KR100869388B1

KR100869388B1 - 인지 장애를 치료하기 위한이미다조[1,5-ａ]트라이아졸로[1,5-ｄ]벤조다이아제핀유도체

Info

Publication number: KR100869388B1
Application number: KR1020077008246A
Authority: KR
Inventors: 헤너 크누스트; 하인츠 스태들러; 앤드류 윌리암 토마스
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2004-10-12
Filing date: 2005-10-04
Publication date: 2008-11-21
Also published as: CA2581918A1; BRPI0517412A; EP1809297B1; JP5117192B2; KR20070053324A; DE602005008633D1; MX2007004250A; AU2005293820B2; ATE402707T1; US7671048B2; ES2312022T3; US8293730B2; WO2006040038A1; CN101039678B; US20100075954A1; CN101039678A; EP1809297A1; RU2007112675A; AU2005293820A1; US20060079507A1

Abstract

본 발명은 인지기능 증진용 약제, 또는 인지 장애, 불안증, 알츠하이머병 또는 정신분열증 치료용 약제를 제조하기 위한, 하기 화학식 I의 치환된 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 유도체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 용도에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알키닐, 사이클로알킬, 저급 알콕시, OCF₃, -NHR, -NHC(O)R 또는 -NHSO₂R이고;

R²는 수소; 메틸; 또는 할로겐 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고;

R³은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 사이클로알킬, 저급 알콕시, -O(CH₂)_n+1-O-저급 알킬, -(CH₂)_n-아릴(이는 저급 알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환됨), 헤테로아 릴, -NHR, -NR₂(여기서, R₂는 동일하거나 상이할 수 있음), -NHCH₂C≡CH, 또는 피롤리딘-1-온이고;

R은 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 헤테로아릴, -(CH₂)_nO-저급 알킬, -NH-저급 알킬, 사이클로알킬, 또는 아릴이고;

n은 0, 1, 2 또는 3이다.

가장 바람직한 증상은 알츠하이머병이다.

Description

인지 장애를 치료하기 위한 이미다조[1,5-Ａ]트라이아졸로[1,5-Ｄ]벤조다이아제핀 유도체{IMIDAZO[1,5-A]TRIAZOLO[1,5-D]BENZODIAZEPINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF COGNITIVE DISORDERS}

본 발명은 인지기능 증진용 약제, 또는 인지 장애, 불안증 또는 정신분열증 치료용 약제를 제조하기 위한, 하기 화학식 I의 치환된 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 유도체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 용도에 관한 것이다:

상기 식에서,

R³은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 사이클로알킬, 저급 알콕시, -O(CH₂)_n+1-O-저급 알킬, -(CH₂)_n-아릴(이는 저급 알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환됨), 헤테로아릴, -NHR, -NR₂(여기서, R₂는 동일하거나 상이할 수 있음), -NHCH₂C≡CH, 또는 피롤리딘-1-온이고;

n은 0, 1, 2 또는 3이다.

가장 바람직한 증상은 알츠하이머병(Alzheimer's disease)이다.

R³이 저급 알콕시 또는 수소인 화학식 I의 화합물은, 유럽 특허 제0 519 307호에 간질, 불안증, 수면 장애, 정신분열증의 증후 또는 노인성 치매와 같은 벤조다이아제핀 수용체와 관련된 질환을 치료하기 위한, R³ 위치에 방향족 이종환식 치환기를 갖는 사환식 이미다조다이아제핀의 제조를 위한 중간체로서 기재되어 있다.

이제, 화학식 I의 화합물의 상기 부류는 GABA A α5 수용체 결합 부위에 높 은 친화도 및 선택성을 나타내고, 인지기능 증진제로서 또는 알츠하이머병과 같은 인지 장애의 치료를 위해 유용할 수 있음이 밝혀졌다.

주요 저해성 신경전달자, 감마-아미노부티르산(GABA)에 대한 수용체는 다음의 2가지 주요 부류로 나누어 진다: (1) 리간드-게이티드(ligand-gated) 이온 채널 상위부류의 구성원인 GABA A 수용체, 및 (2) G-단백질 연결된 수용체 부류의 구성원인 GABA B 수용체. 막-결합된 이종오량체성 단백질 중합체인 GABA A 수용체 착체는 원칙적으로 α, β 및 γ 서브유닛으로 이루어진다.

현재, GABA A 수용체의 총 21개의 서브유닛은 클로닝되고 서열화되었다. 3가지 유형의 서브유닛(α, β 및 γ)은 포유동물의 뇌세포로부터 수득된 천연 GABA A 수용체의 생화학적, 전기생리학적 및 약리학적 기능을 가장 유사하게 모방하는 재조합 GABA A 수용체의 작성에 필요하다. 벤조다이아제핀 결합 부위가 α 및 γ 서브유닛 사이에 위치한다는 강력한 증거가 존재한다. 재조합 GABA A 수용체중, α1β2γ2는 전통적인 유형-I BzR 서브타입의 많은 영향을 모방하는 반면, α2β2γ2, α3β2γ2 및 α5β2γ2 이온 채널은 유형-II BzR로 지칭된다.

맥나마라(McNamara) 및 스켈톤(Skelton)의 문헌[Psychobiology, 21:101-108]에서는, 벤조다이아제핀 수용체 역 작용물질 β-CCM이 모리스 워터메이즈(Morris watermaze)에서 공간 학습능력을 증진시킨 것으로 나타났다. 그러나, β-CCM 및 다른 통상의 벤조다이아제핀 수용체 역 작용물질은 전-경련성(proconvulsant) 또는 경련성이어서, 인간에서 인지기능 증진제로서 이들의 사용이 금지된다. 또한, 이들 화합물은 GABA A 수용체 서브유닛에서 비-선택성인 반면, GABA A α5 수용체 일 부 또는 전체 역 작용물질(이는 GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 상대적으로 활성이 존재하지 않음)은 전-경련성 활성을 감소시키거나 이를 나타내지 않고 인지를 증진시키는데 유용한 약제를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 또한, GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 상대적으로 활성이 존재하지 않지만 α5 함유 서브유닛에 대해 기능적으로 선택성인 GABA A α5 역 작용물질을 이용하는 것이 가능하다. 그러나, GABA A α5 서브유닛에 대해 선택성이고 GABA A α1, α2 및 α3 수용체 결합 부위에서 상대적으로 활성이 존재하지 않는 역 작용물질이 바람직하다.

본 발명의 목적은 GABA A 리간드와 관련된 질환을 치료하기 위한 약제 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 화학식 IA의 신규 화합물, 전술된 화합물의 제조 및 이를 함유하는 약제를 제공하는 것이다.

추가로, 본 발명은 다음과 같은 화학식 I에 포함되는 신규 화합물(화학식 IA) 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:

상기 식에서,

R²는 수소; 메틸; 또는 할로겐, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고;

R³은 저급 알킬, 저급 알케닐, 사이클로알킬, -O(CH₂)_n+1-O-저급 알킬, -(CH₂)_n-아릴(이는 저급 알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환됨), 헤테로아릴, -NHR, -NR₂(여기서, R₂는 동일하거나 상이할 수 있음), -NHCH₂C≡CH, 또는 피롤리딘-1-온이고;

n은 0, 1, 2 또는 3이다.

이러한 화합물은 1-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-에타논, 1-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-프로판-1-온, 사이클로프로필-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-메타논, 1-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-4-페닐-부탄-1-온, 1-[3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-프로판-1-온, 사 이클로프로필-[3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-메타논, 1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-프로판-1-온, 사이클로프로필-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-메타논, 1-[[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]카보닐]-2-피롤리디논, 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 프로프-2-이닐아미드, 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-lO-카복실산 벤질아미드, 2-메톡시-에틸-3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트, 1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-부탄-1-온, 1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-펜탄-1-온, 1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-부트-2(E)-엔-1-온, [3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-o-톨릴-메타논, 1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-에타논, 1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-3-메틸-부탄-1-온, 1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-2-페닐-에타논, 1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-3-페닐-프로판-1-온, [3-브로모-9H-이미 다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-페닐-메타논, [3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-티오펜-2-일-메타논, 1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-2-(3-클로로-페닐)-에타논 또는 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 사이클로프로필-아미드이다.

본 설명에 사용되는 일반적 용어의 하기 정의는 해당 용어들이 단독으로 제시되는지 조합되어 제시되는지와 무관하게 적용된다.

본원에서, "저급 알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 표시하고, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸이 포함된다.

본원에서, "저급 알콕시"라는 용어는 알킬 잔기가 하나의 산소 원자를 통해 결합된 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄를 표시한다.

본원에서, "저급 알케닐"이라는 용어는 1개 이상의 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄를 표시한다.

본원에서, "저급 알키닐"이라는 용어는 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄를 표시한다.

본원에서, "할로겐으로 치환된 저급 알킬"이라는 용어는 1개 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된, 전술된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 표시하고, 예를 들면 CF₃, CH₂F, CHF₂, CH₂CF₃이 포함된다.

"할로겐"이라는 용어는 염소, 요오드, 플루오르 및 브롬을 표시한다.

"사이클로알킬"이라는 용어는 3 내지 7개의 탄소 고리 원자를 갖는 환식 알킬 고리를 표시하고, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이 포함된다.

"아릴"이라는 용어는 페닐 또는 나프틸을 표시한다.

"헤테로아릴"이라는 용어는 1개 이상의 탄소 원자가 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 5원 또는 6원 방향족 고리를 표시하고, 예를 들면 티오펜, 이미다졸, 피라졸 또는 피리딘이 포함된다.

"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이라는 용어는 무기산 및 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 구연산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의한 염을 내포한다.

결합 활성(Ki)이 15nM 이하이고 GABA A α5 서브유닛에 대해 선택성이며 GABA A α1, α2 및 α3 수용체 결합 부위에서 상대적으로 활성이 없는 화합물이 가장 바람직하다.

전술된 바와 같은 용도를 위해 바람직한 화학식 I의 화합물은 R³이 저급 알킬인 화합물로서, 예를 들면 하기 화합물들이 포함된다:

1-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-에타논,

1-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-프로판-1-온,

1-[3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-프로판-1-온,

1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-프로판-1-온,

1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-부탄-1-온, 또는

1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-3-메틸-부탄-1-온.

전술된 바와 같은 용도를 위해 R³이 사이클로알킬인 화합물이 추가로 바람직하고, 예를 들면 하기 화합물들이 포함된다:

사이클로프로필-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-메타논,

사이클로프로필-[3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-메타논, 또는

사이클로프로필-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-메타논.

추가로, 전술된 바와 같은 용도를 위해 바람직한 화학식 I의 화합물은 R³이 -(CH₂)_n-페닐인 화합물로서, 예를 들면 하기 화합물들이 포함된다:

1-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-4-페닐-부탄-1-온, 또는

1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-3-페닐-프로판-1-온.

추가로, 전술된 바와 같은 용도를 위해 바람직한 화학식 I의 화합물은 R³이 알콕시인 화합물로서, 예를 들면 하기 화합물들이 포함된다:

에틸 3-사이클로프로필-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트,

에틸 3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트,

에틸 3-아세틸아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트,

에틸 3-트라이플루오로메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트,

에틸 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트,

에틸 3-에티닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트,

에틸 3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트,

에틸 3-아이소부티릴아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트,

에틸 3-(3-메톡시-프로피오닐아미노)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트,

에틸 3-포밀아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트,

에틸 3-에톡시카보닐아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트, 또는

에틸 3-(3-에틸-유레이도)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트.

전술된 바와 같은 용도를 위해 바람직한 화학식 I의 화합물은 R³이 수소인 화합물로서, 예를 들면 하기 화합물들이 포함된다:

3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카브알데하이드, 또는

3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카브알데하이드.

추가로, 전술된 바와 같은 용도를 위해 바람직한 화학식 I의 화합물은 R³이 -NHCH₂C≡CH인 화합물로서, 예를 들면 하기 화합물들이 포함된다:

3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 프로프-2-이닐아미드.

본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 하기 기재된 방법, 즉 a) 하기 화학식 II의 화합물을 활성화제, 예컨대 옥시염화인(X = Cl인 경우) 또는 다이페닐포스포릴클로라이드(X = -OP(O)(OPh)₂인 경우)와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제공하고, 이를 단리하거나, 리튬 다이아이소프로필아미드 또는 리튬 헥사메틸다이실라자이드 및 (E)-(다이메틸아미노-메틸아미노)-아세트산 에틸 에스터 또는 에틸아이소시아노아세테이트의 혼합물과 직접 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 제공하거나;

[상기 식들에서,

R¹ 및 R²는 상기 정의된 의미를 갖는다.]

b) 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 R^3'MgX의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 제공하거나;

[상기 식들에서,

R^3'은 저급 알킬, 저급 알케닐, 사이클로알킬, -(CH₂)_n-아릴(이는 저급 알킬 또는 할 로겐으로 선택적으로 치환됨), 또는 헤테로아릴이고;

R¹ 및 R²는 상기 정의된 바와 같다.]

c) 하기 화학식 V의 화합물을 화학식 NH₂R, NHR₂의 화합물(여기서, R₂는 동일하거나 상이할 수 있음), NH₂CH₂C≡CH, 피롤리딘-1-온 또는 HO(CH₂)_n+1-O-저급 알킬과 반응시켜 하기 화학식 Ic을 제공하거나;

[상기 식들에서,

R^3"은 -NHR, -NR₂(여기서, R₂는 동일하거나 상이할 수 있음), 또는 -NHCH₂C≡CH, 피롤리딘-1-온 또는 -O(CH₂)_n+1-O-저급 알킬이고;

R¹ 및 R²는 상기 정의된 바와 같다.]

d) 하기 화학식 VI의 화합물을 화학식 R^3'MgX의 화합물과 반응시켜 화학식 Ib의 화합물을 제공하거나;

화학식 Ib

[상기 식들에서,

R^3'은 저급 알킬, 저급 알케닐, 사이클로알킬, -(CH₂)_n-아릴(이는 저급 알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환됨), 또는 헤테로아릴이고;

R¹ 및 R²는 상기 정의된 바와 같다.]

e) 하기 화학식 VII의 화합물을 산화망간(IV)과 반응시켜 하기 화학식 Id의 알데하이드 화합물을 제공하고, 필요할 경우, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:

[상기 식들에서,

R¹ 및 R²는 상기 정의된 의미를 갖는다.].

하기 반응식(반응식 1 - 8)은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 보다 상세히 설명한다. 출발 물질은 공지의 화합물이거나 당분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

반응식 1에 따라, 화학식 XIII의 상응하는 중간체 화합물은 공지되어 있고¹, 당분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면 다음과 같이 제조될 수 있다. 화학식 VIII의 상응하는 화합물, R¹-치환된 2-아미노벤조산 유도체 및 클로로아세토나이트릴을 다이옥산에 용해시키고, 건조 HCl의 약한 스트림을 수시간 동안 5℃ 내지 15℃하에 도입한다. 추가의 클로로아세토나이트릴을 첨가한 후, 혼합물을 수시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 화학식 IX의 수득된 화합물을 통상의 방식으로 정제하고, N,N-다이메틸-p-톨루이딘의 존재하에 클로로폼에 용해시킨다. 옥시염화인을 첨가하고, 용액을 가열한다. 수득된 화학식 X의 화합물을 공지된 방법으로 정제하고, 수시간 동안 톨루엔 중에서 화학식 XI의 화합물, 아실하이드라자이드와 함께 가열하여, 화학식 XII의 화합물, 예를 들면 화합물 5-클로로메틸-9-플루오로-1,2,4-트라이아졸로[4,3-c]퀴나졸린을 수득한다. 최종적으로, 화학식 XII의 화합물을 다이옥산에 용해시키고 반응 온도가 10℃ 내지 15℃이 되는 방식으로 수성 수산화나트륨으로 처리함으로써 화학식 II의 화합물을 수득한다. 통상적인 작업 및 정제로 화학식 II의 상응하는 중간체, 예를 들면 10-플루오로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-6(7H)-온을 수득한다.

다르게는 반응식 2에 따라, 화학식 II의 상응하는 중간체 화합물은 하기 방식으로 제조될 수 있다.

상응하는 화학식 XIII의 화합물, R¹-치환된-2-아미노벤조나이트릴을 에틸 클로로포메이트와 함께 가열하여 화학식 XIV의 카밤산 에스터를 수득하고, 이를 에탄올의 제거하에 160℃에서 1-메틸-2-피롤리돈 중에서 화학식 XI의 화합물, 아질하이드라자이드로 처리한다. 통상의 작업으로 화학식 XV의 유레아를 제공하고, 이를 에틸렌글리콜 중에서 수성 수산화나트륨과 함께 가열하여 화학식 XVI의 화합물을 수득한다. 아세트산 중에서 화학식 XVI의 화합물을 클로로아세틸 클로라이드로 처리하여 화학식 XVII의 아미드를 제공하고, 이를 다이옥산 중에서 주위 온도에서 수성 수산화나트륨으로 처리하여 화학식 II의 중간체를 수득한다. 다르게는, 화학식 XVI의 화합물은, 화학식 XVI의 화합물을 다이옥산 및 피리딘에 용해시키고 10℃ 내 지 15℃의 온도에서 클로로아세틸 클로라이드를 적가함으로써 직접 화학식 II의 화합물로 변형될 수 있다. 단기간 동안 교반한 후, 수성 수산화나트륨을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 수시간 동안 교반하여 화학식 II의 화합물을 수득한다.

반응식 3에 따라, 화학식 II의 화합물은 염기의 존재하에 상승된 온도에서 톨루엔 또는 클로로폼 중에서 N,N-다이메틸-p-톨루이딘의 존재하에 활성화제, 예를 들면 옥시염화인으로 처리되어 화학식 III의 화합물을 수득하고, 이는 통상의 방식으로 단리되거나 다음 반응 단계에 직접 사용된다. 최종적으로, 화학식 Ia의 화합물은 화학식 III의 화합물을 THF중 리튬 다이아이소프로필아미드 또는 리튬 헥사메틸다이실라자이드의 냉각된 용액 및 (E)-(다이메틸아미노-메틸렌아미노)-아세트산 에틸 에스터의 혼합물 또는 THF중 에틸 아이소시아노아세테이트의 냉각된 용액 및 포타슘 3급-부톡사이드 또는 수산화나트륨의 혼합물과 반응시킴으로써 수득된다.

상기 식에서,

X는 할로겐이고;

다른 정의는 상기 기재된 바와 같다.

반응시 4에 따라서, 화학식 Ia의 카복실산 에스터는 화학식 XVIII의 상응하는 카복실산으로 비누화되고, 이는 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 염기, 예를 들면 N-메틸모폴린의 존재하에 다이클로로메탄 및 DMF의 용매 혼합물 중에서 주위 온도하에 활성화제, 예를 들면 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드로 처리되어 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 추가로, 화학식 XVIII의 카복실산의 활성화 이후 수산화암모늄으로 처리되어 화학식 XIX의 카복실산 아미드를 수득한다. 적합한 용매, 예를 들면 다이옥산 등 중에서 화학식 XIX의 화합물을 적합한 시약, 예를 들면 피리딘 및 트라이플루오로아세트산 무수물로 반응시키면 화학식 VI의 상응하는 시아노 화합물이 유도되고, 반응식 7에 따라, 화학식 VI의 화합물은 적합한 용매, 예를 들면 THF 등 중에서 주위 온도 또는 상승된 온도하에 적절한 그리냐르(Grignard) 시약, 예를 들면 메틸마그네슘 클로라이드로 처리되어 화학식 Ib의 케톤을 제공할 수 있다.

상기 식에서,

X는 할로겐이고;

R^3"은 -NHR, -NR₂(여기서, R₂는 동일하거나 상이할 수 있음), -NHCH₂C≡CH, 또는 피롤리딘-1-온이고;

R, R¹ 및 R²는 상기 기재된 바와 같다.

화학식 Ic의 아미드는 화학식 II의 카복실산을 활성화시킨 후, 적합한 용매, 예를 들면 DMF 등 중에서 주위 온도 또는 상승된 온도에서 아민, 예를 들면 벤질아민과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 상기 기재된 바와 같고;

R^3'은 저급 알킬, 사이클로알킬, -(CH₂)_n-아릴(이는 저급 알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환됨), 또는 헤테로아릴이고;

R¹ 및 R²는 상기 기재된 바와 같다.

화학식 IV의 아미드는 적합한 용매, 예를 들면 THF 등 중에서 주위 온도 또는 상승된 온도에서 적합한 그리냐르 시약, 예를 들면 메틸마그네슘 클로라이드와 반응시킴으로써 화학식 Ib의 상응하는 케톤으로 변형될 수 있다.

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 상기 기재된 바와 같고;

R¹ 및 R²는 상기 기재된 바와 같다.

반응식 8에 따라, 화학식 Ia의 화합물은 적합한 용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란 등 중에서 환원제, 예를 들면 수소화붕소리튬과 함께 가열되어 화학식 VII의 알코올을 수득하고, 이는 다이클로로메탄 중에서 주위 온도하에 산화망간(IV)으로 처리되어 화학식 Id의 알데하이드를 수득한다.

앞서 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 귀중한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 α5 서브유닛을 함유한 GABA A 수용체에 대한 리간드이고, 따라서 인지기능 증진이 요구되는 치료법에서 유용한 것으로 밝혀졌다.

화합물들은 이후 제공된 시험에 따라 조사되었다.

막 제조 및 결합 검정

GABA A 수용체 서브타입에서의 화합물의 친화도는 조성 α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 및 α5β3γ2의 래트(안정하게 형질감염됨) 또는 인간(일시적으로 형 질감염됨) 수용체를 발현하는 HEK293 세포로의 [³H]플루마제닐(flumazenil)[85 Ci/밀리몰; 로슈(Roche)] 결합에 대한 경쟁에 의해 측정되었다.

세포 펠렛은 크렙스-트리스(Krebs-tris) 완충액(4.8mM KCl, 1.2mM CaCl₂, 1.2mM MgCl₂, 120mM NaCl, 15mM 트리스; pH 7.5; 결합 검정 완충액)에 현탁되고, 폴리트론(polytron)에 의해 약 20초 동안 얼음 위에서 균질화되고, 60분 동안 4℃에서 원심분리되었다[50000g; 소르발(Sorvall), 로터: SM24 = 20000 rpm). 세포 펠렛은 크렙스-트리스 완충액에 재현탁되고, 폴리트론에 의해 약 15초 동안 얼음 위에서 균질화되었다. 단백질이 측정되고[브래드포드(Bradford) 방법, 바이오-래드(Bio-Rad)], 1mL의 분취량이 제조되고 -80℃에 저장되었다.

방사성리간드 결합 검정은, 100㎕의 세포막, α1, α2, α3 서브유닛에 대해 1nM, α5 서브유닛에 대해 0.5nM 농도의 [³H]플루마제닐, 및 10^-10 내지 3 x 10^-6M 범위의 시험 화합물이 함유된 200㎕(96-웰 플레이트)의 부피에서 수행되었다. 비특이적 결합은 10^-5M의 다이아제팜에 의해 한정되었고, 전형적으로 총 결합의 5% 미만을 나타내었다. 검정물은 1시간 동안 4℃에서 평형으로 배양처리되었고, 패커드 수거기(Packard harvester)를 사용하여 여과하고 빙냉 세척 완충액(50mM 트리스; pH 7.5)으로 세척함으로써 GF/C 유니-필터(uni-filter)(패커드) 상으로 수거되었다. 건조된 후, 여과지-보유된 방사능은 액체 섬광 계수에 의해 검출되었다. Ki 값은 엑셀-핏(Excel-Fit)[마이크로소프트(Microsoft)]을 사용하여 계산되었고, 2개 의 측정값의 평균이다.

수반된 실시예의 화합물은 상기 기재된 검정에서 시험되었고, 이들 모두는 래트 GABA A 수용체의 α5 서브유닛으로부터의 [³H]플루마제닐의 대체에 대한 Ki 값이 100nM 미만인 것으로 밝혀졌다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 α1, α2 및 α3 서브유닛에 비해 α5 서브유닛에 대해 결합 선택성을 갖는다.

하기 표 1에, 일부 바람직한 화합물의 활성 데이터를 제시하였다.

화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 이의 약학적으로 유용한 산 부가 염은, 예를 들면 약학 제제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 직장으로, 예를 들면 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들면 주사 용액의 형태로 수행될 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 산 부가 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예를 들면 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 상기 부형제로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는, 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.

용액 및 시럽의 제조를 위해 적합한 부형제는, 예를 들면 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당, 글루코즈 등이다.

주사 용액에 적합한 부형제는, 예를 들면 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.

좌제에 적합한 부형제는, 예를 들면 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.

더욱이, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 차폐제, 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수도 있다.

투여량은 광범위한 범위내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 특별한 경우에서 개인의 요건에 맞게 조정될 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 환자당 화학식 I의 화합물 약 10mg 내지 1000mg의 일일 투여량이 적절할 것이나, 상기 상한치는 필요할 경우 초과될 수도 있다.

하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 이를 예시한다. 모든 온도는 섭씨로 제공된다.

실시예 A

하기 조성의 정제는 통상의 방식으로 제조된다.

실시예 B

하기 조성의 캡슐이 제조된다.

활성 물질, 락토즈 및 옥수수 전분을 우선 믹서에서 혼합한 후, 세분 기계에서 혼합한다. 혼합물을 믹서에 다시 넣고, 활석을 이에 첨가하고, 철저히 혼합한다. 혼합물을 기계로 경질 젤라틴 캡슐내로 충전한다.

실시예 C

하기 조성의 좌제가 제조된다.

좌제 덩어리를 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고, 철저히 혼합하고, 45℃로 냉각시킨다. 이때, 미분된 활성 물질을 이에 첨가하고, 활성 물질이 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적합한 크기의 좌제 주형에 붓고, 냉각시킨 다음, 좌제를 주형으로부터 제거하고, 개별적으로 파라핀지(wax paper) 또는 금속 호일내에 포장한다.

하기 실시예가 본 발명의 예시를 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 고려되어서는 안될 것이고, 단지 이를 대표하는 것이다.

실시예 1

1-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-에타논

THF(100mL)중 10-시아노-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀¹(2.07g, 7.78 밀리몰)의 용액에 주위 온도에서 5분의 기간에 걸쳐 메틸마그네슘 브로마이드(Et₂O중 3N, 39.0mL, 13.0 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 투명 갈색 용액을 추가의 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주의깊게 수성 HCl(1N, 200mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3x 200mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(250mL) 및 염수(250mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농 축하였다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여(SiO₂, 헵탄:에틸 아세테이트:메탄올 = 20:80:0 내지 0:90:10) 표제 화합물(303mg, 14%)을 백색 고형분으로서 제공하였다. MS: m/e = 282.4(M-H^-).

실시예 2

1-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-프로판-1-온

a) 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 메톡시-메틸-아미드

THF(200mL) 및 DMF(40mL)의 혼합물중 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산(20.74g, 72.7 밀리몰), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(11.35g, 116.3 밀리몰), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(16.72g, 87.24 밀리몰), N-메틸모폴린(12.78mL, 116.3 밀리몰) 및 N,N-다이메틸아미노피리딘(300mg, 3.23 밀리몰)의 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 다이클로로메탄을 증류 제거하고, 빙냉된 물(200mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 15분 동안 교반하고, 여과하고, 물(100mL)로 세척하였다. 건조시켜 표제 화합물(11.46g, 48%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 329.1(M+H⁺).

b) 1-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-프로판-1-온

THF(20mL)중 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 메톡시-메틸-아미드(500mg, 1.52 밀리몰)의 용액에 7℃ 내지 70℃에서 에틸마그네슘 브로마이드(THF중 3M, 1.52mL, 4.57 밀리몰)를 첨가하였다. 드라이 아이스 욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. -70℃로 냉각한 후, 추가의 에틸마그네슘 브로마이드(THF중 3M, 1.52mL, 4.57 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 수성 HCl(1N, 10mL)을 적가하였다. 이를 에틸 아세테이트(20mL) 및 수성 Na₂CO₃(포화)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 수성 Na₂CO₃(포화)로 세척하였다. 황산나트륨상에서 건조시키고, 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여(SiO₂, 헵탄:에틸 아세테이트:다이클로로메탄 = 60:20:20 내지 30:50:20) 표제 화합물(200mg, 44%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 298.2(M+H⁺).

실시예 3

사이클로프로필-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-메타논

a) 3-플루오로-10-하이드록시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

THF(300mL)중 에틸 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-lO-카복실레이트¹(9.24g, 29.5 밀리몰)의 현탁액에 수소화붕소리튬(811mg, 35.4 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하여 8시간 동안 환류시켰다. 주위 온도로 냉각한 후, 수성 HCl(1N)을 첨가하여 이를 pH=2로 산성화시켰다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 수성 NH₄OH(농축, 100mL)에 넣었다. 생성된 고형분을 여과하고, 물(3x10mL)로 세척하고, 건조시켜(60℃, 진공) 표제 화합물(6.53g, 83%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 272.2(M+H⁺).

b) 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카브알데하이드

0℃에서 다이클로로메탄(200mL)중 3-플루오로-10-하이드록시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(6.00g, 22.1 밀리몰)의 현탁액에 중탄산나트륨(5.58g, 66.4 밀리몰) 및 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)(14.5g, 33.2 밀리몰)을 첨가하였다. 상기 온도에서 35분 동안 교반한 후, 주위 온도로 가온되도록 허용하고, 추가의 1.5시간 동안 교반하였다. 헵탄(300mL) 및 다이클로로메탄(100mL)을 첨가하고, 오렌지색 현탁액을 추가의 2시간 동안 교반하였다. 하이플로(Hyflo: 등록상표)를 통해 여과한 후, 이를 다이클로로메탄으로 주의깊게 세척하고 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여(SiO₂, 에틸 아세테이트:메탄올 = 19:1) 표제 화합물(5.12g, 86%)을 수득하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(208mg, 35%)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 270.3(M+H⁺).

c) 사이클로프로필-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-1O-일]-메탄올

신선하게 제조된 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 용액(THF중 0.91M, 35mL, 31.9 밀리몰)에 35℃에서 THF(90mL)중 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카브알데하이드(3.00g, 11.14 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 40℃에서, 10시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 수성 NH₄Cl(10%, 2mL)을 첨가하고, 교반을 15분 동안 지속하였다. 생성된 현탁액을 농축하고, 잔여물을 물 및 다이클로로메탄의 혼합물에 현탁하고, 디칼리트(Dicalit) 상에서 여과하고, 고형분을 물 및 다이클로로메탄으로 세척하였다. 유기층을 수성 염화나트륨(포화)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여(SiO₂, 다이클로로메탄:메탄올 =9:1) 표제 화합물(1.60g, 46%)을 백색 결정질 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 312.1(M+H)⁺.

d) 사이클로프로필-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-메타논

다이클로로메탄(100mL)중 사이클로프로필-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조-다이아제핀-10-일]-메탄올(500mg, 1.61 밀 리몰)의 용액에 산화망간(IV)(5.0Og, 57.5 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 디칼리트 상에서 여과하고, 다이클로로메탄으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물(200mg, 40%)을 백색 결정질 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 310.2(M+H)⁺.

실시예 4

1-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-4-페닐-부탄-1-온

실시예 3c)에 대해 기재된 바와 같이, 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 용액 대신에 신선하게 제조된 3-페닐-프로필마그네슘 브로마이드 용액(THF중 0.68M, 25mL, 17.1 밀리몰)을 사용하여, 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조-다이아제핀-10-카브알데하이드(1.50g, 5.57 밀리몰)를 1-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-4-페닐-부탄-1-올(500g, 23%)로 전환시켰고, 이는 담황색 포움으로서 수득되었으며 다음 반응 단계에 직접 사용하였다.

실시예 3d)에 대해 기재된 바와 같이, 사이클로프로필-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조-다이아제핀-10-일]-메탄올 대신에 사이클로프로필-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-4-페닐-부탄-1-올(800mg, 2.05 밀리몰)을 표제 화합 물(400g, 50%)로 전환시켰고, 이는 백색 결정질 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 388.1 [M+H⁺].

실시예 5

1-[3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-프로판-1-온

a) 1-[3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-프로판-1-올

실시예 3c)에 대해 기재된 바와 같이, 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 용액 대신에 신선하게 제조된 에틸마그네슘 브로마이드 용액(THF중 1.05M, 20mL, 21.0 밀리몰)을 사용하여, 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조-다이아제핀-10-카브알데하이드 대신에 3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카브알데하이드(2.00g, 7.00 밀리몰)를 표제 화합물(1.30g, 59%)로 전환시켰고, 이는 담황색 포움으로서 수득되었다. MS: m/e = 316.0 [M+H⁺].

b) 1-[3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-프로판-1-온

실시예 3d)에 대해 기재된 바와 같이, 사이클로프로필-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조-다이아제핀-10-일]-메탄올 대신에 1-[3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제 핀-10-일]-프로판-1-올(1.30g, 4.12 밀리몰)을 표제 화합물(1.05g, 81%)로 전환시켰고, 이는 회백색 결정질 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 314.1 [M+H⁺].

실시예 6

사이클로프로필-[3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-메타논

a) 사이클로프로필-[3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-메타논

실시예 3c)에 대해 기재된 바와 같이, 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조-다이아제핀-10-카브알데하이드 대신에 3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카브알데하이드(3.50g, 12.3 밀리몰)를 표제 화합물(2.70g, 67%)로 전환시켰고, 이는 백색 결정질 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 328.0 [M+H⁺].

b) 사이클로프로필-[3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-메타논

실시예 3d)에 대해 기재된 바와 같이, 사이클로프로필-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조-다이아제핀-10-일]-메탄올 대신에 사이클로프로필-[3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-메탄올(2.00g, 6.10 밀리몰)을 표제 화합물(1.50g, 76%)로 전환시켰고, 이는 백색 결정질 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 326.1 [M+H⁺].

실시예 7

1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-프로판-1-온

a) 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산

에탄올(70mL)중 에틸 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트(cp. 실시예 21)(7.08g, 18.9 밀리몰), 및 NaOH 1N(76mL, 76 밀리몰)의 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 증류 제거하고(55 mbar, 45℃), 생성된 담갈색 현탁액을 0℃에서 수성 HCl(1N, 85mL)에 의해 pH=1.5로 조정하였다. 현탁액을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 여과하고, 물로 2회(총 50mL) 세척하였다. 고형분을 진공하에 60℃에서 건조시켜 표제 화합물(6.65g, 99%)을 담갈색 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 346.0/348.2 [M+H]⁺.

b) 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 메톡시-메틸-아미드

다이클로로메탄(100mL) 및 DMF(10mL)중 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산(4.9g, 14.2 밀리몰), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.21g, 22.7 밀리몰), N-메틸모폴린(2.3mL, 22 밀리몰) 및 4-다이메틸아미노피리딘(170mg, 1.4 밀리몰)의 혼합물에 0℃에서 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(3.26g, 17.0 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18h 동안 주위 온도에서 교반하였다. 다이클로로메탄을 증류 제거하고, 빙냉된 물(100mL)을 잔여물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 15분 동안 교반하고, 여과하고, 물(50mL)로 세척하였다. 고형분을 진공하에 건조시켜 표제 화합물(5.06g, 92%)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 389.0/391.0 [M+H]⁺.

c) 1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-프로판-1-온

THF(20mL)중 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 메톡시-메틸-아미드(500mg, 1.29 밀리몰)의 현탁액에 에틸마그네슘 브로마이드 용액(THF중 3M, 2.6mL, 7.8 밀리몰)을 -70℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 해동 드라이 아이스 욕조에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 0℃로 냉각시키고, 수성 HCl(1N, 15mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 다이클로로메탄(20mL) 및 수성 Na₂CO₃(포화, 20mL)로 희석하였다. 수성층을 다이클로로메탄(20mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여(SiO₂, 헵탄:에틸 아세테이트:다이클로로메탄 = 60:20:20 내지 30:50:20) 표제 화합물(91mg, 20%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 358.1/360.0(M+H)⁺.

실시예 8

사이클로프로필-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-메타논

실시예 7c)에 대해 기재된 바와 같이, 에틸마그네슘 브로마이드 용액 대신에 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 용액(THF중 0.5M, 7.7mL, 3.85 밀리몰)을 사용하여 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 메톡시-메틸-아미드(500mg, 1.29 밀리몰)를 표제 화합물(294mg, 62%)로 전환시켰고, 이는 백색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 370.0/372.1 [M+H]⁺.

실시예 9

1-[[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]카보닐]-2-피롤리디논

벤젠(20mL)중 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산(2.00g, 7.01 밀리몰) 및 티오닐 클로라이드(1.53mL, 21.0 밀리몰)의 혼합물을 2시간 동안 환류하에 교반하였다. 추가의 티오닐 클로라이드(1.50mL, 20.6 밀리몰)를 첨가하고, 교반을 추가의 2시간 동안 상기 온도에서 지속하였다. 생성된 투명 용액을 농축하고, 잔여물을 THF(60mL)에 용해시키고, 0℃에서 THF(20mL)중 N-트라이메틸실릴-피롤리딘-2-온(1.13g, 7.18 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서, 1.5시간 동 안 70℃에서 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔여물을 다이클로로메탄에 용해시키고, 수성 NaHCO₃(포화) 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물(600mg, 24%)을 백색 결정질 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 353.1(M+H)⁺.

실시예 10

3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 프로프-2-이닐아미드

DMF(10mL)중 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산(500mg, 1.75 밀리몰)의 현탁액에 1,1'-카보닐-다이이미다졸(426mg, 2.63 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 80℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 프로파길아민(300㎕, 4.38 밀리몰)을 첨가하고, 교반을 16시간 동안 상기 온도에서 지속하였다. 혼합물을 물(30mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(10mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물(72mg, 0.22 밀리몰)을 백색 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 323.3 [M+H⁺].

실시예 11

3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아 제핀-10-카복실산 벤질아미드

실시예 10에 대해 기재된 바와 같이, 프로파길아민 대신에 벤질아민을 사용하여, 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조-다이아제핀-10-카복실산(500mg, 1.75 밀리몰)을 표제 화합물(540mg, 82%)로 전환시켰고, 이는 백색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 375.3 [M+H⁺].

실시예 12

에틸 3-사이클로프로필-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트

THF(10mL)중 에틸 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트(실시예 23)(200mg, 0.53 밀리몰)의 현탁액을 65℃로 가열하였다. 생성된 용액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(31mg, 0.03 밀리몰) 및 사이클로프로필아연 브로마이드 용액(THF중 0.38M, 3.5mL, 1.3 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 65℃에서 교반하였다. 이를 물(5mL)로 희석하고, 수성 HCl(1N)에 의해 pH=1로 산성화시켰다. THF를 증류 제거하고, 톨루엔(5mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 여과하고, 물로 세척하였다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여(SiO₂, 헵탄:에틸 아세테이트:다이클로로메탄 = 60:20:20 내지 30:50:20) 표제 화합물(61mg, 37%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 336.3(M+H)⁺.

실시예 13

에틸 3-브로모-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트

a) 3-브로모-2-메틸-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온

실시예 23b)에 대해 기재된 바와 같이, 포밀하이드라진 대신에 아세트산 하이드라자이드를 사용하여, (4-브로모-2-시아노-페닐)-카밤산 에틸 에스터(30.0g, 111 밀리몰)를 표제 화합물(28.5g, 91%)로 전환시켰고, 이는 회백색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 277.0/279.1 [M-H]^-.

b) 4-브로모-2-(5-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민

실시예 23c)에 대해 기재된 바와 같이, 9-브로모-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온 대신에 9-브로모-2-메틸-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온(28.5g, 102 밀리몰)을 표제 화합물(25.5g, 99%)로 전환시켰고, 이는 회백색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 251.0/253.1 [M-H]^-.

c) 9-브로모-2-메틸-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온

실시예 23d)에 대해 기재된 바와 같이, 4-브로모-2-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민 대신에 4-브로모-2-(5-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민(24.9g, 98.3 밀리몰)을 표제 화합물(17.0g, 59%)로 전환시켰고, 이는 회백색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 291.0/293.2 [M-H]^-.

d) 에틸 3-브로모-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트

실시예 23e)에 대해 기재된 바와 같이, 9-브로모-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온 대신에 9-브로모-2-메틸-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온(16.8g, 57.3 밀리몰)을 표제 화합물(14.7g, 66%)로 전환시켰고, 이는 회백색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 388.2/390.1 [M+H]⁺.

실시예 14

에틸 3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트

a) 3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산

DMSO(2mL)중 에틸 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트(200mg, 0.64 밀리몰)의 용액에 메톡시화 나트륨(103mg, 1.92 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 60℃에서, 24시간 동안 150℃에서 교반하였다. 추가의 메톡시화 나트륨(103mg, 1.92 밀리몰)을 첨가하고, 교반을 추가의 24시간 동안 150℃에서 지속하였다. 혼합물을 얼음(30g) 상에 붓고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시켜 표제 화합물(100mg, 53%)을 담갈색 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 296.3 [M+H]⁺.

b) 에틸 3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트

에탄올(10mL)중 3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산(81mg, 0.27 밀리몰)의 현탁액에 황산(73mL, 1.36 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 이를 농축하고, 수성 Na₂CO₃(포화, 10mL)를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트(5mL)에 용해시키고, 헵탄(5mL)을 첨가하였다. 생성된 고형분을 여과하였다. 에틸 아세테이트:헵탄(1:1)로부터 재결정화하여 표제 화합물(21mg, 24%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 326.2 [M+H]⁺.

실시예 15

에틸 3-클로로-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트

a) (4-클로로-2-시아노-페닐)-카밤산 에틸 에스터

실시예 23a)에 대해 기재된 바와 같이, 2-아미노-5-브로모벤조나이트릴 대신에 2-아미노-5-클로로벤조나이트릴(33.4g, 219 밀리몰)을 표제 화합물(46.9g, 95%)로 전환시켰고, 이는 담황색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 242.3 [M+NH₄]⁺.

b) 9-클로로-2-메틸-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온

실시예 23b)에 대해 기재된 바와 같이, 포밀하이드라진 대신에 아세트산 하이드라자이드를 사용하여, (4-브로모-2-시아노-페닐)-카밤산 에틸 에스터 대신에 (4-클로로-2-시아노-페닐)-카밤산에틸 에스터(10.0g, 44.5 밀리몰)를 표제 화합물(9.81g, 94%)로 전환시켰고, 이를 담황색 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 234.9 [M]⁺.

c) 4-클로로-2-(5-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민

실시예 23c)에 대해 기재된 바와 같이, 9-브로모-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온 대신에 9-클로로-2-메틸-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온(9.67g, 41.2 밀리몰)을 표제 화합물(6.57g, 76%)로 전환시켰고, 이는 회백색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 209.0 [M+H]⁺.

d) 9-클로로-2-메틸-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온

실시예 23d)에 대해 기재된 바와 같이, 4-브로모-2-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민 대신에 4-클로로-2-(5-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민(9.44g, 30.9 밀리몰)을 표제 화합물(4.83g, 63%)로 전환시켰고, 이는 백색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 248.9 [M]⁺.

e) 에틸 3-클로로-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트

실시예 23e)에 대해 기재된 바와 같이, 9-브로모-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온 대신에 9-클로로-2-메틸-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온(2.49g, 10.0 밀리몰)을 표제 화합물(1.19g, 35%)로 전환시켰고, 이는 담갈색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 344.0 [M+H]⁺.

실시예 16

에틸 3-클로로-6-(4-플루오로페닐)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트

a) 9-클로로-2-(4-플루오로페닐)-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온

실시예 23b)에 대해 기재된 바와 같이, 포밀하이드라진 대신에 4-플루오로벤즈하이드라자이드를 사용하여, (4-브로모-2-시아노-페닐)-카밤산에틸 에스터 대신에 (4-클로로-2-시아노-페닐)-카밤산에틸 에스터(5.00g, 22.3 밀리몰)를 표제 화합물(6.90g, 98%)로 전환시켰고, 이는 담황색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 315.1 [M+H]⁺.

b) 4-클로로-2-(4-플루오로페닐)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민

실시예 23c)에 대해 기재된 바와 같이, 9-브로모-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온 대신에 9-클로로-2-(4-플루오로페닐)-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온(6.82g, 21.7 밀리몰)을 표제 화합물(3.98g, 64%)로 전환시켰고, 이는 담황색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 289.0 [M+H]⁺.

c) 9-클로로-2-(4-플루오로페닐)-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온

실시예 23d)에 대해 기재된 바와 같이, 4-브로모-2-(2H-[1,2,4]트라이아졸- 3-일)-페닐아민 대신에 4-클로로-2-(5-(4-플루오로페닐)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민(3.91g, 13.6 밀리몰)을 표제 화합물(2.97g, 67%)로 전환시켰고, 이는 회백색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 329.0 [M+H]⁺.

d) 에틸 3-클로로-6-(4-플루오로페닐)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트

실시예 23e)에 대해 기재된 바와 같이, 9-브로모-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온 대신에 9-클로로-2-(4-플루오로페닐)-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온(2.86g, 8.69 밀리몰)을 표제 화합물(63mg, 1.7%)로 전환시켰고, 이는 담황색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 424.1 [M+H]⁺.

실시예 17

에틸 3-클로로-6-(3,4-다이메톡시페닐)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트

a) 9-클로로-2-(3,4-다이메톡시페닐)-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온

실시예 23b)에 대해 기재된 바와 같이, 포밀하이드라진 대신에 3,4-다이메톡시벤즈하이드라자이드를 사용하여, (4-브로모-2-시아노-페닐)-카밤산에틸 에스터 대신에 (4-클로로-2-시아노-페닐)-카밤산에틸 에스터(5.00g, 22.3 밀리몰)를 표제 화합물(7.55g, 95%)로 전환시켰고, 이는 담황색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 375.4 [M-H]^-.

b) 4-클로로-2-(3,4-다이메톡시페닐)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민

실시예 23c)에 대해 기재된 바와 같이, 9-브로모-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온 대신에 9-클로로-2-(3,4-다이메톡시페닐)-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온(7.37g, 20.7 밀리몰)을 표제 화합물(6.24g, 91%)로 전환시켰고, 이는 담황색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 331.2 [M+H]⁺.

c) 9-클로로-2-(3,4-다이메톡시페닐)-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온

실시예 23d)에 대해 기재된 바와 같이, 4-브로모-2-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민 대신에 4-클로로-2-(5-(3,4-다이메톡시페닐)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민(6.18g, 18.7 밀리몰)을 표제 화합물(5.06g, 73%)로 전환시켰고, 이는 회백색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 371.0 [M+H]⁺.

d) 에틸 3-클로로-6-(3,4-다이메톡시페닐)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트

실시예 23e)에 대해 기재된 바와 같이, 9-브로모-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온 대신에 9-클로로-2-(3,4-다이메톡시페닐)-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온(3.71g, 10.0 밀리몰)을 표제 화합물(2.24g, 48%)로 전환시켰고, 이는 담갈색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 466.2 [M+H]⁺.

실시예 18

에틸 3-아세틸아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤 조다이아제핀-10-카복실레이트

a) 에틸 3-아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트

실시예 23e)에 대해 기재된 바와 같이, 9-브로모-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온 대신에 9-아미노-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온(8.60g, 40.0 밀리몰)을 표제 화합물로 전환시켰고, 이는 백색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 311.2 [M+H]⁺.

b) 에틸 3-아세틸아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트

피리딘(30mL)중 3-아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트(310mg, 1.00 밀리몰)의 용액에 10℃에서 아세트산 무수물(0.50mL, 5.29 밀리몰)을 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 고형분을 여과하고, 톨루엔으로 세척하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물(260mg, 74%)을 백색 결정질 고형분으로서 제공하였다. MS: m/e = 353.2 [M+H]⁺.

실시예 19

에틸 3-트라이플루오로메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트

a) 2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤조나이트릴

N-메틸피롤리돈(100mL)중 2-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)아닐린(15.1g, 60.0 밀리몰)의 용액에 시안화구리(10.6g, 118 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 6.5시간 동안 163℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시키고, 이를 얼음-물(300mL) 및 수성 암모니아(350mL)에 부었다. 생성된 갈색 침전물을 여과하여 수거하고, 물(150mL)로 세척하고, 다이클로로메탄(350mL)에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여액을 염수(100mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO₂, 헵탄:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 25:75) 표제 화합물(9.09g, 76%)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 405.1 [2M+H]⁺.

b)(2-시아노-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-카밤산에틸 에스터

실시예 23a)에 대해 기재된 바와 같이, 2-아미노-5-브로모벤조나이트릴 대신에 2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤조나이트릴(8.89g, 44.0 밀리몰)을 표제 화합물(8.53g, 71%)로 전환시켰고, 이는 황색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 275.2 [M+H]⁺.

c) 9-트라이플루오로메톡시-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온

실시예 23b)에 대해 기재된 바와 같이, (4-브로모-2-시아노-페닐)-카밤산 에틸 에스터 대신에 (2-시아노-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-카밤산 에틸 에스터(8.31g, 30.3 밀리몰)를 표제 화합물(5.63g, 69%)로 전환시켰고, 이는 황색 고형 분으로서 수득되었다. MS: m/e = 271.2 [M+H]⁺.

d) 4-트라이플루오로메톡시-2-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민

실시예 23c)에 대해 기재된 바와 같이, 9-브로모-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온 대신에 9-트라이플루오로메톡시-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온(5.51g, 20.4 밀리몰)을 표제 화합물(3.22g, 65%)로 전환시켰고, 이는 담갈색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 245.2 [M+H]⁺.

e) 2-클로로-N-[2-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-4-트라이플루오로메톡시-페닐]-아세트아미드

아세트산(62mL)중 4-트라이플루오로메톡시-2-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민(3.00g, 12.3 밀리몰)의 냉각된 용액에 클로로아세틸 클로라이드(1.96mL, 24.6 밀리몰)를 적가하였다. 생성된 담갈색 현탁액을 20시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 물(246mL)에 붓고, 추가의 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 진공하에 건조시켜 표제 화합물(3.22g, 82%)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 323.1 [M+H]⁺.

f) 9-트라이플루오로메톡시-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온

다이옥산(100mL)중 2-클로로-N-[2-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-4-트라이플루오로메톡시-페닐]-아세트아미드(3.15g, 9.82 밀리몰)의 용액에 수산화나트륨(32%, 2.18mL, 23.6 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 19시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이를 수성 암모늄 클로라이드(1M, 50mL)에 붓고, 유기 용매를 증류로 제거하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고형분을 빙냉된 물(50mL)로 세척하였다. 진공하에 건조시켜 표제 화합물(682mg, 24%)을 담황색 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 285.0 [M+H]⁺.

g) 5-[1,2,4]트라이아졸-1-일-9-트라이플루오로메톡시-4H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌

아세토나이트릴(13mL)중 1,2,4-트라이아졸(1.00g, 14.5 밀리몰) 및 N-에틸다이아이소프로필아민(2.64mL, 15.4 밀리몰)의 용액에 옥시염화인(0.40mL, 4.40 밀리몰)을 0℃에서 적가하였다. 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 5-[1,2,4]트라이아졸-1-일-9-트라이플루오로메톡시-4H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌(625mg, 2.20 밀리몰)을 첨가하고, 교반을 20시간 동안 90℃에서 지속하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 얼음-물 상으로 붓고, 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(357mg, 48%)을 담갈색 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 336.2 [M+H]⁺.

h) 에틸 3-트라이플루오로메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트

DMF(3.3mL)중 칼륨 3급-부틸레이트(156mg, 1.39 밀리몰)의 용액에 에틸 아이소시아노아세테이트(177mg, 14.9 밀리몰)를 1분의 기간에 걸쳐 -50℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 상기 온도에서 교반한 다음, 5-[1,2,4]트라이아졸-1-일-9-트라이플루오로메톡시-4H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌(333mg, 1 밀리몰)을 한번에 첨가하였다. 30분 동안 -50℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 허용하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 아세트산(0.34mL, 59.6 밀리몰)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 추가의 30분 동안 교반한 다음, 얼음-물에 붓고, 여과하고, 물로 세척하였다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO₂, 헵탄:에틸 아세테이트:다이클로로메탄 = 75:15:10 내지 0:90:10) 표제 화합물(72mg, 19%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 380.1 [M+H]⁺.

실시예 20

3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카브알데하이드

a) 3-브로모-10-하이드록시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

실시예 3a에 대해 기재된 바와 같이, 에틸 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트 대신에 에틸 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트(cp. 실시예 23)(1.03g, 2.75 밀리몰)를 표제 화합물(652mg, 71%)로 전환시켰고, 이는 백색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 332.1/334.1(M+H⁺).

b) 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카브알데하이드

실시예 2a에 대해 기재된 바와 같이, 3-클로로-10-하이드록시메틸-9H-이미다 조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 대신에 3-브로모-10-하이드록시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(600mg, 1.81 밀리몰)을 표제 화합물(208mg, 35%)로 전환시켰고, 이는 백색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 330.1/332.1(M+H⁺).

실시예 21

3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카브알데하이드

a) 3-클로로-10-하이드록시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

THF(400mL)중 에틸 3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-lO-카복실레이트¹(10.0g, 30.3 밀리몰)의 현탁액에 수소화붕소리튬(800mg, 34.9 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하여 7시간 동안 환류시켰다. 주위 온도로 냉각한 후, 수성 HCl(1N)을 첨가하여 이를 pH=2로 산성화시키고, 물(50mL)로 희석하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 수성 NH₄OH(농축, 100mL)에 넣었다. 생성된 고형분을 여과하고, 물(3x10mL)로 세척하고, 건조시켜(60℃, 진공) 표제 화합물(4.01g, 45.8%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 287.9(M⁺).

b) 3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아 제핀-10-카브알데하이드

다이클로로메탄(1.5L)중 3-클로로-10-하이드록시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(15.0g, 52.1 밀리몰)의 용액에 산화망간(IV)(188g; 1.94 몰)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 이를 디칼리트 상에서 여과하고, 다이클로로메탄으로 세척하고, 농축하였다. 잔여물을 다이클로로메탄(700mL)중에 40℃에서 용해시키고, 에틸 아세테이트(100mL)를 첨가하였다. 생성물이 결정화되기 시작하였다. 냉각 후, 다이클로로메탄을 증발시키고, 고형분을 여과하였다. 진공하에 건조시켜 표제 화합물(11.8g, 79.2%)을 황색 결정질 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 286.1(M+H⁺).

실시예 22

에틸 3-클로로-6-페닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트

a) 9-클로로-2-페닐-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온

실시예 23b)에 대해 기재된 바와 같이, 포밀하이드라진 대신에 벤즈하이드라자이드를 사용하여, (4-브로모-2-시아노-페닐)-카밤산에틸 에스터 대신에 (4-클로로-2-시아노-페닐)-카밤산에틸 에스터(5.00g, 22.3 밀리몰)를 표제 화합물(6.50g, 98%)로 전환시켰고, 이는 담황색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 297.1 [M+H]⁺.

b) 4-클로로-2-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민

실시예 23c)에 대해 기재된 바와 같이, 9-브로모-6H-[1,2,4]트라이아졸 로[1,5-c]퀴나졸린-5-온 대신에 9-클로로-2-페닐-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온(6.34g, 21.4 밀리몰)을 표제 화합물(5.35g, 92%)로 전환시켰고, 이는 담황색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 271.0 [M+H]⁺.

c) 9-클로로-2-페닐-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온

실시예 23d)에 대해 기재된 바와 같이, 4-브로모-2-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민 대신에 4-클로로-2-(5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민(5.24g, 19.3 밀리몰)을 표제 화합물(4.40g, 73%)로 전환시켰고, 이는 회백색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 311.0 [M+H]⁺.

d) 에틸 3- 클로로 -6- 페닐 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀-10- 카복실레이트

실시예 23e)에 대해 기재된 바와 같이, 9-브로모-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온 대신에 9-클로로-2-페닐-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온(3.11g, 10.0 밀리몰)을 표제 화합물(1.26g, 31%)로 전환시켰고, 이는 담황색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 424.1 [M+NH₄]⁺.

실시예 23

에틸 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트

a) (4-브로모-2-시아노-페닐)-카밤산에틸 에스터

에틸 클로로포메이트(141mL, 1.48 몰)중 2-아미노-5-브로모벤조나이트릴(58.5g, 297 밀리몰)의 현탁액을 환류하에 5시간 동안 가열하였다. 과량의 에틸 클로로포메이트(99mL)를 증류 제거하고, 톨루엔(96mL)을 첨가하였다. 사이클로헥산(228mL)의 느린 첨가는 결정화를 유도하였다. 생성된 고형분을 여과하여 수거하고, 사이클로헥산으로 세정하였다. 진공하에 건조시켜 표제 화합물(54.3g, 68%)을 오렌지색 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 267.1/269.2 [M-H^-].

b) 9-브로모-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온

NMP(170mL)중 4-브로모-2-시아노-페닐-카밤산에틸 에스터(40.4g, 150 밀리몰)의 용액에 포밀하이드라진(10.0g, 150 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 160℃에서 온화한 질소 스위핑하에 교반하였다. 이를 100℃ 미만으로 냉각시키고, 물(340mL)을 천천히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 25℃로 냉각시키고, 15분 동안 교반하였다. 고형분을 여과하여 수거하고, 물 및 2-프로판올로 세척하였다. 진공하에 건조시켜 표제 화합물(32.4g, 81%)을 담황색 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 264.9/267.0 [M+H⁺].

c) 4-브로모-2-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민

100℃로 가열된 에틸렌 글리콜(146mL)중 9-브로모-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온(32.0g, 171 밀리몰)의 잘 교반된 슬러리에 수성 NaOH(32%, 22.4mL, 241 밀리몰)를 첨가하였다. 슬러리를 140℃에서 17.5시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 27℃로 냉각하였고, 생성물은 결정화되기 시작하였다. 물(146mL) 및 1-옥탄올(1.73mL)을 첨가하고, 빙초산(14mL)을 천천히 첨가하여 현탁액의 pH를 6.5로 조정하였다. 생성된 슬러리를 30분 동안 교반하고, 고형분을 여과하여 수거하고, 물 및 2-프로판올로 세척하였다. 진공하에 건조시켜 표제 화합물(25.2g, 87%)을 담황색 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 239.0/241.1 [M+H⁺].

d) 9-브로모-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온

다이옥산(870mL) 및 피리딘(10.0mL)중 4-브로모-2-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민(25.0g, 105 밀리몰)의 용액을 12℃로 냉각하였다. 다이에틸에터(34.7mL)중 클로로아세틸 클로라이드(9.56mL, 121 밀리몰)의 용액을 8분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 10℃ 내지 12℃에서 75분 동안 교반하고, 5분 동안 수성 NaOH(2N, 126mL, 251 밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 17.5시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이로써, pH는 약 9로 강하하였고, 이를 HCl(3N, 6mL)에 의해 pH=8로 조정하였다. 증발후, 잔여물을 물(650mL) 및 에틸 아세테이트(22mL) 중에서 15℃에서 30분 동안 교반하였다. 결정을 여과하고, 차가운 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 에틸 아세테이트(100mL) 중에서 연마하여 표제 화합물(13.4g, 46%)을 담황색 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 279.0/281.0 [M+H]⁺.

e) 에틸 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트

클로로폼[270mL, 알록스 베이직(Alox basic) 상에서 여과됨]중 9-브로모-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온(10.7g, 38.5 밀리몰)의 현탁액에 N,N-다이메틸-p-톨루이딘(13.9mL, 96.1 밀리몰) 및 옥시염화인(5.28mL, 57.7 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 22시간 동안 환류하에 교반한 다음, 30℃로 냉각시키고, 수성 NaHCO₃(10%, 575mL)에 부었다. 클로로폼(50mL)으로 추출한 후, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다.

한편, 칼륨 3급-부틸레이트(4.31g, 38.5밀리몰)를 일부분씩 THF(115mL)중 에틸 아이소시아노아세테이트(4.42mL, 38.5 밀리몰)의 용액에 -25℃ 내지 -10℃의 온도에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 45분 동안 -10℃에서 교반한 다음, -65℃로 냉각하였다. 상기로부터의 용액을 10분 이내에 적가하고, 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 아세트산(1.6mL)을 첨가하고, 15분 동안 교반한 다음, 수성 NaHCO₃(5%, 460mL) 및 에틸 아세테이트(96mL)에 부었다. 생성된 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트(25mL), 물(50mL) 및 에틸 아세테이트(25mL)로 세척하였다. 진공하에 교반하여 표제 화합물(4.81g, 33%)을 담갈색 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 373.7/375.7 [M]⁺.

실시예 24

에틸 3-에티닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트

a) 에틸 3-트라이메틸실라닐에티닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸 로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트

THF(5mL)중 에틸 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트(실시예 23)(374mg, 1.00 밀리몰), 트라이메틸실릴아세틸렌(221㎕, 1.55 밀리몰), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(35mg, 0.05 밀리몰), 트라이페닐포스핀(8mg, 0.03 밀리몰) 및 트라이에틸아민(500㎕, 3.60 밀리몰)의 현탁액을 15분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이어서, 브롬화제1구리(1.4mg, 0.01 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 21시간 동안 70℃에서 아르곤 분위기하에 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하고, 수성 시트르산(10%, 40mL)으로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(40mL)로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO₂, 헵탄:에틸 아세테이트:다이클로로메탄:메탄올 = 75:15:10:0 내지 0:80:10:10) 표제 화합물(245mg, 63%)을 황색 포움으로서 수득하였다. MS: m/e = 392.2 [M+H]⁺.

b) 에틸 3-에티닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트

THF(1.8ml) 및 메탄올(0.18mL)중 에틸 3-트라이메틸실라닐에티닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트(196mg, 0.50 밀리몰)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물(166mg, 0.74 밀리몰)을 -70℃에서 첨가하였다. 30분 동안 상기 온도에서 교반한 후, 드라이 아이스 욕조를 얼음 욕조로 대체하였다. 추가로 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(10mL)로 희석하고, 수성 탄산수소나트륨(포화됨)으로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO₂, 헵탄:에틸 아세테이트:다이클로로메탄:메탄올 = 75:15:10:0 to 0:80:10:10) 표제 화합물(135mg, 84%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 320.0 [M+H]⁺.

실시예 25

2-메톡시-에틸 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트

톨루엔(2mL)중 소디움 다이하이드로-비스(2-메톡시에톡시)알루미네이트(톨루엔중 3.5M, 0.19mL, 0.67 밀리몰)의 혼합물에 0℃에서 1-메틸-2-피롤리돈(0.08mL, 0.75 밀리몰)을 적가하고, 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 0℃에서 톨루엔(2mL)중 에틸 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트(cp. 실시예 23)(200mg, 0.54 밀리몰)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이를 진공하에 농축하고, 18시간 동안 THF(5mL) 중에서 교반하였다. 추가로 알루미네이트 용액[THF(2mL)중 소디움 다이하이드로-비스(2-메톡시에톡시)알루미네이트 용액(톨루엔중 3.5M, 0.38mL, 1.34 밀리몰)의 혼합물에 0℃에서 1-메틸-2-피롤리돈(0.17mL, 0.75 밀리몰)을 적가하고 30분 동안 0℃에서 교반함]을 첨가하고, 교반 을 3시간 동안 주위 온도에서 지속하였다. 혼합물을 수성 HCl(1N, 10mL)로 급랭시키고, 30분 동안 65℃에서 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 수성 탄산나트륨(포화됨, 10mL)을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO₂, 헵탄:에틸 아세테이트:다이클로로메탄 = 60:20:20 내지 30:50:20) 표제 화합물(40mg, 19%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 404.3/406.2 [M+H]⁺.

실시예 26

1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-부탄-1-온

THF(10mL)중 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 메톡시-메틸-아미드(78mg, 0.20 밀리몰)의 용액에 프로필마그네슘 브로마이드 용액(THF중 2M, 0.30mL, 0.60 밀리몰)을 -78℃에서 아르곤 분위기하에 첨가하였다. 5분 동안 -78℃에서 교반한 후, 드라이 아이스 욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 4.5시간 동안 교반하면서 주위 온도로 가온되도록 허용한 다음, 23시간 동안 40℃에서 교반하였다. 추가로, 그리냐르-용액(1.60 밀리몰)을 첨가하고, 교반을 추가의 22시간 동안 60℃에서 지속하였다. 0℃로 냉각한 후, 수성 HCl(1M, 4.0mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 수성 탄산나트륨(포화됨, 8ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO₂, 아세토나이트릴:물:트라이에틸아민 = 9.5:90:0.5 내지 94.5:5:0.5) 표제 화합물(28mg, 38%)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 374.0 [M+H]⁺.

실시예 27

1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-펜탄-1-온

실시예 26에 대해 기재된 바와 같이, 프로필마그네슘 브로마이드 용액 대신에 부틸마그네슘 클로라이드 용액(THF중 2M, 0.30mL, 0.60 밀리몰)을 사용하여, 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 메톡시-메틸-아미드(78mg, 0.20 밀리몰)를 표제 화합물(22mg, 28%)로 전환시켰고, 이는 백색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 388.0 [M+H]⁺.

실시예 28

1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-부트-2(E)-엔-1-온

실시예 26에 대해 기재된 바와 같이, 프로필마그네슘 브로마이드 용액 대신에 1-메틸-1-프로페닐마그네슘 브로마이드 용액(THF중 0.5M, 1.20mL, 0.60 밀리몰)을 사용하여, 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 메톡시-메틸-아미드(78mg, 0.20 밀리몰)를 표제 화합물(23mg, 30%)로 전환시켰고, 이는 담황색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 383.9 [M+H]⁺.

실시예 29

[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-o-톨릴-메타논

실시예 26에 대해 기재된 바와 같이, 프로필마그네슘 브로마이드 용액 대신에 o-톨릴마그네슘 브로마이드 용액(다이에틸에터중 2M, 0.30mL, 0.60 밀리몰)을 사용하여, 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 메톡시-메틸-아미드(78mg, 0.20 밀리몰)를 표제 화합물(24mg, 29%)로 전환시켰고, 이는 담갈색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 421.9 [M+H]⁺.

실시예 30

1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-에타논

실시예 26에 대해 기재된 바와 같이, 프로필마그네슘 브로마이드 용액 대신에 메틸마그네슘 브로마이드 용액(다이에틸에터중 3M, 0.20mL, 0.60 밀리몰)을 사용하여 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 메톡시-메틸-아미드(78mg, 0.20 밀리몰)를 표제 화합물(10mg, 15%)로 전환시켰고, 이는 담갈색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 346.0 [M+H]⁺.

실시예 31

1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-3-메틸-부탄-1-온

실시예 26에 대해 기재된 바와 같이, 프로필마그네슘 브로마이드 용액 대신에 아이소-부틸마그네슘 클로라이드 용액(다이에틸에터중 2M, 0.30mL, 0.60 밀리몰)을 사용하여, 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 메톡시-메틸-아미드(78mg, 0.20 밀리몰)를 표제 화합물(15mg, 19%)로 전환시켰고, 이는 황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 388.0 [M+H]⁺.

실시예 32

1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-2-페닐-에타논

실시예 26에 대해 기재된 바와 같이, 프로필마그네슘 브로마이드 용액 대신에 벤질마그네슘 클로라이드 용액(다이에틸에터중 1M, 0.60mL, 0.60 밀리몰)을 사용하여, 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 메톡시-메틸-아미드(78mg, 0.20 밀리몰)를 표제 화합물(3mg, 4%)로 전환시켰고, 이는 황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 421.9 [M+H]⁺.

실시예 33

1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-3-페닐-프로판-1-온

실시예 26에 대해 기재된 바와 같이, 프로필마그네슘 브로마이드 용액 대신에 페네틸마그네슘 클로라이드 용액(THF중 1M, 0.60mL, 0.60 밀리몰)을 사용하여 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 메톡시-메틸-아미드(78mg, 0.20 밀리몰)를 표제 화합물(4mg, 5%)로 전환시켰고, 이는 담갈색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 436.0 [M+H]⁺.

실시예 34

[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-페닐-메타논

실시예 26에 대해 기재된 바와 같이, 프로필마그네슘 브로마이드 용액 대신에 페닐마그네슘 브로마이드 용액(THF중 1M, 0.60mL, 0.60 밀리몰)을 사용하여, 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 메톡시-메틸-아미드(78mg, 0.20 밀리몰)를 표제 화합물(12mg, 15%)로 전환시켰고, 이는 백색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 406.1 [M+H]⁺.

실시예 35

[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-티오펜-2-일-메타논

실시예 26에 대해 기재된 바와 같이, 프로필마그네슘 브로마이드 용액 대신에 티오펜-2-일마그네슘 브로마이드 용액(THF중 2M, 0.30mL, 0.60 밀리몰)을 사용하여, 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제 핀-10-카복실산 메톡시-메틸-아미드(78mg, 0.20 밀리몰)를 표제 화합물(8mg, 10%)로 전환시켰고, 이는 갈색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 411.9 [M+H]⁺.

실시예 36

1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-2-(3-클로로-페닐)-에타논

실시예 26에 대해 기재된 바와 같이, 프로필마그네슘 브로마이드 용액 대신에 3-클로로벤질마그네슘 클로라이드 용액(THF중 0.25M, 2.40mL, 0.60 밀리몰)을 사용하여, 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 메톡시-메틸-아미드(78mg, 0.20 밀리몰)를 표제 화합물(4mg, 5%)로 전환시켰고, 이는 담황색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 456.1 [M+H]⁺.

실시예 37

3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 사이클로프로필-아미드

실시예 10에 대해 기재된 바와 같이, 프로파길아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여, 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조-다이아제핀-10-카복실산(500mg, 1.75 밀리몰)을 표제 화합물(329mg, 58%)로 전환시켰고, 이는 백색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 325.3 [M+H]⁺.

실시예 38

에틸 3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트

다이클로로메탄(5mL)중 에틸 3-아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트(150mg, 0.48 밀리몰) 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(0.25mL, 1.44 밀리몰)의 용액에 15℃에서 트라이플루오로 아세트산 무수물(87㎕, 0.62 밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 수성 탄산수소나트륨(포화됨)에 붓고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여(SiO₂, 다이클로로메탄:메탄올 = 40:1 내지 15:1) 표제 화합물(175mg, 89%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 407.1 [M+H]⁺.

실시예 39

에틸 3-아이소부티릴아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트

다이클로로메탄(5mL)중 에틸 3-아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트(150mg, 0.48 밀리몰) 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(0.25mL, 1.44 밀리몰)의 용액에 15℃에서 아이소부티르산 클로라이드(65㎕, 0.62 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 수성 탄산나트륨(포화됨)에 붓고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제 하여(SiO₂, 다이클로로메탄:메탄올 = 40:1 내지 15:1) 표제 화합물(178mg, 97%)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 381.1 [M+H]⁺.

실시예 40

에틸 3-[아이속사졸-5-카보닐)-아미노]-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트

실시예 39에 대해 기재된 바와 같이, 아이소부티르산 클로라이드 대신에 아이속사졸-5-카보닐 클로라이드를 사용하여, 에틸 3-아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트(150mg, 0.48 밀리몰)를 표제 화합물(105mg, 54%)로 전환시켰고, 이는 회백색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 406.2 [M+H]⁺.

실시예 41

에틸 3-(3-메톡시-프로피오닐아미노)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트

실시예 39에 대해 기재된 바와 같이, 아이소부티르산 클로라이드 대신에 3-메톡시-프로피오닐 클로라이드를 사용하여, 에틸 3-아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트(150mg, 0.48 밀리몰)를 표제 화합물(20mg, 10%)로 전환시켰고, 이는 회백색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 397.0 [M+H]⁺.

실시예 42

에틸 3-포밀아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트

폼산(3.04mL, 81 밀리몰)에 아세트산 무수물(92㎕, 0.97 밀리몰)을 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 에틸 3-아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트(100mg, 0.32 밀리몰)를 첨가하였다. 2시간 동안 상기 온도에서 교반한 후, 수성 탄산수소나트륨(반-포화됨)을 첨가하고, 교반을 30분 동안 지속하였다. 다이클로로메탄/메탄올(9:1)로 추출한 후, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 메탄올로부터 결정화한 후, 아세토나이트릴로부터 재결정화하여 표제 화합물(50mg, 44%)을 제공하였고, 이는 백색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 338.9 [M+H]⁺.

실시예 43

에틸 3-에톡시카보닐아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트

실시예 39에 대해 기재된 바와 같이, 아이소부티르산 클로라이드 대신에 에틸 클로로포미에트를 사용하여, 에틸 3-아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트(110mg, 0.35 밀리몰)를 표제 화합물(90mg, 66%)로 전환시켰고, 이는 백색 고형분으로서 수득되었다. MS: m/e = 382.2 [M]⁺.

실시예 44

에틸 3-(3-에틸-유레이도)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀-10- 카복실레이트

THF(4mL)중 에틸 3-아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트(50mg, 0.16 밀리몰), 에틸 아이소시아네이트(19㎕, 0.24 밀리몰) 및 트라이에틸아민(17㎕, 0.16 밀리몰)의 혼합물을 가열하여 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여(SiO₂, 다이클로로메탄:메탄올 = 30:1 내지 15:1) 표제 화합물(18mg, 29%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 382.4 [M+H]⁺.

Claims

하기 화학식 I의 치환된 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 유도체를 포함하는, 인지기능을 증진시키거나, 또는 인지 장애, 불안증, 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 또는 정신분열증을 치료하기 위한 약제:

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 할로겐, C₁-C₇ 알킬, C₂-C₇ 알키닐, 사이클로알킬, C₁-C₇ 알콕시, OCF₃, -NHR, -NHC(O)R 또는 -NHSO₂R이고;

R²는 수소; 메틸; 또는 할로겐 및 C₁-C₇ 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고;

R³은 수소, C₁-C₇ 알킬, C₂-C₇ 알케닐, 사이클로알킬, C₁-C₇ 알콕시, -O(CH₂)_n+1-O-C₁-C₇ 알킬, -(CH₂)_n-아릴(이는 C₁-C₇ 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않음), 헤테로아릴, -NHR, -NR₂(여기서, R₂는 동일하거나 상이할 수 있음), -NHCH₂C≡CH, 또는 피롤리딘-1-온이고;

R은 수소, C₁-C₇ 알킬, 할로겐으로 치환된 C₁-C₇ 알킬, 헤테로아릴, -(CH₂)_nO-C₁-C₇ 알킬, -NH-C₁-C₇ 알킬, 사이클로알킬, 또는 아릴이고;

n은 0, 1, 2 또는 3이되;

상기 헤테로아릴은 1개 이상의 탄소 원자가 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타낸다.
제 1 항에 있어서,

알츠하이머병을 치료하기 위한 약제.
제 1 항에 있어서,

R³이 C₁-C₇ 알킬인 약제.
제 3 항에 있어서,

상기 화학식 I의 화합물이

1-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-에타논,

1-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-프로판-1-온,

1-[3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-프로판-1-온,

1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-프로판-1-온,

1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-부탄-1-온, 및

1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-3-메틸-부탄-1-온으로 이루어진 군으로부터 선택된 약제.
제 1 항에 있어서,

R³이 사이클로알킬인 약제.
제 5 항에 있어서,

상기 화학식 I의 화합물이

사이클로프로필-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-메타논,

사이클로프로필-[3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-메타논, 및

사이클로프로필-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-메타논으로 이루어진 군으로부터 선택된 약제.
제 1 항에 있어서,

R³이 -(CH₂)₃-페닐인 약제.
제 7 항에 있어서,

상기 화학식 I의 화합물이

1-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-4-페닐-부탄-1-온, 또는

1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-3-페닐-프로판-1-온인 약제.
제 1 항에 있어서,

R³이 에톡시인 약제.
제 9 항에 있어서,

상기 화학식 I의 화합물이

에틸-3-사이클로프로필-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트,

에틸-3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트,

에틸-3-아세틸아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트,

에틸-3-트라이플루오로메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트,

에틸-3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트,

에틸-3-에티닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트,

에틸-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트,

에틸-3-아이소부티릴아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트,

에틸-3-(3-메톡시-프로피오닐아미노)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트,

에틸-3-포밀아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트,

에틸-3-에톡시카보닐아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트, 및

에틸-3-(3-에틸-유레이도)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 약제.
제 1 항에 있어서,

R³이 수소인 약제.
제 11 항에 있어서,

상기 화학식 I의 화합물이

3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카브알데하이드, 또는

3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카브알데하이드인 약제.
제 1 항에 있어서,

R³이 -NHCH₂C≡CH인 약제.
제 13 항에 있어서,

상기 화학식 I의 화합물이

3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 프로프-2-이닐아미드인 약제.
제 1 항에서 정의한 화학식 I의 화합물에 포함되는 하기 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:

화학식 IA

상기 식에서,

R¹은 할로겐, C₁-C₇ 알킬, C₂-C₇ 알키닐, 사이클로알킬, C₁-C₇ 알콕시, OCF₃, -NHR, -NHC(O)R 또는 -NHSO₂R이고;

R²는 수소; 메틸; 또는 할로겐 및 C₁-C₇ 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고;

R³은 C₁-C₇ 알킬, C₂-C₇ 알케닐, 사이클로알킬, -O(CH₂)_n+1-O-C₁-C₇ 알킬, -(CH₂)_n-아릴(이는 C₁-C₇ 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않음), 헤테로아릴, -NHR, -NR₂(여기서, R₂는 동일하거나 상이할 수 있음), -NHCH₂C≡CH, 또는 피롤리딘-1-온이고;

R은 수소, C₁-C₇ 알킬, 할로겐으로 치환된 C₁-C₇ 알킬, 헤테로아릴, -(CH₂)_nO-C₁-C₇ 알킬, -NH-C₁-C₇ 알킬, 사이클로알킬, 또는 아릴이고;

n은 0, 1, 2 또는 3이되,

상기 헤테로아릴은 1개 이상의 탄소 원자가 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타낸다.
제 15 항에 있어서,

1-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-에타논,

1-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-프로판-1-온,

사이클로프로필-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-메타논,

1-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-4-페닐-부탄-1-온,

1-[3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-프로판-1-온,

사이클로프로필-[3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-메타논,

1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-프로판-1-온,

사이클로프로필-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-메타논,

1-[[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]카보닐]-2-피롤리디논,

3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 프로프-2-이닐아미드,

3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-lO-카복실산 벤질아미드,

2-메톡시-에틸-3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트,

1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-부탄-1-온,

1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-펜탄-1-온,

1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-부트-2(E)-엔-1-온,

[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-o-톨릴-메타논,

1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-에타논,

1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-3-메틸-부탄-1-온,

1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-2-페닐-에타논,

1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-3-페닐-프로판-1-온,

[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-페닐-메타논,

[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-티오펜-2-일-메타논,

1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-2-(3-클로로-페닐)-에타논, 및

3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 사이클로프로필-아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 IA의 화합물.
a) 하기 화학식 II의 화합물을 옥시염화인(X = Cl인 경우)을 포함한 활성화제 또는 다이페닐포스포릴클로라이드(X = -OP(O)(OPh)₂인 경우)와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제공하고, 이를 단리하거나, 리튬 다이아이소프로필아미드 또는 리튬 헥사메틸다이실라자이드 및 (E)-(다이메틸아미노-메틸아미노)-아세트산 에틸 에스터 또는 에틸아이소시아노아세테이트의 혼합물과 직접 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 제공하거나;

화학식 II

화학식 III

화학식 Ia

[상기 식들에서,

R¹ 및 R²는 제 1 항에 기재된 의미를 갖는다.]

b) 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 R^3'MgX의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 제공하거나;

화학식 IV

화학식 Ib

[상기 식들에서,

R^3'은 C₁-C₇ 알킬, C₂-C₇ 알케닐, 사이클로알킬, -(CH₂)_n-아릴(이는 C₁-C₇ 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않음), 또는 헤테로아릴이고;

R¹ 및 R²는 제 1 항에 기재된 바와 같되,

상기 헤테로아릴은 1개 이상의 탄소 원자가 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타낸다.]

c) 하기 화학식 V의 화합물을 화학식 NH₂R, NHR₂의 화합물(여기서, R₂는 동일하거나 상이할 수 있음), NH₂CH₂C≡CH, 피롤리딘-1-온 또는 HO(CH₂)_n+1-O-C₁-C₇ 알킬과 반응시켜 하기 화학식 Ic의 화합물을 제공하거나;

화학식 V

화학식 Ic

[상기 식들에서,

R^3"은 -NHR, -NR₂(여기서, R₂는 동일하거나 상이할 수 있음), -NHCH₂C≡CH, 피롤리딘-1-온 또는 -O(CH₂)_n+1-O-C₁-C₇ 알킬이고;

R¹ 및 R²는 제 1 항에 기재된 바와 같다.]

d) 하기 화학식 VI의 화합물을 화학식 R^3'MgX의 화합물과 반응시켜 화학식 Ib의 화합물을 제공하거나;

화학식 VI

화학식 Ib

[상기 식들에서,

R^3'은 C₁-C₇ 알킬, C₂-C₇ 알케닐, 사이클로알킬, -(CH₂)_n-아릴(이는 C₁-C₇ 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않음), 또는 헤테로아릴이고;

R¹ 및 R²는 제 1 항에 기재된 바와 같되,

상기 헤테로아릴은 1개 이상의 탄소 원자가 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타낸다.]

e) 하기 화학식 VII의 화합물을 산화망간(IV)과 반응시켜 하기 화학식 Id의 알데하이드 화합물을 제공하고;

화학식 VII

화학식 Id

[상기 식들에서,

R¹ 및 R²는 제 1 항에 기재된 바와 같다.]

필요할 경우, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 포함하는, 제 15 항에 정의된 바와 같은 화학식 IA의 화합물의 제조 방법.
제 15 항에 있어서,

제 17 항에 청구된 바와 같은 방법에 의해 제조되는 화학식 IA의 화합물.
제 15 항에 따른 1종 이상의 화학식 IA의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 인지기능을 증진시키거나, 인지 장애, 알츠하이머병, 불안증 또는 정신분열증을 치료하기 위한 약제.
삭제
제 19 항에 있어서,

알츠하이머병을 치료하기 위한 약제.
삭제