KR101033719B1

KR101033719B1 - 아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,5-ａ]피리딘 유도체

Info

Publication number: KR101033719B1
Application number: KR1020087015509A
Authority: KR
Inventors: 베른드 부에텔만; 지아퀴앙 동; 보 한; 헨너 크누스트; 앤드류 토마스
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2005-12-27
Filing date: 2006-12-18
Publication date: 2011-05-09
Also published as: AR058728A1; ATE537171T1; AU2006331363B2; IL192236A0; NO20082748L; JP4864982B2; TW200734328A; ES2376357T3; EP1968977B1; EP1968977A1; US20070191421A1; JP2009521517A; CN101346377A; WO2007074089A1; TWI324156B; CA2633536A1; RU2008125040A; AU2006331363A1; ZA200805354B; BRPI0620760A2

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,5-a]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 벤질옥시, 또는 아릴 및 저급 알킬로 선택적으로 치환된 -O-(CH₂)-(CO)-5원 또는 6원 헤테로아릴이고;

R²는 수소, 저급 알킬, 또는 -(CO)-R^a이고;

R³은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 또는 -(CO)-R^a이고;

R^a는 하이드록시, 저급 알콕시, NR'R"(여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다); 또는 사이클로알킬, 시아노, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 선택적으로 치환된 저급 알킬이다.

상기 부류의 화합물은 감마-아미노뷰티르산(GABA) A α5 수용체 결합 부위에 대해 높은 친화도 및 선택성을 나타내고, 인지력 개선제로서 또는 알츠하이머병과 같은 인지 장애를 치료하는데 유용할 수 있음이 밝혀졌다.

Description

아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,5-ａ]피리딘 유도체{ARYL-ISOXAZOL-4-YL-IMIDAZO[1,5-A]PYRIDINE DERIVATIVES}

상기 식에서,

R²는 수소, 저급 알킬, 또는 -(CO)-R^a이고;

R³은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 또는 -(CO)-R^a이고;

주요 억제 신경전달물질인 GABA에 대한 수용체는, (1) 리간드-개폐형 이온 채널 상과의 구성원인 GABA A 수용체, 및 (2) G-단백질 결합 수용체 부류의 구성원인 GABA B 수용체의 2개의 주요 부류로 분류된다. 상기 GABA A 수용체 착체는 막-결합 헤테로오량체성 단백질 중합체로서, 주로 α, β 및 γ 아단위(subunit)로 이루어진다.

현재, GABA A 수용체의 총 21개의 아단위가 클로닝되고 서열화되었다. 포유동물의 뇌 세포에서 수득되는 천연 GABA A 수용체의 생화학적, 전기생리학적 및 약리학적 기능을 가장 근접하게 모방하는 재조합 GABA A 수용체를 구성하기 위해서는 3개 유형의 아단위(α, β 및 γ)가 필요하다. α와 γ 아단위 사이에 벤조다이아제핀 결합 부위가 있다는 유력한 증거가 존재한다. 재조합 GABA A 수용체들 중에서, α1β2γ2는 표준적인 I-형 BzR 아형의 많은 효과를 모방하는 반면, α2β2γ2, α3β2γ2 및 α5β2γ2 이온 채널은 II-형 BzR로 불린다.

맥나라마(McNamara) 및 스켈튼(Skelton)의 문헌[Psychobiology , 21:101-108]은 벤조다이아제핀 수용체 역작용물질 β-CCM이 모리스 워터메이즈(Morris Watermaze) 연구에서 공간 학습을 향상시킴을 밝히고 있다. 그러나, β-CCM 및 다른 통상적인 벤조다이아제핀 수용체 역작용물질은 인간에서의 인지력 개선제로서 이의 사용을 방해하는 경련유발제 또는 경련제이다. 또한, 이들 화합물이 GABA A 수용체 아단위 내에서 비-선택적인 반면, GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성이 없는 GABA A α5 수용체 부분 또는 완전 역작용물질은 경련유발제 활성이 감소되거나 상기 활성 없이 인지력을 향상시키는데 유용한 약제를 제공하는데 사용될 수 있다. GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 활성이 없지 않지만 α5 함유 아단위에 대해 기능적으로 선택적인 GABA A α5 역작용물질을 사용하는 것 또한 가능하다. 그러나, GABA A α5 아단위에 대해 선택적이고 GABA A α1, α2 및 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성이 없는 역작용물질이 바람직하다.

본 발명의 목적은 상기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제 및 이의 제조, 및 질병, 특히 앞서 언급된 종류의 질병 및 장애의 억제 또는 예방에 있어서, 또는 상응하는 약제의 제조에 있어서 상기 화합물의 용도를 제공하는 것이다.

본 발명의 가장 바람직한 징후는 알츠하이머병이다.

본 발명의 설명에서 사용된 일반 용어들에 대한 하기의 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 함께 사용되는지 여부에 무관하게 적용된다.

본원에서 사용된 "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 등을 지칭한다.

본원에서 사용된 "저급 알콕시"란 용어는 산소 원자를 통해 결합된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 지칭한다. 저급 알콕시 기의 예로서는 메톡시 및 에톡시를 들 수 있다.

"아릴"이란 용어는 불포화 탄소 고리, 예를 들어 페닐, 벤질 또는 나프틸 기를 지칭한다. 바람직한 아릴 기는 페닐이다.

"할로겐"이란 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 지칭한다.

"사이클로알킬"이란 용어는 3 내지 7개의 탄소 고리 원자를 포함하는 사이클릭 알킬 고리, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 지칭한다.

"헤테로사이클로알킬"이란 용어는 1 내지 3개의 헤테로 원자, 예를 들어 N, O 또는 S를 포함하는 포화 5원 또는 6원 고리를 지칭한다. 이러한 헤테로사이클로알킬 기의 예로는 모르폴리닐 또는 테트라하이드로피라닐 또는 하기 실시예에서 구체적으로 제시되는 기 등을 들 수 있다.

"헤테로아릴"이란 용어는 1 내지 3개의 헤테로 원자, 예를 들어 N, O 또는 S를 포함하는 방향족 5원 또는 6원 고리를 지칭한다. 이러한 방향족 헤테로아릴 기의 예로는 피리디닐, 트라이아졸릴, 아이속사졸릴, 퓨라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴 또는 피라지닐 기 등을 들 수 있다.

"약학적으로 허용가능한 산부가 염"이란 용어는 무기산 또는 유기산과의 염, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 의미한다.

결합 활성(hKi)이 100nM보다 낮고 GABA A α5 아단위에 대해 선택적이며 GABA A α1, α2 및 α3 수용체 결합 부위에서는 활성이 비교적 없는 화합물이 바람직하다.

상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 하기를 만족하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염이다:

R¹은 수소, 할로겐(바람직하게는 Cl 및 Br), 하이드록시, 저급 알킬(바람직하게는 메틸), 벤질옥시, 또는 아릴(바람직하게는 페닐) 및 저급 알킬(바람직하게는 메틸)로 선택적으로 치환된 -O-(CH₂)-(CO)-5원 또는 6원 헤테로아릴(바람직하게는 아이속사졸릴)이고;

R²는 수소, 저급 알킬(바람직하게는 메틸 또는 에틸), 또는 -(CO)-R^a이고;

R³은 수소, 할로겐(바람직하게는 Cl 및 Br), 시아노, 저급 알킬(바람직하게는 메틸 또는 에틸), 또는 -(CO)-R^a이고;

R^a는 하이드록시, 저급 알콕시(바람직하게는 메톡시 또는 에톡시), NR'R"[여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 사이클로알킬(바람직하게는 사이클로프로필), 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬(바람직하게는 모르폴리닐 또는 테트라하이드로피라닐)이다]; 또는 사이클로알킬(바람직하게는 사이클로프로필), 시아노, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬(바람직하게는 모르폴리닐 또는 테트라하이드로피라닐) 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴(바람직하게는 피리디닐 또는 퓨라닐)로 선택적으로 치환된 저급 알킬이다.

본 발명의 화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, R³은 수소이고, 예로서, 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,5-a]피리딘 화합물을 들 수 있다.

본 발명의 화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, R³은 -(CO)-R^a이고, 여기서 R^a는 저급 알콕시, NR'R"(여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다); 또는 사이클로알킬, 시아노, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 선택적으로 치환된 저급 알킬이며, 예로서, 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카보니트릴 및 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카복실산 메틸 에스테르를 들 수 있다.

본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어, 하기 단계를 포함하는 하기 기술될 방법에 의해 제조될 수 있다:

하기 화학식 II의 화합물을 염화티오닐과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계;

수득된 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계;

수득된 화학식 V의 화합물을 다이클로로에탄과 같은 적절한 용매 중에서 탈수제, 예컨대 포스포러스 옥시클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및

필요에 따라, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:

화학식 I

상기 식에서,

R¹, R² 및 R³은 상기 정의된 바와 같다.

하기 반응식은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 보다 상세히 기술한다.

5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 클로라이드(III)를 0℃에서 에틸 아세테이트와 물의 혼합물 중에서 6-아미노메틸-니코티노니트릴 하이드로클로라이드 염(IV)(반응식 1에는 나타내지 않음)으로 처리하여 중간체 아미드(V-a)를 수득한 후, 다이클로로에탄 중에서 환류 하에 포스포러스 옥시클로라이드와 함께 가열하여 화학식 I-a의 화합물을 수득한다.

다르게는, 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 클로라이드(III)를 0℃에서 에틸 아세테이트와 물의 혼합물 중에서 6-아미노메틸-니코틴산 메틸 에스테르(IV)(반응식 2에는 나타내지 않음)로 처리하여 중간체 아미드(V-b)를 수득한 후, 다이클로로에탄 중에서 환류 하에 포스포러스 옥시클로라이드와 함께 가열하여 화학식 I-b의 화합물을 수득할 수 있다. 이후 에스테르를 메탄올, THF 및 물의 혼합물 중에서 리튬 수산화물로 비누화시켜 화학식 I-c의 산을 수득하는데, 이는 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드, 1-하이드록시벤조트라이아졸, 트라이에틸아민을 이용하는 후속적인 일반적인 절차에 의해 활성화되고, 이후 정선한 아민(RNH₂)과 반응시켜 화학식 I-d의 화합물을 수득할 수 있다.

앞서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 염은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 α5 아단위를 함유하는 GABA A 수용체에 대한 리간드이며, 따라서 인지력 향상이 필요한 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.

상기 화합물을 하기에 나타낸 시험에 따라 조사하였다.

막 제조 및 결합 분석

조성 α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 및 α5β3γ2의 래트(안정하게 형질감염됨) 또는 인간(일시적으로 형질감염됨) 수용체를 발현하는 HEK293 세포로의 [3H]플루마제닐(85 Ci/mmol, 로슈(Roche)) 결합에 대한 경쟁을 통해 GABA A 수용체 아형에서의 화합물의 친화도를 측정하였다.

세포 펠릿을 크렙스(Krebs)-트리스 완충액(4.8mM KCl, 1.2mM CaCl₂, 1.2mM MgCl₂, 120mM NaCl, 15mM 트리스; pH 7.5; 결합 분석용 완충액)에 현탁시키고, 얼음위에서 폴리트론(polytron)으로 약 20초간 균질화시키고, 4℃에서 60분간 원심분리 시켰다(50000 g; 소발(Sorvall), 로터: SM24 = 20000 rpm). 세포 펠릿을 크렙스-트리스 완충액에 재현탁시키고 얼음위에서 폴리트론으로 약 15초간 균질화시켰다. 단백질을 측정하고(브래드포드(Bradford) 방법, 바이오-래드(Bio-Rad)) 1 mL의 분취량을 준비하고 -80℃에서 저장하였다.

방사성리간드 결합 분석은 100 mL의 세포막, α1, α2, α3 아단위의 경우 1nM 및 α5 아단위의 경우 0.5nM의 농도의 [3H]플루마제닐, 및 10 내지 10^-3x10^-6 M 범위의 시험 화합물을 함유하는 200 mL의 부피로(96-웰 플레이트) 수행하였다. 비특이적 결합은 10^-5M 다이아제팜에 의해 정의하였으며, 전형적으로 5% 미만의 총 결합을 나타내었다. 분석물을 배양하여 4℃에서 1시간 동안 평형화시키고, 패커드(Packard) 수확기를 사용하여 GF/C 유니-필터(패커드) 상에서 여과하여 수확하고, 얼음-냉각 세척 완충액(50mM 트리스; pH 7.5)으로 세척하였다. 건조시킨 후, 액체 섬광 계수기로 필터-보유 방사능을 검출하였다. Ki 값은 엑셀-피트(Excel-Fit)(마이크로소프트(Microsoft))를 이용하여 계산하였으며, 2회 측정결과를 평균한 것이다.

전술한 분석법으로 하기 첨부한 실시예의 화합물들을 시험하였으며, 바람직한 화합물들은 래트 GABA A 수용체의 α5 아단위로부터 [3H]플루마제닐의 치환에 대해 100 nM 이하의 Ki 값을 갖는 것으로 나타났다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 α1, α2 및 α3 아단위와 비교하여 α5 아단위에 대해 결합 선택적이다. 실시예 1의 화합물, 즉 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다 조[1,5-a]피리딘은 77.9 nM의 Ki[nM]hα5 값을 나타냈다.

화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 유용한 산 부가염은, 예를 들면, 약학 제제의 형태의 약제로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예를 들면, 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 또한 직장내로, 예를 들면, 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들면, 주사액의 형태로도 수행될 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 유용한 산 부가염은 정제, 코팅정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제를 사용하여 가공될 수 있다. 상기 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 부형제로서, 예를 들면, 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적절한 부형제는, 예를 들면, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.

용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들면, 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.

주사액에 적합한 부형제는, 예를 들면, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.

좌제에 적절한 부형제는, 예를 들면, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.

또한, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 조절용 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있 다. 이들은 또한 다른 치료학적 유용한 물질을 함유할 수도 있다.

투여량은 광범위한 범위 내에서 변할 수 있으며, 각각의 특정 경우에 개별적 필요에 맞추어질 것임은 물론이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 개인당 약 10 내지 1000 mg의 화학식 I의 화합물의 일일 용량이 적절하지만, 상기 상한치는 또한 필요한 경우 초과될 수 있다.

하기의 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 예시한다. 모든 온도는 섭씨로 나타낸다.

실시예 A

하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:

	mg/정제
활성물질	5
락토스	45
옥수수 전분	15
미세결정질 셀룰로스	34
마그네슘 스테아레이트	1
총 중량	100

실시예 B

하기 조성의 캡슐을 제조하였다:

	mg/캡슐
활성물질	10
락토스	155
옥수수 전분	30
활석	5
캡슐 충전 중량	200

활성물질, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합한 후, 분쇄기에서 혼합하였다. 혼합물을 다시 혼합기에 넣은 후, 활석을 첨가하고 충분히 혼합하였다. 혼합물을 기계에 충전시켜 경질 젤라틴 캡슐로 제조하였다.

실시예 C

하기 조성의 좌제를 제조하였다:

	mg/좌제
활성물질	15
좌제 물질	1285
총 중량	1300

좌제 물질을 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고 충분히 혼합한 후, 45℃로 냉각시켰다. 이어서, 미세분말화된 활성물질을 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반하였다. 혼합물을 적당한 크기의 좌제 주형에 붓고 냉각시킨 후, 좌제를 주형으로부터 제거하고 납지 또는 금속 호일에 개별적으로 포장하였다.

본 발명의 예시를 위해 하기 실시예 1 내지 5를 제공한다. 하기 실시예는 예시일 뿐, 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.

실시예 1

3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,5-a]피리딘

(a) 5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4- 카복실산 (피리딘-2- 일메틸 )-아미드

5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산(4.06 g, 20 mmol, 시판됨) 및 염화티오닐(5 mL)의 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 모두 증발시켜 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 클로라이드(4.4 g, 93%)를 황색 오일 로 수득하였으며, 이를 다음 반응에서 추가의 정제없이 사용하였다. 물(2 mL)과 에틸 아세테이트(4 mL) 중의 2-피콜릴아민(0.182 g, 1.68 mmol)의 수용액의 혼합물에 탄산수소나트륨(362 mg, 4.2 mmol)을 한번에 첨가하였다. 다음으로, 에틸 아세테이트(2 mL) 중의 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 클로라이드(0.31 g, 1.4 mmol)를 0℃로 온도를 유지하는 냉욕 냉각 하에 격심하게 교반하면서 적가하였다. 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 이렇게 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 다음으로, 혼합된 추출물을 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜서 표제 화합물(0.38 g, 93%)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/e: 294.1 [M+H]⁺.

(b) 3-(5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4-일)- 이미다조[1,5-a]피리딘

다이클로로에탄(5 mL) 중의 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드(0.293 g, 1 mmol)의 용액에 포스포러스 옥시클로라이드(0.47 mL, 5 mmol)를 주사기로 첨가하고 생성된 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 상기 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 이후, 차가운 포화 중탄산나트륨(15 mL)을 천천히 첨가하고 상기 혼합물을 15분간 격심하게 교반하였다. 유기층을 분리하고 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켜고 증발시켰다. 역상[0.1% 수성 암모니아(25%)] 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.13 g, 47%)을 오렌지색 고체로 수득하였다. MS: m/e: 276.1 [M+H]⁺.

실시예 2

3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카보니트릴

(a) 5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4- 카복실산 (5- 시아노 -피리딘-2- 일메틸 )-아미드

실시예 1의 (a)에 기술된 바와 같이, 2-피콜릴아민 대신에 6-아미노메틸-니코티노니트릴 하이드로클로라이드 염(0.17 g, 1 mmol)을 이용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 클로라이드(0.266g, 1.2 mmol)를 전환시켜 표제 화합물(296 mg, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e: 319.0 [M+H]⁺.

(b) 3-(5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4-일)- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카보니트릴

실시예 1의 (b)에 기술된 바와 같이, 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 (5-시아노-피리딘-2-일메틸)-아미드(0.12 g, 0.377 mmol)를 전환시켜 표제 화합물(60 mg, 44%)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e: 301.3 [M+H]⁺.

실시예 3

3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카복실산

메틸 에스테르

(a) 6-{[(5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4- 카보닐 )-아미노]- 메틸 }-니코틴산 메틸 에스테르

실시예 1의 (a)에 기술된 바와 같이, 2-피콜릴아민 대신에 6-아미노메틸-니코틴산 메틸 에스테르(313 mg, 1.88 mmol)(J. Med. Chem. 2002, 45, 5005-5022) 를 이용하여 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 클로라이드(0.5 g, 2.26 mmol)를 전환시켜 표제 화합물(0.56 g, 85 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e: 352.0 [M+H]⁺.

(b) 3-(5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4-일)- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카복실산 메틸 에스테르

실시예 1의 (b)에 기술된 바와 같이, 6-{[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-아미노]-메틸}-니코틴산 메틸 에스테르(0.56 g, 1.6 mmol)를 전환시켜 표제 화합물(0.266 g, 50 %)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e: 334.3 [M+H]⁺.

실시예 4

사이클로프로필메틸-아미드

(a) 3-(5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4-일)- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카복실산

물(6 mL)과 메탄올(3 mL) 중의 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카복실산 메틸 에스테르(0.25 g, 0.75 mmol)의 현탁액에 리튬 수산화물 일수화물(0.21 g, 5 mmol)을 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후(메탄올 제거), 잔류 혼합물을 다이에틸 에테르로 추출하였다. 이후, 수층을 수성 HCl(2N)로 약 pH 5까지 산성화시켰다. 담황색 침전물을 여과에 의해 수집하고 물로 세척하여 표제 화합물(0.2 g, 83 %)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e: 320.1 [M+H]⁺.

( b) 3-(5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4-일)- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카복실산 사이클로프로필메틸 -아미드

DMF(1 mL) 중 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카복실산(58 mg, 0.18 mmol), 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(52 mg, 0.27 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(24 mg, 0.18 mmol), 트라이에틸아민(60 μL, 0.45 mmol) 및 사이클로프로필 메틸아민(20 mg, 0.27 mmol)을 함유하는 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 역상[0.1% 수성 암모니아(25%)] 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(34 mg, 50 %)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e: 373.3 [M+H]⁺.

실시예 5

(테트라하이드로-피란-4-일)-아미드

실시예 4의 (b)에 기술된 바와 같이, 사이클로프로필 메틸아민 대신에 테트라하이드로-피란-4-일아민(28 mg, 0.27 mmol)을 이용하여 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카복실산(58 mg, 0.18 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(40 mg, 55%)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e(ESI): 403.3 [M+H]⁺.

Claims

하기 화학식 I의 아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,5-a]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 수소, 할로겐, 하이드록시, C_1-7 알킬, 벤질옥시, 또는 아릴 및 C_1-7 알킬로 선택적으로 치환된 -O-(CH₂)-(CO)-5원 또는 6원 헤테로아릴이고;

R²는 수소, C_1-7 알킬, 또는 -(CO)-R^a이고;

R³은 수소, 할로겐, 시아노, C_1-7 알킬, 또는 -(CO)-R^a이고;

R^a는 하이드록시, C_1-7 알콕시, NR'R"(여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다); 또는 사이클로알킬, 시아노, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 선택적으로 치환된 C_1-7 알킬이다.
제 1 항에 있어서,

R³이 수소인 화학식 I의 아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,5-a]피리딘 유도체.
제 2 항에 있어서,

3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,5-a]피리딘인 화학식 I의 아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,5-a]피리딘 유도체.
제 1 항에 있어서,

R³이 -(CO)-R^a이고;

R^a가 C_1-7 알콕시, NR'R"(여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다); 또는 사이클로알킬, 시아노, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 선택적으로 치환된 C_1-7 알킬인

화학식 I의 아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,5-a]피리딘 유도체.
제 4 항에 있어서,

3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카보니트릴 또 는 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카복실산 메틸 에스테르인 화학식 I의 아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,5-a]피리딘 유도체.
하기 화학식 II의 화합물을 염화티오닐과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계;

수득된 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계;

수득된 화학식 V의 화합물을 적절한 용매 중에서 탈수제와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및

필요에 따라, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계

를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:

화학식 II

화학식 III

화학식 IV

화학식 V

화학식 I

상기 식에서,

R¹, R² 및 R³은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
제 6 항에 있어서,

탈수제가 포스포러스 옥시클로라이드이고, 용매가 다이클로로에탄인 제조 방법.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

제 6 항 또는 제 7 항에 따른 제조 방법으로 제조되는 화학식 I의 화합물.
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,5-a]피리딘 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제.
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