TWI324156B - Aryl-isoxazolo-4-yl-imidazo [1,5-a] pyridine derivatives - Google Patents

Aryl-isoxazolo-4-yl-imidazo [1,5-a] pyridine derivatives Download PDF

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TWI324156B
TWI324156B TW095148805A TW95148805A TWI324156B TW I324156 B TWI324156 B TW I324156B TW 095148805 A TW095148805 A TW 095148805A TW 95148805 A TW95148805 A TW 95148805A TW I324156 B TWI324156 B TW I324156B
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Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於下式I之芳基-異11号唑并-4-基-咪唑[l，5-a]。比 贷衍生物：
其中： 係氫、鹵素、羥基、低碳烷基、苄氧基或視情況由芳 基及低碳烷基取代之-0-(CH2HC0)-5或6員雜芳基； 反2係氫、低碳烷基、或-(CO)-Ra ; R3係氫、_素、氰基、低碳烷基或（CO)-Ra ; Μ係羥基、低碳烷氧基、NR，R’·，其中R，及R，，各自獨立 為氫、環烧基、5或6-員雜環烧基或視情況由環烧基、 氰基、5或6-員雜環烧基或5或6-員雜芳基取代之低碳 烧基； 以及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 已發現此類化合物對GAB A Α α5受體結合位點顯示高親 和力及選擇性且可用作認知增進劑或用於治療認知障礙 (如阿兹海默氏症（Alzheimer's disease))。 【先前技術】 可將主要抑制性神經遞質即γ_胺基丁酸（GAb A)之受體劃 116999.doc 分成兩個大類：（l)GABA A受體，其係配體門控型離子通 道超家族之成員，及（2)GABA B受體，其係G-蛋白連接受 體家族之成員。GAB A A受體複合物係一膜結合之雜五聚 體蛋白質聚合物，其主要係由α、0及γ亞單位構成。 目前，已選殖出共21個GAB A Α受體之亞單位並已測定 其序列。需要三種亞單位（α、β及γ)來構建最接近地模擬自 哺乳動物腦細胞獲得之天然GAB A Α受體之生物化學、電 生理學及藥理學功能的重組GAB A A受體。有力的證據表 明，苯并二氮呼結合位點係在α與γ亞單位之間。在重組 GABA Α受體中，α1β2γ2模擬典型I-型BzR亞型之許多效 應，而α2β2γ2、α3β2γ2及<χ5β2γ2離子通道被稱作II-型 BzR 0
McNamara及 Skelton在 Psychobiology, 2 1:1 0 1 -108 中已顯 示，苯并二氮呼受體逆激動劑β-CCM在默瑞斯水迷宮 (Morris watermaze)中可增強空間學習能力。然而，β-CCM 及其他習知苯并二氮呼受體逆激動劑係阻礙其用作人類認 知增進劑之促驚厥劑及驚厥劑。此外，該等化合物在 GABA A受體亞單位中不具有選擇性，但可使用GABA A α5受體部分或全部逆激動劑（其在GABA A αΐ及/或〇12及/或 α3受體結合位點處相對不具有活性）來提供一種用於增強 認知且降低（或不具有）促驚厥劑活性之藥物。亦可使用在 GABA A αΐ及/或(Χ2及/或ct3受體結合位點處具有活性但對 含有α5之亞單位具有功能選擇性之GAB A Α α5逆激動劑。 然而，較佳者係對GABA Αα 5亞單位具有選擇性且在 116999.doc 丄W56 GABA Α α1 ' α2&α3受體結合位點處相對不具有活性之逆 激動劑。 【發明内容】 、本發明之目的係式化合物及醫藥上可接受之鹽、上 述化合物之製備、含有此等化合物之藥物及其製備以及上 述化合物在控制或預防不適（且尤其是上述類型之不適及 病症）或在製備相應藥物中之用途。 根據本發明，最佳適應症係阿茲海默氏症。 【實施方式】 ^說明書中所用通用術語之以下定義無論所討論術語是 以單獨或組合的方式出現皆適用。 本文所用術語”低碳烷基"係指一含有丨至7個、較佳I至4 個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，例如，甲基、乙基、丙 基、異丙基、正丁基' 異丁基、第三_丁基及諸如此類。 術語”低碳貌氧基"係指經由一氧原子連接如上文所定義 之低碳烧基基團。低碳烧氧基基團之實例係甲氧基及乙氧 基。 術語"芳基"係指不飽和石炭環，例如苯m或萘基基 團。一較佳芳基基團係苯基。 術語••鹵素"係指氣、碘、氟及溴。 術語”環烧基·’係指一具有3至7侗 八’ J主7個奴％原子之環狀烷基 環，例如，環丙基、環戊基或環己基。
術語，，雜芳基"係指-含有！個至3個雜原子（例如n、〇或S 原子）之飽和5或6員環。兮望抽ΛΛ. 貝衣該荨雜環烷基基團之實例係嗎啉 II6999.doc 基或四氫吼喃以及彼等由下文實例具體闡明之基團。 術語”雜芳基"係指一含有1個至3個雜原子（例如N、〇或S 原子）之5或6員芳環。該等芳族雜芳基基團之實例係吡啶 基、三唑基、異呤唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、哼唑 基或π比嗓基。 術語"醫藥上可接受之酸加成鹽，，包括與無機及有機酸形 成之鹽’該等酸係例如鹽酸、硝酸、硫酸、峨酸、檸檬 k、甲酸、音馬酸、馬來酸 '乙酸、破珀酸、酒石酸、甲 磺酸、對甲苯磺酸及諸如此類。 較佳者係具有低於1〇〇 nM之結合活性（hKi)且對GABA A α5亞單位具有選擇性且在GABA A αΐ、α2及α3受體結合位 點處相對不具有活性之化合物。 如上文所述’本發明之化合物係彼等式〗化合物，其 中： R係氫、鹵素（較佳C1及Br)、羥基、低碳烷基（較佳甲 基）、苄氧基或視情況由芳基（較佳苯基）及低碳烷基（較 佳甲基）取代之-0-(CH2)-(CO)-5或6員雜芳基（較佳異巧 唑基）； R係氫、低碳烧基（較佳甲基或乙基）、或_(c〇)_Ra ; R係氫、鹵素（較佳Cl或Br)、氰基、低碳烷基（較佳曱基 或乙基）、或-(C〇)-Ra ;
Ra係經基、低碳烷氧基（較佳曱氧基或乙氧基）、NR，RM， 其中R’及R"各自獨立為氫 '環烷基（較佳環丙基）、5或 .6-員雜壞烷基（較佳嗎啉基或四氫吡喃基）或視情況由環 116999.doc 1324156 烷基（較佳環丙基）、氰基、5或6-員雜環烷基（較佳嗎啉 基或四氫吼喃基）或5或6-員雜芳基（較佳π比啶基或呋喃 基）取代之低碳貌基， 以及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 在本發明式I化合物之某一實施例中’ R3係氫，例如以 下化合物3-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑_4_基）_咪唑[丨义纠吡 口定0
在本發明式I化合物之某一實施例中，R3係_(c〇)_Ra，其 中1^係低碳烷氧基或NR，R，|，其中R^R，，各自獨立為氫、 %烷基、5或6-員雜環烷基或視情況由環烷基、氰基、5或 6_員雜環烷基或5或6-員雜芳基取代之低碳烷基，例如以下 化合物：3-(5-甲基-3-苯基-異噚唑_4_基）_咪唑n，5_a]吡啶_ 6-腈及夂（5_曱基_3_苯基_異哼唑·4基）咪唑15^吡啶 曱酸甲酯。 可藉由業内習知方法製備本發明式I化合物及其醫藥上 可接受之鹽，例如藉由下文所述方法製得，該方法包括 使下式之化合物
與亞硫酿氯反應以生成下式之化合物
H6999.doc
III 1324156 然後其可與式ιν之化合物反應
以生成式V之化合物
然後其在一適宜溶劑（例如二氯乙院）中與—脫水試劑（例如 鱗酿氣）反應以生成式I化合物
其中R1、R2及R3係如上所述， 且若需要，將式1化合物轉化成醫藥上可接受之鹽。 以下示意圖更詳細地闡釋用於製備式1化合物之方法。 不意圊1 I16999.doc 1324156
在乙酸乙酯與水之混合物中於〇t 鹽酸鹽IV(示意圖！*未顯示）處理5
下用6-胺基甲基-煙鹼腈 "曱基-3 -本基-異〃亏°坐-4 · 氣ΠΙ以生成中間體酿胺V-a，然後在二氯乙炫中於回 流下加熱該中間體與碟醯氣，生成式！-a化合物。 示意圖2
或者’可在乙酸乙g旨與水之混合物中於下用6_胺基甲 基-煙鹼酸曱酯IV(示意圖2中未顯示）處理5_甲基_3_苯基_異 ，唑-4-曱醯氣III以生成中間體醯胺v_b，然後在二氣乙烷 中在回流下加熱s玄中間體與碌醯氯以生成式I _ b化合物。然 後在甲醇、THF、水混合物中用氫氧化鋰皂化該酯以生成 式I-c之酸，其可根據標準程序由丨·乙基_3_(3，_二甲基胺基 丙基）碳化二亞胺、1-羥基苯并三唑、三乙胺活化且隨後與 所選胺（RNH2)反應以生成式I-d化合物。 U6999.doc 12 1324156 如前文所述，式i之化合物及其醫藥上可用之鹽具有頗 具價值之醫藥性質。已發現’本發明化合物係含有α5亞單 位之GABA Α受體的配體且因此可用於其中需要增強認知 之治療。 根據下文給出的測試研究此等化合物。 膜製備物及結合分析 化合物在GABA A受體亞型處之親和力係藉由對結合至 HEK293細月包的[3H]說馬西尼（fiumazenil)(85 Ci /毫莫耳·
Roche)之競爭來量測，該等細胞表現具有αΐβ3γ2、 α2β3γ2、α3β3γ2及α5β3γ2組成之大鼠（穩定轉染）或人類（暫 時轉染）受體。 將細胞小丸懸浮於Krebs-tris緩衝液（4.8 mM κα、12 mM CaC12、1.2 mM MgCl2、120 mM Naa、15 mM Tris ; pH 7·5，結合分析緩衝液）中，藉由均質器在冰上均質化約 20秒並在4。(：下離心60分鐘（50000 g ; S〇rvaU，轉子： SM24=2〇000 rpm)。將細胞小丸再次懸浮於Krebs_tris緩衝 液中並藉由均質器在冰上均質化約丨5秒。量測（Bradf〇rd方 法，Bio-Rad)蛋白質並製備成1毫升等份試樣並儲存於 。(：下。 在一含有100微升細胞膜、[3H]氟馬西尼（對於α1、α2、 α3亞單位濃度為！ ηΜ及對於α5亞單位濃度
板）中貫施放射性配體結合分析。非特異性結合係藉由1 〇_5 Μ 氣呼界疋且通吊代表小於5%之總結合。將分析物在4°C (s > II6999.doc 13 下培育至平衡1小時並藉由使用Packard收穫器過濾並用冰 冷洗滌緩衝液（50 mM Tris ; pH 7.5)洗滌收穫於0?/(：單過 濾器（Packard)上》乾燥後，藉由液體閃爍計數測定過濾器 中滯留物之放射性。使用Excel-Fit (Microsoft)計算Ki值並 取兩次測定之平均值。 在上述分析中測試隨附實例之化合物，且發現較佳化合 物具有一 100 nM或更小之自大鼠GABA A受體cx5亞單位置 換[3H]亂馬西尼之Ki值。在一較佳實施例中，相對於α 1、 (χ2及α3亞單位本發明化合物選擇性結合α5亞單位。實例i 之化合物即3-(5-甲基_3·苯基-異哼唑-4-基）_咪唑[^-…吡 啶顯示 77.9 nM之 Ki[nM] hot5值。 式I之化合物以及其醫藥上可用之酸加成鹽可用作藥 物’例如’呈醫藥製劑形式。此等醫藥製劑可經口投與， 例如，呈錠劑、膜衣錠、糖衣丸、硬及軟明膠膠囊、溶 液、乳液或懸浮液形式。然而，該投與亦可經直腸（例如 以栓劑形式）或非經腸（例如以注射溶液之形式）實施。 式I化合物及其醫藥上可用之酸加成鹽可與醫藥上惰性 無機或有機賦形劑一起處理用於製備錠劑、膜衣錠、糖衣 丸及硬明膠膠囊。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、 硬脂酸或其鹽等可用作（例如）錠劑、糖衣丸及硬明膠膠囊 之賦形劑。適宜用於軟明膠膠囊之賦形劑係例如植物油、 壤、脂肪、半固體及液體多元醇等。 適宜用於製造溶液及糖漿之賦形劑係例如 夕_ > 夕7L醇、 蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。 I16999.doc 14 適宜用於注射溶液之賦形劑係例如水、乙醇、多元醇、 甘油、植物油等。 適宜用於栓劑之賦形劑係例如天然或硬化油、蠟' 脂 肪、半液體或液體多元醇等。 ‘而且’ 6亥等醫藥製備物可含有防腐齊j、增溶劑、穩定 ^、调濕劑、乳化劑、甜味劑'著色劑、調味劑、用於改 變滲透壓之鹽、緩衝液、掩蔽劑或抗氧化劑。彼等亦可含 有其他醫藥上有價值之物質。 劑里可在寬界限内變化且當然在各特定情況下應適合個 體要求。一般而言，在口服投藥的情況下，通式丨化合物 ^且曰Μ量應為約毫克/人至1〇〇〇毫克/人，但當需要 時亦可超出上述上限。 以下貫例闌釋而非限制本發明。所有溫度皆以攝氏溫度 給出。
實例A 以吊用方法製備具有以下成份之錠劑 活性物質 毫克/錠劑 5 乳糖 45 玉米澱粉 15 微晶纖維素 34 硬脂酸鎂 1 錠劑重量 100 116999.doc •15-
實例B 製備具有以下成份之膠囊： 活性物質 毫克/膠囊 10 乳糖 155 玉米澱粉 30 滑石粉 5 膠囊填充重量 200 /首先在-混合機中混合活性物f、乳糖及玉米殿粉且隨 後,粉碎機中將其粉碎。使此混合物返回至該混合機中， “ ° -中加入滑石粉且充分混合。藉由機器將此混合物填 充至硬明膠膠囊中。 、
實例C 製備具有以下成份之拴劑： 活性物質 拴劑塊 毫克/栓劑 15 1285 、似王 1 JUl) 至：：劑塊在一玻璃或鋼製器皿中融化，充分混合並冷彳 、…/此後’向其中加入細粉狀活性物質並攪拌直至』 中：質完全分散。將此混合物傾倒至適宜大小之栓⑽ 厲I冷卻，然後自模中取出栓劑並逐倘封裝 1 金屬箔内。 嘴，身 提供以下實例1至 5用於說明本發明 不應將其視為限制 I J6999.doc 本發明之範圍而是僅將其視為本發明之代表。 實例1 3·(5 -曱基-3 -苯基-異》»号峻_4_基）_啼唾[i，5-a]。比咬 a) 5-甲基-3-苯基-異号峻-4-甲酸（η比咬-2-基甲基）-酿胺 將5 -曱基-3-苯基-異ρ号。坐·4-曱酸（4.06克，20毫莫耳，市 售品）與亞硫醯氯（5毫升）之混合物加熱回流3小時。蒸發掉 所有揮發物，獲得黃色油狀物5_曱基_3_苯基-異„号唑甲 酿氯（4.4克，93%) ’其無需進一步純化即可用於下一反 應。向存於水（2毫升）之2-皮考胺（0.182克，1.68毫莫耳）水 /谷液與乙酸乙酯（4毫升）之混合物中一次性加入碳醆氫鈉 (3 62毫克’ 4.2毫莫耳）。然後劇烈攪拌的同時逐滴加入存 於乙酸乙酯（2毫升）中之5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-甲醯氯 (〇·3ΐ克’ 1·4毫莫耳）’在冰浴冷卻下保持溫度於〇°c下。 添加完後，在室溫下將該反應混合物攪拌1 8小時。然後將 所得溶液用乙酸乙酯稀釋。分離有機層，並用乙酸乙酯萃 取水層。然後用鹽水洗務合併的萃取物，經硫酸鈉乾燥並 濃縮，獲得白色固體狀標題化合物（〇 38克，93%)。Ms : m/e ： 294.1 [M+H]+ 〇 b) 3·(5·甲基_3·苯基-異号峻-4-基）-味峻[l，5-a】Bit^ 經由一注射器向5 -曱基-3 -苯基-異t»号。坐-4-曱酸（。比咬 基曱基）-醯胺（0_293克，1毫莫耳）存於二氯乙烷（5毫升）之 >谷液中加入填醢氣（0.47毫升’ 5毫莫耳）並在回流下加熱所 得混合物過夜。冷卻至室溫後，用二氣甲烷稀釋該混合 物。然後緩慢加入冷飽和碳酸氫納（1 5毫升）並劇烈授拌該 116999.doc 混合物1 5分鐘。分離有機層並用二氯甲烷萃取水層。用水 洗滌合併的萃取物，經硫酸鈉乾燥並蒸發之。藉由製備型 HPLC於反相[0.1%氨水（25%)]上純化，獲得撥色固體狀標 題化合物（0.13 克 ’ 47%)。MS : m/e : = 276·1 [M + H]+。 實例2 3-(5-甲基-3-苯基-異*»号嗅-4-基）-味峡[1，5_3】"比咬-6-腈 a) 5-甲基-3-苯基-異吟唑-4-甲酸（5-氰基比咬-2-基甲基）_ 醯胺 如實例1 a所述，藉由使用6-胺基甲基-煙鹼腈鹽酸鹽 (0.17克，1毫莫耳）而非2-皮考胺將5-曱基-3-苯基-異嘮 唑-4-甲醯氣（0.266克’ 1.2毫莫耳）轉化成作為白色固體獲 得之標題化合物（296毫克，93%)。MS : m/e : 319.0 [M+H]+。 b) 3-(5-甲基-3-苯基-異哼唑_4_基）-咪唑[i,5-a]吡啶-6-腈 如實例lb所述’將5-曱基-3-苯基-異嘮唑-4-曱酸（5-氰 基-吼啶-2-基甲基）-醯胺（0.12克，0.377毫莫耳）轉化成作為 淺黃色固體獲得之標題化合物（60毫克，44%)。MS : m/e : 301.3[M+H]+。 實例3 3·(5-甲基-3-苯基-異噚唑_4_基）·咪唑[l，5-a]»比啶-6-甲酸甲 酯 a) 6-{[(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-羰基）-胺基】·甲基}-煙鹼酸 甲酯 如實例la所述’使用6-胺基曱基-煙鹼酸甲酯（313毫克， 116999.doc 1324156 1.88毫莫耳）(J. Mei C/2謂· 2002, 〇，5005-5022)而非 2-皮 考胺將5-曱基-3-苯基-異。号唑-4-甲醯氯（0.5克，2.26毫莫 耳）轉化成作為白色固體獲得之標題化合物（0.56克， 85%)。MS : m/e : 352.0[M+H]+。 b) 3-(5-甲基-3·苯基-異噚唑-4-基）-咪唑[l，5-a]吡啶-6-甲酸 甲酯
如實例lb所述，將6、{[(5-曱基-3-苯基-異崎唑-4-羰基）-胺基]-曱基}-煙鹼酸曱酯（0.56克，1.6毫莫耳）轉化成作為 黃色固體獲得之標題化合物（0.266克，50%)。MS : m/e : 334.3[M+H]+。 實例4 3-(5-曱基-3-苯基-異啰唑_4_基）_咪唑比啶_6曱酸環 丙基甲基·醯胺
a) 3-(5-甲基_3_苯基-異喝唑_4_基）_咪唑丨比啶_6曱酸 向3-(5-甲基_3_苯基-異喝唑+基）_味唑n，5_a]吡咬冬甲 酸"旨(0.25克，0.75毫莫耳)存於水(6毫升)及甲醇(3毫升) 之懸浮液中-次性加人氫氧化料水合物（G2i克，5毫莫 耳）。將反應混合物在室涊下挪/ f + # 至/皿下攪拌4.5小時。蒸發（去除曱 醇）後，用〕乙謎萃取剩餘混合物。然後用肥水溶液（2n) 將水層酸化至pH約5。#由過據收集淺黃色沉澱物並用水 洗蘇’獲得淺黃色固體狀標題化合物(〇2克，83%)。则： m/e ： 320.1 [M+H]+ ° b) 3-(5·甲基-3-苯基-異基卜味咬口，5外比（Ο甲酸 環丙基甲基·醯胺 I I6999.doc J9- C S ) 1324156 將含有3-(5-甲基-3 -苯基-異p号。坐-4 -基）-〇米。坐[i，5-a]D比 。定-6-甲酸（58毫克’ 0,18毫莫耳）、1-乙基-3-(3^二曱基胺 基丙基）碳化二亞胺（52毫克，0·27毫莫耳）、1-羥基苯并三 唑（24毫克，〇,18毫莫耳）、三乙胺（60微升，〇 45毫莫耳）及 環丙基甲基胺（20毫克，0.27毫莫耳）存於DMF(1毫升）之溶 液在室溫下攪拌過夜。藉由製備型HPLC於反相（〇.1 %氨水 (25°/。））上貫施純化’獲得淺黃色固體狀標題化合物（34毫 克，50%)。MS : m/e : 373.3[M+H]+。 實例5 3_(5_曱基-3-苯基-異P号唑_4_基）-咪唑[l，5-a】《比啶-6-甲酸（四 氫吡喃-4-基）-醯胺 如實例4b所述’使用四氫吡喃_4·基胺（28毫克，〇 27毫 莫耳）而非環丙基甲基胺將3_(5·甲基_3_苯基-異p号唑_4_基）_ 咪唑[l，5-a]吡啶_6_曱酸（58毫克’ 〇 18毫莫耳）轉化成作為 淺育色固體獲得之標題化合物（4〇毫克，55%)。MS : m/e (ESI) : 403.3 [M+H]+。 116999.doc •20-

Claims (1)

1324156 第095148805號專利申請案 中文申請專利範圍替換9刀）1 十、申請專利範 1. 一種式1之芳基-異11号唑-4-基-咪唑— 比啶衍生物
其中： • Rl係氫、鹵素、羥基、Cl-7烷基、或苄氧基或視情況由 芳基及C,.7烷基取代之_0_(CH2)_(c〇)_5或6員雜芳 基； R2係氫、C〗_7炫基、或_(c〇)_Ra ; R3係氫、鹵素、氰基、Cw烷基或_(c〇)_Ra ; R係羥基、C!·7烧氧基或NR’R·'，其中R，及r，，各自獨立 為氫、環烷基、5或6-員雜環烷基或視情況由環烷 基、氰基、5或6-員雜環烷基或5或6_員雜芳基取代之 鲁 C 1.7烧基； 以及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 2. 如請求項1之式I芳基-異11号唾-4-基米〇圭[i，5-a]i>比。定衍生 物，其中R3係氫。 3. 如晴求項2之式1¾基-異σ号。生_4_基-σ米β坐[i，5-a]t>比咬衍生 物’其中其係：3_(5_甲基_3_笨基-異哼唑―驭基）咪哇 [1，5-a] °比咬。 4·如請求項1之式I芳基-異呤唑-4-基-咪唑[1，5-a]吡啶衍生 116999-980902.doc 物，其中R3係-(C〇)_Ra，也由广 ；K 其中R係CU7烷氧基或nr'rii， 其中R，及R"各自獨立A 為虱、％烷基、5或6-員雜環燒基咬 視情況由環烧基、氰基'5或6-員雜環院基或5或心。 芳基取代之Ci-7烷基。 貝雜 5·如請求項4之式I芳基_異哼唑_4_基_咪唑[丨，5_a]吡。定_ 物，其中其係：3_(5_甲基_3苯基異喝唑T生 暴）-咪哇 U，5-a]吡啶-6-腈及3-(5-曱基-3-苯基_異吟唑_4、| 卷）-咪唾 [l，5-a]吼啶-6-曱酸曱酯。 6·—種用於製備如請求項1所定義之式I化合物的士 々法，該 方法包括使式II化合物 ~
II Ο 0H 與亞硫醯氣反應生成式ΙΠ化合物
0，、C1 III 然後使其與式IV化合物反應
以生成一式V化合物 H6999-980902.doc v
然後將其在一適宜溶劑中與一脫水試劑反應以生成式 合物
其中R、R2及R3係如上所述， 且若需要，將式I化合物轉化成一醫藥上可接受之鹽。
如請求項6之方法，其中該脫水試劑係磷醯氣且該溶劑 係-氣乙炫》。 樘如請求項1至5中任-項之式I化合物，無論其係藉由 如請求項6或7中任一項所主張之方法製備。 9· 一種藥物，其含有一或+- -夕種如相求項1至5中任一項之式 化合物及醫藥上可接受之賦形劑。 10. —種如請求項9之藥物， a 該樂物用於治療與選自認知增 強劑之GABA Α α5亞單位.明Α θ 11 德七 相關之疾病或認知障礙。 11· 一種如清求項10之_，該 症❶ ”用於治療阿茲海默氏 U6999-980902.doc 1324156 12. —種如請求項1至5中任一項之式I化合物用於製備一藥物 之用途，該藥物用作認知增強劑或用於治療認知障礙。 1 3 · —種如請求項1至5中任一項之式I化合物用於製備一藥物 之用途，該藥物用於治療阿茲海默氏症。 116999-980902.doc
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