JP2009521517A - アリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ベンジルオキシ又は−Ｏ−（ＣＨ2）−（ＣＯ）−５員若しくは６員ヘテロアリール（場合によりアリール及び低級アルキルによって置換されている）であり；Ｒ2は、水素、低級アルキル、又は−（ＣＯ）−Ｒaであり；Ｒ3は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、又は−（ＣＯ）−Ｒaであり；Ｒaは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、水素、シクロアルキル、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル又は低級アルキル（場合により、シクロアルキル、シアノ、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員ヘテロアリールによって置換されている）である）である］のアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン誘導体、並びに薬剤学的に許容しうるその酸付加塩に関する。この分類の化合物は、ＧＡＢＡ Ａα５受容体結合部位に対する高い親和性及び選択性を示すため、認識促進剤として、又はアルツハイマー病のような認識障害の処置用に有用であろうことが見い出された。
Description
本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ベンジルオキシ又は−Ｏ−（ＣＨ2）−（ＣＯ）−５員若しくは６員ヘテロアリール（場合によりアリール及び低級アルキルによって置換されている）であり；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、又は−（ＣＯ）−Ｒaであり；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、又は−（ＣＯ）−Ｒaであり；
Ｒaは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、水素、シクロアルキル、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル又は低級アルキル（場合により、シクロアルキル、シアノ、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員ヘテロアリールによって置換されている）である）である］で示される、アリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン誘導体、並びに薬剤学的に許容しうるその酸付加塩に関する。
Ｒ1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ベンジルオキシ又は−Ｏ−（ＣＨ2）−（ＣＯ）−５員若しくは６員ヘテロアリール（場合によりアリール及び低級アルキルによって置換されている）であり；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、又は−（ＣＯ）−Ｒaであり；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、又は−（ＣＯ）−Ｒaであり；
Ｒaは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、水素、シクロアルキル、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル又は低級アルキル（場合により、シクロアルキル、シアノ、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員ヘテロアリールによって置換されている）である）である］で示される、アリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン誘導体、並びに薬剤学的に許容しうるその酸付加塩に関する。
この分類の化合物は、ＧＡＢＡ Ａα５受容体結合部位に対する高い親和性及び選択性を示すため、認識促進剤として、又はアルツハイマー病のような認識障害の処置用に有用であろうことが見い出された。
主要な抑制性神経伝達物質のγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に対する受容体は、２つの主な分類に分けられる：（１）リガンド作動性イオンチャネルスーパーファミリーの成員である、ＧＡＢＡ Ａ受容体、及び（２）Ｇタンパク質連結型受容体ファミリーの成員である、ＧＡＢＡ Ｂ受容体。膜結合ヘテロ五量体タンパク質ポリマーである、ＧＡＢＡ Ａ受容体複合体は、主としてα、β及びγサブユニットからなる。
現在のところＧＡＢＡ Ａ受容体の総数２１サブユニットがクローン化及び配列決定されている。３つのタイプのサブユニット（α、β及びγ）は、哺乳動物の脳細胞から得られる未変性ＧＡＢＡ Ａ受容体の生化学的、電気生理学的及び薬理学的機能を最もよく模倣する、組換えＧＡＢＡ Ａ受容体の作成に必要である。ベンゾジアゼピン結合部位は、α及びγサブユニットの間にあるという強力な証拠が存在する。組換えＧＡＢＡ Ａ受容体の中で、α１β２γ２は、古典的なＩ型ＢｚＲサブタイプの多くの作用を模倣しており、一方α２β２γ２、α３β２γ２及びα５β２γ２イオンチャネルは、II型ＢｚＲと呼ばれる。
McNamaraとSkeltonにより、Psychobiology, 21:101-108において、ベンゾジアゼピン受容体逆アゴニストのβ−ＣＣＭが、モリス（Morris）水迷路における空間学習を増強することが証明されている。しかし、β−ＣＣＭや他の従来のベンゾジアゼピン受容体逆アゴニストは、ヒトにおける認識促進剤としてのその使用を妨げる、痙攣誘発薬又は痙攣薬である。更に、これらの化合物は、ＧＡＢＡ Ａ受容体サブユニット間では非選択的であるが、一方、ＧＡＢＡ Ａα１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位での活性が比較的少ない、ＧＡＢＡ Ａα５受容体の部分又は完全逆アゴニストは、痙攣誘発活性が軽減されているか、又はこれの無い、認識を促進するのに有用な医薬を提供するのに使用することができる。また、ＧＡＢＡ Ａα１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位での活性が無いこともないが、α５含有サブユニットに対して機能選択的な、ＧＡＢＡ Ａα５逆アゴニストを使用することも可能である。しかし、ＧＡＢＡ Ａα５サブユニットに対して選択的であり、かつＧＡＢＡ Ａα１、α２及びα３受容体結合部位での活性が比較的少ない逆アゴニストが好ましい。
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうる塩、上述の化合物の製造法、これらを含む医薬及びその製造方法、更には、病気（特に前述の種類の病気及び障害）の制御若しくは予防における、又は対応する医薬の製造における上述の化合物の使用である。
本発明の最も好ましい適応症は、アルツハイマー病である。
本説明において使用される下記の一般用語の定義は、問題の用語が単独で出現するか、又は組合せで出現するかに関わらず適用される。
本明細書において使用されるとき、「低級アルキル」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。
「低級アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合している、本明細書に前記と同義の低級アルキル基を意味する。低級アルコキシ基の例は、メトキシ及びエトキシである。
「アリール」という用語は、不飽和炭素環、例えば、フェニル、ベンジル又はナフチル基を意味する。好ましいアリール基は、フェニルである。
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の環炭素原子を有する環状アルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味する。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子のような１〜３個のヘテロ原子を含む飽和の５員又は６員環を意味する。このようなヘテロシクロアルキル基の例は、モルホリニル又はテトラヒドロピラニル、更には本明細書に後述の実施例により具体的に例証される基である。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子のような１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族の５員又は６員環を意味する。このような芳香族ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル又はピラジニルである。
「薬剤学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。
好ましいのは、１００nM未満の結合活性（ｈＫi）を持ち、かつＧＡＢＡ Ａα５サブユニットに対して選択的であり、かつＧＡＢＡ Ａα１、α２及びα３受容体結合部位での活性が比較的少ない化合物である。
本明細書に上述のように、本発明の化合物は、
Ｒ1が、水素、ハロゲン（好ましくはＣｌ及びＢｒ）、ヒドロキシ、低級アルキル（好ましくはメチル）、ベンジルオキシ又は−Ｏ−（ＣＨ2）−（ＣＯ）−５員若しくは６員ヘテロアリール（好ましくはイソオキサゾリル）（場合によりアリール（好ましくはフェニル）及び低級アルキル（好ましくはメチル）によって置換されている）であり；
Ｒ2が、水素、低級アルキル（好ましくはメチル又はエチル）、又は−（ＣＯ）−Ｒaであり；
Ｒ3が、水素、ハロゲン（好ましくはＣｌ又はＢｒ）、シアノ、低級アルキル（好ましくはメチル又はエチル）、又は−（ＣＯ）−Ｒaであり；
Ｒaが、ヒドロキシ、低級アルコキシ（好ましくはメトキシ又はエトキシ）、ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、水素、シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル）、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル（好ましくはモルホリニル又はテトラヒドロピラニル）又は低級アルキル（場合により、シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル）、シアノ、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル（好ましくはモルホリニル又はテトラヒドロピラニル）又は５員若しくは６員ヘテロアリール（好ましくはピリジニル又はフラニル）によって置換されている）である）である、式（Ｉ）の化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその酸付加塩である。
Ｒ1が、水素、ハロゲン（好ましくはＣｌ及びＢｒ）、ヒドロキシ、低級アルキル（好ましくはメチル）、ベンジルオキシ又は−Ｏ−（ＣＨ2）−（ＣＯ）−５員若しくは６員ヘテロアリール（好ましくはイソオキサゾリル）（場合によりアリール（好ましくはフェニル）及び低級アルキル（好ましくはメチル）によって置換されている）であり；
Ｒ2が、水素、低級アルキル（好ましくはメチル又はエチル）、又は−（ＣＯ）−Ｒaであり；
Ｒ3が、水素、ハロゲン（好ましくはＣｌ又はＢｒ）、シアノ、低級アルキル（好ましくはメチル又はエチル）、又は−（ＣＯ）−Ｒaであり；
Ｒaが、ヒドロキシ、低級アルコキシ（好ましくはメトキシ又はエトキシ）、ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、水素、シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル）、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル（好ましくはモルホリニル又はテトラヒドロピラニル）又は低級アルキル（場合により、シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル）、シアノ、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル（好ましくはモルホリニル又はテトラヒドロピラニル）又は５員若しくは６員ヘテロアリール（好ましくはピリジニル又はフラニル）によって置換されている）である）である、式（Ｉ）の化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその酸付加塩である。
本発明の式（Ｉ）の化合物のある実施態様において、Ｒ3は、水素である（例えば、下記化合物：３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン）。
本発明の式（Ｉ）の化合物のある実施態様において、Ｒ3は、−（ＣＯ）−Ｒaであり、そしてここでＲaは、低級アルコキシ又はＮＲ’Ｒ”［ここで、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、水素、シクロアルキル、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル又は低級アルキル（場合により、シクロアルキル、シアノ、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員ヘテロアリールによって置換されている）である］である（例えば、下記化合物：３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル及び３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル）。
本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩は、当該分野において既知の方法により、例えば、後述の方法により調製することができるが、この方法は、式（II）：
で示される化合物を塩化チオニルと反応させることにより、式（III）：
で示される化合物を得ること、次にこれを式（IV）：
で示される化合物と反応させることにより、式（Ｖ）：
で示される化合物を得ることができること、次にこれをジクロロエタンのような適切な溶媒中のオキシ塩化リンのような脱水試薬と反応させることにより、式（Ｉ）：
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記と同義である］で示される化合物を得ることができること、そして必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする。
下記のスキームは、式（Ｉ）の化合物の製造方法を更に詳細に記述している。
５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸塩化物（III）を、酢酸エチルと水との混合物中で０℃で６−アミノメチル−ニコチノニトリル塩酸塩（IV）（スキーム１には示していない）で処理することにより、中間体アミド（V-a）が得られるが、これを次に、ジクロロエタン中でオキシ塩化リンと共に加熱還流することにより、式（I-a）の化合物を得ることができる。
あるいは、５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸塩化物（III）を、酢酸エチルと水との混合物中で０℃で６−アミノメチル−ニコチン酸メチルエステル（IV）（スキーム２には示していない）で処理することにより、中間体アミド（V-b）が得られるが、これを次に、ジクロロエタン中でオキシ塩化リンと共に加熱還流することにより、式（I-b）の化合物を得ることができる。次いでこのエステルをメタノール、ＴＨＦ、水混合物中で水酸化リチウムで鹸化することにより、式（I-c）の酸を得ることができ、これを標準法により１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、トリエチルアミンにより活性化し、そして次に最適なアミン（ＲＮＨ2）と反応させることにより、式（I-d）の化合物を得ることができる。
前述のように、式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に利用しうる塩は、有用な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、α５サブユニットを含むＧＡＢＡ Ａ受容体に対するリガンドであること、そのため、認識促進が必要とされる治療において有用であることが見い出された。
本化合物は、本明細書に後述の試験により調査した。
膜調製及び結合アッセイ
ＧＡＢＡ Ａ受容体サブタイプでの化合物の親和性は、組成：α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２及びα５β３γ２のラット（安定にトランスフェクト）又はヒト（一時的にトランスフェクト）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞への［3Ｈ］フルマゼニル（flumazenil）（８５Ci/mmol；ロッシュ（Roche））の結合に対する競合により測定した。
ＧＡＢＡ Ａ受容体サブタイプでの化合物の親和性は、組成：α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２及びα５β３γ２のラット（安定にトランスフェクト）又はヒト（一時的にトランスフェクト）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞への［3Ｈ］フルマゼニル（flumazenil）（８５Ci/mmol；ロッシュ（Roche））の結合に対する競合により測定した。
細胞ペレットは、クレブス・トリス緩衝液（４．８mM ＫＣｌ、１．２mM ＣａＣｌ2、１．２mM ＭｇＣｌ2、１２０mM ＮａＣｌ、１５mMトリス；ｐＨ７．５；結合アッセイ緩衝液）に懸濁し、氷上で約２０秒間ポリトロンによりホモジェナイズして、４℃で６０分間遠心分離（５００００ｇ；ソーバル（Sorvall）、ローター：ＳＭ２４＝２００００rpm）した。細胞ペレットをクレブス・トリス緩衝液に再懸濁して、氷上で約１５秒間ポリトロンによりホモジェナイズした。タンパク質を測定（ブラッドフォード（Bradford）法、バイオ・ラッド（Bio-Rad））し、そして１mLのアリコートを調製して−８０℃で貯蔵した。
放射性リガンド結合アッセイは、１００mLの細胞膜、［3Ｈ］フルマゼニル（α１、α２、α３サブユニットに対して１nM、そしてα５サブユニットに対して０．５nMの濃度）及び１０−１０-3×１０-6Ｍの範囲の試験化合物を含む、２００mL（９６ウェルプレート）の容量で実施した。非特異結合は、１０-5Ｍジアゼパムにより定義したが、典型的には全結合の５％未満に相当した。アッセイ液は４℃で１時間平衡になるまでインキュベートして、パッカード（Packard）ハーベスターを用い、かつ氷冷洗浄緩衝液（５０mMトリス；ｐＨ７．５）で洗浄する濾過により、ＧＦ／Ｃユニフィルター（パッカード）中に収集した。乾燥後、液体シンチレーション計数によりフィルター保持放射活性を検出した。Ｋi値は、エクセル・フィット（Excel-Fit）（マイクロソフト（Microsoft））を用いて算出したが、２回の測定の平均値である。
添付の実施例の化合物は、上述のアッセイにおいて試験したが、好ましい化合物は、ラットＧＡＢＡ Ａ受容体のα５サブユニットからの［3Ｈ］フルマゼニルの置換について１００nM未満のＫi値を有することが見い出された。好ましい実施態様において、本発明の化合物は、α１、α２及びα３サブユニットに比較して、α５サブユニットに対して結合選択的である。実施例１の化合物、即ち、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンは、７７．９nMのＫi［nM］ｈα５値を示す。
式Ｉの化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
式Ｉの化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬質ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤のために用いることができる。軟質ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の処置上有用な物質も更に含有することができる。
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、式Ｉの化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
mg／１錠剤当たり
活性物質 ５
乳糖 ４５
トウモロコシデンプン １５
微晶質セルロース ３４
ステアリン酸マグネシウム １
錠剤重量 １００
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
mg／１錠剤当たり
活性物質 ５
乳糖 ４５
トウモロコシデンプン １５
微晶質セルロース ３４
ステアリン酸マグネシウム １
錠剤重量 １００
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg／１カプセル当たり
活性物質 １０
乳糖 １５５
トウモロコシデンプン ３０
タルク ５
カプセル充填重量 ２００
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg／１カプセル当たり
活性物質 １０
乳糖 １５５
トウモロコシデンプン ３０
タルク ５
カプセル充填重量 ２００
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクをそこに加え、十分に混合する。混合物を機械により硬質ゼラチンカプセルに充填する。
実施例 Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
mg／１坐剤当たり
活性物質 １５
坐剤用錬剤 １２８５
総重量 １３００
坐剤用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃まで冷却する。その後、そこに微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
以下の組成の坐剤を製造する：
mg／１坐剤当たり
活性物質 １５
坐剤用錬剤 １２８５
総重量 １３００
坐剤用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃まで冷却する。その後、そこに微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
以下の実施例１〜５は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
実施例１
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
ａ）５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（４．０６g、２０mmol、市販）及び塩化チオニル（５mL）の混合物を３時間加熱還流した。全ての揮発物を蒸発して、５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸クロリド（４．４ｇ、９３％）を黄色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の反応で使用した。水（２mL）中の２−ピコリルアミン（０．１８２ｇ、１．６８mmol）の水溶液及び酢酸エチル（４mL）の混合物に、炭酸水素ナトリウム（３６２mg、４．２mmol）を１度に加えた。次に、酢酸エチル（２mL）中の５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸クロリド（０．３１ｇ、１．４mmol）を、氷浴下で温度を０℃に保持し、激しく撹拌しながら滴下した。添加後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、得られた溶液を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標記化合物（０．３８ｇ、９３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
ａ）５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（４．０６g、２０mmol、市販）及び塩化チオニル（５mL）の混合物を３時間加熱還流した。全ての揮発物を蒸発して、５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸クロリド（４．４ｇ、９３％）を黄色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の反応で使用した。水（２mL）中の２−ピコリルアミン（０．１８２ｇ、１．６８mmol）の水溶液及び酢酸エチル（４mL）の混合物に、炭酸水素ナトリウム（３６２mg、４．２mmol）を１度に加えた。次に、酢酸エチル（２mL）中の５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸クロリド（０．３１ｇ、１．４mmol）を、氷浴下で温度を０℃に保持し、激しく撹拌しながら滴下した。添加後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、得られた溶液を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標記化合物（０．３８ｇ、９３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
ジクロロエタン（５mL）中の５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド（０．２９３ｇ、１mmol）の溶液に、シリンジを介してオキシ塩化リン（０．４７mL、５mmol）を加え、得られた混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタンで希釈した。次に、冷飽和重炭酸ナトリウム（１５mL）をゆっくりと加え、混合物を１５分間激しく撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。逆相分取ＨＰＬＣ［０．１％アンモニア水溶液（２５％）］により精製して、標記化合物（０．１３ｇ、４７％）を橙色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジクロロエタン（５mL）中の５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド（０．２９３ｇ、１mmol）の溶液に、シリンジを介してオキシ塩化リン（０．４７mL、５mmol）を加え、得られた混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタンで希釈した。次に、冷飽和重炭酸ナトリウム（１５mL）をゆっくりと加え、混合物を１５分間激しく撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。逆相分取ＨＰＬＣ［０．１％アンモニア水溶液（２５％）］により精製して、標記化合物（０．１３ｇ、４７％）を橙色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
ａ）５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−アミド
実施例１ａについて記載したように、５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸クロリド（０．２６６g、１．２mmol）を、２−ピコリルアミンの代わりに６−アミノメチル−ニコチノニトリル塩酸塩（０．１７ｇ、１mmol）を使用して、標記化合物（２９６mg、９３％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：３１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
ａ）５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−アミド
実施例１ａについて記載したように、５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸クロリド（０．２６６g、１．２mmol）を、２−ピコリルアミンの代わりに６−アミノメチル−ニコチノニトリル塩酸塩（０．１７ｇ、１mmol）を使用して、標記化合物（２９６mg、９３％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：３１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１ｂについて記載したように、５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−アミド（０．１２ｇ、０．３７７mmol）を、標記化合物（６０mｇ、４４％）に変換して、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：３０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１ｂについて記載したように、５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−アミド（０．１２ｇ、０．３７７mmol）を、標記化合物（６０mｇ、４４％）に変換して、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：３０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
ａ）６−｛［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル−ニコチン酸メチルエステル
実施例１ａについて記載したように、５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸クロリド（０．５ｇ、２．２６mmol）を、２−ピコリルアミンの代わりに６−アミノメチル−ニコチン酸メチルエステル（３１３mg、１．８８mmol）（J. Med. Chem. 2002, 45, 5005-5022）を使用して、標記化合物（０．５６ｇ、８５％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
ａ）６−｛［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル−ニコチン酸メチルエステル
実施例１ａについて記載したように、５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸クロリド（０．５ｇ、２．２６mmol）を、２−ピコリルアミンの代わりに６−アミノメチル−ニコチン酸メチルエステル（３１３mg、１．８８mmol）（J. Med. Chem. 2002, 45, 5005-5022）を使用して、標記化合物（０．５６ｇ、８５％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
実施例１ｂについて記載したように、６−｛［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ニコチン酸メチルエステル（０．５６ｇ、１．６mmol）を、標記化合物（０．２６６ｇ、５０％）に変換して、それを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１ｂについて記載したように、６−｛［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ニコチン酸メチルエステル（０．５６ｇ、１．６mmol）を、標記化合物（０．２６６ｇ、５０％）に変換して、それを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
ａ）３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
水（６mL）及びメタノール（３mL）中の３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．２５ｇ、０．７５mmol）の懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（０．２１ｇ、５mmol）を１度に加えた。反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。蒸発（メタノールの除去）後、残留混合物をジエチルエーテルで抽出した。次に、水層をＨＣｌ水溶液（２N）でｐＨ〜５に酸性化した。明黄色の沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、標記化合物（０．２ｇ、８３％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
ａ）３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
水（６mL）及びメタノール（３mL）中の３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．２５ｇ、０．７５mmol）の懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（０．２１ｇ、５mmol）を１度に加えた。反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。蒸発（メタノールの除去）後、残留混合物をジエチルエーテルで抽出した。次に、水層をＨＣｌ水溶液（２N）でｐＨ〜５に酸性化した。明黄色の沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、標記化合物（０．２ｇ、８３％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
ＤＭＦ（１mL）中の３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（５８mg、０．１８mmol）、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５２mg、０．２７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４mg、０．１８mmol）、トリエチルアミン（６０μL，０．４５mmol）及びシクロプロピルメチルアミン（２０mg、０．２７mmol）を含有する溶液を室温で一晩撹拌した。逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％アンモニア水（２５％）により精製して、標記化合物（３４mg、５０％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：３７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＦ（１mL）中の３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（５８mg、０．１８mmol）、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５２mg、０．２７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４mg、０．１８mmol）、トリエチルアミン（６０μL，０．４５mmol）及びシクロプロピルメチルアミン（２０mg、０．２７mmol）を含有する溶液を室温で一晩撹拌した。逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％アンモニア水（２５％）により精製して、標記化合物（３４mg、５０％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：３７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
実施例４ｂについて記載したように、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（５８mg、０.１８mmol）を、シクロプロピルメチルアミンの代わりにテトラヒドロピラン−４−イルアミン（２８mg、０.２７mmol）を使用して、標記化合物（４０mg、５５％）に変換して、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：（ＥＳＩ）：４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
実施例４ｂについて記載したように、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（５８mg、０.１８mmol）を、シクロプロピルメチルアミンの代わりにテトラヒドロピラン−４−イルアミン（２８mg、０.２７mmol）を使用して、標記化合物（４０mg、５５％）に変換して、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：（ＥＳＩ）：４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Claims (14)
- 式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ベンジルオキシ又は−Ｏ−（ＣＨ2）−（ＣＯ）−５員若しくは６員ヘテロアリール（場合によりアリール及び低級アルキルによって置換されている）であり；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、又は−（ＣＯ）−Ｒaであり；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、又は−（ＣＯ）−Ｒaであり；
Ｒaは、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、水素、シクロアルキル、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル又は低級アルキル（場合により、シクロアルキル、シアノ、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員ヘテロアリールによって置換されている）である）である］で示される、アリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン誘導体、並びに薬剤学的に許容しうるその酸付加塩。 - Ｒ3が、水素である、請求項１記載の式（Ｉ）のアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体。
- ３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンである、請求項２記載の式（Ｉ）のアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体。
- Ｒ3が、−（ＣＯ）−Ｒaであり、そしてここでＲaが、低級アルコキシ又はＮＲ’Ｒ”［ここで、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、水素、シクロアルキル、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル又は低級アルキル（場合により、シクロアルキル、シアノ、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員ヘテロアリールによって置換されている）である］である、請求項１記載の式（Ｉ）のアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体。
- ３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル及び３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルである、請求項４記載の式（Ｉ）のアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体。
- 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
で示される化合物を塩化チオニルと反応させることにより、式（III）：
で示される化合物を得ること、次にこれを式（IV）：
で示される化合物と反応させることにより、式（Ｖ）：
で示される化合物を得ることができること、次にこれを適切な溶媒中の脱水試薬と反応させることにより、式（Ｉ）：
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記と同義である］で示される化合物を得ることができること、そして必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする方法。 - 脱水試薬が、リンであり、そして溶媒が、オキシ塩化ジクロロエタンである、請求項６記載の方法。
- 請求項６若しくは７のいずれか１項記載の方法により、又は均等な方法により製造される、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
- 請求項１〜５のいずれか１項記載の１種以上の式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
- 認識促進又は認識障害から選択される、ＧＡＢＡ Ａα５サブユニットに関連する疾患の処置用の請求項９記載の医薬。
- アルツハイマー病の処置用の請求項１０記載の医薬。
- 認識促進又は認識障害の処置用医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
- アルツハイマー病の処置用医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
- 本明細書に前述の発明。
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