BRPI0620760A2 - derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,5]piridina - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS DE ARIL-ISOXAZOL-4-IL-IMIDAZO [1,5-A]PIRIDINA. A presente invenção refere-se a derivados de aril-isoxazol-4-iI- imidazo[1 ,5-allpiridina de fórmula (1) em que: R^ 1^ é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila inferior, benzilóxi ou -O-(CH2)-(CO)- heteroarila de 5 ou 6 membros opelonalmente substituida por arila e alquila inferior; R^ 2^ é hidrogênio, alquila inferior, ou -(CO)-Ra; R^ 3^ é hidrogênio, halogênio, dano, alquila inferior, ou - (CO)- Ra; Ra é hidróxi, alcóxi inferior, NR'R", em que R' e R" são cada qual independentemente hidrogênio, cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros ou alquila inferior opcionalmente substituida por cicloalquila, ciano, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros ou heteroarila de 5 ou 6 membros; bem como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Foi descoberto que esta classe de compostos mostra alta afini- dade e seletividade para sítios de ligação de receptor GABA A <244>5 e pode ser útil como realçador cognitivo ou para o tratamento de distúrbios cognitivos tipo doença de Alzheimer.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE ARIL-ISOXAZOL-4-IL-IMIDAZO[1,5-A]PIRIDINA".
A presente invenção refere-se a derivados de aril-isoxazolo-4-il- imidazo [1,5-a]piridina de fórmula I:
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que:
R1 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila inferior, benzilóxi ou -O-(CH2)-(CO)- heteroarila de 5 de 6 membros opcionalmente substituída por arila e alquila inferior;
R2 é hidrogênio, alquila inferior, ou -(CO)-Ra;
R3 é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila inferior, ou -(CO)-Ra;
Ra é hidróxi, alcóxi inferior, NR'R", em que R' e R" são cada qual independentemente hidrogênio, cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros ou alquila inferior opcionalmente substituída por cicloalquila, ciano, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros ou heteroarila de 5 ou 6 membros; bem como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes.
Foi descoberto que esta classe de compostos mostra alta afini- dade e seletividade para sítios de ligação de receptor GABA A a5 e pode ser útil como realçador cognitivo ou para o tratamento de distúrbios cognitivos tipo doença de Alzheimer.
Receptores para o principal neurotransmissor inibitório, ácido gama-aminobutírico (GABA), são divididos em duas classes principais: (1) receptores de GABA A, que são membros da superfamília de canal de íon fechado por ligando e (2) receptores de GABA B, que são membros da famí- lia de receptor ligado à proteína G. O complexo de receptor de GABA A que é um polímero de proteína heteropentamérica ligado à membrana é compos- to principalmente de subunidades α, β e γ.
Atualmente um número total de 21 subunidades do receptor de GABA A tem sido clonado e seqüenciado. Três tipos de subunidades (α, β e γ) são requeridas para a construção de receptores de GABA A recombinan- tes que mais intimamente imitam as funções bioquímica, eletrofisiológica e farmacológica de receptores de GABA A naturais obtidos de células cere- brais de mamífero. Existe forte evidência de que o sítio de ligação de benzo- diazepina situa-se entre as subunidades α e γ. Entre os receptores de GABA A recombinantes, α1β2γ2 imita muitos efeitos dos subtipos tipo-l BzR clássi- cos, enquanto canais de íon α2β2τ2, α3β2γ2 e α5β2γ2 são denominados tipo-ll BzR.
Foi mostrado por McNamara e Skelton em Psychobiology, 21:101-108 que o agonista inverso de receptor de benzodiazepina β-CCM realça o aprendizado espacial no labirinto da água de Morris. Entretanto, β- CCM e outros agonistas inversos de receptor de benzodiazepina convencio- nais proconvuIsivantes ou convulsivantes que impedem seu uso como agen- tes de realce de cognição em seres humanos. Além disso, estes compostos são não seletivos dentro das subunidades de receptor de GABA A, visto que um agonista inverso parcial ou total de receptor de GABA A α5 que é relati- vamente livre de atividade em sítios de ligação de receptor GABA A α1 e/ou α2 e/ou α3 pode ser utilizado para fornecer um medicamento que é útil para realçar a cognição com atividade proconsulsivante reduzida ou sem. É tam- bém possível usar agonistas inversos de GABA A α5 que não são livres de atividade em sítios de ligação de receptor de GABA A α1 e/ou α2 e/ou α3, porém que são funcionalmente seletivos para aα contendo subunidades. Entretanto, agonistas inversos que são seletivos para as subunidades (5 de GABA A e são relativamente livres de atividade em sítios de ligação de receptor GABA A (1, (2 e (3 são preferidos.
Objetivos da presente invenção são compostos de fórmula I e sais far- maceuticamente aceitáveis, a preparação dos compostos mencionados acima, medicamentos contendo-os e sua fabricação bem como o uso dos compostos men- cionados acima no controle ou prevenção de doenças, especialmente de doenças e distúrbios do tipo referido mais precoce ou na fabricação de medicamentos corre- spondentes. A indicação mais preferida de acordo com a presente invenção é doença de Alzheimer.
As seguintes definições dos termos gerais utilizados na presente de- scrição aplicam-se independente de, se os termos em questão aparecem sozinhos ou em combinação.
Como usado aqui, o termo "alquila inferior" denota um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada contendo de 1-7, preferivelmente de 1 - 4 átomos de car- bono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, t-butila e simi- lares.
O termo "alcóxi inferior" denota um grupo alquila inferior como definido anteriormente, que é ligado por meio de um átomo de oxigênio. E- xemplos de grupos alcóxi inferior são metóxi e etóxi.
O termo "arila" denota um anel de carbono insaturado, por e- xemplo um grupo fenila, benzila ou naftila. Um grupo arila preferido é fenila.
O termo "halogênio" denota cloro, iodo, flúor e bromo.
O termo "cicloalquila" denota um anel de alquila cíclico, tendo de 3 a 7 átomos de anel de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclopentila ou cicloexila.
O termo "heterocicloalquila" denota um anel de 5 ou 6 membros saturado contendo de um a três heteroátomos, tais como átomos de Ν, O ou S. Exemplos de tais grupos heterocicloalquila são morfolinila ou tetraidropi- ranila bem como aqueles grupos que são especificamente ilustrados pelos exemplos a seguir.
O termo "heteroarila "denota um anel de 5 ou 6 membros aromá- tico contendo de um a três heteroátomos, tais como átomos de Ν, O ou S. Exemplos de tais grupos heteroarila aromáticos são piridinila, triazolila, iso- xazolila, furanila, tiofenila, imidazolila, oxazolila ou pirazinila.
O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis" abrange sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, áci- do fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfônico, p- ácido toluenossulfônico e similares.
Preferidos são compostos, que têm uma atividade de ligação (hKi) menor do que 100 nM e são seletivos para GABA A subunidade oc5 e são relativamente livres de atividade em sítios de ligação de receptor GABA A α1, α2 e α3.
Como mencionado anteriormente, os compostos da invenção são aqueles compostos de fórmula I em que:
R1 é hidrogênio, halogênio (preferivelmente Cl e Br), hidróxi, alquila inferior (preferivelmente metila), benzilóxi ou -O-(CH2)-(CO)-hete- roarila de 5 ou 6 membros (preferivelmente izoxazolila) opcionalmente subs- tituída por arila (preferivelmente fenila) e alquila inferior (preferivelmente metila);
R2 é hidrogênio, alquila inferior (preferivelmente metila ou eti- la), ou -(CO)-Ra;
R3 é hidrogênio, halogênio (preferivelmente Cl ou Br), ciano, alquila inferior (preferivelmente metila ou etila), ou -(CO)-Ra;
Ra é hidróxi, alcóxi inferior (preferivelmente metóxi ou etóxi), NR'R", em que R' e R" são cada qual independentemente hidrogênio, ciclo- alquila (preferivelmente ciclopropila), heterocicloalquila de 5 ou 6 membros (preferivelmente morfolinila ou tetraidropiranila) ou alquila inferior opcional- mente substituída por cicloalquila (preferivelmente ciclopropila), ciano, hete- rocicloalquila de 5 ou 6 membros (preferivelmente morfolinila ou tetraidropi- ranila) ou heteroarila de 5 ou 6 membros (preferivelmente piridinila ou furanila);
bem como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em lima certa modalidade dos compostos de fórmula I da inven- ção R3 é hidrogênio, por exemplo o seguinte composto 3-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-imidazo[1,5-a]piridina.
Em uma certa modalidade dos compostos de fórmula I da inven- ção R3 é -(CO)-Ra, em que Ra é alcóxi inferior ou NR'R", em que R' e R" são cada qual independentemente hidrogênio, cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros ou alquila inferior opcionalmente substituída por cicloalquila, ciano, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros ou heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, por exemplo os seguintes compostos: 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- imidazo[1,5-a]piridina-6-carbonitrila e éster de metila de ácido 3-(5-metil-3- fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico.
Os presentes compostos de fórmula I e seus sais farmaceutica- mente aceitáveis podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, por processos descritos abaixo, cujo processo compreende reagir um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 6</formula>
com cloreto de tionila para fornecer um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 6</formula>
que pode em seguida ser reagido com um composto de fórmula IV
<formula>formula see original document page 6</formula>
para fornecer um composto de fórmula V
<formula>formula see original document page 6</formula>
que pode em seguida ser reagido com um reagente de desidratação tal co- mo oxicloreto fosforoso em um solvente adequado, tal como dicloroetano, para fornecer um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 7</formula>
em que R11 R2 e R3 são como descritos acima, e, se desejado, converter um composto de fórmula I em um sal farmaceuticamente aceitável.
Os seguintes esquemas descrevem os processos para prepara- ção de compostos de fórmula I em maiores detalhes.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 7</formula>
O cloreto de ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico Ill é tra- tado com sal de cloridrato de 6-aminometil-nicotinonitrila IV (não mostrado no esquema I) em uma mistura de acetato de etila e água em 0 0C para for- necer a amida intermediária V-a que pode em seguida ser aquecida sob re- fluxo com oxicloreto fosforoso em dicloroetano para fornecer o composto de fórmula 1-a.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 7</formula>
Alternativamente, o cloreto de ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4- carboxílico III pode ser tratado com éster de metila de ácido 6-aminometil- nicotínico IV (não mostrado no esquema 2) em uma mistura de acetato de etila e água em 0°C para fornecer a amida intermediária V-b que pode em seguida ser aquecida sob refluxo com oxicloreto fosforoso em dicloroetano para fornecer o composto de fórmula I-b. O éster pode em seguida ser sa- ponificado com hidróxido de lítio em mistura de metanol, THF, água para fornecer o ácido de fórmula l-c que pode ser ativado seguindo procedimen- tos-padrão por 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida, 1-hidroxibenzo- triazol, trietilamina e em seguida reagido com uma amina (RNH2) de escolha para fornecer compostos de fórmula I-d.
Como mencionado anteriormente, os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente utilizáveis possuem propriedades farmacológi- cas valiosas. Foi descoberto que os compostos da presente invenção são ligandos para receptores de GABA A contendo a subunidade α5 e são por- tanto úteis na terapia onde realce de cognição é requerido.
Os compostos foram investigados de acordo com o teste forne- cido a seguir.
Ensaio de ligação e preparação de membrana
A afinidade de compostos em subtipos de receptor de GABA A foi avaliada por competição para ligação de [3H]flumazenil (85 Ci/mmol; Ro- che) às células HEK293 expressando receptores de composição α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 e α5β3γ2 de rato (estavelmente transfectados) ou seres humanos (transitoriamente transfectados).
Péletes celulares foram suspensos em tampão Krebs-tris (KCl a 4,8 mM, CaCl2 a 1,2 mM, MgCl2 a 1,2 mM, NaCl a 120 mM, Tris a 15 mM; pH 7,5; tampão de ensaio de ligação), homogeneizadas por politron por a- proximadamente 20 segundos sobre gelo e centrifugadas durante 60 minu- tos a 4°C (50000 g; Sorvall, rotor: SM24 = 20000 rpm). Os péletes celulares foram ressuspensos em tampão Krebs-tris e homogeneizadas por politron por aproximadamente 15 segundos sobre gelo. A proteína foi avaliada (mé- todo Bradford, Bio-Rad) e alíquotas de 1 mL foram preparadas e armazena- das a -80°C.
Ensaios de ligação de radioligando foram realizados em um vo- lume de 200 mL (placas de 96 cavidades) que continham 100 mL de mem- branas celulares, [3H]flumazenil em uma concentração a 1 nM para as su- bunidades α1 β3γ2 e 0,5 nM para as subunidades cx5 e o composto teste na faixa de 10-10 3 χ 10"6 Μ. Ligação não-específica foi definida por 10"5 M de diazepam e tipicamente representou menos do que 5% da ligação total. En- saios foram incubados para equilíbrio durante 1 hora a 4°C e coletados em uni-filtros GF/C (Packard) por filtração utilizando um coletora Packard e la- vagem com tampão de lavagem frio (Tris a 50 mM; pH 7,5). Após secagem, radioatividade retida por filtro foi detectada por contagem de cintilação líqui- da. Valores Ki foram calculados utilizando Excel-Fit (Microsoft) e são as mé- dias de duas determinações.
Os compostos dos exemplos de acompanhamento foram testa- dos no ensaio acima descrito, e os compostos preferidos foram descobertos possuir um valor Ki para deslocamento de [3H]flumazenil de subunidades <x5 do receptor GABA A de rato a 100 nM ou menos. Em uma modalidade prefe- rida os compostos da invenção são de ligação seletiva para a subunidade relativa a5 às subunidades α1β2γ3 e α3 O composto de exemplo 1, a saber 3-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,5-a]piridina mostra um valor Ki[nM] ha5 a 77,9 nM.
Os compostos de fórmula I bem como seus sais de adição de ácido farmaceuticamente utilizáveis podem ser utilizados como medicamen- tos, por exemplo na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, entretan- to, também ser realizada retalmente, por exemplo na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo na forma de soluções de injeção.
Os compostos de fórmula I e seus sais de adição de ácido far- maceuticamente utilizáveis podem ser processados com excipientes inorgâ- nicos ou orgânicos, farmaceuticamente inertes para a produção de compri- midos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Lacto- se, amido de milho ou derivados destes, talco, ácido esteárico ou seus sais etc., podem ser utilizados como tais excipientes, por exemplo, para compri- midos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Excipientes adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gordu- ras, polióis semi-sólidos e líquidos etc.
Excipientes adequados para a fabricação de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose etc.
Excipientes adequados para soluções de injeção são, por exem- plo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais etc.
Excipientes adequados para supositórios são, por exemplo, ó- leos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líqui- dos etc
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter con- servates, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes, colorantes, saborizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles podem também conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e, evidentemen- te, será ajustada aos necessidades individuais em cada caso particular. Em geral, no caso de administração oral uma dosagem diária de cerca de 10 a 1000 mg por pessoa de um composto de fórmula geral deve ser apropriada, embora o limite superior acima possa também ser excedido quando neces- sário.
Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção sem limitá- la. Todas as temperaturas são dadas em graus Celsius.
Exemplo A
Comprimidos da seguinte composição são fabricados da manei- ra usual:
mg/comprimido
Substância ativa 5
Lactose 45
Amidodemilho 15
Celulose microcristalina 34
Estearato de magnésio 1
Peso do comprimido 100 Exemplo B
Cápsulas da seguinte composição são fabricadas:
<table>table see original document page 11</column></row><table>
A substância ativa, Iactose e amido de milho são primeiro mistu- radas em um misturador e em seguida em uma máquina fragmentadora. A mistura é retornada para o misturador, o talco é adicionado a ela e misturado cuidadosamente. A mistura é carregada por máquina em cápsulas de gelati- na dura.
Exemplo C
Supositórios da seguinte composição são fabricados:
<table>table see original document page 11</column></row><table>
A massa de supositório é derretida em um vaso de vidro ou aço, misturada cuidadosamente e resfriada para 45°C. Após o que, a substância ativa em pó fino é adicionada a ela e agitada até ela ter dispersado comple- tamente. A mistura é vertida em moldes de supositório de tamanho adequa- do, deixada resfriar, os supositórios são então removidos dos moldes e em- balados individualmente em papel cera ou folha de metal.
Os seguintes exemplos 1 - 5 são fornecidos para ilustração da invenção. Eles não devem ser considerados como Iimitantes do escopo da invenção, porém meramente como sendo representativos desta.
Exemplo 1
3-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,5-a]piridina
a) (Piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico
Uma mistura de ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (4,06 g, 20 mmols, comercialmente disponível) e cloreto de tionila (5 mL) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. A evaporação de todos os voláteis forneceu cloreto de ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (4,4 g, 93%) como óleo amarelo, que foi utilizado sem outra purificação na próxima rea- ção. A uma mistura de uma solução aquosa de 2-picolilamina (0,182 g, 1,68 mmol) em água (2 mL) e acetato de etila (4 ml_) foram adicionados carbona- to de hidrogênio de sódio (362 mg, 4,2 mmols) em uma porção. Em seguida cloreto de ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (0,31 g, 1,4 mmol) em acetato de etila (2 mL) foi adicionado gota a gota com agitação vigorosa sob resfriamento em banho gelado mantendo a temperatura em 0°C. Após a adi- ção, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A solução resultante foi em seguida diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram em seguida lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, e concentrados para fornecer o composto do título (0,38 g, 93%) como um sólido branco. MS: m/e: 294,1 [M+H]+. b) 3-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazoí1,5-alpiridina
A uma solução de (piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 5-metil-3- fenil-isoxazol-4-carboxílico (0,293 g, 1 mmol) em dicloroetano (5 mL) foi adi- cionado oxicloreto fosforoso (0,47 mL, 5 mmols) por meio de uma seringa e a mistura resultante aquecida sob refluxo durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com diclorometano. Bicar- bonato de sódio saturado frio (15 mL) foi em seguida adicionado lentamente e a mistura foi vigorosamente agitada durante 15 minutos. A camada orgâni- ca foi separada e a aquosa foi extraída com diclorometano. Os extratos combinados foram lavados com água, secados sobre sulfato de sódio, e e- vaporados. Purificação por HPLC preparativa em fase reversa [amônia a - quosa a 0,1% (25%)] forneceu o composto do título (0,13 g, 47%) como um sólido laranja. MS: m/e: 276,1 [M+H]+.
Exemplo 2
3-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,5-a]piridina-6-car- bonitrila
a) (5-Ciano-piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbo- xílico Como descrito para o exemplo 1a, cloreto de ácido 5-metil-3- fenil-isoxazol-4-carboxílico (0,266g, 1,2 mmol) foi convertido, utilizando-se sal de cloridrato de 6-aminometil-nicotinonitrila ( 0,17 g, 1 mmol) no lugar de 2-picolilamina, no composto do título (296 mg, 93%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e: 319,0 [M+H]+.
a) 3-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carbonitrila
Como descrito para o exemplo 1b, (5-ciano-piridin-2-ilmetil)- amida de ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (0,12 g, 0,377 mmol) foi convertido no composto do título (60 m g, 44%) que foi obtido como um sóli- do amarelo-claro. MS: m/e: 301,3 [M+H]+.
Exemplo 3
Éster de metila de ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imi- dazo[1,5-a] piridina-6-carboxílico
a) Éster de metila de ácido 6-{[(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-amino]- metil}-nicotínico
Como descrito para o exemplo 1a, cloreto de ácido 5-metil-3- fenil-isoxazol-4-carboxílico (0,5 g, 2,26 mmols) foi convertido, utilizando-se éster de metila de ácido 6-aminometil-nicotínico (313 mg, 1,88 mmol) (J. Med. Chem. 2002, 45, 5005-5022), no lugar de 2-picolilamina, no composto do título (0,56 g, 85%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e: 352,0 [M+H]+.
b) Éster de metila de ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazon[1,5-a] piri- dina-6-carboxílico
Como descrito para o exemplo 1b, éster de metila de ácido 6-ff(5- metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-amino]-metil}-nicotínico (0,56 g, 1,6 mmol) foi convertido no composto do título (0,266 g, 50 %) que foi obtido como um sólido amarelo. MS: m/e: 334,3 [M+H]+.
Exemplo 4
Ciclopropilmetil-amida de ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- il)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
a) Ácido 3-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,5-alpiridina-6-carboxílico
A uma suspensão de éster de metila de ácido 3-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (0,25 g, 0,75 mmol) em á- gua (6 mL) e metanol (3 mL) foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (0,21 g, 5 mmols) em uma porção. A mistura reacional foi agitada durante 4,5 horas em temperatura ambiente. Após evaporação (remoção de meta- nol), a mistura restante foi extraída com éter dietílico. Em seguida a camada aquosa foi acidificada para pH~5 com HCl aquoso a (2N). O precipitado a- marelo-claro foi coletado por filtração e lavado com água para fornecer o composto do título (0,2 g, 83%) como sólido amarelo-claro. MS: m/e: 320,1 [M+H]+.
b) Ciclopropilmetil-amida de ácido 3-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo [1,5-al piridina-6-carboxílico
Uma solução contendo ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (58 mg, 0,18 mmol), 1-etil-3-(3'-dimetila- minopropil)carbodiimida (52 mg, 0,27 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (24 mg, 0,18 mmol), trietilamina (60 μL, 0,45 mmol) e ciclopropil metilamina (20 mg, 0,27 mmol) em DMF (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Purificação por HPLC preparativa em fase reversa (amônia aquosa a 0,1% (25%) forneceu o composto do título (34 mg, 50 %) como um sólido amarelo-claro. MS: m/e: 373,3 [M+H]+.
Exemplo 5
(Tetraidro-piran-4-il)-amida de ácido 3-(5-Metil-3-fenil-isoxa- zol-4-il)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
Como descrito para o exemplo 4b, ácido 3-(5-metil-3-fenil-iso- xazol-4-il)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (58 mg, 0,18 mmol), foi con- vertido, utilizando-se tetraidropiran-4-ilamina (28 mg, 0,27 mmol) no lugar de ciclopropil metilamina, no composto do título (40 mg, 55%) que foi obtido como um sólido amarelo-claro. MS: m/e (ESI): 403,3 [M+H]+.
Claims (14)
1. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,5-a]piridina de fórmula I: <formula>formula see original document page 15</formula> em que: R1 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila inferior, benzilóxi ou -O-(CH2)-(CO)- heteroarila de 5 ou de 6 membros opcionalmente substi- tuída por arila e alquila inferior; R2 é hidrogênio, alquila inferior, ou -(CO)-Ra; R3 é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila inferior, ou -(CO)-Ra; Ra é hidróxi, alcóxi inferior ou NR'R", em que R'e R" são cada qual independentemente hidrogênio, cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros ou alquila inferior opcionalmente substituída por cicloalquila, ciano, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros ou heteroarila de 5 ou 6 membros; bem como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,2-a]piridina de fórmu- la I de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é hidrogênio.
3. Derivado de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,2-a]piridina de fórmula I de acordo com a reivindicação 2, em que ele é: 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol- -4-il)-imidazo[1,5-a]piridina.
4. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,2-a]piridina de fórmu- la I de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é -(CO)-Ra, em que Ra é alcóxi inferior ou NR'R", em que R' e R" são cada qual independentemente hidrogênio, cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros ou alquila infe- rior opcionalmente substituída por cicloalquila, ciano, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros ou heteroarila de 5 ou 6 membros.
5. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,2-a]piridina de fórmul- la I de acordo com a reivindicação 4, em que ele é: 3-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carbonitrila e éster de metila de ácido -3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico.
6. Processo para preparação de compostos de fórmula I como definidos na reivindicação 1, cujo processo compreende reagir um composto de fórmula II <formula>formula see original document page 16</formula> com clõretó de tiõnila para fornecer um composto de fórmula III <formula>formula see original document page 16</formula> que pode em seguida ser reagido com um composto de fórmula IV <formula>formula see original document page 16</formula> para fornecer um composto de fórmula V <formula>formula see original document page 16</formula> que pode em seguida ser reagido com um reagente de desidratação em um solvente adequado para fornecer um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 17</formula> em que R11 R2 e R3 são como descritos acima, e, se desejado, converter um composto de fórmula I em um sal farmaceuticamente aceitável.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que o reagente de desidratação é fósforo e o solvente é oxicloreto de dicloroetano.
8. Composto de fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, quando preparado por um processo como definido em qualquer uma reivindicação 6 ou 7 ou por um método equivalente.
9. Medicamento contendo um ou mais compostos de fórmula I como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e excipientes far- maceuticamente aceitáveis.
10. Medicamento de acordo com a reivindicação 9, para o trata- mento de doenças relacionadas à subunidade a5 de GABA A selecionada de realçador cognitivo ou distúrbios cognitivos.
11. Medicamento de acordo com a reivindicação 10, para o tra- tamento de doença de Alzheimer.
12. Uso de um composto de fórmula I como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 5, para a preparação de um medicamento para o tratamento de realçador cognitivo ou distúrbios cognitivos.
13. Uso de um composto de fórmula I como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 5, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doença de Alzheimer.
14. Invenção como anteriormente descrita.
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