TW202330518A

TW202330518A - 作為ＧＡＢＡＡ α５受體調節劑之雙環胺衍生物

Info

Publication number: TW202330518A
Application number: TW111134580A
Authority: TW
Inventors: 奧利佛艾利亞斯; 殷雷巴塔; 彼德艾德伊; 蓋伯卡帕斯; 艾提拉波特; 吉爾治薩博; 吉爾治圖洛斯
Original assignee: 匈牙利商羅特格登公司
Priority date: 2021-09-29
Filing date: 2022-09-13
Publication date: 2023-08-01
Also published as: CO2024005424A2; AU2022357572A1; AR127182A1; WO2023053015A1; CA3231776A1; HUP2100338A1

Abstract

本發明提供對γ-胺基丁酸A受體次單元α5具有親和力和選擇性且作為GABA_A α5正向別構調節劑之式(I)之化合物及/或其鹽及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物及/或其非鏡像異構物及/或其生物活性代謝物及/或其前藥及/或其溶劑合物及/或其水合物及/或其同質多形體，從而可用於治療或預防與GABA_A α5受體相關的疾病、用於製備之方法及其製備方法之中間體、單獨包含彼或包含彼與一或多種其他活性成分之組合之醫藥組成物及其作為藥劑之用途。

Description

作為ＧＡＢＡＡ　α５受體調節劑之雙環胺衍生物

本發明提供對γ-胺基丁酸A受體次單元α5(GABA _Aα5)具有親和力和選擇性且作為GABA _Aα5正向別構調節劑(GABA _Aα5 PAM)的式(I)之化合物，從而可用於治療或預防與GABA _Aα5受體相關的疾病、用於製備之方法及其製備方法之中間體、包含彼之醫藥組成物及其作為藥劑之用途。

γ-胺基丁酸(GABA)是中樞神經系統中的主要抑制性神經傳導物質。對GABA敏感的受體分為兩個主要家族，配體門控GABA _A受體和G蛋白偶聯之GABA _B受體。

配體門控GABA _A受體介導成年哺乳動物大腦中的大部分抑制性神經傳導。該受體是由多個形成配體門控氯通道之次單元(α1-6、β1-3、γ1-3、δ、ε、π、θ、ρ1-3)的五聚體組裝所組成(Olsen and Sieghart, Pharmacol Rev2008, 60:243-260)。次單元分布在大腦中隨著發育和區域而有所不同。此高可變性導致抑制性和某些條件下的興奮性神經機制的廣泛變化，並且為特定的治療干預提供可能性(Fritschy and Möhler, J Comp Neurol1995, 359:154-194; Jacob, Front Mol Neurosci2019, 12: Art 179)。GABA _A受體的生理角色和藥理曲線(profile)強烈取決於次單元構成。對基因改造之小鼠的研究已表明，受體次單元組成，尤其是關於α亞型，在很大程度上決定了作用於苯并二氮呯敏感性別構調節位點(BDZ位點)的化合物的藥理(Rudolph and Knflach, Nat Rev Drug Discov2011, 10:685-697)。廣泛分布的含α1之受體介導鎮靜和健忘效果，而含α2和α3之受體則產生抗焦慮、抗癲癇症以及肌肉鬆弛作用(Sieghart and Sperk, Curr Top Med Chem2002, 2:795-816；Whiting et al., Drug Discov Today2003, 8:445-450)。含α5次單元之受體(α5GABA _AR)優先在海馬區、前額葉皮層、杏仁核以及依核中表現(Olsen and Sieghart, Neuropharmacology2009, 56:141-148；Sur et al., Brain Res1999, 822:265-270；Martin et al., Biochem Soc Trans2009, 37:1334-1337)，並被認為與多種CNS疾病有關。

含α5之受體主要是突觸外的，並且介導持續性(tonic)抑制(Caraiscos et al., Proc Natl Acad SciUSA 2004, 101:3662-3667)。與其在成熟神經系統中的抑制角色相反，α5GABA _AR可以在早期海馬區迴路發育中激發興奮(Marchionni et al., J Physiol.2007, 581:515-528)。其對海馬區和皮質主神經元之興奮性的調節效果可解釋α5GABA _AR在神經元發育、認知、學習以及記憶中的顯著效果及其在包括中風、輕度認知缺損、思覺失調症、憂鬱症、與失智症相關的病況或與社會認知缺損相關的疾病或神經發育障礙(諸如，唐氏症或泛自閉症障礙(autism spectrum disorder，ASD))(Jacob, Front Mol Neurosci2019, 12: Art 179; Mohamad and Tarmizi Che Has, J Mol Neurosci2019, 67:343-351；Soh and Lynch, Curr Drug Targets2015, 16:735-746)的各種疾病中的潛在治療作用。

通過增強之神經元可塑性(Martin et al., J Neurosci2010, 30:5269-5282)和網絡振盪活動(Towers et al, J Physiol2004, 559:721-728；Glykis and Mody, Neurophysiol2008, 95:2796-2807)，α5介導之持續性抑制之基因和藥理降低可改善學習和記憶(Möhler and Rudolph, F1000Res2017 Feb 3;6. pii: F1000 Faculty Rev-101)。然而，由α5GABA _AR功能降低引起的海馬區和皮質高活性也可能導致運動過度和感覺運動門控受損(Hauser et al., Mol Psychiatry2005, 10:201-207)，社交行為缺損(Zurek et al., Ann Clin Transl Neurol2016, 3:392-398)以及囓齒動物的認知不足(Engin et al., J Neurosci2015, 35:13698-13712；Martin et al., J Neurosci2010, 30:5269-5282；Prut et al., Genes Brain Behav2010, 9:478-488)，彼等行為變化是各種CNS疾病的特徵。在此類病理病況下，促進而不是阻斷α5GABA _AR功能可為治療與此類疾病相關的正性、負性以及認知症狀的有希望的方法。為了支持這一觀點，腹側海馬區GABA _A受體之α5次單元的病毒誘發之過度表現使思覺失調症之大鼠模式的生理和行為不足正常化(Donegan et al., Nature Communications2019, 10:2819)。

威斯康辛大學密爾瓦基分校將某些4H-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,4]二氮呯衍生物(WO 2017/161370 A1)描述為偏好 α5之PAM 化合物，諸如，SH-053-2’F-R-CH3、MP-III-022或GL-II-73(Stamenić et al. Eur J Pharmacol2016, 791:433-433；Savic et al., Neuropsychopharmacology2008, 33:332-339；Prevot et al., ACS Chem. Neurosci.2019, 10:2088-2090)，其在小鼠壓力模式和老年小鼠中顯示促認知、抗焦慮以及抗抑鬱效果(Prevot et al., Mol Neuropsychiatry2019, 5:84-97)。MP-III-022和6,7-二氫-2-苯并噻吩-4(5 H)-酮α5 PAM化合物44(Chambers et al., J Med Chem2003, 46:2227-2240)分別改善年輕和老年大鼠的認知表現(Poe, Michael M., These and Dissertations.1301 (2016) https://dc.uwm.edu/etd/1301; Koh et al. Neuropharmacology2013, 64:145:152)。用GL-II-73之急性治療在憂鬱症小鼠模式中挽救了化學基因誘發之行為不足(Fee et al., Int J Neuropsychopharmacol2021, 24:505-518)，而用GL-II-73之長期治療也逆轉了與年齡相關的神經元萎縮以及成年小鼠的工作記憶的缺損(Sibille et al., Biol Psychiatry2020, 87:Suppl1, page S85)。此外，SH-053-2'F-R-CH3和MP-III-022減弱了思覺失調症之發育模式之大鼠的運動活動的病理變化(Gill et al., Neuropsychopharmacology2011, 36:1903-1911；Batinic et al. Int J Dev Neurosci2017, 61:31-39)。

AgeneBio Inc.描述作為GABA _Aα5 PAM之咪唑并[1,5- a][1,2,4]-三唑并[1,5-d][1,4]苯二氮呯衍生物，並且在與年齡相關的認知缺損的生物學研究的臨床前證據中發現，此類化合物在海馬區過度活動的情形下佔據海馬區中的GABA _Aα5受體(Press release, AgeneBio, 11 Sep 2019；https://www.agenebio.com/agenebio-announces-additional-funding-to-advance-novel-gaba-a-therapeutic-program-to-address-alzheimers-and-other-cns-conditions/)，因為其先導系列具有在年齡受損的大鼠中有良好的活體內功效之有效和選擇性的化合物(https://grantome.com/grant/NIH/R44-AG063607-01)。

根據本發明，最佳的適應症是泛自閉症障礙(ASD)。ASD是一種複雜的異質性神經發育障礙，其特徵是社會關係惡化、交流減少、典型的重複行為以及執行功能受損(Anagnostou et al., CMAJ2014, 186:509-519; Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 5th ed. Arlington, VA: American Psychiatric Association; 2013 - Diagnostic Criteria for 299.00 Autism Spectrum Disorder)。沒有核准用於治療ASD核心症狀的藥物。目前的藥理治療限於非典型抗精神病藥利培酮(risperidone)和阿立哌唑(aripiprazole)，其被核准用於治療與ASD相關的攻擊性和易怒(Anagnostou et al., Curr Opin Neurol2018, 31:119-125)。抗憂鬱劑仿單標示外用於緩解ASD中的強迫/強制症狀；此等治療的功效和耐受性是適度的(Carrasco et al., Pediatrics2012, 129:e1301-e1310)，因此對於上述病況的更具選擇性、基於病理生理學的治療存在未滿足的需求。

ASD可能與和GABA _AR次單元偶聯之基因組改變有關。業經報導ASD患者的染色體異常，即，15號染色體上的q11.2-13區域的拷貝數變異重複。在人類中，此區域含有編碼GABA _A受體的α5、β3以及γ3次單元的基因(Coghlan et al., Neurosci Biobehav Rev2012, 36:2044-2055)。自閉症患者外顯體研究識別了Gabra5 ^-/-和RDX的誤義突變、α5GABA _AR及其錨定蛋白radixin的基因，進一步支持ASD中的α5GABA _AR缺乏(Zurek et al., Ann Clin Transl Neurol2016, 3:392-398)。越來越多的證據表明ASD中GABA功能惡化引起的興奮性/抑制性(excitatory/ inhibitory，E/I)失衡。業經報導在屠後ASD腦中的GABA合成酶GAD65和GAD67的表現降低和GABA _A受體密度減少(Fatemi et al., Biol Psychiatry2002 52:805-810；Oblak et al., Autism Res2009, 2:205-219)。在使用正子射線斷層攝影術(positron emission tomography，PET)和磁共振譜術(magnetic resonance spectroscopy，MRS)的成像研究中，業經報導ASD患者的GABA濃度和GABA _A受體可用性降低(Mori et al., Brain Dev2011, 34:648-654；Puts et al., Autism Res2016, 10:608-619；Robertson et al., Curr Biol2016, 26:80-85)。前導PET研究顯示，α5GABA _AR選擇性示踪劑[ ¹¹C]Ro154513在多個腦區的結合降低，暗示ASD中的α5GABA _AR水平降低(Mendez et al., Neuropharmacology2013, 68:195-201)。另一項研究顯示ASD患者的GABA敏感性知覺任務中的變化(Horder et al., Sci Transl Med2018, pii：eaam8434)。根據此等觀察，屠後分析揭露了α5GABA _AR的表現降低(Blatt et al., J Autism Dev Disord, 2001, 31:537-54；Fatemi et al., J Autism Dev Disord, 2010, 40:743-750)。可考慮ASD患者的GABA功能受損，因此藉由α5 PAM而促進皮質抑制和恢復E/I平衡可能是治療該疾病的可行治療策略。

皮質中之增加的神經元興奮性可能導致囓齒動物的類似自閉症的行為不足(Yizhar et al., Nature2011, 477:171-178)。支持α5GABA _AR之基因減少在Gabra5 ^-/-小鼠中展現降低的持續性電流和主要海馬區神經元之增加的興奮性的臨床發現(Bonin et al., J Neurophysiol2007, 98:2244-2254)。除了執行功能受損外，在Gabra5 ^-/-小鼠中觀察到強烈的類似自閉症的行為和病理(Zurek et al., Ann Clin Transl Neurol2016, 3:392-398；Mesbah-Oskui et al., Neurotoxicol Teratol2017, 61:115-122)。同樣地，脆性X症候群模式(Fmr1 ^-/-)小鼠顯示α5GABA _AR之下調和持續性抑制不足(Curia et al., Cereb Cortex2009, 19:1515-1520)，伴隨著ASD的行為特徵(Bakker and Oostra, Cytogenet Genome Res2003, 100:111-123)。

產前丙戊酸鹽模式具有優異的結構(construct)和面部效度，因此其為被廣泛接受的ASD疾病模式(Christensen et al., JAMA2013, 309:1696-1703；Roullet et al., Neurotox Teratol. 2013, 36:45-56)。在此方法中，在妊娠第12.5天，向定時交配的雌性維斯塔爾(Wistar)大鼠投予單一劑量的丙戊酸。在研究性藥物治療後，在產後第59天，在社會偏好測定中對後代進行行為檢查。社會偏好試驗是一種評估囓齒動物的自閉症行為的高度接受的測定(Nadler et al., Genes Brain Behav2007, 3:303-314；Bambini-Junior et al., Brain Res2011, 1408:8-16)。簡而言之，在此測定中，允許試驗動物研究由分隔的穿孔壁或類似區域分隔的同種動物，然而，沒有目標同種動物。自閉症動物(諸如，產前暴露於丙戊酸鹽的大鼠)在試驗期間很少花時間進行社會調查。咸信藉由恢復α5GABA _A受體介導之抑制性突觸傳導，而可將用VPA治療之動物的減少社會行為逆轉至正常水平(Wang et al., Front Neurol2018, 9:Article 1052)。因此，本發明之實施例在概括ASD的核心症狀的此臨床前疾病模式中可能具有很大的行為益處。因此，可以提出本發明之化合物(具體為GABA _Aα5 PAM)可能對人類的泛自閉症障礙的核心症狀具有治療潛力。

業經證明GABA-A受體正向調節劑，諸如，低劑量的非選擇性氯硝西泮(clonazepam)，也可改善ASD的臨床前模式的症狀(Han et al., Nature2012，489:385-390；Okamoto et al., J Neuroimmunol2018, 321:92-96)，增加了對臨床使用的苯并二氮呯類可以極低劑量用於治療該疾病的預期。除了此策略次單元選擇性化合物，諸如，α2/3調節劑(AZD7325; https://www.clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT03678129)或α5 正向別構調節劑，可能為治療ASD提供具有改進的治療窗的替代方法。據此，α5選擇性PAM化合物RG7816(RO7017773)正處於治療ASD的第II期臨床開發階段(https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04299464)。

因此，分別對α5GABA _AR、GABA _Aα5 PAM具有高親和力和選擇性的化合物可單獨或與一或多種其他活性成分之組合使用，以用於治療或預防其中疾病的症狀及/或症候群中之一者可能與GABA _Aα5 受體有關之中樞神經系統疾病。此等包括但不限於神經發育障礙，諸如，泛自閉症障礙(ASD)(Mendez et al., Neuropharmacology2013, 68:195-201)、脆性X疾病(Curia et al., Cereb. Cortex2009, 19:1515-1520)、普瑞德威利症候群(Prader-Willi syndrome)(Bittel et al., J Med Genet2003, 40:568-574)或唐氏症(Braudeau et al., J Psychopharmacology2011, 25:1030-1042；Martinez-Cue et al. , J Neurosci2013, 33: 953-966)、神經認知疾患 (Collinson et al., J Neurosci2002, 22:5572-5580)，諸如，阿茲海默症(Alzheimer’s disease，AD)(Kwakowsky et al., J Neurochem 2018, 145:374-392；Solas et al., Curr Pharm Des2015; 21:4960-4971；Wu et al., Nat Commun2014, 4159)、前驅期AD和輕度認知缺損(Maubach, Curr Drug Targets CNS Neurol Disord2003, 2: 233-239)、血管性認知缺損和血管型失智症(Gacsályi et al., Eur J Pharmacol2018, 834:118-125)、額顳葉型退化，包括額顳葉型失智症、進行性上眼神經核麻痺症以及皮質基底核症侯群(Murley and Rowe, Brain2018, 5:1263-1285)、路易氏體失智症(Khundakar et al., Acta Neuropathol Commun2016, 4:66)、與年齡相關的記憶缺損和認知衰退(Koh et al., Neuropharmacology2013 , 64:142-152)、與腦癌相關的認知缺損，包括但不限於髓質母細胞瘤(Sengupta et al., CNS Oncol2014, 3:245-247)、術後失智症(Cheng et al., J Neurosci2006, 26:3713-3720)、發炎誘發之失智症(Wang et al., Cell Rep2012, 2: 488-496)、與HIV相關之神經認知疾患(Green and Thayer, Neuropharmacology2019, 149:161-168)、與疾病相關之認知缺損，包括但不限於偏頭痛和緊張性頭痛(Russo et al., Am J Hum Genet2005, 76:327-333)、多發性硬化症(Kammel et al., Neuroscience2018, 395:89-100)、帕金森氏病(Blaszczyk, Front Neurosci 2016, 10:269-277)、癲癇症(McGinnity et al., Brain Commun2021, 3(1):fcaa190；Schipper et al., Mol Neurobiol2016, 53:5252-5265)、注意力不足過動障礙和成人注意力不足(Bollmann et al., Transl Psychiatry2015, 8:e589；Edden et al., Arch Gen Psychiatry2014, 69: 750-753)或其他CNS疾病，包括但不限於創傷後壓力疾患(Lu et al., Neuronal Plast2017, 2017:5715816)、思覺失調症(Guidotti et al., Psychopharmacology2005, 180:191-205)、與思覺失調症相關的正性、負性及/或認知症狀(Asai et al., Schizophrenia Res2008, 99:333-340；Donegan et al., Nature Communications2019, 10:Article number 2819；Gill et al., Neuropsychopharmacology2011, 36:1903-1911；Hauser et al., Mol Psychiatry2005, 10:201-207；Marques et al., Mol Psychiatry2021, 26:2616-2625；Redrobe et al., Psychopharmacology2012, 221: 451-468)、躁鬱症(Otani et al., Neurosci Lett2005, 381:108-113)、亨汀頓氏舞蹈症(Du et al., Front Mol Neurosci.2017, 10:198)、I型神經纖維瘤病(Ribeiro et al., Cortex2015, 64:194-208)、睡眠障礙(Mesbah-Oskui et al., Neurotoxicol Teratol2017, 61:115-122)、與物質相關和成癮的疾患，包括但不限於酒精使用障礙或嗜賭症(Mick et al., Addict Biol2017, 22:1601-1609；Stephens et al., Eur J Pharmacol2005, 526:240-250)、胎兒酒精類群障礙(Toso et al., Am J Obstet Gynecol2006, 195:522-527)、情感疾患(Bugay et al., Neuropsychopharmacology2020, 45:2289-2298；Carreno et al., Int J Neuropsychopharmacology2017, 20:504-509；Choudary et al., Proc Natl Acad Sci USA2005, 102:15653-15658；Fischell et al., Neuropsychopharmacology2015; 40:2499-2509)、精神病疾患(Wearne et al., Neuropharmacology2016, 111:107-118)、物質誘發之精神病疾患(Neugebauer et al., Behav Brain Res2018, 342:11-18)，焦慮症(Behlke et al., Neuropsychopharmacology2016, 41:2492-2501；Botta et al., Nat Neuroscience2015, 18:1493-1500)、與恐懼相關的疾患(Botta et al., Nat Neuroscience2015, 18:1493-1500; Crestani et al., Proc Natl Acad Sci USA2002, 99:8980-8985)、壓力疾患(Fischell et al., Neuropsychopharmacology2015; 40:2499-2509)、與阿茲海默症相關的神經精神症狀(Xu et al., Psychopharmacology2018, 235:1151-1161)、中風(Clarkson et al., Nature2010, 468:305-309；Lake et al., J Cereb Blood Flow Metab2015, 35:1601-1609)、創傷性腦損傷(Khodaei et al., Crit Care Med2020, 48:533-544)、神經病疼痛(Hérnandez-Reyes et al., Pain2019, 160:1448-1458)以及發炎性疼痛(Bravo-Hernández et al., Eur J Pharmacol.2014, 734:91-97；Munro et al., Neuropharmacology2011, 61:121-132)。調節α5GABA _AR也可能有益於治療疾病和病況，包括但不限於支氣管收縮性疾病，諸如，但不限於哮喘、慢性阻塞性肺病以及支氣管肺發育不良(Gallos et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol2015, 308:L931-942；Mizuta et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol2008, 294:L1206-1216)和肥胖症(Xia et al., Mol Psychiatry2021, doi: 10.1038/s41380-021-01053-w)。特別期望能夠調節α5GABA _AR的化合物成為治療神經發育疾患、神經認知疾患、情感疾患以及思覺失調症的有用候選物。

對GABA _A受體的α5次單元有活性的許多結構不同的化合物是發明所屬技術領域已知的(Guerrini et al., Expert Opin Ther Patents2013, 23(7):843-866)，包括異唑(例如，WO 2009/071477 A1、WO 2018/104419 A1、WO 2019/238633 A1)和三唑衍生物(例如，WO 2012/062687 A1、WO 2014/001278 A1、WO 2014/001279 A1、WO 2014/0010282 A1、WO 2020/016443 A1)。

儘管對GABA _Aα5受體進行了大量研究和調節劑，對提供可用於治療或預防與GABA _Aα5受體相關的疾病的化合物仍然存在未滿足的需求。

本發明有關一種式(I)之化合物，其中 A表示為基或基； R ¹為烷基、烷氧基或鹵烷基； R ²為氫；視需要地經-S(O) ₂-烷基、環烷基或雜環取代之烷基；環烷基；視需要地經烷基取代之雜環基；或雜芳基； X為CH或N；及/或其鹽及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物或其非鏡像異構物及/或其生物活性代謝物或其前藥或其溶劑合物或其水合物及/或其同質多形體。

本發明提供用作藥劑之如上定義的式(I)之化合物。

本發明提供用於治療或預防與GABA _Aα5受體相關的疾病之如上定義的式(I)之化合物。

本發明提供如上定義的式(I)之化合物於製造用於治療或預防與GABA _Aα5受體相關的疾病之藥劑之用途。

本發明提供一種治療或預防與GABA _Aα5受體相關的疾病之方法，其包含向需要此類治療或預防的對象(包括人類)投予有效量的至少一種如上定義的式(I)之化合物。

本發明提供用於治療或預防與GABA _Aα5受體相關的疾病之如上定義的式(I)之化合物與一或多種其他活性成分之組合用途。

本發明提供含有如上定義的式(I)之化合物作為活性成分之醫藥組成物。

本發明提供包含如上定義的式(I)之化合物與一或多種其他活性成分之組合之藥劑(組合醫藥組成物)。

本發明提供用於治療或預防與GABA _Aα5受體相關的疾病之含有單獨的如上定義的式(I)之化合物作為活性成分或其與一或多種其他活性成分之組合之醫藥組成物。

本發明提供用於製備如上定義的式(I)之化合物之方法以及該製備方法之中間體。

本發明也提供含有單獨的如上定義的式(I)之化合物或其與一或多種其他活性成分之組合之醫藥組成物的製備。

本發明提供對含α5次單元之γ-胺基丁酸A受體(GABA _Aα5)具有親和力和選擇性且作為GABA _Aα5受體正向別構調節劑(GABA _Aα5 PAM)的式(I)之化合物，從而可用於治療或預防與GABA _Aα5受體相關的疾病、其製備方法、單獨包含彼或包含彼與一或多種其他活性成分之組合之醫藥組成物及其作為藥劑之用途。

本發明有關一種式(I)之化合物其中 A表示為基或基； R ¹為烷基、烷氧基或鹵烷基； R ²為氫；視需要地經-S(O) ₂-烷基、環烷基或雜環取代之烷基；環烷基；視需要地經烷基取代之雜環基；或雜芳基； X為CH或N；及/或其鹽及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物或其非鏡像異構物及/或其生物活性代謝物或其前藥或其溶劑合物或其水合物及/或其同質多形體。

除非另有定義，否則本文中使用的所有技術和科學術語具有與發明所屬領域中具有通常知識者通常理解的相同含義。儘管與彼等本文中所述的方法和材料相似或相等的方法和材料可用於本發明之實踐或測試，下文描述了合適的方法和材料。

除非另有說明，否則所使用的命名法是基於IUPAC之系統命名法。

除非另有說明，否則在本文結構中的碳、氧、硫或氮原子上出現的任何開放價皆表明存在氫。

本文中使用的通用術語的定義，無論是單獨呈現還是與其他群組之組合呈現，都將在下文進行描述。

「視需要」或「視需要地」是指隨後描述的事件或情況可能但不一定會發生，並且該描述包括該事件或情況發生的情況和不發生的情況。

術語「取代基」表示取代母分子上的氫原子的一個原子或一群原子。

術語「經取代」表示指定的基團帶有一個或多個取代基。

在任何基團可帶有多個取代基並且提供多種可能的取代基處，取代基係經獨立地選擇的並且不必相同。

術語「未經取代」是指指定的基團不帶有取代基。

術語「視需要地經取代」是指指定的基團的任何原子未經取代或經一或多個獨立地選自可能取代基之群組之取代基取代。當表示取代基的數量時，術語「一或多個」是指從一個取代基到可能的最高取代數量，即，一個氫經取代基取代至多所有氫經取代基取代。可能的取代基包括但不限於C _1-4烷基、側氧基等。

術語「烷基」單獨或與其他基團之組合是指直鏈或支鏈、單支鏈或多支鏈烴基，並且係由1至6個碳原子所組成。較佳地，烷基係由1至4個碳原子所組成。實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基(i-propyl)(異丙基(isopropyl))、正丁基、2-丁基(二級丁基)或三級丁基( t-butyl)(三級丁基( tert-butyl))基團。更佳為C _1-2烷基。最佳為甲基。

術語「烷氧基」單獨或與其他基團之組合是指-O-烷基，其中烷基如上所定義。較佳地，烷氧基是-O-烷基，其中烷基係由1至4個碳原子所組成。實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丙氧基或三級丁氧基。更佳為C _1-2烷氧基。最佳為甲氧基。

術語「鹵素」、「鹵基」或「鹵化物」單獨或與其他基團之組合是指氟基(fluoro)(氟(fluorine))、氯基(chloro)(氯(chlorine))、溴基(bromo)(溴()bromine)或碘基(iodo)(碘(iodine))。較佳地，鹵素是氟。

術語「鹵烷基」單獨或與其他基團之組合是指如上定義的烷基且在該烷基的任何碳原子上經一個或多個相同或不同的鹵素取代，也包括鄰接及/或孿(germinal)鹵基取代，諸如，全鹵烷基。術語「全鹵烷基」是指其中所有氫原子已經相同或不同的鹵原子取代之烷基。實例包括但不限於三鹵烷基、二鹵烷基或單鹵烷基，例如，3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。較佳地，鹵烷基是鹵基-C _1-2烷基，更佳為二氟甲基或三氟甲基，最佳為三氟甲基。

術語「環烷基」是指包含3至7個碳環原子的單價單環飽和碳環基。實例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷。較佳地，環烷基包含4至6個碳環原子。最佳地，環烷基是環丁烷或環戊烷。

術語「雜環」單獨或與其他基團之組合是指具有包含1、2、3或4個獨立地選自N、O以及S之環雜原子之3至10個環原子且其餘環原子為碳的單價飽和或部分不飽和之單環、雙環、稠合、橋聯或螺環系統。單環雜環的實例是吖、2 H-吖吮、氧、硫、吖呾、氧雜環丁烷、硫呾、吖呾-2-酮、吡咯啶、吡咯酮、二氫吡咯、吡唑啶、咪唑啉、吡唑啉、四氫呋喃、二氫呋喃、二氧雜環戊烷、四氫噻吩、唑啶、二氫唑、異唑啶、氧雜硫雜環戊烷、環丁碸、四氫噻唑、四氫噻唑二酮、琥珀醯亞胺、唑啶酮、乙內醯脲、哌啶、吡啶酮、哌、四氫吡喃、四氫噻喃、二氫吡喃、四氫吡啶、二氧雜環己烷、硫雜環己烷、二硫雜環己烷、1,1-二側氧基-硫雜環己烷、嗎福林、硫代嗎福林、1,1-二側氧基-硫代嗎福林、氮、二、高哌、氧雜氮雜環庚烷基(oxazepanyl)等。較佳地，雜環單獨或與其他基團之組合是指具有包含1或2個獨立地選自N、O以及S之環雜原子之3至7個環原子且其餘環原子為碳之單價飽和單環。更佳地，雜環單獨或與其他基團之組合是指具有包含一個獨立地選自O和S之環雜原子之3至7個環原子之且其餘環原子為碳之單價飽和單環。最佳地，雜環單獨或與其他基團之組合是指具有包含一個獨立地選自O和S之環雜原子之3至6個環原子且其餘環原子為碳之單價飽和單環，諸如，氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡喃。

術語「雜芳基」單獨或與其他基團之組合是指具有包含1、2以及3個獨立地選自N、O以及S之環雜原子之5至10個環原子且其餘環原子為碳之單價雜環芳族之單環或雙環系統。雜芳基之實例是吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、唑、異唑、噻唑、異噻唑、三唑、四唑、二唑、噻二唑、四唑、吡啶、吡、吡唑、嗒、嘧啶、三、氮呯、二氮呯、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、異吲哚、異苯并呋喃、苯并咪唑、苯并唑、苯并異唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并二唑、苯并噻二唑、苯并三唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹啉、咔唑或吖啶。較佳地，雜芳基單獨或與其他基團之組合是指具有包含1或2個獨立地選自N、O以及S之雜原子之5至6個環原子且其餘環原子為碳之單價雜環芳族之單環系統。更佳地，雜芳基單獨或與其他基團之組合是指具有包含1或2個獨立地選自N、O以及S之雜原子之6個環原子且其餘環原子為碳之單價雜環芳族之單環系統。最佳地，雜芳基單獨或與其他基團之組合是指具有包含1和2個獨立地選自N之雜原子之6個環原子且其餘環原子為碳之單價雜環芳族之單環系統，諸如，吡啶、嗒、嘧啶、吡。

術語「本(this)發明之(多種)化合物」、「本(present)發明之(多種)化合物」、「如上定義的式(I)之化合物」是指式(I)之化合物及/或其鹽及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物或其非鏡像異構物及/或其生物活性代謝物或其前藥或其溶劑合物或其水合物及/或其同質多形體。

術語「鹽」是指醫藥上可接受之鹽或醫藥上不可接受之鹽。

術語「醫藥上可接受之鹽」是指傳統酸加成鹽或鹼加成鹽，其保留式(I)之化合物的生物功效和性質，並且可以與合適的無毒有機或無機酸或有機或無機鹼形成。酸加成鹽的實例包括衍生自無機酸之鹽，諸如，但不限於，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸以及高氯酸，以及衍生自各種有機酸，諸如，但不限於，乙酸、丙酸、苯甲酸、乙醇酸、苯乙酸、水楊酸、丙二酸、馬來酸、油酸、撲酸、棕櫚酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、酒石酸、萘二磺酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、麩胺酸、富馬酸等。鹼加成鹽的實例是衍生自氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉以及四級氫氧化銨之鹽(諸如，氫氧化四甲銨)。

「醫藥上不可接受之鹽」可較佳用於式(I)之化合物的純化或單離，因此也在本發明之範疇內。

術語「前藥」是指根據本發明之式(I)之化合物的衍生物，其本身沒有治功效果，但含有在活體內化學或代謝降解(生物轉化)後變成負責治療功效果之「生物活性代謝物」的此類基團。

光學異構物可藉由已知方法拆分消旋混合物來製備，例如，藉由使用光學活性酸或光學活性鹼形成非鏡像異構物鹽或藉由形成共價非鏡像異構物。合適的酸包括例如酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸以及樟腦磺酸。藉由發明所屬技術領域中的技術人員已知的方法，諸如，層析術或分段結晶，非鏡像異構物混合物可基於其物理及/或化學差異而分離成單獨的非鏡像異構物。隨後，光學活性鹼或光學活性鹼酸從分離之非鏡像異構物鹽中釋放出來。各種分離光學異構物的方法包括手性層析術(例如，手性HPLC管柱)，其係視需要地由衍生化使用以最大化鏡像異構物的分離。可如所欲常規選擇合適的手性HPLC管柱。在適用處，也可以使用藉由衍生化而進行的酶分離。通式(I)之光學活性化合物也可以使用光學活性起始材料，使用手性合成(但沒有消旋反應條件)來製備。

手性化合物的絕對構形可例如藉由合成自手性化合物之化合物的非鏡像異構物對之旋光、VCD(振動圓二色光譜)及/或單晶X射線繞射分析、或 ¹H NMR光譜測定。

式(I)之化合物可以多種同質多晶形式存在。如發明所屬技術領域中已知的，同質多形性是化合物以超過一種結晶形式(即，同質多形體形式)結晶的能力。特定化合物的同質多晶形可由相同的化學式或組成所定義，並且其化學結構因作為兩種不同化合物的晶體結構而不同。

式(I)之化合物及其鹽也可以作為溶劑合物或水合物存在，其也在本發明之範疇內。術語「溶劑合物」是指溶劑和溶質的非共價化學計量或非化學計量組合。術語「水合物」是指水和溶質的非共價化學計量或非化學計量組合。

本發明提供包含至少一種如上定義的式(I)之化合物作為活性成分之醫藥組成物。

本發明提供包含如上定義的式(I)之化合物與一或多種其他活性成分之組合之醫藥組成物。醫藥組成物可以單一劑型包含或分別包含至少一種本發明化合物以及一或多種其他活性成分。組合性組成物可同時、分別或依次投予。

術語「醫藥組成物」(或「組成物」)是指欲向對象(例如，有需要的人)投予包含治療有效量之活性成分連同醫藥上可接受之賦形劑之混合物或溶液。

本發明還有關醫藥組成物的製備。

本發明之醫藥組成物可配製成各種醫藥調配物，諸如，但不限於，固體口服劑型，諸如，片劑(例如，口頰的、舌下的、泡騰的、咀嚼的、口腔分散的)、膠囊、丸劑、口腔分散膜、粒劑、粉劑；液體調配物，諸如，溶液、乳劑、懸浮液、糖漿、酏劑、滴劑；腸胃外劑型，諸如，靜脈注射、肌肉注射、皮下注射；其他形式的藥物，諸如，眼藥水、半固體眼用製劑、半固體皮膚製劑(諸如，軟膏、霜劑、糊劑)、透皮治療系統、栓劑、直腸膠囊、直腸溶液、乳劑以及懸浮液等。

本發明之醫藥組成物可以多種方式投予，例如，但不限於，口服、直腸、黏液、透皮或腸道投藥；腸胃外投藥，包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射以及關節內、鞘內、直接室內、腹膜內、鼻內或眼內注射和眼藥水。

或者，化合物可以局部投予而不是全身投予，例如，藉由將化合物直接注射到腎臟或心臟，通常以改良釋放調配物的形式。此外，藥物可以在靶向載體系統中投予，例如，在經組織特異性抗體囊封之脂質體中。

可以各種方式和以各種藥物形式投予醫藥組成物。本發明之化合物可以單劑量或多劑量，單獨或與醫藥上可接受之賦形劑組合投予。

對於簡單投藥，較佳為醫藥組成物係由含有欲投予一次、或少量多次、或一半、三分之一、四分之一之(多種)活性成分的量的劑量單位所組成。此類劑量單位為例如片劑，其可以設有一半或四分之一凹槽以促進片劑的一半或四分之一分裂，從而稱重(多種)活性成分的所需量。

含有根據本發明之(多種)活性成分之醫藥組成物通常含有每劑量單位為0.001至500 mg的(多種)活性成分。當然，各調配物中的(多種)活性成分的量也有可能超過上述限值的上限或下限。

本發明還有關用於小兒科用途之醫藥組成物，例如但不限於溶液、糖漿、酏劑、懸浮液、用於製備懸浮液之粉劑、分散片或泡騰片、咀嚼片、口腔崩解片或粒劑、片劑或包衣片劑、起泡粉劑或粒劑、膠囊。

本發明之醫藥組成物可藉由本身已知的方法製備，諸如，傳統混合、溶解、乳化、懸浮、微囊化、冷凍乾燥、擠壓和球形化、層壓、膜包衣、製粒、囊封、團粒化或壓製。

本發明之醫藥組成物可使用一或多種生理或醫藥上可接受之賦形劑以常規方式配製，該賦形劑促進活性成分併入醫藥上可接受之藥物形式。術語「生理或醫藥上可接受之賦形劑」表示用於配製沒有治療活性和無毒的藥物產品之任何成分。適當的配方取決於所選擇的投藥模式。可以使用發明所屬技術領域中眾所周知的任何技術和賦形劑。

適用於製劑之賦形劑可選自下列類別，例如，但不限於，片劑和膠囊之填料、片劑和膠囊之黏合劑、藥物釋放調節劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、甜味劑、味道遮掩劑、調味劑、包衣材料、界面活性劑、安定劑、防腐劑或抗氧化劑、緩衝劑、錯合劑、潤濕劑或乳化劑、調節滲透壓之鹽、凍乾賦形劑、微囊化劑、軟膏材料、滲透促進劑、增溶劑、溶劑、栓劑材料、懸浮劑。

上述賦形劑和各種製備方法僅是代表性實例。也可以使用發明所屬技術領域中已知的其他材料和工藝技術。

術語「其他活性成分」是指治療劑，包括但不限於5-HT _1A拮抗劑或促效劑(諸如，雷寇佐坦(lecozotan)、NLX 101、沙立佐坦(sarizotan))；5-HT _1B和5-HT _1D促效劑(諸如，利扎曲坦(rizatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、那拉曲坦(naratriptan)以及舒馬曲坦(sumatriptan))；5-HT ₂拮抗劑；5-HT ₄促效劑(諸如，PRX-03140)；5-HT ₆拮抗劑(諸如，GSK 742467、SGS-518、FK-962、SL-65.0155、SRA-333以及扎利羅登(xaliproden))；A2a腺苷受體拮抗劑；乙醯膽鹼酯酶抑制劑(諸如，加蘭他敏(galantamine)、卡巴拉(rivastigmine)、多奈哌(donepezil)、他克(tacrine)、芬絲林(phenserine)、拉多斯蒂吉爾(ladostigil)以及ABT-089)；ADAM-10配體；α腎上腺素受體促效劑；AMPA促效劑或調節劑(諸如，CX-717、LY 451395、LY404187以及S-18986)；雄激素受體調節劑(諸如，SFX 01)；抗澱粉樣蛋白抗體，包括抗澱粉樣蛋白人源化單株抗體(諸如，巴匹珠單抗(bapineuzumab)、ACCO1、CAD 106、AZD3102、H12A11V1)；抗膽鹼能藥(諸如，比哌立登(biperiden))；抗痙攣劑(諸如，乙醯唑胺、卡馬西平(carbamazepine)、乙酸艾司利卡西平(eslicarbazepine acetate)、乙琥胺(ethosuximide)、拉考沙胺(lacosamide)、硝西泮(nitrazepam)、奧卡西平(oxcarbazepine)、吡崙帕奈(perampanel)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、撲米酮(primidone)、盧非醯胺(rufinamide)、司替戊醇(stiripentol)、托吡酯(topiramate)、丙戊酸鹽)；消炎化合物(例如(R)-氟比洛芬(flurbiprofen)、硝基氟比洛芬、ND-1251、VP-025、HT-0712以及EHT-202)；ApoE4構形調節劑；非典型抗精神病藥(諸如，阿立哌唑、阿塞那平(asenapine)、匹依搏挫(brexpiprazole)、布瑞拉沙秦(brilaroxazine)、卡比米 (cariprazine)、伊潘立酮(iloperidone)、洛沙平(loxapine)、甲苯磺酸盧美哌隆(lumateperone tosylate)、鹽酸鲁拉西酮(lurasidone hydrochloride)、嗎啉吲酮(molindone)、奧氮平(olanzapine)、帕利哌酮(paliperidone)、喹硫平(quetiapine)、利培酮、舒必利(sulpiride)以及齊拉西酮(ziprasidone))；巴比妥類；β-分泌酶抑制劑(諸如，腓魯畢思塔(verubecestat)和AZD3293)和γ-分泌酶抑制劑(諸如，LY450139和TAK070)或調節劑；Aβ寡聚體形成的阻斷劑；緩激肽B1受體拮抗劑(諸如，SSR240612、NVPSAA164或彼等WO 2007/072092 A2、WO 2008/068540 A1、WO 2008/050167 A1、WO 2008/050168 A1中所述的化合物的任一者)；苯丁酮(諸如，氟哌啶醇(haloperidol))；鈣通道阻斷劑(諸如，齊康肽(ziconotide)和 NMED160)；CB-1受體拮抗劑或反向促效劑(諸如，屈那班(drinabant)、大麻二酚(cannabidiol))；CB-2促效劑(如 GW-842166X和 SAB378)或CB調節劑(次大麻二酚(cannabidivarin)、T1/C20、四氫大麻酚接合物、ZYN-002)；膽鹼能促效劑；吩噻類(諸如，氯丙(chlorpromazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、美索達(mesoridazine)、奮乃靜(perphenazine)、硫利達(thioridazine)、三氟拉(trifluoperazine))；硫類(諸如，氯普噻吨(chlorprothixene)和硫噻吨(thiothixene))；COMT抑制劑(諸如，恩他卡朋(entacapone))；環吡咯酮；鎮神劑之二苯基丁基哌啶(諸如，匹莫齊特(pimozide))和吲哚酮(諸如，嗎啉多龍(molindolone))類別；DNA引導之DNA聚合成酶抑制劑(諸如，蘇拉明鈉(suramin sodium))；多巴胺促效劑和部分促效劑(諸如，普拉克索(pramipexole)、羅匹尼羅(ropinirole))；多巴胺前驅物(諸如，卡比多巴(carbidopa)、左旋多巴)；多巴胺轉運抑制劑；酶調節劑或替代物(諸如，CM-AT、CM-4612以及CM-182)；脂肪酸醯胺水解酶抑制劑(諸如，JNJ 42165279)；脂肪酸或三酸甘油酯替代品(諸如，三庚酸甘油酯)；芬那酸衍生物(fenamate)化合物(諸如，ASD-002)；GABA _A阻斷劑(諸如，S44819、NGD 97-1、α5IA、α5IA-II、MRK-016、巴米沙尼(basmisanil)或彼等PCT/IB2019/058208中所述的化合物的任一者)；GABA _A受體促效劑(諸如，阿坎酸(acamprosate))；GABA _A訊號增強劑(諸如，AZD-7325、PF-06372865、L-838,417、TPA-023、布瑞諾龍(brexanolone)、珠蘭諾龍(zuranolone)、阿法沙龍(alphaxalone)、加奈索酮(ganaxolone)、加波沙朵(gaboxadol)、替加賓(tiagabine)、胺己烯酸(vigabatrine)、布美他尼(bumetanide))；GABA _B受體促效劑(諸如，阿巴氯芬(arbaclofen)或彼等WO 2018/167629 A1或WO 2018/167630 A1中所述的化合物中的任一者)；加巴噴丁類(gabapentinoid)(諸如，普瑞巴林(pregabalin)、加巴噴丁(gabapentin))；麩胺酸調節劑(諸如，AMO 04)；甘胺酸轉運抑制劑；糖原合成酶激酶3β抑制劑(諸如，潮格魯西布(tideglusib)、AZD1080、SAR502250以及CEP16805)；生長激素促分泌素(諸如，布塔莫崙(ibutamoren)、甲磺酸布塔莫崙以及卡普莫林(capromorelin))；HDAC抑制劑；雜環二苯并氮呯類(諸如，氯氮平(clozapine))；組胺H3受體拮抗劑和反向促效劑(諸如，S38093、ABT-834、ABT 829、GSK 189254、CEP16795或彼等WO 2014/136075 A1中所述的化合物中的任一者)；HMG-CoA還原酶抑制劑；咪唑并吡啶類(諸如，唑吡坦(zolpidem))；免疫調節劑(諸如，IMM-124E)；KCNQ拮抗劑；鋰；LRRK2抑制劑；LXR β促效劑；離胺酸特異性去甲基化酶1抑制劑(諸如，伐德司他(vafidemstat))；M1或M4 mAChR促效劑或PAM；MARK配體；褪黑激素劑；褪黑激素促效劑和拮抗劑；甲基-CpG結合蛋白2(MECP2)基因置換療法(諸如，AVXS 201)；mGluR2拮抗劑或調節劑；mGluR4正向別構調節劑(諸如，ADX-88178、佛利錄拉(foliglurax))；mGluR5拮抗劑(諸如，HTL-14242、AZD9272、馬佛陸南(mavoglurant))；微生物群落調節劑(諸如，AB-2004、CP-101、SB-121)；輕鎮靜劑；MMP抑制劑；α7 nAChR促效劑或正向別構調節劑(諸如，ABT-126、AZD0328、EVP-6124、AVL-3288、PNU-120596或彼等WO 2020/012422 A1、WO 2020/012423 A1或WO 2020/012424 A1中所述的化合物中的任一者)或拮抗劑(諸如，鹽酸美卡拉明(mecamylamine hydrochloride))；神經肽受體調節劑(諸如，挫菲內提(trofinetide)、達孚內提(davunetide)、NNZ-2591)；嗜中性球抑制因子；NK1/NK3受體拮抗劑；NMDA受體促效劑或拮抗劑(諸如，美金剛(memantine)、奈拉美生(neramexane)、EVT101、AZD4282、BHV 5000)；正腎上腺素轉運抑制劑；正腎上腺素調節劑；NOS抑制劑(諸如，SD6010和274150)；NQO1調節劑(諸如，法提奎能(vatiquinone))；NR2B拮抗劑(諸如，拉第鄱地(radiprodil))；NSAID(諸如，伊布洛芬(ibuprofen))；鴉片類鎮痛藥(諸如，可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、左啡諾(levorphanol)、哌替啶(meperidine)、美沙酮(methadone)、嗎啡、羥考酮(oxycodone)、氧化嗎啡酮(oxymorphone)、噴他佐辛(pentazocine)、普帕西芬(propoxyphene))；食慾素拮抗劑和促效劑；催產素；p25/CDK5抑制劑；PDE10抑制劑；PDE4抑制劑(諸如，HT0712)；PDE9抑制劑(諸如，BI40936)；PI3KB抑制劑(諸如，BBP-472)；鉀通道活化劑；PPARγ促效劑(諸如，吡格列酮(pioglitazone)和羅格列酮(rosiglitazone))；促動力蛋白(prokineticin)促效劑和拮抗劑；吡唑并嘧啶；調節膽鹼能/代謝型麩胺酸受體的吡咯酮化合物(諸如，法索拉西坦(fasoracetam)、左乙拉西坦(levetiracetam)、布瓦西坦(bivaracetam)、拉西坦(piracetam))；σ-1受體促效劑(諸如，布拉卡梅辛(blarcamesine))；鈉通道阻斷劑和拮抗劑(諸如，拉莫三(lamotrigine)、VX409以及SPI860)；磷酸神經鞘胺醇1受體調節劑(諸如，芬戈莫德(fingolimod)、奧扎尼莫德(ozanimod)、辛波尼莫德(siponimod)、波尼莫德(ponesimod))；SSRI或SNRI(諸如，氟西汀(fluoxetine)、西酞普蘭(citalopram)、依他普崙(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)；或去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、文拉法辛(venlafaxine))；磺胺劑(諸如，唑尼沙胺(zonisamide))；tau 磷酸化抑制劑；血栓溶解劑；三唑并吡啶類；二苯并氮呯類；三環類抗憂鬱劑；T型鈣通道拮抗劑；酪胺酸羥化酶抑制劑(諸如，L1-79)；血管加壓素；Vla受體拮抗劑(諸如，巴洛伐坦(balovaptan)、BTRX-323511或彼等WO 2019/116324 A1或WO 2019/ 116325 A1中所述的化合物中的任一者)；維生素E；VR-1拮抗劑(諸如，AMG517、705498、782443、PAC20030、VI 14380以及A425619)或影響增加功效、安全性、便利性或減少本發明之化合物之不希望的副作用或毒性之受體或酶的其他藥物。

在一個具體例中，其他活性成分是指5-HT _1A拮抗劑或促效劑(諸如，雷寇佐坦、NLX 101、沙立佐坦)；非典型抗精神病藥(諸如，阿立哌唑、阿塞那平、匹依搏挫、布瑞拉沙秦、卡比米、伊潘立酮、洛沙平、甲苯磺酸盧美哌隆、鹽酸鲁拉西酮、嗎啉吲酮、奧氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮、舒必利以及齊拉西酮)；CB-1受體拮抗劑或反向促效劑(諸如，屈那班、大麻二酚)；CB-2促效劑(諸如，GW-842166X和SAB378)或CB調節劑(次大麻二酚、T1/C20、四氫大麻酚接合物、ZYN-002)；DNA引導之DNA聚合成酶抑制劑(諸如，蘇拉明鈉)；脂肪酸醯胺水解酶抑制劑(諸如，JNJ 42165279)；脂肪酸或三酸甘油酯替代品(諸如，三庚酸甘油酯)；GABA _A受體促效劑(諸如，阿坎酸)；GABA _A訊號增強劑(諸如，AZD-7325、PF-06372865、L-838,417、TPA-023、布瑞諾龍、珠蘭諾龍、阿法沙龍、加奈索酮、加波沙朵、替加賓、胺己烯酸、布美他尼)；GABA _B受體促效劑(諸如，阿巴氯芬或彼等WO 2018/167629 A1或WO 2018/167630 A1中所述的化合物中的任一者)；麩胺酸調節劑(諸如，AMO 04)；糖原合成酶激酶3β抑制劑(諸如，潮格魯西布、AZD1080、SAR502250 和 CEP16805)；離胺酸特異性去甲基化酶1抑制劑(諸如，伐德司他)；甲基-CpG結合蛋白2(MECP2)基因置換療法(諸如，AVXS 201)；微生物群落調節劑(諸如，AB-2004、CP-101、SB-121)；神經肽受體調節劑(諸如，挫菲內提、達孚內提、NNZ-2591)；NMDA受體促效劑或拮抗劑(諸如，美金剛、奈拉美生、EVT101、AZD4282、BHV 5000)；NQO1調節劑(諸如，法提奎能)；催產素；調節膽鹼能/代謝型麩胺酸受體的吡咯酮化合物(諸如，法索拉西坦、左乙拉西坦、布瓦西坦、拉西坦)；σ-1受體促效劑(諸如，布拉卡梅辛)；磷酸神經鞘胺醇1受體調節劑(諸如，芬戈莫德、奧扎尼莫德、辛波尼莫德、波尼莫德)；SSRI或SNRI(諸如，氟西汀、西酞普蘭、依他普崙、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林；或去甲文拉法辛、度洛西汀、文拉法辛)；酪胺酸羥化酶抑制劑(諸如，L1-79)；血管加壓素；或V1a受體拮抗劑(諸如，巴洛伐坦、BTRX-323511或彼等WO 2019/116324 A1或WO 2019/ 116325 A1中所述的化合物中任一者)。

術語「調節劑」是指與目標受體相互作用的分子，其中該相互作用可以是例如促效的、拮抗的或反向促效的。

術語「抑制劑」是指與特定配體競爭、減少或防止特定配體與特定受體結合或減少或防止特定蛋白質功能之抑制之分子。

術語「促效劑」是指對受體結合位點具有親和力且增強受體介導之反應活性的化合物。「完全促效劑」致效完全反應，「部分促效劑」致效小於完全活化(甚至在佔據總受體群體時也是如此)。

術語「反向促效劑」是指藉由與相同的促效劑結合位點結合而產生與促效劑相反的效果的化合物，或藉由在不同的別構結合位點結合而降低促效劑的效果的化合物。

術語「拮抗劑」是指減少或阻止另一種化合物或受體位點的作用或減弱促效劑作用的化合物。「競爭性拮抗劑」與促效劑結合到同一位點但將其不活化，因此阻斷促效劑的作用。「非競爭性拮抗劑」與受體上的別構位點結合以防止受體活化。「可逆拮抗劑」與受體的結合是非共價的(可以被洗掉)，而「不可逆拮抗劑」的結合是共價的(不能被洗掉)。

術語「別構調節劑」是指與在不同於促效劑結合位點的位點(即，別構位點)的受體結合的化合物，其中藉由誘發受體的構形變化，而改變受體對內源性配體或促效劑的親和力及/或活性。「正向別構調節劑」或「PAM」增加親和力及/或活性，而「負向別構調節劑」或「NAM」降低受體的親和力及/或活性。如上定義的式(I)之化合物是正向別構調節劑。

術語「抑制常數」(Ki)是指特定抑制劑對受體的絕對結合親和力。抑制常數是使用競爭結合測定法測量的，且若不存在競爭配體，則使用鄭-普魯薩福(Cheng Prusoff)關係式(K _i= IC ₅₀/[1+([L]/K _D)]，其中[L]是放射性配體濃度，而K _D是經標記之配體對受體結合位點的親和力)從特定抑制劑會佔據一半受體的濃度(IC ₅₀)計算。Ki值可以對數方式轉換為pK _i值(-logK _i)，其中較高的值表示指數增加的效力。

術語「次最大有效濃度」是指獲得特定效果最大值的10%所需的特定化合物的濃度。

術語「病況」、「缺陷」、「不足」、「殘疾」、「病症」、「疾病」或「疾病狀態」可互換使用，以表示任何疾病、病況、症狀、症候群、病症或適應症。

術語「與GABA _Aα5受體相關的疾病」是指中樞神經系統的疾病、病症或病況，其中該疾病的症狀及/或症候群之一可能與GABA _Aα5受體相關。此類疾病包括但不限於神經發育障礙、神經退行性疾病、神經認知疾患、思覺失調症、情感疾患、疼痛疾患、與物質相關和成癮的疾患或其他疾病。

與 GABA _Aα5受體相關的疾病可能會相互顯示共病。共病是指與患者的另一種病況同時但獨立存在的醫學病況，或患者的導致或由其導致同一患者的另一種病況或與同一患者的另一種病況相關的醫學病況。然而，在精神病的、精神的或心理健康疾病中，共病並不一定意味著存在多種疾病，而是可以反映吾等目前無法提供單一的診斷來解釋所有症狀。

術語「神經發育障礙」包括但不限於泛自閉症障礙(ASD)、安格曼症候群(Angelman syndrome)、脆性X疾病、普瑞德威利症候群(Prader-Willi syndrome)、雷特氏症(Rett syndrome)或唐氏症。

術語「神經退行性疾病」包括但不限於阿茲海默症(AD)、亨汀頓氏舞蹈症(HD)、帕金森氏病(PD)或肌萎縮側索硬化症(ALS)。

術語「神經認知疾患」包括但不限於認知缺乏疾患、記憶不足、與年齡相關的記憶缺損或認知衰退、失智症(或其不同形式，諸如，阿茲海默症、尼曼匹克症(Niemann Pick-disease)、帕金森氏病或亨汀頓氏舞蹈症之失智症、具有路易氏體之失智症(dementia with Lewy body，DLB)、額顳葉型失智症、血管型失智症(VaD)、皮層下失智症、混合之血管型和皮層下失智症、多發性梗塞性失智症、術後失智症或發炎誘發之失智症)、與阿茲海默症相關的神經精神症狀、輕度認知缺損(mild cognitive impairment，MCI)、血管性認知缺損(vascular cognitive impairment，VCI)、中風後發生的CNS病況、與腦癌相關之認知缺損(包括但不限於髓質母細胞瘤)、唐氏症(DS)之認知退化、重度憂鬱症(major depressive disorder，MDD)之認知功能不全或與HIV相關的神經認知疾患。術語「思覺失調症」包括但不限於不同形式的思覺失調症、與思覺失調症相關的正性、負性及/或認知症狀、分裂型疾患和妄想症。

術語「疼痛疾患」包括但不限於傷害性疼痛、神經性疼痛或發炎性疼痛。

術語「情感疾患」包括但不限於與憂鬱症相關的疾患(諸如，重度憂鬱症(MDD)、輕鬱症、循環性情感疾患、季節性情感疾患/季節性憂鬱症、創傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)後之憂鬱症、產後憂鬱症、經前情緒低落症、與更年期相關的憂鬱症狀、藥物濫用/戒斷後之憂鬱症、躁鬱症(緩解之躁鬱症或躁鬱症之憂鬱期)、物質(酒精或藥物)誘發或未分類情感疾患(MD-NOS)。

術語「其他疾病」包括但不限於注意力缺陷多動障礙和成人注意力不足、其他與壓力相關的病況、中風、I型神經纖維瘤病、多發性硬化症、急性腦膜炎、酒精使用障礙、胎兒酒精類群障礙、支氣管收縮疾病(諸如，哮喘、慢性阻塞性肺病以及支氣管肺發育不良)或肥胖症。

在一個具體例中，與GABA _Aα5受體相關的疾病是指泛自閉症障礙(ASD)、安格曼症候群、脆性X疾病、普瑞德威利症候群、雷特氏症、唐氏症、阿茲海默症(AD)、亨汀頓氏舞蹈症(HD)、帕金森氏病、肌萎縮側索硬化症(ALS)、認知缺乏疾患、記憶不足、與年齡相關的記憶缺損或認知衰退、失智症(或其不同形式，諸如，阿茲海默症、尼曼匹克症、帕金森氏病或亨廷頓病之失智症)、具有路易氏體之失智症(DLB)、額顳葉型失智症、血管型失智症(VaD)、皮層下失智症、混合之血管型和皮層下失智症、多發性梗塞性失智症、術後失智症或發炎誘發之失智症)、與阿茲海默症相關的神經精神症狀、輕度認知缺損(MCI)、血管性認知缺損(VCI)、中風後發生的CNS病況、與腦癌相關的認知缺損(包括但不限於髓質母細胞瘤)、唐氏症(DS)之認知功能不全、重度憂鬱症(MDD)、與HIV相關知神經認知疾患、不同形式的思覺失調症、與思覺失調症相關的正性、負性及/或認知症狀、分裂型疾患和妄想症；與憂鬱症相關的疾患(諸如，重度憂鬱症(MDD)、輕鬱症、循環性情感疾患、季節性情感疾患/季節性憂鬱症、創傷性腦損傷(TBI)後之憂鬱症、產後憂鬱症、經前情緒低落症、與更年期相關的憂鬱症狀、藥物濫用/戒斷後之憂鬱症、躁鬱症(緩解之躁鬱症或躁鬱症之憂鬱期)、物質(酒精或藥物)誘發、未分類情感疾患(MD-NOS)、注意力缺陷多動障礙和成人注意力不足、其他與壓力相關的病況、中風、I 型神經纖維瘤病、多發性硬化症、急性腦膜炎、酒精使用障礙、胎兒酒精類群障礙、支氣管收縮疾病(諸如，哮喘、慢性阻塞性肺病以及支氣管肺發育不良)或肥胖症。

在一個較佳的具體例中，與GABA _Aα5受體相關的疾病是指泛自閉症障礙(ASD)、安格曼症候群、脆性X疾病、普瑞德威利症候群、雷特氏症、阿茲海默症(AD)、認知缺乏疾患、記憶不足、與年齡相關的記憶缺損或認知衰退、失智症、輕度認知缺損(MCI)、躁鬱症、與思覺失調症相關的負性及/或認知症狀、癲癇症、創傷後壓力疾患、肌萎縮側索硬化症。

本發明提供一種治療或預防與GABA _Aα5受體相關的疾病之方法，其包含向需要此類治療或預防的對象(較佳為哺乳動物，更佳人類)投予僅治療有效量的如上定義的式(I)之化合物或其與至少一種醫藥調配物形式的醫藥上可接受之賦形劑。

本發明提供一種治療或預防與 GABA _Aα5 受體相關的疾病之方法，其包含向需要此類治療或預防的對象(較佳為哺乳動物，更佳為人類)投予治療有效量的如上定義的式(I)之化合物與一或多種其他活性成分之組合。

本發明提供一種治療或預防患有神經發育障礙、神經退行性疾病、神經認知疾患、思覺失調症、情感疾患、疼痛疾患、與物質相關和成癮的疾患或其他疾病或其症狀及/或症候群中之至少一者的對象(較佳哺乳動物，更佳為人類)之方法，其中該疾病的症狀及/或症候群中之一者可能與GABA _Aα5受體相關。此治療方法包含向需要此類治療或預防的對象(較佳為哺乳動物，更佳為人類)投予治療有效量的如上定義的式(I)之化合物。治療方法可包括向需要此類治療的對象(較佳為哺乳動物，更佳為人類)投予治療有效量的包含如上定義的式(I)之化合物之醫藥組成物。

本發明提供一種治療或預防泛自閉症障礙(ASD)、安格曼症候群、脆性X疾病、普瑞德威利症候群、雷特氏症、阿茲海默症(AD)、認知缺乏疾患、記憶不足、與年齡相關的記憶缺損或認知衰退、失智症、輕度認知缺損(MCI)、躁鬱症、與思覺失調症相關的負性及/或認知症狀、癲癇症、創傷後壓力疾患、肌萎縮側索硬化症或其症狀及/或症候群中之至少一者的對象(較佳哺乳動物，更佳為人類)的之方法，其包含給予治療有效量的如上定義的式(I)之化合物。

本發明提供用於治療或預防與GABA _Aα5受體相關的疾病之如上定義的式(I)之化合物與一或多種其他活性成分之組合。

本發明提供用於治療或預防神經發育障礙、神經退行性疾病、神經認知疾患、思覺失調症、情感疾患、疼痛疾患、與物質相關和成癮的疾患或其他疾病或其症狀及/或症候群中之至少一者之如上定義的式(I)之化合物。

本發明提供用於治療或預防泛自閉症障礙(ASD)、安格曼症候群、脆性X疾病、普瑞德威利症候群、雷特氏症、阿茲海默症(AD)、認知缺乏疾患、記憶不足、與年齡相關的記憶缺損或認知衰退、失智症、輕度認知缺損(MCI)、躁鬱症、與思覺失調症相關的負性及/或認知症狀、癲癇症、創傷後壓力疾患、肌萎縮側索硬化症或其症狀及/或症候群中之至少一者之如上定義的式(I)之化合物。

本發明提供如上定義的式(I)之化合物於製造用於治療或預防與GABA _Aα5受體相關的疾病的藥劑之用途。

本發明提供如上定義的式(I)之化合物與一或多種其他活性成分之組合於製造用於治療或預防與GABA _Aα5受體相關的疾病的藥劑之用途。

本發明提供如上定義的式(I)之化合物於製造用於治療或預防神經發育障礙、神經退行性疾病、神經認知疾患、思覺失調症、情感疾患、疼痛疾患、與物質相關和成癮的疾患或其他疾病或其症狀及/或症候群中之至少一者的藥劑之用途。

本發明提供如上定義的式(I)之化合物於製造用於治療或預防泛自閉症障礙(ASD)、安格曼症候群、脆性X疾病、普瑞德威利症候群、雷特氏症、阿茲海默症(AD)、認知缺乏疾患、記憶不足、與年齡相關的記憶缺損或認知衰退、失智症、輕度認知缺損(MCI)、躁鬱症、與思覺失調症相關的負性及/或認知症狀、癲癇症、創傷後壓力疾患、肌萎縮側索硬化症或其症狀及/或症候群中之至少一者的藥劑之用途。

本發明還有關包含用於治療或預防與GABA _Aα5受體相關的疾病之如上定義的式(I)之化合物之醫藥組成物。

本發明還有關包含用於治療或預防與GABA _Aα5受體相關的疾病之如上定義的式(I)之化合物和一或多種其他活性成分之醫藥組成物。

術語「治療」是指特定病理病況的緩解、該病況之一或多種症狀的消除或減輕、疾病狀態進展的減緩或消除以及已患有或經診斷患有該疾病的患者或對象的病理病況的複發之預防或延緩。「預防」(或疾病作用的預防或延遲)係通常藉由以與將藥物給予患有已經發展的疾病或病況的患者一樣相同或相似的方式投予藥物而進行。

術語「治療有效量」是指活性成分的量—與未接受此量的相應對象相比—導致疾病或疾病狀態或副作用的治療、治愈、預防或改善，並且減少疾病或病理病況的進展。該術語還包括增強正常生理功能的有效量。用於療程的如上定義的式(I)之化合物及其任何鹽及/或其鹽及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物或其非鏡像異構物及/或其生物活性代謝物或其前藥或其溶劑合物或其水合物及/或其同質多形體可作為原始化學品以治療有效量投予。此外，活性成分可作為醫藥組成物而獲得。

術語「對象」是指脊椎動物。在某些具體例中，脊椎動物是哺乳動物。哺乳動物包括人類、非人類靈長類動物(諸如，黑猩猩和其他猿類和猴類)、農場動物(諸如，牛、馬、綿羊、山羊以及豬)、家畜(諸如，兔子、狗以及貓)、實驗室動物(包括囓齒動物，諸如，大鼠、小鼠以及天竺鼠)。在某些具體例中，哺乳動物是人類。術語對象不表示特定的年齡或性別。

在一個具體例中，本發明有關式(I’)之化合物其中 A表示為基或基；其中對於式(I)之化合物及/或其鹽及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物或其非鏡像異構物及/或其生物活性代謝物或其前藥或其溶劑合物或其水合物及/或其同質多形體，任何環A的位點「a1」附接位點「a2」，以及其中任何環A的位點「b1」附接位點「b2」；R ¹、R ²以及X係如上定義。

在一個具體例中，本發明有關式(I-a)之化合物其中對於式(I)之化合物及/或其鹽及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物或其非鏡像異構物及/或其生物活性代謝物或其前藥或其溶劑合物或其水合物及/或其同質多形體，R ¹、R ²以及X係如上定義。

在一個具體例中，本發明有關式(I-b)之化合物其中對於式(I)之化合物及/或其鹽及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物或其非鏡像異構物及/或其生物活性代謝物或其前藥或其溶劑合物或其水合物及/或其同質多形體，R ¹、R ²以及X係如上定義。

在一個具體例中，本發明有關式(I)之化合物，其中R ¹為C _1-6烷基、C _1-6烷氧基或鹵基-C _1-6烷基。

在一個具體例中，本發明有關式(I)之化合物，其中R ²為氫；C _1-6烷基，其係視需要地經-S(O) ₂-C _1-6烷基、C _3-7環烷基或具有包含1、2、3或4個獨立地選自N、O以及S之環雜原子之3至10個環原子且其餘環原子為碳之單價飽和或部分不飽和之單環、雙環、稠合、橋聯或螺環系統取代；C _3-7環烷基；具有包含1、2、3或4個獨立地選自N、O以及S之環雜原子之3至10個環原子且其餘環原子為碳之單價飽和或部分不飽和之單環、雙環、稠合、橋聯或螺環系統，其係視需要地經C _1-6烷基取代；或具有包含1、2或3個獨立地選自N、O以及S之雜原子之5至10個環原子且其餘環原子為碳之單價雜環芳族之單環或雙環系統。

在一個具體例中，本發明有關式(I)之化合物，其中 R ¹為C _1-6烷基、C _1-6烷氧基或鹵基-C _1-6烷基； R ²為氫；C _1-6烷基，其係視需要地經-S(O) ₂-C _1-6烷基、C _3-7環烷基或具有包含1、2、3或4個獨立地選自N、O以及S之環雜原子之3至10個環原子且其餘環原子為碳之單價飽和或部分不飽和之單環、雙環、稠合、橋聯或螺環系統取代；C _3-7環烷基；具有包含1、2、3或4個獨立地選自N、O以及S之環雜原子之3至10個環原子且其餘環原子為碳之單價飽和或部分不飽和之單環、雙環、稠合、橋聯或螺環系統，其係視需要地經C _1-6烷基取代；或具有包含1、2或3個獨立地選自N、O以及S之雜原子之5至10個環原子且其餘環原子為碳之單價雜環芳族之單環或雙環系統。

在一個具體例中，本發明有關式(I)之化合物，其中R ¹為C _1-4烷基、C _1-4烷氧基或鹵基-C _1-4烷基。

在一個具體例中，本發明有關式(I)之化合物，其中R ²為氫；C _1-4烷基，其係視需要地經-S(O) ₂-C _1-4烷基、C _4-6環烷基或具有包含1或2個獨立地選自N、O以及S之環雜原子之3至7個環原子且其餘環原子為碳之單價飽和之單環取代；C _4-6環烷基；具有個包含1或2個獨立地選自N、O以及S之環雜原子之3至7環原子且其餘環原子為碳之單價飽和之單環，其係視需要地經C _1-4烷基取代；或具有包含1或2個獨立地選自N、O以及S之雜原子之5至6個環原子且其餘環原子為碳之單價雜環芳族之單環系統。

在一個具體例中，本發明有關式(I)之化合物，其中R ¹為C _1-4烷基、C _1-4烷氧基或鹵基-C _1-4烷基； R ²為氫；C _1-4烷基，其係視需要地經-S(O) ₂-C _1-4烷基、C _4-6環烷基或具有包含1或2個獨立地選自N、O以及S之環雜原子之3至7個環原子且其餘環原子為碳之單價飽和之單環取代；C _4-6環烷基；具有包含1或2個獨立地選自N、O以及S之環雜原子之3至7個環原子且其餘環原子為碳之單價飽和之單環，其係視需要地經C _1-4烷基取代；或具有包含1或2個獨立地選自N、O以及S之雜原子之5至6個環原子且其餘環原子為碳之單價雜環芳族之單環系統。

在一個具體例中，本發明有關式(I)之化合物，其中R ¹為C _1-2烷基、C _1-2烷氧基或鹵基-C _1-2烷基。

在一個具體例中，本發明有關式(I)之化合物，其中R ²為氫；C _1-4烷基，其係視需要地經-S(O) ₂-C _1-2烷基、C _4-6環烷基或具有包含一個選自O和S之環雜原子之3至7個環原子且其餘環原子為碳之單價飽和之單環取代；C _4-6環烷基；具有包含一個選自O和S之環雜原子之3至7個環原子且其餘環原子為碳之單價飽和之單環，其係視需要地經C _1-4烷基取代；或具有包含1或2個獨立地選自N、O以及S之雜原子之6個環原子且其餘環原子為碳之單價雜環芳族之單環系統。

在一個具體例中，本發明有關式(I)之化合物，其中R ¹為C _1-2烷基、C _1-2烷氧基或鹵基-C _1-2烷基； R ²為氫；C _1-4烷基，其係視需要地經-S(O) ₂-C _1-2烷基、C _4-6環烷基或具有包含一個選自O和S之環雜原子之3至7個環原子且其餘環原子為碳之單價飽和之單環取代；C _4-6環烷基；具有包含一個選自O和S之環雜原子之3至7個環原子且其餘環原子為碳之單價飽和或之單環，其係視需要地經C _1-4烷基取代；或具有包含1或2個獨立地選自N、O以及S之雜原子之6個環原子且其餘環原子為碳之單價雜環芳族之單環系統。

在一個具體例中，本發明有關式(I)之化合物，其中X為CH。

在一個具體例中，本發明有關式(I)之化合物，其中X為N。

在一個具體例中，本發明有關式(I)之化合物，其中R ²為氫。

在一個具體例中，本發明有關式(I)之化合物，其中R ¹為烷基、烷氧基或鹵烷基；R ²為氫；以及X為CH或N。

在一個具體例中，本發明有關式(I)之化合物，其中R ¹為C _1-4烷基、C _1-4烷氧基或鹵基-C _1-4烷基；R ²為氫；以及X為CH或N。

在一個具體例中，本發明有關式(I-a)之化合物，其中R ¹為C _1-2烷基或鹵基-C _1-2烷基；R ²為氫；以及X為CH或N。

在一個具體例中，本發明有關如上定義的式(I)之化合物，其係選自由下列各者所組成之群組： 6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 6-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-唑-4-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 2-甲基-6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 2-環丁基-6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 2-(環丁基甲基)-6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 2-環戊基-6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 6-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-唑-4-基}甲氧基)-2-(氧雜環己烷-4-基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 6-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-唑-4-基}甲氧基)-2-(氧雜環戊烷-3-基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基]甲氧基}-2-(氧雜環戊烷-3-基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基]甲氧基}-2-(氧雜環丁-3-基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基]甲氧基}-2-(氧雜環己烷-4-基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 2-(1-甲磺醯基丙-2-基)-6-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-唑-4-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基]甲氧基}-2-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 2-甲基-5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒-3-基氧基}甲基)-1,2-唑-3-基]吡啶， 5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒-3-基氧基}甲基)-1,2-唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶， 2-甲基-5-{5-甲基-4-[({7-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒-3-基}氧基)甲基]-1,2-唑-3-基}吡啶， 5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒-3-基氧基}甲基)-1,2-唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶， 5-[5-甲基-4-({[7-(氧雜環戊烷-3-基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒-3-基]氧基}甲基)-1,2-唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶， 3-{[3-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-唑-4-基}甲氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒-7-基]甲基}-1λ6-硫雜環戊烷-1,1-二酮， 6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 2-甲基-6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 2-甲基-6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(氧雜環戊烷-3-基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(氧雜環戊烷-3-基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(氧雜環丁-3-基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(氧雜環戊烷-3-基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(氧雜環己烷-4-基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 6-{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(氧雜環己烷-4-基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 3-{[6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶-2-基]甲基}-1λ6-硫雜環戊烷-1,1-二酮， 6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-[(3S)-氧雜環戊烷-3-基]-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 6-{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(氧雜環己烷-4-基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(2-甲基丙基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 2-(3-乙基氧雜環丁-3-基)-6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 2-甲基-5-[4-甲基-5-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒-3-基氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]吡啶， 5-[5-({[7-(環丁基甲基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒-3-基]氧基}甲基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-甲基吡啶，以及 5-{5-[({7-環丁基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒-3-基}氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基}-2-甲基吡啶及/或其鹽及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物或其非鏡像異構物及/或其生物活性代謝物或其前藥或其溶劑合物或其水合物及/或其同質多形體。

在描述式(I)之化合物的一般合成、生物測定、中間體以及實施例中，已使用了下列縮寫：

Cs ₂CO ₃=碳酸銫 DCM=二氯甲烷	Na ₂SO ₄=硫酸鈉 Pd(OAc) ₂=乙酸鈀(II)
DIBAL-H=二異丁基氫化鋁 DMSO=二甲亞碸	POCl ₃=氧氯化磷 TBHP=三級丁基過氧化氫
EtOAc=乙酸乙酯 K ₂CO ₃=碳酸鉀	TFA=三氟乙酸 THF=四氫呋喃
MeOH=甲醇 MgSO ₄=硫酸鎂 Na ₂CO ₃=碳酸鈉	TLC=薄層層析術鹽水=鹽(通常是氯化鈉)之高濃度溶液
NaHCO ₃=碳酸氫鈉	rt=室溫，25℃

用於製備式 (I) 之化合物之方法

本發明之式(I)之化合物可以根據 反應圖 1 、 2 、 3 、 4 以及 5中描繪的反應次序合成。

式(I-a)之化合物(其中X=CH，R ¹和R ²係如上述具體例中的任一者所定義)可以根據 反應圖 1 和 2製備。

根據 反應圖 1，式(II)之化合物與氯化劑(諸如，POCl ₃)之反應提供式(III)之中間體。式(II)之羥基衍生物是發明所屬技術領域中已知的(WO 2018/104419 A1)或可藉由傳統方法合成。

根據 反應圖 2，式(IV)之醇和式(III)之中間體之間的醚化反應可在合適的鹼(諸如，K ₂CO ₃)的存在下，在合適的溶劑(諸如，乙腈)中完成以形成式(Ⅴ)之化合物。在使用酸(諸如，用氯化氫或TFA於二氯甲烷飽和之乙酸乙酯)除去式(V)之保護基後，獲得通式(I-a)之化合物(其中R ²=H)。藉由烷基化，而從彼等通式(I-a)之化合物(其中R ²=H)獲得通式(I-a)之化合物(其中R ²=視需要經-S(O) ₂-烷基、環烷基或雜環取代之烷基；環烷基；雜環)。藉由芳基化，而從彼等通式(I-a)之化合物(其中R ²=H)獲得通式(I-a)之化合物(其中R ²=雜芳基)。藉由與苯并三唑和羰基化合物縮合，隨後使用格任亞試劑(Grignard reagent)進行親核反應，而從彼等通式(I-a)之化合物(其中R ²=H)獲得通式(I-a)之化合物(其中R ²=視需要經烷基取代之雜環)。式(IV)之醇可經購買或可藉由傳統方法製備。

式(I-a)之化合物(其中X=N，R ¹和R ²係如上述具體例中的任一者所定義)可以根據 反應圖 3製備。

根據 反應圖 3，式(VI)之氯衍生物和式(II)之羥基衍生物之間的醚化反應可在合適的鹼(諸如，Cs ₂CO ₃)的存在下，藉由鈀介導之方法進行以提供式(VII)之化合物。在使用酸(諸如，用氯化氫或TFA於二氯甲烷飽和之乙酸乙酯)除去式(VII)之保護基後，獲得通式(I-a)之化合物(其中R ²=H)。藉由烷基化，而從彼等通式(I-a)之化合物(其中R ²=H)獲得通式(I-a)之化合物(其中R ²=視需要經-S(O) ₂-烷基、環烷基或雜環取代之烷基；環烷基；雜環)。藉由芳基化，從彼等通式(I-a)之化合物(其中R ²=H)獲得通式(I-a)之化合物(其中R ²=雜芳基)。藉由與苯并三唑和羰基化合物縮合，隨後使用格任亞試劑進行親核反應，而從彼等通式(I-a)之化合物(其中R ²=H)獲得通式(I-a)之化合物(其中R ²=視需要經烷基取代之雜環)。式(VI)之氯衍生物可經購買或可藉由傳統方法製備。

式(I-b)之化合物(其中X=N，R ¹和R ²係如上述具體例中的任一者所定義)可以根據 反應圖 4 和 5製備。

在第一步驟中，式(1)之化合物與乙醯乙酸乙酯在合適的溶劑(諸如，DMSO)中反應以得到式(2)的化合物，其在KI和TBHP的存在下與N-甲苯磺醯肼偶聯以得到式(3)之化合物(Huang et al. Adv. Synth. Catal.2018, 360:3117-3123)。在合適的溶劑(諸如，甲苯)中用還原劑(諸如，DIBAL-H)處理式(3)之化合物，以得到式(VIII)之化合物。或者，將式(1)之化合物轉化為重氮鹽，其係進一步與疊氮化三甲基矽烷反應以得到式(4)之化合物。式(4)之化合物與2-丁炔-1-醇反應以得到式(VIII)之化合物。

根據 反應圖 5，式(VI)之氯衍生物和式(VIII)之羥基衍生物之間的醚化反應可在合適的鹼(諸如，Cs ₂CO ₃)的存在下，藉由鈀介導之方法進行以提供式(IX)之化合物。在使用酸(諸如，用氯化氫或TFA於二氯甲烷飽和之乙酸乙酯)除去式(IX)之保護基後，獲得通式(I-b)之化合物(其中R ²=H)。藉由烷基化，而從彼等通式(I-b)之化合物(其中R ²=H)獲得通式(I-b)之化合物(其中R ²=視需要經-S(O) ₂-烷基、環烷基或雜環取代之烷基；環烷基；雜環)。藉由芳基化，從彼等通式(I-b)之化合物(其中R ²=H)獲得通式(I-b)之化合物(其中R ²=雜芳基)。藉由與苯并三唑和羰基化合物縮合，隨後使用格任亞試劑進行親核反應，而從彼等通式(I-b)之化合物(其中R ²=H)獲得通式(I-b)之化合物(其中R ²=視需要經烷基取代之雜環)。式(VI)之醇可經購買或可藉由傳統方法製備。

以上反應所需的試劑和詳細的程序步驟在中間體和實施例中闡述。

因此，本發明有關用於製備如上定義的式(I)之化合物之方法，其包含步驟(i)偶聯反應，係選自由下列各者所組成之群組： (a-1)使式(IV)之化合物與式(III)之化合物反應以得到式(V)之化合物，其中X=CH及R ¹和R ²係如上所定義； (a-2)使式(VI)之化合物與式(II)之化合物反應以得到式(VII)之化合物，其中X=N及R ¹和R ²係如上所定義；以及 (b)使式(VI)之化合物與式(VIII)之化合物反應以得到式(IX)之化合物，其中X、R1和R2係如上所定義步驟(ii)式(V)、(VII)或(IX)之化合物之去保護以獲得式(I)之化合物，其中A、X以及R ¹係如上所定義且R ²為氫，以及步驟(iii)視需要地將式(I)之化合物(其中R ²為氫)轉化成式(I)之化合物(其中A、X以及R ¹係如上所定義且R ²為視需要地經-S(O) ₂-烷基、環烷基或雜環取代之烷基；環烷基；視需要地經烷基取代之雜環基；或雜芳基)。

在一個態樣中，本發明提供在用於製備通式(I)之化合物之方法中所合成的新穎式(I’’)之中間體，其中A、X以及R ¹係如上所定義且R ²為胺基保護基團(Peter G. M. Wuts: Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis: Fifth Edition, Chapter 7. Protection for the Amino Group, pages 895-1193)，諸如，胺基甲酸酯(甲基、9-茀基甲基、2,2,2-三氯乙基、三級丁基、2-(三甲基矽基)乙基、烯丙基、苯甲基)、三氟乙醯胺、苯甲胺、烯丙胺或三苯甲胺，較佳為胺基甲酸酯，較佳為三級丁氧基羰基保護基。

在另一個態樣中，本發明提供在用於製備通式(I)之化合物之方法中所合成的新穎式(V)之中間體(其中X為CH、R ¹和R ²係如上所定義)，前提為該化合物不為6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶-2-羧酸三級丁酯或6-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-唑-4-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶-2-羧酸三級丁酯。

在另一態樣中，本發明提供在用於製備通式(I)之化合物之方法中所合成的新穎式(VII)之中間體，其中X為N、R ¹和R ²係如上所定義。

在一個具體例中，本發明有關式(VII)之中間體，其係選自由下列各者所組成之群組： 2-甲基-5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒-3-基氧基}甲基)-1,2-唑-3-基]吡啶-2-羧酸三級丁酯，以及 5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒-3-基氧基}甲基)-1,2-唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸三級丁酯。

在又一個態樣中，本發明提供在用於製備通式(I)之化合物之方法中所合成的新穎式(IX)之中間體，其中X、R ¹和R ²係如上所定義。

在一個具體例中，本發明有關式(IX)之中間體，其係選自由下列各者所組成之群組： 6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶-2-羧酸三級丁酯， 6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶-2-羧酸三級丁酯， 6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶-2-羧酸三級丁酯， 6-{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶-2-羧酸三級丁酯，以及 2-甲基-5-[4-甲基-5-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒-3-基氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]吡啶-2-羧酸三級丁酯。

本發明之各式(I)之化合物的活性數據係藉由下述方法在體外測定。 生物實例 1 ：結合測定

用於受體結合測定的GABA _Aα5β3γ2蛋白係衍生自表現人類重組GABA _Aα5β3γ2受體的HEK細胞(Millipore CYL3073)所產生的膜。根據供應商(Millipore)提供的說明書，在室內儲存和培養細胞。將細胞團粒在4℃下，於10倍改良的克雷布斯-亨塞利特(Krebs Henseleit)緩衝液(膜製備緩衝液)：20 mM Tris、120 mM NaCl、100 mM KCl、25 mM CaCl ₂以及25 mM MgCl ₂pH=7.4中，使用Ultra Turrax(Janke&Kunkel)最大速度進行15秒以均質化。將均質物在4℃下以40,000 g離心30分鐘。捨棄上清液，並且將所得團粒在膜製備緩衝液中洗滌。將團粒再懸浮在膜製備緩衝液中，並且將1.4 mL安瓿的等分試樣儲存在-70℃直至使用。

受體結合測定在深孔盤中以96孔形式進行。對於各96孔盤，將一安瓿的膜勻質物解凍，並且在結合緩衝液(50 mM Tris pH=7.4，100 mM KCl)中稀釋，以及將200 μL分配到各孔中。在結合緩衝液中製備放射性配體[ ³H]Ro151788 (Perkin Elmer: NET757250UC)，並且在各孔中添加50 μL體積以得到0.5 nM之最終濃度。再另外的50 µL中添加(多種)合適濃度的測試化合物。最終測定體積為300 µL。在4℃下培養60分鐘。對於非特異性結合，使用了10 µM未經標記之地西泮(diazepam)。培養後，使用Filtermate Harvester (Perkin Elmer)在UniFilter® GF/B ^TM上過濾樣本，並且用5x1 mL結合緩衝液洗滌。在40℃下使盤乾燥1小時，並且在各孔中添加40 µL Microscint (Perkin Elmer)閃爍混合物(scintillation cocktail)。在Microbeta (Perkin Elmer)中讀取盤。

特異性放射性配體結合(specific binding，SB)係定義為總結合(Tot)和非特異性結合(non-specific binding，NSB)之間的差異。結果表示為在感興趣的化合物的存在下獲得的特異性結合之抑制百分比。

對於IC ₅₀和K _i測定，至少使用了六種藥物濃度，以三重複進行。將IC ₅₀值(即，產生50%特異性結合抑制之化合物濃度)用Origin 7.5軟體，以S形擬合由濃度-位移曲線計算。K _i值(即，抑制常數)是用鄭-普魯薩福方程式K _i= IC ₅₀/[1+(L/K _D)] 計算，其中[L]是放射性配體濃度，而K _D是經標記之配體對受體的親和力。K _D是由飽和度分析確定。

在上述測定中測試了本發明之化合物，並且發現所有化合物皆對GABA _Aα5受體具有高親和力(K _i＜150nM)。 生物實例 2 ：功能測定

使用QPatch自動化膜片箝制系統，將表現GABA _Aα5β3γ2受體的人類HEK293細胞株用於功能測定。

在補充有10% FBS(Gibco)的DMEM中培養穩定表現人類重組 GABA _Aα5β3γ2 受體次單元(Millipore，CYL3053)的 HEK293細胞株，每週繼代(passing)兩次，並且平板接種在先前塗有聚-d-離胺酸的培養皿上。

自動化全細胞膜片箝制紀錄是在平板接種後2至4天從細胞獲得。將胰蛋白酶/EDTA (Sigma)處理用以分離細胞(在37℃下於0.25%胰蛋白酶中2分鐘)，接著在離心(125 g，3 min，2 次)後，再懸浮在含有12.5 mM HEPES、1×青黴素-鏈黴素-兩性黴素(SigmaMix)以及大豆胰蛋白酶抑制劑(Sigma，0.04 mg/ml)之無血清培養基(Gibco，CHO-S-SFM-II)。

在室溫下，以單細胞模式，在QPatch-HTX自動化膜片箝制系統(Sophion)中添加細胞懸液以及細胞外溶液(130 mM NaCl、5 mM KCl、5.1 mM HEPES、4.9 mM HEPES-Na、10 mM CaCl ₂、2 mM MgCl ₂、10 mM葡萄糖以及0.1% DMSO，pH=7.35至7.4)和細胞內溶液(80 mM KCl、50 mM KF、36 mM KOH、10 mM EGTA、10 mM HEPES、1.75 mM MgCl ₂、0.5 mM CaCl ₂、4 mM Na ₂ATP、14 mM磷酸肌酸、50 U/ml肌酸-磷酸激酶、0.3 mM GTP、pH=7.25至7.3)。內向電流是藉由下列者而在-80 mV的保持電位下誘發：首先在濃度匹配之DMSO(0.1或0.3%)對照溶液中以2至4 min的間隔進行1 μM的對照促效劑GABA之3 s長應用五次，接著在測試化合物的存在下進行四次，最終再度在對照溶液中進行三次(洗出)。在實驗結束時，施加100 μM GABA以使GABA反應飽和，並且評估對照GABA應用的功效。電流訊號以100 Hz進行低通濾波，並且以1 kHz 的採樣率記錄。

調節百分比是由比較在測試化合物的存在和不存在下，GABA誘發的峰值電流幅度來計算的。

在上述測定中以1 μM測試本發明之化合物，並且發現所有化合物皆具有GABA _Aα5正向別構調節劑活性。 實施例

本發明將藉由下列中間體和實施例進一步說明，但不將本發明之範疇限制於彼等。從以上描述以及中間體和實施例，發明所屬技術領域中的技術人員可以確定本發明之必要特徵，並且在不悖離其本質和範疇的情況下，可以做出某些改變和修飾以使本發明適應各種應用和條件。結果，本發明不限於下列闡釋性實施例，而是由所附申請專利範圍確定的範疇所限。

一般而言，式(I)之化合物可根據發明所屬技術領域中的技術人員的常識及/或針對工作實施例描述的方法及/或中間體來製備。發明所屬技術領域中的技術人員可輕易地選擇溶劑、溫度、壓力以及其他反應條件。起始材料是市售的及/或可由發明所屬技術領域中的技術人員根據文獻程序輕易地製備。在化合物的製備期間，可在例如中間體適用於此等方法處使用組合技術。 中間體 1 5-[4-( 氯甲基 )-5- 甲基 -1,2- 唑 -3- 基 ]-2- 甲基吡啶

將1.00 g (4.89 mmol)的[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2- 唑-4-基]甲醇(WO 2018/104419 A1，Hoffmann-La Roche)溶於30 mL的氧氯化磷。將反應混合物在115℃下攪拌2小時，接著蒸發至乾。添加乙酸乙酯，並且用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，以及蒸發以獲得0.95 g (87%)的標題化合物。MS (ESI) m/z: 223.1 [M+H] ⁺。 中間體 2 5-[4-( 氯甲基 )-5- 甲基 -1,2- 唑 -3- 基 ]-2-( 三氟甲基 ) 吡啶

與中間體1類似，{5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2- 唑-4-基}甲醇(WO 2018/104419 A1，Hoffmann-La Roche)轉化為標題化合物。MS (ESI) m/z: 277.1 [M+H] ⁺。 中間體 3 [4- 甲基 -1-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ] 甲醇方法A a: (2E)-3-[(6-甲基吡啶-3-基)胺基]丁-2-烯酸甲酯

在1.00 g (9.20 mmol)的市售的6-甲基吡啶-3-胺和1.40 mL (1.11 mmol)的乙醯乙酸乙酯於30 mL的乙醇之混合物中，添加1.67 g (13.9 mmol)的無水硫酸鎂和0.10 mL (1.85 mmol)的乙酸。將反應混合物迴流10小時。冷卻後，無機物之過濾和濾液於減壓下之濃縮提供殘質，其無需進一步純化即可用於下一步。MS (ESI) m/z: 207.1 [M+H] ⁺。 b: 4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1 H-1,2,3-三唑-5-羧酸乙酯

在8.31 g (37.7 mmol)的(2E)-3-[(6-甲基吡啶-3-基)胺基]丁-2-烯酸甲酯、8.43 g (45.3 mmol)的甲基苯磺醯肼、6.26 g (37.7 mmol)的碘化鉀於70 mL的DMSO之混合物中，緩慢添加7.31 mL (75.5 mmol)的TBHP(70%於水之溶液)。接著，將混合物在70℃下攪拌24小時。反應完成(以TLC監測)後，在反應混合物中添加溶於300 mL的水中之140 g的二亞硫酸鈉，並且將所得混合物以乙酸乙酯萃取。接著，將合併的有機層以MgSO ₄乾燥，過濾，接著真空濃縮。藉由快速管柱層析術(矽膠，沖提液：DCM:MeOH，0至10%梯度)而純化殘質以提供所欲產物。產量：6.35 g (68 %), MS (ESI) m/z: 247.1 [M+H] ⁺。 c: [4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1 H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇

將6.35 g (25.8 mmol)的4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1 H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯溶於80 mL的無水THF中，並且冷卻至0℃。於氬氣下滴加103 mL的DIBAL-H(1M於甲苯之溶液)，並且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。冷卻後，用71 mL的水淬滅，並且用135 mL的1M HCl酸化。將合併的有機層以鹽水洗滌，以Na ₂SO ₄乾燥，過濾以及在真空內蒸發。將粗產物自異丙醇結晶以獲得呈白色固體之標題化合物。產量：3.42 g, (65%), MS (ESI) m/z: 205.1 [M+H]+。方法B a: 5-疊氮基-2-甲基吡啶

將5.0 g (46 mmol)的市售的6-甲基吡啶-3-胺溶於14 mL的濃HCl和14 mL的水之混合物中，並且冷卻至0℃。滴加溶於12 mL的水中的3.19 g (46.2 mmol)的NaNO ₂。將反應混合物在0℃下攪拌20 min，接著緩慢滴加10.6 mL (80 mmol)的疊氮化三甲基矽烷且將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。完成後，添加70 mL的乙酸乙酯，並且以30 mL的飽和碳酸鈉溶液和水洗滌三次，以無水硫酸鈉乾燥以及蒸發。粗產物無需進一步純化即可用於下一步。 b: [4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1 H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇

將 5.81 g (43.3 mmol)的5-疊氮基-2-甲基吡啶溶於3.24 mL (43.3 mmol)的2-丁炔-1-醇中，並且將反應混合物在100℃下攪拌10 h。藉由快速管柱層析術(矽膠，沖提液：環己烷：EtOAc 40至80%梯度)而純化殘質。產量：2.30 g (26%)，白色固體。MS (ESI) m/z: 205.1 [M+H]+。 中間體 4 {4- 甲基 -1-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1 H-1,2,3- 三唑 -5- 基 } 甲醇

使用步驟a中的市售的6-(三氟甲基)吡啶-3-胺，根據針對中間體3所述之程序合成化合物。MS (ESI) m/z: 259.1 [M+H]+。 中間體 5 {1-[6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-4- 甲基 -1 H-1,2,3- 三唑 -5- 基 } 甲醇

使用步驟a中的市售的6-(二氟甲基)吡啶-3-胺，根據針對中間體3所述之程序合成化合物。MS (ESI) m/z: 241.1 [M+H]+。 中間體 6 [1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4- 甲基 -1 H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ] 甲醇

使用步驟a中的市售的6-甲氧基吡啶-3-胺，根據針對中間體3所述之程序合成化合物。MS (ESI) m/z: 221.1 [M+H]+。 實施例 1 6-{[5- 甲基 -3-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,2- 唑 -4- 基 ] 甲氧基 }-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶三氟乙酸鹽 A: 6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶-2-羧酸三級丁酯

將1.96 g (8.80 mmol)的5-[4-(氯甲基)-5-甲基-1,2-唑-3-基]-2-甲基吡啶(中間體1)和2.20 mg (8.80 mmol)的市售的6-羥基-3,4-二氫-2,7-啶-2(1H)-羧酸三級丁酯溶於120 mL的無水乙腈中。接著，在溶液中添加3.65 mg (26.40 mmol)的無水碳酸鉀，並且將懸浮液在迴流下攪拌12 h。轉化後進行TLC (EtOAc：環己烷=1：1作為洗脫劑，矽盤)。反應完成後，過濾混合物，並且將其蒸發以得到油狀粗產物，其係藉由快速管柱層析術(矽膠，沖提液：EtOAc：環己烷=1：1)而純化。產量：640 mg (16.6%)白色固體。MS (ESI) m/z: 437.3 [M+H] ⁺。 B: 6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶三氟乙酸鹽

將97.97 mg (0.22 mmol)的6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶-2-羧酸三級丁酯溶於10 mL的DCM中。接著，在溶液中添加1489 mg (13.06 mmol)的三氟乙酸，並且將懸浮液在rt下攪拌6 h。反應完成後，蒸發混合物以得到標題化合物。產率：90 mg (91%)黃色固體。MS (ESI) m/z: 337.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz) δ (ppm): 8.96-9.07 (br m, 2H), 8.81 (br d, J=2.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.25 (br t, J=4.5 Hz, 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 2.95 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.56 (s, 3H)。 實施例 2 6-({5- 甲基 -3-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1,2- 唑 -4- 基 } 甲氧基 )-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶三氟乙酸鹽

使用步驟a中的5-[4-(氯甲基)-5-甲基-1,2-唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶(中間體2)，根據針對實施例1所述之程序製備標題化合物。MS (ESI) m/z: 391.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz) δ (ppm): 9.11 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.82-9.03 (br m, 2H), 8.48 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.1, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.24 (br t, 2H), 3.31-3.38 (br m, 2H), 2.94 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H)。 實施例 3 2- 甲基 -6-{[5- 甲基 -3-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,2- 唑 -4- 基 ] 甲氧基 }-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶

在飽和NaHCO ₃溶液中添加450 mg (1.0 mmol)的6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶三氟乙酸鹽(實施例1)，並且以EtOAc萃取。將有機層分離，並且以MgSO ₄乾燥，過濾以及在真空內蒸發。將所獲得的鹼溶於2 mL的水中，並且添加240 mg(4.0 mmol)的乙酸、122 mg (1.5 mmol)的甲醛溶液(37%於水)以及131 mg (2.0 mmol)的鋅粉。將反應混合物在30℃下攪拌48小時。反應完成(以TLC監測)後，將反應混合物以氨溶液中和，並且將所得混合物以DCM萃取。接著將合併的有機層以MgSO ₄乾燥，過濾，接著在真空內濃縮。藉由快速管柱層析術(矽膠，沖提液：DCM：MeOH=10：1)而純化殘質以提供所欲產物。產量：59.3 mg (16.9 %), MS (ESI) m/z: 351.2 [M+H] ⁺。 實施例 4 2- 環丁基 -6-{[5- 甲基 -3-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,2- 唑 -4- 基 ] 甲氧基 }-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶

在200 mg (0.44 mmol)的6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶三氟乙酸鹽(實施例1)於4 mL的2,2,2-三氟乙醇之溶液中添加112 mg(1.33 mmol)的NaHCO ₃且攪拌30分鐘，接著添加一份32 mg(0.44 mmol)的環丁酮且將反應混合物加溫至45℃。將如此獲得之溶液攪拌5 min，接著添加16.8 mg (0.44 mmol)的硼氫化鈉。將反應混合物在45℃下攪拌3小時。完成後蒸發溶劑，將殘質溶於DCM中，並且用鹽水洗滌。將有機層分離，以MgSO ₄乾燥，過濾以及在真空內蒸發。藉由快速管柱層析術(矽膠，沖提液：EtOAc：MeOH=10：1)而純化殘質以提供所欲產物。產量：28.1 mg (16.1 %), MS (ESI) m/z: 393.2 [M+H] ⁺。 實施例 5 2-( 環丁基甲基 )-6-{[5- 甲基 -3-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,2- 唑 -4- 基 ] 甲氧基 }-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶

使用市售的環丁烷甲醛，根據針對實施例4所述之程序製備標題化合物。MS (ESI) m/z: 405.2 [M+H] ⁺。 實施例 6 2- 環戊基 -6-{[5- 甲基 -3-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,2- 唑 -4- 基 ] 甲氧基 }-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶

使用市售的環戊酮，根據針對實施例4所述之程序製備標題化合物。MS (ESI) m/z: 405.2 [M+H] ⁺。 實施例 7 6-({5- 甲基 -3-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1,2- 唑 -4- 基 } 甲氧基 )-2-( 氧雜環己烷 -4- 基 )-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶

使用6-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-唑-4-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶三氟乙酸鹽(實施例2)和市售的四氫吡喃-4-酮，根據針對實施例4所述之程序製備標題化合物。MS (ESI) m/z: 475.2 [M+H] ⁺。 實施例 8 6-({5- 甲基 -3-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1,2- 唑 -4- 基 } 甲氧基 )-2-( 氧雜環戊烷 -3- 基 )-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶

使用6-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-唑-4-基}甲氧基) 1,2,3,4-四氫-2,7-啶三氟乙酸鹽(實施例2)和市售的3-側氧基四氫呋喃，根據針對實施例4所述之程序製備標題化合物。MS (ESI) m/z: 461.2 [M+H] ⁺。 實施例 9 6-{[5- 甲基 -3-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,2- 唑 -4- 基 ] 甲氧基 }-2-( 氧雜環戊烷 -3- 基 )-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶

使用市售的3-側氧基四氫呋喃，根據針對實施例4所述之程序製備標題化合物。MS (ESI) m/z: 407.2 [M+H] ⁺。 實施例 10 6-{[5- 甲基 -3-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,2- 唑 -4- 基 ] 甲氧基 }-2-( 氧雜環丁 -3- 基 )-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶

使用市售的3-丙內酯，根據針對實施例4所述之程序製備標題化合物。MS (ESI) m/z: 393.2 [M+H] ⁺。 實施例 11 6-{[5- 甲基 -3-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,2- 唑 -4- 基 ] 甲氧基 }-2-( 氧雜環己烷 -4- 基 )-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶

使用市售的4-側氧基四氫吡喃，根據針對實施例4所述之程序製備標題化合物。MS (ESI) m/z: 421.2 [M+H] ⁺。 實施例 12 2-(1- 甲磺醯基丙 -2- 基 )-6-({5- 甲基 -3-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1,2- 唑 -4- 基 } 甲氧基 )-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶

在飽和Na ₂CO ₃溶液中添加183.6 mg (0.36 mmol)的6-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-唑-4-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶三氟乙酸鹽(實施例2)，並且以DCM萃取。將有機層分離，以MgSO ₄乾燥，過濾以及在真空內蒸發。在室溫下，在49 mg (0.36 mmol)的甲磺醯基丙酮於1 mL甲醇和1 mL的2,2,2-三氟乙醇之攪拌溶液中添加所獲得的鹼。將混合物攪拌1 h。藉由注射器添加 84 mg (0.72 mmol)的三乙基矽，隨後添加57 mg (0.26 mmol)的氯化銦(III)(Lee et al., J. Org. Chem.2008, 73, 22, 8829-8837)。將反應在室溫下攪拌，並且以TLC監測。當反應完成時，將混合物以1 mL的飽和K ₂CO ₃溶液淬滅。將混合物以EtOAc萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，並且最終以Na ₂SO ₄乾燥。藉由快速管柱層析術(矽膠，沖提液：環己烷：EtAOc=1：1)而純化粗產物。產量：21 mg (11 %), MS (ESI) m/z: 511.1 [M+H] ⁺。 實施例 13 6-{[5- 甲基 -3-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,2- 唑 -4- 基 ] 甲氧基 }-2-( 吡啶 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶

將283 mg (0.63 mmol)的6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2- 唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶三氟乙酸鹽(實施例1)溶於2mL的2-氟吡啶中，並且將反應混合物在120℃下攪拌3 h。藉由快速管柱層析術(矽膠，沖提液：DCM：MeOH=10：1)而純化殘質。產量：50 mg (19.2 %)。MS (ESI) m/z: 414.2 [M+H] ⁺。 實施例 14 2- 甲基 -5-[5- 甲基 -4-({5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [3,4-c] 嗒 -3- 基氧基 } 甲基 )-1,2- 唑 -3- 基 ] 吡啶 A: 2-甲基-5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒 -3-基氧基}甲基)-1,2- 唑-3-基]吡啶-2-羧酸三級丁酯

在氬氣氣氛下，將660 mg (2.45 mmol)的市售的3-氯-5,8-二氫吡啶并[3,4-c]嗒 -7(6H)-甲酸三級丁酯、500 mg (2.45 mmol)的{5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2- 唑-4-基}甲醇(WO 2018/104419 A1，Hoffmann-La Roche)、1595 mg (4.89 mmol)的Cs ₂CO ₃、98 mg (0.25 mmol)的rac-2-(二-三級丁基膦基)-1,11-聯萘、55 mg (0.24 mmol)的Pd(OAc) ₂以及20 mL的無水甲苯裝入燒瓶。將混合物在100℃下攪拌12 h。藉由TLC(環己烷：EtOAc=1：1作為洗脫劑，矽盤)而檢查轉化。反應混合物過濾通過矽藻土墊，以丙酮洗滌，以無水硫酸鈉乾燥以及蒸發。藉由快速管柱層析術(矽膠，沖提液：環己烷：EtAOc=1:1)而純化殘質。產量：342 mg (32 %)，白色，無定形固體。MS (ESI) m/z: 438.2 [M+H] ⁺。 B: 2-甲基-5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒 -3-基氧基}甲基)-1,2- 唑-3-基]吡啶

將342 mg (0.78 mmol)的2-甲基-5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒 -3-基氧基}甲基)-1,2- 唑-3-基]吡啶-2-羧酸三級丁酯溶於50mL的DCM中。接著，在溶液中添加1782 mg (15.63 mmol)的三氟乙酸，並且將懸浮液在rt下攪拌24 h。完成後蒸發混合物，將殘質溶於DCM中，並且以飽和Na ₂CO ₃溶液和水洗滌。將有機層分離，以MgSO ₄乾燥，過濾以及在真空內蒸發。藉由快速管柱層析術(矽膠，沖提液：EtOAc：MeOH=10：1)而純化殘質以提供所欲產物。產量：132 mg (50 %), MS (ESI) m/z: 338.2 [M+H] ⁺。 實施例 15 5-[5- 甲基 -4-({5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [3,4-c] 嗒 -3- 基氧基 } 甲基 )-1,2- 唑 -3- 基 ]-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 A: 5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒 -3-基氧基}甲基)-1,2- 唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸三級丁酯

在氬氣氣氛下，將668 mg (2.48 mmol)的市售的3-氯-5,8-二氫吡啶并[3,4-c]嗒 -7(6H)-甲酸三級丁酯、639 mg (2.48 mmol)的5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2- 唑-4-基}甲醇(WO 2018/104419 A1，Hoffmann-La Roche)、1614 mg (4.95 mmol)的Cs ₂CO ₃、99 mg (0.25 mmol)的rac-2-(二-三級丁基膦基)-1,11-聯萘、56 mg (0.25 mmol)的Pd(OAc) ₂以及20 mL的無水甲苯裝入燒瓶。將混合物在100℃下攪拌12 h。藉由TLC(環己烷：EtOAc=1：1作為洗脫劑，矽盤)而檢查轉化。反應混合物過濾通過矽藻土墊，以丙酮洗滌，以無水硫酸鈉乾燥以及蒸發。藉由快速管柱層析術(矽膠，沖提液：環己烷：EtAOc=1：1)而純化殘質。產量：395 mg (32.5 %)。MS (ESI) m/z: 492.2 [M+H] ⁺。 B: 5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒 -3-基氧基}甲基)-1,2- 唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶

將395 mg (0.80 mmol)的5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒 -3-基氧基}甲基)-1,2- 唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸三級丁酯溶於20 mL的DCM中。接著，在溶液中添加916 mg (8.03 mmol)的三氟乙酸，並且將懸浮液在rt下攪拌24 h。完成後蒸發混合物，將殘質溶於DCM中，並且以飽和Na ₂CO ₃溶液和水洗滌。將有機層分離，以MgSO ₄乾燥，過濾以及在真空內蒸發。藉由快速管柱層析術(矽膠，沖提液：EtOAc：MeOH=10：1)而純化殘質以提供所欲產物。產量：175 mg (56 %), MS (ESI) m/z: 392.1 [M+H]+。 實施例 16 2- 甲基 -5-{5- 甲基 -4-[({7- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [3,4-c] 嗒 -3- 基 } 氧基 ) 甲基 ]-1,2- 唑 -3- 基 } 吡啶

在74 mg (0.22 mmol)的2-甲基-5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒 -3-基氧基}甲基)-1,2- 唑-3-基]吡啶(實施例14)於5 mL的甲醇之溶液中添加27 mg (0.33 mmol)的甲醛溶液(37%於水)，並將反應混合物加溫至50℃，接著添加一份93 mg (0.44 mmol)的三乙醯氧基硼氫化鈉。將反應混合物在50℃下攪拌5小時。完成後蒸發溶劑，將殘質溶於EtOAc中，並且以飽和NaHCO ₃溶液洗滌。將有機層分離，以MgSO ₄乾燥，過濾以及在真空內蒸發。藉由快速管柱層析術(矽膠，沖提液：EtOAc：MeOH =10：1)而純化殘質以提供所欲產物。產量：40 mg (52 %), MS (ESI) m/z: 352.2 [M+H] ⁺。 實施例 17 5-[5- 甲基 -4-({5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [3,4-c] 嗒 -3- 基氧基 } 甲基 )-1,2- 唑 -3- 基 ]-2-( 三氟甲基 ) 吡啶

使用5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒 -3-基氧基}甲基)-1,2- 唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶(實施例15)，根據針對實施例16所述之程序製備標題化合物。MS (ESI) m/z: 406.1 [M+H] ⁺。 實施例 18 5-[5- 甲基 -4-({[7-( 氧雜環戊烷 -3- 基 )-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [3,4-c] 嗒 -3- 基 ] 氧基 } 甲基 )-1,2- 唑 -3- 基 ]-2-( 三氟甲基 ) 吡啶半萘二磺酸鹽 A: 游離鹼的合成

在130 mg (0.33 mmol)的5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒 -3-基氧基}甲基)-1,2- 唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶(實施例15)於5mL 的2,2,2-三氟乙醇之溶液添加29 mg(0.34 mmol)的3-側氧基四氫呋喃和13 mg (0.34 mmol)的硼氫化鈉。將反應混合物在45℃下攪拌12小時。完成後蒸發溶劑，將殘質溶於DCM中以及以水洗滌。將有機層分離，以MgSO ₄乾燥，過濾以及在真空內蒸發。藉由快速管柱層析術(矽膠，沖提液：DCM：MeOH=10：1)而純化殘質以提供呈油之游離鹼。產量：23 mg (15 %), MS (ESI) m/z: 462.2 [M+H] ⁺B: 半萘二磺酸鹽的合成

將23 mg (0.05 mmol)的5-[5-甲基-4-({[7-(氧雜環戊烷-3-基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒 -3-基]氧基}甲基)-1,2- 唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶溶於2 mL的乙醇中，並且添加18 mg (0.05 mmol)的1,5-萘二磺酸四水合物以及在60℃下攪拌10分鐘，接著使其冷卻至室溫。藉由過濾而收集沉澱產物，將其以冷乙醇洗滌並且真空乾燥以獲得呈白色固體之標題化合物。產量：17 mg (56 %), MS (ESI) m/z: 462.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz) δ (ppm): 10.05-10.50 (br m, 1H), 9.12 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.49 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.10 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.21 (br s, 1H), 4.40-4.85 (br m, 2H), 4.07-4.34 (br m, 2H), 3.91-4.06 (br m, 1H), 3.76-3.89 (m, 1H), 3.30-3.74 (br m, 5H), 3.00-3.18 (br m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.12-2.43 (br m, 2H); 萘二甲酸鹽(酸/鹼莫耳比1:2)訊號: 8.85 (dd, J=8.5, ~1 Hz, 2H), 7.91 (dd, J=7.0 Hz, 1.1 Hz, 2H), 7.38 (dd, J=8.5, 7.1 Hz, 2H)。 實施例 19 3-{[3-({5- 甲基 -3-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1,2- 唑 -4- 基 } 甲氧基 )-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [3,4-c] 嗒 -7- 基 ] 甲基 }-1λ6- 硫雜環戊烷 -1,1- 二酮酒石酸鹽 A: 游離鹼的合成

在微波管中，將100 mg (0.256 mmol)的5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒-3-基氧基}甲基)- 1,2-唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶(實施例15)溶於3 mL的乙腈中，接著添加66 mg (0.51 mmol)的N,N-二異丙基乙胺和54.6 mg (0.256 mmol)的3-溴甲基四氫噻吩1,1-二氧化物。將該管置於微波反應器中，並在攪拌下和100℃下加熱3小時。反應完成後，蒸發混合物，並且藉由快速管柱層析術(矽膠，沖提液：DCM：MeOH=10：1)而純化該混合物以獲得34 mg的呈油之產物。產量：38 mg (28.4 %), MS (ESI) m/z: 524.1 [M+H] ⁺。 B: 酒石酸鹽的合成

將11.2 mg (0.021 mmol)的3-{[3-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-唑-4-基}甲氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒-7-基]甲基}-1λ6-硫雜環戊烷-1,1-二酮溶於1 mL的乙醇中，並且添加3.2 mg (0.021 mmol)的L-(+)-酒石酸以及在60℃下攪拌10分鐘，接著使其冷卻至室溫。藉由過濾而收集沉澱產物，將其以冷乙醇洗滌且真空乾燥以獲得呈白色固體之標題化合物。產量：12.5 mg (86.7 %), MS (ESI) m/z: 524.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz) δ (ppm): 11.40-13.60 (br m, 1H), 9.12 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.46 (dd, J=8.0 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.14-3.26 (m, 2H), 3.00-3.09 (m, 1H), 2.82 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.74-2.81 (m, 2H), 2.54-2.73 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.20-2.29 (m, 1H), 1.73-1.83 (m, 1H); 酒石酸鹽(酸/鹼比率1:1)訊號：4.28 (s, 2H)。 實施例 20 6-{[4- 甲基 -1-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ] 甲氧基 }-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶 A: 6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶-2-羧酸三級丁酯

在氬氣氣氛下，將504 mg (1.88 mmol)的市售的6-氯-3,4-二氫-2,7-啶-2(1H)-甲酸三級丁酯、383 mg (1.88 mmol)的[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇(中間體3)、1220 mg (3.75 mmol)的Cs ₂CO ₃、74.7 mg (0.18 mmol)的rac-2-(二-三級丁基膦基)-1,11-聯萘、42 mg (0.18 mmol)的Pd(OAc) ₂以及20 mL的無水甲苯裝入燒瓶。將混合物在100℃下攪拌12 h。藉由TLC(環己烷：EtOAc=1：1作為洗脫劑，矽盤)而檢查轉化。反應混合物過濾通過矽藻土墊，以丙酮洗滌，以無水硫酸鈉乾燥以及蒸發。藉由快速管柱層析術(矽膠，沖提液：環己烷：EtAOc=30至70%梯度)而純化殘質。產量：287 mg (35 %)。MS (ESI) m/z: 437.2 [M+H] ⁺。 B: 6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶

將287 mg (0.65 mmol)的6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶-2-羧酸三級丁酯溶於12 mL的乙酸乙酯中。在溶液中滴加12 mL的用氯化氫飽和之乙酸乙酯。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。濾出所形成之白色沉澱，將其以小份乙酸乙酯洗滌。在飽和NaHCO ₃溶液中添加鹽酸鹽，並且以EtOAc萃取。將有機層分離，以MgSO ₄乾燥，過濾以及真空蒸發。藉由快速管柱層析術(矽膠，沖提液：DCM：MeOH=10：1)而純化殘質以提供所欲產物。產量：78 mg (35 %), MS (ESI) m/z: 337.2 [M+H]+。 實施例 21 2- 甲基 -6-{[4- 甲基 -1-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ] 甲氧基 }-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶

使用6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶(實施例20)，根據針對實施例16所述之程序製備標題化合物。MS (ESI) m/z: 351.1 [M+H] ⁺。 實施例 22 6-{[4- 甲基 -1-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ] 甲氧基 }-2-( 丙 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶

使用6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶(實施例20)和市售的丙酮，根據針對實施例18步驟A所述之程序製備標題化合物。MS (ESI) m/z: 379.2 [M+H] ⁺。 實施例 23 6-({1-[6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-4- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 } 甲氧基 )-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶 A: 6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶-2-羧酸三級丁酯

在氬氣氣氛下，將 91.3 mg (0.34 mmol)的市售的6-氯-3,4-二氫-2,7-啶-2(1H)-甲酸三級丁酯、81.6 mg (0.34 mmol)的{1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲醇(中間體5)、226 mg (0.69 mmol)的Cs ₂CO ₃、13.8 mg (0.034 mmol)的rac-2-(二-三級丁基膦基)-1,11-聯萘、7.8 mg (0.034 mmol)的Pd(OAc) ₂以及10 mL的無水甲苯裝入燒瓶。將混合物在100℃下攪拌12 h。藉由TLC(環己烷：EtOAc=1：2作為洗脫劑，矽盤)而檢查轉化。反應混合物過濾通過矽藻土墊，以丙酮洗滌，以無水硫酸鈉乾燥以及蒸發。藉由快速管柱層析術(矽膠，沖提液：環己烷: EtOAc=1：2)而純化殘質。產量：90 mg (56 %)。MS (ESI) m/z: 473.2 [M+H] ⁺。 B: 6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶

將90 mg (0.19 mmol)的6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶-2-羧酸三級丁酯溶於10 mL的DCM中。接著，在溶液中添加652 mg (5.71 mmol)的三氟乙酸，並且將懸浮液在rt下攪拌 3 h。完成後蒸發混合物，將殘質溶於DCM中以及以飽和Na ₂CO ₃溶液和水洗滌。將有機層分離，以MgSO ₄乾燥，過濾以及在真空內蒸發。藉由快速管柱層析術(矽膠，沖提液：DCM：MeOH=10：1)而純化殘質以提供所欲產物。產量：28.4 mg (40 %), MS (ESI) m/z: 373.2 [M+H]+。 實施例 24 6-({1-[6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-4- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 } 甲氧基 )-2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶

使用6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶(實施例23)，根據針對實施例16所述之程序製備標題化合物。MS (ESI) m/z: 387.2 [M+H] ⁺。 實施例 25 6-({4- 甲基 -1-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 } 甲氧基 )-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶 A: 6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶-2-羧酸三級丁酯

在氬氣氣氛下，將 521 mg (1.94 mmol)的市售的6-氯-3,4-二氫-2,7-啶-2(1H)-甲酸三級丁酯、500 mg (1.94 mmol)的4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲醇(中間體4)、1260 mg (3.87 mmol)的Cs ₂CO ₃、77.2 mg (0.194 mmol)的rac-2-(二-三級丁基膦基)-1,11-聯萘、43.5 mg (0.194 mmol)的Pd(OAc) ₂以及30 mL的無水甲苯裝入燒瓶。將混合物在100℃下攪拌12 h。藉由TLC(環己烷：EtOAc=9：1作為洗脫劑，矽盤)而檢查轉化。反應混合物過濾通過矽藻土墊，以丙酮洗滌，以無水硫酸鈉乾燥以及蒸發。藉由快速管柱層析術(矽膠，沖提液：DCM:MeOH=9：1)而純化殘質。產量：710 mg (74.8 %)，無定形固體。MS (ESI) m/z: 491.2 [M+H] ⁺。 B: 6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶

將710 mg (1.45 mmol)的6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶-2-羧酸三級丁酯溶於15 mL的DCM中。接著，在溶液中添加3300 mg(29 mmol)的三氟乙酸，並且將懸浮液在rt下攪拌24 h。完成後蒸發混合物，將殘質溶於DCM中以及以飽和Na ₂CO ₃溶液和水洗滌。將有機層分離，將其以MgSO ₄乾燥，過濾以及在真空內蒸發。藉由快速管柱層析術(矽膠，沖提液：DCM：MeOH=9：1)而純化殘質以提供所欲產物。產量：320 mg (56.6 %), MS (ESI) m/z: 391.2 [M+H] ⁺。 實施例 26 6-({4- 甲基 -1-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 } 甲氧基 )-2-( 丙 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶

在160 mg (0.41 mmol)的6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶(實施例25)於5 mL的2,2,2-三氟乙醇之溶液中添加23.8 mg (0.41 mmol)的丙酮和15.5 mg (0.41 mmol)的硼氫化鈉。將反應混合物在45℃下攪拌12小時。完成後蒸發溶劑，將殘質溶於DCM中並且以水洗滌。將有機層分離，將其以MgSO ₄乾燥，過濾以及在真空內蒸發。藉由快速管柱層析術(矽膠，沖提液：DCM:MeOH=9：1)而純化殘質以提供標題化合物。產量：61 mg (34 %), MS (ESI) m/z: 433.2 [M+H] ⁺。 實施例 27 2- 甲基 -6-({4- 甲基 -1-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 } 甲氧基 )-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶

使用6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶(實施例25，步驟B)，根據針對實施例16所述之程序製備標題化合物。MS (ESI) m/z: 405.1 [M+H] ⁺。 實施例 28 6-({1-[6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-4- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 } 甲氧基 )-2-( 丙 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶

使用6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶(實施例23)和市售的丙酮，根據針對實施例18，步驟A所述之程序製備標題化合物。MS (ESI) m/z: 415.2 [M+H] ⁺。 實施例 29 6-{[4- 甲基 -1-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ] 甲氧基 }-2-( 氧雜環戊烷 -3- 基 )-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶

使用6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶(實施例20)和市售的3-側氧基四氫呋喃，根據針對實施例18，步驟A所述之程序製備標題化合物。MS (ESI) m/z: 407.2 [M+H] ⁺。 實施例 30 6-({1-[6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-4- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 } 甲氧基 )-2-( 氧雜環戊烷 -3- 基 )-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶

使用 6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶(實施例23)和市售的3-側氧基四氫呋喃，根據針對實施例18，步驟A所述之程序製備標題化合物。MS (ESI) m/z: 443.2 [M+H] ⁺。 實施例 31 6-{[4- 甲基 -1-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ] 甲氧基 }-2-( 氧雜環丁 -3- 基 )-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶

使用6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶(實施例20)和市售的3-丙內酯，根據針對實施例18，步驟A所述之程序製備標題化合物。MS (ESI) m/z: 393.2 [M+H] ⁺。 實施例 32 6-({4- 甲基 -1-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 } 甲氧基 )-2-( 氧雜環戊烷 -3- 基 )-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶

使用市售的3-側氧基四氫呋喃，根據針對實施例26所述之程序製備標題化合物。MS (ESI) m/z: 461.2 [M+H] ⁺。 實施例 33 6-{[4- 甲基 -1-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ] 甲氧基 }-2-( 氧雜環己烷 -4- 基 )-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶

使用6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶(實施例20)和市售的4-側氧基四氫吡喃，根據針對實施例18，步驟A所述之程序製備標題化合物。MS (ESI) m/z: 421.2 [M+H] ⁺。 實施例 34 6-{[1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ] 甲氧基 }-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶 A: 6-{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶-2-羧酸三級丁酯

在氬氣氣氛下，將300 mg (1.12 mmol)的市售的6-氯-3,4-二氫-2,7-啶-2(1H)-甲酸三級丁酯、246 mg (1.12 mmol)的[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇(中間體 6)、727 mg (2.23 mmol)的Cs ₂CO ₃、44.5 mg (0.11 mmol)的rac-2-(二-三級丁基膦基)-1,11-聯萘、25 mg (0.11 mmol)的Pd(OAc) ₂以及20 mL的無水甲苯裝入燒瓶。將混合物在100℃下攪拌12 h。藉由TLC(環己烷：EtOAc=1：1作為洗脫劑，矽盤)而檢查轉化。反應混合物過濾通過矽藻土墊，以丙酮洗滌，以無水硫酸鈉乾燥以及蒸發。藉由快速管柱層析術(矽膠，沖提液：環己烷：MeOH=1：1)而純化殘質。產量：200 mg (39.5 %)。MS (ESI) m/z: 453.2 [M+H] ⁺。 B: 6-{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶

將200 mg (0.44 mmol)的6-{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶-2-羧酸三級丁酯溶於7 mL乙酸乙酯中。在溶液中滴加7 mL的用氯化氫飽和的乙酸乙酯。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。濾出所形成的白色沉澱，將其以小份乙酸乙酯洗滌。在飽和NaHCO ₃溶液中添加鹽酸鹽，並且以EtOAc萃取。將有機層分離，以MgSO ₄乾燥，過濾以及在真空內蒸發。藉由快速管柱層析術(矽膠，沖提液：DCM：MeOH=10：1)而純化殘質以提供所欲產物。產量：115 mg (74 %), MS (ESI) m/z: 353.2 [M+H]+。 實施例 35 6-({4- 甲基 -1-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 } 甲氧基 )-2-( 氧雜環己烷 -4- 基 )-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶

使用市售的4-側氧基四氫吡喃，根據針對實施例26所述之程序製備標題化合物。MS (ESI) m/z: 475.3 [M+H] ⁺。 實施例 36 3-{[6-({4- 甲基 -1-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 } 甲氧基 )-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶 -2- 基 ] 甲基 }-1λ6- 硫雜環戊烷 -1,1- 二酮半萘二磺酸鹽

使用6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶(實施例25)，根據針對實施例19，步驟A所述之程序製備標題化合物之游離鹼。根據針對實施例18，步驟B所述之程序製備半萘二磺酸鹽。MS (ESI) m/z: 523.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz) δ (ppm): 9.45-9.70 (br m, 1H), 9.09 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=8.3 Hz, 2.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.93-7.99 (br m, 1H), 6.72 (br s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.50-4.68 (m, 1H), 4.14-4.29 (br m, 1H), 3.60-3.76 (br m, 1H), 3.21-3.54 (br m, 5H), 3.00-3.12 (m, 3H), 2.84-3.00 (br m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.29-2.40 (br m, 1H), 1.77-1.91 (br m, 1H); 萘二甲酸鹽(酸/鹼莫耳比1:2)訊號: 8.85 (dd, J=8.5, ~1 Hz, 2H), 7.91 (dd, J=7.0 Hz, 1.1 Hz, 2H), 7.39 (dd, J=8.5, 7.1 Hz, 2H)。 實施例 37 6-({4- 甲基 -1-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 } 甲氧基 )-2-( 吡啶 -3- 基 )-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶萘二磺酸鹽 A: 游離鹼的合成

在微波管中，在氬氣氣氛下，添加239 mg (0.612 mmol)的6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑)-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶(實施例25)、117 mg (0.741mmol)的3-溴吡啶、141 mg(1.26 mmol)的三級丁醇鉀、38 mg (0.061 mmol)的2,2-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘、 13.7 mg (0.061 mmol)的Pd(OAc) ₂以及5 mL的無水甲苯。將該管置於微波反應器中，並在攪拌和120℃下加熱1小時。反應完成後，蒸發混合物，並且藉由快速管柱層析術(矽膠，沖提液：DCM：MeOH=10：1)而純化該混合物以獲得19 mg呈油之產物。產量：19 mg (6.6 %), MS (ESI) m/z: 468.2 [M+H] ⁺。 B: 萘二磺酸鹽的合成

將19 mg (0.041mmol)的6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶溶於2 mL 的甲醇中，添加14.7 mg (0.041 mmol)的1,5-萘二磺酸四水合物，並且在60℃下攪拌10分鐘，接著冷卻至rt。藉由過濾而收集所沉澱之產物，將其以冷甲醇洗滌，並且真空乾燥以獲得呈黃色固體之標題化合物。產量：11 mg (36 %), MS (ESI) m/z: 468.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz) δ (ppm): 9.09 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J=8.4 Hz, 2.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.21(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=8.8 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (dd, J=8.9 Hz, 5.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.65 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.92 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H); 萘二甲酸鹽(酸/鹼莫耳比 1:1)訊號：8.86 (dd, J=8.5 Hz, ~1 Hz, 2H), 7.92 (dd, J=7.0 Hz, 1.1 Hz, 2H), 7.40 (dd, J=8.5 Hz, 7.1 Hz, 2H)。 實施例 38 6-{[4- 甲基 -1-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ] 甲氧基 }-2-[(3S)- 氧雜環戊烷 -3- 基 ]-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶或鏡像異構物，酒石酸鹽

消旋6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(氧雜環戊烷-3-基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶(實施例29)藉由手性HPLC(管柱：Lux i-直鏈澱粉-1 5µm 150×21,2mm)之分離提供鏡像純的標題化合物。MS (ESI) m/z：407.2 [M+H] ⁺.根據針對實施例19，步驟B所述之程序製備酒石酸鹽。MS (ESI) m/z: 407.2 [M+H] ⁺。 實施例 39 6-{[4- 甲基 -1-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ] 甲氧基 }-2-[(3R)- 氧雜環戊烷 -3- 基 ]-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶或鏡像異構物，酒石酸鹽

消旋6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(氧雜環戊烷-3-基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶(實施例29)藉由手性 HPLC(管柱：Lux i-直鏈澱粉-1 5µm 150×21,2mm)之分離提供鏡像純的標題化合物。MS (ESI) m/z：407.2 [M+H] ⁺.根據針對實施例19，步驟B所述之程序製備酒石酸鹽。MS (ESI) m/z: 407.2 [M+H] ⁺。 實施例 40 6-{[1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ] 甲氧基 }-2-( 氧雜環己烷 -4- 基 )-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶半萘二磺酸鹽

使用6-{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶(實施例34)和市售的4-側氧基四氫吡喃，根據針對實施例18，步驟A所述之程序製備標題化合物之游離鹼。MS (ESI) m/z：437.2 [M+H] ⁺。根據針對實施例18，步驟B中所述之程序製備半萘二磺酸鹽。MS (ESI) m/z: 437.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 800 MHz) δ (ppm): 9.70-9.77 (br m, 1H), 8.41 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.35-5.41 (AB d, J=13.5 Hz, 2H), 4.52 (d, J=14.6, 1H), 4.31 (dd, J=15.0, 8.3 Hz, 1H), 3.98 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.49-3.55 (m, 1H), 3.26-3.35 (m, 3H), 3.01-3.10 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.04 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 1.99 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 1.63-1.73 (m, 2H); 萘二甲酸鹽(酸/鹼莫耳比 1:2)訊號：8.85 (dd, J=8.4, 1.0 Hz, 2H), 7.91 (dd, J=7.0, 1.0 Hz, 2H), 7.38 (dd, J=8.4, 7.0 Hz, 2H)。 實施例 41 6-{[4- 甲基 -1-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ] 甲氧基 }-2-(2- 甲基丙基 )-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶半萘二磺酸鹽

使用6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶(實施例20)和市售的異丁醛，根據針對實施例18，步驟A所述之程序製備標題化合物之游離鹼。MS (ESI) m/z：393.3 [M+H] ⁺.根據針對實施例18，步驟B中所述之程序製備半萘二磺酸鹽。MS (ESI) m/z: 393.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz) δ (ppm): 9.22-9.40 (br m, 1H), 8.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.98 (dd, J=8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.56 (br d, J=14.43 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=15.1, 7.7 Hz, 1H), 3.62-3.71 (m, 1H), 3.22-3.36 (m, 1H), 2.97-3.15 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.15 (sep, J=6.7, 1H), 0.98 (t, J=6.1 Hz, 6H); 萘二甲酸鹽(酸/鹼莫耳比 1:2)訊號：8.85 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 2H), 7.91 (dd, J=7.0, 1.2 Hz, 2H), 7.38 (dd, J=8.4, 7.0 Hz, 2H)。 實施例 42 6-{[4- 甲基 -1-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ] 甲氧基 }-2-[3-( 丙 -2- 基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ]-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶萘二磺酸鹽 A: 2‐[3‐(1H‐1,2,3‐苯并三唑‐1-基)氧雜環丁烷‐3-基]‐6‐{[4‐甲基‐1‐(6‐甲基吡啶‐3-基)‐1H‐1,2,3‐三唑‐5-基]甲氧基}‐1,2,3,4‐四氫‐2,7‐啶

在1030 mg (3.06 mmol)的6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶(實施例20)於30 mL的DCM之溶液中添加243 mg (3.37 mmol)的3-丙內酯和383 mg(3.21 mmol)的1H-苯并三唑。將反應混合物在rt下攪拌12小時。完成後，蒸發溶劑至乾，以獲得呈白色固體之標題化合物。產量：1540 mg (98.7 %), MS (ESI) m/z: 510.2 [M+H] ⁺。 B: 6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]-1,2,3,4-四氫-2,7-啶

在氬氣氣氛下，在593 mg (4.08 mmol)的異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物溶液中添加一份520 mg (1.02 mmol)的2-[3-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)氧雜環丁-3-基]-6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶於10 mL的THF之溶液。將反應混合物在rt下攪拌10 min。反應完成後，將混合物以水淬滅，並且以EtOAc萃取。將有機層分離，以MgSO ₄乾燥，過濾以及在真空內蒸發。藉由快速管柱層析術(矽膠，沖提液：己烷：EtOAc：2%Et ₃N，30至60%梯度)而純化殘質以獲得標題化合物。產量：177 mg (40 %), MS (ESI) m/z: 435.2 [M+H] ⁺。 C: 6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]-1,2,3,4-四氫-2,7-啶萘二磺酸鹽

根據針對實施例36，步驟B所述之程序製備半萘二磺酸鹽。MS (ESI) m/z: 435.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 500 MHz) δ (ppm): 9.60-10.50 (br m, 1H), 8.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=8.3 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.69 (AB d, J=8.8 Hz, 2H), 4.66 (AB d, J=8.8 Hz, 2H), 4.35-4.61 (br m, 2H), 3.44-3.83 (br m, 2H), 3.04-3.17 (br m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.34-2.44 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.7 Hz, 6H); 萘二甲酸鹽(酸/鹼莫耳比 1:1)訊號：8.85 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.91 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.40 (dd, J=8.4 Hz, 7.3 Hz, 2H)。 實施例 43 2-(3- 乙基氧雜環丁 -3- 基 )-6-{[4- 甲基 -1-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ] 甲氧基 }-1,2,3,4- 四氫 -2,7- 啶萘二磺酸鹽

使用乙基溴化鎂溶液，根據針對實施例42，步驟B所述之程序製備標題化合物。MS (ESI) m/z: 421.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 500 MHz) δ (ppm): 10.54-10.96 (br m, 1H), 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.3 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.80 (br d, 2H), 4.57 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.24-4.44 (br m, 2H), 3.26-3.52 (br m, 2H), 3.02-3.18 (br m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.78-1.96 (br m, 2H), 1.23 (t, J=7.3 Hz, 3H); 萘二甲酸鹽(酸/鹼莫耳比 1:1)訊號: 8.85 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.91 (dd, J=7.0 Hz, 0.9 Hz, 2H), 7.39 (dd, J=8.5 Hz, 7.1 Hz, 2H)。 實施例 44 2- 甲基 -5-[4- 甲基 -5-({5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [3,4-c] 嗒 -3- 基氧基 } 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ] 吡啶 A: 2-甲基-5-[4-甲基-5-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒 -3-基氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]吡啶-2-羧酸三級丁酯

在微波管中，在氬氣氣氛下，添加135 mg (0.50 mmol)的市售的3-氯-5,8-二氫吡啶并[3,4-c]嗒 -7(6H)-羧酸三級丁酯、102 mg (0.50 mmol)的[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇(中間體 3)、112 mg (1.00 mmol)的三級丁醇鉀、20 mg (0.05 mmol)的rac-2-(二-三級丁基膦基)-1,11-聯萘、11.2 mg (0.05 mmol)的Pd(OAc) ₂以及10 mL的無水甲苯。將該管置於微波反應器中，並且在攪拌和120℃下加熱3小時。反應完成後，混合物通過矽藻土墊過濾，以丙酮洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及蒸發。藉由快速管柱層析術(矽膠，沖提液：環己烷：EtAOc=1：1)而純化殘質。產量：57 mg (26 %)。MS (ESI) m/z: 438.2 [M+H] ⁺。 B: 2-甲基-5-[4-甲基-5-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒 -3-基氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]吡啶

將138 mg (0.31 mmol)的2-甲基-5-[4-甲基-5-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒 -3-基氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]吡啶-2-羧酸三級丁酯溶於10 mL的DCM中。接著，在溶液中添加360 mg(3.16 mmol)的三氟乙酸，並且將懸浮液在rt下攪拌48 h。完成後蒸發混合物，將殘質溶於DCM中並且以飽和Na ₂CO ₃溶液和水洗滌。將有機層分離，以MgSO ₄乾燥，過濾以及在真空內蒸發。藉由快速管柱層析術(矽膠，沖提液：DCM：MeOH=10：1)而純化殘質以提供所欲產物。產量：77 mg (72 %), MS (ESI) m/z: 338.1 [M+H]+。 實施例 45 5-[5-({[7-( 環丁基甲基 )-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [3,4-c] 嗒 -3- 基 ] 氧基 } 甲基 )-4- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ]-2- 甲基吡啶酒石酸鹽

使用2-甲基-5-[4-甲基-5-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3, 4-c]嗒 -3-基氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]吡啶(實施例44)和市售的環丁烷甲醛，根據針對實施例18，步驟A所述之程序製備標題化合物之游離鹼。MS (ESI) m/z: 406.3 [M+H] ⁺。根據針對實施例19，步驟B所述之程序製備酒石酸鹽。MS (ESI) m/z: 406.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 500 MHz) δ (ppm): 8.67 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8.3 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.80 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.57 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.00-2.08 (m, 2H), 1.75-1.93 (m, 2H), 1.64-1.73 (m, 2H); 酒石酸鹽(酸/鹼比1:1)訊號: 4.28 (s, 2H)。 實施例 46 5-{5-[({7- 環丁基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [3,4-c] 嗒 -3- 基 } 氧基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 }-2- 甲基吡啶酒石酸鹽

使用2-甲基-5-[4-甲基-5-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3, 4-c]嗒 -3-基氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]吡啶(實施例44)和市售的環丁酮，根據針對實施例18，步驟A所述之程序製備標題化合物之游離鹼。MS (ESI) m/z: 392.2 [M+H] ⁺。根據針對實施例19，步驟B所述之程序製備酒石酸鹽。MS (ESI) m/z: 392.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 500 MHz) δ (ppm): 8.67 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.3 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.95 (qui, J=7.6 Hz, 1H), 2.81 (br t, J=5.8 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.52 (br t, J=5.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.03-2.11 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.63-1.71 (m, 2H); 酒石酸鹽(酸/鹼比1:1)訊號: 4.28 (s, 2H)。 藥物製劑實施例

下列調配物實施例闡釋本發明之代表性醫藥組成物。然而，本發明不限於下列醫藥組成物。 A) 固體口服劑型 I., 片劑 (多種)活性成分 0.01至 90% 填料 1至99.9% 黏合劑 0至20% 崩解劑 0至20% 潤滑劑 0至10% (多種)其他特定賦形劑 0至50% II., 口腔分散膜 (多種)活性成分 0.01至90% 成膜劑 1至99.9% 塑化劑 0至40% (多種)其他特定賦形劑 0至50% B) 液體口服劑型 III., 口服懸浮液 (多種)活性成分 0.01至50% 液體媒劑 10至99.9% 潤濕劑 0至50% 增稠劑 0至50% 緩衝劑適量滲透劑 0至50% 防腐劑適量 IV., 糖漿 (多種)活性成分 0.01至50% 溶劑 10至99.9% 糖組分 1至20% 調味劑 0至10% C) 腸胃外劑型 V., 靜脈內注射劑 (多種)活性成分 0.01至50% 溶劑 10至99.9% 共溶劑 0至99.9% 滲透劑 0至50% 緩衝劑適量 D) 其他劑型 VI., 栓劑 (多種)活性成分 0.01至50% 栓劑基質 1至99.9% 界面活性劑 0至20% 潤滑劑 0至20% 防腐劑適量 VII., 眼藥水 (多種)活性成分 0.01至50% 水 0至99.9% 溶劑 0至99.9% 滲透劑 0至20% 增黏劑 0至20% 緩衝劑適量防腐劑適量 VIII., 鼻用噴液劑或噴霧劑 (多種)活性成分 0.01至50% 水 0至99.9% 溶劑 0至99.9% 滲透劑 0至20% 增黏劑 0至20% 共溶劑適量緩衝劑適量防腐劑適量

Claims

一種式(I)之化合物，其中 A表示為基或基； R ¹為烷基、烷氧基或鹵烷基； R ²為氫；視需要地經-S(O) ₂-烷基、環烷基或雜環取代之烷基；環烷基；視需要地經烷基取代之雜環基；或雜芳基； X為CH或N；及/或其鹽及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物或其非鏡像異構物及/或其生物活性代謝物或其前藥或其溶劑合物或其水合物及/或其同質多形體。
如請求項1之化合物，其中 R ¹為烷基、烷氧基或鹵烷基； R ²為氫；視需要地經-S(O) ₂-烷基、環烷基或雜環取代之烷基；環烷基；視需要地經烷基取代之雜環基；或雜芳基； X為CH或N。
如請求項1之化合物，其中 R ¹為烷基、烷氧基或鹵烷基； R ²為氫；視需要地經-S(O) ₂-烷基、環烷基或雜環取代之烷基；環烷基；視需要地經烷基取代之雜環基；或雜芳基； X為CH或N。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R ¹為C _1-6烷基、C _1-6烷氧基或鹵基-C _1-6烷基； R ²為氫；C _1-6烷基，其係視需要地經-S(O) ₂-C _1-6烷基、C _3-7環烷基或具有包含1、2、3或4個獨立地選自N、O以及S之環雜原子且其餘環原子為碳之3至10個環原子之單價飽和或部分不飽和之單環、雙環、稠合、橋聯或螺環系統取代；C _3-7環烷基；包含1、2、3或4個獨立地選自N、O以及S之環雜原子且其餘環原子為碳之具有3至10個環原子之單價飽和或部分不飽和之單環、雙環、稠合、橋聯或螺環系統，其係視需要地經C _1-6烷基取代；或包含1、2或3個獨立地選自N、O以及S之雜原子且其餘環原子為碳之具有5至10個環原子之單價雜環芳族之單環或雙環系統； X為CH或N。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R ¹為C _1-4烷基、C _1-4烷氧基或鹵基-C _1-4烷基。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R ¹為C _1-2烷基、C _1-2烷氧基或鹵基-C _1-2烷基。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R ²為氫；C _1-4烷基，其係視需要地經-S(O) ₂-C _1-4烷基、C _4-6環烷基或包含1或2個獨立地選自N、O以及S之環雜原子且其餘環原子為碳之具有3至7個環原子之單價飽和之單環取代；C _4-6環烷基；包含1或2個獨立地選自N、O以及S之環雜原子且其餘環原子為碳之具有3至7個環原子之單價飽和之單環，其係視需要地經C _1-4烷基取代；或包含1或2個獨立地選自N、O以及S之雜原子且其餘環原子為碳之具有5至6個環原子之單價雜環芳族之單環或雙環系統。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R ²為氫；C _1-4烷基，其係視需要地經-S(O) ₂-C _1-2烷基、C _4-6環烷基或包含一個選自O和S之環雜原子且其餘環原子為碳之具有3至7個環原子之單價飽和之單環取代；C _4-6環烷基；包含一個選自O和S之環雜原子且其餘環原子為碳之具有3至7個環原子之單價飽和之單環，其係視需要地經C _1-4烷基取代；或包含1或2個獨立地選自N、O以及S之雜原子且其餘環原子為碳之具有6個環原子之單價雜環芳族之單環或雙環系統。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R ²為氫。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中X為CH。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中X為N。
如請求項1至3中任一項之化合物，其係選自由下列各者所組成之群組： 6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2- 唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7-啶， 6-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2- 唑-4-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 2-甲基-6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2- 唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 2-環丁基-6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2- 唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 2-(環丁基甲基)-6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2- 唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 2-環戊基-6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2- 唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 6-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2- 唑-4-基}甲氧基)-2-(氧雜環己烷-4-基)-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 6-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2- 唑-4-基}甲氧基)-2-(氧雜環戊烷-3-基)-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2- 唑-4-基]甲氧基}-2-(氧雜環戊烷-3-基)-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2- 唑-4-基]甲氧基}-2-(氧雜環丁-3-基)-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2- 唑-4-基]甲氧基}-2-(氧雜環己烷-4-基)-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 2-(1-甲磺醯基丙-2-基)-6-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2- 唑-4-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2- 唑-4-基]甲氧基}-2-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 2-甲基-5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒 -3-基氧基}甲基)-1,2- 唑-3-基]吡啶， 5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒 -3-基氧基}甲基)-1,2- 唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶， 2-甲基-5-{5-甲基-4-[({7-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒 -3-基}氧基)甲基]-1,2- 唑-3-基}吡啶， 5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒 -3-基氧基}甲基)-1,2- 唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶， 5-[5-甲基-4-({[7-(氧雜環戊烷-3-基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒 -3-基]氧基}甲基)-1,2- 唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶， 3-{[3-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2- 唑-4-基}甲氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒 -7-基]甲基}-1λ6-硫雜環戊烷-1,1-二酮， 6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 2-甲基-6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 2-甲基-6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(氧雜環戊烷-3-基)-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(氧雜環戊烷-3-基)-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(氧雜環丁-3-基)-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(氧雜環戊烷-3-基)-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(氧雜環己烷-4-基)-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 6-{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(氧雜環己烷-4-基)-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 3-{[6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶-2-基]甲基}-1λ6-硫雜環戊烷-1,1-二酮， 6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-[(3S)-氧雜環戊烷-3-基]-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 6-{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(氧雜環己烷-4-基)-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(2-甲基丙基)-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 2-(3-乙基氧雜環丁-3-基)-6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶， 2-甲基-5-[4-甲基-5-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒 -3-基氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]吡啶， 5-[5-({[7-(環丁基甲基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒 -3-基]氧基}甲基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-甲基吡啶，以及 5-{5-[({7-環丁基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]嗒 -3-基}氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基}-2-甲基吡啶及/或其鹽及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物或其非鏡像異構物及/或其生物活性代謝物或其前藥或其溶劑合物或其水合物及/或其同質多形體。
如請求項1至3中任一項之化合物，其係用作藥物。
如請求項1至3中任一項之化合物，其係用於治療或預防與GABA _Aα5受體相關的疾病。
如請求項14之化合物，其係用於其中該與GABA _Aα5受體相關的疾病係選自由神經發育障礙、神經退行性疾病、神經認知疾患、思覺失調症、情感疾患、疼痛疾患、與物質相關和成癮的疾患或其他疾病所組成之群組。
如請求項15之化合物，其係用於其中該與GABA _Aα5受體相關的疾病係選自由泛自閉症障礙(ASD)、安格曼症候群、脆性X疾病、普瑞德威利症候群(Prader-Willi syndrome)、雷特氏症、阿茲海默症(AD)、認知缺乏疾患、記憶不足、與年齡相關的記憶缺損或認知衰退、失智症、輕度認知缺損(MCI)、躁鬱症、與思覺失調症相關的負性及/或認知症狀、癲癇症、創傷後壓力疾患、肌萎縮側索硬化症所組成之群組。
如請求項1至3中任一項之化合物，其係與一或多種其他活性成分組合以用於治療或預防該與GABA _Aα5受體相關的疾病。
一種如請求項1至12中任一項之化合物於製造用於治療或預防與GABA _Aα5受體相關的疾病之藥劑之用途。
如請求項18之用途，其中該與GABA _Aα5受體相關的疾病係選自由神經發育障礙、神經退行性疾病、神經認知疾患、思覺失調症、情感疾患、疼痛疾患、與物質相關和成癮的疾患或其他疾病所組成之群組。
如請求項19之用途，其中該與GABA _Aα5受體相關的疾病係選自由泛自閉症障礙(ASD)、安格曼症候群、脆性X疾病、普瑞德威利症候群、雷特氏症、阿茲海默症(AD)、認知缺乏疾患、記憶不足、與年齡相關的記憶缺損或認知衰退、失智症、輕度認知缺損(MCI)、躁鬱症、與思覺失調症相關的負性及/或認知症狀、癲癇症、創傷後壓力疾患、肌萎縮側索硬化症所組成之群組。
一種如請求項1至12中任一項之化合物與一或多種其他活性成分之組合於製造用於治療或預防與GABA _Aα5受體相關的疾病之藥劑之用途。
一種醫藥組成物，其包含作為活性成分之至少一種如請求項1至12中任一項之化合物和至少一種生理或醫藥上可接受之賦形劑。
如請求項22之醫藥組成物，其中該組成物進一步包含一或多種其他活性成分。
如請求項22或23之醫藥組成物，其係用於治療或預防與GABA _Aα5受體相關的疾病。
如請求項24之醫藥組成物，其係用於其中該與GABA _Aα5受體相關的疾病係選自由神經發育障礙、神經退行性疾病、神經認知疾患、思覺失調症、情感疾患、疼痛疾患、與物質相關和成癮的疾患或其他疾病所組成之群組。
如請求項25之醫藥組成物，其係用於其中該與GABA _Aα5受體相關的疾病係選自由泛自閉症障礙(ASD)、安格曼症候群、脆性X疾病、普瑞德威利症候群、雷特氏症、阿茲海默症(AD)、認知缺乏疾患、記憶不足、與年齡相關的記憶缺損或認知衰退、失智症、輕度認知缺損(MCI)、躁鬱症、與思覺失調症相關的負性及/或認知症狀、癲癇症、創傷後壓力疾患、肌萎縮側索硬化症所組成之群組。
一種式(I’’)之化合物，其中 A 表示為基或基； R ¹為烷基、烷氧基、或鹵烷基； R ²為胺基保護基； X為CH或N；前提為該化合物不是 6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2- 唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶-2-羧酸三級丁酯，或 6-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-唑-4-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氫-2,7-啶-2-羧酸三級丁酯。