран из F, Cl, Br и I.

Термин "смежный" по отношению к атомам и группам, используемым в настоящем документе, означает, что указанный атом или группа находится в непосредственной близости ко второму атому или группе, и соединен с ней не более чем одной связью.

Поскольку соединения согласно настоящему изобретению могут быть кислыми или основными, они могут образовывать приемлемые соли присоединения кислоты с основанием или кислотой, соответственно.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность свободных оснований и которые не являются биологически нежелательным. Соли присоединения кислоты могут быть образованы с неорганическими (минеральными) кислотами или органическими кислотами. В качестве примеров кислот, можно указать хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, фосфорную, серную, азотную, угольную, янтарную, малеиновую, муравьиную, уксусную, пропионовую, фумаровую, лимонную, винную, молочную, бензойную, салициловую, глутаминовую, аспарагиновую, п-толуолсульфоновую, бензолсульфоновую, метансульфоновую, этансульфоновую, нафталинсульфоновую, такую как 2-нафталинсульфоновую, памоевую, ксинафоевую, капроновую кислоту.

Соли присоединения кислоты могут быть получены простым способом, путем взаимодействия соединения формулы (IA) или (IB) с соответствующей неорганической или органической кислотой в количестве, по существу, эквимолярном по отношению к соединению (IA) или (IB), необязательно в подходящем растворителе, таком как органический растворитель, с образованием соли, которую, как правило, выделяют, например, путем кристаллизации и фильтрации. Например, свободные основания соединений могут быть превращены в соответствующие гидрохлоридные соли путем обработки раствора соединения, например, в метаноле, со стехиометрическим количеством соляной кислоты или хлористого водорода в метаноле, этаноле или диэтиловом эфире, с последующим выпариванием растворителей.

Аналогичным образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания включают соли, полученные из неорганических оснований, таких как натрий, калий, литий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и тому подобное. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие, как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин и триэтаноламин.

Соединения формулы (IA) и (IB), могут быть получены с использованием соответствующих способов, которые непосредственно зависят от структуры конечного продукта.

В целом, ядро 1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индоло-3,2'-пироло]-2,5'-диона может быть получено в соответствии со следующей схемой А:

- 13 030564

Общая методика синтеза соединения А-5 основана на реакции циклизации соответствующего производного имина (А-4) с соединением с α-кетосложноэфирным фрагментом (А-3). Производные имина могут быть получены из соответствующего изатина (А-1) и амина (А-2), либо в отдельной реакции или in situ в ходе реакции циклизации.

Все реакции циклизации проводили в подходящем спирте, например, метаноле, этаноле, пропаноле и/или изопропаноле, необязательно в смеси растворителей, например, ТГФ, 1,4-диоксане, Et₂O, MTBE в интервале температур от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Реакцию проводили в присутствии кислоты (например, уксусной и трифторуксусной кислоты).

Когда G представляет собой карбонильную группу (-QO)-), соединение (А-3) можно добавлять в реакцию либо в виде дикетоэфира, либо в виде енолята.

Соединение А-3 с α-кето-эфирной группой может быть получено с использованием подходящих способов, известных в области органического синтеза.

Когда G представляет собой карбонильную группу (-QO)-), соединение (А-3) может быть получено посредством реакции кросс-конденсации типа Кляйзена между соответствующим метилкетоном и диэтилоксалатом в присутствии основания. Получение таких кето-эфиров подробно описано в Zhang, J. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2000, vol. 10, p. 2575-2578; Takeda Pharmaceutical Company Limited Patent: EP2005957 A1, 2008; Pei, Y. et al. Tetrahedron Letters, 1993, vol. 34, p. 7509-7512; Nagarapu, L. etal. European Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 45, p. 4720-4725; и Skinner, Ph. J. etal. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, vol. 17, p. 5620-5623.

Когда G представляет собой одинарную связь С-С, тогда соединение (А-3) может быть получено, например, в результате реакции между альдегидом R₃CHO и 1,4-диацетилпиперазин-2,5-дионом или имидазолидин-2,4-дионом в присутствии основания, с последующим гидролизом промежуточного соединения в кислых или основных условиях. Получение таких соединений описано подробно в Balducci, D. et. al Tetrahedron, 2012, vol. 68, p. 7374-7379; Kidwai, M., Mishrain, N. K. Green Chemistry - Environmentally Benign Approaches, InTech, Janeza Trdine, Croatia, 2012, vol. 23; Meiwes, J. et. al Tetrahedron Asymmetry, 1997, vol. 8, p. 527-536.

Тем не менее, когда G представляет собой -S- (тиоэфир), соответствующее соединение (А-3) может быть получено путем прямой реакции между тиолом и этилбромпируватом в присутствии органического основания. Получение таких тиокетоэфиров описано подробно в, например, Hutchinson, J.H. et al. Tetrahedron

Letters, 1992, vol. 33, p. 4713-4716; Beck. J. Tetrahedron, 1994, vol. 50, p. 4691 - 4698; Wang, B. etal. US2003/13656 A1, 2003.

Соединения на основе ядра 1,2,5'-тетрагидроспиро[индоло-3,2'-пирроло]-2,5'-диона, конденсированного с пиразольным кольцом (формула (IB), где X представляет собой N) может быть получено в соответствии со следующей схемой В.

Сначала, соединение (А-5) (полученное в соответствии с методикой, представленной на схеме А) подвергали циклизации с гидразин-гидратом. Затем полученное спиробициклическое соединение (В-2) подвергали алкилированию или арилированию с R7-X (где X представляет собой галоген или тозилатную

- 14 030564

группу) в ДМФА в присутствии неорганического основания, например карбоната калия или гидрида натрия. Альтернативно, соединение В-2 может быть подвергнуто взаимодействию с R₇-B(OH)₂ в присутствии ацетата меди (II) и DMAP в ДМФА. Оба метода позволяли получить смесь региоизомеров (В-3) и (В4), которые были разделены хроматографическими методами с получением требуемого региоизомера (Вз). [Lam, P.Y.S. et. al Tetrahedron Lett. 1998, vol. 39, p. 2941-2944]

Соединения на основе ядра 1,2,5'-тетрагидроспиро[индоло-3,2'-пирроло]-2,5'-диона, конденсированного с пиррольным кольцом (формула (IB), где X представляет собой СН) может быть получено в соответствии со следующей схемой С.

Сначала, метилкетон (С-1) обрабатывали изатином в присутствии основания. Полученный альдол (С-2) далее подвергали дегидратации с получением α,β-ненасыщенного карбонильного соединения (С-3). Параллельно, амид (С-5) получали путем сочетания амина С-4 с ацетиленкарбоновой кислотой, предпочтительно с использованием карбодиимидов. В результате гидроаминирования алкина С-5 с амином С-6 и последующей реакцией с еноном С-3 приводило к получению замещенного пиррола С-7. Депротонированное промежуточное соединение (С-7) окисляли до производного 3-гидрокси-2-оксиндола в атмосфере кислорода. Такие полученные соединения (С-8) подвергали циклизации в кислой среде, с получением конденсированных спироциклических оксиндолов. Конечное соединение, в зависимости от структуры фрагментов, например, R1, R7, могут быть дополнительно модифицированы с помощью известных методов органического синтеза. [Рорр, F. D. et al. J. Pharm. Sci., 1980, 69, p. 1235 - 1237; Asselin, Guinosso, Soil. J. Org. Chem. 1988, vol. 53, p. 2844-2847; Dong, Guang Ri et al. Synlett, 2013, vol. 24(15), p. 1993-1997; Dan Zhu, Jing Sun and Chao-Guo Yan. RSC Adv., 2014, 4, p. 62817; Han, Ying et al. Tetrahedron, 2012, vol. 68, p. 8256 - 8260; Shao, Li-Xiong et al. Org. Lett., 2013, vol. 15 (6), p. 1254-1257; Bailey, D. M., De Grazia C.G. Tetrahedron Lett., 1970, vol. 9, p. 633-636].

Кроме того, в некоторых случаях, для получения соединений согласно настоящему изобретению модификации конечной структуры были проведены в соответствии с известными способами в области органической химии, например, путем введения традиционных защитных групп, чтобы полностью контролировать желаемый ход реакции. Подробное обсуждение защитных групп может быть найдено в Green, T.W. and P.G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley.

Так, например, когда требуется получить конечное соединение, в котором R₃ представляет собой фенильную группу, замещенную ациламиногруппой, необходимо получить первое производное, где R₃представляет собой группу (BocNH)Ph, и с последующим удалением защиты, требуемое соединение может быть получено с помощью реакции с соответствующими ангидридами, ацилхлоридами или кислотами в присутствии конденсирующих агентов, таких как DCC или EDCI и DMAP.

Соединения формулы (IA), где -E-R2 отличен от -ОН, могут быть получены следующим образом:

Соединения формулы (IA), в которых -Е- представляет собой -S-, могут быть получены из соответствующего соединения формулы (IA), где Е представляет собой О и R₂ представляет собой Н, путем нуклеофильного замещения соответствующим тиолом R2-SH.

Соединения формулы (IA), в которых -Е- представляет собой -NH-, могут быть получены из соответствующего соединения формулы (IA), где Е представляет собой О и R2 представляет собой Н, путем нуклеофильного замещения соответствующим амином R₂-NH₂.

Указанные реакции нуклеофильного замещения реакции с тиолом или амином могут быть проведены способом, известным в данной области, в присутствии кислоты (уксусной кислоты или трифторук- 15 030564

сусной кислоты) при комнатной температуре или при повышенной температуре. Такие реакции подробно описаны в Gein, V. L. et al. Russian Journal of Organic Chemistry, 2011, vol. 47, No. 1 p. 95-99.

Как упоминалось выше, соединения согласно настоящему изобретению предназначены для применения в качестве лекарственного средства, которое подходит для предотвращения и/или лечения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из рака, иммунных заболеваний, воспалительных состояний, аллергических кожных заболеваний, связанных с чрезмерной пролиферацией, и вирусных инфекций.

В частности, соединения согласно настоящему изобретению подходят для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с нарушением регуляции клеточного цикла и апоптоза, то есть иммунных заболеваний, таких как, например, аутоиммунные заболевания и состояния, связанные с отторжением ткани/трансплантата органа, такие как ревматоидный артрит, реакция трансплантат против хозяина, системная красная волчанка, синдром Шегрена, рассеянный склероз, тиреоидит Хашимото, полимиозит; хронические воспалительные заболевания представляют собой астму, остеоартрит, атеросклероз, болезнь Крона; воспалительные или аллергические состояния кожи представляют собой псориаз, контактный дерматит, атопический дерматит, очаговую алопецию, полиморфную эритему, герпетиформный дерматит, склеродермию, витилиго, аллергический ангиит, крапивницу, буллезный пемфигоид, пузырчатку, приобретённый буллезный эпидермолиз; гиперпролиферативное нарушение представляет собой синдром Ли-Фраумени; рак или опухолевых заболевания представляют собой доброкачественные или злокачественные опухоли, саркомы, такие как рабдомиосаркома, рак костей, например остеосаркома, рак головного мозга, например, опухоль мягких тканей головного мозга, опухоли почек, печени, надпочечников, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, желудочно-кишечного тракта, яичников, толстой кишки, прямой кишки, простаты, поджелудочной железы, легких, влагалища или щитовидной железы, глиобластомы, множественная миелома, желудочно-кишечный рак, особенно карцинома толстой кишки или колоректальная аденома, опухоль головы и шеи, меланома, гиперплазия предстательной железы, неоплазия, неоплазия эпителиального характера, карцинома молочной железы, лейкоз, такие как В- или Тклеточная лимфома, адренокортикальная карцинома, включая метастазы в других органах, соответственно; вирусные инфекции представляют собой герпес, папиллому, ВИЧ, гепатит.

При лечении указанных выше заболеваний, соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в виде химического соединения, но, как правило, оно будет применяться в виде фармацевтических композиций, содержащих соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, в качестве активного ингредиента, в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями и вспомогательными веществами.

При лечении указанных выше заболеваний, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно вводить любым способом, предпочтительно перорально или парентерально, и они будут иметь форму препарата, предназначенного для применения в медицине, в зависимости от предполагаемого пути введения.

Твердые препараты могут иметь форму, например, таблеток или капсул, полученных традиционными способами с фармацевтически приемлемыми неактивными ингредиентами, такими как связующие агенты (например, прежелатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, сахароза, карбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, кросповидон, картофельный крахмал или крахмалгликолят натрия); смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты оболочкой в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники, с помощью традиционных покрытий, покрытий для замедления/контролируемого высвобождения или энтеросолюбильными покрытиями. Жидкие препараты для перорального введения могут быть в форме, например, растворов, сиропов или суспензий, или могут быть в виде сухого продукта для восстановления водой или другим подходящим носителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут быть получены традиционными способами с фармацевтически приемлемыми неактивными ингредиентами, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, производные целлюлозы или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгирующие агенты (например, лецитин или гуммиарабик); неводные носители (например, миндальное масло, жирные сложные эфиры, этиловый спирт или фракционированные растительные масла); и консерванты (например, метил п- или пропилгидроксибензоат или сорбиновая кислота). Препараты могут также включать подходящие буферы, ароматизирующие агенты, красители и подсластители.

Препараты для перорального введения, могут быть соответствующим образом получены с помощью способов, известных специалистам в данной области техники для получения контролируемого высвобождения активного соединения.

Парентеральное введение включает введение путем внутримышечной и внутривенной инъекции и внутривенной инфузии (вливания). Составы для парентерального введения могут быть в виде стандартной лекарственной формы, например, в ампулах или в многодозовых контейнерах, с добавлением консерванта. Композиции могут быть представлены в форме суспензий, растворов или эмульсий в масле или водных носителях, а также могут содержать вспомогательные агенты, такие как суспендирующие, стаби- 16 030564

лизирующие и/или диспергирующие агенты.

Альтернативно, активный ингредиент может быть в форме порошка для восстановления с подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой.

Способ лечения с применением соединений согласно настоящему изобретению будет включать введение терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению, предпочтительно в форме фармацевтической композиции субъекту, нуждающемуся в таком лечении.

Предлагаемая доза соединений согласно настоящему изобретению, составляет примерно от примерно 0,1 до примерно 1000 мг в день в виде разовой дозы или разделенных доз. Специалисту будет понятно, что выбор дозы, необходимой для достижения желаемого биологического эффекта, будет зависеть от целого ряда факторов, например, конкретного соединения, применения, способа введения, возраста и состояния пациента, и точная дозировка будет, в конечном счете, определяется по усмотрению лечащего врача.

Примеры

Следующие примеры не предназначены для ограничения изобретения, а служат лишь в качестве иллюстрации настоящего изобретения.

Общая информация

Анализы СВЭЖХ/МС проводили на жидкостном хроматографе UPLC, оборудованном детектором PDA и детектором SQD MS, работающих с ESI(+) или ESI(-) с использованием колонки С18, 2,1 мм х 50 мм, 1,7 мкм (AQUITY UPLC ВЕН или эквивалент). Метанол класса ВЭЖХ или LC/MS, воду класса ВЭЖХ, муравьиную кислоту класса ВЭЖХ или ЖХ/МС, ч.д.а. 25%-ный раствор аммиака и их смеси использовали в качестве подвижной фазы. Рабочие условия были следующие: поток подвижной фазы 0,35 мл/мин, длина волны 210-400 нм, раствор для инъекций объем 1 мкл, температура колонки 60°C, температура автодозатора 5°C, элюирование в линейном градиенте:_

Время [мин]	% А	% В	Кривая градиента
0,0	95	5	-
1,8	5	95	линейная (6)
2,8	95	5	прямая (11)

Анализ проводили 3,3 мин + 0,5 мин в течение "задержки следующего ввода". Растворы готовили следующим образом.

Получение подвижной фазы А1 - базовый градиент:

25 мкл муравьиной кислоты и 250 мкл 25% -ного раствора аммиака добавляли к 250 мл воды. Дегазировали с использованием ультразвуковой ванны в течение 10 мин.

Получение подвижной фазы А2 - кислотный градиент:

50 мкл муравьиной кислоты добавляли к 250 мл воды. Дегазировали с использованием ультразвуковой ванны в течение 10 мин.

Подвижная фаза В представляла собой Methanol Super Gradient.

Пример 1. Получение карбонильных соединений согласно настоящему изобретению.

Пример 1А. Получение кетоэфиров (А-3, G=C(O)), енолятной формы или свободного кетоэфира о о'

о

Раствор кетона (0,02 моль, 1 экв.) в ТГФ (40 мл) охлаждали до -10°C. Затем, добавляли порциями основание: трет-пентоксид натрия (0,022 моль, 1,1 экв.) или трет-бутоксид калия (0,02 моль, 1 экв.). Реакцию проводили при той же температуре в течение примерно 1 ч. Далее, добавляли по каплям диэтилоксалат (0,024 моль, 1,2 экв. или 1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 5-20 часов при комнатной температуре. После завершения (ТСХ), растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт использовали на следующих стадиях без очистки. В некоторых случаях сложные эфиры енола осаждали из реакционной смеси. С использованием указанного способа получали соль натрия и калия. Альтернативно для выделения свободного кетоэфира, неочищенный продукт разделяли между 1н. HCl и этилацетатом. Органическую фазу отделяли, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле.

Пример 1В. Получение производных пировиноградной кислоты (А-3, G = одинарная связь)

Стадия 1.

Способ 1А: с использованием N-ацетилглицина: альдегидное производное (6,6 ммоль, 1 экв.), Nацетилглицин (1,4 экв.) и ацетат натрия (1,6 экв.) растворяли в 10 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2-48 ч при нагревании с обратным холодильником. Про- 17 030564

дукт выделяли после добавления воды к реакционной смеси, с последующим фильтрованием. Затем осадок растворяли в 1,4-диоксане и гидролизовали с использованием концентрированной соляной кислоты.

Способ 1В: с использованием 1,4-диацетил-2,5-пиперазиндион: 1,4-диацетил-2,5-пиперазиндион (8,9 ммоль, 1 экв.), трет-BuOK (1 экв.) и трет-BuOH (4,5 мл) добавляли к альдегиду (8,9 ммоль, 1 экв.) растворяли в сухом ТГФ (9 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре в атмосфере аргона. После завершения реакции реакционную смесь промывали NH₄Cl, продукт экстрагировали AcOEt, сушили над безводным сульфатом магния (MgSO₄). Неочищенный продукт гидролизовали.

Стадия 2. Гидролиз: продукт, полученный на стадии 1 (0,64 ммоль, 1 экв.), растворяли в 1,4диоксане (1 мл). Затем добавляли 25 % HCl (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 20 часов. Продукт экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над безводным MgSO4 и выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии.

Пример 1С. Получение производных пировиноградной кислоты (А-3, G = S)

о

Соответствующий тиол/тиофенол (20 ммоль, 1 экв.) растворяли в 20 мл ТГФ. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли основание (пиридин или триэтиламин) (20 ммоль, 1 экв.). Затем этилбромпируват (21 ммоль, 1,05 экв.) добавляли по каплям при 0°C в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре до завершения (по ТСХ), смесь разбавляли водой, подкисляли 1н. HCl и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фракции промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния (MgSO₄) и выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; гексан : AcOEt; соответствующий градиент) или использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 1D. Получение иминных производных изатина (А-4).

Способ 1D-1: смесь эквимолярных количеств анилина (1,5 ммоль, 1 экв.) и изатина (1,5 ммоль, 1 экв.) перемешивали в смеси EtOH (или 1,4-диоксан или ТГФ): уксусная кислота 8:0,5 (об./об.) (или птолуолсульфоновая кислота 0,375 ммоль) с молекулярными ситами 3А. Реакцию проводили при 80°C в течение 2-3 дней. После охлаждения иминный осадок фильтровали и использовали на следующих стадиях.

Альтернативный способ 1D-2: Смесь эквимолярных количеств анилина (1,5 ммоль, 1 экв.) и изатина (1,5 ммоль, 1 экв.) перемешивали с ТВАВ (0,225 ммоль, 0,15 экв.) в 50 мл H₂O. Реакцию проводили при 75°C в течение 4-7 дней. После охлаждения продукт осаждали из реакционной смеси. Затем, имин фильтровали и промывали несколько раз теплой водой и сушили на воздухе.

Пример 2А. Получение соединения формулы (IA), где G = Τ’(Ό).

Смесь имина (А-4) (1,25 ммоль, 1 экв.), кетоэфира (А-3, G=C(O)) (1,87 ммоль, 1,5 экв.) и АсОН (1,87 ммоль, 1,5 экв.) перемешивали в 1,4-диоксане (2 мл) с молекулярными ситами 3A. Реакцию проводили при 70-90°C в течение 20 часов. Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : AcOEt: МеОН или CHCl₃ : МеОН; соответствующий градиент).

Пример 2А-1. Получение соединения 13.

Стадия 1. Получение 4-гидрокси-3,3-диметилбутан-2-она

Смесь 3,3-диметил-2-бутанона (20 ммоль, 1 экв.) и параформальдегида (1,2 экв.) в трифторуксусной кислоте (TFA, 3,1 мл) нагревали при 90°C в течение 20 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 10% NaOH. Продукт экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия (Na2SO4). После выпаривания растворителя неочищенный продукт использовали на следующей стадии.

Стадия 2. Получение 3,3-диметил-4-{[(4-метилфенил)карбонил]окси}бутан-2-она о

TsO

Продукт стадии 1 (8,6 ммоль, 1 экв.) растворяли в дихлорметане (17 мл) и охлаждали до 0°C. Пиридин (7 экв.) и п-толуолсульфонилхлорид (1,2 экв.) добавляли при той же температуре. Затем реакцию проводили при комнатной температуре в течение 20 ч. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : AcOEt 4:1 0:1).

Стадия 3. Получение 3,3-диметил-4-(пропан-2-илокси)бутан-2-она

- 18 030564

Соединение со стадии 2 (0,59 ммоль, 1 экв.) растворяли в ДХМ (4 мл). Затем добавляли триэтиламин (2 экв.) и 2-пропанол (10 экв.). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции растворители выпаривали и неочищенный продукт использовали на следующей стадии.

Синтез енолята натрия и циклического продукта проводили с использованием процедур, соответственно, примера 1А и 2 А.

Пример 2А-2. Получение соединения 17.

Стадия 1. Синтез N-Boc-3-аминоацетофенона

К раствору 1-(3-аминофенил)этан-1-она (37 ммоль, 1 экв.) в смеси 1,4-диоксан : вода (40 : 20 мл) охлаждали до 0°С, добавляли NaOH (2 экв.) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,1 экв.). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь подкисляли 3M соляной кислотой или 2% лимонной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Чистый продукт получали после выпаривания растворителя. Получение еноляла и циклического соединения проводили с использованием процедур примеров 1 А и 2А, соответственно.

Стадия 2. Синтез N-Boc спиросоединения

Стадия 3. Отщепление Boc группы

Соединение со Стадии 1 (0,21 ммоль, 1 экв.) растворяли в TFA (1 мл). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь нейтрализовали путем добавления из насыщенного раствора бикарбоната натрия (NaHCO₃) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали бикарбонатом натрия, водой и сушили над безводным сульфатом магния. Продукт получали после выпаривания растворителя.

Стадия 4. Реакция свободной аминогруппы с этил-(2Е)-4-хлор-4-оксобут-2-еноатом

Соединение со стадии 3 (0,19 ммоль, 1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (1 мл) и добавляли этил(2Е)-4-хлор-4-оксобут-2-еноат (0,19 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (0,5 мл). Реакцию проводили при 60°С в течение 24 ч. Продукт осаждали после добавления ДХМ.

Используя аналогичный подход, свободную аминогруппу можно изменять с помощью других ацилирующих агентов в соответствующих условиях, то есть, с использованием других хлорангидридов или карбоновых кислот в присутствии агентов сочетания, например, карбодиимидолв (дициклогексилкарбодиимид).

Пример 2В. Получение соединений формулы (IA), где G=одинарная связь.

Смесь эквимолярных количеств амина (А-2), изатин (А-1) и соединения, полученного в примере 1В (1 экв.), перемешивали в EtOH : AcOH смеси. Реакцию проводили при нагревании с обратным холодильником в течение 24 ч. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : AcOEt : МеОН 2:1:0 0:9:1 или CHCb : МеОН 9:1).

Пример 2С. Получение соединений формулы (IA) где G=S.

Соединение, полученное в примере 1С (2-3 ммоль, 1-1,5 экв.), растворяли в безводном ТГФ (15 мл) и добавляли молекулярные сита 4А. Реакционную смесь охлаждали до -20°С. Добавляли N,N- 19 030564

диизопропилэтиламин (1-3 экв.) и затем добавляли по каплям хлортриметилсилан (1-1,5 экв.). После перемешивания к смеси в течение 1 ч при -20°C добавляли по каплям тетрахлорид титана (1-1,5 экв, чистый или 1М раствор в толуоле). Имин (А-4) (1 экв.) добавляли и реакцию проводили при 0°C в течение 2 ч и затем при комнатной температуре или 40°C в течение 1 -2 дней. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% бикарбонатом натрия, солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : AcOEt; соответствующий градиент).

Пример 3. Получение соединений с конденсированным пиразольным кольцом (формула (IB), где X представляет собой N).

Пример 3A. Получение соединений с конденсированным незамещенным пиразольным кольцом.

Соединение В-1 (0,016 моль, 1 экв.) растворяли в 50 мл уксусной кислоты и добавляли гидрат гидразина (2-20 экв.). Реакцию проводили при 70-120°C в течение 1-20 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : AcOEt или CHCl₃ : МеОН; соответствующий градиент).

Пример 3В. Получение соединений с конденсированным N-замещенным пиразольным кольцом.

Способ 3В-1. Сочетание с борной кислотой: соединение, полученное в примере 3А (0,66 ммоль, 1 экв.), растворяли в 10 мл ДХМ. Добавляли фенилборную кислоту (1,5 экв.), моногидрат ацетата меди (II) (1,5 экв.) и пиридин (2 экв.). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 20 ч. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : AcOEt 4:1 1:1). Конечный

продукт получали в виде смеси изомеров.

Способ 3В-2. Сочетание с борной кислотой: соединение, полученное в примере 3А (0,66 ммоль, 1 экв.), растворяли в 5 мл ДМФА. Добавляли фенилборную кислоту (2-4 экв.), моногидрат ацетата меди (II) (или ацетилацетонат меди) (2-3 экв.) и DMAP (2-4 экв.). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 20 ч. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : AcOEt или CHCl₃ : МеОН) или препаративной ВЭЖХ (колонка: Gemini NX 5u C18 100x21,2 мм, кислый или основной градиент с МеОН или ACN).

Способ 3В-3. Соединение, полученное в примере 3А (0,1 ммоль, 1 экв.), растворяли в ДМФА (1 мл). Добавляли 3-бромпроп-1-ен (1 экв.), гидрид натрия (2 экв.). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Продукт очищали, как описано выше.

Способ 3B-4. Соединение, полученное в примере 3A (0,1 ммоль, 1 экв.) растворяли в 1 мл ДМФА. Добавляли О-алкилирующий агент (1-2 экв.), карбонат калия (2-5 экв.). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Продукт очищали, как описано выше.

Способ выбирали в зависимости от доступности исходных веществ. В каждой реакции получали смесь региоизомеров на пиразольном кольце. Разделение региоизомеров проводили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле или препаративной ВЭЖХ (колонка: Gemini NX 5u C18 100x21,2 мм, МеОН или ACN с Н2О+НСООН или H2O+HCOONH4).

Пример 3C. Получение соединений путем прямой модификации на R1 Способ 3C-1: Получение соединения 62 (О-алкилирование).

Соединение, полученное в примере 3B (0,17 ммоль, 1 экв.), растворяли в безводном ACN (3 мл). Добавляли О-алкилирующий агент (1 экв.) и карбонат цезия (1 экв.). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 20 ч. После завершения реакции, соль цезия отфильтровывали. Неочищенный продукт концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Gemini NX 5u C18 100x21,2 мм, МеОН или ACN с Н₂О+НСООН или H₂O+HCOONH₄).

Способ 3C-2. Получение соединения 73.

Соединение, полученное в примере 2А (0,9 ммоль, 1 экв.), растворяли в безводном ДМФА (10 мл). Добавляли О-алкилирующий агент (1,2 экв.), карбонат цезия (0,05 экв.), трет-бутиловый спирт (0,1 экв.). Реакционную смесь энергично перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : AcOEt; соответствующий градиент). Получение соединений с конденсированным незамещенным (соединение В-2) и N-замещенным (соединение В-3) пиразольным кольцом было сделано согласно примерам 3A и 3 В.

Пример 4. Получение соединений с конденсированным N-замещенным пиррольным кольцом (формула (IB), где X представляет собой С).

Стадия 1. Общие процедуры для получения промежуточного соединения (С-2).

Способ 4А. К перемешиваемой суспензии соответствующего изатина (50 ммоль, 1 экв.) в 100 мл абсолютного спирта, добавляли метилкетон (С-1) (1-5 экв.) и 0,05-0,1 экв. диэтиламина. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1-3 дней и затем выпаривали досуха. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Способ 4В. К перемешиваемому раствору LiHMDS (2,2 экв.; 1М раств. в ТГФ) охлаждали до -70°C,

- 20 030564

добавляли по каплям метилкетон (С-1) (1,2 экв.). После перемешивания при -70°C в течение 30 мин, добавляли порциями изатин (1 экв.). Реакционную смесь перемешивали энергично при -70°C в течение примерно 30 мин, затем медленно нагревали до комн. температуры и перемешивали до исчезновения исходного вещества. Реакционную смесь затем охлаждали до -20°C и гасили избытком уксусной кислоты. Раствор разбавляли 1н. HCl и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фракции промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄ и выпаривали досуха. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2. Общая процедура для получения промежуточного соединения (С-3).

Промежуточное соединение С-2 (50 ммоль, 1 экв.) суспендировали в 100 мл абсолютного спирта. Добавляли 36% соляную кислоту (1 экв.) и реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником до исчезновения исходного вещества (СВЭЖХ/МС). Затем смесь охлаждали до 0°C. Полученный осадок фильтровали, промывали небольшим количеством холодного ДХМ или этанола и сушили в вакууме.

Стадия 3. Процедуры для получения промежуточного соединения (С-5).

Способ 4С. К раствору N.N'-дициклогексилкарбодиимида (10 ммоль, 1,3 экв.) в сухом метиленхлориде (100 мл) добавляли ацетиленкарбоновую кислоту (1,3 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°C. Затем добавляли амин (С-4) (1 экв.), растворенный в 20 мл ДХМ, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции твердое вещество отфильтровывали и промывали ДХМ. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии.

*На этой стадии, использовали коммерчески доступный амин (С-4) или получали с помощью простых преобразований, как: восстановление соответствующего нитропроизводного или сочетания. В некоторых случаях использовали субстраты с защищенными функциональными группами. Например: этил-2амино-4-хлорбензоат (соединения: 106, 105, 99) и ^(2-амино-4-хлорфенил)метансульфонамид (Соединение 102).

Способ 4D (соединения 90, 91).

5-Хлор-2-нитроанилин (10 ммоль, 1 экв.) растворяли в 25 мл толуола. Далее, добавляли пентаоксид фосфора (3 экв.) и пропиоловую кислоту (1,5-2,0 экв.) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры, твердое вещество отфильтровывали и промывали этилацетатом. Фильтрат выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан : AcOEt; градиент элюирования).

Стадия 4. Общая процедура для получения промежуточного соединения С-7.

Амин (С-6) (3 ммоль, 1 экв.) и промежуточное соединение (С-5) (1,0-1,1 экв.) растворяли в абсолютном этаноле или толуоле (20 мл), перемешивали при 70-100°C в герметичной пробирке. Через 24-48 ч (образование енамина) добавляли промежуточное соединение (С-3) (1 экв.) и реакционную смесь перемешивали снова при 70-100°C в течение 1-3 дней. После завершения реакции (контролировали по СВЭЖХ/МС) растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (гексан : AcOEt; градиент элюирования) с получением конечного продукта.

* На этой стадии, использовали коммерчески доступный амин (С-6) или получали с помощью простых преобразований, как: восстановление соответствующего нитропроизводного или сочетания. В некоторых случаях использовали субстраты с защищенными функциональными группами. Например: третбутил-(3S,4R)-4-амино-3-метоксипиреридин-1-карбокислат (синтез соединения 103) и 3-амино^-(2гидроксиэтид)-4-метоксибензамид (синтез соединения 102).

Стадия 5. Общая процедура для получения промежуточного соединения С-8.

Промежуточное соединение (С-7) (2 ммоль, 1 экв.) и триэтилфосфит (2 экв.) растворяли в 15 мл сухого ТГФ и охлаждали до 0°C. Затем трет-пентоксид натрия (3-5 экв.) добавляли порциями и реакцию проводили на воздухе при комнатной температуре. Через 1-24 ч смесь охлаждали до 0°C, разбавляли водой и подкисляли 1н. НО. Послереакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фракции промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄ и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (гексан : AcOEt или CHCl₃ : МеОН; градиент элюирования) с получение требуемого продукта*.

* В ходе синтеза соединения 105 и 99 наблюдали частичный гидролиз этилового эфира. Два промежуточных соединения выделяли и использовали отдельно на следующей стадии.

Стадия 6. Общая процедура для получения конечного продукта/ промежуточного соединения С-9.

Промежуточное соединение С-8 (1 ммоль, 1 экв.) растворяли в 20 мл ледяной уксусной кислоты. Затем, добавляли 1 каплю метансульфоновой кислоты и реакционную смесь перемешивали в течение 124 ч при 70-80°C. Уксусную кислоту выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии (гексан : AcOEt или CHCl₃ : МеОН; градиент элюирования) или препаративной RPHPLC.

* В ходе синтеза соединения 100 наблюдали О-ацетилирвание свободной гидроксильной группы.

Стадия 7. Конкретные процедуры выбранных соединений.

Способ 4Е. Получение соединения 96 (N-деацетилирование).

- 21 030564

Соединение 97 (0,1 ммоль, 1 экв.) растворяли в смеси этанола и 3M NaOH (1:1, 10 мл). Через 2 дня при нагревании с обратным холодильником реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фракции промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄ и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Gemini NX C18 5u, 5 мкм, 21,2x100мм; MeOH/H₂O+HCO₂NH₄; Поток: 30 мл/мин, время: 10 мин, УФ=254).

Способ 4F. Получение соединения 91 (восстановление нитрогруппы).

Соединение 96 (0,1 ммоль, 1 экв.) растворяли в 5 мл метанола. Pd/C (10%) (0,1 экв.) и добавляли гидрат гидразина (5,0 экв.) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь фильтровали через целит и выпаривали досуха. Продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Gemini NX С18 5u, 5 мкм, 21,2x100мм; MeOH/H₂O+HCO₂NH₄; Поток: 30 мл/мин, время: 10 мин, УФ=254).

Способ 4G. Получение соединения 100 (О-деацетилирование).

О-ацетилированный продукт (С-9) (Стадия 6) (1 ммоль, 1 экв.) растворяли в 10 мл метанола. Добавляли 2 экв. карбоната калия и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. После завершения добавляли 10 мл воды. Осадок собирали, промывали водой и сушили в вакууме.

Способ 4Н. Получение соединения 99 (синтез карбоксамида).

TFFH (0,12 ммоль, 1 экв.) добавляли к перемешиваемому раствору кислоты 111 (0,12 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (0,24 ммоль, 2 экв.) в ДХМ охлаждали до 0°C. Через 1 ч реакционную смесь обрабатывали концентрированным водным гидроксидом аммония (1 мл), нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали ДХМ (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии (гексан : AcOEt).

Все энантиомеры разделяли на препаративной ВЭЖХ с хиральными колонками в соответствии со способами, описанными в примере 6.

Пример 5. Получение соединений формулы (IA) с -E-R₂ отличным от -ОН.

Способ 5А.

Стадия 1. Замещение амином, для E-R₂=NH-CH₂CO₂Et: Ранее синтезированный соответствующий 1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индоло-3,2'-пирроло]-2,5'-дион (3 ммоль, 1 экв.), гидрохлорид этил-2-аминоацетата (5 экв.) и TEA (10 экв.) растворяли в ледяной уксусной кислоте (10 мл). Реакцию проводили в течение 24 часов при нагревании с обратным холодильником. После выпаривания растворителя, продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : AcOEt 4:1 0:1).

Необязательная стадия 2. Гидролиз: соединение, полученное на стадии 1 (1 ммоль, 1 экв.), растворяли в ТГФ (5 мл). Затем добавляли 10% NaOH. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 1 ч.

Необязательная стадия 2. Аммонолиз: соединение, полученное на стадии 1 (0,04 ммоль, 1 экв.), растворяли в трет-BuOH (1 мл). Затем добавляли 25% водный раствор аммиака (5 экв.). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 16 ч. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан: AcOEt : MeOH 2:1:0 0:9:1).

Способ 5В: (через производное с -E-R₂=OMs).

Стадия 1. Метансульфонилхлорид (0,61 ммоль, 1,5 экв.) и TEA (0,68 ммоль, 1,7 экв.) добавляли к Соединению 3 (0,4 ммоль, 1 экв.), растворенному в 5 мл ДХМ. Реакцию проводили при 0°C в течение 30 мин. Затем TEA (0,85 экв.) и метансульфонилхлорид (0,75 экв.) добавляли дважды к реакционной смеси. После завершения реакции смесь промывали бикарбонатом натрия. Органический слой сушили над MgSO₄ и концентрировали.

Стадия 2. Амин (для E=N) или тиол (для E=S) (0,4 ммоль, 5 экв.) и TEA (5 экв.) добавляли к соединению 3 (1 экв.). растворенному в 4 мл ACN. Реакцию проводили при 80°C в течение 3-5 дней. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : AcOEt 4:1 0:1).

Пример 6. Разделение энантиомерно чистых соединений.

Все энантиомеры разделяли на препаративной ВЭЖХ с хиральными колонками.

Способ 6 А: колонка: Lux 5u Cellulose-1 AXIA Packed (или эквивалент) 150x21,20мм с картриджем security guard PREP, температура колонки: 35 °C, поток: 30мл/мин, изократическое элюирование, подвижная фаза: MeOH/IPA 9:1 (об./об.) с 0,1% (об.)ТФУ, УФ-детектирование: λ 240нм и 280 нм.

Способ 6В: колонка: Lux 5u Cellulose-1 AXIA Packed (или эквивалентная колонка) 150x21,20мм с картриджем security guard PREP, температура колонки: 35°C, поток: 30мл/мин, градиент элюирования; А=МеОН, В^^, УФ-детектирование: λ 254нм. _

Время[мин]	% А	% В	Кривая градиента
0,0	60	40	-
4	90	10	линейная (6)
10	60	40	прямая (11)

- 22 030564

Способ 6С: колонка: Lux 5u Cellulose-1 AXIA Packed (или эквивалентная колонка) 150x21,20мм с картриджем security guard PREP, температура колонки: 35°C, поток: 30 мл/мин, градиент элюирования; A=ACN, В H₂O, УФ-детектирование: λ 254нм. _

Время[мин]	% А	% В	Кривая градиента
0,0	60	40	-
1,0	60	40	линейная(6)
8,0	90	10	линейная (6)
11,0	60	40	прямая (11)

Способ 6D: колонка: Lux 5u Cellulose-2 AXIA Packed (или эквивалентная колонка) 150x21,20 мм с картриджем security guard PREP, температура колонки: 35°C, поток: 30 мл/мин, градиент элюирования; A=ACN, В H₂O, УФ-детектирование: λ 254нм. _

Время[мин]	% А	% В	Кривая градиента
0,0	40	60
1,0	40	60	линейная(6)
5,0	90	10	линейная (6)
9,0	40	60	прямая (11)

Способ 6Е: колонка: Lux 5u Amylose-2 AXIA Packed (или эквивалентная колонка) 150x21,20 мм с картриджем security guard PREP, температура колонки: 35°C, поток: 30 мл/мин, градиент элюирования; A=ACN, В=Н₂О, УФ-детектирование: λ 254нм._

Время[мин]	% А	°/о В	Кривая градиента
0,0	60	40	-
4,0	90	10	линейная (6)
10,0	40	60	прямая (11)

Способ 6F: колонка: Lux 5u Cellulose-4 AXIA Packed (или эквивалент) 150x21,20 мм с картриджем security guard PREP, температура колонки: 35°C, поток: 30 мл/мин, градиент элюирования; A=ACN, В=Н₂О, УФ-детектирование: λ 254нм._

Время[мин]	% А	%В	Кривая градиента
0,0	60	40
1,0	60	40	линейная (6)
8,0	90	10	линейная (6)
11,0	60	40	прямая (11)

Способ 6G: колонка: Lux 5u Cellulose-2 AXIA Packed (или эквивалентная колонка) 150x21,20 мм с картриджем security guard PREP, температура колонки: 35°C, поток: 30 мл/мин, градиент элюирования; A=ACN, B=H₂O+HCO₂NH₄, УФ-детектирование: λ 254нм.

Время[мин]	°/о А	% В	Кривая градиента
0,0	25	75	-
1,0	25	75	линейная (6)
12,0	90	10	линейная (6)
14,0	25	75	прямая (11)

Пример 7. Получение перорального состава в виде капсулы (соединение 93).

Соединение 93 (500 мг) смешивали с микрокристаллической целлюлозой (800 мг) и стеаратом магния (15 мг) до однородности. Затем капсулы заполняли смесью, где каждая капсула содержала 131,5 мг смеси. В результате была получена капсула, содержащая 50 мг соединения 93.

Соединения в табл. 1 получали в соответствии с описанными выше способами (1-6).

- 23 030564

Таблица 1

- 24 030564

- 25 030564

23	CI	ЗА	6-хлор-5-(5-хлор-2-метилфенил)-3-(пропан2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол3,4-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6-дион	анализ в кислом градиенте: 99,1%, 441 [М+Н]⁺, время удерживания: 1,99; анализ в основном градиенте: 99,5%, 441 [М+Н]⁺, время удерживания: 1,98.
CI (	LJ-τ х уууА-Х“ x^NH </ N
24	CI		ЗА	6-хлор-5'-(5-хлор-2-гидроксифенил)-3-	анализ в кислом градиенте:
	CI	Γ/Гт \		(пропан-2-ил )-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-	99,7%, 443 [М+Н]⁺, время удерживания: 1,86;
	Q-			спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-	анализ в основном градиенте:
	он	/2—У x^NH O^z N		2,6'-дион	94,1%, 443 [М+Н]⁺, время удерживания: 1,83.
25	CI		ЗА	6-хлор-5'-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-	анализ в кислом градиенте:
	CI ( у^	СУУ Ус'⁰)—		(пропан-2-ил )-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-	99,9%, 457 [М+Н]⁺, время удерживания: 1,91;
	О^-	—^n//=\		спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-	анализ в основном градиенте:
	о	O^Z/ V^N"		2,6'-дион	92,3%, 457 [М+Н]⁺, время
	/				удерживания: 1,89.
26		Cl	ЗВ	6-хлор-5'-(3-хлорфенил)-2'-(2-	анализ в кислом градиенте:
			метоксифенил)-3'-(1-метилциклопропил)-	98,5%, 545 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,08;
	^С\|О			1,2,5',6-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4-	анализ в основном градиенте:
				пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион	97,8%, 545 [М+Н]⁺, время
	н	ATS			удерживания: 2,08.
27		Cl	ЗВ	6-хлор-5-(3-хлорфенил)-2-(2-	анализ в кислом градиенте:
			метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил )-1,2,5', 6-	99,7%, 533 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,07;
	^С\|О	N-Д		тетрагидро-2Н-спиро[индол-3,4-	анализ в основном градиенте:
				пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион	99,7%, 533 [М+Н]⁺, время
	н				удерживания: 2,06.
28	CI		ЗВ	6-хлор-5'-(3-хлорфенил)-3'-(1 -	анализ в кислом градиенте: 98%,
		V—^NH		метилциклопропил)-2'-(пирролидин-2-	522 [М+Н]⁺, время удерживания: 1,70;
	O'			илметил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-	анализ в основном градиенте:
	У o'	/ X у		спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-	95%, 522 [М+Н]⁺, время
		Уг		2,6'-дион	удерживания: 2,04.
29	CI		ЗВ	2-[6-хлор-5-(3-хлорфенил )-3-(1 -	анализ в кислом градиенте:
		-NH		метилциклопропил)-2,6'-диоксо-1,2,5’,6'-	96,8%, 592 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,07;
	CI ⁰			тетрагидро-2Н-спиро[индол-3,4-	анализ в основном градиенте:
	i		пирроло[3,4-с]пиразол]-2'-илметил]-М,М-	95,7%, 592 [М+Н]⁺, время
				диметилциклопентан-1-карбоксамид	удерживания: 2,07.

зо

ЗВ

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метоксифенил)-2'-(2метоксифенил)-3’-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'τeτpaгидpo-2Ή-cπиpo[индoл-3,4'πиppoлo[3,4-c]πиpaзoл]-2,6'-диoн

анализ в кислом градиенте: 97,6%, 563 [М+Н]⁺, время

удерживания: 2,04;

анализ в основном градиенте: 92,4%, 563 [М+Н]⁺, время

удерживания: 2,04.

ЗВ

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(2метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил )-1,2,5', 6тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6-дион

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-1'-(2метоксифенил )-3'-(пропан-2-ил )-1,2,5', 6'тетрагидро-1Н-спиро[индол-3,4пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион

анализ в кислом градиенте: 100%, 547 [М+Н]⁺, время

удерживания: 2,09;

анализ в основном градиенте: 98,2%, 547 [М+Н]⁺, время

удерживания: 2,09.

анализ в кислом градиенте: 99%, 547 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,17.

(не в соответствии с изобретением, сравнительное соединение)

- 26 030564

33	Cl Vsy ^H ^Cl X 11 v \ \-	3B	6-хлор-5'-(5-хлор-2-гидроксифенил)-1'-(2метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил )-1,2,5', 6тетрагидро-1'Н-спиро[индол-3,4пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6-дион	анализ в кислом градиенте: 100%, 549 [М+Н]⁺, время удерживания: 1,99; анализ в основном градиенте: 99,7%, 549 [М+Н]⁺, время удерживания: 1,99.
mA он О	%0 о \
34		Cl	3B	2-[6-хлор-5'-(3-хлорфенил)-2,6'-диоксо-3-	анализ в кислом градиенте:
		//		(пропан-2-ил )-1,2,5,6-тетрагидро-2Н-	99,8%, 581 [М+Н]⁺,
	,^H1XG		спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2-	анализ в основном градиенте: 97,8%, 584 [М+Н]⁺.
		V ci		илметил]-н,н-диметилпирролидин-1-
	г	M		карбоксамид
	Ά
	\
35	Cl		2B	6-хлор-1'-(2,2-диметилпропил)-4'-гидрокси-	анализ в кислом градиенте: 98%,
	су	-NH		3'-фенил-1,Г,2,5'-тетрагидроспиро[индол-	397 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,09;
	Xy	AO		3,2'-пиррол]-2,5'-дион	анализ в основном градиенте:
	o^z/	OH			97%, 397 [М+Н]⁺, время удерживания: 1,85.
36	Cl	H	2B	6-хлор-3'-(3-хлорфенил)-1'-(2,2-диметил-	анализ в кислом градиенте: 96%,
	M7	N		пропил)-4'-гидрокси-1,1',2,5'-тетрагидро-	431 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,20;
	A	co		спиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'-дион	анализ в основном градиенте:
	o^z	^oh A,			97%, 431 [М+Н]⁺, время удерживания: 1,90.
37	Cl		2B	6-хлор-3'-(3-хлорфенил)-4'-гидрокси-Г-	анализ в кислом градиенте:
	Ct	—N		фенил-1 ,Г,2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2-	100%, 437 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,10;
	0A о	CO		пиррол]-2,5-дион	анализ в основном градиенте:
	Ah Λ			95%, 437 [М+Н]⁺, время
					удерживания: 1,80.
38		H	2B	5-хлор-Т-(3-хлорфенил)-4'-гидрокси-3'-	анализ в кислом градиенте: 99%,
	^Cl			фенил-1 ,Г,2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2-	437 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,00;
	OA	-Cm		пиррол]-2,5'-дион	анализ в основном градиенте:
	HO	° Ai			98%, 437 [М+Н]⁺, время удерживания: 1,70.
39	/=s=\	H	2B	Т-(3-хлорфенил)-4'-гидрокси-3'-фенил-	анализ в кислом градиенте: 99%,
	Qa	Хх°/=л		1,Г,2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2-	403 [М+Н]⁺, время удерживания: 1,90;
	OA			пиррол]-2,5-дион	анализ в основном градиенте:
	HO	° Ai			100%, 403 [М+Н]⁺, время удерживания: 1,60.
40	Cl	H	2B	6-хлор-Т,3-бис(3-хлорфенил)-4-гидрокси-	анализ в кислом градиенте: 97%,
	Ct	—N		1,Г,2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2-	471 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,10;
	CC	CO		пиррол]-2,5'-дион	анализ в основном градиенте:
		OH '_Cl			97%, 471 [М+Н]⁺, время
	Cl				удерживания: 1,80.
41	Cl	H	2B	6-хлор-Т-(3-хлорфенил)-4'-гидрокси-3-	анализ в кислом градиенте: 97%,
	Ct	—N		фенил-1 ,Г,2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2-	437 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,10;
	CC	fo		пиррол]-2,5-дион	анализ в основном градиенте:
	HO	A> Л,			97%, 437 [М+Н]⁺, время удерживания: 1,80.
42	F		2B	Т-(3-хлорфенил)-6-фтор-4-гидрокси-3-	анализ в кислом градиенте:
	Ct	—N s/^O		фенил-1 ,Г,2,5-тетрагидроспиро[индол-3,2-	98,8%, 421 [М+Н]⁺, время удерживания: 1,96;
	ca	X—X \\		пиррол]-2,5-дион	анализ в основном градиенте:
	HO^Z	О \l			98,2%, 421 [М+Н]⁺, время
					удерживания: 1,67.
43	Cl		2B	5,6-дихлор-Т-(3-хлорфенил)-4'-гидрокси-3'-	анализ в кислом градиенте:
		—N О⁵⁵⁰		фенил-1 ,Г,2,5-тетрагидроспиро[индол-3,2-	95,8%, 471 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,13;
	ОС но	Sj—X \\		пиррол]-2,5-дион	анализ в основном градиенте:
	° ri			95,4%, 471 [М+Н]⁺, время
					удерживания: 1,87.
44	Cl		2B	6-хлор-Т-(3-хлорфенил)-3'-циклогексил-4’-	анализ в кислом градиенте:
	Ct	—N		гидрокси-1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол-	97,8%, 443 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,18;
	ОС			3,2'-пиррол]-2,5'-дион	анализ в основном градиенте:
	но	Λ a			98,6%, 443 [М+Н]⁺, время
					удерживания: 2,14.
45	Cl		2B	6-хлор-1'-(5-хлор-2-фторфенил)-4'-гидрокси-	анализ в кислом градиенте:
	cc	NH Cl Ao /=<		3'-фенил-1,Г,2,5'-тетрагидроспиро[индол-	96,6%, 455 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,03;
	oo			3,2-пиррол]-2,5-дион
	ho'	о ^F

- 27 030564

				анализ в основном градиенте: 96,9%, 455 [М+Н]⁺, время удерживания: 1,74.
46	Cl		2В	6-хлор-1-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-	анализ в кислом градиенте:
	Ca	—N J=o^^Ci		гидрокси-З-фенил-1 ,Г,2,5'-	100%, 467 [М+Н]⁺, время удерживания: 1,99;
	СИ	4 M		тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5-	анализ в основном градиенте:
	HO^Z	о о		ДИОН	100%, 467 [М+Н]⁺, время
		\			удерживания: 1,76.
47	Cl		2В	6-хлор-1’-(5-хлор-2-метилфенил)-4'-	анализ в кислом градиенте:
		—N		гидрокси-3'-фенил-1 ,Г,2,5'-	100%, 451 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,06;
	Ay	Ao		тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5-	анализ в основном градиенте:
	HO	л с		ДИОН	100%, 451 [М+Н]⁺, время
					удерживания: 1,78.
48	Cl		5	этил-2-{ [6<лор-1 -(3-хлорфенил)-2,5-	анализ в кислом градиенте: 96%,
	M	—NH		диоксо-3'-фенил-1,Г,2,5’-	522 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,11;
	CH	><Ά> аО		тетрагидроспиро[индол-3,2-пиррол]-4-	анализ в основном градиенте:
				ил]амино}ацетат	95%, 522 [М+Н]⁺, время
	Cl °	NH А о			удерживания: 2,11.
49	Cl	)	5	2-{ [6спор-Г-(3-хлорфенил)-2,5'-диоксо-3-	анализ в кислом градиенте: 96%,
	о	—N		фенил-1 ,Г,2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2-	494 [М+Н]⁺, время удерживания: 1,70.
	си	АО		пиррол]-4-ил]амино}уксусная кислота
	/ 0' Cl	NH (
		А°^н о
50	A	CI f	5	метил-2-[6-хлор-1’-(3-хлорфенил)-2,5'-	анализ в кислом градиенте:
	ш		диоксо-3'-фенил-1,Г,2,5'-тетрагидро-	94,7%, 525 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,10;
	1 oc			спиро[индол-3,2'-пиррол]-4-	анализ в основном градиенте:
	GxGa		илсульфанил]ацетат	91,4%, 525 [М+Н]⁺, время
		N^ Η			удерживания: 2,10.
51	Cl		5	2-[6-хлор-Г-(3-хлорфенил)-2,5'-диоксо-3-	анализ в кислом градиенте:
		—N Α^Ο_		фенил-1 ,Г,2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2-	89,7%, 511 [М+Н]⁺, время удерживания: 1,98;
	Ж	-гО		пиррол]-4'-илсульфанил]уксусная кислота	анализ в основном градиенте:
	s^z	Л с			90,6%, 511 [М+Н]⁺, время
	°4				удерживания: 1,71.
52	Cl		5	6-хлор-Г-(3-хлорфенил)-2,5'-диоксо-3-	анализ в кислом градиенте:
		—N А^О ζ~_		фенил-1 ,Г,2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2-	96,8%, 515 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,02;
				пиррол]-4'-ил метансульфонат	анализ в основном градиенте:
	Г o'	О			97,5%, 515 [М+Н]⁺, время
	Cl	АС И о			удерживания: 2,05.
53	Cl		6	2-[6-хлор-Г-(3-хлорфенил)-2,5'-диоксо-3-	анализ в кислом градиенте:
		—N А^о		фенил-1 ,Г,2,5’-тетрагидроспиро[индол-3,2-	98,4%, 510 [М+Н]⁺, время удерживания: 1,93;
		АО		пиррол]-4'-илсульфанил]ацетамид	анализ в основном градиенте:
	s^z	Ό А_с\|			100%, 510 [М+Н]⁺, время
	°4 NH	2			удерживания: 1,92.
54	Cl		2С	6-хлор-1-(3-хлорфенил)-3-[(4-	анализ в кислом градиенте:
	кл	η		хлорфенил)сульфанил]-4-гидрокси-1,1,2,5-	100%, 503 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,16;
	cT zW HO	СгО о X,		тетрагидроспиро[индол-3,2-пиррол]-2,5дион	анализ в основном градиенте: 100%, 503 [М+Н]⁺, время
	Cl				удерживания: 1,90.
55	Cl		6А	(35)-6-хлор-1’-(3-хлорфенил)-3'-[(4-	хиральный анализ: 100%, время
	кл	А°		хлорфенил)сульфанил]-4'-гидрокси-1,1,2,5-	удерживания: 1,60.
	лН zW HO Cl	ио ° 'с,		тетрагидроспиро[индол-3,2-пиррол]-2,5дион
56	Cl		6А	(3/?)-6-хлор-1'-(3-хлорфенил)-3'-[(4-	хиральный анализ: 100%, время
	кл	Гк		хлорфенил)сульфанил]-4'-гидрокси-1,1',2,5'-	удерживания: 2,40.
	о": Cl	АО ° л		тетрагидроспиро[индол-3,2-пиррол]-2,5дион

- 28 030564

64	А ^с,Л-	о Τ\|^Ζγ=Ν W	ο^ζ Λ	3Β	6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2’-(3метоксипиридин-4-ил)-3'-(пропан-2-ил)1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион	анализ в кислом градиенте: 100%, 548 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,07; анализ в основном градиенте: 98,9%, 548 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,06.
65				6Β	(35)-6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(2-	анализ в кислом градиенте:
	ciAA	о	ζ ο		метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6-	99,8%, 547 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,09;
	n,XW"v^L			тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-	хиральный анализ: 96,2%, время
			W		пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион	удерживания: 6,11.
66	AV			3Β	6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(3-	анализ в кислом градиенте:
	сЛЛ	О			этилфенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6-	100%, 545 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,18;
	_с, Aj	vb	Λ		тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4-	анализ в основном градиенте:
					пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион	100%, 545 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,18.
67				3Β	6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(2-	анализ в кислом градиенте:
	с,ЛА	о ^nVn	(		этилфенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6-	99,8%, 545 [М+НГ, время удерживания: 2,21;
	ci—'V	hvr^N'	0)		тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4-	анализ в основном градиенте:
			4/		пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион	96,9%, 545 [М+Н]⁺, время
		Η				удерживания: 2,21.

- 29 030564

- 30 030564

80	¹ 1 '	6C	(35)-6-хлор-5’-(5-хлор-2-метилпиридин-3ил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)1,2,5',6-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион	анализ в кислом градиенте: 99,9%, 548 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,02; хиральный анализ: 99,3%, время удерживания: 9,2.
81	Cl Η '	6D	(35)-6-хлор-5'-(5-хлорпиридин-3-ил)-2'-(2метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил )-1,2,5', 6тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4пирроло[3,4-с1пиразол1-2,6'-дион	кислый градиент: 100%, 534 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,0; анализ в основном градиенте: 99,9%, 534 [М+Н]⁺, время удерживания: 1,99. хиральный анализ: 99,1%, время удерживания: 8,46.
82	Cl ύλ 0==0-4-0ΝΠ H	ЗА	6-хлор-5'-(4-хлорпиридин-2-ил)-3-(пропан-2ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион	анализ в кислом градиенте: 92,2%, 428 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,0; анализ в основном градиенте: 84%, 428 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,0.
83	Cl —, ^N\ /^=N //)—\-0 ?NH h	ЗА	6-хлор-5'-(5-хлорпиридин-3-ил)-3'-(пропан-2ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2’Н-спиро[индол3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион	анализ в кислом градиенте: 91,6%, 428 [М+Н]⁺, время удерживания: 1,89; анализ в основном градиенте: 91,2%, 428 [М+Н]⁺, время удерживания: 1,89.
84	H	ЗА	6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-3'(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Нспиро[индол-3,4-пирроло[3,4-с]пиразол]2,6'-дион	анализ в кислом градиенте: 98,3%, 442 [М+Н]⁺, время удерживания: 1,9; анализ в основном градиенте: 93%, 442 [М+Н]⁺, время удерживания: 1,9.
85	_ciJ3^?Cw	ЗВ	6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-3'-этил-2'(2-этилфенил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Нспиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]2,6'-дион	анализ в кислом градиенте: 98%, 531 [М+Н]⁺, время удерживания: 3,65; анализ в основном градиенте: 98%, 531 [М+Н]⁺, время удерживания: 3,65.
86	0 5 _oz	ЗВ	6-хлор-5’-(циклобутилметил)-2’-(2метоксифенил)-3’-(пропан-2-ил )-1,2,5’, 6тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион	анализ в кислом градиенте: 84%, 491 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,18.
87	i o^z хда H	ЗВ	6-хлор-5'-(2,2-диметилпропил)-2'-(2метоксифенил)-3’-(пропан-2-ил )-1,2,5’, 6тетрагидро-2Н-спиро[индол-3,4пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6-дион	анализ в кислом градиенте: 95%, 493 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,08.

6С

хиральный анализ: 95,6%, время удерживания: 9,07.

(35)-6-хлор-5'-(5-хлорпиридин-3-ил)-2'-(2метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион

4 6-хлор-2'-(3-хлорфенил)-5'-(2метоксифенил)-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5’тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1пирроло[3,4-с]пиррол]-2,3'-дион

4 6-хлор-2'-(5-хлор-2-нитрофенил)-5'-(2метоксифенил)-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3^,,5'тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1пирроло[3,4-с]пиррол]-2,3-дион

анализ в кислом градиенте: 97,7%, 532 [М+Н]⁺, время

удерживания: 2,17;

анализ в основном градиенте: 95,6%, 532 [М+Н]⁺, время

удерживания: 2,16.

анализ в кислом градиенте: 98,7%, 577 [М+Н]⁺, время

удерживания: 2,12;

анализ в основном градиенте: 97,2%, 577 [М+Н]⁺, время

удерживания: 2.,12.

- 31 030564

- 32 030564

100	Cl HN \° ^NH но-"⁷	Cl A Ε,ν ⁴ \ 2=° О N·'	4	3-[6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-2,3'диоксо-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро2Н-спиро[индол-3,Т-пирроло[3,4-с]пиррол]5’-ил]-М-(2-гидроксиэтил)-4метоксибензамид	анализ в кислом градиенте: 100%, 633 [М+Н]⁺, время удерживания: 1,99; анализ в основном градиенте: 98,7%, 633 [М+Н]⁺, время удерживания: 1,99.
101	Cl	Cl	4	6-хлор-2’-(5-хлор-2-метилфенил)-5’-(6-	анализ в кислом градиенте:
	r	ΐ A		метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-1,3-	97,7%, 602 [М+Н]⁺, время
		> w		удерживания: 2,0;
	HN ""7	,n/\		бензодиазол-5-ил)-6'-(пропан-2-ил )-1,2,3',5'-	анализ в основном градиенте:
		y=o		τeτpaгидpo-2Ή-cπиpo[индoл-3,T-	94,3%, 602 [М+Н]⁺, время
	' N'	у		пирроло[3,4-с]пиррол]-2,3'-дион	удерживания: 1,99.
		~o
		\

102	Cl Cl		6C	N-{ 4<лор-2-[(35)-6-хлор-5'-(2-метокси-	анализ в кислом градиенте:
	06		фенил )-2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил )-1,2,3', 5-	99,4%, 625 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,04;
		^NHio		тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1 '-	хиральный анализ: 96,2%, время
	\Lhf~	:O // °		пирроло[3,4-с]пиррол]-2-	удерживания: 4,29.
	/—\ у ' N-^			ил]фенил}метансульфонамид
	сИ
103	Cl ci V		6G	(35)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-5'-	анализ в кислом градиенте:
	Ы	У		[(35,4И)-3-метоксипиперидин-4-ил]-6'-	97,4%, 553 [М+Н]⁺, время удерживания: 1,72;
	l\ Ю HN.Jd			(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-	хиральный анализ: 96,8%, время
				спиро[индол-3,Т-пирроло[3,4-с]пиррол]-2,3-	удерживания: 9,71.
	N^z			дион
	ct H	r
104		Cl	4	6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-5'-	анализ в кислом градиенте:
	I 1		(2,4-диметоксифенил) -6'-(пропан-2-ил )-	95,5%, 577 [М+Н]⁺,
	HN Ά	vv		1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,Т-
	о /	\ 1 /%		пирроло[3,4-с]пиррол]-2,3-дион
105	Cl		4	4-хлор-2-[6-хлор-5-(2-метоксифенил )-2,3-	анализ в кислом градиенте:
			диоксо-6-(пропан-2-ил )-1,2,3,5-тетрагидро-	99,2%, 576 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,03;
	^N --	s°o		2'Н-спиро[индол-3,1'-пирроло[3,4-с]пиррол]-	анализ в основном градиенте:
	_HN л			2'-ил]бензойная кислота	97,4%, 576 [М+Н]⁺, время
	. ° Л 7 \<^N \			удерживания: 1,77.
	i
106		о—/	4	этил-4-хлор-2-[6-хлор-5’-(2-метоксифенил)-	анализ в кислом градиенте:
	с, 1/ Γγί	о		2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5’-	97,5%, 604 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,18;
	N"-			тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,Т-	анализ в основном градиенте:
	nh / vv\ II	к		пирроло[3,4-с]пиррол]-2'-ил]бензоат	96,3%, 604 [М+Н]⁺, время
		^N\ ъ			удерживания: 2,18.
107	Cl	Cl	6E	(35)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-5'-(2,4-	хиральный анализ: 94,4%, время
	V	i6		диметоксифенил)-6'-(пропан-2-ил )-1,2,3',5'-	удерживания: 5,16.
	HN^/%^X			тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1'-
	\ o' L )4j]	/*=o		пирроло[3,4-с]пиррол]-2,3'-дион

	}=/ \
	—о

- 33 030564

108		6F	N-{ Т(35)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'тетрагидро-2Н-спиро[индол-3,1пирроло[3,4-с]пиррол]-5-ил]-4метоксифенил}ацетамид	хиральный анализ: 100%, время удерживания: 4,34.
νΆ Н Л-	А V о
109		CI	6F	(35)-5'-(5-амино-2-метоксифенил)-6-хлор-2’-	хиральный анализ: 99,8%, время
	НК	νΛ		(5-хлор-2-метилфенил)-6'-(пропан-2-ил)-	удерживания: 5,68.
		Ar		1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1-
	Ν~ N/Nd	/ JL ' # °		пирроло[3,4-с]пиррол]-2,3'-дион
110		о	6D	3-[(35)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-2,3'-	анализ в кислом градиенте:
	νΧ	}^ΝΗ₂		диоксо-6'-(пропан-2-ил )-1,2,3',5-тетрагидро-	97,9%, 589 [М+Н]⁺, время удерживания: 1,92;
	Ν^Γ	/		2'Н-спиро[индол-3,1'-пирроло[3,4-с]пиррол]-	хиральный анализ: 99,8%, время
	О	о\		5'-ил]-4-метоксибензамид	удерживания: 6,9.
	νΗ	NH
	л CI	/> Cl
111	/=Ν		6С	(35)-6-хлор-2’-(5-хлор-2-метил пиридин-3-	хиральный анализ: 93,8%, время
	„it	Ν		ил )-5’-(2,4-диметоксифенил )-6’-(пропан-2-	удерживания: 6,54.
				ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-
	Ν—\ Η Ο	Mr		3,1'-пирроло[3,4-с]пиррол]-2,3'-дион
		Й о /
112	CI ΥΜ	4	6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-5'-[2-	анализ в кислом градиенте:
			метокси-5-(морфолин-4-сульфонил)фенил]-	97,9%, 696 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,06;
	ΝΑ ^Ν			6-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2Н-	анализ в основном градиенте:
	ΗΝ·^_/ λ, \\ ίι			спиро[индол-3,1-пирроло[3,4-с]пиррол]-2,3-	96,7%, 696 [М+Н]⁺, время
	ο	'Ν		ДИОН	удерживания: 2,06.
		АЛ
	°\ ⁴S	р
	ο	^чо
113	CI ___	4	6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-5'-(2-	анализ в кислом градиенте:
			метокситиофен-3-ил)-6'-(пропан-2-ил)-	100%, 552 [М+Н]⁺, время удерживания: 2,16;
	ΝΑ ^Ν-			1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1-	анализ в основном градиенте:
	\\ ίι	А		пирроло[3,4-с]пиррол]-2,3'-дион	100%, 552 [М+Н]⁺, время
	о	'N			удерживания: 2,16.
		Г'
114	^CINN		ЗВ	6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(2,6-	анализ в кислом градиенте: 94%,
	V			диметоксипиридин-3-ил)-3’-(пропан-2-ил)-	578 [М+Н]⁺, время удерживания:
		о		1,2,5',6-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4-	2,15;
	ίί I Ν-			пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион
	ΝΗ-/ У	ί Ю
	Ο /	Μ-Ν О—
		ρ о /

Биологические примеры

Пример 8. Анализ поляризации флуоресценции.

Ингибирование взаимодействия p53-Mdm2 измеряли с использованием анализа связывания методом поляризации флуоресценции (FP). FP измеряет вращательное движение молекул в гомогенной суспензии. Для данного анализа N-концевой домен белка Mdm2 (аминокислоты 1-111) объединяют с меченным флуоресцеином (FAM) пептидом, полученный из домена транс-активации р53. При возбуждении флуоресцентного лиганда линейно поляризованным светом пептид вращается быстрее и излучает свет, который перпендикулярно поляризован. Если пептид связывается Mdm2, вращение будет замедляться и перпендикулярный компонент будет уменьшаться. Невозможность образования комплекса пептид-Mdm2 из-за связывания молекулы ингибитора с сайтом связывания р53 в MDM2 приводит к более быстрому

- 34 030564

вращению пептида.

Эксперименты поляризации флуоресценции считывали на считывателе Tecan Infinite М1000 с фильтрами возбуждения на 470 нм и эмиссии на 520 нм для флуоресцеина. Поляризацию флуоресценции измеряют в черных 96-луночных планшетах (Corning, CLS3991) при комнатной температуре. Чистоту Mdm2 контролировали на уровне> 95%. Реакционный буфер был оптимизирован путем добавления 5 мМ DTT и 0,1% цвиттерионного детергента CHAPS, чтобы уменьшить влияние неспецифических взаимодействий.

Испытание проводили путем объединения последовательного разведения соединений, разведенных в диметилсульфоксиде (ДМСО, конечная концентрация 5%) при 130 нМ Mdm2 в реакционном буфере (PBS, 0,1% CHAPS, 5 мМ DTT (дитиотреитол)). После 15 минут инкубации при комнатной температуре добавляли 10 нм FAM-меченного пептида. Конечное считывание проводили после 90-минутной инкубации. Кривые связывания в зависимости от дозы и значения IC50 были рассчитаны с использованием GraphPad Prism5 и далее преобразованы в значения Ki с использованием уравнения Кенакина (Kenakin). Значения IC50 представлены в табл. 2.

Таблица 2

- 35 030564

Соединение	Ki (нМ) p53-Mdm2
29	358
30	8,2
31	4,7
32	1390
33	4,8
34	235
36	295
37	190
38	550
39	750
41	24
42	90
43	650
44	281
45	36
46	96
47	29
48	205
49	38
51	130
52	800
53	581

- 36 030564

Соединение	Ki (нМ) p53-Mdm2
54	123
55	1910
56	100
57	79
58	82
59	178
62	11
63	2,4
65	1,9
66	141
67	86
68	46
69	67
70	120
71	4,3
72	5,6
73	42
75	3,6
76	3,6
77	30

- 37 030564

- 38 030564

Проверка измеренных значений Ki показывает, что замещение в положении 2' (в пиразольном кольце) является гораздо более благоприятным, чем положение 1' (в пиразольном кольце). В качестве примера, соединение 31, замещенное орто-метоксифенилом в положении 2' в 4 раза более активно с Ki = 4,7 нМ. Напротив, аналогичное замещение в положении V значительно снижает активность и соединение 32 имеет Ki = 1390 нМ, что означает, что оно почти в 300 раз менее активно, чем соединение 31.

Мы также заметили, что хотя рацемические смеси S и R стереоизомеров могут обладать очень высокой активностью, большая часть наблюдаемой активности обусловлена одним изомером (S изомером для всех соединения IA и IB, кроме G = S, и R изомером для G = S (атом серы изменяет приоритизацию вокруг хирального центра, что приводит к конфигурации R)). Например, соединение 31 имеет Ki = 4,7 нМ, а его S изомер имеет Ki = 1,9 нМ. Такое отношение также наблюдается для других пар соединений из этой группы, где, например, энантиочистые S-изомеры - соединения 80, 107 и 81 примерно в 2 раза более активны, чем соответствующие S/R (рацемические) смеси соединений 71, 93 и 72, соответственно. То же самое относится и к Соединению 55 (G = S) и его энантиомеру соединению 56. Соединение 55 в примерно 19 раз менее активно, чем соединение 56.

Пример 9. Анализ жизнеспособности клеток.

Действие изобретенных ингибиторов p53-MDM2 на жизнеспособность клеток была оценена с помощью анализа МТТ. Указанный колориметрический анализ, который измеряет превращение кольца тетразолия растворимого желтого красителя (МТТ) в нерастворимый пурпурный формазан. Указанный процесс катализируется исключительно в митохондриальными дегидрогеназами живых клеток. Мертвые клетки не вызывают указанные изменения. Для измерения специфической цитотоксичности ингибиторов

- 39 030564

Mdm2-p53 анализ МТТ проводили с клеточной линией остеосаркомы SJSA-1, которая проявляет амплификацию гена MDM2 и р53 дикого типа.

Клетки высевали на 96-луночные планшеты, а затем обрабатывали последовательными разведениями тестируемых соединений. После 72 ч инкубации добавляли МТТ до конечной концентрации 0,5 мг/мл. Клетки дополнительно инкубировали в течение следующих 4 ч. Затем раствор сливали и оставшиеся кристаллы формазана растворяли в 100 мкл ДМСО. Считывание поглощения проводили при 570 нм, выявляя относительную жизнеспособность между клетками, обработанными оцениваемыми соединениями, и контролем ДМСО. Все эксперименты

МТТ были повторены независимо 2-5 раз. Кривые связывания в зависимости от дозы и значения IC50 были рассчитаны с использованием GraphPad Prism5. Значения IC50 представляют собой средние значения со всех проведенных экспериментов и представлены в табл. 3.

Таблица 3

- 40 030564

- 41 030564

- 42 030564

Пример 10. Эффективность in vivo в модели ксенотрансплантата SJSA-1 у мышей.

Эксперимент проводили на самках мышей линии Crl:SHO-Prkdc^scidHr^hr. Мышей инокулпровали в правый бок раковыми клетками линии SJSA-1 в количестве 3 млн клеток, суспендированных в 100 мкл HBSS: матрица Matrigel в соотношении 3:1 на мышь. На 16-й день после инокуляции мыши были разделены на группы, так что в каждой группе средний объем опухоли был одинаковым и составлял в среднем примерно 160 мм³. Были выбраны два экспериментальные группы, каждая из которых состояла из 5 мышей: Контроль NaCl 0,9% и соединение 93. Соединение 93 растворяли в 15% ПЭГ400, 10% Cremophore EL, H₂O.

Мышам, использованным в эксперименте, вводили перорально (п.о.) соединения или NaCl 0,9% в режиме q1dx14 (14 доз, ежедневно). В ходе эксперимента мышей взвешивали перед каждым введением дважды/трижды в неделю. Состояние животных контролировали ежедневно. Не наблюдалось значительной разницы в массе тела или состоянии между экспериментальными группами в ходе и в конце исследования.

Изменение объема опухоли контролировали дважды/трижды в неделю, начиная с первого дня введения. Объем опухоли был рассчитан на основе ее длины и ширины, измеренными с помощью электрон- 43 030564

ного штангенциркуля:

V [мм³] = d²xD/2,

где d - ширина, D - длина.

Объем опухоли в группе соединения 93 измеряли вплоть до 68 дней после инокуляции (39 дней после последнего введения). Результаты эксперимента выражали как средние значения объема опухоли ± SEM. Все расчеты и графики были выполнены с использованием программного обеспечения GraphPad Prism 5. Результаты тестирования эффективности соединения 93 при дозе 100 мг/кг п.о. в данном эксперименте, представлены на чертеже.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение, представленное формулой, выбранной из группы, состоящей из формулы (IA) и (IB)

где R1 представляет собой

Ci-Q-алкил, незамещенный или замещенный Cз-C₆-циклоалкилом,

фенил или 3-пиридил, которые незамещены или замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH₂, -NO₂, -CN, C₁-C₆-алкила, С₂-С₆алкенила, -О-(C₁-C₆-алкил), -О-(С₂-С₆-алкенил), -S-(C_rC₆^K^), ^-(С₂-С₆-алкенил), -O(O)O-(C₁-C₆алкил), -GOO-^^^^^), -C(O)NH₂, -003)^(01-06^^), -C(O)N(Q-C6^k^)2, -O^NH^^алкенил), -NH(Gl-G6-алкил), -N(Gl-G6-алкил)2, -NH-фенила, -NHC(O)-(Cl-C6-алкил), -NHQO)-^^алкенил), -NHC^O-^^^k^) и -NHSO^Q-^^k^), и где указанный CrQ-алкил, ^-^-алкенил и фенил незамещены или дополнительно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -SH, -О-^г^-алкил), -СООН, -G(O)O-(C₁-C₆-алкил) и -SO₂-(G₁-G₆-алкил),

пиразолил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, которые независимо представляют собой CpQ-алкил,

6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и C₁-C₆-алкила, или
2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и ^-^-алкила;

R4 и R5 независимо представляют собой Н или галоген;

R₂ представляет собой атом водорода, (C₁-C₆-алкил)сульфонил, -(CrQ-алкил) или -(CrQ-алкил), замещенный на конце одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -СООН, -CONH₂, -G(O)O-(G₁-G₆-алкил), -NH₂, ^(С_гС₆-алкил), ^(С_гС₆-алкил)₂, -NHQOXQ-Cfs^K^), имидазола, тетразола и фенила, где указанный фенил замещен -(Q-Q-алкил), -О^г^-алкил) или галогеном;

R3 представляет собой

CrQ-алкил,

C₃-C₆-циклоалкил, незамещенный или замещенный одним ^-^-алкилом,

фенил, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH₂, -NO₂, -CN, C₁-C₆-алкила, ^-^-алкенила, -О(Д-^-алкил), -О-^-Оз-алкенил), -S-(CrC₆^K^), ^-(^-^-алкенил), -G(O)O-(C₁-C₆-алкил), -QO)O(С₂-С₆-ал<енил), -C(O)NH₂, -(O)NH(G₁-G₆-алкил), -G(O)N(G₁-G₆-алкил)₂, -G(O)NH(G₂-G₆-алкенил),

-NH(C_rC₆^K^), ^(СгС₆-алкил)₂, -NH-фенила, -NHC(O)-(CrC₆^K^), -NHC(O)-(G₂-G₆-алкенил) и -NHC^OXQ-^^k^), и где указанный ^-^-алкил, ^-^-алкенил и фенил незамещены или дополнительно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -SH, ^(Q^^k^), -СООН и -G(O)O-(C₁-C₆-алкил), или

5- или 6-членный гетероарил с одним, двумя, тремя или четырьмя гетероатомами, независимо выбранными из N, О, и S, где указанный гетероарил незамещен или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, C1-C6алкила, ^-^-алкенила, -O-(C_rC₆^K^), ^-(С_гС₆-алкил), -S-(G₂-G₆-алкенил), -G(O)O-(C₁-C₆-алкил), -G(O)O-(G2-G6-алкенил), -C(O)NH₂, -G(O)NH(Cl-C6-алкил), -G(O)N(Gl-G6-алкил)2, -C(O)NH(C2-C6алкенил), -NH(C_rC6^K^), -N(Q-C6^k^)2, -NH-фенила, -NHC(O)-(Cl-C6-алкил), -NHQO)-^^алкенил), -NHC(O)O-(CrC₆^K^) и 5- или 6-членного неароматического гетероциклила с одним или двумя гетероатомами, выбранными из N и О, и где указанный Q^-okm, ^-^-алкенил и фенил незамещены или дополнительно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH₂,-О-(G₁-G₆-алкил), -СООН, -G(O)O-(G₁-G₆-алкил), -NH-(C₁-C₆алкил) и -NXQ-^^k^X;

- 44 030564

Е представляет собой О, NH или S;

G представляет собой S, карбонил или прямую связь;

Re представляет собой

CrCfs-^R^, незамещенный или замещенный одним -О-(C₁-C₆-алкил), или

C₃-C₆-циклоалкил, незамещенный или замещенный одним C₁-C₆-алкилом,

R7 представляет собой атом водорода,

Ci-Q-алкил, незамещенный или замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из имидазола, тетразола и 5- или 6-членного неароматического гетероциклила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из N и О, где указанный неароматический гетероциклил незамещен или замещен по атому азота заместителем, выбранным из группы, состоящей из -(C₁-C₆-алкил), -G(O)(C₁-C₆алкил) и -С(O)N(C₁-C₆-алкил)₂,

C₁-C₆-алкенил,

фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH₂, -NO₂, -CN, Сц^-алкила, С₂-С₆-алкенила, -О-(С₁-С₆-алкил), -О-(С2-С6-алкенил), -S-(C_rC6-^K^), ^-(СЛ-алкенил), -СО2Н, -С(O)O-(Cl-C6-алкил), -С(O)O-(С₂-Cбалкенил), -C(O)NH₂, -С(O)NH(C₁-C₆-алкил), и где указанный CrQ-алкил незамещен или дополнительно замещен -ОН, -С(O)N(C₁-C₆-алкил)₂, -С(O)NH(C₂-C₆-алкенил), -КЩСрСб-алкил), -^Ср^-алкил)^ -NHфенил, -NHC(O)-(C1-C6^^), -NHC(O)-(C2-C6-алкенил), -NHC(O)O-(C1-C6-^Kra), -SO₂N(C_rC₆-^^) или -SO2-(5- или 6-членный гетероциклил с одним или двумя гетероатомами, выбранными из N и О),

(3S,4R)-3-метоксипиперидин-4-ил или

1- бензотиофен-3-ил, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2Н-1,3бензодиоксол-4-ил или 2-тиофенил, которые незамещены или замещены ^-^-алкилом, -О-(C₁-C₆-алкил) или галогеном;

X представляет собой N или СН;

при условии, что 4-ацетил-3-гидрокси-1-метилспиро[2,5-дигидропиррол-5,3'-индол]-2,2'-дион исключен;

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры.

2. Соединение по п.1, представленное формулой (IA).
3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что G представляет собой карбонильную группу.
4. Соединение по п.2, отличающееся тем, что G представляет собой -S-.
5. Соединение по п.2, отличающееся тем, что G представляет собой прямую связь.
6. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что R1 представляет собой

фенил или 3-пиридил, которые незамещены или замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH₂, -NO₂, -CN, C₁-C₆-алкила, C₂-C₆алкенила, -О-(C₁-C₆-алкил), -О-(С₂-C₆-алкенил), -S-(CrC₆^Kttn), ^-(С₂-С₆-алкенил), -QO^-CCrQалкил), -С(O)O-(С2-С6-алкенил), -C(O)NH₂, -С(O)NH(Сl-С6-алкил), -C(O)N(C1-C₆-^kW)₂, -С^КИ^-Сбалкенил), -ХЩСгС^алкил), -N(C₁-C₆-алкил)₂, -NH-фенил, -NHC(O)-(С₁-С₆-алкил), -NH^O)-^-^алкенил), -NHC(O)O-(С₁-С₆-алкил) и NHSO₂-(C₁-C₆-алкил), и где указанный C₁-C₆-алкил, ^-^-алкенил и фенил незамещены или дополнительно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -SH, -О-(C₁-C₆-алкил), -СООН, -С(O)O-(C₁-C₆-алкил) и SO₂-^ ₁-С₆-алкил),

пиразолил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, которые независимо представляют собой CrQ-алкил,

6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и ^-^-алкила, или

2- оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и ^-^-алкила,

R4 представляет собой Н и

R₅ представляет собой Cl или F.
7. Соединение по п.1, представленное формулой (IB).
8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что X представляет собой N и соединение представлено формулой (IB-1)
9. Соединение по п.7, отличающееся тем, что X представляет собой СН и соединение представлено формулой (IB-2)

- 45 030564
10. Соединение по любому из пп.7-9, отличающееся тем, что R₁ представляет собой

фенил или 3-пиридил, которые незамещены или замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH₂, -NO₂, -CN, С₁-С₆-алкила, С₂-С₆алкенила, -О-(С₁-С₆-алкил), -О-(С₂-С₆-алкенил), -S-(C₁-C₆-алкил), -8-(С₂-С₆-алкенил), -С(О)О-(С₁-С₆алкил), -С(О)О-(С₂-С₆-алкенил), -C(O)NH₂, -С(o)NH(С_i-С₆-алкил), -С(ОЖС_гС₆-алкил)₂, -С(O)Nн(c₂-С₆алкенил), -NH(С_i-С₆-алкил), -ХСгХ-алкилД, -NH-фенил, -NHC(O)-(C_i-C₆-алкил), -NHQOXX-Xалкенил), -NHC(O)O-(С_i-С₆-алкил) и NHSO₂-(C_i-C₆-алкил), и где указанный С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил и фенил незамещены или дополнительно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -SH, -О-(С₁-С₆-алкил), -СООН, -С(О)О-(С₁-С₆-алкил) и -SOXQ-Qs-алкил),

пиразолил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, которые независимо представляют собой С1-С6-алкил,

6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и С1-С6-алкила, или

2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и С1-С6-алкила.
11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что R₁ представляет собой

фенил, замещенный галогеном в мета-положении относительно места присоединения атома азота пирролонового кольца, или 3-пиридил, замещенный галогеном по положению 5 относительно места присоединения атома азота пирролонового кольца, и указанный фенил и 3-пиридил необязательно дополнительно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH₂, -NO₂, -CN, С₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, -О-(С₁-С₆-алкил), -О-(С₂-С₆-алкенил), -S(С₁-С₆-алкил), -8-(С₂-С₆-алкенил), -С(О)О-(С₁-С₆-алкил), -С(О)О-(С₂-С₆-алкенил), -C(O)NH₂, -QO^XQС₆-алкил), -C(O)N(C ₁-С₆-алкил )₂, -С^^ЩХ-Х-алкенил), -NH(C_i-C₆-алкил), -ХСгХ-алкилД, -NHфенил, -NHc(o)-(C_i-C₆-алкил), -NHC(O)-(С₂-С₆-алкенил), -NHC(O)O-(С_i-С₆-алкил) и NHSO₂-(C₁-C₆алкил), и где указанный С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил и фенил незамещены или дополнительно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -SH, -О-(С₁-С₆-алкил), -СООН, -С(О)О-(С₁-С₆-алкил) и -8О₂-(С_гС₆-алкил).
12. Соединение по любому из пп.7-11, отличающееся тем, что R4 представляет собой Н и R₅ представляет собой Cl или F.
13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что R₁ представляет собой

метахлорфенил или 5-хлор-3-пиридил, которые необязательно дополнительно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH₂, -NO₂, -CN, С₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, -О-(С₁-С₆-алкил), -О-(С₂-С₆-алкенил), ^-(С^С^алкил), ^-(Х-Х-алкенил), -С(О)О-(С1-С6-алкил), -С(О)О-(С2-С6-алкенил), -C(O)NH₂, -С(O)NH(Сi-С6-алкил), -С(ОЖС1-С6-алкил)2, -С(O)NH(С2-С6-алкенил), -NH^^-mk™), -^СЛ-алкилХ -NH-фенил, -NHC(O)-(Ci-C6-алкил),

-NHC(O)-(С₂-С₆-алкенил), -NHC(O)O-(CrC₆^KKn) и NHSO₂-(C₁-C₆-алкил), и где указанный С₁-С₆-алкил, С2-С6-алкенил и фенил незамещены или дополнительно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -SH, -О-(С1-С6-алкил), -СООН, -С(О)О(С₁-С₆-алкил) и ^ОХС^Х-алкил).
14. Соединение по любому из пп.7-13, отличающееся тем, что абсолютная конфигурация по спироатому углерода представляет собой S (конфигурация 3S).
15. Соединение по п.1, выбранное из следующей группы:

6-хлор-1'-(5-хлор-2-фторфенил)-4'-гидрокси-3'-(1-метилциклопропанкарбонил)-1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

6-хлор-1'-(5-хлор-2-метилфенил)-4'-гидрокси-3'-(1-метилциклопропанкарбонил)-1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

3'-бензоил-6-хлор-1'-(3-хлорфенил)-4'-гидрокси-1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'дион,

3'-бензоил-6-хлор-1'-(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-ил)-4'-гидрокси-1,1',2,5'-тетрагидроспиро [индол3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

6-хлор-1'-(3-хлорфенил)-4'-гидрокси-3'-(1-метилциклопропанкарбонил)-1,1',2,5'-тетрагидроспиро [индол-3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

6-хлор-1'-(3-хлорфенил)-3'-(2,2-трет-бутаноил)-4'-гидрокси-1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'пиррол]-2,5'-дион,

- 46 030564

6-хлор-1'-(5-хлор-2-метоксифенил)-4'-гидрокси-3'-(1-метилциклопропанкарбонил)-1,1',2,5'тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

6-хлор-1'-(5-хлор-2-метилфенил)-4'-гидрокси-3 '-(изопропаноил)-1,1',2,5'-тетрагидроспиро [индол3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

6-хлор-1'-(5-хлор-2-гидроксифенил)-4'-гидрокси-3'-(изопропаноил)-1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

6-хлор-1'-(5-хлор-2-метоксифенил)-4'-гидрокси-3'-(изопропаноил)-1,1',2,5'-тетрагидроспиро [индол3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

6-хлор-1'-(5-хлор-2-фторфенил)-4'-гидрокси-3'-(изопропаноил)-1,1',2,5'-тетрагидроспиро [индол-3,2'пиррол]-2,5'-дион,

6-хлор-1'-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4'-гидрокси-3'-(изопропаноил)-1,1',2,5'тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

2-{[6-хлор-1'-(5-хлор-2-метилфенил)-3'-(1-метилциклопропанкарбонил)-2,5'-диоксо-1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-4'-ил]амино}ацетамид,

этил-2-{[6-хлор-1'-(3-хлорфенил)-3'-(1-метилциклопропанкарбонил)-2,5'-диоксо-1,1',2,5'-тетрагидроспиро [индол-3,2'-пиррол]-4'-ил]амино }ацетат,

2-{[6-хлор-1'-(3-хлорфенил)-3'-(1-метилциклопропанкарбонил)-2,5'-диоксо-1,1',2,5'-тетрагидроспиро [индол-3,2'-пиррол]-4'-ил]амино }ацетамид,

этил-(2Е)-3-[(3-{[6-хлор-1'-(3-хлорфенил)-4'-гидрокси-2,5'-диоксо-1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол3,2'-пиррол]-3'-ил]карбонил}фенил)карбамоил]проп-2-еноат,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-3'-(1-метилциклопропил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(3-хлорфенил)-3'-(1-метилциклопропил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

3'-трет-бутил-6-хлор-5'-(3 -хлорфенил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

3'-трет-бутил-6-хлор-5'-(5-хлор-2-метоксифенил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло

[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метоксифенил)-3'-( 1 -метилциклопропил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло

[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-гидроксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'пирроло [3,4-с]пиразол] -2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'пирроло [3,4-с] пиразол] -2,6'-дион,

6-хлор-5'-(3-хлорфенил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(1-метилциклопропил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Нспиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(3-хлорфенил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(3-хлорфенил)-3'-(1-метилциклопропил)-2'-(пирролидин-2-илметил)-1,2,5',6'-тетрагидро2'Н-спиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метоксифенил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Нспиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Нспиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-1'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-1'Нспиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

2-[6-хлор-5'-(3-хлорфенил)-2,6'-диоксо-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'пирроло[3,4-с]пиразол]-2'-илметил]-Ы^-диметилпирролидин-1-карбоксамид,

6-хлор-1'-(2,2-диметилпропил)-4'-гидрокси-3'-фенил-1,1 ',2,5'-тетрагидроспиро [индол-3,2'-пиррол]2,5'-дион,

6-хлор-3'-(3 -хлорфенил)-1 '-(2,2-диметилпропил)-4'-гидрокси-1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'пиррол]-2,5'-дион,

6-хлор-3'-(3 -хлорфенил)-4'-гидрокси-1 '-фенил-1,1 ',2,5'-тетрагидроспиро [индол-3,2'-пиррол]-2,5'дион,

5- хлор-1'-(3 -хлорфенил)-4'-гидрокси-3 '-фенил-1,1 ',2,5'-тетрагидроспиро [индол-3,2'-пиррол]-2,5'дион,

1'-(3 -хлорфенил)-4'-гидрокси-3'-фенил-1,1 ',2,5'-тетрагидроспиро [индол-3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

6- хлор-1',3'-бис(3-хлорфенил)-4'-гидрокси-1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'-дион, 6-хлор-1'-(3 -хлорфенил)-4'-гидрокси-3 '-фенил-1,1 ',2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'дион,

- 47 030564

1'-(3 -хлорфенил)-6-фтор-4'-гидрокси-3'-фенил-1,1 ',2,5'-тетрагидроспиро [индол-3,2'-пиррол]-2,5'дион,

5,6-дихлор-1'-(3-хлорфенил)-4'-гидрокси-3'-фенил-1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'дион,

6-хлор-1'-(3 -хлорфенил)-3 '-циклогексил-4'-гидрокси-1,1 ',2,5'-тетрагидроспиро [индол-3,2'-пиррол]2,5'-дион,

6-хлор-1'-(5-хлор-2-фторфенил)-4'-гидрокси-3'-фенил-1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]2,5'-дион,

6-хлор-1'-(5-хлор-2-метоксифенил)-4'-гидрокси-3'-фенил-1,1 ',2,5'-тетрагидроспиро [индол-3,2'пиррол]-2,5'-дион,

6-хлор-1'-(5-хлор-2-метилфенил)-4'-гидрокси-3 '-фенил-1,1',2,5'-тетрагидроспиро [индол-3,2'-пиррол]2,5'-дион,

этил-2-{[6-хлор-1'-(3-хлорфенил)-2,5'-диоксо-3'-фенил-1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]4'-ил] амино } ацетат,

2-{[6-хлор-1'-(3-хлорфенил)-2,5'-диоксо-3'-фенил-1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-4'ил]амино}уксусная кислота,

метил-2-[6-хлор-1'-(3-хлорфенил)-2,5'-диоксо-3'-фенил-1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'пиррол]-4'-илсульфанил] ацетат,

2-[6-хлор-1'-(3-хлорфенил)-2,5'-диоксо-3'-фенил-1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-4'илсульфанил]уксусная кислота,

6-хлор-1'-(3 -хлорфенил)-2,5'-диоксо-3 '-фенил-1,1 ',2,5'-тетрагидроспиро [индол-3,2'-пиррол]-4'илметансульфонат,

2-[6-хлор-1'-(3-хлорфенил)-2,5'-диоксо-3'-фенил-1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-4'илсульфанил]ацетамид,

(38)-6-хлор-1'-(3 -хлорфенил)-3'-[(4-хлорфенил)сульфанил]-4'-гидрокси-1,1 ',2,5'-тетрагидроспиро [индол-3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

6-хлор-1'-(3 -хлорфенил)-3 '-[(4-хлорфенил)сульфанил]-4'-гидрокси-1,1 ',2,5'-тетрагидроспиро [индол3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

3'-(бутан-2-илсульфанил)-6-хлор-1'-(3-хлорфенил)-4'-гидрокси-1,1',2,5'-тетрагидроспиро [индол-3,2'пиррол]-2,5'-дион,

3'-(трет-бутилсульфанил)-6-хлор-1 '-(3 -хлорфенил)-4'-гидрокси-1,1 ',2,5'-тетрагидроспиро [индол-3,2'пиррол]-2,5'-дион,

6-хлор-1'-(3-хлорфенил)-4'-гидрокси-3'-{[5-(морфолин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]сульфанил}1,1',2,5'-тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

6-хлор-3'-[(5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфанил] - 1'-(3-хлорфенил)-4'-гидрокси-1,1',2,5'тетрагидроспиро [индол-3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

метил-(2Е)-4-{4-хлор-2-[6-хлор-2'-(2-метоксифенил)-2,6'-диоксо-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-5'-ил] фенокси}бут-2-еноат,

6-хлор-5'-(5-хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(3-метоксипиридин-4-ил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро2'Н-спиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

^)-6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Нспиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(3-этилфенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(2-этилфенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(2-метилфенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(3-метилфенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(2,6-диметоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Нспиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро2'Н-спиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлорпиридин-3-ил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-[5-хлор-2-(2-метансульфонилэтокси)фенил]-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'тетрагидро-2'Н -спиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

2'-(1 -бензотиофен-3 -ил)-6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Нспиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

- 48 030564

3-[6-хлор-5'-(5-хлор-2-гидроксифенил)-2,6'-диоксо-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Нспиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2'-ил]-4-метоксибензамид,

3-[6-хлор-5'-(5-хлор-2-гидроксифенил)-2,6'-диоксо-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Нспиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2'-ил]-4-метоксибензойная кислота,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-[2-(метилсульфанил)фенил]-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

метил-3-[6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2,6'-диоксо-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Нспиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2'-ил]-4-метоксибензоат,

метил-3-[6-хлор-5'-(5-хлор-2-гидроксифенил)-2,6'-диоксо-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Hспиро [индол-3,4'-пирроло |3.4-c| пиразол |-2'-ил |-4-\1етоксибензоат.

^)-6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

^)-6-хлор-5'-(5-хлорпиридин-3-ил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Нспиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(4-хлорпиридин-2-ил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло

[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлорпиридин-3-ил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло

[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-3'-этил-2'-(2-этилфенил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,4'пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(циклобутилметил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро

[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(2,2-диметилпропил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

^)-6-хлор-5'-(5-хлорпиридин-3-ил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Нспиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-2'-(3-хлорфенил)-5'-(2-метоксифенил)-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол3,1'-пирроло [3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,

6-хлор-2'-(5-хлор-2-нитрофенил)-5'-(2-метоксифенил)-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Нспиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,

2'-(2-амино-5-хлорфенил)-6-хлор-5'-(2-метоксифенил)-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Нспиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,

N-{4-хлор-2-[6-хлор-5'-(2-метоксифенил)-2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Нспиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с]пиррол]-2'-ил] фенил}метансульфонамид,

6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-5'-(2,4-диметоксифенил)-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Нспиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,

5'-(2Н-1,3-бензодиоксол-4-ил)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,1'-пирроло [3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,

3-[6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1'-пирроло [3,4-с] пиррол]-5'-ил]-4-метоксибензамид,

5'-(5-амино-2-метоксифенил)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро2'Н-спиро[индол-3,1'-пирроло[3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,4-хлор-2-[6-хлор-5'-(2-метоксифенил)-2,3'-диоксо6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1'-пирроло[3,4-с]пиррол]-2'-ил]бензамид,

3- [6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,Г-пирроло[3,4-с]пиррол]-5'-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид,

6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-5'-(6-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,3-бензодиазол^-ил)-6'(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,1'-пирроло [3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,

N-{4-хлор-2-[(3S)-6-хлор-5'-(2-метоксифенил)-2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Нспиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с]пиррол]-2'-ил] фенил}метансульфонамид,

(3S)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-5'-[(3S,4R)-3-метоксипиперидин-4-ил]-6'-(пропан-2-ил)1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1'-пирроло[3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,

6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-5'-(2,4-диметоксифенил)-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с] пиррол] -2,3'-дион,

4- хлор-2-[6-хлор-5'-(2-метоксифенил)-2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с]пиррол]-2'-ил]бензойная кислота,

этил-4-хлор-2-[6-хлор-5'-(2-метоксифенил)-2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Нспиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с]пиррол]-2'-ил]бензоат,

^)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-5'-(2,4-диметоксифенил)-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро2'Н-спиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,

^)-5'-(5-амино-2-метоксифенил)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'- 49 030564

тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с] пиррол] -2,3'-дион,

3-[(3S)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)-i,2,3',5'-тетрагидро-2'Нспиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с]пиррол]-5'-ил]-4-метоксибензамид,

(3S)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-5'-(2,4-диметоксифенил)-6'-(пропан-2-ил)-i,2,3',5'тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,1'-пирроло [3,4-с] пиррол] -2,3'-дион,

6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-5'-[2-метокси-S-(морфолин-4-сульфонил)фенил]-6'-(пропан-2-ил)1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1'-пирроло[3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,

6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-5'-(2-метокситиофен-3-ил)-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро2'Н-спиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с]пиррол]-2,3'-дион и

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2,6'-дион.
16. Соединение по п.15, выбранное из следующей группы:

(3S)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-5'-(2,4-диметоксифенил)-6'-(пропан-2-ил)-i,2,3',5'-тетрагидро2'Н-спиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,

(3S)-5'-(5-амино-2-метоксифенил)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-6'-(пропан-2-ил)-i,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,1'-пирроло [3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,

3-[(3S)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)-i,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с]пиррол]-5'-ил]-4-метоксибензамид,

(3S)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-5'-(2,4-диметоксифенил)-6'-(пропан-2-ил)-i,2,3',5'тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,1'-пирроло [3,4-с] пиррол] -2,3'-дион,

(3S)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-5'-[(3S,4R)-3-метоксипиперидин-4-ил]-6'-(пропан-2-ил)1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,1'-пирроло [3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,

(3S)-6-хлор-5'-(5-хлорпиридин-3-ил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-i,2,5',6'-тетрагидро-2'Нспиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

(3S)-6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-i,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с] пиразол] -2,6'-дион,

(3S)-6-хлор-5'-(5-хлорпиридин-3-ил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-i,2,5',6'-тетрагидро-2'Нспиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион и

(3S)-6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-i,2,5',6'-тетрагидро-2'Нспиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион.
17. Соединение по п.15, которое представляет собой (3S)-6-хлор-i'-(3-хлорфенил)-3'-[(4хлорфенил)сульфанил]-4'-гидрокси-1,1',2,5'-тетрагидроспиро [индол-3,2'-пиррол]-2,5'-дион.
18. Соединение по п.15, выбранное из следующей группы:

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-3'-(1-метилциклопропил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(3-хлорфенил)-3'-(1-метилциклопропил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

3'-трет-бутил-6-хлор-5'-(3 -хлорфенил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

3'-трет-бутил-6-хлор-5'-(5-хлор-2-метоксифенил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло

[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метоксифенил)-3'-( 1 -метилциклопропил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло

[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-гидроксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'пирроло [3,4-с] пиразол] -2,6'-дион,

6-хлор-5'-(3-хлорфенил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(1-метилциклопропил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Нспиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(3-хлорфенил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(3-хлорфенил)-3'-(1-метилциклопропил)-2'-(пирролидин-2-илметил)-1,2,5',6'-тетрагидро2'Н-спиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,6-хлор-5'-(5-хлор-2-метоксифенил)-2'-(2метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Нспиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-1'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-1'Нспиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион и

2-[6-хлор-5'-(3-хлорфенил)-2,6'-диоксо-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'- 50 030564

пирроло [3,4-с]пиразол]-2'-илметил] -ЫЛ-диметилпирролидин-1 -карбоксамид.
19. Соединение по п.15, выбранное из следующей группы:

метил-(2Е)-4-{4-хлор-2-[6-хлор-2'-(2-метоксифенил)-2,6'-диоксо-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-5'-ил]фенокси}бут-2-еноат,

6-хлор-5'-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(3-метоксипиридин-4-ил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро2'Н-спиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

^)-6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Нспиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(3-этилфенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(2-этилфенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро

[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(2-метилфенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(3-метилфенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(2,6-диметоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Нспиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро2'Н-спиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлорпиридин-3-ил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро

[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-[5-хлор-2-(2-метансульфонилэтокси)фенил]-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

2'-(1 -бензотиофен-3 -ил)-6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Нспиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

3-[6-хлор-5'-(5-хлор-2-гидроксифенил)-2,6'-диоксо-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2'-ил]-4-метоксибензамид,

3-[6-хлор-5'-(5-хлор-2-гидроксифенил)-2,6'-диоксо-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2'-ил]-4-метоксибензойная кислота,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-[2-(метилсульфанил)фенил]-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

метил-3-[6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2,6'-диоксо-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Нспиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2'-ил]-4-метоксибензоат,

метил-3-[6-хлор-5'-(5-хлор-2-гидроксифенил)-2,6'-диоксо-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Нспиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2'-ил]-4-метоксибензоат,

^)-6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

^)-6-хлор-5'-(5-хлорпиридин-3-ил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Нспиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(4-хлорпиридин-2-ил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло

[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлорпиридин-3-ил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло

[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-3'-этил-2'-(2-этилфенил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,4'пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(циклобутилметил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро

[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-5'-(2,2-диметилпропил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

^)-6-хлор-5'-(5-хлорпиридин-3-ил)-2'-(2-метоксифенил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Нспиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион,

6-хлор-2'-(3-хлорфенил)-5'-(2-метоксифенил)-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол3,1'-пирроло [3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,

6-хлор-2'-(5-хлор-2-нитрофенил)-5'-(2-метоксифенил)-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Нспиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,

2'-(2-амино-5-хлорфенил)-6-хлор-5'-(2-метоксифенил)-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Нспиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,

- 51 030564

^{4-хлор-2-[6-хлор-5'-(2-метоксифенил)-2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Нспиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с]пиррол]-2'-ил] фенил}метансульфонамид,

6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-5'-(2,4-диметоксифенил)-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Нспиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,

5'-(2Н-1,3-бензодиоксол-4-ил)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,1'-пирроло [3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,

3-[6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1'-пирроло [3,4-с] пиррол]-5'-ил]-4-метоксибензамид,

5'-(5-амино-2-метоксифенил)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро2'Н-спиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,4-хлор-2-[6-хлор-5'-(2-метоксифенил)-2,3'-диоксо6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1'-пирроло[3,4-с]пиррол]-2'-ил]бензамид,

3- [6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Нспиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с]пиррол]-5'-ил]-Л-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид,

6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-5'-(6-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)-6'(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,1'-пирроло [3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,

^{4-хлор-2-[^)-6-хлор-5'-(2-метоксифенил)-2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Нспиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с]пиррол]-2'-ил] фенил}метансульфонамид,

(3S)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-5'-[(3S,4R)-3-метоксипиперидин-4-ил]-6'-(пропан-2-ил)1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1'-пирроло[3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,

6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-5'-(2,4-диметоксифенил)-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с] пиррол] -2,3'-дион,

4- хлор-2-[6-хлор-5'-(2-метоксифенил)-2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с]пиррол]-2'-ил]бензойная кислота,

этил-4-хлор-2-[6-хлор-5'-(2-метоксифенил)-2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Нспиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с]пиррол]-2'-ил]бензоат,

^)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-5'-(2,4-диметоксифенил)-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро2'Н-спиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,

^)-5'-(5-амино-2-метоксифенил)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с] пиррол] -2,3'-дион,

3-[^)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Нспиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с]пиррол]-5'-ил]-4-метоксибензамид,

^)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-5'-(2,4-диметоксифенил)-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'тетрагидро-2'Н-спиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с] пиррол] -2,3'-дион,

6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-5'-[2-метокси-5-(морфолин-4-сульфонил)фенил]-6'-(пропан-2-ил)1,2,3',5'-тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,1'-пирроло[3,4-с]пиррол]-2,3'-дион,

6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-5'-(2-метокситиофен-3-ил)-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро2'Н-спиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с]пиррол]-2,3'-дион и

6-хлор-5'-(5-хлор-2-метилфенил)-2'-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3'-(пропан-2-ил)-1,2,5',6'тетрагидро-2'Н-спиро[индол-3,4'-пирроло[3,4-с]пиразол]-2,6'-дион.
20. Соединение, выбранное из группы, включающей

6-хлор-1'-(3 -хлорфенил)-3 '-[2,2-диметил-3 -(пропан-2-илокси)пропаноил]-4'-гидрокси-1,1',2,5'тетрагидроспиро [индол-3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

2- [6-хлор-5'-(3-хлорфенил)-3'-(1-метилциклопропил)-2,6'-диоксо-1,2,5',6'-тетрагидро-2'Нспиро [индол-3,4'-пирроло [3,4-с]пиразол]-2'-илметил]-Ы^-диметилциклопентан-1-карбоксамид,

6-хлор-1'-(3-хлорфенил)-4'-гидрокси-3'-{[(4-метоксифенил)метил]сульфанил}-1,1',2,5'тетрагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'-дион,

^{3-[6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Нспиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с]пиррол]-5'-ил]-4-метоксифенил}ацетамид,

3- [6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Нспиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с]пиррол]-5'-ил]-Ы^-диэтил-4-метоксибензол-1-сульфонамид и

^{3-[^)-6-хлор-2'-(5-хлор-2-метилфенил)-2,3'-диоксо-6'-(пропан-2-ил)-1,2,3',5'-тетрагидро-2'Нспиро [индол-3,1 '-пирроло [3,4-с]пиррол]-5'-ил]-4-метоксифенил}ацетамид.
21. Применение соединения по любому из пп.1-20 для предотвращения и/или лечения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из рака, иммунных заболеваний, воспалительных состояний, аллергических кожных заболеваний, связанных с чрезмерной пролиферацией, и вирусных инфекций.
22. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предотвращения заболеваний, в которых нарушены белок-белковые взаимодействия p53/Mdm2 и/или которые чувствительны к ингибированию взаимодействий p53/Mdm2, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-20 в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
23. Способ лечения и/или предотвращения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из рака, иммунных заболеваний, воспалительных состояний, аллергических кожных заболеваний, связанных с

- 52 030564

чрезмерной пролиферацией, и вирусных инфекций, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-20 или фармацевтической композиции по п.22.