CN112979658B - 一种氟马西尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氟马西尼的制备方法，属于药物合成领域。本发明的方法以5‑氟‑2‑硝基苯甲酸为原料，通过与肌氨酸酯缩合，然后还原的同时进行关环，得到7‑氟‑3,4‑二氢‑4‑甲基‑1H‑[1,4]苯并二氮卓‑2,5‑二酮；最后经过卤代及环加成反应得到氟马西尼。本发明所提供的氟马西尼关键中间体7‑氟‑3,4‑二氢‑4‑甲基‑1H‑[1,4]苯并二氮卓‑2,5‑二酮的合成新方法，采用了绿色合成工艺，还原硝基的同时进行分子内环合反应，与已知氟马西尼合成方法相比，无需使用强氧化剂、剧毒试剂(如氯甲酸乙酯)等，收率更高。

Description

一种氟马西尼的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及的是一种氟马西尼的制备方法。
背景技术
氟马西尼(Flumazenil，FMZ)是苯二氮卓类药物(Benzodiazepines，BZDs)的特异性阻断剂，临床常用于BZDs的解毒、促醒以及诊断。此外，有研究表明，FMZ对乙醇中毒、阿尔茨海默症(Alzheimer's disease，AD)均有一定治疗效果。
氟马西尼的合成方法主要有以下a,b,c,d,e五个途径：
氟马西尼的合成路径a(见图1)：以2-氨基-5-氟苯甲酸、光气或氯甲酸酯类为起始原料，经缩合闭环得到6-氟靛红酸酐，再经肌氨酸缩合得到7-氟-3.4-二氢-4-甲基-2H-1,4-苯并二氮卓-2,5(1H)-二酮(以下简称7-氟二酮)，经三氯氧磷氯代，经异氰基乙酸乙酯缩合得到氟马西尼(J.Med.Chem.1993,36,1001-1006；Journal of Gannan NormalUniversity.2018,6,57-59)。
氟马西尼的合成路径b(见图2)：以2-氨基-5-氟苯甲酸、光气或氯甲酸酯类为起始原料，经缩合闭环得到6-氟靛红酸酐，再经肌氨酸缩合得到7-氟二酮，经与氯磷酸二乙酯反应获得亚胺磷酸盐，最后经异氰基乙酸乙酯缩合得氟马西尼(J.Med.Chem.1989,32(10),2282-2291；PCT/EP2010/065077；US2010/0130479A；Med.Chem.Lett.2013,23(3),821-826)。
氟马西尼的合成路径c(见图3)：以2-氨基-5-氟苯甲酸、光气或氯甲酸酯类为起始原料，经缩合闭环得到6-氟靛红酸酐，再经肌氨酸缩合得到7-氟二酮，经三氯氧磷氯代得亚胺氯化物，再经腈甲酰胺乙酸乙酯缩合，经醋酸脱二甲胺闭环得到氟马西尼(TetrahedronLetters.2003,44,2425–2428)。
氟马西尼的合成路径d(见图4)：以5-氟滇红为起始原料，经过氧酸氧化得到6-氟靛红酸酐，经肌氨酸缩合得7-氟二酮，再经三氯氧磷氯代得亚胺氯化物，最后与异氰基乙酸乙酯缩合反应得到目标产物氟马西尼(Chinese Journal of pharmaceuticals,1994,25(1),3-4)。
氟马西尼的合成路径e(见图5)：以4-甲基-5-咪唑甲酸酯、2-氟-5硝基苯甲酸酯为起始原料，经芳香亲核取代后，经Wohl–Ziegler反应进行溴代，经碱催化促使分子内亚甲基溴与酯环合形成七元环内酰胺，再经三氯化钛还原硝基，最后经亚硝酸钠、70％HF-吡啶将氨基重氮化后高温分解得到氟马西尼(Tetrahedron Letters.2009,50(52),7271-7273)。
上述氟马西尼的合成路径中，路径a，b，c，d均需要通过一定步骤获取反应中间体6-氟靛红酸酐。其中路径a，b，c均以邻氨基苯甲酸法制备该中间体，该步骤中用到的氯甲酸酯类化合物或光气均具剧毒，对水源、环境污染较大，且反应条件要求严苛，操作不当易使收率降低或反应失败。而路径d则采用靛红氧化法制备该中间体，此法常用三氧化铬或过氧酸，易使氟马西尼相关物质增加，影响疗效及安全性。
上述氟马西尼的合成路径e中，通过Wohl–Ziegler反应构建咪唑安定，此步骤常使用苯、四氯化碳等剧毒性非极性溶剂，对实验员、环境、终产物质量等均易产生毒害；且该路径繁琐，反应条件苛刻，经济效益低，不利于企业规模生产。
发明内容
本发明为克服现有技术的缺点，提供了一种氟马西尼的制备方法，该方法具有绿色、安全、收率高、后处理容易等优点。
本发明提供了一种更环保、高效的氟马西尼合成新方法，其特点在于以5-氟-2-硝基苯甲酸为原料，通过与肌氨酸酯缩合，然后还原的同时进行关环，得到7-氟-3,4-二氢-4-甲基-1H-[1,4]苯并二氮卓-2,5-二酮；最后经过卤代及环加成反应得到氟马西尼。
本发明所提供的氟马西尼关键中间体7-氟-3,4-二氢-4-甲基-1H-[1,4]苯并二氮卓-2,5-二酮的合成新方法，采用了绿色合成工艺，还原硝基的同时进行分子内环合反应，与已知氟马西尼合成方法相比，无需使用强氧化剂、剧毒试剂(如氯甲酸乙酯)等，收率更高。
本发明提供的一种氟马西尼的制备方法，包括如下步骤：
(1)5-氟-2-硝基苯甲酸与肌氨酸酯或其盐发生缩合反应，得到N-(5-氟-2-硝基苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸酯；
所述肌氨酸酯为肌氨酸甲酯、肌氨酸乙酯、肌氨酸丙酯、肌氨酸异丙酯、肌氨酸环丙基酯或肌氨酸苄酯；
反应方程以肌氨酸甲酯为例，如下：
Figure BDA0002946626330000021
(2)所述N-(5-氟-2-硝基苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸酯与供氢体在催化剂存在下发生还原关环反应，得到7-氟-3,4-二氢-4-甲基-1H-[1,4]苯并二氮卓-2,5-二酮；
反应方程以N-(5-氟-2-硝基苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸甲酯为例，如下：
Figure BDA0002946626330000031
(3)所述7-氟-3,4-二氢-4-甲基-1H-[1,4]苯并二氮卓-2,5-二酮与氯代试剂发生氯代反应，得到2-氯-7-氟-3,4-二氢-4-甲基-5H-[1,4]苯并二氮卓-5-酮；
反应方程如下：
Figure BDA0002946626330000032
(4)所述2-氯-7-氟-3,4-二氢-4-甲基-5H-[1,4]苯并二氮卓-5-酮与异氰基乙酸乙酯发生缩合反应，即得到所述氟马西尼；
反应方程如下：
Figure BDA0002946626330000033
上述的制备方法中，步骤(1)中，所述肌氨酸酯为肌氨酸甲酯、肌氨酸乙酯、肌氨酸丙酯、肌氨酸异丙酯、肌氨酸环丙基酯或肌氨酸苄酯时，所得产物分别为N-(5-氟-2-硝基苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸甲酯、N-(5-氟-2-硝基苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸乙酯、N-(5-氟-2-硝基苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸丙酯、N-(5-氟-2-硝基苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸异丙酯、N-(5-氟-2-硝基苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸环丙基酯或N-(5-氟-2-硝基苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸苄酯。
上述的制备方法中，步骤(1)中，所述肌氨酸酯或其盐为肌氨酸甲酯、肌氨酸乙酯、肌氨酸甲酯盐酸盐或肌氨酸乙酯盐酸盐。
上述的制备方法，步骤(1)中，所述缩合反应为如下任一种：
a)所述缩合反应在缩合剂、缩合活化剂和碱存在的条件下进行；
所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)或O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)；
所述缩合活化剂为1-羟基苯并三唑(HOBt)；
所述碱为三乙胺(TEA)和/或4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)；优选三乙胺；
所述5-氟-2-硝基苯甲酸、肌氨酸酯或其盐、缩合剂、缩合活化剂和碱的摩尔比比为1:1～1.2:1～1.2:1～1.2:1～2，具体可为1:1:1.2:1.2:2或1:1:1:1.2:2。
b)所述缩合反应为所述5-氟-2-硝基苯甲酸与氯代试剂反应后再与所述肌氨酸酯或其盐和碱进行反应；
具体的，
所述氯代试剂可为氯化亚砜、三氯化磷、草酰氯和三氯氧磷中的至少一种；
所述碱可为三乙胺(TEA)、吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的至少一种；
所述5-氟-2-硝基苯甲酸、肌氨酸酯或其盐、氯代试剂和碱的摩尔比可为1:1.0～1.5:1.0～2.0:2.0～3.0；更具体可为1:1:2:2。
上述的制备方法，步骤(1)中，所述缩合反应在第一溶剂存在的条件下进行；
所述第一溶剂为二氯甲烷(DCM)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或者其它非质子性溶剂。
上述的制备方法，a)中，所述缩合反应的温度为15～65℃；具体可为15～42℃；时间为12～24小时。
a)中，所述5-氟-2-硝基苯甲酸和所述缩合剂、所述缩合活化剂先进行活化反应，然后再加入所述肌氨酸酯或其盐和碱进行缩合反应；
具体的，所述活化反应的温度为室温，时间为20min～1h；具体可为30min。
b)中，所述5-氟-2-硝基苯甲酸与氯代试剂反应的温度为25～79℃，具体可为室温；时间为0.5～6.0小时，具体可为6小时。
与所述肌氨酸酯或其盐和碱进行反应的温度为0～25℃，具体可为0-5℃；时间为1～24小时，具体可为8小时。
上述的制备方法，步骤(2)中，所述供氢体为H2或甲酸铵，优选H2。
所述催化剂为雷尼镍、钯碳、铂碳和铑碳等金属催化剂中的至少一种；优选雷尼镍或钯碳。
具体的，所述催化剂的用量为所述N-(5-氟-2-硝基苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸酯质量的1％～15％；具体可为5％～15％。
所述还原关环反应在第二溶剂存在的条件下进行；所述第二溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、甲醇、甲醇-水混合溶液和乙醇-水混合溶液中的任一种；优选甲醇-水混合溶液。
具体的，所述甲醇-水混合溶液中，甲醇的体积百分数为25％～100％，但不为100％；更具体可为25％或50％；所述乙醇-水混合溶液中，乙醇的体积百分数为25％～100％，但不为100％；更具体可为25％或50％。
当所述供氢体为H2时，所述还原关环反应所处环境压力为1～10atm，具体可为5atm；反应温度为50℃～120℃，具体可为90℃或120℃；反应时间为4～12h，具体可为5h或8h。
当所述供氢体为甲酸铵时，所述还原关环反应的条件为60～100℃回流10～72h；具体可为70～85℃回流15～72h；所述回流时间更具体可为24h。
上述的制备方法，步骤(3)中，所述氯代试剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯氧磷和五氯化磷中的任一种；优选五氯化磷。
所述氯代反应在催化剂存在的条件下进行；所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺。
所述7-氟-3,4-二氢-4-甲基-1H-[1,4]苯并二氮卓-2,5-二酮、氯代试剂和催化剂的摩尔比为1:1.2～5:0.1。
所述氯代反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯、氯仿和二氯亚砜中的任一种；
所述氯代反应的温度为60～90℃，时间为1.0～6.0小时。
上述的制备方法，步骤(4)中，所述缩合反应在碱和溶剂存在的条件下进行。
所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢钠和碳酸钾中的任一种；
所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺中的任一种。
步骤(4)中，所述缩合反应的温度为0～40℃；时间为1～5h。
上述的制备方法，步骤(4)中，所述2-氯-7-氟-3,4-二氢-4-甲基-5H-[1,4]苯并二氮卓-5-酮、异氰基乙酸乙酯和碱的摩尔比为1:1.2～2:1.5～3。
上述的制备方法中，所述室温为本领域技术人员公知，一般为15～35℃。
实验证明，本发明的新方法跟已知氟马西尼合成方法相比，合成效率更高，关键步骤更环保更高效。
本发明具有如下有益效果：
(1)本发明的方法对氟马西尼的合成过程做出了显著的改进，采用易得，无毒的化合物为原料，使用了简单绿色的还原剂，利用Ni的催化，使硝基还原后直接闭环得到7-氟-3,4-二氢-4-甲基-2H-1,4-苯并二氮卓-2.5(1H)-二酮，后经氯代缩合获得氟马西尼，缩短了反应路径；
(2)本发明的反应减少了有机试剂，尤其剧毒性有机试剂的使用，使工艺具有安全性，降低了环境风险，且减少了毒性有关物质的残留；
(3)降低了制作成本；
(4)反应路线简短，易于提高生产效率；
(5)反应完全，产品收率良好，易于提纯；在步骤(2)中用甲醇/水做溶剂，收率接近100％。
附图说明
图1为氟马西尼的合成路径a流程图。
图2为氟马西尼的合成路径b流程图。
图3为氟马西尼的合成路径c流程图。
图4为氟马西尼的合成路径d流程图。
图5为氟马西尼的合成路径e流程图。
图6为本发明的反应路线图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中，雷尼镍(Raney Nickel)购自北京偶合科技有限公司(CASNo.7440-02-0)。
10％钯碳购自北京偶合科技有限公司(CAS No.64741-65-7)；10％钯碳指的是钯碳中钯的质量百分含量为10％。
铂碳购自北京偶合科技有限公司(CAS No.7440-06-4)。
铑碳购自北京偶合科技有限公司(CAS No.7440-16-6)。
本发明的反应路线图见图6所示。
实施例1氟马西尼的制备
(1)N-(5-氟-2-硝基苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸甲酯的制备
Figure BDA0002946626330000061
称取5-氟-2-硝基苯甲酸(1.0g，5.4mmol，CAS No.320-98-9；安耐吉化学)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.2g，6.5mmol；EDCI,CAS No.：25952-53-8，安耐吉化学)、1-羟基苯并三唑(0.87g，6.5mmol；CAS No：2592-95-2，安耐吉化学)置于反应瓶(100mL)，加入二氯甲烷(20mL)搅拌溶解，室温活化30min；另分别称取肌氨酸甲酯盐酸盐(0.75g，5.4mmol，CAS No.13515-93-0，安耐吉化学)、三乙胺(1.0g，10.8mmol，国药集团)溶于二氯甲烷(10mL)后，依次加入到反应瓶中，室温反应12h。取样TLC检测反应，原料点完全消失，终止反应。以水/二氯甲烷(v:v＝1:1，50ml×2)淬灭反应液，合并有机相，以无水硫酸钠干燥后减压浓缩得棕色黄色油状物a；将a经硅胶柱层析，以二氯甲烷/乙酸乙酯(v:v＝8:1)为洗脱液，分得淡黄色油状物b；将油状物b溶于乙酸乙酯/石油醚(4mL，v:v＝1:3，)混合溶液，超声处理30min，有大量后固体析出，抽滤，得淡黄色固体约1.1g，收率为85.4％。
结构确证数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(m,1H,ArH),7.59(m,1H,ArH),7.40-7.24(br,1H,ArH),4.31-4.10(br,2H,CH2),3.72-3.64(br,3H,CH3),3.04-2.89(br,3H,CH3).MS(ESI,m/z)理论值C11H11FN2O5[(M+H)+],271.06；实测值271.06.
(2)7-氟-3,4-二氢-4-甲基-1H-[1,4]苯并二氮卓-2,5-二酮的制备
Figure BDA0002946626330000071
称取N-(5-氟-2-硝基苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸甲酯(0.5g，1.85mmol)、雷尼镍(0.05g)投入高压反应釜(100mL)，加入甲醇/纯净水(v:v＝1:3，50mL)使溶解，通入H2，在5atm压力环境下，120℃反应8h。取样TLC检测，原料点消失，得到单一产物斑点。取出反应液，60℃加热30min使析出固体溶解，抽滤除去雷尼镍，旋转蒸发除去溶剂，得到产物0.37g，收率为98％。
结构确证数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.45(s,1H,NH),7.44(dd,1H,ArH),7.37(m,1H,ArH),7.10(dd,1H,ArH),3.84(s,2H,CH2),3.08(s,3H,CH3).MS(ESI,m/z)理论值C10H9FN2O2[(M+H)+],209.08；实测值209.07.
(3)2-氯-7-氟-3,4-二氢-4-甲基-5H-[1,4]苯并二氮卓-5-酮的制备
Figure BDA0002946626330000072
称取7-氟-3,4-二氢-4-甲基-1H-[1,4]苯并二氮卓-2,5-二酮(2.0g，9.6mmol)、五氯化磷(2.4g，11.5mmol)置于反应瓶(50mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)和四氢呋喃(20mL)，70℃回流5h。反应液旋转蒸发浓缩近干，得糖浆状物，称重2.15g，收率为95％，无需纯化，直接用于下一步。
(4)氟马西尼的制备
Figure BDA0002946626330000081
称取碳酸铯(4.7g，14mmol)置于反应瓶(50mL)，加入四氢呋喃(20mL)搅拌使溶解，再加入异氰基乙酸乙酯(1.3g，11.5mmol；CAS No 2999-46-4)。冰水浴使体系温度降至0℃。将步骤(3)所得2.15g糖浆状物溶于四氢呋喃(10mL)，滴加入反应瓶，30分钟加入完毕，然后室温反应4h。减压浓缩得棕色油状物，将此油状物以乙腈溶解，经0.24um滤膜过滤处理后高效液相法分析，收率为30.5％，熔点：198-212℃。
结构确证数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm)：δ7.92(s,1H，CH),7.78(dd,1H,ArH),7.44(br,1H,ArH),7.36(br,1H,ArH),5.16(d,2H,CH2),4.44(d,2H,CH2),3.24(s,3H,CH3),1.44(t,3H,CH3).MS(ESI,m/z)理论值C15H14FN3O3[(M+H)+],304.11；实测值304.11.
实施例2
(1)与实施例1相同，不同的是：所用碱替换为4-二甲氨基吡啶(DMAP)，溶剂替换为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；其中，5-氟-2-硝基苯甲酸：肌氨酸甲酯盐酸盐：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)：4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)的摩尔比为1:1:1:2，5-氟-2-硝基苯甲酸：N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为1:20g/mL，反应温度为35～40℃，时间为24h；所得产物收率为80％。
(2)同实施例1，不同的是：溶剂替换为甲醇；其中，雷尼镍的质量为N-(5-氟-2-硝基苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸甲酯质量的5％，N-(5-氟-2-硝基苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸甲酯：甲醇为1:20g/mL；产物收率为75％；
(3)将7-氟-3,4-二氢-4-甲基-1H-[1,4]苯并二氮卓-2,5-二酮(3.48g，16.7mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(7.0mL)、三氯氧磷(3.84g，25mmol)及氯仿(35mL)加入到干燥的100mL的三颈瓶中，搅拌，加热，75±5℃回流反应2.5h.反应液倒入80mL饱和的碳酸氢钠水溶液，搅拌0.5h，用氯仿萃取(20mL×3)，合并有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩近干，得黄色油状物，称重约3.6g，收率为91％，无需纯化，直接用于下一步。
(4)向反应瓶(50mL)中加入叔丁醇钠2.4g(25.0mmol)、异氰基乙酸乙酯2.8g(24.8mmol)和10mL DMF，然后加热到30℃，搅拌1h，再冷却至0℃。将步骤(3)所制得的黄色油状物(3.6g)溶于DMF(5mL)中，然后滴加到反应瓶中，约2小时加毕，室温下搅拌10min后，加入乙酸2.5mL，然后倒入30mL冷水中，用氯仿萃取，硫酸钠干燥，减压浓缩得橙色固体，用95％乙醇(体积分数)重结晶，干燥，产物为1.97g，收率为38％，熔点：198-212℃。
结构确证数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm)：δ7.92(s,1H，CH),7.78(dd,1H,ArH),7.44(br,1H,ArH),7.36(br,1H,ArH),5.16(d,2H,CH2),4.44(d,2H,CH2),3.24(s,3H,CH3),1.44(t,3H,CH3).MS(ESI,m/z)理论值C15H14FN3O3[(M+H)+],304.11；实测值304.11.
实施例3
(1)同实施例1，不同的是：所用碱替换为4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)；其中，5-氟-2-硝基苯甲酸：肌氨酸甲酯盐酸盐：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)：4-DMAP的摩尔比为1:1:1:2；5-氟-2-硝基苯甲酸：二氯甲烷为1:20g/mL，反应温度为37±2℃，时间为24h；所得产物收率为85％。
(2)同实施例1，不同的是：雷尼镍的质量为N-(5-氟-2-硝基苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸甲酯质量的15％；将实施例1中的甲醇/纯净水(v:v＝1:3)替换为甲醇/纯净水(v:v＝1:1)；将实施例1中的“120℃反应8h”变为“90℃反应8h”；所得产物收率为83％。
(3)同实施例2，产物收率为90％。
(4)同实施例2，所得产物收率为37％。
实施例4
(1)同实施例1，不同的是：5-氟-2-硝基苯甲酸：肌氨酸甲酯盐酸盐：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)：三乙胺(TEA)的摩尔比为1:1:1:2；5-氟-2-硝基苯甲酸：二氯甲烷为1:20g/mL；反应温度为40±2℃，时间为24h；所得产物收率为85％。
(2)同实施例1，不同的是：雷尼镍的质量为N-(5-氟-2-硝基苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸甲酯质量的5％；将实施例1中的甲醇/纯净水(v:v＝1:3)替换为甲醇/纯净水(v:v＝1:1)；所得产物收率为89％。
(3)同实施例2，产物收率为92％。
(4)同实施例2，所得产物收率为38％。
实施例5
(1)同实施例1；不同的是：5-氟-2-硝基苯甲酸：二氯甲烷为1:20g/mL；反应温度为35±2℃，时间为24h；所得产物收率为89％。
(2)同实施例1，不同的是雷尼镍的质量为N-(5-氟-2-硝基苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸甲酯质量的5％；将实施例1中的120℃反应8h变为90℃反应8h；所得产物收率为96％。
(3)同实施例2，产物收率为90％。
(4)同实施例2，所得产物收率为39％。
实施例6
(1)同实施例1；不同的是：5-氟-2-硝基苯甲酸：二氯甲烷为1:20g/mL；反应温度为38±2℃，时间为24h；所得产物收率为89％。
(2)同实施例1；不同的是雷尼镍的质量为N-(5-氟-2-硝基苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸甲酯质量的15％；所得产物收率为98％。
(3)同实施例2，产物收率为89％。
(4)同实施例2，所得产物收率为38％。
实施例7
(1)同实施例1；不同的是：5-氟-2-硝基苯甲酸：二氯甲烷为1:20g/mL；反应温度为40±2℃，时间为24h；所得产物收率为89％。
(2)同实施例1；不同的是雷尼镍的质量为N-(5-氟-2-硝基苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸甲酯的5％；所得产物收率为96％。
(3)同实施例2，产物收率为91％。
(4)同实施例2，所得产物收率为38％。
实施例8
(1)首先将5-氟-2-硝基苯甲酸(1.0g，5.4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入氯化亚砜(1.27g，10.7mmol)，室温搅拌6小时，减压除去溶剂，近干，然后加入二氯甲烷5mL，0-5℃滴加到肌氨酸甲酯盐酸盐(0.75g，5.4mmol)和三乙胺(TEA，1g，10.8mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)中，搅拌8小时，水洗(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，以二氯甲烷/乙酸乙酯(v:v＝8:1)为洗脱液，分得淡黄色固体约1.2g，收率为93％。
结构确证数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(m,1H,ArH),7.59(m,1H,ArH),7.40and 7.24(br,1H,ArH),4.31-4.10(br,2H,CH2),3.72-3.64(br,3H,CH3),3.04-2.89(br,3H,CH3).MS(ESI,m/z)理论值C11H11FN2O5[(M+H)+],271.06；实测值271.06.
(2)同实施例1；不同的是雷尼镍的质量为N-(5-氟-2-硝基苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸甲酯质量的15％；将实施例1中的甲醇/纯净水(v:v＝1:3)替换为乙醇/纯净水(v:v＝1:3)；所得产物收率为90％。
(3)同实施例2，产物收率为90％。
(4)同实施例2，所得产物收率为38％。
实施例9
(1)同实施例8，所得产物收率为90％。
(2)将N-(5-氟-2-硝基苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸甲酯(2.7g，10mmol)加入到乙醇(50mL)中，加入甲酸铵(3.15g，50mmol)、10％钯碳(0.3g)，78～80℃回流反应72小时，过滤钯碳，旋转蒸发除去大部分溶剂，剩余体积约为5mL，冷却，静止，析出白色固体，干燥，得到产物，称重1.78g，收率为85％。
结构确证数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.45(s,1H,NH),7.44(dd,1H,ArH),7.37(ddd,1H,ArH),7.10(dd,1H,ArH),3.84(s,2H,CH2),3.08(s,3H,CH3).MS(ESI,m/z)理论值C10H9FN2O2[(M+H)+],209.08；实测值209.08.
(3)同实施例2，产物收率为92％。
(4)同实施例2，所得产物收率为38％。
实施例10
(1)同实施例8，所得产物收率为91％。
(2)方法同实施例9，不同的是：用乙醇/水(v；v＝1:1)替代乙醇，回流24h，收率82％。
(3)同实施例2，产物收率为88％。
(4)同实施例2，所得产物收率为38％。
实施例11
(1)同实施例8，所得产物收率为92％。
(2)方法同实施例9，不同的是：用甲醇/水(v；v＝1:1)替代乙醇，回流24h，收率为84％。
(3)将7-氟-3,4-二氢-4-甲基-1H-[1,4]苯并二氮卓-2,5-二酮(3.48g，16.7mmol)、DMF(7.0mL)、氯化亚砜(3.0g，25.2mmol)及氯仿(35mL)加入到干燥的100mL的三颈瓶中，搅拌，加热，62℃回流反应2.5h。然后将反应液冷却至室温，倒入到80mL饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌0.5h，用氯仿萃取，合并有机相，用硫酸钠干燥。旋转蒸发减压浓缩，得黄色油状物，称重3.64g，收率为92％，无需纯化，直接用于下一步。
(4)向反应瓶(50mL)中加入叔丁醇钾2.8g(25.0mmol)、异氰基乙酸乙酯2.8g(24.8mmol)和10mL DMF，于30℃搅拌1h，冷却至0℃。将步骤(3)所得产物(3.64g)溶于5.0mLDMF中，然后滴加到反应瓶中，约2小时加毕，室温下搅拌10min后，加入乙酸2.5mL，然后倒入30mL冷水中，用氯仿萃取，硫酸钠干燥，减压浓缩得橙色固体，用95％乙醇(体积分数)重结晶，干燥，得产物2.0g，收率为39％，熔点：198-212℃。
实施例12
(1)同实施例8，产物收率为92％。
(2)方法同实施例9，不同的是，10％钯碳的用量降为N-(5-氟-2-硝基苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸甲酯质量的5％，用甲醇/水(v:v＝1:1)替代乙醇，回流24h；产物收率为84％。
(3)同实施例11，不同的是将3.0g氯化亚砜替换为3.2g草酰氯，产物收率为92％。
(4)同实施例11，不同的是将2.8g叔丁醇钾替换为2.4g叔丁醇钠，得产物1.29g，收率为25％。
实施例13
(1)同实施例8，产物收率为93％。
(2)方法同实施例9，不同的是，金属催化剂为铂碳，其用量为N-(5-氟-2-硝基苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸甲酯质量的1％，用甲醇/水(v:v＝1:1)替代乙醇，回流15h；产物收率为94％。
(3)同实施例11，不同的是将3.0g氯化亚砜替换为3.2g草酰氯，产物收率为94％。
(4)同实施例11，不同的是将2.8g叔丁醇钾替换为2.4g叔丁醇钠，得产物1.65g，收率为32％。
实施例14
(1)同实施例8，产物收率为90％。
(2)方法同实施例9，不同的是，金属催化剂为铑碳，其用量为N-(5-氟-2-硝基苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸甲酯质量的1％，用甲醇/水(v:v＝1:1)替代乙醇，回流15h；产物收率为94％。
(3)同实施例11，不同的是将3.0g氯化亚砜替换为3.2g草酰氯，产物收率为93％。
(4)同实施例11，不同的是将2.8g叔丁醇钾替换为2.4g叔丁醇钠，得产物1.75g，收率为34％。
实施例15
(1)同实施例8，产物收率为94％。
(2)方法同实施例1，不同的是，金属催化剂为铂碳，其用量为N-(5-氟-2-硝基苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸甲酯质量的1％，溶剂为甲醇/水(v:v＝1:1)，通入H2，在5atm压力环境下，120℃反应5h；产物收率为97％。
(3)同实施例11，不同的是将3.0g氯化亚砜替换为3.2g草酰氯，产物收率为93％。
(4)同实施例11，不同的是将2.8g叔丁醇钾替换为2.4g叔丁醇钠，得产物1.81g，收率为35％。
实施例16
(1)N-(5-氟-2-硝基苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸乙酯的制备
Figure BDA0002946626330000131
称取5-氟-2-硝基苯甲酸(1.0g，5.4mmol，CAS No.320-98-9；安耐吉化学)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.2g，6.5mmol；EDCI,CAS No.：25952-53-8，安耐吉化学)、1-羟基苯并三唑(0.87g，6.5mmol；CAS No：2592-95-2，安耐吉化学)置于反应瓶(100mL)，加入二氯甲烷(20mL)搅拌溶解，室温活化30min；另分别称取肌氨酸乙酯盐酸盐(0.83g，5.4mmol，CAS No.52605-49-9，安耐吉化学)、三乙胺(1.0g，10.8mmol，国药集团)溶于二氯甲烷(10mL)后，依次加入到反应瓶中，室温反应12h。取样TLC检测反应，原料点完全消失，终止反应。以水/二氯甲烷(v:v＝1:1，50ml×2)淬灭反应液，合并有机相，以无水硫酸钠干燥后减压浓缩得棕色黄色油状物a；将a经硅胶柱层析，以二氯甲烷/乙酸乙酯(v:v＝8:1)为洗脱液，分得淡黄色油状物b；将油状物b溶于乙酸乙酯/石油醚(4mL，v:v＝1:3，)混合溶液，超声处理30min，有大量后固体析出，抽滤，得淡黄色固体约1.1g，收率为85.4％。
结构确证数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(m,1H,ArH),7.59(m,1H,ArH),7.40-7.24(br,1H,ArH),4.31-4.10(br,2H,CH2),4.09(q,2H,CH2),3.04-2.89(br,3H,CH3),1.21(t,2H,CH3).MS(ESI,m/z)理论值C12H14FN2O5[(M+H)+],285.1；实测值285.1.
(2)7-氟-3,4-二氢-4-甲基-1H-[1,4]苯并二氮卓-2,5-二酮的制备
Figure BDA0002946626330000132
称取N-(5-氟-2-硝基苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸乙酯(1.42g，5.0mmol)、雷尼镍(0.14g)投入高压反应釜(100mL)，加入甲醇/纯净水(v:v＝1:3，50mL)使溶解，通入H2，在5atm压力环境下，120℃反应8h。取样TLC检测，原料点消失，得到单一产物斑点。取出反应液，60℃加热30min使析出固体溶解，抽滤除去雷尼镍，旋转蒸发除去溶剂，得到产物0.37g，收率为98％。
结构确证数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.45(s,1H,NH),7.44(dd,1H,ArH),7.37(m,1H,ArH),7.10(dd,1H,ArH),3.84(s,2H,CH2),3.08(s,3H,CH3).MS(ESI,m/z)理论值C10H9FN2O2[(M+H)+],209.08；实测值209.07.
(3)2-氯-7-氟-3,4-二氢-4-甲基-5H-[1,4]苯并二氮卓-5-酮的制备
同实施例2，产物收率为88％。
(4)氟马西尼的制备
同实施例2，所得产物收率为38％。

Claims (11)

1.一种氟马西尼的制备方法，包括如下步骤：
（1）5-氟-2-硝基苯甲酸与肌氨酸酯或其盐发生缩合反应，得到N-（5-氟-2-硝基苯甲酰基）-N-甲基甘氨酸酯；
（2）所述N-（5-氟-2-硝基苯甲酰基）-N-甲基甘氨酸酯与供氢体在催化剂存在下发生还原关环反应，得到7-氟-3,4-二氢-4-甲基-1H-[1,4]苯并二氮卓-2,5-二酮；
步骤（2）中，所述供氢体为H2或甲酸铵；
所述催化剂为雷尼镍、钯碳、铂碳和铑碳金属催化剂中的至少一种；
（3）所述7-氟-3,4-二氢-4-甲基-1H-[1,4]苯并二氮卓-2,5-二酮与氯代试剂发生氯代反应，得到2-氯-7-氟-3,4-二氢-4-甲基-5H-[1,4]苯并二氮卓-5-酮；
（4）所述2-氯-7-氟-3,4-二氢-4-甲基-5H-[1,4]苯并二氮卓-5-酮与异氰基乙酸乙酯发生缩合反应，即得到所述氟马西尼。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述肌氨酸酯为肌氨酸甲酯、肌氨酸乙酯、肌氨酸丙酯、肌氨酸异丙酯、肌氨酸环丙基酯或肌氨酸苄酯；
所述缩合反应为如下任一种：
a）所述缩合反应在缩合剂、缩合活化剂和碱存在的条件下进行；
所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐或O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐；
所述缩合活化剂为1-羟基苯并三唑；
所述碱为三乙胺和/或4-二甲氨基吡啶；
所述5-氟-2-硝基苯甲酸、肌氨酸酯或其盐、缩合剂、缩合活化剂和碱的摩尔比为1:1~1.2:1~1.2:1~1.2:1~2；
b）所述缩合反应为所述5-氟-2-硝基苯甲酸与氯代试剂反应后再与所述肌氨酸酯或其盐和碱进行反应；
所述氯代试剂为氯化亚砜、三氯化磷、草酰氯和三氯氧磷中的至少一种；
所述碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和4-二甲氨基吡啶中的至少一种；
所述5-氟-2-硝基苯甲酸、肌氨酸酯或其盐、氯代试剂和碱的摩尔比为:1:1.0~1.5:1.0~2.0:2.0~3.0。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述缩合反应在第一溶剂存在的条件下进行；
所述第一溶剂为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：a）中，所述缩合反应的温度为15~65℃，时间为12~24小时；
b）中，所述5-氟-2-硝基苯甲酸与氯代试剂反应的温度为25~79℃，时间为0.5~6.0小时；
与所述肌氨酸酯或其盐和碱进行反应的温度为0~25℃，时间为1~24小时。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，当所述供氢体为H2时，所述还原关环反应所处环境压力为1~10 atm，反应温度为50℃~120℃，反应时间为4~12 h；
当所述供氢体为甲酸铵时，所述还原关环反应的条件为60~100℃回流10~72 h；
所述催化剂的用量为所述N-（5-氟-2-硝基苯甲酰基）-N-甲基甘氨酸酯质量的1%~15%。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述还原关环反应在第二溶剂存在的条件下进行；所述第二溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、甲醇、甲醇-水混合溶液和乙醇-水混合溶液中的任一种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述甲醇-水混合溶液中，甲醇的体积百分数为25%~100%，但不为100%；所述乙醇-水混合溶液中，乙醇的体积百分数为25%~100%，但不为100%。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述甲醇-水混合溶液中，甲醇的体积百分数为25%或50%；
所述乙醇-水混合溶液中，乙醇的体积百分数为25%或50%。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，所述氯代试剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯氧磷和五氯化磷中的任一种；
所述氯代反应在催化剂存在的条件下进行；所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺；
所述7-氟-3,4-二氢-4-甲基-1H-[1,4]苯并二氮卓-2,5-二酮、氯代试剂和催化剂的摩尔比为1:1.2~5:0.1；
所述氯代反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯、氯仿和二氯亚砜中的任一种；
所述氯代反应的温度为60~90℃，时间为1.0~6.0小时。
10.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，所述缩合反应在碱和溶剂存在的条件下进行；
所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢化钠和碳酸钾中的任一种；
所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺中的任一种；
所述缩合反应的温度为0~40℃，时间为1~5 h。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，所述2-氯-7-氟-3,4-二氢-4-甲基-5H-[1,4]苯并二氮卓-5-酮、异氰基乙酸乙酯和碱的摩尔比为1:1.2~2:1.5~3。
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