KR20150119926A - 비시클로 2,3-벤조디아제핀 및 스피로시클릭 치환된 2,3-벤조디아제핀 - Google Patents

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아르베트 클레베
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아모리 에르네스토 페르난데스-몬탈반
우르술라 묀닝
사빈 크라우제
파스칼 르준
마티아스 부제만
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의, BET 단백질-억제, 특히 BRD4-억제 비시클로 2,3-벤조디아제핀 및 스피로시클릭 치환된 2,3-벤조디아제핀, 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 제약 작용제, 및 과다증식성 질환, 특히 종양 질환에 대한 그의 치료 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 양성 증식증, 아테롬성동맥경화성 질환, 패혈증, 자가면역 질환, 혈관 장애, 바이러스 감염, 신경변성 장애, 염증성 장애 및 남성 생식 조절에서의 BET 단백질 억제제의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

비시클로 2,3-벤조디아제핀 및 스피로시클릭 치환된 2,3-벤조디아제핀 {BICYCLO 2,3-BENZODIAZEPINES AND SPIROCYCLICALLY SUBSTITUTED 2,3-BENZODIAZEPINES}
본 발명은 BET 단백질-억제, 특히 BRD4-억제, 비시클로- 및 스피로시클릭 치환된 2,3-벤조디아제핀, 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 과다증식성 장애, 특히 신생물성 장애에 대한 그의 예방 및 치료 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 양성 증식증, 아테롬성동맥경화성 장애, 패혈증, 자가면역 장애, 혈관 장애, 바이러스 감염, 신경변성 장애, 염증성 장애, 아테롬성동맥경화성 장애 및 남성 생식 조절에서의 BET 단백질 억제제의 용도에 관한 것이다.
인간 BET 패밀리 (브로모 도메인 및 엑스트라 C-말단 도메인 패밀리)는 2개의 관련된 브로모 도메인 및 1개의 엑스트라말단 도메인을 함유하는 4개의 구성원 (BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT)을 갖는다 (Wu and Chiang, J. Biol. Chem., 2007, 282:13141-13145). 브로모 도메인은 아세틸화 리신 잔기를 인식하는 단백질 영역이다. 이러한 아세틸화 리신은 종종 히스톤 (예를 들어, 히스톤 H3 또는 히스톤 H4)의 N-말단 단부에서 발견되고, 이들은 개방 염색질 구조 및 활성 유전자 전사의 특징이다 (Kuo and Allis, Bioessays, 1998, 20:615-626). 히스톤에서 BET 단백질에 의해 인식되는 다양한 아세틸화 패턴은 상세히 연구되어 있다 (Umehara et al., J. Biol. Chem., 2010, 285:7610-7618; Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231). 또한 브로모 도메인은 추가의 아세틸화 단백질을 인식할 수 있다. 예를 들어, BRD4는 RelA에 결합하고, 이는 NF-κB의 자극 및 염증성 유전자의 전사 활성을 유발한다 (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:1375-1387; Zhang et al., J. Biol. Chem., 2012, doi/10.1074/jbc.M112.359505). BRD2, BRD3 및 BRD4의 엑스트라말단 도메인은 염색질 조절 및 유전자 발현의 조절에 관여하는 몇몇 단백질과 상호작용한다 (Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 2011, 31:2641-2652).
메카니즘적으로, BET 단백질은 세포 성장 및 세포 주기에서 중요한 역할을 한다. 이것은 유사분열 염색체와 회합되며, 이는 후성적 기억에서의 기능을 시사한다 (Dey et al., Mol. Biol. Cell, 2009, 20:4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28:967-976). BRD4는 유전자 전사의 유사분열후 재활성화에 중요하다 (Zhao et al., Nat. Cell. Biol., 2011, 13:1295-1304). BRD4가 전사 신장, 및 CDK9 및 시클린 T1로 이루어진 신장 복합체 P-TEFb의 동원에 필수적이고, 이는 RNA 폴리머라제 II의 활성화를 유도하는 것으로 밝혀졌다 (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19:535-545; Schroeder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287:1090-1099). 그 결과, 세포 증식에 관여하는 유전자, 예를 들어 c-Myc 및 오로라 B의 발현이 자극된다 (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:5094-5103; Zuber et al., Nature, 2011, 478:524-528). BRD2 및 BRD3은 과아세틸화 염색질 영역에서 전사된 유전자에 결합하고, RNA 폴리머라제 II에 의한 전사를 촉진한다 (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30:51-60).
다양한 세포주에서의 BRD4의 녹-다운 또는 아세틸화 히스톤과의 상호작용의 억제는 G1 정지 및 세포 사멸 아폽토시스를 유발한다 (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011, 108:16669-16674). 또한, BRD4가 G1 기에서 활성화되는 몇몇 유전자, 예를 들어 시클린 D1 및 D2의 프로모터 영역에 결합한다는 것이 밝혀졌다 (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048). 또한, BRD4 억제 후, 세포 증식에서 필수적인 인자 c-Myc의 발현의 억제가 입증되었다 (Dawson et al., Nature, 2011, 478:529-533; Delmore et al., Cell, 2011, 146:1-14; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011, 108:16669-16674).
BRD2 및 BRD4 녹아웃 마우스는 배아발생에서 초기에 사망한다 (Gyuris et al., Biochim. Biophys. Acta., 2009, 1789:413-421; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802). 이형접합 BRD4 마우스는 감소된 세포 증식에 기인하는 다양한 성장 결함을 갖는다 (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802).
BET 단백질은 다양한 종양 유형에서 중요한 역할을 한다. BET 단백질 BRD3 또는 BRD4와 통상적으로 고환에서만 발현되는 단백질 NUT 사이의 융합은 NUT 정중선 암종으로 불리는 편평 세포 암종의 공격성 형태를 유발한다 (French, Cancer Genet. Cytogenet., 2010, 203:16-20). 융합 단백질은 세포 분화를 방지하고, 증식을 촉진한다 (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286:27663-27675). 이로부터 유래하는 생체내 모델의 성장은 BRD4 억제제에 의해 억제된다 (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468:1067-1073). 급성 골수성 백혈병 세포주 (AML)의 치료 표적을 위한 스크리닝은 BRD4가 상기 종양에서 중요한 역할을 수행하는 것을 나타내었다 (Zuber et al., Nature, 2011, doi:10.1038). BRD4 발현에서의 감소는 세포 주기의 선택적인 정지 및 아폽토시스를 유발한다. BRD4 억제제로의 치료는 생체내 AML 이종이식편의 증식을 방지한다. BRD4 유전자를 함유하는 DNA 영역의 증폭은 원발성 유방 종양에서 검출되었다 (Kadota et al., Cancer Res., 2009, 69:7357-7365). 또한 BRD2에 대해서도, 종양에서의 역할에 관련된 데이터가 존재한다. B 세포에서 선택적으로 BRD2를 과다발현하는 트랜스제닉 마우스에서는 B 세포 림프종 및 백혈병이 발병한다 (Greenwall et al., Blood, 2005, 103:1475-1484).
BET 단백질은 또한 바이러스 감염에 관여한다. BRD4는 다양한 유두종바이러스의 E2 단백질에 결합하고, 잠재성으로 감염된 세포에서의 바이러스의 생존에 중요하다 (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20:2383-2396; Vosa et al., J. Virol., 2012, 86:348-357). 또한, 카포시 육종의 원인인 헤르페스 바이러스는 질환 생존에 중요한 다양한 BET 단백질과 상호작용한다 (Viejo-Borbolla et al., J. Virol., 2005, 79:13618-13629; You et al., J. Virol., 2006, 80:8909-8919). P-TEFb에 결합함으로써, BRD4는 또한 HIV의 복제에서 중요한 역할을 한다 (Bisgrove et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, 104:13690-13695).
BET 단백질은 추가로 염증 과정에 관여한다. BRD2-저형성 마우스는 지방 조직에서 감소된 염증을 나타낸다 (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). 백색 지방 조직에서의 대식세포의 침윤은 또한 BRD2-결핍 마우스에서 감소된다 (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). BRD4가 염증에 관여하는 다수의 유전자를 조절하는 것이 또한 밝혀졌다. LPS-자극된 대식세포에서, BRD4 억제제는 염증성 유전자, 예를 들어 IL-1 또는 IL-6의 발현을 방지한다 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468:1119-1123).
BET 단백질은 또한 아테롬성동맥경화증 및 염증 과정에서 중요한 역할을 수행하는 ApoA1 유전자의 발현을 조절한다 (Chung et al., J. Med. Chem., 2011, 54:3827-3838). 아포지단백질 A1 (ApoA1)은 고밀도 지단백질 (HDL)의 주요 성분이고, ApoA1의 증가된 발현은 상승된 혈중 콜레스테롤 값을 유발한다 (Degoma and Rader, Nat. Rev. Cardiol., 2011, 8:266-277). 상승된 HDL 값은 아테롬성동맥경화증의 감소된 위험과 연관된다 (Chapman et al., Eur. Heart J., 2011, 32:1345-1361).
이들 모든 연구는 BET 단백질이 다양한 병리상태, 및 또한 남성 생식에서 필수적인 역할을 한다는 것을 보여준다. 따라서, BET 단백질과 아세틸화 단백질, 특히 아세틸화 히스톤 H4 펩티드 사이의 상호작용을 방지하는 강력한 선택적 억제제를 찾는 것이 바람직할 것이다.
선행 기술
구조적 선행 기술의 평가에 사용된 명명법은 하기 도면에 의해 예시된다.
Figure pct00001
Figure pct00002
화학 구조에 기반하여, 일부 유형의 BRD4 억제제가 지금까지 기재된 바 있다 (Chun-Wa Chung et al., Progress in Medicinal Chemistry 2012, 51, 1-55).
처음 공개된 BRD4 억제제는 WO2009/084693 (미츠비시 다나베 파마 코포레이션(Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation))에 기재된 페닐티에노트리아졸로-1,4-디아제핀 (4-페닐-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀) 및 WO2011/143669 (다나 파버 암 연구소(Dana Farber Cancer Institute))의 화합물 JQ1이다. 벤조 모이어티에 의한 티에노 모이어티의 대체는 또한 활성 억제제를 유도한다 (J. Med. Chem. 2011, 54, 3827 - 3838; E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119). 이들 및 하나의 추가의 간행물은 1,4-벤조디아제핀 또는 티에노-1,4-디아제핀 고리계에 융합된 피라졸 단위가 능동적으로 표적 단백질 BRD4의 결합에 관련된다는 것을 나타낸다 (P. Filippakopoulos et al., Nature 2010, 468, 1067). 벤조 단위 대신에 융합 파트너로서 대안적 고리를 갖는 추가의 4-페닐-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀 및 관련 화합물은 포괄적으로 다루어지거나 또는 WO2012/075456 (콘스텔레이션 파마슈티칼스(Constellation Pharmaceuticals))에 직접적으로 기재되어 있다. WO2012/075383 (콘스텔레이션 파마슈티칼스)에는 BRD4 억제제로서 위치 6에서 임의로 치환된 페닐을 갖는 화합물을 포함하는 6-치환된 4H-이속사졸로[5,4-d][2]벤즈아제핀 및 4H-이속사졸로[3,4-d][2]벤즈아제핀, 및 또한 벤조 단위 대신에 대안적 헤테로시클릭 융합 파트너, 예를 들어 티에노- 또는 피리도아제핀을 갖는 유사체가 기재되어 있다. WO2013/184876 및 WO2013/184878 (콘스텔레이션 파마슈티칼스)에는 또한 브로모 도메인을 포함하는 단백질의 억제제로서의 벤조이속사졸로아제핀 유도체가 기재되어 있다.
BRD4 억제제의 또 다른 구조적 부류로 7-이속사졸로퀴놀린 및 관련된 퀴놀론 유도체가 기재된 바 있다 (WO2011/054843, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967, 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)). 피리디논 및 피리다지논 (WO 2013/185284, WO 2013/188381; 애보트 래보러토리즈(Abbott Laboratories) 및 또한 이소인돌론 (WO 2013/155695 및 WO 2013/158952; 애보트 래보러토리즈)은 N-아세틸화 리신 잔기를 포함하는 단백질에 대한 BET 단백질의 브로모 도메인의 결합의 억제제로서 기재된 바 있다.
WO94/26718/EP0703222A1 (요시토미 파마슈티칼스 인더스트리즈(Yoshitomi Pharmaceutical Industries))에는 CNS 장애, 예컨대 불안 및 우울증의 상태 및 췌장 장애 및 위장 궤양의 치료를 위한 CCK 및 가스트린 길항제로서의 치환된 3-아미노-2,3-디히드로-1H-1-벤즈아제핀-2-온 또는 상응하는 2-티온, 및 벤조 단위가 대안적 모노시클릭 시스템에 의해 대체되고 2-케톤 또는 2-티온이 아제핀 고리 내의 치환된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있는 것인 유사체가 기재되어 있다. 가스트린 및 콜레시스토키닌 수용체의 리간드는 WO2006/051312 (제임스 블랙 파운데이션(James Black Foundation))에 기재되어 있다. 이것은 또한 주로 위치 4의 필수적인 옥소 기 및 위치 5의 필수적인 카르보닐 기-함유 알킬 쇄에 의해 본 발명에 따른 화합물과는 상이한 치환된 3,5-디히드로-4H-2,3-벤조디아제핀-4-온을 포함한다. 최종적으로, 치환된 3,5-디히드로-4H-2,3-벤조디아제핀-4-온이 또한 WO97/34878 (콘센시스 인크.(Cocensys Inc.))에 AMPA 길항제로서 기재되어 있다. 포괄적 청구범위는 벤조디아제핀 골격에서의 가능한 치환 패턴에 관하여 매우 광범위하지만, 작업 실시예는 매우 좁은 범위로 제한된다.
따라서, 예방 및 치료 특성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 과다증식성 장애, 특히 종양 장애를 위한 예방 및 치료 용도에 사용되는, 및 바이러스 감염, 신경변성 장애, 염증성 장애, 아테롬성동맥경화성 장애 및 남성 생식 조절을 위한 BET 단백질 억제제로서의 화합물 및 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 화합물은, 벤조디아제핀 골격에서 제2의 헤테로시클릭 모이어티, 구체적으로 이속사졸 또는 트리아졸에 융합되지 않고, 놀랍게도 여전히 BRD4 억제제인 신규 페닐-2,3-벤조디아제핀 (1-페닐-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀) 및 헤테로아릴-2,3-벤조디아제핀 (1-헤테로아릴-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀)이다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 공지된 2,3-벤조디아제핀, 예컨대 다수의 공개된 AMPA 길항제 (WO0198280, 아노비스 인크.(Annovis Inc.); WO 9728135, 쉐링 아게(Schering AG); 검토를 위해 문헌 [Med. Res. Rev. 2007, 27(2), 239-278] 참조) 또는 벤조 모이어티가 상이한 모노시클릭 모이어티로, 페닐 기 또는 벤조 모이어티 또는 또 다른 모노시클릭 모이어티에서의 그의 치환 패턴에 의해 대체된 유사한 디아제핀과 상이하고: 페닐 기 또는 벤조 모이어티에서의 적어도 1개의 치환기가 시클릭 ((헤테로)방향족, (헤테로)시클릭)이거나 또는 해당 위치에서 새로운 것인데, 예를 들어 벤조 모이어티에서 트리플루오로메톡시 또는 알킬아미노술포닐페닐이다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 아데노신 수송체 및 MT2 수용체의 억제제인 공지된 정신약리학적 2,3-벤조디아제핀 유도체 (WO2008/124075, 테바 팜(Teva Pharm))와 상이하다.
구조적으로 가장 유사한 선행 기술 화합물은 종양 장애의 예방 및 요법과 관련하여 개시된 바가 없다.
상기 기재된 선행 기술로부터, 종양 장애의 예방 및 요법에 적합한 구조를 얻기 위하여 선행 기술의 구조체를 변형시킬 어떠한 이유도 없었다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물은 BET 단백질, 특히 BRD4와 아세틸화 히스톤 4 펩티드 사이의 상호작용을 억제하고, 암 세포의 성장을 억제한다. 따라서, 이는 인간 및 동물 장애, 특히 암의 요법을 위한 신규 구조체를 제공한다.
본 발명에 이르러, 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 용매화물, 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물이 다수의 예방 및 치료 용도에, 특히 과다증식성 장애, 종양 장애에, 및 바이러스 감염, 신경변성 장애, 염증성 장애, 아테롬성동맥경화성 장애 및 남성 생식 조절을 위한 BET 단백질 억제제로서, 특히 BRD4의 억제제로서 특히 적합하다는 것이 밝혀졌다.
<화학식 I>
Figure pct00003
상기 식에서,
X는 산소 또는 황 원자를 나타내고,
A는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴 고리를 나타내거나,
또는
페닐 고리를 나타내고,
R1a는 스피로시클로알킬, 헤테로스피로시클로알킬, 비시클로알킬, 헤테로비시클로알킬 라디칼, 가교된 시클로알킬 라디칼 또는 가교된 헤테로시클로알킬 라디칼, 나프틸 라디칼 또는 비시클릭 헤테로아릴 라디칼, 또는 부분 포화 비시클릭 아릴- 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 여기서 언급된 라디칼은 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 옥소, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, C1-C6-알킬카르보닐아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬-, 페닐-, 할로페닐-, 페닐-C1-C6-알킬-, 페녹시-, 피리디닐-, -C(=O)-NR6R7, -C(=O)-R8, -S(=O)2-NR6R7, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -NH-S(=O)2-R9, 또는 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
n은 0, 1 또는 2를 나타내고,
R1b는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로를 나타내거나, 또는 C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬 라디칼 또는 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼을 나타내고,
R2는 C1-C3-알킬 또는 트리플루오로메틸 또는 C3- 또는 C4-시클로알킬 라디칼을 나타내고,
R3은 시클로프로필-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 아미노-, 시클로프로필아미노- 또는 C1-C3-알킬아미노-를 나타내고,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐-, 플루오린, 염소 또는 브로민을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 카르복시, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴- 및 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴- (여기서 언급된 모노시클릭 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 라디칼은 C1-C3-알킬에 의해 그 자체로 임의로 일치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알킬아미노-, C1-C6-알킬카르보닐아미노-, C1-C6-알킬아미노카르보닐- 또는 C1-C6-알킬아미노술포닐-을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시- 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C3-C10-시클로알킬-을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴-을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 옥소, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬-, 히드록시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬- 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴-을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노카르보닐-, C1-C6-알킬아미노술포닐-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬-, 히드록시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬- 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐-을 나타내고,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-C3-알킬-, 시클로프로필- 또는 디-C1-C3-알킬아미노-C1-C3-알킬-을 나타내고,
R8은 히드록시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, 페닐-, 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴- 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴-을 나타내고, 여기서 페닐-, 헤테로아릴- 및 헤테로시클릴-은 할로겐, C1-C3-알콕시- 또는 C1-C3-알킬-에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있고,
R9는 C1-C6-알킬-을 나타낸다.
X가 산소 원자를 나타내고,
A가 1 또는 2개의 질소 원자를 함유할 수 있는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴 고리를 나타내거나,
또는
페닐 고리를 나타내고,
R1a가 헤테로스피로시클로알킬, 헤테로비시클로알킬 라디칼 또는 가교된 헤테로시클로알킬 라디칼, 나프틸 라디칼 또는 비시클릭 헤테로아릴 라디칼, 또는 부분 포화 비시클릭 아릴 라디칼을 나타내고, 여기서 언급된 라디칼이 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 옥소, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, C1-C6-알킬카르보닐아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬-, 페닐-, 할로페닐-, 페닐-C1-C6-알킬-, 페녹시-, 피리디닐-, -C(=O)-NR6R7, -C(=O)-R8, -S(=O)2-NR6R7, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -NH-S(=O)2-R9 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
n이 0, 1 또는 2이고,
R1b가 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로를 나타내거나, 또는 C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬 라디칼 또는 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼을 나타내고,
R2가 메틸을 나타내고,
R3이 시클로프로필-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 아미노-, 시클로프로필아미노- 또는 C1-C3-알킬아미노-를 나타내고,
R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐-, 플루오린, 염소, 브로민을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 카르복시, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노- 또는 아미노-C1-C6-알킬-, 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴- 및 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴- (여기서 언급된 모노시클릭 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 라디칼은 C1-C3-알킬에 의해 그 자체로 임의로 일치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알킬아미노-, C1-C6-알킬카르보닐아미노-, C1-C6-알킬아미노카르보닐- 또는 C1-C6-알킬아미노술포닐-을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시- 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C3-C10-시클로알킬-을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬- 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴-을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 옥소, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬- 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴-을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노술포닐-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬- 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐-을 나타내고,
R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소, C1-C3-알킬-, 시클로프로필- 또는 디-C1-C3-알킬아미노-C1-C3-알킬-을 나타내고,
R8이 히드록시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, 페닐, 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴- 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴-을 나타내고,
R9가 C1-C6-알킬-을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 용매화물, 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물이 바람직하다.
X가 산소 원자를 나타내고,
A가 페닐 고리를 나타내고,
R1a가 헤테로스피로시클로알킬, 헤테로비시클로알킬 라디칼 또는 가교된 헤테로시클로알킬 라디칼, 나프틸 라디칼 또는 비시클릭 헤테로아릴 라디칼, 또는 부분 포화 비시클릭 아릴 라디칼을 나타내고, 여기서 언급된 라디칼이 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 옥소, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, C1-C6-알킬카르보닐아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬-, 플루오로-C1-C6-알킬-, 플루오로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬-, 페닐-, 할로페닐-, 페닐-C1-C6-알킬-, 페녹시-, 피리디닐-, -C(=O)-NR6R7, -C(=O)-R8, -S(=O)2-NR6R7, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -NH-S(=O)2-R9 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
n이 0 또는 1을 나타내고,
R1b가 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로를 나타내거나, 또는 C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬 라디칼 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼을 나타내고,
R2가 메틸을 나타내고,
R3이 시클로프로필-, C1-C3-알킬-, 시클로프로필아미노- 또는 C1-C3-알킬아미노-를 나타내고,
R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐-, 플루오린, 염소, 브로민을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 카르복시, 히드록시-C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C3-알킬아미노- 및 아미노-C1-C3-알킬-로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알킬아미노-, C1-C6-알킬카르보닐아미노-, C1-C6-알킬아미노카르보닐- 또는 C1-C6-알킬아미노술포닐-을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 카르복시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C3-알킬아미노-, 아미노-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알콕시- 및 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C3-C7-시클로알킬-을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 히드록시-C1-C3-알킬-, C1-C3-알킬아미노-, 아미노-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬- 및 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 옥소, 카르복시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C3-알킬아미노-, 아미노-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬- 및 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C3-알킬아미노-, 아미노-C1-C3-알킬-, C1-C3-알킬아미노카르보닐, C1-C3-알킬아미노술포닐-, 히드록시-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬- 및 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐-을 나타내고,
R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소, C1-C3-알킬-, 시클로프로필- 또는 디-C1-C3-알킬아미노-C1-C3-알킬-을 나타내고,
R8이 히드록시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 플루오로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, 페닐, 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴- 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴-을 나타내고,
R9가 C1-C6-알킬-을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 용매화물, 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물이 보다 바람직하다.
X가 산소 원자를 나타내고,
A가 페닐 고리를 나타내고,
R1a가 헤테로스피로시클로알킬-, 헤테로비시클로알킬- 또는 가교된 헤테로시클로알킬 라디칼, 나프틸 라디칼 또는 비시클릭 헤테로아릴 라디칼, 또는 부분 포화 비시클릭 아릴 라디칼을 나타내고, 여기서 언급된 라디칼이 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 옥소, 카르복시, C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 히드록시-C1-C4-알킬-, C1-C4-알킬아미노-, C1-C4-알킬카르보닐아미노-, 아미노-C1-C4-알킬-, 플루오로-C1-C4-알킬-, 플루오로-C1-C4-알콕시-, C3-C8-시클로알킬-, 페닐-, 할로페닐-, 페닐-C1-C4-알킬-, 페녹시-, 피리디닐-, -C(=O)-NR6R7, -C(=O)-R8, -S(=O)2-NR6R7, -S(=O)2-R9, -NH-S(=O)2-R9 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
n이 0 또는 1을 나타내고,
R1b가 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로를 나타내거나, 또는 C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬 라디칼 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼을 나타내고,
R2가 메틸을 나타내고,
R3이 시클로프로필-, C1-C3-알킬-, 시클로프로필아미노- 또는 C1-C3-알킬아미노-를 나타내고,
R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐-, 플루오린, 염소, 브로민을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 카르복시, 히드록시-C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C3-알킬아미노- 및 아미노-C1-C3-알킬-로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알킬아미노-, C1-C6-알킬카르보닐아미노-, C1-C6-알킬아미노카르보닐- 또는 C1-C6-알킬아미노술포닐-을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 히드록시-C1-C3-알킬-, C1-C3-알킬아미노-, 아미노-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬- 및 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 옥소, 카르복시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C3-알킬아미노-, 아미노-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬- 및 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C3-알킬아미노-, 아미노-C1-C3-알킬-, C1-C3-알킬아미노카르보닐, C1-C3-알킬아미노술포닐-, 히드록시-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬- 및 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐-을 나타내고,
R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소, C1-C3-알킬-, 시클로프로필- 또는 디-C1-C3-알킬아미노-C1-C3-알킬-을 나타내고,
R8이 히드록시, C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 플루오로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, 페닐, 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴- 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴-을 나타내고,
R9가 C1-C4-알킬-을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 용매화물, 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물이 보다 더 바람직하다.
X가 산소 원자를 나타내고,
A가 페닐 고리를 나타내고,
R1a가 헤테로스피로시클로알킬-, 헤테로비시클로알킬- 또는 가교된 헤테로시클로알킬 라디칼, 나프틸 라디칼 또는 비시클릭 헤테로아릴 라디칼, 또는 부분 포화 비시클릭 아릴 라디칼을 나타내고, 여기서 언급된 라디칼이 옥소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C4-알킬, 플루오로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 플루오로-C1-C4-알콕시-, C3-C8-시클로알킬-, 3 내지 8 고리원을 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴-, 페닐-, 할로페닐-, 페닐-C1-C2-알킬, 피리디닐-, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
n이 0 또는 1을 나타내고,
R1b가 할로겐, 히드록시, 시아노를 나타내거나, 또는 C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 플루오로-C1-C3-알킬- 또는 플루오로-C1-C3-알콕시 라디칼을 나타내고,
R2가 메틸을 나타내고,
R3이 C1-C3-알킬- 또는 C1-C3-알킬아미노-를 나타내고,
R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 아미노카르보닐-, 플루오린, 염소, 브로민을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 카르복시, 히드록시-C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C3-알킬아미노- 및 아미노-C1-C3-알킬-로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, C1-C6-알킬아미노-, C1-C4-알킬카르보닐아미노-, C1-C4-알킬아미노카르보닐- 또는 C1-C4-알킬아미노술포닐-을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 플루오로-C1-C3-알킬- 및 플루오로-C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴-을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 옥소, 카르복시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 플루오로-C1-C3-알킬- 및 플루오로-C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴-을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C3-알킬아미노카르보닐, C1-C3-알킬아미노술포닐-, 플루오로-C1-C3-알킬- 및 플루오로-C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐-을 나타내고,
R8이 히드록시, C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 플루오로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, 페닐, 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴- 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴-을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 용매화물, 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
X가 산소 원자를 나타내고,
A가 페닐 고리를 나타내고,
R1a가, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하며 옥소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C4-알킬, 플루오로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 플루오로-C1-C4-알콕시-, C3-C8-시클로알킬-, 3 내지 8 고리원을 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴-, 페닐, 할로페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있는 라디칼 비시클로[2.2.1]헵틸-, 스피로[3.3]헵틸-, 비시클로[3.2.1]옥틸-, 스피로[3.4]옥틸-, 비시클로[4.2.1]노닐-, 스피로[3.5]노닐-, 스피로[4.5]데실-을 나타내거나,
또는
옥소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C4-알킬, 플루오로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 플루오로-C1-C4-알콕시-, C3-C8-시클로알킬-, 3 내지 8 고리원을 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴-, 페닐, 할로페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있는 라디칼 퍼히드로푸로[3,2-c]피리디닐-, 퍼히드로피롤로[1,2-a]피라지닐-, 퍼히드로피롤로[3,4-c]피롤릴-, 퀴놀리닐-, 이소퀴놀리닐-, 인돌릴-, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐-, 1,3-벤조디옥솔릴-, 2,3-디히드로-1-벤조푸라닐-을 나타내고,
n이 0 또는 1을 나타내고,
R1b가 플루오린, 염소 또는 시아노를 나타내고,
R2가 메틸을 나타내고,
R3이 메틸 또는 C1-C3-알킬아미노-를 나타내고,
R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 아미노카르보닐-, 플루오린, 염소, 브로민을 나타내거나,
또는
플루오린, 아미노, 히드록시, 카르복시, C1-C3-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-를 나타내거나,
또는
할로겐, 시아노, 니트로, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 플루오로-C1-C3-알킬- 및 플루오로-C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴-을 나타내거나,
또는
할로겐, 시아노, 옥소, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 플루오로-C1-C3-알킬- 및 플루오로-C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴-을 나타내거나,
또는
할로겐, 시아노, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 플루오로-C1-C3-알킬- 및 플루오로-C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐을 나타내고,
R8이 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 용매화물, 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물이 매우 특히 바람직하다.
X가 산소 원자를 나타내고,
A가 페닐 고리를 나타내고,
R1a가, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하며 옥소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C4-알킬, 플루오로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시, 플루오로-C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬, 3 내지 8 고리원을 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴-, 페닐, 할로페닐-, 페닐-C1-C2-알킬-, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있는 라디칼 비시클로[2.2.1]헵틸-, 스피로[3.3]헵틸-, 비시클로[3.2.1]옥틸-, 스피로[3.4]옥틸-, 비시클로[4.2.1]노닐-, 스피로[3.5]노닐-, 스피로[4.5]데실-을 나타내거나,
또는
옥소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C4-알킬, 플루오로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시, 플루오로-C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬, 3 내지 8 고리원을 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴-, 페닐, 할로페닐-, 페닐-C1-C2-알킬-, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있는 라디칼 퍼히드로푸로[3,2-c]피리디닐-, 퍼히드로피롤로[1,2-a]피라지닐-, 퍼히드로피롤로[3,4-c]피롤릴-, 퀴놀리닐-, 이소퀴놀리닐-, 인돌릴-, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐-, 1,3-벤조디옥솔릴-, 2,3-디히드로-1-벤조푸라닐-을 나타내고,
n이 0 또는 1을 나타내고,
R1b가 플루오린, 염소 또는 시아노를 나타내고,
R2가 메틸을 나타내고,
R3이 메틸 또는 C1-C3-알킬아미노-를 나타내고,
R4가 수소 또는 C1-C3-알콕시-를 나타내고,
R5가 수소, C1-C3-알콕시 또는 플루오로-C1-C3-알콕시-를 나타내거나,
또는
C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시- 또는 할로겐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴 라디칼을 나타내고,
R8이 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 용매화물, 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물이 또한 매우 특히 바람직하다.
X가 산소 원자를 나타내고,
A가 페닐 고리를 나타내고,
R1a가 라디칼 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸-, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸-, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵틸-, 2-아자스피로[3.3]헵틸-, 1-티아-6-아자스피로[3.3]헵틸-, 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵틸-, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸-, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸-, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸-, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸-, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥틸-, 3,9-디아자비시클로[4.2.1]노닐-, 2-옥사-6-아자스피로[3.5]노닐-, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐-, 8-아자스피로[4.5]데실-, 2,8-디아자스피로[4.5]데실-, 3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데실-, 퍼히드로푸로[3,2-c]피리디닐-, 퍼히드로피롤로[1,2-a]피라지닐-, 퍼히드로피롤로[3,4-c]피롤릴-, 퀴놀리닐-, 이소퀴놀리닐-, 인돌릴-, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐-, 1,3-벤조디옥솔릴-, 2,3-디히드로-1-벤조푸라닐-을 나타내고, 여기서 언급된 라디칼이 옥소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C4-알킬, 플루오로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시, 플루오로-C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬-, 3 내지 8 고리원을 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴-, 페닐, 할로페닐-, 페닐-C1-C2-알킬-, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있고,
n이 0 또는 1을 나타내고,
R1b가 플루오린을 나타내고,
R2가 메틸을 나타내고,
R3이 메틸 또는 C1-C3-알킬아미노-를 나타내고,
R4가 수소 또는 C1-C3-알콕시-를 나타내고,
R5가 수소, C1-C3-알콕시- 또는 플루오로-C1-C3-알콕시-를 나타내거나,
또는
분자의 나머지 부분에 부착되는 1개 이상의 질소 원자를 함유하며 C1-C3-알킬 또는 할로겐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 5개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴 라디칼을 나타내고,
R8이 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 용매화물, 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물이 가장 바람직하다.
특히 관심 대상이 되는 화학식 I의 화합물은
X가 산소 원자를 나타내고,
A가 페닐 고리를 나타내고,
R1a가 라디칼
Figure pct00004
을 나타내고,
여기서 "*"가 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고,
라디칼이 옥소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C4-알킬, 플루오로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 플루오로-C1-C4-알콕시-, C3-C8-시클로알킬-, 3 내지 8 고리원을 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴-, 페닐, 할로페닐-, 페닐-C1-C2-알킬-, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있고,
n이 0 또는 1을 나타내고,
R1b가 플루오린을 나타내고,
R2가 메틸을 나타내고,
R3이 C1-C3-알킬아미노-를 나타내고,
R4가 수소 또는 메톡시-를 나타내고,
R5가 메톡시-, 트리플루오로메톡시- 또는 3,5-디메틸피라졸-1-일을 나타내고,
R8이 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시를 나타내는 것인
것들, 및 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 용매화물, 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물이다.
마찬가지로,
X가 산소 원자를 나타내고,
A가 페닐 고리를 나타내고,
R1a가 라디칼
Figure pct00005
을 나타내고,
여기서 "*"가 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고, 라디칼이 옥소, 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시-, 에톡시-, 벤질-, 페닐-, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있고,
n이 0 또는 1을 나타내고,
R1b가 플루오린을 나타내고,
R2가 메틸을 나타내고,
R3이 C1-C3-알킬아미노-를 나타내고,
R4가 수소 또는 메톡시-를 나타내고,
R5가 메톡시-, 트리플루오로메톡시- 또는 3,5-디메틸피라졸-1-일을 나타내고,
R8이 메틸 또는 tert-부톡시-를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 용매화물, 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물이 특히 관심 대상이 된다.
X가 산소 원자를 나타내고,
A가 페닐 고리를 나타내고,
R1a가 라디칼
Figure pct00006
을 나타내고,
여기서 "*"가 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고,
n이 0 또는 1을 나타내고,
R1b가 플루오린을 나타내고,
R2가 메틸-을 나타내고,
R3이 메틸아미노-를 나타내고,
R4가 수소 또는 메톡시-를 나타내고,
R5가 메톡시-, 트리플루오로메톡시- 또는 3,5-디메틸피라졸-1-일을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 용매화물, 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물이 매우 특히 관심 대상이 된다.
X가 산소 또는 황 원자를 나타내고,
A가 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴 고리를 나타내거나, 또는 페닐 고리를 나타내고,
R1a가 스피로시클로알킬, 헤테로스피로시클로알킬, 비시클로알킬, 헤테로비시클로알킬 라디칼, 가교된 시클로알킬 라디칼 또는 가교된 헤테로시클로알킬 라디칼, 나프틸 라디칼 또는 비시클릭 헤테로아릴 라디칼, 또는 부분 포화 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 여기서 언급된 라디칼이 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 옥소, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, C1-C6-알킬카르보닐아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬-, 페닐-, 할로페닐-, 페닐-C1-C6-알킬-, 페녹시-, 피리디닐-, -C(=O)-NR6R7, -C(=O)-R8, -S(=O)2-NR6R7, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -NH-S(=O)2-R9 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
n이 0, 1 또는 2를 나타내고,
R1b가 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로를 나타내고/거나 C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬 라디칼 및/또는 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼을 나타내고,
R2가 C1-C3-알킬 또는 트리플루오로메틸 또는 C3- 또는 C4-시클로알킬 라디칼을 나타내고,
R3이 시클로프로필-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 아미노-, 시클로프로필아미노- 또는 C1-C3-알킬아미노-를 나타내고,
R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐-, 플루오린, 염소, 브로민을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 카르복시, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴- 및 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴- (여기서 언급된 모노시클릭 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 라디칼은 C1-C3-알킬에 의해 그 자체로 임의로 일치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알킬아미노-, C1-C6-알킬카르보닐아미노-, C1-C6-알킬아미노카르보닐- 또는 C1-C6-알킬아미노술포닐-을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시- 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C3-C10-시클로알킬-을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴-을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 옥소, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬-, 히드록시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬- 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴-을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노카르보닐-, C1-C6-알킬아미노술포닐-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬-, 히드록시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬- 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐-을 나타내고,
R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소, C1-C3-알킬-, 시클로프로필- 또는 디-C1-C3-알킬아미노-C1-C3-알킬-을 나타내고,
R8이 히드록시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, 페닐-, 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴- 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴-을 나타내고, 여기서 페닐-, 헤테로아릴- 및 헤테로시클릴-이 임의로 할로겐, C1-C3-알콕시- 또는 C1-C3-알킬-에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고,
R9가 C1-C6-알킬-을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 용매화물, 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
X가 산소 원자를 나타내고,
A가 페닐 고리를 나타내고,
R1a가 비시클로[2.2.1]헵틸-, 스피로[3.3]헵틸-, 비시클로[3.2.1]옥틸-, 스피로[3.4]옥틸-, 스피로[4.5]데실-로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 나타내거나 (여기서 언급된 기는 서로 독립적으로 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의, 임의로 2개의 헤테로원자를 함유함),
또는 옥타히드로푸로[3,2-c]피리디닐, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 2,3-디히드로-1-벤조푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 각 경우에 언급된 기가 서로 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C4-알킬, 플루오로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 플루오로-C1-C4-알콕시-, C3-C8-시클로알킬-, 3 내지 8 고리원을 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴, 페닐, 할로페닐, 페닐-C1-C2-알킬-, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있고,
n이 0 또는 1을 나타내고,
R1b가 플루오린, 염소 또는 시아노를 나타내고,
R2가 메틸을 나타내고,
R3이 메틸 또는 C1-C3-알킬아미노-를 나타내고,
R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 아미노카르보닐-, 플루오린, 염소, 브로민을 나타내거나,
또는
플루오린, 아미노, 히드록시, 카르복시, C1-C3-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-를 나타내거나,
또는
할로겐, 시아노, 니트로, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 플루오로-C1-C3-알킬- 및 플루오로-C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴 라디칼을 나타내거나,
또는
할로겐, 시아노, 옥소, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 플루오로-C1-C3-알킬- 및 플루오로-C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼을 나타내거나,
또는
할로겐, 시아노, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 플루오로-C1-C3-알킬- 및 플루오로-C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
R8이 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 용매화물, 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물이 또한 매우 특히 바람직하다.
X가 산소 원자를 나타내고,
A가 페닐 고리를 나타내고,
R1a가 비시클로[2.2.1]헵틸-, 스피로[3.3]헵틸-, 비시클로[3.2.1]옥틸-, 스피로[3.4]옥틸-, 스피로[4.5]데실-로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 나타내거나 (여기서 언급된 기는 각각 서로 독립적으로 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의, 임의로 2개의 헤테로원자를 함유함),
또는 옥타히드로푸로[3,2-c]피리디닐, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 2,3-디히드로-1-벤조푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 각 경우에 언급된 기가 서로 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C4-알킬, 플루오로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시, 플루오로-C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬-, 3 내지 8 고리원을 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴, 페닐, 할로페닐-, 페닐-C1-C2-알킬-, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있고,
n이 0 또는 1을 나타내고,
R1b가 플루오린, 염소 또는 시아노를 나타내고,
R2가 메틸을 나타내고,
R3이 메틸 또는 C1-C3-알킬아미노-를 나타내고,
R4가 수소 또는 C1-C3-알콕시-를 나타내고,
R5가 수소, C1-C3-알콕시 또는 플루오로-C1-C3-알콕시-를 나타내거나, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시- 및/또는 할로겐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고,
R8이 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 용매화물, 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물이 또한 추가로 매우 특히 바람직하다.
X가 산소 원자를 나타내고,
A가 페닐 고리를 나타내고,
R1a가 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸-, 1-티아-6-아자스피로[3.3]헵틸-, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸-, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸-, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸-, 옥타히드로푸로[3,2-c]-피리디닐-, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸-, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸-, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥틸-, 8-아자스피로[4.5]데실-, 2,8-디아자스피로[4.5]데실-, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라지닐-, 퀴놀리닐-, 이소퀴놀리닐-, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐-, 2,3-디히드로-1-벤조푸라닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 나타내고, 여기서 언급된 기가 서로 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C4-알킬, 플루오로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시, 플루오로-C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬-, 3 내지 8 고리원을 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴, 페닐, 할로페닐-, 페닐-C1-C2-알킬-, 페녹시- 및 -C(=O)-R8 로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있고,
n이 0 또는 1을 나타내고,
R1b가 플루오린을 나타내고,
R2가 메틸을 나타내고,
R3이 메틸 또는 C1-C3-알킬아미노-를 나타내고,
R4가 수소 또는 C1-C3-알콕시-를 나타내고,
R5가 수소, C1-C3-알콕시- 또는 플루오로-C1-C3-알콕시-를 나타내거나, 또는 분자의 나머지 부분에 부착되는 1개 이상의 질소 원자를 함유하며 C1-C3-알킬 및/또는 할로겐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 5개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고,
R8이 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 용매화물, 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물이 또한 특별히 바람직하다.
X가 산소 원자를 나타내고,
A가 페닐 고리를 나타내고,
R1a가
Figure pct00007
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 "*"가 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고,
여기서 기가 서로 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C4-알킬, 플루오로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 플루오로-C1-C4-알콕시-, C3-C8-시클로알킬-, 3 내지 8 고리원을 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴, 페닐, 할로페닐-, 페닐-C1-C2-알킬-, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있고,
n이 0 또는 1을 나타내고,
R1b가 플루오린을 나타내고,
R2가 메틸을 나타내고,
R3이 C1-C3-알킬아미노-를 나타내고,
R4가 수소 또는 메톡시-를 나타내고,
R5가 메톡시-, 트리플루오로메톡시- 또는 3,5-디메틸피라졸-1-일을 나타내고,
R8이 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 용매화물, 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물이 또한 특히 관심 대상이 된다.
마찬가지로,
X가 산소 원자를 나타내고,
A가 페닐 고리를 나타내고,
R1a가
Figure pct00008
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 "*"가 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고,
기가 서로 독립적으로 옥소, 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시-, 에톡시-, 벤질-, 페닐-, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있고,
n이 0 또는 1을 나타내고,
R1b가 플루오린을 나타내고,
R2가 메틸을 나타내고,
R3이 C1-C3-알킬아미노-를 나타내고,
R4가 수소 또는 메톡시-를 나타내고,
R5가 메톡시-, 트리플루오로메톡시- 또는 3,5-디메틸피라졸-1-일을 나타내고,
R8이 메틸 또는 tert-부톡시-를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 용매화물, 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물이 또한 특히 관심 대상이 된다.
X가 산소 원자를 나타내고,
A가 페닐 고리를 나타내고,
R1a가
Figure pct00009
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 "*"가 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고,
n이 0 또는 1을 나타내고,
R1b가 플루오린을 나타내고,
R2가 메틸-을 나타내고,
R3이 메틸아미노-를 나타내고,
R4가 수소 또는 메톡시-를 나타내고,
R5가 메톡시-, 트리플루오로메톡시- 또는 3,5-디메틸피라졸-1-일을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 용매화물, 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물이 또한 매우 특히 관심 대상이 된다.
X가 산소 원자를 나타내고,
A가 페닐 고리를 나타내고,
R1a가
Figure pct00010
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 "*"가 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고,
n이 0 또는 1을 나타내고,
R1b가 플루오린을 나타내고,
R2가 메틸-을 나타내고,
R3이 메틸아미노-를 나타내고,
R4가 수소 또는 메톡시-를 나타내고,
R5가 메톡시-, 트리플루오로메톡시- 또는 3,5-디메틸피라졸-1-일을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 용매화물, 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물이 또한 특별 관심 대상이 된다.
하기 화합물이 특별히 바람직하다:
- [1S-(1R*,4S*)]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(3-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- {1S-[1R*,2(S*),4S*]}-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(-3-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (4S)-1-[4-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (4R)-1-[4-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (±)-1-[4-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (±)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (4R)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (4S)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (±)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (4S)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (4R)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (±)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (4R)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (4S)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- tert-부틸 6-{4-[(±)-7,8-디메톡시-4-메틸-3-(메틸카르바모일)-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-1-일]페닐}-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
- tert-부틸 6-{4-[(4S)-7,8-디메톡시-4-메틸-3-(메틸카르바모일)-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-1-일]페닐}-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
- tert-부틸 6-{4-[(4R)-7,8-디메톡시-4-메틸-3-(메틸카르바모일)-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-1-일]페닐}-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
- (±)-1-[4-(8-아자스피로[4.5]데스-8-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (4S)-1-[4-(8-아자스피로[4.5]데스-8-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (4R)-1-[4-(8-아자스피로[4.5]데스-8-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (±)-1-[4-(6-벤질-2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (±)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(2-옥사-6-아자스피로[3.5]논-6-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (±)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]논-7-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (±)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[3-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (±)-1-[3-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (±)-1-[3-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-4-플루오로페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (±)-8-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-1-[4-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (4R)-8-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-1-[4-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (4S)-8-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-1-[4-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (±)-1-[4-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-N,4-디메틸-8-(트리플루오로메톡시)-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (4R)-1-[4-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-N,4-디메틸-8-(트리플루오로메톡시)-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (4S)-1-[4-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-N,4-디메틸-8-(트리플루오로메톡시)-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- [1S-(1R*,4R*)]-1-[4-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]-7,8-디메톡시-4,5-디히드로-N,4-디메틸-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- [1S-(1R*,4R*)]-1-[3-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-4-플루오로페닐]-7,8-디메톡시-4,5-디히드로-N,4-디메틸-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (±)-1-[4-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (±)-1-[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (±)-1-[4-(퀴놀린-5-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (±)-1-[4-(퀴놀린-4-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (±)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (±)-1-[4-(이소퀴놀린-4-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (±)-1-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (±)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(3-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데스-8-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (±)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥트-6-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (±)-1-[4-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (±)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데스-8-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (±)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(2-옥소-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데스-8-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (±)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-{4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]페닐}-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (±)-1-[4-(2,2-디옥시도-2-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (4S)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]페닐}-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (±)-1-[4-(헥사히드로푸로[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (±)-1-[4-(2-아자스피로[3.3]헵트-2-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (±)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- (±)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(4-옥소-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-9-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- [1S-(1R*,4R*)]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- [1S-[1R*,2(S*),4R*]]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- [1S-[1R*,2(R*),4R*]]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- [1S-(1R*,4R*)]-1-[4-플루오로-3-(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]-7,8-디메톡시-4,5-디히드로-N,4-디메틸-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
- [1S-(1R*,2(R*),4R*)]-1-[4-플루오로-3-(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]-7,8-디메톡시-4,5-디히드로-N,4-디메틸-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드
및
- [1S-(1R*,2(S*),4R*)]-1-[4-플루오로-3-(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]-7,8-디메톡시-4,5-디히드로-N,4-디메틸-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드.
화학식 I에서, X는 산소 또는 황 원자를 나타낼 수 있다.
화학식 I에서, X는 바람직하게는 산소 원자를 나타낸다.
화학식 I에서, A는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴 고리 또는 페닐 고리를 나타낼 수 있다.
화학식 I에서, A는 바람직하게는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유할 수 있는 모노시클릭 6-원 헤테로아릴 고리를 나타내거나, 또는 페닐 고리를 나타낸다.
화학식 I에서, A는 특히 바람직하게는 페닐 고리를 나타낸다.
화학식 I에서, R1a는 바람직하게는 헤테로스피로시클로알킬, 헤테로비시클로알킬 라디칼 또는 가교된 헤테로시클로알킬 라디칼, 나프틸 라디칼 또는 비시클릭 헤테로아릴 라디칼, 또는 부분 포화 비시클릭 아릴 라디칼을 나타내고, 여기서 언급된 라디칼은 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 옥소, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, C1-C6-알킬카르보닐아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬-, 페닐-, 할로페닐-, 페닐-C1-C6-알킬-, 페녹시-, 피리디닐-, -C(=O)-NR6R7, -C(=O)-R8, -S(=O)2-NR6R7, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -NH-S(=O)2-R9 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있다.
화학식 I에서, R1a는 보다 더 바람직하게는 헤테로스피로시클로알킬, 헤테로비시클로알킬 또는 가교된 헤테로시클로알킬 라디칼, 나프틸 라디칼 또는 비시클릭 헤테로아릴 라디칼, 또는 부분 포화 비시클릭 아릴 라디칼을 나타내고, 여기서 언급된 라디칼은 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 옥소, 카르복시, C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 히드록시-C1-C4-알킬-, C1-C4-알킬아미노-, C1-C4-알킬카르보닐아미노-, 아미노-C1-C4-알킬-, 플루오로-C1-C4-알킬-, 플루오로-C1-C4-알콕시-, C3-C8-시클로알킬-, 페닐-, 할로페닐-, 페닐-C1-C4-알킬-, 페녹시-, 피리디닐-, -C(=O)-NR6R7, -C(=O)-R8, -S(=O)2-NR6R7, -S(=O)2-R9,-NH-S(=O)2-R9 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있다.
화학식 I에서, R1a는 보다 더 바람직하게는 헤테로스피로시클로알킬, 헤테로비시클로알킬 또는 가교된 헤테로시클로알킬 라디칼, 나프틸 라디칼 또는 비시클릭 헤테로아릴 라디칼, 또는 부분 포화 비시클릭 아릴 라디칼을 나타내고, 여기서 언급된 라디칼은 옥소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시-, 에톡시-, 벤질-, 페닐-, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있다.
화학식 I에서, R1a는 보다 더 바람직하게는, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하며 옥소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C4-알킬, 플루오로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 플루오로-C1-C4-알콕시-, C3-C8-시클로알킬-, 3 내지 8 고리원을 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴-, 페닐, 할로페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있는 라디칼 비시클로[2.2.1]헵틸-, 스피로[3.3]헵틸-, 비시클로[3.2.1]옥틸-, 스피로[3.4]옥틸-, 비시클로[4.2.1]노닐-, 스피로[3.5]노닐-, 스피로[4.5]데실-을 나타내거나, 또는
옥소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C4-알킬, 플루오로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 플루오로-C1-C4-알콕시-, C3-C8-시클로알킬-, 3 내지 8 고리원을 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴-, 페닐, 할로페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있는 라디칼 퍼히드로푸로[3,2-c]피리디닐-, 퍼히드로피롤로[1,2-a]피라지닐-, 퍼히드로피롤로[3,4-c]피롤릴-, 퀴놀리닐-, 이소퀴놀리닐-, 인돌릴-, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐-, 1,3-벤조디옥솔릴-, 2,3-디히드로-1-벤조푸라닐-을 나타낸다.
화학식 I에서, R1a는 또한 매우 특히 바람직하게는, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하며 옥소, 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시-, 에톡시-, 벤질-, 페닐-, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있는 라디칼 비시클로[2.2.1]헵틸-, 스피로[3.3]헵틸-, 비시클로[3.2.1]옥틸-, 스피로[3.4]옥틸-, 비시클로[4.2.1]노닐-, 스피로[3.5]노닐-, 스피로[4.5]데실-을 나타내거나, 또는
옥소, 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시-, 에톡시-, 벤질-, 페닐-, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있는 라디칼 퍼히드로푸로[3,2-c]피리디닐-, 퍼히드로피롤로[1,2-a]피라지닐-, 퍼히드로피롤로[3,4-c]피롤릴-, 퀴놀리닐-, 이소퀴놀리닐-, 인돌릴-, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐-, 1,3-벤조디옥솔릴-, 2,3-디히드로-1-벤조푸라닐-을 나타낸다.
화학식 I에서, R1a는 또한 매우 특히 바람직하게는 비시클로[2.2.1]헵틸-, 스피로[3.3]헵틸-, 비시클로[3.2.1]옥틸-, 스피로[3.4]옥틸-, 스피로[4.5]데실-로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 나타내거나 (여기서 언급된 기는 서로 독립적으로 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의, 임의로 또한 2개의 헤테로원자를 함유함),
또는 옥타히드로푸로[3,2-c]피리디닐-, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라지닐-, 퀴놀리닐-, 이소퀴놀리닐-, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐-, 2,3-디히드로-1-벤조푸라닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 각 경우에 언급된 기는 서로 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C4-알킬-, 플루오로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 플루오로-C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬-, 3 내지 8 고리원을 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴-, 페닐-, 할로페닐-, 페닐-C1-C2-알킬-, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있다.
화학식 I에서, R1a는 특별히 바람직하게는 라디칼 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸-, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸-, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵틸-, 2-아자스피로[3.3]헵틸-, 1-티아-6-아자스피로[3.3]헵틸-, 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵틸-, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸-, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸-, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸-, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸-, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥틸-, 3,9-디아자비시클로[4.2.1]노닐-, 2-옥사-6-아자스피로[3.5]노닐-, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐-, 8-아자스피로[4.5]데실-, 2,8-디아자스피로[4.5]데실-, 3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데실-, 퍼히드로푸로[3,2-c]피리디닐-, 퍼히드로피롤로[1,2-a]피라지닐-, 퍼히드로피롤로[3,4-c]피롤릴-, 퀴놀리닐-, 이소키놀리닐-, 인돌릴-, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐-, 1,3-벤조디옥솔릴-, 2,3-디히드로-1-벤조푸라닐-을 나타내고, 여기서 언급된 라디칼은 옥소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C4-알킬, 플루오로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시, 플루오로-C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬-, 3 내지 8 고리원을 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴-, 페닐, 할로페닐-, 페닐-C1-C2-알킬-, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있다.
화학식 I에서, R1a는 또한 특별히 바람직하게는 라디칼 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸-, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸-, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵틸-,
2-아자스피로[3.3]헵틸-, 1-티아-6-아자스피로[3.3]헵틸-, 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵틸-,
2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸-, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸-, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸-,
8-아자비시클로[3.2.1]옥틸-, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥틸-, 3,9-디아자비시클로[4.2.1]노닐-,
2-옥사-6-아자스피로[3.5]노닐-, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐-, 8-아자스피로[4.5]데실-,
2,8-디아자스피로[4.5]데실-, 3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데실-, 퍼히드로푸로[3,2-c]피리디닐-, 퍼히드로피롤로[1,2-a]피라지닐-, 퍼히드로피롤로[3,4-c]피롤릴-, 퀴놀리닐-, 이소퀴놀리닐-, 인돌릴-, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐-, 1,3-벤조디옥솔릴-, 2,3-디히드로-1-벤조푸라닐-을 나타내고, 여기서 언급된 라디칼은 옥소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시-, 에톡시-, 벤질-, 페닐-, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있다.
화학식 I에서,
R1a가 라디칼
Figure pct00011
을 나타내고,
여기서 "*"가 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고,
라디칼이 옥소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C4-알킬, 플루오로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 플루오로-C1-C4-알콕시-, C3-C8-시클로알킬-, 3 내지 8 고리원을 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴, 페닐, 할로페닐-, 페닐-C1-C2-알킬-, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있는 것인
화합물이 특히 관심 대상이 된다.
화학식 I에서,
R1a가 라디칼
Figure pct00012
을 나타내고,
여기서 "*"가 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고,
라디칼이 옥소, 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시-, 에톡시-, 벤질-, 페닐-, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있는 것인
화합물이 또한 특히 관심 대상이 된다.
화학식 I에서,
R1a가
Figure pct00013
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 "*"가 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고,
기가 서로 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C4-알킬, 플루오로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 플루오로-C1-C4-알콕시-, C3-C8-시클로알킬-, 3 내지 8 고리원을 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴, 페닐, 할로페닐-, 페닐-C1-C2-알킬-, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있는 것인
화합물이 또한 특히 관심 대상이 된다.
화학식 I에서, R1a가 라디칼
Figure pct00014
을 나타내는 것인 화합물이 매우 특히 관심 대상이 된다.
화학식 I에서, R1b는 바람직하게는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로를 나타내거나, 또는 C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬 라디칼 또는 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼을 나타낸다.
화학식 I에서, R1b는 특히 바람직하게는 할로겐, 히드록시, 시아노를 나타내거나, 또는 C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 플루오로-C1-C3-알킬- 또는 플루오로-C1-C3-알콕시 라디칼을 나타낸다.
화학식 I에서, R1b는 매우 특히 바람직하게는 플루오린, 염소 또는 시아노를 나타낸다.
화학식 I에서, R1b는 특별히 바람직하게는 플루오린을 나타낸다.
화학식 I에서, n은 0, 1 또는 2를 나타낼 수 있다.
화학식 I에서, n은 특히 바람직하게는 0 또는 1을 나타낸다.
화학식 I에서, n은 특히 바람직하게는 1을 나타낸다.
화학식 I에서, n은 특히 바람직하게는 0을 나타낸다.
화학식 I에서, R2는 C1-C3-알킬- 또는 트리플루오로메틸- 또는 C3- 또는 C4-시클로알킬 라디칼을 나타낼 수 있다.
화학식 I에서, R2는 바람직하게는 메틸 라디칼을 나타낸다.
화학식 I에서, R3은 시클로프로필-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 아미노-, 시클로프로필아미노- 또는 C1-C3-알킬아미노 라디칼을 나타낼 수 있다.
화학식 I에서, R3은 특히 바람직하게는 C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알킬아미노 라디칼을 나타낸다.
화학식 I에서, R3은 매우 특히 바람직하게는 메틸 또는 C1-C3-알킬아미노 라디칼을 나타낸다.
화학식 I에서, R3은 매우 특히 바람직하게는 메틸 라디칼을 나타낸다.
화학식 I에서, R3은 매우 특히 바람직하게는 C1-C3-알킬아미노 라디칼을 나타낸다.
화학식 I에서, R3이 메틸아미노 라디칼을 나타내는 것인 화합물이 매우 특히 관심 대상이 된다.
화학식 I에서, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐-, 플루오린, 염소, 브로민을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 카르복시, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴- 및 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴- (여기서 언급된 모노시클릭 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 라디칼은 C1-C3-알킬에 의해 그 자체로 임의로 일치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알킬아미노-, C1-C6-알킬카르보닐아미노-, C1-C6-알킬아미노카르보닐- 또는 C1-C6-알킬아미노술포닐-을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시- 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C3-C10-시클로알킬-을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴-을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 옥소, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬-, 히드록시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬- 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴-을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노카르보닐-, C1-C6-알킬아미노술포닐-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬-, 히드록시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬- 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐-을 나타낼 수 있다.
화학식 I에서, R4 및 R5는 보다 바람직하게는 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐-, 플루오린, 염소, 브로민을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 카르복시, 히드록시-C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C3-알킬아미노- 및 아미노-C1-C3-알킬-로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알킬아미노-, C1-C6-알킬카르보닐아미노-, C1-C6-알킬아미노카르보닐- 또는 C1-C6-알킬아미노술포닐-을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 카르복시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C3-알킬아미노-, 아미노-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알콕시- 및 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C3-C7-시클로알킬-을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 히드록시-C1-C3-알킬-, C1-C3-알킬아미노-, 아미노-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬- 및 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 옥소, 카르복시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C3-알킬아미노-, 아미노-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬- 및 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타내거나,
또는
할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C3-알킬아미노-, 아미노-C1-C3-알킬-, C1-C3-알킬아미노카르보닐, C1-C3-알킬아미노술포닐-, 히드록시-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬- 및 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐-을 나타낸다.
화학식 I에서, R4 및 R5는 매우 특히 바람직하게는 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 아미노카르보닐-, 플루오린, 염소, 브로민을 나타내거나,
또는
플루오린, 아미노, 히드록시, 카르복시, C1-C3-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-를 나타내거나,
또는
할로겐, 시아노, 니트로, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 플루오로-C1-C3-알킬- 및 플루오로-C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴-을 나타내거나,
또는
할로겐, 시아노, 옥소, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 플루오로-C1-C3-알킬- 및 플루오로-C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴-을 나타내거나,
또는
할로겐, 시아노, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 플루오로-C1-C3-알킬- 및 플루오로-C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐을 나타낸다.
화학식 I에서, 마찬가지로 R4는 매우 특히 바람직하게는 수소 또는 C1-C3-알콕시-를 나타낸다.
화학식 I에서, R4가 수소 또는 메톡시-를 나타내는 것인 화합물이 매우 특히 관심 대상이 된다.
화학식 I에서, 마찬가지로 R5는 매우 특히 바람직하게는 수소, C1-C3-알콕시 또는 플루오로-C1-C3-알콕시-를 나타내거나, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시- 또는 할로겐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 라디칼을 나타낸다.
화학식 I에서, R5는 특별히 바람직하게는, 수소, C1-C3-알콕시- 또는 플루오로-C1-C3-알콕시-를 나타내거나, 또는 분자의 나머지 부분에 부착되는 1개 이상의 질소 원자를 함유하며 C1-C3-알킬 또는 할로겐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 5개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 라디칼을 나타낸다.
화학식 I에서, R5가 메톡시-, 트리플루오로메톡시- 또는 3,5-디메틸피라졸-1-일을 나타내는 것인 화합물이 매우 특히 관심 대상이 된다.
화학식 I에서, R6 및 R7은 바람직하게는 수소, C1-C3-알킬-, 시클로프로필- 또는 디-C1-C3-알킬아미노-C1-C3-알킬-을 나타낸다.
화학식 I에서, R8은 바람직하게는 히드록시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, 페닐, 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴- 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴-을 나타낸다.
화학식 I에서, R8은 특히 바람직하게는 히드록시, C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 플루오로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, 페닐, 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴- 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴-을 나타낸다.
화학식 I에서, R8은 매우 특히 바람직하게는 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-를 나타낸다.
화학식 I에서, R8이 메틸 또는 tert-부톡시-를 나타내는 것인 화합물이 매우 특히 관심 대상이 된다.
화학식 I에서, R8이 tert-부톡시-를 나타내는 것인 화합물이 특별 관심 대상이 된다.
화학식 I에서, R9는 바람직하게는 C1-C6-알킬-을 나타낸다.
화학식 I에서, R9는 보다 더 바람직하게는 C1-C4-알킬-을 나타낸다.
화학식 I에서, R2에 부착된 벤조디아제핀 골격의 탄소 원자에 의해 나타낸 입체중심은 라세미 형태 또는 주로 또는 완전히 (S) 배위로 존재한다.
화학식 I에서, R2에 부착된 벤조디아제핀 골격의 탄소 원자에 의해 나타낸 입체중심은 바람직하게는 라세미 형태로 존재한다.
화학식 I에서, R2에 부착된 벤조디아제핀 골격의 탄소 원자에 의해 나타낸 입체중심은 특히 바람직하게는 주로 또는 완전히 (S) 배위로 존재한다.
화학식 I에서, R2에 부착된 벤조디아제핀 골격의 탄소 원자에 의해 나타낸 입체중심은 특히 바람직하게는 주로 (S) 배위로 존재한다.
화학식 I에서, R2에 부착된 벤조디아제핀 골격의 탄소 원자에 의해 나타낸 입체중심은 특히 바람직하게는 완전히 (S) 배위로 존재한다.
라디칼의 특정한 조합 또는 바람직한 조합에 주어진 구체적인 라디칼 정의는 명시된 라디칼의 특정한 조합과 관계없이, 바람직하게는 또한 다른 조합의 라디칼 정의에 의해 대체된다.
상기 언급된 바람직한 범위 중 2개 이상의 조합이 매우 특히 바람직하다.
본 발명은 하기 정의에 기초한다.
본 발명에서, 용어 "고리"는 용어 "라디칼"과 동일한 의미를 가질 수 있으며, 이 경우에 이는 또한 시클릭 라디칼을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, 모노시클릭 헤테로아릴 고리는 모노시클릭 헤테로아릴 라디칼을 의미하는 것으로서 이해해야 한다.
알킬
알킬은, 일반적으로 1 내지 6개 (C1-C6-알킬), 바람직하게는 1 내지 4개 (C1-C4-알킬), 특히 바람직하게는 1 개는 3개 (C1-C3-알킬)의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
바람직한 것으로 언급될 수 있는 예는 다음과 같다:
메틸-, 에틸-, 프로필-, 부틸-, 펜틸-, 헥실-, 이소프로필-, 이소부틸-, sec-부틸, tert-부틸-, 이소펜틸-, 2-메틸부틸-, 1-메틸부틸-, 1-에틸프로필-, 1,2-디메틸프로필, 네오펜틸-,
1,1-디메틸프로필-, 4-메틸펜틸-, 3-메틸펜틸-, 2-메틸펜틸-, 1-메틸펜틸-,
2-에틸부틸-, 1-에틸부틸-, 3,3-디메틸부틸-, 2,2-디메틸부틸-, 1,1-디메틸부틸-,
2,3-디메틸부틸-, 1,3-디메틸부틸-, 1,2-디메틸부틸-.
메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 tert-부틸 라디칼이 특히 바람직하다.
시클로알킬
시클로알킬은, 일반적으로 3 내지 10개 (C3-C10-시클로알킬), 바람직하게는 3 내지 8개 (C3-C8-시클로알킬), 특히 바람직하게는 3 내지 7개 (C3-C7-시클로알킬)의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
바람직한 것으로 언급될 수 있는 모노시클릭 시클로알킬 라디칼의 예는 다음과 같다:
시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸.
시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 라디칼이 특히 바람직하다.
페닐알킬
페닐-C1-C6-알킬-은 임의로 치환된 페닐 라디칼 및 C1-C6-알킬 기로 구성되며 C1-C6-알킬 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합되는 기를 의미하는 것으로 이해한다. 여기서, 알킬 라디칼은 알킬 하에 상기 주어진 의미를 갖는다.
언급될 수 있는 예는 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 페닐펜틸을 포함하고, 벤질이 바람직하다.
알콕시
알콕시는, 일반적으로 1 내지 6개 (C1-C6-알콕시), 바람직하게는 1 내지 4개 (C1-C4-알콕시), 특히 바람직하게는 1 내지 3개 (C1-C3-알콕시)의 탄소 원자를 갖는 화학식 -O-알킬의 직쇄 또는 분지형 포화 알킬에테르 라디칼을 나타낸다.
바람직한 것으로 언급될 수 있는 예는 다음과 같다:
메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, tert-부톡시, n-펜틸옥시 및 n-헥실옥시.
알콕시알킬
알콕시알킬은 알콕시에 의해 치환된 알킬 라디칼, 예를 들어 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬 또는 C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬-을 나타낸다.
여기서, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-은 알콕시알킬 기가 알킬 모이어티를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 것을 의미한다.
옥소
옥소, 옥소 기 또는 옥소 치환기는 이중-결합된 산소 원자 =O를 의미하는 것으로 이해한다. 옥소는 적합한 원자가의 원자에, 예를 들어 포화 탄소 원자 또는 황에 부착될 수 있다.
탄소에 결합하여 카르보닐 기를 형성하는 것, 및 황 원자에 2개의 이중-결합된 산소 원자가 결합하여 술포닐 기 -(S=O)2-를 형성하는 것이 바람직하다.
알킬아미노
알킬아미노는, 일반적으로 1 내지 6개 (C1-C6-알킬아미노), 바람직하게는 1 내지 3개 (C1-C3-알킬아미노)의 탄소 원자를 갖는 1 또는 2개의 알킬 치환기 (서로 독립적으로 선택됨)를 갖는 아미노 라디칼을 나타낸다.
(C1-C3)-알킬아미노는, 예를 들어 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노 라디칼, 또는 알킬 치환기당 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노 라디칼을 나타낸다.
다음이 예로서 언급될 수 있다:
메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노,
n-헥실아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노, N-tert-부틸-N-메틸아미노, N-에틸-N-n-펜틸아미노 및 N-n-헥실-N-메틸아미노.
알킬아미노카르보닐
알킬아미노카르보닐은, 일반적으로 1 내지 6개 (C1-C6-알킬아미노카르보닐), 바람직하게는 1 내지 3개 (C1-C3-알킬아미노카르보닐)의 탄소 원자를 갖는 1 또는 2개의 알킬 치환기 (서로 독립적으로 선택됨)를 갖는 기 알킬아미노-C(=O)-를 나타낸다.
알킬카르보닐아미노
알킬카르보닐아미노는, 알킬 모이어티 내에 일반적으로 1 내지 6개 (C1-C6-알킬카르보닐아미노), 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 기 알킬-C(=O)-NH-를 나타낸다.
알킬아미노술포닐
알킬아미노술포닐은, 일반적으로 1 내지 6개 (C1-C6-알킬아미노술포닐), 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 1 또는 2개의 알킬 치환기 (서로 독립적으로 선택됨)를 갖는 기 알킬아미노-S(=O)2-를 나타낸다.
바람직한 것으로 언급될 수 있는 예는 다음과 같다:
메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, 디메틸아미노술포닐.
헤테로원자
헤테로원자는 산소, 질소 또는 황 원자를 의미하는 것으로 이해한다.
아릴
아릴은 탄소 원자로 이루어진 1가 모노- 또는 비시클릭 방향족 고리계를 나타낸다. 그 예는 나프틸- 및 페닐-이며; 페닐- 또는 페닐 라디칼이 바람직하다.
할로페닐:
할로페닐-은 플루오린, 염소 및 브로민으로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일치환 또는 다치환된 페닐 라디칼을 지칭한다.
헤테로아릴
헤테로아릴은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 1가 모노- 또는 비시클릭 방향족 고리계를 나타낸다. 헤테로원자는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자일 수 있다. 결합 원자가는 임의의 방향족 탄소 원자 또는 질소 원자에서의 것일 수 있다.
본 발명에 따른 모노시클릭 헤테로아릴 라디칼은 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다.
1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 라디칼이 바람직하다. 여기서, 1 또는 2개의 질소 원자가 특히 바람직하다.
5개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 라디칼은 예를 들어 하기 고리를 포함한다:
티에닐, 티아졸릴, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 티아디아졸릴.
6개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 라디칼은 예를 들어 하기 고리를 포함한다:
피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐.
본 발명에 따른 비시클릭 헤테로아릴 라디칼은 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다.
9개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 라디칼은 예를 들어 하기 고리를 포함한다:
프탈리딜, 티오프탈리딜, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 아조시닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 인돌리닐.
10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 라디칼은 예를 들어 하기 고리를 포함한다:
이소키놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 1,7- 및 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 크로마닐.
부분 포화 비시클릭 아릴 및 부분 포화 비시클릭 헤테로아릴
부분 포화 비시클릭 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼은, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 지방족 시클릭 라디칼에 각 경우에 2개의 직접적으로 인접한 고리 원자를 통해 축합된 페닐 라디칼 또는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 비시클릭 기를 나타낸다. 헤테로원자는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자일 수 있다.
부분 포화 비시클릭 아릴 라디칼은 예를 들어 하기 기를 포함한다:
테트라히드로나프틸, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐-, 2,3-디히드로-1-벤조푸라닐- 및 1,3-벤조디옥솔릴-.
부분 포화 비시클릭 헤테로아릴 라디칼은 예를 들어 하기 기를 포함한다:
5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐- 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐-.
모노시클릭 헤테로시클릴
모노시클릭 헤테로시클릴-은 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 모노시클릭 고리계를 의미한다. 헤테로원자는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자일 수 있다.
본 발명에 따른 모노시클릭 헤테로시클릴 고리는 3 내지 8개, 바람직하게는 4 내지 7개, 특히 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 가질 수 있다.
예로서 및 바람직하게는, 3개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼에 대해 다음이 언급될 수 있다:
아지리디닐-.
예로서 및 바람직하게는, 4개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼에 대해 다음이 언급될 수 있다:
아제티디닐-, 옥세타닐-.
예로서 및 바람직하게는, 5개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼에 대해 다음이 언급될 수 있다:
피롤리디닐-, 이미다졸리디닐-, 피라졸리디닐-, 피롤리닐-, 디옥솔라닐- 및 테트라히드로푸라닐-.
예로서 및 바람직하게는, 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼에 대해 다음이 언급될 수 있다:
피페리디닐-, 피페라지닐-, 모르폴리닐-, 디옥사닐-, 테트라히드로피라닐- 및 티오모르폴리닐-.
예로서 및 바람직하게는, 7개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼에 대해 다음이 언급될 수 있다:
아제파닐-, 옥세파닐-, 1,3-디아제파닐-, 1,4-디아제파닐-.
예로서 및 바람직하게는, 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼에 대해 다음이 언급될 수 있다:
옥소카닐-, 아조카닐-.
모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼 중에서, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터의 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴 라디칼이 바람직하다.
모르폴리닐-, 피페리디닐- 및 피롤리디닐-이 특히 바람직하다.
스피로시클로알킬 및 헤테로스피로시클로알킬
C5-C12-스피로시클로알킬, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자가 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자에 의해 임의의 조합으로 대체된 C5-C12-헤테로스피로시클로알킬은 1개의 공통 원자를 공유하는 2개의 포화 고리계의 융합을 의미하는 것으로 이해한다. 그 예는 스피로[2.2]펜틸, 스피로[2.3]헥실, 아자스피로[2.3]헥실, 스피로[3.3]헵틸, 아자스피로[3.3]헵틸, 옥사아자스피로[3.3]헵틸, 티아아자스피로[3.3]헵틸, 옥사스피로[3.3]헵틸, 옥사자스피로[3.5]노닐, 옥사자스피로[3.4]옥틸, 옥사자스피로[5.5]운데실, 디아자스피로[3.3]헵틸, 티아자스피로[3.3]헵틸, 티아자스피로[3.4]옥틸, 아자스피로[5.5]데실 및 추가의 동족 스피로[3.4], 스피로[4.4], 스피로[5.5], 스피로[6.6], 스피로[2.4], 스피로[2.5], 스피로[2.6], 스피로[3.5], 스피로[3.6], 스피로[4.5], 스피로[4.6] 및 스피로[5.6] 시스템 (정의에 따라 헤테로원자에 의해 변형된 변이체 포함)이다. C6-C10-헤테로스피로시클로알킬-이 바람직하며, 다음이 예로서 특히 바람직하다: 2-아자스피로[3.3]헵틸-,
1-티아-6-아자스피로[3.3]헵틸-, 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵틸-, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸-,
2,6-디아자스피로[3.3]헵틸-, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥틸-, 2-옥사-6-아자스피로[3.5]노닐-,
2-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐-, 8-아자스피로[4.5]데실-, 2,8-디아자스피로[4.5]데실-,
3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데실-.
비시클로알킬 및 헤테로비시클로알킬
C6-C12-비시클로알킬, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자가 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자에 의해 임의의 조합으로 대체된 C6-C12-헤테로비시클로알킬은 2개의 직접적으로 인접한 원자를 공유하는 2개의 포화 고리계의 융합을 의미하는 것으로 이해한다. 그 예는 비시클로[2.2.0]헥실-, 비시클로[3.3.0]옥틸-, 비시클로[4.4.0]데실-, 비시클로[5.4.0]운데실-, 비시클로[3.2.0]헵틸-, 비시클로[4.2.0]옥틸-, 비시클로[5.2.0]노닐-, 비시클로[6.2.0]데실-, 비시클로[4.3.0]노닐-, 비시클로[5.3.0]데실-, 비시클로[6.3.0]운데실- 및 비시클로[5.4.0]운데실- (헤테로원자에 의해 변형된 변이체, 예를 들어 아자비시클로[3.3.0]옥틸-, 아자비시클로[4.3.0]노닐-, 디아자비시클로[4.3.0]노닐-, 옥사자비시클로[4.3.0]노닐-, 티아자비시클로[4.3.0]노닐- 또는 아자비시클로[4.4.0]데실- 포함), 및 정의에 따라 추가로 가능한 조합으로부터 유도된 라디칼이다. C6-C10-헤테로비시클로알킬-이 바람직하며, 퍼히드로시클로펜타[c]피롤릴-, 퍼히드로푸로[3,2-c]피리디닐-, 퍼히드로피롤로[1,2-a]피라지닐-, 퍼히드로피롤로[3,4-c]피롤릴-이 예로서 특히 바람직하다.
C6-C12-비시클로알킬-의 바람직한 예는 퍼히드로나프탈레닐- (데칼리닐-), 퍼히드로벤조아눌레닐-, 퍼히드로아줄레닐-, 퍼히드로인다닐-, 퍼히드로펜탈레닐-이다.
가교된 시클로알킬 및 가교된 헤테로시클로알킬
가교된 C6-C12 고리계, 예컨대 가교된 C6-C12-시클로알킬 또는 가교된 C6-C12-헤테로시클로알킬-은 서로 직접적으로 인접하지 않는 2개의 원자를 공유하는 2개 이상의 포화 고리의 융합을 의미하는 것으로 이해한다. 이는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자가 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자에 의해 임의의 조합으로 대체된, 가교된 카르보사이클 (가교된 시클로알킬-) 또는 가교된 헤테로사이클 (가교된 헤테로시클로알킬-)로 발생할 수 있다. 그 예는 비시클로[2.2.1]헵틸-, 아자비시클로[2.2.1]헵틸-, 옥사자비시클로[2.2.1]헵틸-, 티아자비시클로[2.2.1]헵틸-, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸-, 비시클로[2.2.2]옥틸-, 아자비시클로[2.2.2]옥틸-, 디아자비시클로[2.2.2]옥틸-, 옥사자비시클로[2.2.2]옥틸-, 티아자비시클로[2.2.2]옥틸-, 비시클로[3.2.1]옥틸-, 아자비시클로[3.2.1]옥틸-, 디아자비시클로[3.2.1]옥틸-, 옥사자비시클로[3.2.1]옥틸-, 티아자비시클로[3.2.1]옥틸-, 비시클로[3.3.1]노닐-, 아자비시클로[3.3.1]노닐-, 디아자비시클로[3.3.1]노닐- 옥사자비시클로[3.3.1]노닐-, 티아자비시클로[3.3.1]노닐-, 비시클로[4.2.1]노닐-, 아자비시클로[4.2.1]노닐-, 디아자비시클로[4.2.1]노닐-, 옥사자비시클로[4.2.1]노닐-, 티아자비시클로[4.2.1]노닐-, 비시클로[3.3.2]데실-, 아자비시클로[3.3.2]데실-, 디아자비시클로[3.3.2]데실-, 옥사자비시클로[3.3.2]데실-, 티아자비시클로[3.3.2]데실- 또는 아자비시클로[4.2.2]데실- 및 정의에 따라 추가로 가능한 조합이다. 가교된 C6-C10-헤테로시클로알킬-이 바람직하며, 다음이 예로서 특히 바람직하다:
2-아자비시클로[2.2.1]헵틸-, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸-, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵틸-,
8-아자비시클로[3.2.1]옥틸-, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸-, 3,9-디아자비시클로[4.2.1]노닐-.
할로겐
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다.
플루오린 및 염소가 바람직하다.
할로알킬
할로알킬은 1개 이상의 할로겐 치환기를 갖는 알킬 라디칼을 나타낸다.
할로-C1-C6-알킬 라디칼은 1-6개의 탄소 원자 및 1개 이상의 할로겐 치환기를 갖는 알킬 라디칼이다. 다수의 할로겐 치환기가 존재하는 경우에, 이들은 또한 서로 상이할 수 있다. 플루오로-C1-C6-알킬, 플루오로-C1-C4-알킬 및 플루오로-C1-C3-알킬 라디칼이 바람직하다.
마찬가지로 바람직한 것으로 언급될 수 있는 예는 다음과 같다:
트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸 또는 3,3,4,4,5,5,5-헵타플루오로펜틸 기.
퍼플루오린화 알킬 라디칼, 예컨대 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸이 바람직하다.
할로알콕시
할로알콕시는 1개 이상의 할로겐 치환기를 갖는 알콕시 라디칼을 나타낸다.
할로-C1-C6-알콕시 라디칼은 1-6개의 탄소 원자 및 1개 이상의 할로겐 치환기를 갖는 알콕시 라디칼이다. 다수의 할로겐 치환기가 존재하는 경우에, 이들은 또한 서로 상이할 수 있다. 플루오로-C1-C6-알콕시, 플루오로-C1-C4-알콕시 및 플루오로-C1-C3-알콕시 라디칼이 바람직하다.
마찬가지로 바람직한 것으로 언급될 수 있는 예는 다음과 같다:
트리플루오로메톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시 라디칼.
히드록시알킬
할로알킬은 1개 이상의 히드록시 치환기를 갖는 알킬 라디칼을 나타낸다.
히드록시-C1-C6-알킬 라디칼은 1-6개의 탄소 원자 및 1개 이상의 히드록시 치환기로 이루어진 알킬 라디칼이다.
아미노알킬
아미노알킬은 1개 이상의 아미노 치환기를 갖는 알킬 라디칼을 나타낸다.
아미노-C1-C6-알킬 라디칼은 1-6개의 탄소 원자 및 1개 이상의 아미노 치환기로 이루어진 알킬 라디칼이다.
알킬아미노알킬
알킬아미노알킬-은 상기 정의된 바와 같은 알킬아미노에 의해 치환된 알킬 라디칼, 예를 들어 C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬- 또는 C1-C3-알킬아미노-C1-C3-알킬-을 나타낸다.
여기서, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬-은 알킬아미노알킬 기가 알킬 모이어티를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 것을 의미한다.
디알킬아미노알킬-, 예를 들어 디-C1-C3-알킬아미노-C1-C3-알킬-은 상기 언급된 알킬아미노 모이어티가 필수적으로 동일하거나 상이할 수 있는 2개의 알킬 기를 함유하는 것을 의미한다.
알킬아미노알킬의 예는 N,N-디메틸아미노에틸-, N,N-디메틸아미노메틸-, N,N-디에틸아미노에틸-, N,N-디메틸아미노프로필-, N-메틸아미노에틸-, N-메틸아미노메틸-이다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 화학식 I에 의해 포괄되는 하기 언급된 화학식의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 및 화학식 I에 의해 포괄되며 작업 실시예로서 하기 언급된 화합물, 및 화학식 I에 의해 포괄되며 하기 언급된 화합물이 이미 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아닌 경우에 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이다.
본 발명은 마찬가지로 본 발명에 따른 화합물의 염의 사용을 포괄하는 것으로 간주된다.
본 발명의 문맥에서 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염이다. 본 발명은 또한, 그 자체로는 제약 용도에 적합하지 않지만 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 단리 또는 정제를 위해 사용될 수 있는 염을 포괄된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 무기 산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌술포산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 또한, 예를 들어 알칼리 금속, 예컨대 나트륨 또는 칼륨, 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘, 또는 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예를 들어 메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민, N-메틸피페리딘, N-메틸글루카민, 디메틸글루카민, 에틸글루카민, 1,6-헥사디아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 아미노프로판디올, 소바크 염기 및/또는 1-아미노-2,3,4-부탄트리올으로부터 유도된 암모늄 염의 염기 부가염을 포함한다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 저급 알킬 할라이드, 예를 들어 메틸-, 에틸-, 프로필- 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드 또는 아릴알킬 할라이드, 예컨대 벤질 브로마이드 또는 페네틸 브로마이드와 같은 작용제를 사용한 상응하는 아민의 4급화에 의해 수득할 수 있는 4급 암모늄 이온과의 염기 부가염을 형성할 수 있다. 이러한 4급 암모늄 이온의 예는 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라(n-프로필)암모늄, 테트라(n-부틸)암모늄 및 또한 벤질트리메틸암모늄이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 모든 가능한 결정질 및 다형체 형태를 제공하며, 여기서 다형체는 단일 다형체 또는 다수의 다형체의 혼합물로서 모든 농도 범위로 존재할 수 있다.
본 발명은 또한, 특히 신생물성 장애의 예방 및/또는 요법을 위한, 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상 또는 그 초과의 추가의 활성 화합물을 포함하는 의약을 제공한다.
본 발명의 문맥에서 용매화물은 용매 분자와의 배위에 의해 고체 또는 액체 상태의 복합체를 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 형태로서 기재된다. 수화물은 물과 배위가 이루어진 특정한 형태의 용매화물이다. 본 발명의 문맥에서 바람직한 용매화물은 수화물이다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 구조에 따라 다양한 입체이성질체 형태로, 즉 배위 이성질체의 형태로 또는 다르게는 임의로 형태 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 R2가 부착된 탄소 원자 (C-4)에 비대칭 중심을 가질 수 있다. 따라서, 이들은 순수한 거울상이성질체, 라세미체의 형태, 또는 다르게는 화학식 I에 기재된 치환기 중 1개 이상이 비대칭의 추가의 원소, 예를 들어 키랄 탄소 원자를 함유하는 경우에 부분입체이성질체 또는 그의 혼합물의 형태를 취할 수 있다. 따라서 본 발명은 또한 부분입체이성질체 및 그의 각각의 혼합물을 포괄한다. 순수한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 언급된 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리될 수 있고; 바람직하게는 이를 위해 크로마토그래피 방법, 특히 키랄 또는 비키랄 상에서의 HPLC 크로마토그래피가 사용된다.
일반적으로, 본 발명에 따른 입체이성질체는 다양한 정도로 표적을 억제하고, 연구된 암 세포주에서 다양한 활성을 갖는다. 보다 활성의 입체이성질체가 바람직하며, 이는 종종 R2에 결합된 탄소 원자에 의해 나타내어진 비대칭의 중심이 (S) 배위를 갖는 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 (4S)-배위 화합물과 그의 (4R) 이성질체의 입체이성질체 혼합물, 특히 상응하는 라세미체, 부분입체이성질체 및 (4S) 형태가 우세한 거울상이성질체 혼합물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 발생할 수 있는 경우에, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포괄한다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체는 본원에서 본 발명에 따른 화합물 내의 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 우세하게 발생하는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 또 다른 원자로 교환된 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명에 따른 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I이다. 본 발명에 따른 화합물의 특정한 동위원소 변형체, 특히 1개 이상의 방사성 동위원소가 혼입된 특정한 동위원소 변형체는, 예를 들어 체내 작용 메카니즘 또는 활성 화합물 분포의 검사에 유익할 수 있고; 비교적 용이한 제조성 및 검출감도로 인하여, 특히 3H 또는 14C 동위원소로 표지된 화합물이 이러한 목적에 적합하다. 또한, 동위원소, 예를 들어 중수소의 혼입은 화합물의 보다 큰 대사 안정성의 결과로서의 특정한 치료 이익, 예를 들어 체내 반감기의 연장 또는 요구되는 활성 용량의 감소를 유도할 수 있고; 따라서, 본 발명에 따른 화합물의 이러한 변형은 일부 경우에 또한 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체는 일반적으로 통상의 기술자에게 공지된 통상의 방법에 의해, 예를 들어 하기 기재된 방법 및 작업 실시예에 보고된 절차에 의해, 특정한 시약 및/또는 그 안의 출발 화합물의 상응하는 동위원소 변형을 이용함으로써 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 또한 포괄한다. 용어 "전구약물"은, 그 자체는 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있지만 체내에 머무는 동안 (예를 들어, 대사에 의해 또는 가수분해에 의해) 본 발명에 따른 화합물로 전환되는 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 전신적으로 및/또는 국부적으로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로에 의해, 또는 임플란트 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 이들 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 투여 형태는, 선행 기술에 따라 기능하며 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 및 변형된 방식으로 전달하고 본 발명에 따른 화합물을 결정질 또는 무정형화 또는 용해된 형태로 함유하는 투여 형태, 예를 들어 정제 (코팅되지 않은 정제, 또는 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 방출 지연 및 제어를 제공하는 장용 코팅 또는 불용성이거나 또는 용해되는 코팅을 갖는 코팅 정제), 구강 내에서 신속하게 붕해되는 정제, 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당의정, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이다.
비경구 투여는 재흡수 단계를 피하면서 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내 경로에 의해) 또는 재흡수를 포함하면서 (예를 들어, 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내 경로에 의해) 달성될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입을 위한 제제를 포함한다.
다른 투여 경로를 위해, 적합한 예는 흡입 의약 (분말 흡입기, 네뷸라이저 포함), 점비제, 용액 또는 스프레이; 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 눈 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 쉐이킹 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어, 패치), 밀크, 페이스트, 발포체, 산포제, 임플란트 또는 스텐트이다.
본 발명에 따른 화합물은 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 불활성, 비-독성, 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 공지된 방식 그 자체로 달성될 수 있다. 이들 보조제는 담체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어, 소듐 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어, 알부민), 안정화제 (예를 들어, 항산화제, 예를 들어 아스코르브산), 착색제 (예를 들어, 무기 안료, 예를 들어 산화철) 및 향미제 및/또는 냄새 보정제를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물을, 전형적으로 하나 이상의 불활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 제약 제제를 제공하기 위해 그 자체로 공지되어 있는 방식으로, 활성 화합물(들)을 제약 제제에 통상적인 부형제와 함께 목적 투여 형태로 전환함으로써 제제화된다.
사용된 부형제는 예를 들어 담체 물질, 충전제, 붕해제, 결합제, 함습제, 활택제, 흡수제 및 흡착제, 희석제, 용매, 공용매, 유화제, 가용화제, 맛 보정제, 착색제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 삼투압을 조절하기 위한 염, 또는 완충제일 수 있다. 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)]을 참조해야 한다.
제약 제제는
고체 형태, 예를 들어 정제, 코팅 정제, 환제, 좌제, 캡슐, 경피 시스템의 형태, 또는
반고체 형태, 예를 들어 연고, 크림, 겔, 좌제, 에멀젼의 형태, 또는
액체 형태, 예를 들어 용액, 팅크제, 현탁액 또는 에멀젼의 형태일 수 있다.
본 발명의 문맥에서 부형제는, 예를 들어 염, 사카라이드 (모노-, 디-, 트리-, 올리고- 및/또는 폴리사카라이드), 단백질, 아미노산, 펩티드, 지방, 왁스, 오일, 탄화수소 및 그의 유도체일 수 있고, 부형제는 천연 기원의 것일 수 있거나 또는 합성 또는 부분 합성 수단에 의해 수득될 수 있다.
경구 또는 경구강 투여에 유용한 형태는 특히 정제, 코팅 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 파스틸, 현탁액, 에멀젼 또는 용액이다.
비경구 투여에 유용한 형태는 특히 현탁액, 에멀젼, 특히 용액이다.
본 발명은 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
이들은 인간 장애, 특히 신생물성 장애의 예방 및 요법을 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 세포 증식 및/또는 세포 분열을 억제 또는 감소시키고/거나 아폽토시스를 유도하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 과다증식성 장애, 예컨대 예를 들어 하기 장애의 예방 및 요법에 특히 적합하다:
- 건선
- 켈로이드 및 다른 피부 증식증,
- 양성 전립선 비대증 (BPH),
- 고형 종양 및
- 혈액 종양.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 고형 종양은, 예를 들어 유방, 기도, 뇌, 생식 기관, 위장관, 비뇨생식관, 눈, 간, 피부, 두경부, 갑상선, 부갑상선, 골 및 결합 조직의 종양 및 이들 종양의 전이이다.
치료될 수 있는 혈액 종양은, 예를 들어 다음과 같다:
- 다발성 골수종
- 림프종 또는
- 백혈병
치료될 수 있는 유방 종양은, 예를 들어 다음과 같다:
- 양성 호르몬 수용체 상태의 유방 암종
- 음성 호르몬 수용체 상태의 유방 암종
- Her-2 양성 유방 암종
- 호르몬 수용체 및 Her-2 음성 유방 암종
- BRCA-연관 유방 암종
- 염증성 유방 암종.
치료될 수 있는 기도의 종양은, 예를 들어 다음과 같다:
- 비소세포 기관지 암종, 예컨대 예를 들어, 편평 세포 암종, 선암종, 대세포 암종 및
- 소세포 기관지 암종.
치료될 수 있는 뇌의 종양은, 예를 들어 다음과 같다:
- 신경교종,
- 교모세포종,
- 성상세포종,
- 수막종 및
- 수모세포종.
치료될 수 있는 남성 생식 기관의 종양은, 예를 들어 다음과 같다:
- 전립선 암종,
- 악성 부고환 종양
- 악성 고환 종양 및
- 음경 암종.
치료될 수 있는 여성 생식 기관의 종양은, 예를 들어 다음과 같다:
- 자궁내막 암종
- 자궁경부 암종
- 난소 암종
- 질 암종
- 외음부 암종
치료될 수 있는 위장관의 종양은, 예를 들어 다음과 같다:
- 결장직장 암종
- 항문 암종
- 위 암종
- 췌장 암종
- 식도 암종
- 담낭 암종
- 소장의 암종
- 타액선 암종
- 신경내분비 종양
- 위장 기질 종양
치료될 수 있는 비뇨생식관의 종양은, 예를 들어 다음과 같다:
- 방광 암종
- 신장 세포 암종
- 신우 및 하부 요로의 암종
치료될 수 있는 눈의 종양은, 예를 들어 다음과 같다:
- 망막모세포종
- 안내 흑색종
치료될 수 있는 간의 종양은, 예를 들어 다음과 같다:
- 간세포성 암종
- 담관세포 암종
치료될 수 있는 피부의 종양은, 예를 들어 다음과 같다:
- 악성 흑색종
- 기저세포암종
- 가시세포암종
- 카포시 육종
- 메르켈 세포 암종
치료될 수 있는 두경부의 종양은, 예를 들어 다음과 같다:
- 후두 암종
- 인두 및 구강의 암종
- 정중선 구조의 암종 (예를 들어 NMC, C.A. French, Annu. Rev. Pathol. 2012, 7:247-265)
치료될 수 있는 육종은, 예를 들어 다음과 같다:
- 연부 조직 육종
- 골육종
치료될 수 있는 림프종은, 예를 들어 다음과 같다:
- 비-호지킨 림프종
- 호지킨 림프종
- 피부 림프종
- 중추 신경계의 림프종
- AIDS-연관 림프종
치료될 수 있는 백혈병은, 예를 들어 다음과 같다:
- 급성 골수성 백혈병
- 만성 골수성 백혈병
- 급성 림프 백혈병
- 만성 림프 백혈병
- 모발상 세포 백혈병
유리하게는, 본 발명에 따른 화합물은 백혈병, 특히 급성 골수성 백혈병, 전립선 암종, 특히 안드로겐 수용체-양성 전립선 암종, 자궁경부 암종, 유방 암종, 특히 호르몬 수용체-음성, 호르몬 수용체-양성 또는 BRCA-연관 유방 암종, 췌장 암종, 신세포 암종, 간세포성 암종, 흑색종 및 다른 피부 종양, 비소세포 기관지 암종, 자궁내막 암종 및 결장직장 암종의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
특히 유리하게는, 본 발명에 따른 화합물은 백혈병, 특히 급성 골수성 백혈병, 전립선 암종, 특히 안드로겐 수용체-양성 전립선 암종, 유방 암종, 특히 에스트로겐 수용체 알파-음성 유방 암종, 흑색종 또는 다발성 골수종의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 양성 과다증식성 질환, 예를 들어 자궁내막증, 평활근종 및 양성 전립선 비대증의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 남성 생식 조절에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 전신 염증성 질환, 특히 LPS-유발 내독소성 쇼크 및/또는 박테리아-유발 패혈증의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 염증성 또는 자가면역 장애, 예를 들어 하기 장애의 예방 및 치료에 적합하다:
- 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 연관된 폐 장애: 임의의 기원의 만성 폐쇄성 폐 장애, 특히 기관지 천식; 다양한 기원의 기관지염; 모든 형태의 제한성 폐 장애, 특히 알레르기성 폐포염; 모든 형태의 폐 부종, 특히 독성 폐 부종; 사르코이드증 및 육아종증, 특히 뵈크 질환,
- 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 연관된 류마티스성 장애/자가면역 장애/관절 장애: 모든 형태의 류마티스성 장애, 특히 류마티스 관절염, 급성 류마티스성 열, 류마티스성 다발근육통; 반응성 관절염; 다른 기원의 염증성 연부-조직 장애; 퇴행성 관절 장애 (관절증)의 경우에서의 관절염성 증상; 외상성 관절염; 임의의 기원의 콜라겐증, 예를 들어 전신 홍반성 루푸스, 경피증, 다발근염, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 스틸 증후군, 펠티 증후군
- 염증성 및/또는 증식성 과정과 연관된 알레르기: 모든 형태의 알레르기 반응, 예를 들어 혈관부종, 고초열, 곤충 교상, 의약, 혈액 유도체, 조영제 등에 대한 알레르기 반응, 아나필락시스성 쇼크, 두드러기, 접촉성 피부염
- 혈관 염증 (혈관염): 결절성 전층동맥염, 측두 동맥염, 결절성 홍반
- 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 연관된 피부과 장애: 아토피성 피부염; 건선; 모공성 홍색 비강진; 다양한 병독, 예를 들어 방사선, 화학물질, 화상 등에 의해 유발되는 홍반성 장애; 수포성 피부병; 태선양 장애; 소양증; 지루성 습진; 장미증; 심상성 천포창; 다형성 삼출성 홍반; 귀두염; 외음염; 탈모, 예컨대 원형 탈모증; 피부 T-세포 림프종,
- 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 연관된 신장애: 신증후군; 모든 신염,
- 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 연관된 간 장애: 급성 간 붕괴; 다양한 기원의, 예를 들어 바이러스, 독성, 의약-유발 급성 간염; 만성 공격성 및/또는 만성 간헐성 간염
- 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 연관된 위장 장애: 국한성 장염 (크론병); 궤양성 결장염; 위염; 역류성 식도염; 다른 기원의 위장염, 예를 들어 토착 스프루
- 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 연관된 직장 장애: 항문 습진; 열구; 치핵; 특발성 직장염
- 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 연관된 안구 장애: 알레르기성 각막염, 포도막염, 홍채염; 결막염; 안검염; 시신경염; 맥락막염; 교감신경성 안염
- 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 연관된 이비인후 영역의 장애: 알레르기성 비염, 고초열; 예를 들어, 접촉성 습진, 감염 등에 의해 야기되는 외이염; 중이염
- 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 연관된 신경계 장애: 뇌 부종, 특히 종양-관련 뇌 부종; 다발성 경화증; 급성 뇌척수염; 수막염; 다양한 형태의 발작, 예를 들어 웨스트 증후군
- 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 연관된 혈액 장애: 선천성 용혈성 빈혈; 특발성 혈소판감소증,
- 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 연관된 신생물성 장애: 급성 림프 백혈병; 악성 림프종; 림프육아종증; 림프육종; 특히 유방, 기관지 및 전립선 암종의 경우에서의 광범위한 전이
- 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 연관된 내분비 장애: 내분비 안와병증; 갑상선중독 발증; 드 퀘르뱅 갑상선염; 하시모토 갑상선염; 바세도우 질환,
- 기관 및 조직 이식, 이식편-대-숙주 질환,
- 중증 상태의 쇼크, 예를 들어 아나필락시스성 쇼크, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS)
- 다음의 경우에서의 대체 요법: 선천성 원발성 신기능부전, 예를 들어 선천성 부신생식기 증후군; 후천성 원발성 신기능부전, 예를 들어 애디슨병, 자가면역 부신염, 감염후 종양, 전이 등; 선천성 속발성 신기능부전, 예를 들어 선천적 뇌하수체저하증; 후천성 속발성 신기능부전, 예를 들어 감염후, 종양 등
- 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 연관된 구토 (예를 들어, 세포증식억제-유도된 구토의 경우에 5-HT3 길항제와 조합됨)
- 염증 기원의 통증, 예를 들어 요통.
본 발명에 따른 화합물은 또한 바이러스성 장애, 예를 들어 유두종 바이러스, 포진 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스, B형 또는 C형 간염 바이러스 및 인간 면역결핍 바이러스에 의해 야기된 감염의 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 아테롬성동맥경화증, 이상지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 말초 혈관 장애, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 졸중, 심근경색, 혈관성형술 재협착, 고혈압, 혈전증, 비만, 내독소혈증의 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 신경변성 질환, 예를 들어 다발성 경화증, 알츠하이머병 및 파킨슨병의 치료에 적합하다.
이들 장애는 인간에서 잘 특성화되어 있을 뿐만 아니라 다른 포유동물에서도 존재한다.
본원은 또한, 특히 신생물성 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물을 제공한다.
본원은 또한 백혈병, 특히 급성 골수성 백혈병, 전립선 암종, 특히 안드로겐 수용체-양성 전립선 암종, 자궁경부 암종, 유방 암종, 특히 호르몬 수용체-음성, 호르몬 수용체-양성 또는 BRCA-연관 유방 암종, 췌장 암종, 신세포 암종, 간세포성 암종, 흑색종 및 다른 피부 종양, 비소세포 기관지 암종, 자궁내막 암종 및 결장직장 암종의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물을 제공한다.
본원은 또한 백혈병, 특히 급성 골수성 백혈병, 전립선 암종, 특히 안드로겐 수용체-양성 전립선 암종, 유방 암종, 특히 에스트로겐 수용체 알파-음성 유방 암종, 흑색종 또는 다발성 골수종의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 또한 신생물성 장애의 예방 및 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 또한 백혈병, 특히 급성 골수성 백혈병, 전립선 암종, 특히 안드로겐 수용체-양성 전립선 암종, 자궁경부 암종, 유방 암종, 특히 호르몬 수용체-음성, 호르몬 수용체-양성 또는 BRCA-연관 유방 암종, 췌장 암종, 신세포 암종, 간세포성 암종, 흑색종 및 다른 피부 종양, 비소세포 기관지 암종, 자궁내막 암종 및 결장직장 암종의 예방 및/또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 또한 백혈병, 특히 급성 골수성 백혈병, 전립선 암종, 특히 안드로겐 수용체-양성 전립선 암종, 유방 암종, 특히 에스트로겐 수용체 알파-음성 유방 암종, 흑색종 또는 다발성 골수종의 예방 및 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 또한 신생물성 장애의 예방 및 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 또한 백혈병, 특히 급성 골수성 백혈병, 전립선 암종, 특히 안드로겐 수용체-양성 전립선 암종, 자궁경부 암종, 유방 암종, 특히 호르몬 수용체-음성, 호르몬 수용체-양성 또는 BRCA-연관 유방 암종, 췌장 암종, 신세포 암종, 간세포성 암종, 흑색종 및 다른 피부 종양, 비소세포 기관지 암종, 자궁내막 암종 및 결장직장 암종의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 또한 백혈병, 특히 급성 골수성 백혈병, 전립선 암종, 특히 안드로겐 수용체-양성 전립선 암종, 유방 암종, 특히 에스트로겐 수용체 알파-음성 유방 암종, 흑색종 또는 다발성 골수종의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 또한 백혈병, 특히 급성 골수성 백혈병, 전립선 암종, 특히 안드로겐 수용체-양성 전립선 암종, 자궁경부 암종, 유방 암종, 특히 호르몬 수용체-음성, 호르몬 수용체-양성 또는 BRCA-연관 유방 암종, 췌장 암종, 신세포 암종, 간세포성 암종, 흑색종 및 다른 피부 종양, 비소세포 기관지 암종, 자궁내막 암종 및 결장직장 암종의 예방 및는 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물 중 하나를 포함하는 정제 형태의 제약 제제를 제공한다.
본원은 또한 백혈병, 특히 급성 골수성 백혈병, 전립선 암종, 특히 안드로겐 수용체-양성 전립선 암종, 유방 암종, 특히 에스트로겐 수용체-알파-음성 유방 암종, 흑색종 또는 다발성 골수종의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물 중 하나를 포함하는 정제 형태의 제약 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 증식성 과정과 연관된 장애의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 양성 증식증, 염증 장애, 자가면역 장애, 패혈증, 바이러스 감염, 혈관 장애 및 신경변성 장애의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로, 또는 필요한 경우, 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질과 조합되어 사용될 수 있으며, 단 이러한 조합은 바람직하지 못하고 허용되지 않는 부작용을 초래하지 않아야 한다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가 활성 화합물을 포함하는, 특히 상기 언급된 장애의 예방 및/또는 요법을 위한 의약을 제공한다.
예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 암의 치료를 위한 공지된 항과다증식성, 세포증식억제 또는 세포독성 물질과 조합될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물과, 암 치료에 통상적으로 사용되는 다른 물질 또는 다르게는 방사선요법의 조합이 특히 적절하다.
적합한 조합 활성 화합물의 예시적이지만 비-망라적인 목록은 다음과 같다:
아비라테론 아세테이트, 아브락산, 아콜비펜, 액티뮨, 악티노마이신 D (닥티노마이신), 아파티닙, 아피니탁, 아피니토르, 알데스류킨, 알렌드론산, 알파페론, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 알로프림, 알록시, 알파라딘, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 아미노프테린, 아미포스틴, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안즈메트, 아파티닙, 아라네스프, 아르글라빈, 삼산화비소, 아로마신, 아르족시펜, 아소프리스닐, L-아스파라기나제, 아타메스탄, 아트라센탄, 아바스틴, 악시티닙, 5-아자시티딘, 아자티오프린, BCG 또는 타이스 BCG, 벤다무스틴, 베스타틴, 베타-메타손 아세테이트, 베타메타손 인산나트륨, 벡사로텐, 비칼루타미드, 블레오마이신 술페이트, 브록수리딘, 보르테조밉, 보수티닙, 부술판, 카바지탁셀, 칼시토닌, 캄파트, 캄프토테신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르필조밉, 카르무스틴, 카소덱스, CCI-779, CDC-501, 세디라닙, 세페손, 셀레브렉스, 셀모류킨, 세루비딘, 세디라닙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 콜라스파제, 코판리십, 코릭사, 크리스나톨, 크리조티닙, 시클로포스파미드, 시프로테론 아세테이트, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다사티닙, 다우노루비신, 다우녹솜, 데카드론, 데카드론 포스페이트, 데시타빈, 데가렐릭스, 델레스트로겐, 데니류킨 디프티톡스, 데포메드롤, 데슬로렐린, 덱스라족산, 디에틸스틸베스트롤, 디플루칸, 2',2'-디플루오로데옥시시티딘, DN-101, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신 (아드리아마이신), 드로나비놀, dSLIM, 두타스테리드, DW-166HC, 에도테카린, 에플로르니틴, 엘리가드, 엘리텍, 엘렌스, 에멘드, 엔잘루타미드, 에피루비신, 에포에틴-알파, 에포겐, 에포틸론 및 그의 유도체, 엡타플라틴, 에르가미솔, 에를로티닙, 에리트로-히드록시노닐아데닌, 에스트레이스, 에스트라디올, 에스트라무스틴 인산나트륨, 에티닐에스트라디올, 에티올, 에티드론산, 에토포포스, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑사테칸, 엑세메스탄, 파드로졸, 파르스톤, 펜레티니드, 필그라스팀, 피나스테리드, 플리그라스팀, 플록수리딘, 플루코나졸, 플루다라빈, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 5-플루오로우라실 (5-FU), 플루옥시메스테론, 플루타미드, 폴로틴, 포르메스탄, 포스테아빈, 포테무스틴, 풀베스트란트, 감마가드, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 글리벡, 글리아델, 고세렐린, 고시폴, 그라니세트론 히드로클로라이드, 헥사메틸멜라민, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 홀뮴-166-DOTPM, 하이캄틴, 히드로코르톤, 에리트로-히드록시노닐아데닌, 히드록시우레아, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이니파립, 인터페론-알파, 인터페론-알파-2, 인터페론-알파-2α, 인터페론-알파-2β, 인터페론-알파-n1, 인터페론-알파-n3, 인터페론-베타, 인터페론-감마-1α, 인터류킨-2, 인트론 A, 이레사, 이리노테칸, 익사베필론, 키홀 림펫 헤모시아닌, 키트릴, 란레오티드, 라파티닙, 라소폭시펜, 레날리도미드, 렌티난 술페이트, 레스타우르티닙, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 레보폴산 칼슘 염, 레보트로이드, 레복실, 리브라, 리포솜 MTP-PE, 로무스틴, 로나파르닙, 로니다민, 마리놀, 메클로레타민, 메코발라민, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메네스트, 6-메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 메트빅스, 밀테포신, 미노시클린, 미노드로네이트, 미프록시펜, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 모드레날, MS-209, MX-6, 미오세트, 나파렐린, 네다플라틴, 넬라라빈, 네모루비신, 네오바스타트, 네라티닙, 뉴라스타, 뉴메가, 뉴포젠, 닐로티닙, 닐루타미드, 니무스틴, 놀라트렉세드, 놀바덱스, NSC-631570, 오바토클락스, 오블리메르센, OCT-43, 옥트레오티드, 올라파립, 온단세트론 히드로클로라이드, 온코-TCS, 오라프레드, 오시뎀, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트 이나트륨, 파조파닙, 페디아프레드, 페가스파르가제, 페가시스, 페메트렉세드, 펜토스타틴, N-포스포노아세틸-L-아스파르테이트, 피시바닐, 필로카르핀 히드로클로라이드, 피라루비신, 플레릭사포르, 플리카마이신, PN-401, 포르피머 소듐, 프레드니무스틴, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레마린, 프로카르바진, 프로크리트, QS-21, 쿠아제팜, R-1589, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 란피르나제, RDEA119, 레비프, 레고라페닙, 13-시스-레티노산, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 로페론-A, 로미뎁신, 로무르티드, 룩솔리티닙, 살라겐, 살리노마이신, 산도스타틴, 사르그라모스팀, 사트라플라틴, 세막사티닙, 세무스틴, 세오칼시톨, 시푸류셀-T, 시조피란, 소부족산, 솔루-메드롤, 소라페닙, 스트렙토조신, 스트론튬-89 클로라이드, 수니티닙, 신트로이드, T-138067, 타목시펜, 탐술로신, 타르세바, 타소네르민, 타스토락톤, 탁소프렉신, 탁소테르, 테세류킨, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스트레드, 탈리도미드, 티모신 알파-1, 티오구아닌, 티오테파, 티로트로핀, 티아조루핀, 틸루드론산, 티피파르닙, 티라파자민, TLK-286, 토세라닙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 타스투주맙, 테오술판, 트랜스MID-107R, 트레티노인, 트렉살, 트리메틸멜라민, 트리메트렉세이트, 트립토렐린 아세테이트, 트립토렐린 파모에이트, 트로포스파미드, UFT, 우리딘, 발루비신, 발스포다르, 반데타닙, 바프레오티드, 바탈라닙, 베무라피닙, 베르테-포르핀, 베스나리논, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루민, 비노렐빈, 비룰리진, 비스모데깁, 젤로다, Z-100, 지네카드, 지노스타틴 스티말라머, 조프란, 졸레드론산.
본 발명에 따른 화합물과 P-TEFb 또는 CDK9 억제제의 조합이 마찬가지로 특히 바람직하다.
유망한 방식으로, 본 발명에 따른 화합물은 또한 생물제제, 예컨대 항체 (예를 들어, 아플리베르셉트, 알렘투주맙, 베바시주맙, 브렌툭시무맙, 카투막소맙, 세툭시맙, 데노수맙, 에드레콜로맙, 겜투주맙, 이브리투모맙, 이필리무맙, 오파투무맙, 파니투무맙, 페르투주맙, 리툭시맙, 토시투무맙, 트라스투주맙) 및 재조합 단백질과 조합될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 혈관신생에 대해 지시되는 다른 요법, 예를 들어 베바시주맙, 악시티닙, 레고라페닙, 세디라닙, 소라페닙, 수니티닙 또는 탈리도미드와 조합되어 긍정적 효과를 달성할 수 있다. 항호르몬 및 스테로이드성 대사 효소 억제제와의 조합이 그의 유리한 부작용 프로파일 때문에 특히 적합하다.
일반적으로, 본 발명에 따른 화합물과 다른 세포증식억제 또는 세포독성 활성제의 조합을 사용하여 하기 목적을 추구할 수 있다:
Figure pct00015
개별 활성 화합물을 사용한 치료와 비교하여, 종양 성장의 둔화, 그의 크기의 감소 또는 심지어 그의 완전한 제거에서의 개선된 효능;
Figure pct00016
단독요법의 경우보다 더 낮은 투여량으로 사용된 화학요법제의 사용 가능성;
Figure pct00017
개별 투여와 비교하여 더 적은 부작용을 가지면서 보다 허용되는 요법의 가능성;
Figure pct00018
보다 넓은 범위의 종양의 치료 가능성;
Figure pct00019
요법에 대한 더 높은 반응률의 달성;
Figure pct00020
현대 표준 요법과 비교하여 환자의 더 긴 생존 시간.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 또한 방사선요법 및/또는 외과적 개입과 함께 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 합성 경로
하기 반응식 및 일반적 절차는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물로의 일반적 합성 접근법을 예시하지만, 본 발명에 따른 화합물의 합성이 이들로 제한된다는 것을 의미하는 것으로 해석되어서는 안된다.
화학식 I의 4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀을 문헌에 기재된 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 존재하는 치환기에 따라, 보호기 전략이 요구될 수 있지만; 이것은 일반적으로 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
반응식 1은 3,4-디히드로-1H-2-벤조피란 중간체 (III)를 사용한 4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀의 합성을 나타내며, 여기서 A, n 및 라디칼 R1a, R1b, R2, R4 및 R5는 화학식 I에 주어진 의미를 갖는다. 상응하는 접근법이 예를 들어, 문헌 [F. Gatta et al. Il Farmaco - Ed. Sc. 1985, 40, 942] 또는 WO2008124075 또는 WO200198280에 기재되어 있다.
사용된 알데히드 (IIa)는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 그의 제조는 통상의 기술자에게 공지되어 있다. R1a 및 R1b는 또한 예를 들어 반응식 5에 기재된 바와 같이 합성의 보다 후기 단계에서 도입될 수 있다.
사용된 1-아릴-2-프로판올 (II)은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 상응하는 케톤 (Ia)의 환원에 의해, 예를 들어 THF 중 수소화알루미늄리튬을 이용한 환원에 의해 통상의 기술자에게 일반적으로 공지되어 있는 방식으로 제조된다.
이러한 합성 경로는 바람직하게는 전자-풍부 치환기를 갖는 (예를 들어, 알콕시를 갖는) 아릴프로판올 (II)에 대해 사용된다.
3,4-디히드로-1H-2-벤조피란 (III)을 산성 조건 하에 1-아릴-2-프로판올 (II)과 방향족 또는 헤테로방향족 알데히드 (IIa)의 축합에 의해 수득한다. 반응은 무수 염화아연의 존재 하에 HCl로 포화된 디옥산 중에서 승온에서 (약 100℃) 수행한다. 3,4-디히드로-1H-2-벤조피란 (III)의 추가의 전환은 다양한 경로에 의할 수 있다:
산화크로뮴(VI)/황산을 사용한 3,4-디히드로-1H-2-벤조피란 (III)의 산화성 개환으로 디케톤 (IV)을 수득하고, 이것을 히드라진을 사용하여 고리화시켜 4-메틸-1-아릴-5H-2,3-벤조디아제핀 또는 4-메틸-1-헤테로아릴-5H-2,3-벤조디아제핀 (V)을 수득할 수 있다 (US5288863 참조). 이어서, 예를 들어 소듐 시아노보로히드라이드를 사용한 환원 (Synthetic Communications, 2002, 32, 527)으로 목적하는 4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀 유도체 (VI)를 수득한다.
대기중 산소를 사용한 3,4-디히드로-1H-2-벤조피란 (III)의 산화로 1-아릴-3,4-디히드로-1H-2-벤조피란-1-올 또는 1-헤테로아릴-3,4-디히드로-1H-2-벤조피란-1-올 (VII)을 수득하고, H2NNHBoc를 사용하여 물을 제거하여 이를 상응하는 히드라존 유도체 (VIII)로 전환시킬 수 있다. 이것을, 예를 들어 메실화, 및 염기를 사용한 후속 처리에 의해 고리화시켜 Boc-보호된 4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀 유도체 (IX)를 수득할 수 있고, 이것을 다시 산성 탈보호에 의해 일반적으로 공지된 방식으로 상응하는 4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀 유도체 (VI)로 전환시킬 수 있다.
반응식 1: 3,4-디히드로-1H-2-벤조피란을 통한 4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀
Figure pct00021
반응식 2는 인다논 (X)으로부터의 4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀의 합성을 기재한다.
반응식 2: 인다논으로부터의 4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀
Figure pct00022
반응식 2에서의 A, n 및 라디칼 R1a, R1b, R2, R4 및 R5는 화학식 I에 주어진 의미를 갖는다.
인다논 (X)을 상응하는 3-아릴-1H-인덴 또는 3-헤테로아릴-1H-인덴 (XII)으로 전환시킬 수 있다. 이를 위해, 하기 방법이 이용될 수 있다:
- 인다논 유도체 (X)를 예를 들어 일반적으로 공지된 방식으로 상응하는 엔올 노나플레이트 (XI)로 전환시킨 다음, 적절한 보론산 유도체 (IIb)와의 팔라듐-촉매화 스즈키 커플링에 의해 인덴 (XII)으로 전환시킬 수 있다.
- 인다논 유도체 (X)를 일반적으로 공지된 방식으로 유기마그네슘 시약 (IIc)을 첨가함으로써 상응하는 인단올 (XIII)로 전환시키고, 산-촉매화 제거를 통해, 상응하는 인덴 (XII)을 용이하게 형성할 수 있다.
3-아릴-1H-인덴 또는 3-헤테로아릴-1H-인덴 (XII)을 산화성 방법에 의해, 예를 들어 염화루테늄(III)/과아이오딘산나트륨을 사용하여 (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, 2554) 상응하는 디케톤 (IV)으로 전환시킬 수 있다. 이것을 반응식 1과 유사하게 상응하는 4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀 유도체 (VI)로 전환시킬 수 있다.
작업 실시예를 제조하기 위해 사용된 인다논 (X)은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 예를 들어 반응식 3에서 나타낸 바와 같이 제조할 수 있으며, 여기서 라디칼 R2, R4 및 R5는 화학식 I에 주어진 의미를 갖는다.
반응식 3: 인다논의 합성
Figure pct00023
2-메틸-3-아릴프로판산 (XVIII)을 문헌에 공지된 방법에 의해 상응하는 방향족 알데히드 (XIV)로부터 제조할 수 있다 (문헌 [Angewandte Chemie, International Edition, 2012, 51, 1265] 참조). 이들을 예를 들어 클로로술폰산 또는 폴리인산을 사용하여 고리화시켜 상응하는 인다논 (X)을 수득할 수 있다 (문헌 [Synthesis 2009, 627 및 Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 570-580, J. Org. Chem. 2005, 70, 1316 및 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 2554-2558] 참조).
반응식 4는 4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀 (VI)으로부터 출발하여 일반적으로 공지된 반응에 의해, 예를 들어 산 클로라이드, 무수물, 클로로포르메이트 또는 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 사용하여 본 발명에 따른 예시적인 화합물을 제조하는 것을 예시하며, 여기서 A, n 및 라디칼 R1a, R1b, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I에 주어진 의미를 갖는다. 상응하는 알킬우레아 (XIX)는 또한 반응성 중간체, 예컨대 예를 들어 4-니트로페닐 카르바메이트와 알킬아민을 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
반응식 4: 4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르보닐 화합물의 합성
Figure pct00024
R1a, R4 및 R5는 또한 예를 들어 반응식 5에 기재된 바와 같이 합성의 보다 후기 단계에서 도입될 수 있다.
반응식 5:
Figure pct00025
반응식 5에서의 라디칼 R1a, R1b, R2, R3, R4, R5 및 n은 화학식 I에 주어진 의미를 갖는다.
반응식 5는 통상의 기술자에게 일반적으로 공지되어 있는 팔라듐-촉매화 커플링 반응에 의해, 예를 들어 브로민-치환된 아릴- 또는 헤테로아릴 유도체 (XXI, XXIIIa 및 XXIIIb)로 출발하여 적절한 보론산 유도체 (Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; Angewandte Chemie, International Edition (2002), 41(22), 4176-4211) 또는 아민과의 반응에 의해 제조할 수 있는 작업 실시예의 제조를 예시한다. 중간체 XXI, XXIIIa 및 XXIIIb는 나타낸 합성 경로와 유사하게 제조할 수 있다.
보론산 유도체 및 아민은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 일반적으로 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 아민을 반응시키는 것에 의한 본 발명에 따른 예시적인 화합물의 제조는 예를 들어 부흐발트-하르트비히 조건 하에 수행된다 (Journal of Organometallic Chemistry 1999, 576(1-2), 125-146, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338 - 6361, Chem. Eur. J. 2010, 16, 1983-1991).
약어:
Figure pct00026
LC-MS 방법:
방법 1: 기기: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) LCT; 칼럼: 페노메넥스 키네텍스(Phenomenex Kinetex) C18, 50 mm x 2.1 mm, 2.6 μ; 이동상 A: 물/0.05% FA, 이동상 B: ACN/0.05% FA; 구배: 0.0분 98% A → 0.2분: 98% A → 1.7분: 10% A → 1.9분: 10% A → 2분: 98% A → 2.5분: 98% A; 유량: 1.3 ml/분; 칼럼 온도: 60℃; UV 검출: 200-400 nm.
방법 2: 기기: 워터스 액퀴티 플랫폼 ZQ4000; 칼럼: 워터스 BEHC 18, 50 mm x 2.1 mm, 1.7 μ; 이동상 A: 물/0.05% FA, 이동상 B: ACN/0.05% FA; 구배: 0.0분 98% A → 0.2분: 98% A → 1.7분: 10% A → 1.9분: 10% A → 2분: 98% A → 2.5분: 98% A; 유량: 1.3 ml/분; 칼럼 온도: 60℃; UV 검출: 200-400 nm.
방법 3:
UPLC-SQD-HCOOH; 기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1 mm; 이동상 A: 물 + 0.1 부피%의 포름산 (99%), 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; 주입: 2 μl; DAD 스캔: 210-400 nm.
분석용 HPLC 방법:
방법 A: 시스템: 워터스: 얼라이언스(Alliance) 2695, DAD 996; 칼럼: 키랄팩(Chiralpak) ID-3 3μm 100x4.6 mm; 이동상: 헥산/IPA 50:50 (v/v) +0.1% DEA; 유량: 1.0 ml/분; 칼럼 온도: 25℃; 검출: DAD 254 nm.
방법 B: 시스템: 애질런트(Agilent): 1260 AS, MWD, 오로라(Aurora) SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IA 5μm 100x4.6 mm; 이동상: CO2 / 메탄올 8:2; 유량: 4.0 ml/분; 압력 (유출구): 100 bar; 칼럼 온도: 37.5℃; 검출: DAD 254 nm.
방법 C: 시스템: 애질런트: 1260 AS, MWD, 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IA 5μm 100x4.6 mm; 이동상: CO2 / 메탄올 7:3; 유량: 4.0 ml/분; 압력 (유출구): 100 bar; 칼럼 온도: 37.5℃; 검출: DAD 254 nm.
방법 D: 시스템: 애질런트: 1260 AS, MWD, 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 ID 5μm 100x4.6 mm; 이동상: CO2 / 에탄올 6:4; 유량: 4.0 ml/분; 압력 (유출구): 100 bar; 칼럼 온도: 37.5℃; 검출: DAD 254 nm.
방법 E: 시스템: 워터스: 얼라이언스 2695, DAD 996, ESA: 코로나(Corona); 칼럼: 키랄팩 IC-3μm 100x4.6 mm; 이동상: 에탄올/메탄올/디에틸아민 50:50:0.1 (v/v/v); 유량: 1.0 ml/분; 칼럼 온도: 25℃; 검출: DAD 254 nm.
방법 F: 시스템: 애질런트 SFC 1200; 칼럼: 키랄팩 AZ-H 5μ 250x4.6 mm; 이동상: CO2 / 이소프로판올 70:30 (v/v); 유량: 3 ml/분; 검출: DAD 210 nm
방법 G: 시스템: 워터스: 얼라이언스 2695, DAD 996, ESA: 코로나; 칼럼: 키랄팩 IA-3μm 100x4.6 mm; 이동상: 헥산/2-프로판올/디에틸아민 70:30:0.1 (v/v/v); 유량: 1.0 ml/분; 칼럼 온도: 25℃; 검출: DAD 254 nm.
방법 H: 시스템: 워터스: 얼라이언스 2695, DAD 996, ESA: 코로나; 칼럼: 키랄팩 ID-3μm 100x4.6 mm; 이동상: 헥산/2-프로판올/디에틸아민 70:30:0.1 (v/v/v); 유량: 1.0 ml/분; 칼럼 온도: 25℃; 검출: DAD 280 nm.
방법 J: 시스템: 애질런트: 1260 AS, MWD, 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 ID 3μm 100x4.6 mm; 이동상: CO2 / 에탄올 65:35 + 0.2% vol. 디에틸아민; 유량: 4.0 ml/분; 압력 (유출구): 100 bar; 칼럼 온도: 37.5℃; 검출: DAD 254 nm.
방법 K: 시스템: 애질런트: 1260 AS, MWD, 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IC 3μm 100x4.6 mm; 이동상: CO2 / 2-프로판올 60:30 + 0.2% vol. 디에틸아민; 유량: 4.0 ml/분; 압력 (유출구): 100 bar; 칼럼 온도: 37.5℃; 검출: DAD 254 nm.
정제용 HPLC 방법:
방법 I: 시스템: 애질런트: 정제용 1200, 2x정제용 펌프 G1361A, DLA G2258A, MWD G1365D, 정제용 FC G1364B; 칼럼: 키랄팩 ID 5μm 250x20 mm; 이동상: 헥산/IPA 50:50 (v/v) +0.1% DEA; 유량: 30 ml/분; 온도: RT; 검출: UV 254 nm.
방법 II: 시스템: 세피아텍(Sepiatec): 정제용 SFC 100; 칼럼: 키랄팩 IA 5μm 250x20 mm; 이동상: CO2 / 메탄올 8:2; 유량: 80 ml/분; 압력 (유출구): 150 bar; 온도: 40℃; 검출: UV 254 nm.
방법 III: 시스템: 애질런트: 정제용 1200, 2x정제용 펌프, DLA, MWD, 정제용 FC; 칼럼: 키랄팩 ID 5μm 250x20 mm; 이동상: 헥산 / 2-프로판올 70:30 (v/v) +0.1% DEA; 유량: 40 ml/분; 온도: RT; 검출: UV 280 nm.
방법 IV: 시스템: 애질런트: 정제용 1200, 2x정제용 펌프, DLA, MWD, 정제용 FC; 칼럼: 키랄팩 IC 5μm 250x30 mm; 이동상: 에탄올/메탄올/디에틸아민 70:30:0.1 (v/v/v); 유량: 30 ml/분; 온도: RT; 검출: UV 280 nm.
방법 V: 시스템: 세피아텍: 정제용 SFC 100, 정제용 FC; 칼럼: 키랄팩 ID 5μm 250x30 mm; 용리액: CO2 / 에탄올 6/4; 유량: 80 ml/분; 온도: 40℃; 검출: UV 254 nm.
방법 VI: 시스템: 애질런트: 정제용 1200, 2x정제용 펌프, DLA, MWD, 정제용 FC; 칼럼: 키랄팩 IA 5μm 250x30 mm; 이동상: 헥산/2-프로판올/디에틸아민 70:30:0.1 (v/v/v); 유량: 20 ml/분; 온도: RT; 검출: UV 254 nm.
방법 VII: 시스템: 애질런트: 정제용 1200, 2x정제용 펌프, DLA, MWD, 정제용 FC; 칼럼: 키랄팩 ID 5μm 250x30 mm; 이동상: 헥산/2-프로판올/디에틸아민 70:30:0.1 (v/v/v); 유량: 50 ml/분; 온도: RT; 검출: UV 280 nm.
방법 VIII: 시스템: 세피아텍: 정제용 SFC 100; 칼럼: 키랄팩 IC 5μm 250x20 mm; 이동상: CO2 / 2-프로판올 / 디에틸아민 60:40:0.4 (v/v/v); 유량: 80 ml/분; 온도: 40℃; 검출: UV 254 nm.
중간체의 제조
실시예 1A
1-(3,4-디메톡시페닐)프로판-2-올
Figure pct00027
0℃에서, 수소화알루미늄리튬 147 mg (3.86 mmol)을 처음에 THF 30 ml에 채워 넣고, THF 10 ml 중에 용해된 1-(3,4-디메톡시페닐)프로판-2-온 1.00 g (5.15 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물 0.1 ml, 2M 수성 수산화나트륨 용액 0.1 ml 및 추가의 물 0.3 ml를 조심스럽게 첨가하였다. 실온에서 추가로 30분 교반한 후, 혼합물을 실리카 겔/황산나트륨을 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 회전 증발기로 농축시켰다. 이와 같이 하여 생성물 950 mg (이론치의 82%)을 수득하였으며, 이를 직접 추가로 반응시켰다.
Figure pct00028
실시예 2A
1-(4-브로모페닐)-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-3-메틸-1H-2-벤조피란
Figure pct00029
실온에서, 1-(3,4-디메톡시페닐)프로판-2-올 (실시예 1A) 960 mg (4.89 mmol) 및 4-브로모벤즈알데히드 (CAS [1122-91-4]) 950 mg (5.14 mmol)을 처음에 디옥산 4 ml에 채워 넣고, 염화아연 용액 (THF 중 0.7 M, CAS [7646-85-7]) 7.70 ml 및 염산 (디옥산 중 4 M, CAS [7647-01-0]) 2.45 ml를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하고, 실온에서 추가로 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 이와 같이 하여 조 생성물 3.0 g을 담갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 추가로 반응시켰다.
Figure pct00030
실시예 2A와 유사하게, 하기 화합물을 실시예 1A 및 3-브로모벤즈알데히드 또는 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드로부터 제조하였다:
Figure pct00031
실시예 5A
1-[2-(4-브로모벤조일)-4,5-디메톡시페닐]프로판-2-온
Figure pct00032
0℃에서, 1-(4-브로모페닐)-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-3-메틸-1H-2-벤조피란 (실시예 2A) 3.00 g (8.26 mmol)을 처음에 실리카 겔 3 g과 함께 아세톤 30 ml에 채워 넣었다. 이어서, 진한 황산 10 ml 및 물 20 ml 중 산화크로뮴(VI) (CAS [1333-82-0]) 3.01 g (30.1 mmol)의 용액을 천천히 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 적갈색 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 중성이 될 때까지 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 잔류물 (3 g)을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 생성물 1.03 g (이론치의 33%, 2 단계)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00033
실시예 5A와 유사하게, 하기 화합물을 상응하는 3,4-디히드로-1H-2-벤조피란으로부터 제조하였다:
Figure pct00034
실시예 8A
2-메틸-3-(4-니트로페닐)아크릴산
Figure pct00035
4-니트로벤즈알데히드 100 g (662 mmol), 프로피온산나트륨 (CAS [137-40-6]) 114 g (1.19 mol) 및 프로피온산 무수물 (CAS [123-62-6]) 86.1 g (662 mmol)을 함께 150℃에서 3시간 동안 교반하였다. 따뜻한 혼합물을 물로 희석하고, 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다 (진공 건조 캐비닛, 40℃). 이와 같이 하여 조 생성물 140 g을 연황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 전환시켰다.
Figure pct00036
실시예 9A
(±)-3-(4-아미노페닐)-2-메틸프로판산
Figure pct00037
2-메틸-3-(4-니트로페닐)아크릴산 (실시예 8A) 41.0 g (198 mmol)을 에틸 아세테이트 380 ml 중에 용해시키고, 팔라듐 (활성탄 상 10%) 4.21 g을 첨가하고, 혼합물을 대기압 하에 수소로 3.5시간 동안 수소화시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 32.0 g (90%)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이는 결정화되었다.
Figure pct00038
실시예 10A
(±)-6-아미노-2-메틸인단-1-온
Figure pct00039
폴리인산 310 g을 (±)-3-(4-아미노페닐)-2-메틸프로판산 (실시예 9A에 기재된 바와 같이 수득함) 38 g (11.1 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 압축 공기 교반기를 이용하여 150℃에서 7시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 조심스럽게 물로 한번에 조금씩 희석하고, 이어서 빙냉 하에, 32% 농도 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 만들었다 (pH = 10). 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 회전 증발기로 제거하고, 조 생성물 (26 g)을 직접 추가로 반응시켰다.
Figure pct00040
실시예 11A
(±)-tert-부틸 (2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)카르바메이트
Figure pct00041
(±)-6-아미노-2-메틸인단-1-온 (실시예 10A) 15.0 g (93.0 mmol)을 디클로로메탄 450 ml 중에 용해시키고, 빙조에서 10분 동안 교반한 다음, 디-tert-부틸 디카르보네이트 21.3 g (97.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 0-30%). 이와 같이 하여 13.3 g (이론치의 50%)을 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00042
실시예 12A
tert-부틸 [3-(4-클로로페닐)-2-메틸-1H-인덴-5-일]카르바메이트
Figure pct00043
아르곤 하에, 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 1M, 124 mmol) 124 ml를 처음에 THF 140 ml에 채워 넣고, THF 60 ml 중에 용해된 (±)-tert-부틸 (2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)카르바메이트 (실시예 11A) 13.0 g (49.7 mmol)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 용액에 첨가하고 에틸 아세테이트로 3x 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 회전 증발기로 제거하였다.
잔류물을 디클로로메탄 950 ml에 녹이고, 4-톨루엔술폰산 1수화물 142 g (750 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액에 첨가하고, 디클로로메탄으로 3x 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 조 생성물 (회색 수지)을 추가 정제 없이 직접 추가로 반응시켰다.
Figure pct00044
실시예 13A
2,2-디메틸-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-1,3-디옥산-4,6-디온
Figure pct00045
4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (CAS [659-28-9]) 25.4 g (134 mmol), 멜드럼(Meldrum) 산 (2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온, CAS [2033-24-1]) 19.3 g (134 mmol) 및 피페리디늄 아세테이트 (CAS [4540-33-4]) 1.93 g (13.4 mmol)을 에탄올 500 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙조를 이용하여 0℃로 냉각시키고, 추가로 10분 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로히드라이드 12.6 g (200 mmol)을 한번에 조금씩 도입시키고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 2M 염산 250 ml를 조심스럽게 첨가하고, 기체 발생이 완전히 중지될 때까지 (약 30분) 교반을 계속하였다. 에탄올을 회전 증발기로 제거하고, 잔류물을 2M 염산에 녹이고, 혼합물을 디클로로메탄으로 반복해서 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 이와 같이 하여 조 생성물 32.7 g (이론치의 41%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 전환시켰다.
Figure pct00046
실시예 14A
2,2,5-트리메틸-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-1,3-디옥산-4,6-디온
Figure pct00047
실온에서, 2,2-디메틸-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-1,3-디옥산-4,6-디온 (실시예 13A) 32.7 g (103 mmol) 및 탄산칼륨 21.3 g (154 mmol)을 처음에 DMF 400 ml에 채워 넣고, 아이오도메탄 72.9 g (514 mmol, 32.0 ml)을 천천히 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 격렬히 교반한 다음, 물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3x 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 회전 증발기로 제거하고, 조 생성물 (32.5 g 무색 오일)을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 생성물 20.0 mg (이론치의 55%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00048
실시예 15A
2-메틸-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산
Figure pct00049
2,2,5-트리메틸-5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-1,3-디옥산-4,6-디온 (실시예 14A) 19.0 g (57.2 mmol)을 디옥산 90 ml 및 진한 수성 염산 35 ml에 녹이고, 125℃에서 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 하고, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 잔류물 (무색 수지 19.5 g)을 200℃에서 1시간 동안 가열하였다. 수득한 조 생성물을 추가 정제 없이 추가로 반응시켰다.
Figure pct00050
실시예 16A
2-메틸-6-(트리플루오로메톡시)인단-1-온
Figure pct00051
조 2-메틸-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산 (실시예 15A) 17.2 g (69.3 mmol)을 디클로로메탄 100 ml 중에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 12.1 ml (16.6 g, 166 mmol) 및 DMF 0.16 ml를 실온에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 기체 발생이 중지될 때까지 환류 하에 약 30분 동안 가열하였다. 용액을 냉각되도록 하고, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 잔류물 (황색 고체)을 디클로로메탄 35 ml에 녹이고, 실온에서, 디클로로메탄 200 ml 중 무수 염화알루미늄 10.2 g (76.2 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 암적색 용액을 30분 동안 교반한 다음, 물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3x 추출하고, 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물 (10.0 g)을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/디옥산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 생성물 5.84 mg (이론치의 14%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00052
실시예 17A
3-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인덴
Figure pct00053
아르곤 하에, 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 1M, 38.1 mmol) 38.1 ml를 처음에 THF 80 ml에 채워 넣고, THF 20 ml 중에 용해된 2-메틸-6-트리플루오로메톡시인단-1-온 (실시예 16A) 5.84 g (25.4 mmol)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3x 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 회전 증발기로 제거하였다.
잔류물을 디클로로메탄 375 ml에 녹이고, 4-톨루엔술폰산 1수화물 55 mg을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액에 첨가하고, 디클로로메탄으로 3x 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 생성물 2.42 mg (이론치의 21%)을 무색 수지로서 수득하였다.
Figure pct00054
실시예 18A
tert-부틸 [3-(4-클로로벤조일)-4-(2-옥소프로필)페닐]카르바메이트
Figure pct00055
tert-부틸 [3-(4-클로로페닐)-2-메틸-1H-인덴-5-일]카르바메이트 (실시예 12A) 22.0 g (61.8 mmol)을 처음에 헥산 120 ml 및 아세토니트릴 120 ml에 채워 넣고, 염화루테늄 (III) 수화물 (CAS [14898-67-0]) 280 mg (1.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 과아이오딘산나트륨 26.4 g (124 mmol)을 한번에 조금씩 첨가하였다. 갈색 현탁액을 추가로 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 0-20-50%)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 생성물 5.30 g (이론치의 20%)을 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00056
실시예 18A와 유사하게, 하기 화합물을 상응하는 2-메틸-1H-인덴으로부터 제조하였다:
Figure pct00057
실시예 20A
1-(4-브로모페닐)-7,8-디메톡시-4-메틸-5H-2,3-벤조디아제핀
Figure pct00058
1-[2-(4-브로모벤조일)-4,5-디메톡시페닐]프로판-2-온 (실시예 5A) 730 mg (1.94 mmol) 및 히드라진 수화물 513 mg (10.3 mmol)을 에탄올 7 ml 중에서 100℃의 조 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 염화수소 기체 (약 5분 동안 도입시킴)로 포화시켰다. 반응 용액을 물에 첨가하고, 1M 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 잔류물 (황색 고체 1 g)을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 0-3%)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 생성물 390 mg (이론치의 50%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00059
실시예 20A와 유사하게, 하기 화합물을 상응하는 디케톤으로부터 제조하였다:
Figure pct00060
실시예 25A
(±)-1-(4-브로모페닐)-7,8-디메톡시-4-메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀
Figure pct00061
실온에서, 1-(4-브로모페닐)-7,8-디메톡시-4-메틸-5H-2,3-벤조디아제핀 (실시예 20A에 기재된 바와 같이 수득함) 1.99 g (5.33 mmol)을 처음에 메탄올 200 ml에 채워 넣고, 2M 염산 3.0 ml를 첨가하고, 소듐 시아노보로히드라이드 1.68 g (26.6 mmol)을 도입하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 2M 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 만들었다 (pH 약 8). 대부분의 메탄올을 회전 증발기로 제거하고, 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 생성물 1.56 mg (이론치의 78%)을 황색 수지로서 수득하였으며, 이는 결정화되었다.
Figure pct00062
실시예 25A와 유사하게, 하기 화합물을 상응하는 5H-2,3-벤조디아제핀으로부터 제조하였다:
Figure pct00063
실시예 30A
(±)-1-(4-브로모페닐)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드
Figure pct00064
실온에서, (±)-1-(4-브로모페닐)-7,8-디메톡시-4-메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀 (실시예 25A) 1.56 g (4.16 mmol)을 THF 50 ml 중에 용해시키고, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (CAS [7693-46-1]) 1.68 g (8.31 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안, 투명한 황색 용액이 천천히 혼탁해졌다. THF 중 메틸아민의 2M 용액 20.8 ml (41.6 mmol)를 적가하고, 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 회전 증발기로 농축시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 중간체 4-니트로페닐 카르바메이트와 메틸아민의 반응이 불완전한 경우 (UPLC/MS에 의해 모니터링함), 메틸아민과 조 생성물/중간체 혼합물의 반응을 유사하게 반복하여 완전한 전환을 달성할 수 있다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 생성물 1.90 g (이론치의 100%)을 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00065
거울상이성질체 분리
30A 하에 기재된 과정에 의해 제조된 화합물 19.9 g을 하기 조건 하에 키랄 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다:
시스템: SFC 정제용 400; 칼럼: 키랄팩(Chiralpak) AZ-H 5 μm 250x50 mm; 이동상: CO2 / 이소프로판올 75:25 (v/v); 유량: 300 ml/분; 온도: 38℃; 압력 80 bar; 용액: 5 g / 100 ml의 메탄올 / 아세토니트릴 50:50 (v/v); 검출: UV 220 nm.
실시예 30.1A:
(4R)-1-(4-브로모페닐)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드
9.29 g, 담황색 고체.
Figure pct00066
실시예 30.2A:
(4S)-1-(4-브로모페닐)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드
9.9 g, 담황색 고체.
Figure pct00067
실시예 30A와 유사하게, 하기 화합물을 상응하는 4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀으로부터 제조하였다:
Figure pct00068
Figure pct00069
실시예 35A
(±)-8-아미노-1-(4-클로로페닐)-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드
Figure pct00070
(±)-tert-부틸 [1-(4-클로로페닐)-4-메틸-3-(메틸카르바모일)-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-8-일]카르바메이트 (실시예 33A) 4.50 g (10.2 mmol)을 처음에 디클로로메탄 100 ml에 채워 넣고, 트리플루오로아세트산 15 ml (20.3 mmol)을 0℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20% 농도 탄산칼륨 용액에 조심스럽게 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 이와 같이 하여 목적 생성물 3.40 g (이론치의 97%)을 갈색빛 고체로서 수득하였다.
Figure pct00071
실시예 36A
(±)-1-(4-클로로페닐)-8-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드
Figure pct00072
아르곤 하에, (±)-8-아미노-1-(4-클로로페닐)-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드 (실시예 35A) 1.0 g (2.9 mmol)을 진한 염산 40 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 25분의 기간에 걸쳐, 물 10 ml의 중 아질산나트륨 240 mg (3.50 mmol)의 용액을 계량해 넣고, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 진한 염산 8 ml 중 염화주석 (II) 1.65 g (7.29 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 천천히 적가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 추가로 45분 동안 교반하였다. 이어서, 2,4-펜탄디온 60 μl (5.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 최종적으로, 아세토니트릴 20 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 첨가하고, 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 10으로 조정하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 이와 같이 하여 목적 생성물 1.16 g (이론치의 88%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 전환시켰다.
Figure pct00073
본 발명에 따른 화합물의 제조
실시예 1
[1S-(1R*,4S*)]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(3-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드
Figure pct00074
아르곤 하에, (±)-1-(4-브로모페닐)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드 (실시예 30A) 100 mg (0.231 mmol), (±)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 (CAS [24647-29-8]) 28 mg (0.254 mmol), 인산칼륨 98 mg (0.46 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) 88 mg (0.46 mmol)을 처음에 탈기된 디옥산 4 ml에 채워 넣었다. 이어서, N,N-디메틸에틸렌디아민 82 mg (0.93 mmol)을 아르곤 하에 첨가하고, 혼합물을 다시 탈기시키고, 130℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 포화 수성 염화암모늄 용액을 혼합물에 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 더 추출한 다음, 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 회전 증발기로 제거하고, 잔류물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 생성물 (입체이성질체 혼합물) 56 g (이론치의 52%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00075
실시예 1과 유사하게, 실시예 30.2A 및 적절한 상업적으로 입수가능한 아미드 (CAS[134003-03-5])로 하기 예시적인 화합물을 수득하였다:
Figure pct00076
실시예 3.1
(4S)-1-[4-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드
Figure pct00077
아르곤 하에, (4S)-1-(4-브로모페닐)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드 (실시예 30.2A) 1.00 g (2.31 mmol)을 처음에 탈기된 톨루엔 35 ml에 채워 넣었다. 1,1-디옥소-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄 트리플루오로아세테이트 (유리 염기 CAS[1352546-75-8]) 2.41 g (9.25 mmol), 소듐 tert-부톡시드 445 mg (4.62 mmol) 및 클로로-(2-디시클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필-1,1-비페닐)[2-(2-아미노-1,1-비페닐)]팔라듐(II) (CAS [1310584-14-5]) 91 mg (0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기시키고, 아르곤으로 포화시킨 다음, 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 회전 증발기로 제거하고, 잔류물 (오렌지색 발포체 1.6 g)을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 0-3-5%)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 생성물 570 mg (이론치의 49%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00078
실시예 3.2
(4R)-1-[4-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드
Figure pct00079
실시예 3.1의 제조와 유사하게, (4R)-1-(4-브로모페닐)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드 (실시예 30.1A)를 사용하여, 실시예 3.2를 고체로서 제조하엿다.
Figure pct00080
실시예 3.1과 유사하게, 실시예 30A 및 적절한 상업적으로 입수가능한 아민:
Figure pct00081
임의로 이어서 각 경우에 나타낸 정제용 HPLC 방법을 이용한 거울상이성질체 분리로 하기 예시적인 화합물을 수득하였다:
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
실시예 3.1과 유사하게, 실시예 30A 또는 실시예 32A 및 적절한 상업적으로 입수가능한 아민으로 하기 예시적인 화합물을 수득하였다:
Figure pct00088
실시예 17
(±)-8-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-1-[4-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드
Figure pct00089
화합물을 실시예 3.1과 유사하게 실시예 36A로부터 77%의 수율로 수득하였다.
Figure pct00090
거울상이성질체 분리:
(±)-8-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-1-[4-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드 270 mg을 하기 방법을 이용한 정제용 HPLC에 의해 분리하였다: 시스템: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IA 5μm 250x20 mm; 이동상: CO2 / 메탄올 7/3; 유량: 80 ml/분; 압력 (유출구): 150 bar; 온도: 40℃; 검출: UV 254 nm.
실시예 17.1:
(4R)-8-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-1-[4-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드
56 mg
Figure pct00091
실시예 17.2:
(4S)-8-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-1-[4-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드
69 mg
Figure pct00092
실시예 17과 유사하게, 실시예 34A 및 적절한 상업적으로 입수가능한 아민 (CAS-No. 1499162-59-2), 임의로 이어서 하기 나타낸 정제용 HPLC 방법을 이용한 거울상이성질체 분리로 하기 예시적인 화합물을 수득하였다:
Figure pct00093
실시예 19
[1S-(1R*,4R*)]-1-[4-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]-7,8-디메톡시-4,5-디히드로-N,4-디메틸-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드
Figure pct00094
tert-부틸 [1S-(1R*,4R*)]-5-{4-[7,8-디메톡시-4-메틸-3-(메틸카르바모일)-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-1-일]페닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 509 mg (926 μmol)을 상업적으로 입수가능한 tert-부틸 (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (CAS[113451-59-5])를 사용하여 실시예 30A로부터, 실시예 3.1과 유사하게 제조하였다. tert-부틸 [1S-(1R*,4R*)]-5-{4-[7,8-디메톡시-4-메틸-3-(메틸카르바모일)-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-1-일]페닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트에 대한 분석 데이터:
Figure pct00095
이들을 처음에 디클로로메탄 15 ml에 채워 넣고, 0℃에서, 트리플루오로아세트산 713 μl (9.26 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 20시간 동안 계속하였다. 혼합물을 2 M 수성 수산화나트륨 용액에 조심스럽게 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 이와 같이 하여 목적 생성물 346 mg (이론치의 82%)을 황색빛 고체로서 수득하였다.
Figure pct00096
실시예 19와 유사하게, 실시예 32A를 사용하여, 교차-커플링 반응에 의해 tert-부틸 [1S-(1R*,4R*)]-5-{5-[7,8-디메톡시-4-메틸-3-(메틸카르바모일)-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-1-일]-2-플루오로페닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 제조하였다. 분석 데이터:
Figure pct00097
후속 탈보호로 하기 예시적인 화합물을 수득하였다.
Figure pct00098
실시예 21-27의 제조에 대한 일반적 스즈키 커플링 절차:
(±)-1-(4-브로모페닐)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드 (실시예 30A) 2.61 mmol을 1,4-디옥산 18 ml 중에 용해시키고, 적절한 보론산 6.61 mmol, 1.5 M 수성 탄산칼륨 용액 2.90 ml 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (CH2Cl2와의 착물, CAS [95464-05-4]) 0.44 mmol을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브로 130℃에서 15분 동안 조사하고, 이어서 회전 증발기로 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다.
Figure pct00099
Figure pct00100
실시예 28
(±)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(3-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데스-8-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드
Figure pct00101
아르곤 하에, (±)-1-(4-브로모페닐)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드 (실시예 30A) 100 mg (0.231 mmol), 소듐 tert-부톡시드 31 mg (0.324 mmol) 및 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온 (CAS[561314-57-6]) 39 mg (0.254 mmol)을 처음에 톨루엔 4 ml에 채워 넣고, 혼합물을 아르곤으로 플러싱하여 탈기시켰다. 이어서, 클로로-(2-디시클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필-1,1-비페닐)[2-(2-아미노-1,1-비페닐)]팔라듐(II) (CAS [1310584-14-5]) 9.1 mg (0.012 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 탈기시키고, 아르곤으로 포화시키고, 이어서 110℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물-분리 필터를 통해 여과하고, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 생성물 16 mg (이론치의 14%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00102
실시예 28과 유사하게, 실시예 30A 또는 30.2A 및 적절한 상업적으로 입수가능한 아민:
Figure pct00103
으로 하기 예시적인 화합물을 수득하였다:
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
실시예 37
(±)-1-[4-(2-아자스피로[3.3]헵트-2-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드
Figure pct00108
아르곤 하에, (±)-1-(4-브로모페닐)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드 (실시예 30A), 100 mg (231 μmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (CAS [51364-51-3]) 6.4 mg (7 μmol) 및 2'-(디시클로헥실포스피노)-N,N-디메틸비페닐-2-아민 (DavePhos, CAS [213697-53-1]) 9.2 mg (23 μmol)을 처음에 마이크로웨이브 유리 내의 탈기된 THF 2.5 ml에 채워 넣고, 아르곤의 도입에 의해 혼합물을 조심스럽게 탈기시켰다. 아르곤 향류 하에, 소듐 tert-부톡시드 31 mg (0.32 mmol), 이어서 2-아자스피로[3.3]헵탄 히드로클로라이드 (1:1) (CAS[1420271-08-4]) 124 mg (0.925 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기시키고, 아르곤으로 포화시키고, 용기를 닫고, 혼합물을 85℃에서 30분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 상을 분리하였다. 용매를 회전 증발기로 제거하고, 잔류물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 생성물 2.1 mg (이론치의 2%)을 수득하였다.
Figure pct00109
실시예 38
(±)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
Figure pct00110
아르곤 하에, (±)-1-(4-브로모페닐)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드 (실시예 30A) 200 mg (463 μmol), 에탄디산 2-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄 (1:2) 87.3 mg (278 μmol) 및 소듐 tert-부톡시드 62 mg (0.648 mmol)을 처음에 톨루엔 10 ml에 채워 넣었다. 아르곤의 도입에 의해, 혼합물에서 조심스럽게 산소를 제거하고, 이어서 2-[디-(3S,5S,7S)-아다만탄-1-일포스피노]-N,N-디메틸아닐린 (CAS[1219080-77-9]) 1 mg (2 μmol) 및 팔라듐(π-신나밀) 클로라이드 이량체 (CAS [12131-44-1]) 0.3 mg (1 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기시키고, 이어서 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 수성 포화 중탄산나트륨 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 상을 분리하였다. 용매를 회전 증발기로 제거하고, 잔류물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 생성물 6 mg (이론치의 2%)을 수득하였다.
Figure pct00111
실시예 38과 유사하게, 실시예 30A 및 적절한 상업적으로 입수가능한 아민으로 하기 예시적인 화합물을 수득하였다:
Figure pct00112
실시예 40
[1S-(1R*,4R*)]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드
Figure pct00113
[1S-(1R*,4R*)]-1-[4-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]-7,8-디메톡시-4,5-디히드로-N,4-디메틸-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드 (실시예 19) 304 mg (675 μmol)을 DMF 10 ml 중에 용해시키고, 수소화나트륨 (광유 중 60%) 24 mg (743 μmol)을 빙조 냉각 하에 조심스럽게 첨가하였다. 빙조에서 15분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 51 μl (810 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3x 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 회전 증발기로 제거하고, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 생성물 143 g (이론치의 46%)을 에피머의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00114
에피머 분리:
[1S-(1R*,4R*)]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드 136 mg을 하기 방법을 이용한 정제용 HPLC에 의해 분리하였다: 시스템: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 ID 5μm 250x20 mm; 이동상: CO2 / 에탄올 65/35 + 0.5% vol.디에틸아민; 유량: 80 ml/분; 압력 (유출구): 100 bar; 온도: 40℃; 검출: UV 254 nm.
실시예 40.1:
[1S-[1R*,2(S*),4R*]]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드
44.5 mg
Figure pct00115
실시예 40.2:
[1S-[1R*,2(R*),4R*]]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드
42.3 mg
Figure pct00116
실시예 40과 유사하게, 하기 예시적인 화합물을 실시예 20으로부터 제조하였다:
Figure pct00117
본 발명에 따른 화합물의 생물학적 효능
1. 검정
1.1 단백질-단백질 상호작용 검정
결합 검정 BRD4 / 아세틸화 펩티드 H4 ("PRQ")
본원에 기재된 물질의 BRD4 결합 강도를 평가하기 위해, BRD4 (BD1)와 아세틸화 히스톤 H4 사이의 상호작용을 용량-의존성 방식으로 억제하는 그의 능력을 정량화하였다.
이러한 목적을 위해, N-말단 His6-태그부착된 BRD4 (BD1) (아미노산 67-152, 보다 긴 구축물도 가능함, 바람직하게는 아미노산 44-168)와 서열 GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-비오틴을 갖는 합성 아세틸화 히스톤 H4 (Ac-H4) 펩티드 사이의 결합을 측정하는 시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 검정을 이용하였다. 문헌 [Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468:1119-1123]에 따라 내부적으로 생성한 재조합 BRD4 단백질을 이. 콜라이(E. coli)에서 발현시키고, (Ni-NTA) 친화도 및 (세파덱스 G-75(Sephadex G-75)) 크기 배제 크로마토그래피에 의해 정제하였다. Ac-H4 펩티드는, 예를 들어 바이오신탄(Biosyntan) (독일 베를린)으로부터 구입할 수 있다.
검정에서, 전형적으로 11가지 상이한 농도의 각각의 물질 (0.1 nM, 0.33 nM, 1.1 nM, 3.8 nM, 13 nM, 44 nM, 0.15 μM, 0.51 μM, 1.7 μM, 5.9 μM 및 20 μM)을 동일한 마이크로타이터 플레이트 상에서 이중으로 분석하였다. 이러한 목적을 위해, DMSO 중 100배 농축 용액을 투명한 384-웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원(Greiner Bio-One), 독일 프리켄하우젠) 내로 2 mM 원액의 연속 희석 (1:3.4)에 의해 제조하였다. 이것으로부터, 50 nl를 흑색 시험 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠)로 이동시켰다. 시험 플레이트 내의 물질에 수성 검정 완충제 [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM 염화나트륨 (NaCl), 0.25 mM CHAPS 및 0.05% 혈청 알부민 (BSA)] 중 2.5배 농축 BRD4 용액 (최종 농도: 전형적으로 5 μl의 반응 부피 중 10 nM) 2 μl를 첨가함으로써 시험을 시작하였다. 이어서, BRD4와 물질 사이의 추정 복합체의 예비-평형화를 위해 22℃에서 10분 인큐베이션 단계를 진행하였다. 후속으로, Ac-H4 펩티드 (83.5 nM) 및 TR-FRET 검출 시약 [16.7 nM 항-6His-XL665 및 3.34 nM 스트렙타비딘 크립테이트 (둘 다 시스바이오 바이오어세이즈(Cisbio Bioassays; 프랑스 코돌레)로부터의 것) 및 668 mM 플루오린화칼륨 (KF)]으로 이루어진 (검정 완충제 중) 1.67배 농축 용액 3 μl를 첨가하였다.
이어서, 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 암실에서 인큐베이션한 다음, 3시간 이상 동안 및 밤새 이하 동안 4℃에서 인큐베이션하였다. 반응물에 존재하는 스트렙타비딘-Eu 크립테이트로부터 항-6His-XL665 항체로의 공명 에너지 전달을 측정함으로써 BRD4/Ac-H4 복합체의 형성을 결정하였다. 이러한 목적을 위해, TR-FRET 측정 기기, 예를 들어 루비스타(Rubystar) 또는 페라스타(Pherastar) (둘 다 BMG 랩 테크놀로지스(BMG Lab Technologies; 독일 오펜부르크)로부터의 것) 또는 뷰럭스(Viewlux) (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer))에서 330-350 nm에서의 여기 후에 620 nm 및 665 nm에서 형광 방출을 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 형성된 BRD4/Ac-H4 복합체의 양의 척도로 사용하였다.
획득한 데이터 (비)를 정규화하였으며, 여기서 0% 억제는 모든 시약이 존재하는 대조군의 세트 (전형적으로 32개의 데이터 지점)에 대한 측정으로부터의 평균에 상응한다. 여기서, 시험 물질 대신에 50 nl의 DMSO (100%)를 사용하였다. 100%의 억제는 BRD4를 제외한 모든 시약이 존재하는 대조군의 세트 (전형적으로 32개의 데이터 지점)에 대한 측정으로부터의 평균에 상응한다. 4-파라미터 방정식 (최소, 최대, IC50, 힐(Hill); Y = 최대 + (최소 - 최대) / (1 + (X/IC50)힐))에 기초하여 회귀 분석에 의해 IC50을 결정하였다.
1.2 세포 검정
세포 증식 검정
본 발명에 따라, 세포 증식을 억제하는 물질의 능력을 결정하였다. 세포 생존율을 빅터 X3 멀티라벨 리더(Victor X3 Multilabel Reader) (퍼킨 엘머)에서 알라마르블루(alamarBlue)® 시약 (인비트로젠(Invitrogen))에 의해 결정하였다. 여기 파장은 530 nm였고, 방출 파장은 590 nm였다.
MOLM-13 세포 (DSMZ, ACC 554)를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 100 μl의 성장 배지 (RPMI1640, 10% FCS) 중에 4000개 세포/웰의 농도로 뿌렸다.
MV4-11 세포 (ATCC, CRL 9591)를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 100 μl의 성장 배지 (RPMI1640, 10% FCS) 중에 5000개 세포/웰의 농도로 뿌렸다.
B16F10 세포 (ATCC, CRL-6475)를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 100 μl의 성장 배지 (DMEM, 페놀 레드 함유, 10% FCS) 중에 300-500개 세포/웰의 농도로 뿌렸다.
LOX-IMVI 세포 (NCI-60)를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 100 μl의 성장 배지 (RPMI1640, 10% FCS) 중에 1000개 세포/웰의 농도로 뿌렸다.
MOLP-8 세포 (DSMZ, ACC 569)를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 100 μl의 성장 배지 (RPMI1640, 20% FCS) 중에 4000개 세포/웰의 농도로 뿌렸다.
KMS-12-PE 세포 (DSMZ, ACC 606)를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 100 μl의 성장 배지 (RPMI1640, 20% FCS) 중에 4000개 세포/웰의 농도로 뿌렸다.
LAPC-4 세포 (ATCC, PTA-1441TM)를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 100 μl의 성장 배지 (RPMI1640, 2 mM L-글루타민, 10% cFCS) 중에 4000개 세포/웰의 농도로 뿌렸다. 1일 후에, LAPC-4 세포를 1 nM 메틸트리에놀론 및 다양한 물질 희석물로 처리하였다.
MDA-MB-231 세포 (DSMZ, ACC 732)를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 100 μl의 성장 배지 (DMEM/햄(Ham) F12 배지, 10% FCS) 중에 4000개 세포/웰의 농도로 뿌렸다.
37℃에서 밤새 인큐베이션한 후에, 형광 값 (CI 값)을 결정하였다. 이어서, 플레이트를 다양한 물질 희석물 (1E-5 M, 3E-6 M, 1E-6 M, 3E-7 M, 1E-7 M, 3E-8 M, 1E-8 M)로 처리하고, 37℃에서 72시간 (MV4-11, LOX-IMVI 세포), 96시간 (MOLM-13, B16F10, MDA-MB-431 세포), 120시간 (MOLP-8, KMS-12-PE 세포) 또는 168시간 (LAPC-4 세포) 동안 인큐베이션하였다. 후속으로, 형광 값 (CO 값)을 결정하였다. 데이터 분석을 위해, CI 값을 CO 값으로부터 빼고, 물질의 다양한 희석물로 또는 완충 용액 단독으로 처리한 세포들 사이의 결과를 비교하였다. 이를 사용하여 IC50 값 (세포 증식의 50% 억제에 요구되는 물질 농도)을 계산하였다.
예시적인 방식으로, 명시된 적응증을 나타내는 표 1의 세포주에서 물질을 검사하였다.
<표 1>
Figure pct00118
2. 결과:
2.1 결합 검정
표 2는 BRD4 (BD1) 결합 검정으로부터의 결과를 나타낸다.
<표 2>
Figure pct00119
2.2 세포 검정
표 3A 및 3B는 다양한 세포 증식 검정의 결과를 나타낸다.
<표 3A>
Figure pct00120
Figure pct00121
<표 3B>
Figure pct00122

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 용매화물, 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00123

    상기 식에서,
    X는 산소 또는 황 원자를 나타내고,
    A는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴 고리를 나타내거나,
    또는
    페닐 고리를 나타내고,
    R1a는 스피로시클로알킬, 헤테로스피로시클로알킬, 비시클로알킬, 헤테로비시클로알킬 라디칼, 가교된 시클로알킬 라디칼 또는 가교된 헤테로시클로알킬 라디칼, 나프틸 라디칼 또는 비시클릭 헤테로아릴 라디칼, 또는 부분 포화 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 여기서 언급된 라디칼은 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 옥소, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, C1-C6-알킬카르보닐아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬-, 페닐-, 할로페닐-, 페닐-C1-C6-알킬-, 페녹시-, 피리디닐-, -C(=O)-NR6R7, -C(=O)-R8, -S(=O)2-NR6R7, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -NH-S(=O)2-R9 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
    n은 0, 1 또는 2를 나타내고,
    R1b는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로를 나타내거나, 또는 C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬 라디칼 또는 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼을 나타내고,
    R2는 C1-C3-알킬 또는 트리플루오로메틸 또는 C3- 또는 C4-시클로알킬 라디칼을 나타내고,
    R3은 시클로프로필-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 아미노-, 시클로프로필아미노- 또는 C1-C3-알킬아미노-를 나타내고,
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐-, 플루오린, 염소 또는 브로민을 나타내거나,
    또는
    할로겐, 아미노, 히드록시, 카르복시, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴- 및 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴- (여기서 언급된 모노시클릭 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 라디칼은 C1-C3-알킬에 의해 그 자체로 임의로 일치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알킬아미노-, C1-C6-알킬카르보닐아미노-, C1-C6-알킬아미노카르보닐- 또는 C1-C6-알킬아미노술포닐-을 나타내거나,
    또는
    할로겐, 아미노, 히드록시, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시- 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C3-C10-시클로알킬-을 나타내거나,
    또는
    할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴-을 나타내거나,
    또는
    할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 옥소, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬-, 히드록시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬- 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴-을 나타내거나,
    또는
    할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노카르보닐-, C1-C6-알킬아미노술포닐-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬-, 히드록시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬- 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐-을 나타내고,
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-C3-알킬-, 시클로프로필- 또는 디-C1-C3-알킬아미노-C1-C3-알킬-을 나타내고,
    R8은 히드록시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, 페닐-, 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴- 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴-을 나타내고, 여기서 페닐-, 헤테로아릴- 및 헤테로시클릴-은 할로겐, C1-C3-알콕시- 또는 C1-C3-알킬-에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있고,
    R9는 C1-C6-알킬-을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 산소 원자를 나타내고,
    A가 1 또는 2개의 질소 원자를 함유할 수 있는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴 고리를 나타내거나,
    또는
    페닐 고리를 나타내고,
    R1a가 헤테로스피로시클로알킬, 헤테로비시클로알킬 라디칼 또는 가교된 헤테로시클로알킬 라디칼, 나프틸 라디칼 또는 비시클릭 헤테로아릴 라디칼, 또는 부분 포화 비시클릭 아릴 라디칼을 나타내고, 여기서 언급된 라디칼이 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 옥소, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, C1-C6-알킬카르보닐아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬-, 페닐-, 할로페닐-, 페닐-C1-C6-알킬-, 페녹시-, 피리디닐-, -C(=O)-NR6R7, -C(=O)-R8, -S(=O)2-NR6R7, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -NH-S(=O)2-R9 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
    n이 0, 1 또는 2를 나타내고,
    R1b가 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로를 나타내거나, 또는 C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬 라디칼 또는 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼을 나타내고,
    R2가 메틸을 나타내고,
    R3이 시클로프로필-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 아미노-, 시클로프로필아미노- 또는 C1-C3-알킬아미노-를 나타내고,
    R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐-, 플루오린, 염소, 브로민을 나타내거나,
    또는
    할로겐, 아미노, 히드록시, 카르복시, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노- 또는 아미노-C1-C6-알킬-, 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴- 및 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴- (여기서 언급된 모노시클릭 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 라디칼은 C1-C3-알킬에 의해 그 자체로 임의로 일치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알킬아미노-, C1-C6-알킬카르보닐아미노-, C1-C6-알킬아미노카르보닐- 또는 C1-C6-알킬아미노술포닐-을 나타내거나,
    또는
    할로겐, 아미노, 히드록시, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시- 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C3-C10-시클로알킬-을 나타내거나,
    또는
    할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬- 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴-을 나타내거나,
    또는
    할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 옥소, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬- 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴-을 나타내거나,
    또는
    할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노술포닐-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬- 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐-을 나타내고,
    R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소, C1-C3-알킬-, 시클로프로필- 또는 디-C1-C3-알킬아미노-C1-C3-알킬-을 나타내고,
    R8이 히드록시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, 페닐, 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴- 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴-을 나타내고,
    R9가 C1-C6-알킬-을 나타내는 것인
    화학식 I의 화합물, 및 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 용매화물, 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 산소 원자를 나타내고,
    A가 페닐 고리를 나타내고,
    R1a가 헤테로스피로시클로알킬 라디칼, 헤테로비시클로알킬 라디칼 또는 가교된 헤테로시클로알킬 라디칼, 나프틸 라디칼 또는 비시클릭 헤테로아릴 라디칼, 또는 부분 포화 비시클릭 아릴 라디칼을 나타내고, 여기서 언급된 라디칼이 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 옥소, 카르복시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-, C1-C6-알킬카르보닐아미노-, 아미노-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬-, 플루오로-C1-C6-알킬-, 플루오로-C1-C6-알콕시-, C3-C10-시클로알킬-, 페닐-, 할로페닐-, 페닐-C1-C6-알킬-, 페녹시-, 피리디닐-, -C(=O)-NR6R7, -C(=O)-R8, -S(=O)2-NR6R7, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -NH-S(=O)2-R9 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
    n이 0 또는 1을 나타내고,
    R1b가 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로를 나타내거나, 또는 C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬 라디칼 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼을 나타내고,
    R2가 메틸을 나타내고,
    R3이 시클로프로필-, C1-C3-알킬-, 시클로프로필아미노- 또는 C1-C3-알킬아미노-를 나타내고,
    R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐-, 플루오린, 염소, 브로민을 나타내거나,
    또는
    할로겐, 아미노, 히드록시, 카르복시, 히드록시-C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C3-알킬아미노- 및 아미노-C1-C3-알킬-로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알킬아미노-, C1-C6-알킬카르보닐아미노-, C1-C6-알킬아미노카르보닐- 또는 C1-C6-알킬아미노술포닐-을 나타내거나,
    또는
    할로겐, 아미노, 히드록시, 카르복시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C3-알킬아미노-, 아미노-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알콕시- 및 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C3-C7-시클로알킬-을 나타내거나,
    또는
    할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 히드록시-C1-C3-알킬-, C1-C3-알킬아미노-, 아미노-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬- 및 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴을 나타내거나,
    또는
    할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 옥소, 카르복시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C3-알킬아미노-, 아미노-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬- 및 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타내거나,
    또는
    할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C3-알킬아미노-, 아미노-C1-C3-알킬-, C1-C3-알킬아미노카르보닐, C1-C3-알킬아미노술포닐-, 히드록시-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬- 및 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐-을 나타내고,
    R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소, C1-C3-알킬-, 시클로프로필- 또는 디-C1-C3-알킬아미노-C1-C3-알킬-을 나타내고,
    R8이 히드록시, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 플루오로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, 페닐, 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴- 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴-을 나타내고,
    R9가 C1-C6-알킬-을 나타내는 것인
    화학식 I의 화합물, 및 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 용매화물, 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 산소 원자를 나타내고,
    A가 페닐 고리를 나타내고,
    R1a가 헤테로스피로시클로알킬-, 헤테로비시클로알킬- 또는 가교된 헤테로시클로알킬 라디칼, 나프틸 라디칼 또는 비시클릭 헤테로아릴 라디칼, 또는 부분 포화 비시클릭 아릴 라디칼을 나타내고, 여기서 언급된 라디칼이 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 옥소, 카르복시, C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 히드록시-C1-C4-알킬-, C1-C4-알킬아미노-, C1-C4-알킬카르보닐아미노-, 아미노-C1-C4-알킬-, 플루오로-C1-C4-알킬-, 플루오로-C1-C4-알콕시-, C3-C8-시클로알킬-, 페닐-, 할로페닐-, 페닐-C1-C4-알킬-, 페녹시-, 피리디닐-, -C(=O)-NR6R7, -C(=O)-R8, -S(=O)2-NR6R7, -S(=O)2-R9, -NH-S(=O)2-R9 및 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
    n이 0 또는 1을 나타내고,
    R1b가 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로를 나타내거나, 또는 C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬 라디칼 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼을 나타내고,
    R2가 메틸을 나타내고,
    R3이 시클로프로필-, C1-C3-알킬-, 시클로프로필아미노- 또는 C1-C3-알킬아미노-를 나타내고,
    R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐-, 플루오린, 염소, 브로민을 나타내거나,
    또는
    할로겐, 아미노, 히드록시, 카르복시, 히드록시-C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C3-알킬아미노- 및 아미노-C1-C3-알킬-로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C6-알킬아미노-, C1-C6-알킬카르보닐아미노-, C1-C6-알킬아미노카르보닐- 또는 C1-C6-알킬아미노술포닐-을 나타내거나,
    또는
    할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 히드록시-C1-C3-알킬-, C1-C3-알킬아미노-, 아미노-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬- 및 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴을 나타내거나,
    또는
    할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 옥소, 카르복시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C3-알킬아미노-, 아미노-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬- 및 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타내거나,
    또는
    할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C3-알킬아미노-, 아미노-C1-C3-알킬-, C1-C3-알킬아미노카르보닐, C1-C3-알킬아미노술포닐-, 히드록시-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬- 및 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐-을 나타내고,
    R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소, C1-C3-알킬-, 시클로프로필- 또는 디-C1-C3-알킬아미노-C1-C3-알킬-을 나타내고,
    R8이 히드록시, C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 플루오로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, 페닐, 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴- 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴-을 나타내고,
    R9가 C1-C4-알킬-을 나타내는 것인
    화학식 I의 화합물, 및 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 용매화물, 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 산소 원자를 나타내고,
    A가 페닐 고리를 나타내고,
    R1a가 헤테로스피로시클로알킬, 헤테로비시클로알킬 또는 가교된 헤테로시클로알킬 라디칼, 나프틸 라디칼 또는 비시클릭 헤테로아릴 라디칼, 또는 부분 포화 비시클릭 아릴 라디칼을 나타내고, 여기서 언급된 라디칼이 옥소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C4-알킬, 플루오로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 플루오로-C1-C4-알콕시-, C3-C8-시클로알킬-, 3 내지 8 고리원을 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴-, 페닐-, 할로페닐-, 페닐-C1-C2-알킬, 피리디닐-, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
    n이 0 또는 1을 나타내고,
    R1b가 할로겐, 히드록시, 시아노를 나타내거나, 또는 C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 플루오로-C1-C3-알킬- 또는 플루오로-C1-C3-알콕시 라디칼을 나타내고,
    R2가 메틸을 나타내고,
    R3이 C1-C3-알킬- 또는 C1-C3-알킬아미노-를 나타내고,
    R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 아미노카르보닐-, 플루오린, 염소, 브로민을 나타내거나,
    또는
    할로겐, 아미노, 히드록시, 카르복시, 히드록시-C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C3-알킬아미노- 및 아미노-C1-C3-알킬-로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, C1-C6-알킬아미노-, C1-C4-알킬카르보닐아미노-, C1-C4-알킬아미노카르보닐- 또는 C1-C4-알킬아미노술포닐-을 나타내거나,
    또는
    할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 플루오로-C1-C3-알킬- 및 플루오로-C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴-을 나타내거나,
    또는
    할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 옥소, 카르복시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 플루오로-C1-C3-알킬- 및 플루오로-C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴-을 나타내거나,
    또는
    할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C3-알킬아미노카르보닐, C1-C3-알킬아미노술포닐-, 플루오로-C1-C3-알킬- 및 플루오로-C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐-을 나타내고,
    R8이 히드록시, C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 플루오로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, 페닐, 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴- 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴-을 나타내는 것인
    화학식 I의 화합물, 및 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 용매화물, 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 산소 원자를 나타내고,
    A가 페닐 고리를 나타내고,
    R1a가, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하며 옥소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C4-알킬, 플루오로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 플루오로-C1-C4-알콕시-, C3-C8-시클로알킬-, 3 내지 8 고리원을 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴-, 페닐, 할로페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있는 라디칼 비시클로[2.2.1]헵틸-, 스피로[3.3]헵틸-, 비시클로[3.2.1]옥틸-, 스피로[3.4]옥틸-, 비시클로[4.2.1]노닐-, 스피로[3.5]노닐-, 스피로[4.5]데실-을 나타내거나,
    또는
    옥소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C4-알킬, 플루오로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 플루오로-C1-C4-알콕시-, C3-C8-시클로알킬-, 3 내지 8 고리원을 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴-, 페닐, 할로페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있는 라디칼 퍼히드로푸로[3,2-c]피리디닐-, 퍼히드로피롤로[1,2-a]피라지닐-, 퍼히드로피롤로[3,4-c]피롤릴-, 퀴놀리닐-, 이소퀴놀리닐-, 인돌릴-, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐-, 1,3-벤조디옥솔릴-, 2,3-디히드로-1-벤조푸라닐-을 나타내고,
    n이 0 또는 1을 나타내고,
    R1b가 플루오린, 염소 또는 시아노를 나타내고,
    R2가 메틸을 나타내고,
    R3이 메틸 또는 C1-C3-알킬아미노-를 나타내고,
    R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 아미노카르보닐-, 플루오린, 염소, 브로민을 나타내거나,
    또는
    플루오린, 아미노, 히드록시, 카르복시, C1-C3-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-를 나타내거나,
    또는
    할로겐, 시아노, 니트로, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 플루오로-C1-C3-알킬- 및 플루오로-C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴-을 나타내거나,
    또는
    할로겐, 시아노, 옥소, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 플루오로-C1-C3-알킬- 및 플루오로-C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴-을 나타내거나,
    또는
    할로겐, 시아노, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 플루오로-C1-C3-알킬- 및 플루오로-C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐을 나타내고,
    R8이 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-를 나타내는 것인
    화학식 I의 화합물, 및 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 용매화물, 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 산소 원자를 나타내고,
    A가 페닐 고리를 나타내고,
    R1a가, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하며 옥소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C4-알킬, 플루오로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시, 플루오로-C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬, 3 내지 8 고리원을 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴-, 페닐, 할로페닐-, 페닐-C1-C2-알킬-, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있는 라디칼 비시클로[2.2.1]헵틸-, 스피로[3.3]헵틸-, 비시클로[3.2.1]옥틸-, 스피로[3.4]옥틸-, 비시클로[4.2.1]노닐-, 스피로[3.5]노닐-, 스피로[4.5]데실-을 나타내거나,
    또는
    옥소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C4-알킬, 플루오로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시, 플루오로-C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬, 3 내지 8 고리원을 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴-, 페닐, 할로페닐-, 페닐-C1-C2-알킬-, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있는 라디칼 퍼히드로푸로[3,2-c]피리디닐-, 퍼히드로피롤로[1,2-a]피라지닐-, 퍼히드로피롤로[3,4-c]피롤릴-, 퀴놀리닐-, 이소퀴놀리닐-, 인돌릴-, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐-, 1,3-벤조디옥솔릴-, 2,3-디히드로-1-벤조푸라닐-을 나타내고,
    n이 0 또는 1을 나타내고,
    R1b가 플루오린, 염소 또는 시아노를 나타내고,
    R2가 메틸을 나타내고,
    R3이 메틸 또는 C1-C3-알킬아미노-를 나타내고,
    R4가 수소 또는 C1-C3-알콕시-를 나타내고,
    R5가 수소, C1-C3-알콕시 또는 플루오로-C1-C3-알콕시-를 나타내거나,
    또는
    C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시- 또는 할로겐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴 라디칼을 나타내고,
    R8이 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-를 나타내는 것인
    화학식 I의 화합물, 및 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 용매화물, 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 산소 원자를 나타내고,
    A가 페닐 고리를 나타내고,
    R1a가 라디칼 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸-, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸-, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵틸-, 2-아자스피로[3.3]헵틸-, 1-티아-6-아자스피로[3.3]헵틸-, 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵틸-,
    2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸-, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸-,
    8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸-, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸-,
    2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥틸-, 3,9-디아자비시클로[4.2.1]노닐-,
    2-옥사-6-아자스피로[3.5]노닐-, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐-,
    8-아자스피로[4.5]데실-, 2,8-디아자스피로[4.5]데실-,
    3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데실-, 퍼히드로푸로[3,2-c]피리디닐-, 퍼히드로피롤로[1,2-a]피라지닐-, 퍼히드로피롤로[3,4-c]피롤릴-, 퀴놀리닐-, 이소퀴놀리닐-, 인돌릴-, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐-,
    1,3-벤조디옥솔릴-, 2,3-디히드로-1-벤조푸라닐-을 나타내고, 여기서 언급된 라디칼이 옥소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C4-알킬, 플루오로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시, 플루오로-C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬-, 3 내지 8 고리원을 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴-, 페닐, 할로페닐-, 페닐-C1-C2-알킬-, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있고,
    n이 0 또는 1을 나타내고,
    R1b가 플루오린을 나타내고,
    R2가 메틸을 나타내고,
    R3이 메틸 또는 C1-C3-알킬아미노-를 나타내고,
    R4가 수소 또는 C1-C3-알콕시-를 나타내고,
    R5가 수소, C1-C3-알콕시- 또는 플루오로-C1-C3-알콕시-를 나타내거나,
    또는
    분자의 나머지 부분에 부착되는 1개 이상의 질소 원자를 함유하며 C1-C3-알킬 또는 할로겐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 5개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴 라디칼을 나타내고,
    R8이 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-를 나타내는 것인
    화학식 I의 화합물, 및 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 용매화물, 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 산소 원자를 나타내고,
    A가 페닐 고리를 나타내고,
    R1a가 라디칼
    Figure pct00124
    을 나타내고,
    여기서 "*"가 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고,
    라디칼이 옥소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C4-알킬, 플루오로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 플루오로-C1-C4-알콕시-, C3-C8-시클로알킬-, 3 내지 8 고리원을 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴-, 페닐, 할로페닐-, 페닐-C1-C2-알킬-, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있고,
    n이 0 또는 1을 나타내고,
    R1b가 플루오린을 나타내고,
    R2가 메틸을 나타내고,
    R3이 C1-C3-알킬아미노-를 나타내고,
    R4가 수소 또는 메톡시-를 나타내고,
    R5가 메톡시-, 트리플루오로메톡시- 또는 3,5-디메틸피라졸-1-일을 나타내고,
    R8이 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시를 나타내는 것인
    화학식 I의 화합물, 및 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 용매화물, 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 산소 원자를 나타내고,
    A가 페닐 고리를 나타내고,
    R1a가 라디칼
    Figure pct00125
    을 나타내고,
    여기서 "*"가 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고, 라디칼이 옥소, 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시-, 에톡시-, 벤질-, 페닐-, 페녹시- 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있고,
    n이 0 또는 1을 나타내고,
    R1b가 플루오린을 나타내고,
    R2가 메틸을 나타내고,
    R3이 C1-C3-알킬아미노-를 나타내고,
    R4가 수소 또는 메톡시-를 나타내고,
    R5가 메톡시-, 트리플루오로메톡시- 또는 3,5-디메틸피라졸-1-일을 나타내고,
    R8이 메틸 또는 tert-부톡시-를 나타내는 것인
    화학식 I의 화합물, 및 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 용매화물, 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 산소 원자를 나타내고,
    A가 페닐 고리를 나타내고,
    R1a가 라디칼
    Figure pct00126
    을 나타내고,
    여기서 "*"가 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고,
    n이 0 또는 1을 나타내고,
    R1b가 플루오린을 나타내고,
    R2가 메틸-을 나타내고,
    R3이 메틸아미노-를 나타내고,
    R4가 수소 또는 메톡시-를 나타내고,
    R5가 메톡시-, 트리플루오로메톡시- 또는 3,5-디메틸피라졸-1-일을 나타내는 것인
    화학식 I의 화합물, 및 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 용매화물, 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    - [1S-(1R*,4S*)]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(3-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - {1S-[1R*,2(S*),4S*]}-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(-3-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (4S)-1-[4-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (4R)-1-[4-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (±)-1-[4-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (±)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (4R)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (4S)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (±)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (4S)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (4R)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (±)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (4R)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (4S)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - tert-부틸 6-{4-[(±)-7,8-디메톡시-4-메틸-3-(메틸카르바모일)-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-1-일]페닐}-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
    - tert-부틸 6-{4-[(4S)-7,8-디메톡시-4-메틸-3-(메틸카르바모일)-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-1-일]페닐}-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
    - tert-부틸 6-{4-[(4R)-7,8-디메톡시-4-메틸-3-(메틸카르바모일)-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-1-일]페닐}-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
    - (±)-1-[4-(8-아자스피로[4.5]데스-8-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (4S)-1-[4-(8-아자스피로[4.5]데스-8-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (4R)-1-[4-(8-아자스피로[4.5]데스-8-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (±)-1-[4-(6-벤질-2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (±)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(2-옥사-6-아자스피로[3.5]논-6-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (±)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]논-7-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (±)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[3-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (±)-1-[3-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (±)-1-[3-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-4-플루오로페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (±)-8-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-1-[4-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (4R)-8-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-1-[4-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (4S)-8-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-1-[4-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (±)-1-[4-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-N,4-디메틸-8-(트리플루오로메톡시)-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (4R)-1-[4-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-N,4-디메틸-8-(트리플루오로메톡시)-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (4S)-1-[4-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-N,4-디메틸-8-(트리플루오로메톡시)-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - [1S-(1R*,4R*)]-1-[4-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]-7,8-디메톡시-4,5-디히드로-N,4-디메틸-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - [1S-(1R*,4R*)]-1-[3-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-4-플루오로페닐]-7,8-디메톡시-4,5-디히드로-N,4-디메틸-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (±)-1-[4-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (±)-1-[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (±)-1-[4-(퀴놀린-5-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (±)-1-[4-(퀴놀린-4-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (±)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (±)-1-[4-(이소퀴놀린-4-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (±)-1-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (±)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(3-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데스-8-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (±)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥트-6-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (±)-1-[4-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (±)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데스-8-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (±)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(2-옥소-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데스-8-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (±)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-{4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]페닐}-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (±)-1-[4-(2,2-디옥시도-2-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (4S)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]페닐}-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (±)-1-[4-(헥사히드로푸로[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (±)-1-[4-(2-아자스피로[3.3]헵트-2-일)페닐]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (±)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - (±)-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(4-옥소-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-9-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - [1S-(1R*,4R*)]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - [1S-[1R*,2(S*),4R*]]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - [1S-[1R*,2(R*),4R*]]-7,8-디메톡시-N,4-디메틸-1-[4-(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - [1S-(1R*,4R*)]-1-[4-플루오로-3-(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]-7,8-디메톡시-4,5-디히드로-N,4-디메틸-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드;
    - [1S-(1R*,2(R*),4R*)]-1-[4-플루오로-3-(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]-7,8-디메톡시-4,5-디히드로-N,4-디메틸-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드
    및
    - [1S-(1R*,2(S*),4R*)]-1-[4-플루오로-3-(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]-7,8-디메톡시-4,5-디히드로-N,4-디메틸-3H-2,3-벤조디아제핀-3-카르복스아미드
    인 화학식 I의 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 과다증식성 장애, 양성 증식증, 염증성 장애, 자가면역 장애, 패혈증, 바이러스 감염, 혈관 장애, 아테롬성동맥경화성 장애 및 신경변성 장애의 예방 및/또는 요법을 위한 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 장애의 예방 및/또는 요법을 위한 화합물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 남성 생식 조절에서의 화합물.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 백혈병, 전립선 암종, 유방 암종, 흑색종 또는 다발성 골수종의 예방 및/또는 요법을 위한 화합물.
  17. 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  18. 인간 또는 다른 포유동물의 장애의 예방 및/또는 요법을 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  19. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 활성 화합물과 조합된 화학식 I의 화합물.
  20. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제.
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