CN101039678A - 用于治疗认知障碍的咪唑并[1,5－a]三唑并[1,5－d]苯并二氮杂䓬衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的取代的咪唑并[1，5－a][1，2，4]三唑并[1，5－d][1，4]苯并二氮杂䓬衍生物及其可药用酸加成盐在生产用作认知增强剂或用于治疗认知障碍、焦虑或精神分裂症的药物中的用途，其中：R<sup>1</sup>是卤素、低级烷基、低级炔基、环烷基、低级烷氧基、OCF<sub>3</sub>、－NHR、－NHC(O)R或－NHSO<sub>2</sub>R；R<sup>2</sup>是氢、甲基或芳基，其是未取代的或者被一个或两个选自卤素或低级烷氧基的取代基所取代；R<sup>3</sup>是氢、低级烷基、低级链烯基、环烷基、低级烷氧基、－O(CH<sub>2</sub>)<sub>n+1</sub>－O－低级烷基、任选地被低级烷基或卤素取代的－(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>－芳基、杂芳基、－NHR、－NR<sub>2</sub>，其中R<sub>2</sub>可以相同或不同，或者是－NHCH<sub>2</sub>C≡CH或吡咯烷－1－酮；R是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、杂芳基、－(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>O－低级烷基、－NH－低级烷基、环烷基或芳基，n是0、1、2或3。最优选的适应症是阿耳茨海默氏病。
Description
本发明涉及下式的取代的咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂衍生物及其可药用酸加成盐在生产用作认知增强剂或用于治疗认知障碍、焦虑或精神分裂症的药物中的用途
其中
R1是卤素、低级烷基、低级炔基、环烷基、低级烷氧基、OCF3、-NHR、-NHC(O)R或-NHSO2R；
R2是氢、甲基或芳基，其是未取代的或者被一个或两个选自卤素或低级烷氧基的取代基所取代；
R3是氢、低级烷基、低级链烯基、环烷基、低级烷氧基、-O(CH2)n+1-O-低级烷基、任选地被低级烷基或卤素取代的-(CH2)n-芳基、杂芳基、-NHR、-NR2，其中R2可以相同或不同，或者是-NHCH2C≡CH或吡咯烷-1-酮；
R是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、杂芳基、-(CH2)nO-低级烷基、-NH-低级烷基、环烷基或芳基，
n是0、1、2或3。
最优选的适应症是阿耳茨海默氏病。
在EP 0519307中记载了作为制备四环咪唑并二氮杂的中间体的其中的R3是低级烷氧基或氢的式I化合物，所述四环咪唑并二氮杂在R3的位置上有芳香族杂环取代，可用于治疗涉及苯并二氮杂受体的疾病，诸如癫痫、焦虑、睡眠障碍、精神分裂症或老年痴呆的症状。
现已发现，该类式I化合物对GABA A α5受体结合位点表现出高亲合性和选择性，并且可用作认知增强剂或用于治疗认知障碍如阿耳茨海默氏病。
重要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体被分为两大类：(1)GABA A受体，该受体是配体门控性离子通道超家族的成员；和(2)GABAB受体，该受体是G蛋白连接的受体家族的成员。GABA A受体复合物是一种膜结合的杂五聚体蛋白聚合物，其主要由α、β和γ亚单位组成。
目前已经克隆并测序了GABA A受体的总共21个亚单位。构建与得自哺乳动物脑细胞的天然GABA A受体在生物化学、电生理学和药理学功能上最为接近的重组GABA A受体需要三种类型的亚单位(α、β和γ)。已有很有力的证据表明苯并二氮杂结合位点位于α和γ亚单位之间。在重组GABA A受体中，α1β2γ2模拟典型的I型BzR亚型的许多效应，而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2离子通道被称为II型BzR。
McNamara和Skelton在Psychobiology，21：101-108中提出，苯并二氮杂受体反相激动剂β-CCM可以增强在Morris水迷宫中的空间学习能力。但是，β-CCM和其它常规的苯并二氮杂受体反相激动剂是促惊厥剂或惊厥剂，从而妨碍了它们作为认知增强剂在人类中的应用。此外，这些化合物在GABA A受体亚单位之间没有选择性，而对GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点相对没有活性的GABA Aα5受体的部分或完全反相激动剂则可以作为药物用来增强认知而没有或具有减弱的促惊厥活性。也可以使用在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点有活性但对包含α5的亚单位选择性地起作用的GABA Aα5反相激动剂。但是，优选对GABAA α5亚单位具有选择性并且在GABA Aα1、α2和α3受体结合位点相对没有活性的GABA Aα5反相激动剂。
本发明的目的是式I化合物和其可药用盐在生产用于治疗涉及GABAA配体的疾病的药物中的用途、新的式I-A化合物、上述化合物的制备和含有它们的药物。
此外，本发明还涉及式I所包括的下列新化合物(式I-A)：
其中
R1是卤素、低级烷基、低级炔基、环烷基、低级烷氧基、OCF3、-NHR、-NHC(O)R或-NHSO2R；
R2是氢、甲基或芳基，它们是未取代的或者被一个或两个选自卤素或低级烷氧基的取代基所取代；
R3是低级烷基、低级链烯基、环烷基、-O(CH2)n+1-O-低级烷基、任选地被低级烷基或卤素取代的-(CH2)n-芳基、杂芳基、-NHR、-NR2，其中R2可以相同或不同，或者是-NHCH2C≡CH或吡咯烷-1-酮；
R 是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、杂芳基、-(CH2)nO-低级烷基、-NH-低级烷基、环烷基或芳基、
n是0、1、2或3；
及其可药用酸加成盐。
所述的化合物是：
1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-乙酮、
1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丙-1-酮、
环丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮、
1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-4-苯基-丁-1-酮、
1-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丙-1-酮、
环丙基-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮、
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丙-1-酮、
环丙基-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮、
1-[[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]羰基]-2-吡咯烷酮、
3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸丙-2-炔基酰胺、
3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸苄基酰胺、
3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸2-甲氧基-乙酯、
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丁-1-酮、
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-戊-1-酮、
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丁-2(E)-烯-1-酮、
[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-邻甲苯基-甲酮、
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-乙酮、
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-3-甲基-丁-1-酮、
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-2-苯基-乙酮、
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-3-苯基-丙-1-酮、
[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-苯基-甲酮、
[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-噻吩-2-基-甲酮、
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-2-(3-氯-苯基)-乙酮或
3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸环丙基-酰胺。
本说明书所用的一般术语，无论是单独出现还是组合出现，以下定义均适用。
本文所用的术语“低级烷基”是指含有1-7个、优选1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
本文所用的术语“低级烷氧基”是指含有1-7个、优选1-4个碳原子的直链或支链，并且其中烷基残基通过氧原子连接。
本文所用的术语“低级链烯基”是指含有2-7个、优选2-4个碳原子和至少一个双键的直链或支链。
本文所用的术语“低级炔基”是指含有2-7个、优选2-4个碳原子和至少一个三键的直链或支链。
本文所用的术语“被卤素取代的低级烷基”是指以上所述的直链或支链烷基，并且其中至少一个氢原子被卤素所取代，例如CF3、CH2F、CHF2、CH2CF3。
术语“卤素”是指氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”是指具有3-7个碳环原子的环状烷基环，例如环丙基、环戊基或环己基。
术语“芳基”是指苯基或萘基。
术语“杂芳基”是指五或六元的芳环，其中至少一个碳原子被选自O、N或S的杂原子所代替，例如噻吩、咪唑、吡唑或吡啶。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机和有机酸诸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等所形成的盐。
最优选的是下列化合物：该化合物的结合活性(Ki)于15nM，对GABA Aα5亚单位具有选择性并且在GABA Aα1、α2和α3受体结合位相对不具有活性。
用于上述用途的优选的式I化合物是其中的R3是低级烷基的化合物，例如下列化合物：
1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-乙酮、
1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丙-1-酮、
1-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丙-1-酮、
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丙-1-酮、
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丁-1-酮或
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-3-甲基-丁-1-酮。
用于上述用途的进-步优选的化合物是其中的R3是环烷基的化合物，例如下列化合物：
环丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮、
环丙基-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮或
环丙基-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮。
用于上述用途的优选的式I化合物是其中的R3是-(CH2)n-苯基的化合物，例如下列化合物
1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-4-苯基-丁-1-酮或
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-3-苯基-丙-1-酮。
用于上述用途的优选的式I化合物是其中的R3是烷氧基的化合物，例如下列化合物
3-环丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯、
3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯、
3-乙酰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯、
3-三氟甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯、
3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯、3-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯、
3-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯、
3-异丁酰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯、
3-(3-甲氧基-丙酰基氨基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯、
3-甲酰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯、
3-乙氧基羰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯或
3-(3-乙基-脲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯。
用于上述用途的优选的式I化合物是其中的R3是氢的化合物，例如下列化合物
3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲醛或3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲醛。
用于上述用途的优选的式I化合物是其中的R3是-NHCH2C≡CH的化合物，例如下列化合物
3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸丙-2-炔基酰胺。
该式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法、例如通过以下所述的方法制得，该方法包括
a)将下式化合物
与活化剂如磷酰氯(对于X＝Cl)或者与二苯基磷酰氯(对于X＝-OP(O)(OPh)2)反应得到式III化合物
将该化合物分离出来或者直接与二异丙基氨化锂或六甲基二硅烷胺化锂和(E)-(二甲基氨基-甲基氨基)-乙酸乙酯或异氰酸乙酸乙酯的混合物反应生成下式化合物
其中R1和R2具有以上所述的含义，或者
b)将下式化合物
与下式化合物
R3’MgX
反应得到下式化合物
其中R3’是低级烷基、低级链烯基、环烷基、任选地被低级烷基或卤素取代的-(CH2)n-芳基、杂芳基，并且R1和R2如上所述，或者
c)将下式化合物
与式NH2R、NHR2，其中R2可以相同或不同、NH2CH2C≡CH、吡咯烷-1-酮或HO(CH2)n+1-O-低级烷基的化合物反应
得到下式化合物
其中R3”是-NHR、-NR2，其中R2可以相同或不同，或者是-NHCH2C≡CH、吡咯烷-1-酮或-O(CH2)n+1-O-低级烷基；并且R1和R2如上所述，或者
d)将下式化合物
与下式化合物
R3’MgX
反应得到下式化合物
其中R3’是低级烷基、低级链烯基、环烷基、任选地被低级烷基或卤素取代的-(CH2)n-芳基、杂芳基，并且R1和R2如上所述，或者
e)将下式化合物
与氧化锰(IV)反应得到下式的醛
其中R1和R2如上所述，
并且，如果需要的话，将式I化合物转化成可药用盐。
下面的方案(方案1-8)更详细地描述了制备式I化合物的方法。原料是已知的化合物或者按照本领域已知的方法制得。
方案1
根据方案1，式XIII的相应的中间体化合物是已知的1并且可通过本领域已知的方法例如按照以下方法制得。
将相应的式VIII化合物——R1-取代的2-氨基苯甲酸衍生物和氯乙腈溶于二恶烷并且于5℃-15℃下在数小时内引入干燥HCl的弱气流。补加氯乙腈后，将该混合物在室温下搅拌数小时。将得到的式IX化合物按照常规方式纯化并在N，N-二甲基-对甲苯胺的存在下溶于氯仿。加入磷酰氯并将该溶液加热。将得到的式X化合物通过已知方法纯化，然后与式XI化合物——酰肼一起在甲苯中加热数小时得到式XII化合物，例如化合物5-氯甲基-9-氟-1，2，4-三唑并[4，3-c]喹唑啉。最后，式II的化合物通过以下方法得到：将式XII化合物溶于二恶烷，然后用氢氧化钠水溶液处理，使反应温度在10℃-15℃之间。常规的后处理和纯化得到相应的式II的中间体，例如10-氟-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-6(7H)-酮。
方案2
根据方案2，式II的相应的中间体化合物还可按照下面的方法制得：将相应的式XIII化合物——R1-取代的2-氨基苄腈与氯甲酸乙酯一起加热以得到式XIV的氨基甲酸酯，将其用式XI化合物——氨基酰肼在1-甲基-2-吡咯烷酮中于160℃下处理，同时除去乙醇。常规的后处理得到式XV的脲，将其与氢氧化钠水溶液一起在乙二醇中加热以得到式XVI化合物。用氯乙酰氯的乙酸溶液处理式XVI化合物得到式XVII的酰胺，将其用氢氧化钠水溶液在二恶烷中于室温下处理以得到式II的中间体。另外，式XVI化合物还可通过将式XVI化合物溶于二恶烷和吡啶、然后在10℃-15℃下滴加氯乙酰氯而直接转化成式II化合物。短时间的搅拌后加入氢氧化钠水溶液并将反应混合物在室温下搅拌数小时以得到式II化合物。
方案3
根据方案3，将式II化合物用活化剂在碱的存在下于升高的温度下进行处理，例如用磷酰氯的甲苯或氯仿溶液在N，N-二甲基-对甲苯胺的存在下处理以得到式III化合物，将该化合物按照常规方式分离或直接用于下一反应步骤。最后，式I-1化合物通过将III与冷却的二异丙基氨化锂或六甲基二硅烷胺化锂的THF溶液和(E)-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-乙酸乙酯的混合物或者与冷却的异氰酸乙酸乙酯的THF溶液和叔丁醇钾或氢化钠的混合物反应来得到。
方案4
其中X是卤素并且其它定义如上所述。
根据方案4，将式I-1的羧酸酯皂化成式XVIII的相应的羧酸，将其用活化剂例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在N，O-二甲基羟基胺盐酸盐和碱例如N-甲基吗啉的存在下在二氯甲烷和DMF的溶剂混合物中于室温下处理以得到式IV化合物。此外，活化式XVIII的羧酸，随后用氢氧化铵处理以得到式XIX的羧酸酰胺。将XIX与适当的试剂例如吡啶和三氟乙酸酐在适当的溶剂例如二恶烷等中反应以得到式VI的相应的氰基-化合物，并且，按照方案7，将式VI化合物用适当的Grignard试剂例如甲基氯化镁在适当的溶剂例如THF等中于室温或升高的温度下处理得到通式I-2的酮。
方案5
其中X是卤素且R3”是-NHR、-NR2，其中R2可以相同或不同，或者是-NHCH2C≡CH或吡咯烷-1-酮，并且R、R1和R2如上所述。
通式I-3的酰胺可通过活化式II的羧酸、随后与胺例如苄基胺在适当的溶剂例如DMF等中在室温或升高的温度下反应来得到。
方案6
其中R1和R2如上所述，R3’是低级烷基、环烷基、任选地被低级烷基或卤素取代的-(CH2)n-芳基、杂芳基，并且R1和R2如上所述。
式IV的酰胺可通过与适当的Grignard试剂例如甲基氯化镁在适当的溶剂例如THF等中于室温或升高的温度下反应而转化成通式I-2的相应的酮。
方案7
其中R1和R2如上所述，R3’是低级烷基、环烷基、任选地被低级烷基或卤素取代的-(CH2)n-芳基、杂芳基，并且R1和R2如上所述。
方案8
按照方案8，将式I-1化合物与还原剂例如硼氢化锂等一起在适当的溶剂例如四氢呋喃等中加热以得到式VII的醇，将其通过用氧化锰(IV)在二氯甲烷中于室温下处理来氧化得到通式I-4的醛。
如前所述，式I化合物及其可药用盐具有有价值的药理学性能。现已发现，本发明化合物是含有α5亚单位的GABA A受体的配体，因此可用于需要增强认知的疗法。
按照以下给出的试验对该化合物进行研究。
膜的制备和结合试验
化合物对GABA A受体亚型的亲和性通过和[3H]氟马西尼(85Ci/mmol；Roche)竞争与表达组成为α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2的大鼠(稳定转染的)或人(暂时转染的)受体的HEK293细胞的结合来测定。
将细胞颗粒悬浮在Krebs-tris缓冲液(4.8mM KCl，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，120mM NaCl，15mM Tris；pH 7.5；结合试验缓冲液)中，在冰上通过polytron匀化约20秒钟，然后在4℃下离心分离60分钟(50000g；Sorvall，转子：SM24＝20000rpm)。将细胞颗粒重新悬浮在Krebs-tris缓冲液中并在冰上通过polytron匀化约15秒钟。测定蛋白质(Bradford法，Bio-Rad)，制得1mL的等分试样并保存在-80℃下。
放射性配体结合试验在含有100μL细胞膜、[3H]氟马西尼的浓度为1nM(对于α1、α2、α3亚单位)和0.5nM(对于α5亚单位)并且待测化合物的浓度为10-10-3×10-6M的200μL体积(96-孔板)中进行。非特异性结合通过10-5M地西泮来定义，其通常占总结合的5％以下。将试验在4℃下保温1小时至达到平衡，然后通过用Packard收集器过滤收集到GF/C uni-过滤器(Packard)上并用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris；pH 7.5)洗涤。干燥后，通过液体闪烁计数检测过滤器上保留的放射性。Ki值利用Excel-Fit(Microsoft)计算得到并且是两次测定的平均值。
将以下实施例的化合物在上述试验中进行测试，结果发现所有化合物从大鼠GABA A受体的α5亚单位上置换[3H]氟马西尼的Ki值均等于或小于100nM。在优选的实施方案中，本发明化合物相对于α1、α2和α3亚单位而言选择性地结合α5亚单位。
下表显示了某些优选化合物的活性数据：
| 实施例号 | Ki[nM]hα1 | Ki[nM]hα2 | Ki[nM]hα3 | Ki[nM]hα5 |
| 1 | 313.9 | 183.1 | 232.7 | 104.1 |
| 2 | 6.2 | 3.4 | 3.9 | 2.2 |
| 3 | 2.8 | 2.0 | 1.8 | 1.2 |
| 4 | 45.6 | 60.0 | 55.9 | 16.4 |
| 5 | 32.2 | 28.1 | 22.4 | 2.7 |
| 6 | 14.5 | 18.0 | 19.9 | 2.2 |
| 9 | 12.3 | 12.3 | 9.0 | 5.8 |
| 10 | 242.1 | 67.8 | 64.9 | 67.8 |
| 12 | 1.7 | 0.9 | 0.7 | 0.6 |
| 14 | 0.9 | 1.7 | 0.9 | 0.2 |
| 19 | 3.4 | 1.1 | 1.4 | 0.7 |
| 21 | 223.4 | 134.1 | 71.9 | 5.9 |
| 23 | 1.9 | 3.8 | 1.8 | 0.3 |
| 24 | 10.6 | 4.4 | 6.4 | 0.6 |
| 25 | 20.3 | 28.5 | 18.8 | 1.4 |
| 26 | 85.1 | 106.4 | 72.7 | 3.5 |
| 31 | 243.2 | 260.8 | 172.6 | 8.3 |
| 33 | 108.6 | 159.8 | 132.7 | 3.8 |
| 38 | 3.1 | 7.3 | 5.7 | 1.2 |
| 39 | 11.4 | 73.5 | 39.7 | 6.4 |
| 41 | 9.7 | 24.8 | 17.7 | 5.1 |
| 42 | 6.5 | 8.6 | 4.9 | 2.0 |
| 43 | 5.3 | 22.0 | 14.4 | 2.6 |
| 44 | 20.3 | 26.0 | 12.4 | 6.9 |
式I化合物及其可药用酸加成盐可例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬液的形式经口服给药。但也可例如以栓剂的形式直肠给药，或者以注射液的形式胃肠外给药。
式I化合物及其可药用酸加成盐可以与用于生产片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的药物惰性的、无机或有机赋形剂一起进行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作例如制备片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的赋形剂。用于软明胶胶囊的适宜赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体的多元醇等。
用于制备溶液和糖浆的适宜赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射溶液的适宜赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的适宜赋形剂是例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或者液体多元醇等。
此外，药物制剂还可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们还可包含其它治疗学上有益的物质。
剂量可在较宽的限度内变化，但在每个具体病例中，当然应根据个体需求进行调整。在口服给药的情况下，日剂量为每人约10-1000mg通式I化合物通常是适当的，尽管当需要时，剂量也可超过上限。
下列实施例用来举例说明本发明，而不是限制本发明。所有的温度都是以摄氏度的形式给出。
实施例A
按照常规方式生产具有下列组成的片剂：
mg/片
活性物质 5
乳糖 45
玉米淀粉 15
微晶纤维素 34
硬脂酸镁 1
片重 100
实施例B
生产具有下列组成的胶囊：
mg/胶囊
活性物质 10
乳糖 155
玉米淀粉 30
滑石 5
胶囊填充重量 200
将活性物质、乳糖和玉米淀粉首先在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将该混合物返回到混合器中，向其中加入滑石并充分混合。将该混合物通过机器填充到硬明胶胶囊中。
实施例C
生产具有下列组成的栓剂：
mg/栓剂
活性物质 15
栓剂基质 1285
总计 1300
将栓剂基质在玻璃或不锈钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。向其中加入细粉末形式的活性物质并搅拌至完全分散。将该混合物倒入适当大小的栓剂模具中，冷却，然后将栓剂从模具中取出并单独包装在蜡纸或金属箔中。
下列的实施例用来解释本发明。不应该将它们看作是对本发明范围的限制，它们仅仅是本发明的代表性的例子。
实施例1
1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-乙酮
向10-氰基-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂1(2.07g，7.78mmol)的THF(100mL)溶液中于室温下在5分钟内加入甲基溴化镁(3N的Et2O溶液，39.0mL，13.0mmol)。将形成的澄清棕色溶液继续搅拌2小时。将该混合物缓慢倒HCl水溶液(1N，200mL)中并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用水(250mL)和盐水(250mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝20∶80∶0-0∶90∶10)得到白色固体状标题化合物(303mg，14％)。MS：m/e＝282.4(M-H-)。
实施例2
1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丙-1-酮
a)3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
将3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸(20.74g，72.7mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(11.35g，116.3mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(16.72g，87.24mmol)、N-甲基吗啉(12.78mL，116.3mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(300mg，3.23mmol)在THF(200mL)和DMF(40mL)的混合物中的混合物在室温下搅拌18小时。蒸出二氯甲烷并加入冰冷的水(200mL)。将形成的悬浮液搅拌15分钟，过滤并用水(100mL)洗涤。干燥得到白色固体状标题化合物(11.46g，48％)。MS：m/e＝329.1(M+H+)。
b)1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丙-1-酮
向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(500mg，1.52mmol)的THF(20mL)溶液中于7-70℃下加入乙基溴化镁(3M的THF溶液，1.52mL，4.57mmol)。除去干冰浴，然后将反应混合物搅拌2小时。冷却至-70℃后补加乙基溴化镁(3M的THF溶液，1.52mL，4.57mmol)并将该混合物在室温下继续搅拌2小时。将该混合物冷却至0℃并滴加HCl水溶液(1N，10mL)。将其用乙酸乙酯(20mL)和Na2CO3水溶液(饱和)稀释。将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用Na2CO3水溶液(饱和)洗涤。用硫酸钠干燥，将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-30∶50∶20∶)得到白色固体状标题化合物(200 mg，44％)。MS：m/e＝298.2(M+H+)。
实施例3
环丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮
a)3-氟-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯1(9.24g，29.5mmol)的THF(300mL)悬浮液中加入硼氢化锂(811mg，35.4mmol)并将反应混合物加热回流8小时。冷却至室温后，通过加入HCl水溶液(1N)酸化至pH＝2。蒸发溶剂，向残余物中加入NH4OH水溶液(浓，100mL)。将形成的固体滤出，用水(3×10mL)洗涤，然后干燥(60℃，真空)得到白色固体状标题化合物(6.53g，83％)。MS：m/e＝272.2(M+H+)。
b)3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲醛
向3-氟-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(6.00g，22.1mmol)的二氯甲烷(200mL)悬浮液中于0℃下加入碳酸氢钠(5.58g，66.4mmol)和Dess-Martin periodinane(14.5g，33.2mmol)。在该温度下搅拌35分钟后，将其升温至室温并继续搅拌1.5小时。加入庚烷(300mL)和二氯甲烷(100mL)并将橙色悬浮液继续搅拌2小时。通过Hyflo过滤后，小心地用二氯甲烷洗涤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)得到标题化合物(5.12g，86％)，然后真空干燥得到米白色固体状标题化合物(208mg，35％)。MS：m/e＝270.3(M+H+)。
c)环丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲醇
向新制备的环丙基溴化镁溶液(0.91M的THF溶液，35mL，31.9mmol)中于35℃下滴加3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲醛(3.00g，11.14mmol)的THF(90mL)溶液。将反应混合物在40℃下搅拌6小时，然后在室温下搅拌10小时。加入NH4Cl水溶液(10％，2mL)并继续搅拌15分钟。将形成的悬浮液浓缩，将残余物悬浮在水和二氯甲烷的混合物中，用Dicalit过滤，将固体用水和二氯甲烷洗涤。将有机层用氯化钠水溶液(饱和)洗涤，用硫酸钠干燥。将残余物通过色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)得到白色结晶固体状标题化合物(1.60g，46％)。MS：m/e＝312.1(M+H)+。
d)环丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮
向环丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲醇(500mg，1.61mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入氧化锰(IV)(5.00g，57.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用Dicalit过滤，用二氯甲烷洗涤并用硫酸镁干燥。将残余物用乙酸乙酯重结晶得到白色结晶固体状标题化合物(200mg，40％)。MS：m/e＝310.2(M+H)+。
实施例4
1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-4-苯基-丁-1-酮
按照实施例3c)所述的方法，用新制备的3-苯基-丙基溴化镁溶液(0.68M的THF溶液，25mL，17.1mmol)代替环丙基溴化镁溶液将3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲醛(1.50g，5.57mmol)转化成1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-4-苯基-丁-1-醇(500g，23％)，该化合物以浅黄色泡沫的形式得到并直接用于下一反应步骤。
按照实施例3d)所述的方法，用环丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-4-苯基-丁-1-醇(800mg，2.05mmol)代替环丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲醇转化得到白色结晶固体状标题化合物(400g，50％)。MS：m/e＝388.1[M+H+]。
实施例5
1-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丙-1-酮
a)1-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丙-1-醇
按照实施例3c)所述的方法，用3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲醛(2.00g，7.00mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲醛、用新制备的乙基溴化镁溶液(1.05M的THF溶液，20mL，21.0mmol)代替环丙基溴化镁溶液转化得到浅黄色泡沫状标题化合物(1.30g，59％)。MS：m/e＝316.0[M+H+]。
b)1-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丙-1-酮
按照实施例3d)所述的方法，用1-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丙-1-醇(1.30g，4.12mmol)代替环丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲醇转化得到米白色结晶固体状标题化合物(1.05g，81％)。MS：m/e＝314.1[M+H+]。
实施例6
环丙基-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮
a)环丙基-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲醇
按照实施例3c)所述的方法，用3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲醛(3.50g，12.3mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲醛转化得到白色结晶固体状标题化合物(2.70g，67％)。MS：m/e＝328.0[M+H+]。
b)环丙基-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮
按照实施例3d)所述的方法，用环丙基-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲醇(2.00g，6.10mmol)代替环丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲醇转化得到白色结晶固体状标题化合物(1.50g，76％)。MS：m/e＝326.1[M+H+]。
实施例7
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丙-1-酮
a)3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸
将3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯(cp.实施例21)(7.08g，18.9mmol)、NaOH 1N(76ml，76mmol)在乙醇(70mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。蒸出溶剂(55mbar，45℃)，将形成的浅棕色悬浮液在0℃下用HCl水溶液(1N，85mL)调节至pH＝1.5。将该悬浮液在0℃下搅拌1小时，过滤并用水(总量50mL)洗涤2次。将固体在60℃下真空干燥得到浅棕色固体状标题化合物(6.65g，99％)。MS：m/e＝346.0/348.2[M+H]+。
b)3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
向3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸(4.9g，14.2mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(2.21g，22.7mmol)、N-甲基吗啉(2.3mL，22mmol)和4-二甲基氨基吡啶(170mg，1.4mmol)在二氯甲烷(100mL)和DMF(10mL)中的混合物中于0℃下加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.26g，17.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。滤出二氯甲烷并将冰冷的水(100mL)加入到残余物中。将形成的悬浮液搅拌15分钟，过滤并用水(50mL)洗涤。将固体真空干燥得到米白色固体状标题化合物(5.06g，92％)。MS：m/e＝389.0/391.0[M+H]+。
c)1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丙-1-酮
向3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(500mg，1.29mmol)的THF(20mL)悬浮液中于-70℃及氮气氛下加入乙基溴化镁溶液(3M的THF溶液，2.6mL，7.8mmol)。将反应混合物在融化的干冰浴中搅拌3小时。冷却至0℃并滴加HCl水溶液(1N，15mL)。将形成的混合物在室温下搅拌5分钟，然后用二氯甲烷(20mL)和Na2CO3水溶液(饱和的，20mL)稀释。将水层用二氯甲烷(20mL)萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-30∶50∶20∶)得到白色固体状标题化合物(91mg，20％)。MS：m/e＝358.1/360.0(M+H)+。
实施例8
环丙基-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮
按照实施例7c)所述的方法，用环丙基溴化镁溶液(0.5M的THF溶液，7.7mL，3.85mmol)代替乙基溴化镁溶液将3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(500mg，1.29mmol)转化成标题化合物(294mg，62％)，该化合物以白色固体的形式得到。MS：m/e＝370.0/372.1[M+H]+。
实施例9
1-[[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]羰基]-2-吡咯烷酮
将3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸(2.00g，7.01mmol)和亚硫酰氯(1.53mL，21.0mmol)在苯(20mL)中的混合物在回流下搅拌2小时。补加亚硫酰氯(1.50mL，20.6mmol)并在该温度下继续搅拌2小时。将形成的澄清溶液浓缩，将残余物溶于THF(60mL)并于0℃下滴加到N-三甲基甲硅烷基-吡咯烷-2-酮(1.13g，7.18mmol)的THF(20mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在70℃下搅拌1.5小时。蒸出溶剂，将残余物溶于二氯甲烷，用NaHCO3水溶液(饱和)和水洗涤并用硫酸钠干燥。用甲醇重结晶得到白色结晶固体状标题化合物(600mg，24％)。MS：m/e＝353.1(M+H)+。
实施例10
3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸丙-2-炔基酰胺
向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸(500mg，1.75mmol)的DMF(10mL)悬浮液中加入1，1’-羰基-二咪唑(426mg，2.63mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌6小时。冷却至室温后，加入炔丙基胺(300μL，4.38mmol)并在该温度下继续搅拌16小时。将该混合物用水(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥。用乙酸乙酯重结晶得到白色固体状标题化合物(72mg，0.22mmol)。MS：m/e＝323.3[M+H+]。
实施例11
3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸苄基酰胺
按照实施例10所述的方法，用苄基胺代替炔丙基胺将3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸(500mg，1.75mmol)转化成标题化合物(540mg，82％)，该化合物以白色固体的形式得到。MS：m/e＝375.3[M+H+]。
实施例12
3-环丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
将3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯(实施例23)(200mg，0.53mmol)的THF(10mL)悬浮液加热至65℃。向形成的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(31mg，0.03mmol)和环丙基溴化锌溶液(0.38M的THF溶液，3.5mL，1.3mmol)并将反应混合物在65℃下搅拌1小时。将其用水(5mL)稀释并用HCl水溶液(1N)酸化至pH＝1。蒸出THF，加入甲苯(5mL)并将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后过滤并用水洗涤。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-30∶50∶20∶)得到白色固体状标题化合物(61mg，37％)。MS：m/e＝336.3(M+H)+。
实施例13
3-溴-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
a)3-溴-2-甲基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮
按照实施例23b)所述的方法，用乙酰肼代替甲酰肼将4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(30.0g，111mmol)转化成标题化合物(28.5g，91％)，该化合物以米白色固体的形式得到。MS：m/e＝277.0/279.1[M-H]-。
b)4-溴-2-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺
按照实施例23c)所述的方法，用9-溴-2-甲基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(28.5g，102mmol)代替9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮转化得到米白色固体状标题化合物(25.5g，99％)。MS：m/e＝251.0/253.1[M-H]-。
c)9-溴-2-甲基-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮
按照实施例23d)所述的方法，用4-溴-2-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(24.9g，98.3mmol)代替4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺转化得到米白色固体状标题化合物(17.0g，59％)。MS：m/e＝291.0/293.2[M-H]-。
d)3-溴-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
按照实施例23e)所述的方法，用9-溴-2-甲基-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮(16.8g，57.3mmol)代替9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮转化得到米白色固体状标题化合物(14.7g，66％)。MS：m/e＝388.2/390.1[M+H]+。
实施例14
3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
a)3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸
向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯(200mg，0.64mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入甲醇钠(103mg，1.92mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌18小时，然后在150℃下搅拌24小时。补加甲醇钠(103mg，1.92mmol)并在150℃下继续搅拌24小时。将该混合物倒在冰(30g)上，用氯化钠饱和并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤。用硫酸钠干燥得到浅棕色固体状标题化合物(100mg，53％)。MS：m/e＝296.3[M+H]+。
b)3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
向3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸(81mg，0.27mmol)的乙醇(10mL)悬浮液中加入硫酸(73μL，1.36mmol)并将该混合物在80℃及氮气氛下搅拌48小时。将其浓缩，加入Na2CO3水溶液(饱和的，10mL)并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(5mL)并加入庚烷(5mL)。将形成的固体过滤。用乙酸乙酯∶庚烷(1∶1)重结晶得到白色固体状标题化合物(21mg，24％)。MS：m/e＝326.2[M+H]+。
实施例15
3-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
a)4-氯-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯
按照实施例23a)所述的方法，用2-氨基-5-氯苄腈(33.4g，219mmol)代替2-氨基-5-溴苄腈转化得到浅黄色固体状标题化合物(46.9g，95％)。MS：m/e＝242.3[M+NH4]+。
b)9-氯-2-甲基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮
按照实施例23b)所述的方法，用4-氯-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(10.0g，44.5mmol)代替4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯、用乙酰肼代替甲酰肼转化得到浅黄色固体状标题化合物(9.81g，94％)。MS：m/e＝234.9[M]+。
c)4-氯-2-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺
按照实施例23c)所述的方法，用9-氯-2-甲基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(9.67g，41.2mmol)代替9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮转化得到米白色固体状标题化合物(6.57g，76％)。MS：m/e＝209.0[M+H]+。
d)9-氯-2-甲基-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮
按照实施例23d)所述的方法，用4-氯-2-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(9.44g，30.9mmol)代替4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺转化得到白色固体状标题化合物(4.83g，63％)。MS：m/e＝248.9[M]+。
e)3-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
按照实施例23e)所述的方法，用9-氯-2-甲基-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮(2.49g，10.0mmol)代替9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮转化得到浅棕色固体状标题化合物(1.19g，35％)。MS：m/e＝344.0[M+H]+。
实施例16
3-氯-6-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
a)9-氯-2-(4-氟苯基)-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮
按照实施例23b)所述的方法，用4-氯-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(5.00g，22.3mmol)代替4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯并用4-氟苯酰肼代替甲酰肼转化得到浅黄色固体状标题化合物(6.90g，98％)。MS：m/e＝315.1[M+H]+。
b)4-氯-2-(4-氟苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺
按照实施例23c)所述的方法，用9-氯-2-(4-氟苯基)-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(6.82g，21.7mmol)代替9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮转化得到浅黄色固体状标题化合物(3.98g，64％)。MS：m/e＝289.0[M+H]+。
c)9-氯-2-(4-氟苯基)-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮
按照实施例23d)所述的方法，用4-氯-2-(5-(4-氟苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(3.91g，13.6mmol)代替4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺转化得到米白色固体状标题化合物(2.97g，67％)。MS：m/e＝329.0[M+H]+。
d)3-氯-6-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
按照实施例23e)所述的方法，用9-氯-2-(4-氟苯基)-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮(2.86g，8.69mmol)代替9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮转化得到浅黄色固体状标题化合物(63mg，1.7％)。MS：m/e＝424.1[M+H]+。
实施例17
3-氯-6-(3，4-二甲氧基苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
a)9-氯-2-(3，4-二甲氧基苯基)-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮
按照实施例23b)所述的方法，用4-氯-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(5.00g，22.3mmol)代替4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯并用3，4-二甲氧基苯酰肼代替甲酰肼转化得到浅黄色固体状标题化合物(7.55g，95％)。MS：m/e＝375.4[M-H]-。
b)4-氯-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺
按照实施例23c)所述的方法，用9-氯-2-(3，4-二甲氧基苯基)-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(7.37g，20.7mmol)代替9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮转化得到浅黄色固体状标题化合物(6.24g，91％)。MS：m/e＝331.2[M+H]+。
c)9-氯-2-(3，4-二甲氧基苯基)-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮
按照实施例23d)所述的方法，用4-氯-2-(5-(3，4-二甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(6.18g，18.7mmol)代替4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺转化得到米白色固体状标题化合物(5.06g，73％)。MS：m/e＝371.0[M+H]+。
d)3-氯-6-(3，4-二甲氧基苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
按照实施例23e)所述的方法，用9-氯-2-(3，4-二甲氧基苯基)-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮(3.71g，10.0mmol)代替9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮转化得到浅棕色固体状标题化合物(2.24g，48％)。MS：m/e＝466.2[M+H]+。
实施例18
3-乙酰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
a)3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
按照实施例23e)所述的方法，用9-氨基-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮(8.60g，40.0mmol)代替9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮转化得到白色固体状标题化合物。MS：m/e＝311.2[M+H]+。
b)3-乙酰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
向3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯(310mg，1.00mmol)的吡啶(30mL)溶液中于10℃下滴加乙酸酐(0.50mL，5.29mmol)并将反应混合物在室温下搅拌24小时。将形成的固体过滤并用甲苯洗涤。用乙酸乙酯重结晶得到白色结晶固体状标题化合物(260mg，74％)。MS：m/e＝353.2[M+H]+。
实施例19
3-三氟甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
a)2-氨基-5-三氟甲氧基苄腈
向2-溴-4-(三氟甲氧基)苯胺(15.1g，60.0mmol)的N-甲基吡咯烷酮(100mL)悬浮液中加入氰化铜(10.6g，118mmol)并将反应混合物在163℃下搅拌6.5小时。冷却至室温后，将其倒在冰水(300mL)和氨水(350mL)上。将形成的棕色沉淀物通过过滤收集，用水(150mL)洗涤并溶于二氯甲烷(350mL)。将不溶物通过过滤除去，将滤液用盐水(100mL)洗涤并用硫酸钠干燥。通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-25∶75∶)得到棕色固体状标题化合物(9.09g，76％)。MS：m/e＝405.1[2M+H]+。
b)(2-氰基-4-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸乙酯
按照实施例23a)所述的方法，用2-氨基-5-三氟甲氧基苄腈(8.89g，44.0mmol)代替2-氨基-5-溴苄腈转化得到黄色固体状标题化合物(8.53g，71％)。MS：m/e＝275.2[M+H]+。
c)9-三氟甲氧基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮
按照实施例23b)所述的方法，用(2-氰基-4-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸乙酯(8.31g，30.3mmol)代替(4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯转化得到黄色固体状标题化合物(5.63g，69％)。MS：m/e＝271.2[M+H]+。
d)4-三氟甲氧基-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺
按照实施例23c)所述的方法，用9-三氟甲氧基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(5.51g，20.4mmol)代替9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮转化得到浅棕色固体状标题化合物(3.22g，65％)。MS：m/e＝245.2[M+H]+。
e)2-氯-N-[2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺
向冷却的4-三氟甲氧基-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(3.00g，12.3mmol)的乙酸(62mL)溶液中滴加氯乙酰氯(1.96mL，24.6mmol)。将形成的浅棕色悬浮液在室温下搅拌20小时，然后倒入水(246mL)中并继续搅拌3小时。将沉淀物滤出并用水洗涤。真空干燥得到米白色固体状标题化合物(3.22g，82％)。MS：m/e＝323.1[M+H]+。
f)9-三氟甲氧基-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮
向2-氯-N-[2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺(3.15g，9.82mmol)的二恶烷(100mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(32％，2.18mL，23.6mmol)并将反应混合物在室温下搅拌19小时。将其倒在氯化铵水溶液(1M，50mL)上并通过蒸馏除去有机溶剂。将形成的悬浮液过滤并将固体用冰冷的水(50mL)洗涤。真空干燥得到浅黄色固体状标题化合物(682mg，24％)。MS：m/e＝285.0[M+H]+。
g)5-[1，2，4]三唑-1-基-9-三氟甲氧基-4H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环
向1，2，4-三唑(1.00g，14.5mmol)和N-乙基二异丙基胺(2.64mL，15.4mmol)的乙腈(13mL)溶液中于0℃下滴加磷酰氯(0.40mL，4.40mmol)。将溶液在0℃下搅拌2小时，然后加入5-[1，2，4]三唑-1-基-9-三氟甲氧基-4H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环(625mg，2.20mmol)并在90℃下继续搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温并倒在冰水上，搅拌15分钟并将其滤出。用水洗涤，然后真空干燥得到浅棕色固体状标题化合物(357mg，48％)。MS：m/e＝336.2[M+H]+。
h)3-三氟甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
向叔丁醇钾(156mg，1.39mmol)的DMF(3.3mL)溶液中在1分钟内于-50℃下滴加异氰酸乙酸乙酯(177mg，14.9mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌1小时，然后一次性加入5-[1，2，4]三唑-1-基-9-三氟甲氧基-4H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环(333mg，1mmol)。在-50℃下搅拌30分钟后，将反应混合物升温至室温并搅拌1.5小时。在0℃下加入乙酸(0.34mL，59.6mmol)并将该混合物继续搅拌30分钟，然后倒入冰水中，滤出并用水洗涤。通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝75∶15∶10至0∶90∶10)得到白色固体状标题化合物(72mg，19％)。MS：m/e＝380.1[M+H]+。
实施例20
3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲醛
a)3-溴-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例3a所述的方法，用3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯(cp.实施例23)(1.03g，2.75mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯转化得到白色固体状标题化合物(652mg，71％)。MS：m/e＝332.1/334.1(M+H+)。
b)3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲醛
按照实施例2a所述的方法，用3-溴-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(600mg，1.81mmol)代替3-氯-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂转化得到白色固体状标题化合物(208mg，35％)。MS：m/e＝330.1/332.1(M+H+)。
实施例21
3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲醛a)3-氯-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
向3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯1(10.0g，30.3mmol)的THF(400mL)悬浮液中加入硼氢化锂(800mg，34.9mmol)并将反应混合物加热回流7小时。冷却至室温后，通过加入HCl水溶液(1N)酸化至pH＝2，然后用水(50mL)稀释。蒸发溶剂，向残余物中加入NH4OH水溶液(浓，100mL)。将形成的固体滤出，用水(3×10mL)洗涤，然后干燥(60℃，真空)得到白色固体状标题化合物(4.01g，45.8％)。MS：m/e＝287.9(M+)。
b)3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲醛
向3-氯-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(15.0g，52.1mmol)的二氯甲烷(1.5L)溶液中加入氧化锰(IV)(188g；1.94mol)并将该混合物在室温下搅拌24小时。通过Dicalite过滤，用二氯甲烷洗涤并浓缩。将残余物在40℃下溶于二氯甲烷(700mL)并加入乙酸乙酯(100mL)。产物开始结晶。冷却后，蒸发二氯甲烷并将固体过滤。真空干燥得到黄色结晶固体状标题化合物(11.8g，79.2％)。MS：m/e＝286.1(M+H+)。
实施例22
3-氯-6-苯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
a)9-氯-2-苯基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮
按照实施例23b)所述的方法，用4-氯-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(5.00g，22.3mmol)代替4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯用苯酰肼代替甲酰肼转化得到浅黄色固体状标题化合物(6.50g，98％)。MS：m/e＝297.1[M+H]+。
b)4-氯-2-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺
按照实施例23c)所述的方法，用9-氯-2-苯基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(6.34g，21.4mmol)代替9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮转化得到浅黄色固体状标题化合物(5.35g，92％)。MS：m/e＝271.0[M+H]+。
c)9-氯-2-苯基-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮
按照实施例23d)所述的方法，用4-氯-2-(5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(5.24g，19.3mmol)代替4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺转化得到米白色固体状标题化合物(4.40g，73％)。MS：m/e＝311.0[M+H]+。
d)3-氯-6-苯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
按照实施例23e)所述的方法，用9-氯-2-苯基-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮(3.11g，10.0mmol)代替9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮转化得到浅黄色固体状标题化合物(1.26g，31％)。MS：m/e＝424.1[M+NH4]+。
实施例23
3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
a)4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯
将2-氨基-5-溴苄腈(58.5g，297mmol)的氯甲酸乙酯(141ml，1.48mol)悬浮液加热回流5小时。将过量的氯甲酸乙酯(99mL)蒸出并加入甲苯(96mL)。缓慢加入环己烷(228mL)诱导结晶。将形成的固体通过过滤收集并用环己烷冲洗。真空干燥得到橙色固体状标题化合物(54.3g，68％)。MS：m/e＝267.1/269.2[M-H-]。
b)9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮
向4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(40.4g，150mmol)的NMP(170mL)溶液中加入甲酰肼(10.0g，150mmol)。将形成的混合物在160℃于温和的氮气吹扫下搅拌1.5小时。冷却至100℃以下并缓慢加入水(340mL)。将形成的浆液冷却至25℃并搅拌15分钟。将固体通过过滤收集并用水和2-丙醇洗涤。真空干燥得到浅黄色固体状标题化合物(32.4g，81％)。MS：m/e＝264.9/267.0[M+H+]。
c)4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺
向良好搅拌中的加热至100℃的9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(32.0g，171mmol)的乙二醇(146mL)浆液中加入NaOH水溶液(32％，22.4ml，241mmol)。将该浆液在140℃下加热17.5小时。将形成的溶液冷却至27℃，产物开始结晶。加入水(146mL)和1-辛醇(1.73mL)并将该悬浮液的pH通过缓慢加入冰乙酸(14mL)调节至6.5。将形成的浆液搅拌30分钟，将固体通过过滤收集并用水和2-丙醇洗涤。真空干燥得到浅黄色固体状标题化合物(25.2g，87％)。MS：m/e＝239.0/241.1[M+H+]。
d)9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮
将4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(25.0g，105mmol)在二恶烷(870mL)和吡啶(10.0mL)中的溶液冷却至12℃。在8分钟内滴加氯乙酰氯(9.56ml，121mmol)的二乙醚(34.7mL)溶液。将该混合物在10℃-12℃下搅拌75分钟并在5分钟内用NaOH水溶液(2N，126ml，251mmol)处理。将该混合物在室温下搅拌17.5小时。此时的pH降至约pH＝9，然后用HCl(3N，6mL)调节至pH＝8。蒸发后，将残余物在15℃下在水(650mL)和乙酸乙酯(22mL)中搅拌30分钟。将晶体滤出，用冷水洗涤并真空干燥。用乙酸乙酯(100mL)研制得到浅黄色固体状标题化合物(13.4g，46％)。MS：m/e＝279.0/281.0[M+H]+。
e)3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
向9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮(10.7g，38.5mmol)的氯仿(270ml，用Alox basic过滤)悬浮液中加入N，N-二甲基-对甲苯胺(13.9ml，96.1mmol)和磷酰氯(5.28ml，57.7mmol)。将该混合物在回流下搅拌22小时，然后冷却至30℃并倒入NaHCO3水溶液(10％，575mL)中。用氯仿(50mL)萃取后，将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。
在这期间将叔丁醇钾(4.31g，38.5mmol)于-25℃至-10℃下分批加入到异氰酸乙酸乙酯(4.42ml，38.5mmol)的THF(115mL)溶液中。将形成的悬浮液在-10℃下搅拌45分钟，然后冷却至-65℃。在10分钟内滴加以上所得到的溶液并将该混合物在室温下搅拌16小时。加入乙酸(1.6mL)，搅拌15分钟，然后倒入NaHCO3水溶液(5％，460mL)和乙酸乙酯(96mL)中。将形成的结晶滤出，用乙酸乙酯(25mL)、水(50mL)和乙酸乙酯(25mL)洗涤。真空干燥得到浅棕色固体状标题化合物(4.81g，33％)。MS：m/e＝373.7/375.7[M]+。
实施例24
3-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
a)3-三甲基硅烷基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
将3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯(实施例23)(374mg，1.00mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(221μl，1.55mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(35mg，0.05mmol)、三苯基膦(8mg，0.03mmol)和三乙基胺(500μl，3.60mmol)的THF(5ml)悬浮液在室温下搅拌15分钟。加入溴化亚铜(1.4mg，0.01mmol)并将反应混合物在70℃及氩气氛下搅拌21小时。用乙酸乙酯(20ml)稀释并用柠檬酸水溶液(10％，40ml)洗涤。将水层用乙酸乙酯(40ml)萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶80∶10∶10)得到黄色泡沫状标题化合物(245mg，63％)。MS：m/e＝392.2[M+H]+。
b)3-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
向3-三甲基硅烷基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯(196mg，0.50mmol)的THF(1.8ml)和甲醇(0.18ml)溶液中于-70℃加入四丁基氟化铵三水合物(166mg，0.74mmol)。在该温度下搅拌30分钟后，将干冰浴用冰浴代替。继续搅拌1.5小时后，将该混合物用乙酸乙酯(10ml)稀释并用碳酸氢钠水溶液(饱和)洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶80∶10∶10)得到白色固体状标题化合物(135mg，84％)。MS：m/e＝320.0[M+H]+。
实施例25
3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸2-甲氧基-乙酯
向二氢-二(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(3.5M的甲苯溶液，0.19ml，0.67mmol)在甲苯(2ml)中的混合物中于0℃下滴加1-甲基-2-吡咯烷酮(0.08ml，0.75mmol)并在该温度下搅拌30分钟。将该溶液在0℃下加入到3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯(cp.实施例23)(200mg，0.54mmol)在甲苯(2ml)中的混合物中并将形成的混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩并在THF(5ml)中搅拌18小时。补加铝酸盐(向二氢-二(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠溶液(3.5M的甲苯溶液，0.38ml，1.34mmol)的THF(2ml)混合物中于0℃下滴加1-甲基-2-吡咯烷酮(0.17ml，0.75mmol)并在0℃下搅拌30分钟)并在室温下继续搅拌3天。将该混合物用HCl水溶液(1N，10ml)终止反应并在65℃下搅拌30分钟。冷却至0℃后加入碳酸钠水溶液(饱和的，10ml)并用乙酸乙酯(20ml)萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20至30∶50∶20)得到白色固体状标题化合物(40mg，19％)。MS：m/e＝404.3/406.2[M+H]+。
实施例26
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丁-1-酮
向3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)的THF(10ml)溶液中于-78℃及氩气氛下加入丙基溴化镁溶液(2M的THF溶液，0.30mL，0.60mmol)。在-78℃下搅拌5分钟后，除去干冰浴并将反应混合物搅拌4.5小时，同时升温至室温，然后在40℃下搅拌23小时。补加格利雅-溶液(1.60mmol)并在60℃下继续搅拌22小时。冷却至0℃后加入HCl水溶液(1M，4.0ml)并将该混合物搅拌1小时。加入碳酸钠水溶液(饱和的，8ml)并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤并蒸发。通过色谱纯化(SiO2，乙腈∶水∶三乙基胺＝9.5∶90∶0.5至94.5∶5∶0.5)得到米白色固体状标题化合物(28mg，38％)。MS：m/e＝374.0[M+H]+。
实施例27
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-戊-1-酮
按照实施例26所述的方法，用丁基氯化镁溶液(2M的THF溶液，0.30mL，0.60mmol)代替丙基溴化镁溶液将3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)转化得到白色固体状标题化合物(22mg，28％)。MS：m/e＝388.0[M+H]+。
实施例28
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丁-2(E)-烯-1-酮
按照实施例26所述的方法，用1-甲基-1-丙烯基溴化镁溶液(0.5M的THF溶液，1.20mL，0.60mmol)代替丙基溴化镁溶液将3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)转化得到浅黄色固体状标题化合物(23mg，30％)。MS：m/e＝383.9[M+H]+。
实施例29
[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-邻甲苯基-甲酮
按照实施例26所述的方法，用邻甲苯基溴化镁溶液(2M的二乙醚溶液，0.30mL，0.60mmol)代替丙基溴化镁溶液将3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)转化得到浅棕色固体状标题化合物(24mg，29％)。MS：m/e＝421.9[M+H]+。
实施例30
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-乙酮
按照实施例26所述的方法，用甲基溴化镁溶液(3M的二乙醚溶液，0.20mL，0.60mmol)代替丙基溴化镁溶液将3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)转化得到浅棕色固体状标题化合物(10mg，15％)。MS：m/e＝346.0[M+H]+。
实施例31
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-3-甲基-丁-1-酮
按照实施例26所述的方法，用异丁基氯化镁溶液(2M的二乙醚溶液，0.30mL，0.60mmol)代替丙基溴化镁溶液将3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)转化得到黄色油状标题化合物(15mg，19％)。MS：m/e＝388.0[M+H]+。
实施例32
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-2-苯基-乙酮
按照实施例26所述的方法，用苄基氯化镁溶液(1M的二乙醚溶液，0.60mL，0.60mmol)代替丙基溴化镁溶液将3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)转化得到黄色油状标题化合物(3mg，4％)。MS：m/e＝421.9[M+H]+。
实施例33
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-3-苯基-丙-1-酮
按照实施例26所述的方法，用苯乙基氯化镁溶液(1M的THF溶液，0.60mL，0.60mmol)代替丙基溴化镁溶液将3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)转化得到浅棕色固体状标题化合物(4mg，5％)。MS：m/e＝436.0[M+H]+。
实施例34
[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-苯基-甲酮
按照实施例26所述的方法，用苯基溴化镁溶液(1M的THF溶液，0.60mL，0.60mmol)代替丙基溴化镁溶液将3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)转化得到白色固体状标题化合物(12mg，15％)。MS：m/e＝406.1[M+H]+。
实施例35
[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-噻吩-2-基-甲酮
按照实施例26所述的方法，用噻吩-2-基溴化镁溶液(2M的THF溶液，0.30mL，0.60mmol)代替丙基溴化镁溶液将3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)转化得到棕色固体状标题化合物(8mg，10％)。MS：m/e＝411.9[M+H]+。
实施例36
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-2-(3-氯-苯基)-乙酮
按照实施例26所述的方法，用3-氯苄基氯化镁溶液(0.25M的THF溶液，2.40mL，0.60mmol)代替丙基溴化镁溶液将3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)转化得到浅黄色固体状标题化合物(4mg，5％)。MS：m/e＝456.1[M+H]+。
实施例37
3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸环丙基-酰胺
按照实施例10所述的方法，用环丙基胺代替炔丙基胺将3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸(500mg，1.75mmol)转化得到白色固体状标题化合物(329mg，58％)。MS：m/e＝325.3[M+H]+。
实施例38
3-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
向3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯(150mg，0.48mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.25mL，1.44mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中于15℃下滴加三氟乙酸酐(87μL，0.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后倒在碳酸氢钠水溶液(饱和的)上并用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝40∶1-15∶1∶)得到黄色固体状标题化合物(175mg，89％)。MS：m/e＝407.1[M+H]+。
实施例39
3-异丁酰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
向3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯(150mg，0.48mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.25mL，1.44mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中于15℃下滴加异丁酰氯(65μL，0.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后倒在碳酸钠水溶液(饱和的)上并用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝40∶1-15∶1∶)得到米白色固体状标题化合物(178mg，97％)。MS：m/e＝381.1[M+H]+。
实施例40
3-[(异唑-5-羰基)-氨基]-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
按照实施例39所述的方法，用异唑-5-羰基氯代替异丁酰氯将3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯(150mg，0.48mmol)转化得到米白色固体状标题化合物(105mg，54％)。MS：m/e＝406.2[M+H]+。
实施例41
3-(3-甲氧基-丙酰基氨基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
按照实施例39所述的方法，用3-甲氧基-丙酰氯代替异丁酰氯将3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯(150mg，0.48mmol)转化得到米白色固体状标题化合物(20mg，10％)。MS：m/e＝397.0[M+H]+。
实施例42
3-甲酰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
向甲酸(3.04mL，81mmol)中滴加乙酸酐(92μL，0.97mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯(100mg，0.32mmol)。在该温度下搅拌2小时后，加入碳酸氢钠水溶液(半饱和的)并继续搅拌30分钟。用二氯甲烷/甲醇(9∶1)萃取后，将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。用甲醇结晶，然后用乙腈重结晶得到白色固体状标题化合物(50mg，44％)。MS：m/e＝338.9[M+H]+。
实施例43
3-乙氧基羰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
按照实施例39所述的方法，用氯甲酸乙酯代替异丁酰氯将3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯(110mg，0.35mmol)转化得到白色固体状标题化合物(90mg，66％)。MS：m/e＝382.2[M]+。
实施例44
3-(3-乙基-脲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
将3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯(50mg，0.16mmol)、异氰酸乙酯(19μL，0.24mmol)和三乙基胺(17μL，0.16mmol)在THF(4mL)中的混合物加热回流4小时。将反应混合物倒在水上并用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝30∶1-15∶1∶)得到白色固体状标题化合物(18mg，29％)。MS：m/e＝382.4[M+H]+。
Claims (22)
1、下式I的取代的咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂衍生物及其可药用酸加成盐在生产用作认知增强剂或用于治疗认知障碍、焦虑、阿耳茨海默氏病或精神分裂症的药物中的用途
其中
R1是卤素、低级烷基、低级链炔基、环烷基、低级烷氧基、OCF3、-NHR、-NHC(O)R或-NHSO2R；
R2是氢、甲基或芳基，其是未取代的或者被一个或两个选自卤素或低级烷氧基的取代基所取代；
R3是氢、低级烷基、低级链烯基、环烷基、低级烷氧基、-O(CH2)n+1-O-低级烷基、-(CH2)n-芳基，其任选地被低级烷基或卤素取代、杂芳基、-NHR、-NR2，其中R2可以相同或不同，或者是-NHCH2C≡CH或吡咯烷-1-酮；
R是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、杂芳基、-(CH2)nO-低级烷基、-NH-低级烷基、环烷基或芳基，
n是0、1、2或3。
2、按照权利要求1所述的式I化合物在生产用于治疗阿耳茨海默氏病的药物中的用途。
3、按照权利要求1所述的式I化合物的用途，其中R3是低级烷基。
4、按照权利要求3所述的式I化合物的用途，其中所述的化合物是1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-乙酮、
1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丙-1-酮、
1-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丙-1-酮、
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丙-1-酮、
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丁-1-酮或
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-3-甲基-丁-1-酮。
5.按照权利要求1所述的式I化合物的用途，其中R3是环烷基。
6、按照权利要求5所述的式I化合物的用途，其中所述的化合物是
环丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮、
环丙基-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮或
环丙基-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮。
7、按照权利要求1所述的式I化合物的用途，其中R3是-(CH2)3-苯基。
8、按照权利要求7所述的式I化合物的用途，其中所述的化合物是
1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-4-苯基-丁-1-酮或
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-3-苯基-丙-1-酮。
9、按照权利要求1所述的式I化合物的用途，其中R3是乙氧基。
10、按照权利要求9所述的式I化合物的用途，其中所述的化合物是
3-环丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯、
3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯、
3-乙酰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯、
3-三氟甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯、
3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯、
3-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯、
3-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯、
3-异丁酰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯、
3-(3-甲氧基-丙酰基氨基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯、
3-甲酰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯、
3-乙氧基羰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯或
3-(3-乙基-脲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯。
11、按照权利要求1所述的式I化合物的用途，其中R3是氢。
12、按照权利要求11所述的式I化合物的用途，其中所述的化合物是
3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲醛或
3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲醛。
13、按照权利要求1所述的式I化合物的用途，其中R3是-NHCH2C≡CH。
14、按照权利要求13所述的式I化合物的用途，其中所述的化合物是
3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸丙-2-炔基酰胺。
15、包含在权利要求1的式I化合物内的式I-A化合物
其中
R1是卤素、低级烷基、低级炔基、环烷基、低级烷氧基、OCF3、-NHR、-NHC(O)R或-NHSO2R；
R2是氢、甲基或芳基，其是未取代的或者被一个或两个选自卤素或低级烷氧基的取代基所取代；
R3是低级烷基、低级链烯基、环烷基、-O(CH2)n+1-O-低级烷基、-(CH2)n-芳基，其任选地被低级烷基或卤素取代、杂芳基、-NHR、-NR2，其中
R2可以相同或不同，或者是-NHCH2C≡CH或吡咯烷-1-酮；
R是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、杂芳基、-(CH2)nO-低级烷基、-NH-低级烷基、环烷基或芳基，
n是0、1、2或3；
及其可药用酸加成盐。
16、按照权利要求15所述的式I-A化合物，所述的化合物是
1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-乙酮、
1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丙-1-酮、
环丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮、
1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-4-苯基-丁-1-酮、
1-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丙-1-酮、
环丙基-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮、
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丙-1-酮、
环丙基-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮、
1-[[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]羰基]-2-吡咯烷酮、
3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸丙-2-炔基酰胺、
3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸苄基酰胺、
2-甲氧基-乙基3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸酯、
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丁-1-酮、
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-戊-1-酮、
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丁-2(E)-烯-1-酮、
[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-邻甲苯基-甲酮、
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-乙酮、
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-3-甲基-丁-1-酮、
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-2-苯基-乙酮、
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-3-苯基-丙-1-酮、
[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-苯基-甲酮、
[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-噻吩-2-基-甲酮、
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-2-(3-氯-苯基)-乙酮或
3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸环丙基-酰胺。
17、制备权利要求15所定义的式I-A化合物的方法，该方法包括
a)将下式化合物
与活化剂诸如磷酰氯(对于X＝Cl)或者与二苯基磷酰氯(对于X＝-OP(O)(OPh)2)反应得到式III化合物
将该化合物分离出来或者直接与二异丙基氨化锂或六甲基二硅烷胺化锂和(E)-(二甲基氨基-甲基氨基)-乙酸乙酯或异氰酸乙酸乙酯的混合物反应生成下式化合物
其中R1和R2具有权利要求1所述的含义，或者
b)将下式化合物
与下式化合物
R3’MgX
反应生成下式化合物
其中R3’是低级烷基、低级链烯基、环烷基、任选地被低级烷基或卤素取代的-(CH2)n-芳基、杂芳基，并且R1和R2如权利要求1所述，或者
c)将下式化合物
与式NH2R、NHR2，其中R2可以相同或不同、NH2CH2C≡CH、吡咯烷-1-酮或HO(CH2)n+1-O-低级烷基的化合物反应
生成下式化合物
其中R3”是-NHR、-NR2，其中R2可以相同或不同，或者是-NHCH2C≡CH、吡咯烷-1-酮或O(CH2)n+1-O-低级烷基，并且R1和R2如权利要求1所述，或者
d)将下式化合物
与下式化合物反应
R3’MgX
生成下式化合物
其中R3’是低级烷基、低级链烯基、环烷基、任选地被低级烷基或卤素取代的-(CH2)n-芳基、杂芳基，并且R1和R2如权利要求1所述，
或者
e)将下式化合物
与氧化锰(IV)反应
生成下式的醛
其中R1和R2如上所述，
并且，如果需要的话，将式I化合物转化成可药用盐。
18、通过权利要求17所述的方法或通过等同的方法制得的权利要求15所述的式I-A化合物。
19、含有权利要求15所述的一种或多种式I-A化合物和可药用赋形剂的药物。
20、用作认知增强剂或用于治疗认知障碍、阿耳茨海默氏病、焦虑或精神分裂症的权利要求19所述的药物。
21、用于治疗阿耳茨海默氏病的权利要求20所述的药物。
22、以上所述的本发明。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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