TWI324156B - Aryl-isoxazolo-4-yl-imidazo [1,5-a] pyridine derivatives - Google Patents
Aryl-isoxazolo-4-yl-imidazo [1,5-a] pyridine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- TWI324156B TWI324156B TW095148805A TW95148805A TWI324156B TW I324156 B TWI324156 B TW I324156B TW 095148805 A TW095148805 A TW 095148805A TW 95148805 A TW95148805 A TW 95148805A TW I324156 B TWI324156 B TW I324156B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- aryl
- hydrogen
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於下式I之芳基-異11号唑并-4-基-咪唑[l,5-a]。比 贷衍生物:
其中: 係氫、鹵素、羥基、低碳烷基、苄氧基或視情況由芳 基及低碳烷基取代之-0-(CH2HC0)-5或6員雜芳基; 反2係氫、低碳烷基、或-(CO)-Ra ; R3係氫、_素、氰基、低碳烷基或(CO)-Ra ; Μ係羥基、低碳烷氧基、NR,R’·,其中R,及R,,各自獨立 為氫、環烧基、5或6-員雜環烧基或視情況由環烧基、 氰基、5或6-員雜環烧基或5或6-員雜芳基取代之低碳 烧基; 以及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 已發現此類化合物對GAB A Α α5受體結合位點顯示高親 和力及選擇性且可用作認知增進劑或用於治療認知障礙 (如阿兹海默氏症(Alzheimer's disease))。 【先前技術】 可將主要抑制性神經遞質即γ_胺基丁酸(GAb A)之受體劃 116999.doc 分成兩個大類:(l)GABA A受體,其係配體門控型離子通 道超家族之成員,及(2)GABA B受體,其係G-蛋白連接受 體家族之成員。GAB A A受體複合物係一膜結合之雜五聚 體蛋白質聚合物,其主要係由α、0及γ亞單位構成。 目前,已選殖出共21個GAB A Α受體之亞單位並已測定 其序列。需要三種亞單位(α、β及γ)來構建最接近地模擬自 哺乳動物腦細胞獲得之天然GAB A Α受體之生物化學、電 生理學及藥理學功能的重組GAB A A受體。有力的證據表 明,苯并二氮呼結合位點係在α與γ亞單位之間。在重組 GABA Α受體中,α1β2γ2模擬典型I-型BzR亞型之許多效 應,而α2β2γ2、α3β2γ2及<χ5β2γ2離子通道被稱作II-型 BzR 0
McNamara及 Skelton在 Psychobiology, 2 1:1 0 1 -108 中已顯 示,苯并二氮呼受體逆激動劑β-CCM在默瑞斯水迷宮 (Morris watermaze)中可增強空間學習能力。然而,β-CCM 及其他習知苯并二氮呼受體逆激動劑係阻礙其用作人類認 知增進劑之促驚厥劑及驚厥劑。此外,該等化合物在 GABA A受體亞單位中不具有選擇性,但可使用GABA A α5受體部分或全部逆激動劑(其在GABA A αΐ及/或〇12及/或 α3受體結合位點處相對不具有活性)來提供一種用於增強 認知且降低(或不具有)促驚厥劑活性之藥物。亦可使用在 GABA A αΐ及/或(Χ2及/或ct3受體結合位點處具有活性但對 含有α5之亞單位具有功能選擇性之GAB A Α α5逆激動劑。 然而,較佳者係對GABA Αα 5亞單位具有選擇性且在 116999.doc 丄W56 GABA Α α1 ' α2&α3受體結合位點處相對不具有活性之逆 激動劑。 【發明内容】 、本發明之目的係式化合物及醫藥上可接受之鹽、上 述化合物之製備、含有此等化合物之藥物及其製備以及上 述化合物在控制或預防不適(且尤其是上述類型之不適及 病症)或在製備相應藥物中之用途。 根據本發明,最佳適應症係阿茲海默氏症。 【實施方式】 ^說明書中所用通用術語之以下定義無論所討論術語是 以單獨或組合的方式出現皆適用。 本文所用術語”低碳烷基"係指一含有丨至7個、較佳I至4 個碳原子之直鏈或具支鏈烷基,例如,甲基、乙基、丙 基、異丙基、正丁基' 異丁基、第三_丁基及諸如此類。 術語”低碳貌氧基"係指經由一氧原子連接如上文所定義 之低碳烧基基團。低碳烧氧基基團之實例係甲氧基及乙氧 基。 術語"芳基"係指不飽和石炭環,例如苯m或萘基基 團。一較佳芳基基團係苯基。 術語••鹵素"係指氣、碘、氟及溴。 術語”環烧基·’係指一具有3至7侗 八’ J主7個奴%原子之環狀烷基 環,例如,環丙基、環戊基或環己基。
術語,,雜芳基"係指-含有!個至3個雜原子(例如n、〇或S 原子)之飽和5或6員環。兮望抽ΛΛ. 貝衣該荨雜環烷基基團之實例係嗎啉 II6999.doc 基或四氫吼喃以及彼等由下文實例具體闡明之基團。 術語”雜芳基"係指一含有1個至3個雜原子(例如N、〇或S 原子)之5或6員芳環。該等芳族雜芳基基團之實例係吡啶 基、三唑基、異呤唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、哼唑 基或π比嗓基。 術語"醫藥上可接受之酸加成鹽,,包括與無機及有機酸形 成之鹽’該等酸係例如鹽酸、硝酸、硫酸、峨酸、檸檬 k、甲酸、音馬酸、馬來酸 '乙酸、破珀酸、酒石酸、甲 磺酸、對甲苯磺酸及諸如此類。 較佳者係具有低於1〇〇 nM之結合活性(hKi)且對GABA A α5亞單位具有選擇性且在GABA A αΐ、α2及α3受體結合位 點處相對不具有活性之化合物。 如上文所述’本發明之化合物係彼等式〗化合物,其 中: R係氫、鹵素(較佳C1及Br)、羥基、低碳烷基(較佳甲 基)、苄氧基或視情況由芳基(較佳苯基)及低碳烷基(較 佳甲基)取代之-0-(CH2)-(CO)-5或6員雜芳基(較佳異巧 唑基); R係氫、低碳烧基(較佳甲基或乙基)、或_(c〇)_Ra ; R係氫、鹵素(較佳Cl或Br)、氰基、低碳烷基(較佳曱基 或乙基)、或-(C〇)-Ra ;
Ra係經基、低碳烷氧基(較佳曱氧基或乙氧基)、NR,RM, 其中R’及R"各自獨立為氫 '環烷基(較佳環丙基)、5或 .6-員雜壞烷基(較佳嗎啉基或四氫吡喃基)或視情況由環 116999.doc 1324156 烷基(較佳環丙基)、氰基、5或6-員雜環烷基(較佳嗎啉 基或四氫吼喃基)或5或6-員雜芳基(較佳π比啶基或呋喃 基)取代之低碳貌基, 以及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 在本發明式I化合物之某一實施例中’ R3係氫,例如以 下化合物3-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑_4_基)_咪唑[丨义纠吡 口定0
在本發明式I化合物之某一實施例中,R3係_(c〇)_Ra,其 中1^係低碳烷氧基或NR,R,|,其中R^R,,各自獨立為氫、 %烷基、5或6-員雜環烷基或視情況由環烷基、氰基、5或 6_員雜環烷基或5或6-員雜芳基取代之低碳烷基,例如以下 化合物:3-(5-甲基-3-苯基-異噚唑_4_基)_咪唑n,5_a]吡啶_ 6-腈及夂(5_曱基_3_苯基_異哼唑·4基)咪唑15^吡啶 曱酸甲酯。 可藉由業内習知方法製備本發明式I化合物及其醫藥上 可接受之鹽,例如藉由下文所述方法製得,該方法包括 使下式之化合物
與亞硫酿氯反應以生成下式之化合物
H6999.doc
III 1324156 然後其可與式ιν之化合物反應
以生成式V之化合物
然後其在一適宜溶劑(例如二氯乙院)中與—脫水試劑(例如 鱗酿氣)反應以生成式I化合物
其中R1、R2及R3係如上所述, 且若需要,將式1化合物轉化成醫藥上可接受之鹽。 以下示意圖更詳細地闡釋用於製備式1化合物之方法。 不意圊1 I16999.doc 1324156
在乙酸乙酯與水之混合物中於〇t 鹽酸鹽IV(示意圖!*未顯示)處理5
下用6-胺基甲基-煙鹼腈 "曱基-3 -本基-異〃亏°坐-4 · 氣ΠΙ以生成中間體酿胺V-a,然後在二氯乙炫中於回 流下加熱該中間體與碟醯氣,生成式!-a化合物。 示意圖2
或者’可在乙酸乙g旨與水之混合物中於下用6_胺基甲 基-煙鹼酸曱酯IV(示意圖2中未顯示)處理5_甲基_3_苯基_異 ,唑-4-曱醯氣III以生成中間體醯胺v_b,然後在二氣乙烷 中在回流下加熱s玄中間體與碌醯氯以生成式I _ b化合物。然 後在甲醇、THF、水混合物中用氫氧化鋰皂化該酯以生成 式I-c之酸,其可根據標準程序由丨·乙基_3_(3,_二甲基胺基 丙基)碳化二亞胺、1-羥基苯并三唑、三乙胺活化且隨後與 所選胺(RNH2)反應以生成式I-d化合物。 U6999.doc 12 1324156 如前文所述,式i之化合物及其醫藥上可用之鹽具有頗 具價值之醫藥性質。已發現’本發明化合物係含有α5亞單 位之GABA Α受體的配體且因此可用於其中需要增強認知 之治療。 根據下文給出的測試研究此等化合物。 膜製備物及結合分析 化合物在GABA A受體亞型處之親和力係藉由對結合至 HEK293細月包的[3H]說馬西尼(fiumazenil)(85 Ci /毫莫耳·
Roche)之競爭來量測,該等細胞表現具有αΐβ3γ2、 α2β3γ2、α3β3γ2及α5β3γ2組成之大鼠(穩定轉染)或人類(暫 時轉染)受體。 將細胞小丸懸浮於Krebs-tris緩衝液(4.8 mM κα、12 mM CaC12、1.2 mM MgCl2、120 mM Naa、15 mM Tris ; pH 7·5,結合分析緩衝液)中,藉由均質器在冰上均質化約 20秒並在4。(:下離心60分鐘(50000 g ; S〇rvaU,轉子: SM24=2〇000 rpm)。將細胞小丸再次懸浮於Krebs_tris緩衝 液中並藉由均質器在冰上均質化約丨5秒。量測(Bradf〇rd方 法,Bio-Rad)蛋白質並製備成1毫升等份試樣並儲存於 。(:下。 在一含有100微升細胞膜、[3H]氟馬西尼(對於α1、α2、 α3亞單位濃度為! ηΜ及對於α5亞單位濃度
板)中貫施放射性配體結合分析。非特異性結合係藉由1 〇_5 Μ 氣呼界疋且通吊代表小於5%之總結合。將分析物在4°C (s > II6999.doc 13 下培育至平衡1小時並藉由使用Packard收穫器過濾並用冰 冷洗滌緩衝液(50 mM Tris ; pH 7.5)洗滌收穫於0?/(:單過 濾器(Packard)上》乾燥後,藉由液體閃爍計數測定過濾器 中滯留物之放射性。使用Excel-Fit (Microsoft)計算Ki值並 取兩次測定之平均值。 在上述分析中測試隨附實例之化合物,且發現較佳化合 物具有一 100 nM或更小之自大鼠GABA A受體cx5亞單位置 換[3H]亂馬西尼之Ki值。在一較佳實施例中,相對於α 1、 (χ2及α3亞單位本發明化合物選擇性結合α5亞單位。實例i 之化合物即3-(5-甲基_3·苯基-異哼唑-4-基)_咪唑[^-…吡 啶顯示 77.9 nM之 Ki[nM] hot5值。 式I之化合物以及其醫藥上可用之酸加成鹽可用作藥 物’例如’呈醫藥製劑形式。此等醫藥製劑可經口投與, 例如,呈錠劑、膜衣錠、糖衣丸、硬及軟明膠膠囊、溶 液、乳液或懸浮液形式。然而,該投與亦可經直腸(例如 以栓劑形式)或非經腸(例如以注射溶液之形式)實施。 式I化合物及其醫藥上可用之酸加成鹽可與醫藥上惰性 無機或有機賦形劑一起處理用於製備錠劑、膜衣錠、糖衣 丸及硬明膠膠囊。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、 硬脂酸或其鹽等可用作(例如)錠劑、糖衣丸及硬明膠膠囊 之賦形劑。適宜用於軟明膠膠囊之賦形劑係例如植物油、 壤、脂肪、半固體及液體多元醇等。 適宜用於製造溶液及糖漿之賦形劑係例如 夕_ > 夕7L醇、 蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。 I16999.doc 14 適宜用於注射溶液之賦形劑係例如水、乙醇、多元醇、 甘油、植物油等。 適宜用於栓劑之賦形劑係例如天然或硬化油、蠟' 脂 肪、半液體或液體多元醇等。 ‘而且’ 6亥等醫藥製備物可含有防腐齊j、增溶劑、穩定 ^、调濕劑、乳化劑、甜味劑'著色劑、調味劑、用於改 變滲透壓之鹽、緩衝液、掩蔽劑或抗氧化劑。彼等亦可含 有其他醫藥上有價值之物質。 劑里可在寬界限内變化且當然在各特定情況下應適合個 體要求。一般而言,在口服投藥的情況下,通式丨化合物 ^且曰Μ量應為約毫克/人至1〇〇〇毫克/人,但當需要 時亦可超出上述上限。 以下貫例闌釋而非限制本發明。所有溫度皆以攝氏溫度 給出。
實例A 以吊用方法製備具有以下成份之錠劑 活性物質 毫克/錠劑 5 乳糖 45 玉米澱粉 15 微晶纖維素 34 硬脂酸鎂 1 錠劑重量 100 116999.doc •15-
實例B 製備具有以下成份之膠囊: 活性物質 毫克/膠囊 10 乳糖 155 玉米澱粉 30 滑石粉 5 膠囊填充重量 200 /首先在-混合機中混合活性物f、乳糖及玉米殿粉且隨 後,粉碎機中將其粉碎。使此混合物返回至該混合機中, “ ° -中加入滑石粉且充分混合。藉由機器將此混合物填 充至硬明膠膠囊中。 、
實例C 製備具有以下成份之拴劑: 活性物質 拴劑塊 毫克/栓劑 15 1285 、似王 1 JUl) 至::劑塊在一玻璃或鋼製器皿中融化,充分混合並冷彳 、…/此後’向其中加入細粉狀活性物質並攪拌直至』 中:質完全分散。將此混合物傾倒至適宜大小之栓⑽ 厲I冷卻,然後自模中取出栓劑並逐倘封裝 1 金屬箔内。 嘴,身 提供以下實例1至 5用於說明本發明 不應將其視為限制 I J6999.doc 本發明之範圍而是僅將其視為本發明之代表。 實例1 3·(5 -曱基-3 -苯基-異》»号峻_4_基)_啼唾[i,5-a]。比咬 a) 5-甲基-3-苯基-異号峻-4-甲酸(η比咬-2-基甲基)-酿胺 將5 -曱基-3-苯基-異ρ号。坐·4-曱酸(4.06克,20毫莫耳,市 售品)與亞硫醯氯(5毫升)之混合物加熱回流3小時。蒸發掉 所有揮發物,獲得黃色油狀物5_曱基_3_苯基-異„号唑甲 酿氯(4.4克,93%) ’其無需進一步純化即可用於下一反 應。向存於水(2毫升)之2-皮考胺(0.182克,1.68毫莫耳)水 /谷液與乙酸乙酯(4毫升)之混合物中一次性加入碳醆氫鈉 (3 62毫克’ 4.2毫莫耳)。然後劇烈攪拌的同時逐滴加入存 於乙酸乙酯(2毫升)中之5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-甲醯氯 (〇·3ΐ克’ 1·4毫莫耳)’在冰浴冷卻下保持溫度於〇°c下。 添加完後,在室溫下將該反應混合物攪拌1 8小時。然後將 所得溶液用乙酸乙酯稀釋。分離有機層,並用乙酸乙酯萃 取水層。然後用鹽水洗務合併的萃取物,經硫酸鈉乾燥並 濃縮,獲得白色固體狀標題化合物(〇 38克,93%)。Ms : m/e : 294.1 [M+H]+ 〇 b) 3·(5·甲基_3·苯基-異号峻-4-基)-味峻[l,5-a】Bit^ 經由一注射器向5 -曱基-3 -苯基-異t»号。坐-4-曱酸(。比咬 基曱基)-醯胺(0_293克,1毫莫耳)存於二氯乙烷(5毫升)之 >谷液中加入填醢氣(0.47毫升’ 5毫莫耳)並在回流下加熱所 得混合物過夜。冷卻至室溫後,用二氣甲烷稀釋該混合 物。然後緩慢加入冷飽和碳酸氫納(1 5毫升)並劇烈授拌該 116999.doc 混合物1 5分鐘。分離有機層並用二氯甲烷萃取水層。用水 洗滌合併的萃取物,經硫酸鈉乾燥並蒸發之。藉由製備型 HPLC於反相[0.1%氨水(25%)]上純化,獲得撥色固體狀標 題化合物(0.13 克 ’ 47%)。MS : m/e : = 276·1 [M + H]+。 實例2 3-(5-甲基-3-苯基-異*»号嗅-4-基)-味峡[1,5_3】"比咬-6-腈 a) 5-甲基-3-苯基-異吟唑-4-甲酸(5-氰基比咬-2-基甲基)_ 醯胺 如實例1 a所述,藉由使用6-胺基甲基-煙鹼腈鹽酸鹽 (0.17克,1毫莫耳)而非2-皮考胺將5-曱基-3-苯基-異嘮 唑-4-甲醯氣(0.266克’ 1.2毫莫耳)轉化成作為白色固體獲 得之標題化合物(296毫克,93%)。MS : m/e : 319.0 [M+H]+。 b) 3-(5-甲基-3-苯基-異哼唑_4_基)-咪唑[i,5-a]吡啶-6-腈 如實例lb所述’將5-曱基-3-苯基-異嘮唑-4-曱酸(5-氰 基-吼啶-2-基甲基)-醯胺(0.12克,0.377毫莫耳)轉化成作為 淺黃色固體獲得之標題化合物(60毫克,44%)。MS : m/e : 301.3[M+H]+。 實例3 3·(5-甲基-3-苯基-異噚唑_4_基)·咪唑[l,5-a]»比啶-6-甲酸甲 酯 a) 6-{[(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-羰基)-胺基】·甲基}-煙鹼酸 甲酯 如實例la所述’使用6-胺基曱基-煙鹼酸甲酯(313毫克, 116999.doc 1324156 1.88毫莫耳)(J. Mei C/2謂· 2002, 〇,5005-5022)而非 2-皮 考胺將5-曱基-3-苯基-異。号唑-4-甲醯氯(0.5克,2.26毫莫 耳)轉化成作為白色固體獲得之標題化合物(0.56克, 85%)。MS : m/e : 352.0[M+H]+。 b) 3-(5-甲基-3·苯基-異噚唑-4-基)-咪唑[l,5-a]吡啶-6-甲酸 甲酯
如實例lb所述,將6、{[(5-曱基-3-苯基-異崎唑-4-羰基)-胺基]-曱基}-煙鹼酸曱酯(0.56克,1.6毫莫耳)轉化成作為 黃色固體獲得之標題化合物(0.266克,50%)。MS : m/e : 334.3[M+H]+。 實例4 3-(5-曱基-3-苯基-異啰唑_4_基)_咪唑比啶_6曱酸環 丙基甲基·醯胺
a) 3-(5-甲基_3_苯基-異喝唑_4_基)_咪唑丨比啶_6曱酸 向3-(5-甲基_3_苯基-異喝唑+基)_味唑n,5_a]吡咬冬甲 酸"旨(0.25克,0.75毫莫耳)存於水(6毫升)及甲醇(3毫升) 之懸浮液中-次性加人氫氧化料水合物(G2i克,5毫莫 耳)。將反應混合物在室涊下挪/ f + # 至/皿下攪拌4.5小時。蒸發(去除曱 醇)後,用〕乙謎萃取剩餘混合物。然後用肥水溶液(2n) 將水層酸化至pH約5。#由過據收集淺黃色沉澱物並用水 洗蘇’獲得淺黃色固體狀標題化合物(〇2克,83%)。则: m/e : 320.1 [M+H]+ ° b) 3-(5·甲基-3-苯基-異基卜味咬口,5外比(Ο甲酸 環丙基甲基·醯胺 I I6999.doc J9- C S ) 1324156 將含有3-(5-甲基-3 -苯基-異p号。坐-4 -基)-〇米。坐[i,5-a]D比 。定-6-甲酸(58毫克’ 0,18毫莫耳)、1-乙基-3-(3^二曱基胺 基丙基)碳化二亞胺(52毫克,0·27毫莫耳)、1-羥基苯并三 唑(24毫克,〇,18毫莫耳)、三乙胺(60微升,〇 45毫莫耳)及 環丙基甲基胺(20毫克,0.27毫莫耳)存於DMF(1毫升)之溶 液在室溫下攪拌過夜。藉由製備型HPLC於反相(〇.1 %氨水 (25°/。))上貫施純化’獲得淺黃色固體狀標題化合物(34毫 克,50%)。MS : m/e : 373.3[M+H]+。 實例5 3_(5_曱基-3-苯基-異P号唑_4_基)-咪唑[l,5-a】《比啶-6-甲酸(四 氫吡喃-4-基)-醯胺 如實例4b所述’使用四氫吡喃_4·基胺(28毫克,〇 27毫 莫耳)而非環丙基甲基胺將3_(5·甲基_3_苯基-異p号唑_4_基)_ 咪唑[l,5-a]吡啶_6_曱酸(58毫克’ 〇 18毫莫耳)轉化成作為 淺育色固體獲得之標題化合物(4〇毫克,55%)。MS : m/e (ESI) : 403.3 [M+H]+。 116999.doc •20-
Claims (1)
1324156 第095148805號專利申請案 中文申請專利範圍替換9刀)1 十、申請專利範 1. 一種式1之芳基-異11号唑-4-基-咪唑— 比啶衍生物
其中: • Rl係氫、鹵素、羥基、Cl-7烷基、或苄氧基或視情況由 芳基及C,.7烷基取代之_0_(CH2)_(c〇)_5或6員雜芳 基; R2係氫、C〗_7炫基、或_(c〇)_Ra ; R3係氫、鹵素、氰基、Cw烷基或_(c〇)_Ra ; R係羥基、C!·7烧氧基或NR’R·',其中R,及r,,各自獨立 為氫、環烷基、5或6-員雜環烷基或視情況由環烷 基、氰基、5或6-員雜環烷基或5或6_員雜芳基取代之 鲁 C 1.7烧基; 以及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 2. 如請求項1之式I芳基-異11号唾-4-基米〇圭[i,5-a]i>比。定衍生 物,其中R3係氫。 3. 如晴求項2之式1¾基-異σ号。生_4_基-σ米β坐[i,5-a]t>比咬衍生 物’其中其係:3_(5_甲基_3_笨基-異哼唑―驭基)咪哇 [1,5-a] °比咬。 4·如請求項1之式I芳基-異呤唑-4-基-咪唑[1,5-a]吡啶衍生 116999-980902.doc 物,其中R3係-(C〇)_Ra,也由广 ;K 其中R係CU7烷氧基或nr'rii, 其中R,及R"各自獨立A 為虱、%烷基、5或6-員雜環燒基咬 視情況由環烧基、氰基'5或6-員雜環院基或5或心。 芳基取代之Ci-7烷基。 貝雜 5·如請求項4之式I芳基_異哼唑_4_基_咪唑[丨,5_a]吡。定_ 物,其中其係:3_(5_甲基_3苯基異喝唑T生 暴)-咪哇 U,5-a]吡啶-6-腈及3-(5-曱基-3-苯基_異吟唑_4、| 卷)-咪唾 [l,5-a]吼啶-6-曱酸曱酯。 6·—種用於製備如請求項1所定義之式I化合物的士 々法,該 方法包括使式II化合物 ~
II Ο 0H 與亞硫醯氣反應生成式ΙΠ化合物
0,、C1 III 然後使其與式IV化合物反應
以生成一式V化合物 H6999-980902.doc v
然後將其在一適宜溶劑中與一脫水試劑反應以生成式 合物
其中R、R2及R3係如上所述, 且若需要,將式I化合物轉化成一醫藥上可接受之鹽。
如請求項6之方法,其中該脫水試劑係磷醯氣且該溶劑 係-氣乙炫》。 樘如請求項1至5中任-項之式I化合物,無論其係藉由 如請求項6或7中任一項所主張之方法製備。 9· 一種藥物,其含有一或+- -夕種如相求項1至5中任一項之式 化合物及醫藥上可接受之賦形劑。 10. —種如請求項9之藥物, a 該樂物用於治療與選自認知增 強劑之GABA Α α5亞單位.明Α θ 11 德七 相關之疾病或認知障礙。 11· 一種如清求項10之_,該 症❶ ”用於治療阿茲海默氏 U6999-980902.doc 1324156 12. —種如請求項1至5中任一項之式I化合物用於製備一藥物 之用途,該藥物用作認知增強劑或用於治療認知障礙。 1 3 · —種如請求項1至5中任一項之式I化合物用於製備一藥物 之用途,該藥物用於治療阿茲海默氏症。 116999-980902.doc
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP05112988 | 2005-12-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW200734328A TW200734328A (en) | 2007-09-16 |
TWI324156B true TWI324156B (en) | 2010-05-01 |
Family
ID=37909303
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW095148805A TWI324156B (en) | 2005-12-27 | 2006-12-25 | Aryl-isoxazolo-4-yl-imidazo [1,5-a] pyridine derivatives |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7399769B2 (zh) |
EP (1) | EP1968977B1 (zh) |
JP (1) | JP4864982B2 (zh) |
KR (1) | KR101033719B1 (zh) |
CN (1) | CN101346377B (zh) |
AR (1) | AR058728A1 (zh) |
AT (1) | ATE537171T1 (zh) |
AU (1) | AU2006331363B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0620760A2 (zh) |
CA (1) | CA2633536A1 (zh) |
ES (1) | ES2376357T3 (zh) |
IL (1) | IL192236A0 (zh) |
NO (1) | NO20082748L (zh) |
RU (1) | RU2420527C2 (zh) |
TW (1) | TWI324156B (zh) |
WO (1) | WO2007074089A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200805354B (zh) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1968973T3 (da) * | 2005-12-27 | 2011-10-31 | Hoffmann La Roche | Aryl-isoxazol-4-yl-imidazolderivater |
CA2690975A1 (en) | 2007-06-22 | 2008-12-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Isoxazole-imidazole derivatives |
PL2767536T3 (pl) | 2007-12-04 | 2016-01-29 | Hoffmann La Roche | Pochodne izoksazolo-pirydyny |
US20150374705A1 (en) | 2012-02-14 | 2015-12-31 | Shanghai Institues for Biological Sciences | Substances for treatment or relief of pain |
WO2014001278A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Aniona Aps | A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex |
JP6223443B2 (ja) | 2012-06-26 | 2017-11-01 | サニオナ・エイピイエス | フェニルトリアゾール誘導体及びgabaa受容体複合体を調節するための該フェニルトリアゾール誘導体の使用 |
WO2014001280A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Aniona Aps | A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex |
WO2014001281A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Aniona Aps | A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex |
WO2014001279A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Aniona Aps | A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex |
TWI664164B (zh) | 2014-02-13 | 2019-07-01 | 美商英塞特控股公司 | 作為lsd1抑制劑之環丙胺 |
JP6602778B2 (ja) | 2014-02-13 | 2019-11-06 | インサイト・コーポレイション | Lsd1阻害剤としてのシクロプロピルアミン類 |
US9527835B2 (en) | 2014-02-13 | 2016-12-27 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors |
TW201613925A (en) | 2014-07-10 | 2016-04-16 | Incyte Corp | Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors |
US9695167B2 (en) | 2014-07-10 | 2017-07-04 | Incyte Corporation | Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors |
TWI687419B (zh) | 2014-07-10 | 2020-03-11 | 美商英塞特公司 | 作為lsd1抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪 |
SG11201708047UA (en) | 2015-04-03 | 2017-10-30 | Incyte Corp | Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors |
EP3334709A1 (en) | 2015-08-12 | 2018-06-20 | Incyte Corporation | Salts of an lsd1 inhibitor |
BR102019014802A2 (pt) | 2018-07-20 | 2020-02-04 | Boehringer Ingelheim Int | difluorometil-fenil triazóis |
US10968200B2 (en) | 2018-08-31 | 2021-04-06 | Incyte Corporation | Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001034603A2 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Neurogen Corporation | Bicyclic and tricyclic heteroaromatic compounds |
EP1448561B1 (en) * | 2001-11-20 | 2008-02-20 | Eli Lilly And Company | Beta 3 adrenergic agonists |
-
2006
- 2006-12-18 AU AU2006331363A patent/AU2006331363B2/en not_active Ceased
- 2006-12-18 JP JP2008547940A patent/JP4864982B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-18 BR BRPI0620760-0A patent/BRPI0620760A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-12-18 CA CA002633536A patent/CA2633536A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-18 US US11/640,768 patent/US7399769B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-18 KR KR1020087015509A patent/KR101033719B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-12-18 AT AT06841391T patent/ATE537171T1/de active
- 2006-12-18 WO PCT/EP2006/069792 patent/WO2007074089A1/en active Application Filing
- 2006-12-18 RU RU2008125040/04A patent/RU2420527C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-12-18 EP EP06841391A patent/EP1968977B1/en not_active Not-in-force
- 2006-12-18 ES ES06841391T patent/ES2376357T3/es active Active
- 2006-12-18 CN CN2006800491806A patent/CN101346377B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-25 TW TW095148805A patent/TWI324156B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-12-26 AR ARP060105770A patent/AR058728A1/es not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-06-13 NO NO20082748A patent/NO20082748L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-06-16 IL IL192236A patent/IL192236A0/en unknown
- 2008-06-19 ZA ZA200805354A patent/ZA200805354B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP4864982B2 (ja) | 2012-02-01 |
US7399769B2 (en) | 2008-07-15 |
RU2420527C2 (ru) | 2011-06-10 |
EP1968977A1 (en) | 2008-09-17 |
AR058728A1 (es) | 2008-02-20 |
ATE537171T1 (de) | 2011-12-15 |
US20070191421A1 (en) | 2007-08-16 |
NO20082748L (no) | 2008-09-24 |
CN101346377A (zh) | 2009-01-14 |
KR101033719B1 (ko) | 2011-05-09 |
EP1968977B1 (en) | 2011-12-14 |
AU2006331363A1 (en) | 2007-07-05 |
ZA200805354B (en) | 2009-10-28 |
AU2006331363B2 (en) | 2012-07-05 |
KR20080072072A (ko) | 2008-08-05 |
WO2007074089A1 (en) | 2007-07-05 |
RU2008125040A (ru) | 2010-02-10 |
ES2376357T3 (es) | 2012-03-13 |
BRPI0620760A2 (pt) | 2011-11-22 |
CA2633536A1 (en) | 2007-07-05 |
JP2009521517A (ja) | 2009-06-04 |
TW200734328A (en) | 2007-09-16 |
CN101346377B (zh) | 2011-05-11 |
IL192236A0 (en) | 2008-12-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI324156B (en) | Aryl-isoxazolo-4-yl-imidazo [1,5-a] pyridine derivatives | |
JP4913157B2 (ja) | GABAレセプター経由でのアルツハイマー病の処置に有用なアリール−イソオキサゾール−4−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体 | |
JP5301556B2 (ja) | イソオキサゾロ−ピラジン誘導体 | |
TWI324602B (en) | Aryl-isoxazolo-4-yl-oxadiazole derivatives | |
EP1948648B1 (en) | 3-aryl-isoxazole-4-carbonyl-benzofurane derivatives | |
KR101022082B1 (ko) | 아이소옥사졸 유도체 | |
JP2009508905A (ja) | GABAAα5逆アゴニストとしてのイソオキサゾロ誘導体 | |
EP2170873B1 (en) | Isoxazole-imidazole derivatives | |
US20070161654A1 (en) | Aryl-isoxazol-4-yl-imidazole derivatives | |
AU2009251397A1 (en) | Novel substituted pyrazoles, 1,2,4-oxadiazoles, and 1,3,4-oxadiazoles | |
TW201033201A (en) | Isoxazole-isoxazole and isoxazole-isothiazole derivatives | |
WO2015007191A1 (zh) | 帕利哌酮氨基酸类衍生物及其应用 | |
US7902201B2 (en) | Isoxazolo-pyrazine derivatives | |
MX2008008318A (en) | Aryl-isoxazol-4-yl-imidazo[1, 5-a]pyridine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |