KR20150033678A - 페닐 트리아졸 유도체 및 이의 gabaa 수용체 복합체 조절용 용도 - Google Patents

페닐 트리아졸 유도체 및 이의 gabaa 수용체 복합체 조절용 용도 Download PDF

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야누스 슈레이베르 라르센
마그누스 구스타프손
카르스텐 예센
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사니오나 에이피에스
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Abstract

본 발명은, 신규한 페닐 트리아졸 유도체, 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이를 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 특히, α5 아단위를 포함한 GABAA 수용체 조절에 대해 반응성인 중추신경계 질환 및 장애의 치료에 유용한 것으로 사료된다.

Description

페닐 트리아졸 유도체 및 이의 GABAA 수용체 복합체 조절용 용도 {A PHENYL TRIAZOLE DERIVATIVE AND ITS USE FOR MODULATING THE GABAA RECEPTOR COMPLEX}
본 발명은 신규한 페닐 트리아졸 유도체, 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이를 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 특히, α5 아단위를 포함한 GABAA 수용체의 조절에 대해 반응성인 중추신경계 질환 및 장애의 치료에 유용한 것으로 사료된다.
GABAA 수용체 단백질 복합체는, 신경안정제 약물의 벤조디아제핀 계열을 포함하는 다수의 리간드(ligand)의 분자 표적이다. GABAA 수용체의 복수의 아이소형이 존재한다; 각 수용체는, α1-6, β1-3, γ1-3, δ, ε 및 θ 아단위 아이소형들로부터 도출된 아단위를 포함하는 펜타머성 복합체이다. 하지만, 고전적인 벤조디아제핀은 아형 선택성을 보이지 않는다. 또한, 고전적인 벤조디아제핀의 결점들(예를 들어 진정, 의존성 및 인지장애)에 대한 원인이 되는 주요 요소들 중 하나는 GABAA 수용체들의 α1 아단위와 관계가 있다고 생각된다.
또한, GABAA α5 아단위는 다양한 중추신경계 질병 및 장애 치료의 치료 표적 역할을 하는 것으로 시사되어 왔으며, 또한 문헌이, 다양한 급성 및 만성 신경계 장애, 만성 신경계 장애, 인지 장애, 알츠하이머 병, 기억 장애, 정신분열병, 정신분열병 관련 양성 증상들, 음성 증상들 및/또는 인지 증상들, 양극성 장애, 자폐증, 다운증후군, 1형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기리듬 장애, 근위축측삭경화증, AIDS에 의해 유발된 치매, 정신병 장애, 물질로 유발된 정신병 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안증후군, 인지결핍 장애, 다발경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신학적 병태, 정신병, 주의력결핍 과잉행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중, 주의력 장애, 식사 장애, 식욕부진, 신경성 식욕부진, 악액질, 체중 감소, 근위축, 통증 병태, 만성 통증, 침해성 통증, 수술후 통증, 골관절염 통증, 류마티스관절염 통증, 근골격계 통증, 작열통, 눈통증, 염증으로 인한 통증, 골절로 인한 통증, 통각과민, 신경병증성 통증, 포진과 관련된 통증, HIV 관련 신경병증성 통증, 외상성 신경 손상, 뇌졸중후 통증, 허혈후 통증, 섬유근육통, 만성 두통, 편두통, 긴장성 두통, 당뇨병성 신경병성 통증, 환상지통, 내장 통증 및 피부 동통과 치료 표적으로서의 GABAA α5 아단위와의 연관성을 확립했으며, α5 아단위를 포함한 GABAA 수용체들을 조절할 수 있는 화합물들은 특히, 인지 장애, 알츠하이머 병, 정신분열병, 정신분열병 관련 양성 증상들, 음성 증상들 및/또는 인지 증상들, 및 다운증후군 관련, 자폐증 관련, 1형 신경섬유종증 관련 또는 뇌졸중 후 인지 결함의 치료에 유용한 후보일 것으로 기대된다.
GABAA 수용체 복합체 조절이 가능한 이소옥사졸 유도체는, 예를 들면, WO 2007/039389, WO 2007/042420, WO 2007/054444, WO 2007/071598, WO 2007/074078, WO 2007/074089, WO 2007/137954, WO 2009/000662, WO 2009/071464, WO 2009/071476, WO 2009/071477, WO 2010/097368, WO 2010/112475, WO 2010/125042, WO 2010/127968, WO 2010/127974, WO 2010/127975, WO 2010/127976 및 WO 2010/127978로부터 공지되어 있으며, GABAA 수용체 복합체 조절이 가능한 트리아졸 유도체는, 예를 들어 WO 2012/062687로부터 공지되어 있다. 또한, WO 2008/025539, WO 2008/025540, WO 2009/149795 및 WO 2011/020615는, NR1 H4 (FXR) 수용체의 작용제로서 유용한, 특정 페닐 트리아졸 유도체들을 포함하는 헤테로사이클릭 화합물들을 기재하고 있다. 그러나, 본 발명의 트리아졸 유도체들은 보고되어 있지 않다.
첫 번째 양상에서, 본 발명은 다음 화학식 I의 페닐 트리아졸 유도체:
화학식 I
Figure pct00001
즉, 1-[6-[[5-(2-플루오로페닐)-3-메틸-트리아졸-4-일]메톡시-3-피리딜]이미다졸-4-카르보니트릴, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
두 번째 양상에서, 본 발명은, 본 발명의 화학식 I의 페닐 트리아졸 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가적인 양상에서, 본 발명은, 인간을 포함한 포유류의, α5 아단위를 포함한 GABAA 수용체들의 조절에 대해 반응성인 질병 또는 장애 또는 병태의 치료, 예방 또는 경감을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한, 본 발명의 화학식 I의 페닐 트리아졸 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가적인 양상에서, 본 발명은, 인간을 포함한 살아있는 동물 신체의, α5 아단위를 포함한 GABAA 수용체들의 조절에 대해 반응성인 질병, 장애 또는 병태의 치료, 예방 또는 경감을 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 화학식 I의 페닐 트리아졸 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 상기 치료, 예방 또는 경감을 필요로 하는 상기 살아있는 동물 신체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 목적들은 하기의 상세한 설명 및 실시예들을 통해 당업자에게 명백할 것이다.
페닐 트리아졸 유도체
첫 번째 양상에서 본 발명은 다음 구조:
화학식 I
Figure pct00002
의 페닐 트리아졸 유도체, 즉, 1-[6-[[5-(2-플루오로페닐)-3-메틸-트리아졸-4-일]메톡시-3-피리딜]이미다졸-4-카르보니트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
약제학적으로 허용되는 염
본 발명의 화학식 I의 페닐 트리아놀 유도체는, 의도된 투여에 적합한 모든 형태로 제공될 수 있다. 적합한 형태는 본 발명의 화합물의 약제학적으로(즉, 생리학적으로) 허용되는 염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염의 예로는, 염산으로부터 유도된 염산염, 브롬산으로부터 유도된 브롬화수소산염, 질산으로부터 유도된 질산염, 과염소산으로부터 유도된 과염소산염, 인산으로부터 유도된 인산염, 황산으로부터 유도된 황산염, 포름산으로부터 유도된 포름산염, 아세트산으로부터 유도된 아세트산염, 아코니트산으로부터 유도된 아코니트산염, 아스코르브산으로부터 유도된 아스코르브산염, 벤젠설폰산으로부터 유도된 벤젠설폰산염, 벤조산으로부터 유도된 벤조산염, 신남산으로부터 유도된 신남산염, 시트르산으로부터 유도된 시트르산염, 엠본산으로부터 유도된 엠본산염, 에난트산으로부터 유도된 에난트산염, 푸마르산으로부터 유도된 푸마르산염, 글루탐산으로부터 유도된 글루탐산염, 글리콜산으로부터 유도된 글리콜산염, 락트산으로부터 유도된 락트산염, 말레산으로부터 유도된 말레산염, 말론산으로부터 유도된 말론산염, 만델산으로부터 유도된 만델산염, 메탄설폰산으로부터 유도된 메탄설폰산염, 나프탈렌-2-설폰산으로부터 유도된 나프탈렌-2-설폰산염, 프탈산으로부터 유도된 프탈산염, 살리실산으로부터 유도된 살리실산염, 소르브산으로부터 유도된 소르브산염, 스테아르산으로부터 유도된 스테아르산염, 숙신산으로부터 유도된 숙신산염, 타르타르산으로부터 유도된 타르타르산염, p-톨루엔설폰산으로부터 유도된 톨루엔-p-설폰산염 등의 비독성 무기 및 유기 산 부가 염을 제한 없이 포함한다. 이러한 염들은 당해 기술 분야에서 익히 공지되고 기술된 절차들에 의해 형성될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용되는 염들 및 이들을 제조하기 위한 통상적인 방법론은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 더욱 자세한 내용은, 문헌[참조: Stahl P et al, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use; Wiley- VCH, 2002]에서 찾아볼 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 페닐 트리아졸 유도체는, 다형체의 형태로 존재할 수 있거나, 또는 이 화합물은, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와 함께 용해성 또는 비용해성의 형태로 제공될 수 있다. 용해성 형태는 또한, 일수화물, 2수화물, 반수화물, 3수화물, 4수화물 등의 수화된 형태를 포함할 수 있다. 일반적으로, 상기 용해성 형태들은, 본 발명의 목적을 위한 비용해성 형태들과 동등한 것으로 간주된다.
표지된 화합물
본 발명의 화학식 I의 페닐 트리아졸 유도체는, 표지되거나 표지되지 않은 형태로 사용할 수 있다. 본 발명의 맥락에서 표지된 화합물은, 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 교체된 하나 이상의 원자를 갖는다. 표지화는 상기 화합물의 쉬운 정량 검출을 가능케 할 것이다.
본 발명의 표지된 화합물은, 진단 장비, 무선 추적기, 또는 다양한 진단 방법에서의 모니터링제로서, 그리고 생체 내 수용체 이미징에 유용할 수 있다.
본 발명의 상기 표지된 이성질체는 바람직하게는, 하나 이상의 방사선 핵종을 표지로서 포함한다. 양전자 방출 방사선 핵종들은 모두 사용 후보이다. 본 발명의 맥락에서 방사선 핵종은 바람직하게는, 2H(중수소), 3H(삼중수소), 11C, 13C, 14C, 131I, 125I, 123I 및 18F 으로부터 선택된다.
본 발명의 상기 표지된 이성질체 검출을 위한 물리적 방법은, 양전자 방출 단층 촬영법(PET), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영법(SPECT), 자기 공명 분광법(MRS), 자기 공명 영상(MRI), 및 컴퓨터 축 X-선 단층 촬영법(CAT), 또는 이들의 조합으로부터 선택할 수 있다.
중수소화된 유사체( Deuterated analogs )
본 발명의 화학식 I의 페닐 트리아졸 유도체는, 이의 중수소화된 유사체의 형태로 제공될 수 있다. 중수소는, 낮은 주파수에서 진동하는, 따라서 C-H 결합보다 더 강한, 탄소와의 결합을 형성한다. 따라서, 약물의 "무거운 수소(heavy hydrogen)"(중수소) 버전(version)은, 분해에 대해 더욱 안정적일 수 있으며 또한 유기체 내에서 더욱 오래 유지될 수 있다.
제조 방법
본 발명의 화학식 I의 페닐 트리아졸 유도체는, 예를 들어 실시예들에 기재된 것들과 같은 통상의 화학적 합성법들에 의해 제조될 수 있다. 본원에 기재된 공정을 위한 출발 물질은 공지되어 있거나, 또는 상업적으로 구입 가능한 화학물질들로부터 통상의 방법들을 통해 용이하게 제조될 수 있다.
본원에 기재된 반응들의 최종생성물은, 통상의 기술, 예를 들어, 추출, 결정화, 증류, 크로마토크래피 등에 의해 분리될 수 있다.
생물학적 활성
본 발명의 화학식 I의 페닐 트리아졸 유도체는, α5 아단위를 포함한 GABAA 수용체들을 조절할 수 있다. 따라서 추가 양상에서, 본 발명의 화학식 I의 페닐 트리아졸 유도체는, α5 아단위를 포함한 GABAA 수용체들의 조절에 대해 반응성인 질병, 장애 또는 병태, 특히 중추신경계의 질병, 장애 또는 병태의 치료, 예방 또는 경감에 유용한 것으로 사료된다.
하나의 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 페닐 트리아졸 유도체는, 급성 신경계 장애, 만성 신경계 장애, 인지 장애, 알츠하이머 병, 기억 장애, 정신분열병, 정신분열병 관련 양성 증상들, 음성 증상들 및/또는 인지 증상들, 양극성 장애, 자폐증, 다운증후군, 1형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기리듬 장애, 근위축측삭경화증(ALS), AIDS에 의해 유발된 치매, 정신병 장애, 물질로 유발된 정신병 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안증후군, 인지결핍 장애, 다발경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신학적 병태, 정신병, 주의력결핍 과잉행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중, 주의력 장애로 구성된 군에서 선택되는 질병, 장애 또는 병태의 치료, 예방 또는 경감에, 그리고 인지기능 개선제로 사용하기에 유용한 것으로 사료된다.
다른 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 페닐 트리아졸 유도체는, 식사 장애, 식욕부진, 신경성 식욕부진, 악액질, 체중 감소, 근위축, 통증 병태, 만성 통증, 침해성 통증, 수술후 통증, 골관절염 통증, 류마티스관절염 통증, 근골격계 통증, 작열통, 눈통증, 염증으로 인한 통증, 골절로 인한 통증, 통각과민, 신경병증성 통증, 포진과 관련된 통증, HIV 관련 신경병증성 통증, 외상성 신경 손상, 뇌졸중후 통증, 허혈후 통증, 섬유근육통, 만성 두통, 편두통, 긴장성 두통, 당뇨병성 신경병성 통증, 환상지통, 내장 통증 및 피부 동통으로 구성된 군에서 선택되는 질병, 장애 또는 병태의 치료, 예방 또는 경감에 유용한 것으로 사료된다.
제3의 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 페닐 트리아졸 유도체는, 인지 장애, 알츠하이머 병, 정신분열병, 정신분열병 관련 양성 증상들, 음성 증상들 및/또는 인지 증상들, 다운증후군 관련, 자폐증 관련, 1형 신경섬유종증 관련 또는 뇌졸중 후 인지 결함으로 구성된 군에서 선택되는 질병, 장애 또는 병태의 치료, 예방 또는 경감에 유용한 것으로 사료된다.
제4의 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 페닐 트리아졸 유도체는, 알츠하이머 병, 정신분열병, 다운증후군 군으로부터 선택되는 질병, 장애 또는 병태의 치료, 예방 또는 경감에 유용한 것으로 사료된다.
제5의 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 페닐 트리아졸 유도체는 인지기능 개선제로서 유용한 것으로 사료된다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 페닐 트리아졸 유도체는, α5 아단위를 포함한 GABAA 수용체들을 조절할 수 있는 화합물들을 검출하기 위한 검정에서 방사성 리간드로 유용할 수 있다.
현 시점에서는, 활성 약제학적 성분(API), 즉 용매화물 및 무수물(anhydrate)을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 적정 투여량은, 일일 약 0.1 내지 약 1000mg API, 더 바람직하게는 일일 약 10 내지 500mg API, 가장 바람직하게는 일일 약 30 내지 100mg API 범위를 갖지만, 이는 정확한 투여 방식, 투여 형태, 고려되는 적응증, 대상체 및 특히 대상체의 체중, 및 담당 의료진 또는 수의사의 선호도와 경험에 의존한다.
약제학적 조성물
또 다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화학식 I의 페닐 트리아졸 유도체의 치료학적 유효량을 포함하는 신규한 약제학적 조성물을 제공한다.
치료에 사용하기 위한 본 발명의 화학식 I의 페닐 트리아졸 유도체는 가공되지 않은 화학적 화합물 형태로 투여될 수도 있지만, 상기 활성 성분을, 한가지 이상의 애주번트(adjuvant), 부형제, 담체, 완충제, 희석제, 및/또는 다른 통상의 약제학적 보조제와 함께, 임의로는 생리학적으로 허용되는 염의 형태로, 약제학적 조성물에 도입하는 것이 바람직하다.
바람직한 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화학식 I의 페닐 트리아졸 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체를, 한가지 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 및 임의로, 당해 기술 분야에 공지되어 사용중인 다른 치료 및/또는 예방 성분들과 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 담체(들)은, 상기 제형의 다른 성분들과의 상용성의 의미에서 "허용되어야" 하며 이의 복용자에게 유해하지 않아야만 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 기관지, 코, 폐, 국소(볼 및 설하 포함), 경피, 질 또는 비경구(피부, 피하, 근육 내, 복강 내, 정맥 내, 동맥 내, 대뇌 내, 안구 내 주사 또는 주입 포함)투여에 적합한 것들일 수 있거나, 또는 분말 및 액상 에어로졸 투여를 포함한 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합하거나 서방형 시스템에 적합한 형태의 것들일 수 있다. 서방형 시스템의 적절한 예는, 본 발명의 화합물을 포함하는 고체 소수성 고분자의 반투막 매트릭스를 포함하며, 이 매트릭스는 예를 들면, 필름 또는 마이크로캡슐 같은 성형체의 형태일 수 있다.
따라서, 본 발명의 화학식 I의 페닐 트리아졸 유도체는, 통상의 애주번트, 담체, 또는 희석제와 함께, 약제학적 조성물 및 이의 단위 투여 형태가 될 수 있다. 상기 형태는, 경구용으로서의 고체, 특히 정제, 충전된 캡슐, 분말 및 펠렛 형태, 및 액체, 특히 수성 용액 또는 비수성 용액, 현탁액, 엘릭시르, 및 이들로 충전된 캡슐제, 직장 투여용 좌약, 및 비경구용 멸균 주사액을 포함한다. 상기 약제학적 조성물 및 이의 단위 투여 형태는, 추가적인 활성 화합물 또는 유효 성분의 존재 또는 부재하에 통상적인 비율의 통상적인 성분들을 포함할 수 있으며, 이러한 단위 투여 형태는, 사용할 의도되는 일일 투여량 범위에 상응하는 모든 적정 유효량의 상기 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 페닐 트리아졸 유도체는 폭넓고 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 당업자들에게는, 다음의 투여 형태들이, 활성 화합물로서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있음이 자명할 것이다.
본 발명의 화학식 I의 페닐 트리아졸 유도체로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제는, 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제(cachets), 좌약, 및 분산성 과립제를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
산제에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다.
정제에서, 활성 성분은, 필수 결합능(binding capacity)을 지닌 담체와 적정 비율로 혼합되며, 목적하는 형태와 크기로 압축된다.
산제와 정제는 바람직하게는, 5 또는 10 내지 약 70퍼센트의 상기 활성 화합물을 포함한다. 적합한 담체는, 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 셀룰로오스, 전분, 젤라틴, 트래거캔스(tragacanth), 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 캡슐을 제공하는 캐리어로서의 캡슐화 물질을 갖는 상기 활성 화합물의 제형으로서, 담체들을 함유하거나 함유하지 않는 상기 활성 성분이 캐리어에 의해 둘러싸이는, 따라서 상기 활성 성분이 캐리어와 회합되는 제형을 포함한다. 유사하게 카세제와 로젠지(lozenge)가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐제, 환제, 카세제, 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태로 사용될 수 있다.
좌약을 제조하기 위해, 지방산 글리세라이드 또는 코코아버터 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 여기에 상기 활성 화합물을 교반하에 균일하게 분산시킨다. 이후 용융된 균일 혼합물을 알맞은 크기의 금형에 붓고, 냉각시켜, 경화시킨다.
질 투여에 적합한 조성물은, 상기 활성 성분 이외에 당해 기술 분야에서 적합한 것으로 알려진 담체들을 함유한 페서리(pessary), 탐폰(tampon), 크림, 겔, 페이스트, 포움(foam) 또는 스프레이로서 제공될 수 있다.
액상 제제는, 예를 들어, 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액과 같은 용액, 현탁액, 및 유액을 포함한다. 예를 들어, 비경구 주사액 제제는, 폴리에틸렌 글리콜 수용액 형태의 용액으로서 제형화될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 비경구 투여용(예를 들어, 주사, 예를 들면 볼러스 주사 또는 지속 주입에 의한)으로 제형화될 수 있으며, 방부제가 첨가된 앰플 내의, 사전 충전된 시린지 내의, 소량 주입 또는 다회-용량 용기들 내의 단위 용량 형태로 제공될 수 있다. 상기 조성물은, 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 유액의 형태를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다. 다르게는, 상기 활성 성분은, 사용 전에, 멸균 발열성 물질 제거수(pyrogen-free water)와 같은 적절한 비히클을 사용하여 구성(constitution)하기 위한, 무균 고체의 무균 단리 또는 용액의 동결건조에 의해 얻어진 분말의 형태일 수 있다.
경구용에 적합한 수용액은, 상기 활성 성분을 물에 용해시키고, 원하는 적합한 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 넣어 제조할 수 있다.
경구용에 적합한 수성 현탁액은, 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 또는 다른 잘 알려진 현탁화제와 같은 점성 물질을 사용하여 물 속에 상기 미분된 활성 성분을 분산시킴으로써 제조할 수 있다.
또한, 사용 직전에, 경구 투여용 액체형 제제로의 전환이 의도되는 고체 형태의 제제도 포함한다. 상기 액체 형태는 용액, 현탁액, 및 유액을 포함한다. 상기 제제들은, 상기 활성 성분 이외에, 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 안정화제 등을 포함할 수 있다.
표피에 국소 투여하기 위해, 본 발명의 화합물은, 연고, 크림 또는 로션, 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어, 적합한 증점제 및/또는 겔화제가 첨가된 수성 또는 유성 기제를 사용하여 제형화될 수 있다. 로션은, 수성 또는 유성 기제를 사용하여 제형화될 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제, 또는 착색제도 포함할 수 있다.
구강 내 국소 투여에 적합한 조성물은, 첨향 기제, 통상적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중의 상기 활성제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 불활성 기제 중의 상기 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액상 담체 중의 상기 활성 성분을 포함하는 구강세척액을 포함한다.
용액 또는 현탁액은, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이와 같은 통상적인 수단으로 비강에 직접 사용한다. 상기 조성물은 일회-용량형 또는 다회-용량형으로 제공될 수 있다.
또한, 상기 활성 성분이, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄과 같은 클로로플루오로카본(CFC), 이산화탄소, 또는 다른 적합한 가스와 같은 적합한 분사제를 갖는 가압 팩 내에 제공된 에어로졸 제형에 의해, 기도에 대한 투여도 성취될 수 있다. 상기 에어로졸은 편의상 레시틴과 같은 계면활성제도 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브의 제공에 의해 제어될 수 있다.
다르게는, 상기 활성 성분은, 예를 들어, 락토오스, 전분, 전분 유도체, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 적합한 분말 기제 중의 상기 화합물의 분말 믹스와 같은 건조 분말의 형태로 제공될 수 있다. 편의상, 상기 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은, 예를 들어 젤라틴으로 된 캡슐 또는 카트리지 내의, 또는 블리스터 팩(이것으로부터, 흡입기에 의해 상기 분말이 투여될 수 있다) 내의 단위 용량 형태로 제공될 수 있다.
비강용 조성물을 포함한, 기도 투여용으로 의도되는 조성물에서, 상기 화합물은 일반적으로, 5 마이크론 이하와 같이 작은 입자 크기를 가질 수 있다. 상기 입자 크기는 마이크론화(micronization)와 같이 당해 기술 분야에 공지된 수단을 통해 얻을 수 있다.
원하는 경우, 상기 활성 성분의 서방출을 제공하도록 구성된 조성물이 사용될 수 있다.
상기 약제학적 제제들은 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 상기 제제는 상기 활성 성분의 적정량들을 함유하는 단위 용량들로 세분된다. 상기 단위 투여 형태는, 포장 용기가 분리된 양들의 제제를 포함하는 포장된 제제, 예를 들면, 바이알 또는 앰플에 포장된 정제, 캡슐제, 및 산제일 수 있다. 또한, 상기 단위 투여 형태는, 캡슐제, 정제, 카세제, 또는 로젠지 그 자체이거나, 또는 포장된 형태의 적당한 개수의 상기 단위 투여 형태들 중의 어느것일 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 경구 투여용 정제 또는 캡슐제를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 정맥 내 투여 및 지속 주입용 액체를 제공한다.
제형 및 투여 기술에 관한 더 자세한 사항은 문헌[참조: the latest edition of Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA)]에서 찾을 수 있다.
투여되는 용량은, 치료중인 개인의 연령, 체중, 및 상태, 및 투여 경로, 투여 형태 및 요법, 및 목적하는 결과에 맞춰 주의 깊게 조절되어야만 하며, 정확한 투여량은, 물론, 전문가에 의해 결정되어야 한다.
실제 투여량은, 치료중인 질병의 성질 및 중증도에 따르며, 의료진의 재량이며, 원하는 치료효과의 도출을 위한 본 발명의 특정 상황에 대한 투여량 적정에 의해 변할 수 있다. 그러나, 개별 용량당 화학식 I의 활성 성분을 약 0.1 내지 약 500mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 100mg, 가장 바람직하게는 약 1 내지 10mg 함유하는 약제학적 조성물이 치료적 처치에 적합한 것으로 현재 예상된다.
상기 화학식 I의 활성 성분은, 일일 한 개 또는 수 개의 용량들로 투여할 수 있다. 특정 예에서, 만족스러운 결과는, 정맥 내 투여로 0.1㎍/kg, 경구 투여로 1㎍/kg과 같이 낮은 투여량에서 얻을 수 있다. 투여량 범위의 상한은 현재, 정맥 내 투여로 약 10㎎/kg, 경구 투여로 약 100㎎/kg으로 생각된다. 바람직한 범위는, 정맥 내 투여로 약 0.1㎍/kg 내지 약 10mg/kg/일 투여, 경구 투여로 약 1㎍/kg 내지 약 100mg/kg/일이다.
치료방법
또 다른 양상에서, 본 발명은, 인간을 포함한 살아있는 동물 신체의, α5 아단위를 포함한 GABAA 수용체들의 조절에 대해 반응성인 질병 또는 장애 또는 병태의 치료, 예방 또는 경감을 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 화학식 I의 페닐 트리아졸 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 상기 치료, 예방, 또는 경감을 필요로 하는 인간을 포함한 살아있는 동물 신체에 투여하는 단계를 포함한다.
적정 투여 범위는, 늘 그렇듯, 정확한 투여 방식, 투여되는 형태, 투여가 목표로 하는 적응증, 관련 대상체 및 상기 관련 대상체의 체중, 및 또한 담당 의료진 또는 수의사의 선호도와 경험에 따르며, 현 시점에서는, 일일 0.1 내지 1000 밀리그램, 일일 10 내지 500 밀리그램, 및 특히 일일 30 내지 100 밀리그램으로 예상된다.
실시예
본 발명은, 하기 실시예들을 참조하여 추가로 설명되며, 이들 실시예는 본 발명의 특허청구범위를 어떠한 방식으로도 제한하고자 의도되지 아니한다.
실시예 1
제조 실시예
1-{6-[5-(2- 플루오로 - 페닐 )-3- 메틸 -3H-[1,2,3] 트리아졸 -4- 일메톡시 ]-피리딘-3-일}-1 H - 이미다졸 -4- 카르보니트릴(화합물 7)의 제조
Figure pct00003

4-(2- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸(화합물 3)의 제조
질소 대기하에서, 미리 냉각시켜둔(-78℃, 내부 온도 -70℃), THF(1500ml) 중의 디이소프로필 아민(193.13g, 1899.04mmol) 용액에 n-부틸리튬(759.617ml, 1899.04mmol, 헥산 중의 2.5M 용액)을 첨가한 뒤, 90분간 교반하였다. 그 다음에, THF(500ml) 중의 N, N-디메틸 아질산 아미드 2(134.57g, 1816.48mmol)를 30분간에 걸쳐 관을 통해 소량씩 주입하였고 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에, THF(500ml) 중의 2-플루오로벤조니트릴 용액 1(100.0g, 825.671mmol)을 30분간에 걸쳐 관을 통해 소량씩 주입 후, -78℃(내부 온도 -70℃)에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 냉각조(cooling bath)를 제거하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC와 UPLC로 모니터링하였다. 상기 반응 매쓰(mass)를 실온에서 포화 염화 암모늄 용액(2000ml)으로 서서히 냉각시키고, 수성 층을 디클로로메탄(5x2000ml)을 사용하여 추출하였다. 합한 유기층들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조악한 매쓰(170.0g, 116.21% 매쓰 밸런스(mass balance))를 얻었다. 상기 조악한 매쓰를, 석유 에테르 중의 30% 에틸 아세테이트를 용리제로 사용하는 중력 컬럼을 통해 정제하여, 목적하는 생성물인 4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸(64.52g, 44.10% 매쓰 밸런스)을 붉은 고무(gum)로서 제공하였다. 그 다음에, 이를 메틸 3급-부틸 에테르(1000ml) 및 헥산(500ml)을 사용하여 연마하고, 상청액 층을 경사 분리하고, 고체는 건조시켜 목적하는 생성물인 4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸(32.9g, 22.49%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ8.30(t, J=7.64Hz, 1H), 7.94(d, J=3.72Hz, 1H), 7.34-7.24(m, 2H), 7.15(t, J=6.72Hz, 1 H), 4.17(s, 1 H); MH+=178.1/179.2.
4-(2- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -5- 카르발데하이드(화합물 4)의 제조
질소 대기하에서, 미리 냉각시켜둔(-70℃ 내지 -78℃), THF(1200ml) 중의 4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 3(51g, 287.84 mmol) 용액에 n-부틸리튬(138.16ml, 345.41mmol, 헥산 중의 2.5M 용액)을 첨가한 뒤, 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에, DMF(1200ml, 14794.844 mmol)를 첨가하고, -78℃에서 30분간 교반하였다. 상기 반응을 TLC와 UPLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 차가운 얼음 냉수(1000ml)로 서서히 냉각시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(5x1000ml)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기층들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조악한 매쓰(50g, 84.66% 매쓰 밸런스)를 산출하였다. 상기 조악한 매쓰를, 석유 에테르 중의 20% 에틸 아세테이트를 용리제로 사용하는 중력 컬럼을 통해 정제하여, 목적하는 생성물인 4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르발데하이드(40g, 67.72%)를 붉은 고체로서 산출하였다. 상기 목적하는 생성물을 메틸 3급-부틸 에테르(1000ml) 및 헥산(500ml)으로 연마하고, 상청액 층을 경사 분리하고, 고체는 건조시켜 목적 생성물인 4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르발데하이드(32g, 54.18% 수율)를 백색 고체로 제공하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ10.00(d, J=3.4Hz, 1H), 7.80(td, J=7.6 & 1.6Hz, 1H), 7.51(td, J=7.6 & 0.8Hz, 1H), 7.37-7.33(m, 1 H), 7.28(t, J=9.88Hz, 1 H), 4.40(s, 3H); MH+=206.1/207.1; IR: 1686.3 cm-1.
(4-(2- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일)메탄올(5)의 제조
질소 대기 하에서 교반해 놓은, 메탄올(300ml) 중의 4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르발데하이드 4(38g, 185.19mmol) 용액에 수소화붕소나트륨(8.407g, 222.23mmol)을 0℃에서 소량씩 첨가하고, 상기 반응 매쓰를 20분간 교반하였다. 상기 반응을 TLC와 UPLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 물(500ml)로 냉각시키고, 농축시켜 메탄올과 물을 제거하였다. 그 다음에, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(4x500ml)를 사용하여 추출한 후, 합한 유기층들을 염수(50ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조악한 매쓰(34g, 88.6% 매쓰 밸런스)를 산출하였다. 상기 고체를 헥산(3x100㎖)을 사용하여 연마하고, 상청액 층을 경사 분리하고, 고체는 건조시켜 목적하는 생성물인 4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메탄올(31g, 80.77%)을 회백색 고체로서 산출하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.67(dt, J=7.60 & 1.76Hz, 1H), 7.40-7.37(m, 1H), 7.26(dt, J=7.50 & 1.00Hz, 1H), 7.17(t, J=8.32Hz, 1H), 4.76(s, 2H), 4.717(s, 3H), 2.60(s, 1H, D2O와 교환 가능); UPLC(m/z): 208(MH+); HPLC 순도: 99.44%; IR: 3201.3 cm-1; MP: 99.1 내지 102.2℃.
2-[5-(2- 플루오로 - 페닐 )-3- 메틸 -3H-[1,2,3] 트리아졸 -4- 일메톡시 ]-5- 요오도 -피리딘(화합물 6)의 제조
질소 대기 하 0℃의, DMF(10ml) 중의 NaH(0.73 g, 18.1 mmol, 광유 중 60%)의 현탁액에 [5-(2-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올(2.5g, 12.06mmol)을 첨가한 뒤 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 2-클로로-5-요오도피리딘(3.17g, 13.27mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 빙수로 냉각시키고, 에틸아세테이트(50ml)를 사용하여 추출하고, 염수(10ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조악한 매쓰(4.4g, 88.9% 매쓰 밸런스)를 산출하였다. 상기 조악한 매쓰를 헥산을 사용하여 연마하고, 고체를 여과시키고, 진공 하에 건조시켜 2-[5-(2-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일메톡시]-5-요오도-피리딘(2.4 g, 48.48%)을 황색 고체로 제공하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6): δ8.28(d, J=2.00Hz, 1H), 8.00(qab, J=8.64 & 2.16Hz, 1H), 7.58(t, J=7.44Hz, 1H), 7.49(q, J=5.68Hz, 1H), 7.32(q, J=7.32Hz, 2H), 6.70(d, J=8.68Hz, 1H), 5.44(s, 2H), 4.15(s, 3H).
1-{6-[5-(2- 플루오로 - 페닐 )-3- 메틸 -3H-[1,2,3] 트리아졸 -4- 일메톡시 ]-피리딘-3-일}-1H- 이미다졸 -4- 카르보니트릴(화합물 7)의 제조
DMF(10ml) 중의 2-[5-(2-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일메톡시]-5-요오도-피리딘(0.5g, 1.22mmol), 1H-이미다졸-4-카르보니트릴(0.170g, 1.82 mmol), 세슘 카보네이트(0.79g, 2.43mmol), 산화 구리(I)(0.017g, 0.122mmol), 철(ferric) 아세틸아세토네이트(0.129g, 0.365mmol)의 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 가열하였다. 상기 반응을 TLC와 UPLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물을 첨가하고 에틸아세테이트(3x50ml)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 염수(15ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 조악한 매쓰(500mg, 109% 매쓰 밸런스)를 산출하였다. 상기 조악한 매쓰를 클로로포름 중의 2% 메탄올을 용리제로 사용하는 그레이스(grace) 컬럼에서 정제하여 목적하는 1-{6-[5-(2-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-1H-이미다졸-4-카르보니트릴(0.180g, 39.38%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6): δ8.68(d, J=1.16Hz, 1H), 8.46(d, J=2.8Hz, 1H), 8.42(d, J=1.12Hz, 1H), 8.06(dd, J=8.88 & 2.8Hz, 1H), 7.61(dt, J=7.4 & 1 .6Hz, 1H), 7.52-7.48(m, 1H), 7.35(q, J=9.2Hz, 2H), 7.05(d, J=8.84Hz, 1H), 5.53(s, 2H), 4.18(s, 3H). UPLC(m/z): 375/377(MH+); HPLC 순도: 96.96%; MP: 178.0 내지 181.5℃.
실시예 2
인간 GABA A α 5 β 3* γ 2S 수용체를 발현하는 HEK 세포에 결합하는 3 H-플루마제닐( 3 H- Ro 15-1788)의 시험관내 억제
벤조디아제핀 조절 유닛(unit)은 길항제 3H-플루마제닐로 선택적으로 표지될 수 있다.
상이한 아단위 조합들에 대한 3H-플루마제닐의 친화도는, α1β2γ2, α2β2γ2, α3β2γ2, 및 α5β2γ2 수용체들에 대해 각각 1.0nM, 1.1nM, 1.5nM 및 0.4nM, 그리고 α4β2γ2 및 α6β2γ2 수용체들에 대해 각각 107nM 및 90 nM인 것으로 보고되어 있다(Sieghart; Pharmacol. Rev. 1995 47 181-234 참조).
돌연변이된 α5β3*γ2S GABAA 수용체의 약리학은, 3H-플루마제닐 결합에 대한 야생형 수용체의 그것과 유사하다.
세포 배양 및 세포막 준비
재조합 인간 GABAA α5β3*γ2S 수용체들(플라스미드 H46/E9/B10)의 안정한 발현을 갖는 HEK-293 세포주를, T157 폴리스티렌 플라스크 또는 회전병(1700cm2, Fisher Scientific CCI-431191)속에서 씨딩하고, 10% 소태아혈청 및 하기 항생제들: 히그로마이신 B(50㎍/ml, γ2 아단위) 또는 G418(0.5mg/ml, α5 아단위) 중 하나 또는 둘 다로 보충된 GlutaMAX™를 함유하는 배지[Dulbecco's Modified Eagle Medium(DMEM)]에서 배양(37℃, 5% 이산화탄소)하였다.
상기 배양물들이 포화상태(confluency)에 도달했을 때, 상기 DMEM을 제거하고, 상기 세포들을 Dulbecco's Phosphate Buffered Saline(DPBS)에서 한 번 세척하였다(T157 플라스크의 경우 10ml, 회전병의 경우 50ml). 상기 배양물들에 대해 DPBS를 약 5분간 첨가(T157 플라스크의 경우 10ml, 회전병의 경우 100ml)한 후, 플라스크를 가볍게 흔들거나 가볍게 두드려 세포를 표면에서 쉽게 분리하였다. 상기 세포 현탁액을 팔콘 튜브에 옮기고, 2℃에서 10분간 23,500xg로 원심분리하였다. 팔렛(pallet)을 Ultra-Turrax 균질기를 사용하여 15ml 트리스-시트레이트 완충액(50mM, pH 7.1)으로 한 번 세척 후, 2℃에서 10분간 27,000xg로 원심분리하였다. 세척한 팔렛은 15ml 트리스-시트레이트 완충액에 재현탁시키고, 결합 실험일까지 -80℃로 동결하였다.
검정
실험 당일, 상기 세포막 제제를 해동 후, 2℃에서 10분간 27,000xg로 원심분리하였다. Ultra-Turrax 균질기를 이용하여, 팔렛을, 트리스-시트레이트 완충액 속에, 매 검정 당 15 내지 50㎍의 단백질로 되도록 재현탁 시킨 후, 결합검정에 사용하였다.
500㎕ 세포 현탁액의 분취액들을, 25㎕의 시험 화합물 용액 및 25㎕의 3H-플루마제닐(최종 농도 1nM)에 첨가해서, 혼합하여 2℃에서 40분간 항온배양하였다. 클로나제팜(최종 농도 1μM)을 사용하여 비특이적 결합을 측정하였다.
시험 화합물들의 모든 희석 및 검정을 위한 항온배양은, 유리 바이알/96-바이알 플레이트에서 이루어졌다. 시험 화합물 및 3H-플루마제닐의 용액은, 목표 최종 농도의 22배로 준비하였다. 화합물들을 100% DMSO(10mM 스톡)에 용해시키고, 48% 에탄올-물로 희석하고, 1:3 또는 1:10 희석액들로 연속하여 세 번 시험하였다. 다수의 화합물을 선별할 때, 각 화합물의 단 하나의 농도를 단일 웰(well)에서 시험하였다. 참조 화합물들은 통상 포함되지 않지만, 수행된 각각의 실험에 대해 전체 및 비특이 결합이, 검정의 확인(validation) 동안 얻어진 데이터와 비교된다.
결합은 다음 중 한 곳에서의 급속여과에 의해 종결된다:
1) 1ml의 빙냉 완충액에 의한 5회 세척이 후속되는, Brandel 세포 수확기를 사용하는 Whatman GF/C 유리 섬유 필터 위, 또는
2) 약 5ml의 빙냉 완충액에 의한 세척이 후속되는, Tomtec 세포 수확기를 사용하는 UniFilter GF/C 유리 섬유 필터 플레이트 위.
상기 필터들 상의 방사능 양은, 다음 중 하나를 사용하는 통상의 액체 섬광 계수에 의해 측정된다:
1) 개별적인 대형 필터들용의 Tri-CarbTM 계수기(PerkinElmer Life and Analytical Sciences), 또는
2) 96-웰 필터 플레이트용 TopcountTM 계수기(PerkinElmer Life and Analytical Sciences). 특이 결합은, 총 결합에서 비특이 결합을 제한 값이다.
계산
IC50(3H-플루마제닐의 특이 결합을 50% 억제하는 상기 시험 화합물의 농도(μM)) 계산 이전에 특이 결합의 25 내지 75% 억제가 얻어져야만 한다.
시험 화합물에 대한 IC50의 값은 다음 식에 기반하여 결정된다:
B = 100 - (100 * Cn/(IC50 n + Cn))
상기 식에서, B는 총 특이 결합의 백분율이고; C는 시험 화합물의 농도이며; n은 힐 계수(Hill coefficient)이다. 선별 목적상, n은 1로 설정한다. IC50값은, 곡선 피팅 프로그램 GraphPad Prism을 사용하는 비선형회귀법에 의한 농도 반응 곡선으로부터 계산된다.
시험 화합물에 대한 Ki값은, Cheng 및 Prusoff의 공식을 사용하는 IC50값으로부터 계산될 수 있다:
Ki = IC50/(1 + L/Kd)
상기 식에서, 3H-플루마제닐에 대한 Kd는 0.36nM이며, L은 억제 검정에서 측정된 3H-플루마제닐 농도이다.
본 실험으로부터의 시험 결과는 아래 표 1에 나타낸다.
표 1
3 H- 플루마제닐의 시험관내 억제
Figure pct00004

실시예 3
약제학적 조성물
본 발명의 화학식 I의 페닐 트리아졸 유도체는, 조성물의 어떠한 바람직한 형태로도 될 수 있으며, 어떠한 의도되는 양으로도 투여될 수 있다. 본 실시예는 표준 캡슐제 제형의 제조를 나타낸다.
표준 캡슐제 제형
캡슐 당 1mg의 화합물 I의 활성 약제학적 성분(API)을 함유한 캡슐제는, 아래의 조성을 사용하여 얻어진다:
Figure pct00005
캡슐 당 1mg의 활성 약물 물질 및 117mg의 충전제에 상응하게 계산된 약물 물질 및 충전제의 양을 계량하여 건식 혼합한다. 이후, 이 블렌드를, 상기 계산된 수의 캡슐들(바람직하게는 사이즈 4) 속에 충전한다.
실시예 4
도 1은, 발톱 달린 개구리 난모세포(Xenopus laevis oocytes)에서의 화학식 I의 화합물에 의한 α5β2γ2 GABAA 수용체 전류의 조절을 도시한다. 화합물(1)(유리 염기로서의 화학식 I의 화합물)의 조절 효능을, 문헌[참조: Mirza et al. (J Pharmacol Exp Ther. 2008; 327:954-68)]에 기술된 기법들과 유사한 기법에 의해 측정한다. 요컨대, 1:1:2의 비율의 인간 GABAA 수용체 아단위들인 α5, β2, 및 γ2 에 대한 cRNA를 난모세포에 주입하고, GABA 대조라고 일컫는 최대치 미만(submaximal)의 EC5 -20 GABA 농도(0.5μM)에 의한 공동 사용에 의해 조절 효능을 평가한다. 상기 화합물은, 각 난모세포에 대해, 가장 낮은 농도로부터 출발하여, 다섯 종류의 농도(3.16, 0.316, 0.0316, 0.00316, 0.000316 μM)로, 시험되었다. 배경이 제거된 피크 전류 진폭들을, 각각의 GABA 대조 전류에 대해 표준화하고, % 변화율로 전환하고, 증가하는 화합물 농도들의 함수로서의 ±SEM으로 나타냈다. 플로팅된 데이터 포인트들은 비선형회귀법을 사용하여 실험적 힐 공식(empirical Hill equation)에 피팅하였다. 최대 효능(Bottom) 및 효력(LogEC50)에 대한 95% 신뢰 구간은 이러한 피팅 작업으로부터 유도된다.

Claims (7)

1-[6-[[5-(2-플루오로페닐)-3-메틸-트리아졸-4-일]메톡시]-3-피리딜]이미다졸-4-카르보니트릴인 페닐 트리아졸 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
치료학적 유효량의 제1항의 페닐 트리아졸 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 담체, 부형제, 또는 희석제와 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
인간을 포함한 포유류의, α5 아단위를 포함한 GABAA 수용체의 조절에 대해 반응성인 질병 또는 장애 또는 병태의 치료, 예방 또는 경감을 위한 방법에 사용하기 위한, 1-[6-[[5-(2-플루오로페닐)-3-메틸-트리아졸-4-일]메톡시]-3-피리딜]이미다졸-4-카르보니트릴인 페닐 트리아졸 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제3항에 있어서, 인간을 포함한 포유류의, α5 아단위를 포함한 GABAA 수용체의 조절에 대해 반응성인 질병 또는 장애 또는 병태의 치료, 예방 또는 경감을 위한 방법에 사용하기 위한, 화합물.
제3항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 질병, 장애, 또는 병태가, 급성 및 만성 신경계 장애, 만성 신경계 장애, 인지 장애, 알츠하이머 병, 기억 장애, 정신분열병, 정신분열병 관련 양성 증상들, 음성 증상들 및/또는 인지 증상들, 양극성 장애, 자폐증, 다운증후군, 1형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기리듬 장애, 근위축측삭경화증, AIDS에 의해 유발된 치매, 정신병 장애, 물질로 유발된 정신병 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안증후군, 인지결핍 장애, 다발경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신학적 병태, 정신병, 주의력결핍 과잉행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중, 주의력 장애, 식사 장애, 식욕부진, 신경성 식욕부진, 악액질, 체중 감소, 근위축, 통증 병태, 만성 통증, 침해성 통증, 수술후 통증, 골관절염 통증, 류마티스관절염 통증, 근골격계 통증, 작열통, 눈통증, 염증으로 인한 통증, 골절로 인한 통증, 통각과민, 신경병증성 통증, 포진과 관련된 통증, HIV 관련 신경병증성 통증, 외상성 신경 손상, 뇌졸중후 통증, 허혈후 통증, 섬유근육통, 만성 두통, 편두통, 긴장성 두통, 당뇨병성 신경병성 통증, 환상지통, 내장 통증 및 피부 동통으로 구성된 군에서 선택되는, 화합물.
제3항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 질병, 장애 또는 병태가 알츠하이머 병, 정신분열병 및 다운증후군으로 구성된 군에서 선택되는, 화합물.
인간을 포함한 살아있는 동물 신체의, α5 아단위를 포함한 GABAA 수용체의 조절에 대해 반응성인 질병 또는 장애 또는 병태의 치료, 예방 또는 경감을 위한 방법으로서, 치료학적 유효량의 제1항의 페닐 트리아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 치료, 예방 또는 경감을 필요로 하는 상기 살아있는 동물 신체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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